JP4758909B2 - イミダゾ[1,2−b]ピリダジン誘導体を使用することによる動物における寄生生物の制御 - Google Patents
イミダゾ[1,2−b]ピリダジン誘導体を使用することによる動物における寄生生物の制御 Download PDFInfo
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Description
【0001】
(関連出願の相互参照)
本出願は、2003年12月31日に出願した米国仮出願第60/533,729号の米国特許法第119条(e)項に基づく優先権を主張する非仮出願である。この内容は、その全体が参考として援用される。
【0002】
(発明の背景)
(発明の技術分野)
本発明は、動物において寄生生物を制御するイミダゾ[1,2−b]ピリダジン化合物の使用およびその化合物を使用して動物における寄生生物の寄生を処置する方法に関する。
【背景技術】
【0003】
(背景)
動物の寄生生物を制御することは、特に家畜飼養管理およびペット動物の領域において重要である。既存の処置の方法は、例えばベンズイミダゾールおよびイベルメクチンのような現在のクラスの殺寄生生物薬に対する増大する耐性に起因して、効果が弱められている。従って動物の寄生生物を制御する新規かつ、より効果的な方法を発見するおよび/または同定する必要性が存在する。
【0004】
イミダゾ[1,2−b]ピリダジン環系の誘導体は化学文献に報告されており、この型の化合物の一般的な合成経路が概説されている(非特許文献1および2参照)。薬学的に有用な生物学的活性の範囲もまた、いくつかのイミダゾ[1,2−b]ピリダジン誘導体について報告されている(非特許文献2参照)。しかしながら、一般的な寄生生物の制御の領域において、特許文献1は式Aの化合物を開示している:
【0005】
【化11】
ここで、
Xは、ヒドロキシ、メルカプト、アルコキシ(C1〜C8)、アルキルチオ(C1〜C8)、フタルイミド低級アルコキシ、フェニル低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロベンゾイル低級アルコキシから選択され;
Zは、ニトロであり;そして
Yは、水素または低級アルキルであって、ここで[低級」アルキルとは、1〜4個の炭素原子を有するものである。上記化合物は、例えば、抗アメーバ活性および抗トリコモナス活性のような抗原生動物活性を有すると記述されている。
【0006】
非特許文献3は、Xがプロポキシであり、Yが水素であり、Zがニトロである式Aの別の化合物を開示している。
【0007】
非特許文献4は、潜在的な抗フィラリア剤として評価された式Aに対応する一連の化合物を記載している。これらの化合物において、Xは、CH3、CO2H、CO2Me、CO2CH2CH2CH3,CO2CH(CH3)2、CO2C(CH3)3、CONH2、2−チエニルカルボニル、ベンゾイルまたは4−フルオロベンゾイルのいずれかであり;Yがt−ブチルまたはCONHMeのいずれかであり;そしてZが水素か臭素のいずれかである。
【0008】
非特許文献5は、潜在的な抗フィラリア剤として評価された式Aに対応する別の一連の化合物を記載している。これらの化合物において、Xは、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、NHCO(2−フルオロフェニル)、NHCO(3−フルオロフェニル)、NHCO(4−フルオロフェニル)、NH2、NHNH2、NHC(=S)O(i−C3H7)、NHC(=O)SCH3のいずれかであって;Yは、メチル、t−ブチルまたはNHCO2CH3のいずれかであり;そしてZは水素である。
【特許文献1】
米国特許第3,905,974号明細書
【非特許文献1】
Hajos,G.、Riedl,Z.、Science of Synthesis、2002、12、613−678
【非特許文献2】
Barlin,G.B.,Journal of Heterocyclic Chemistry、1998、35、1205
【非特許文献3】
Fabio,LanzilottiおよびLang、Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals、1978、XV、407−412
【非特許文献4】
Townsend,MouradおよびWise、Journal of Heterocyclic Chemistry、1992、29、1583−1592
【非特許文献5】
Townsend,MouradおよびWise、Journal of Heterocyclic Chemistry、1993、30,1365−1375
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
前述にもかかわらず、寄生生物に起因する疾患を処置する改良された方法を見出そうとする試み、およびこの処置および関連する目的で有用な化合物を同定する試みにおいてこの領域で研究が続いている。本発明はこれらの必要性に取り組む。
【0010】
本明細書における如何なる参考文献の引用も、そのような参考文献が本出願に対する「先行技術」として利用可能であることを認めるモノとして解釈されるべきではない。
【課題を解決するための手段】
【0011】
(発明の要旨)
本発明の1つの局面は、動物において寄生生物の寄生を処置する方法に関連する。そのような方法は、そのような処置が必要な動物に対して有効量の下式のイミダゾ[1,2−b]ピリダジン化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその薬学的に受容可能な溶媒和物を投与する工程を包含する:
【0012】
【化12】
ここで
R1は、水素、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C10)シクロアルコキシ、(C3〜C10)シクロアルキル(C1〜C6)アルコキシ、(必要に応じて置換された)アリールオキシ、(必要に応じて置換された)アリール(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルスルファニル、(必要に応じて置換された)アリールスルファニル、(必要に応じて置換された)アリール(C1〜C6)アルキルスルファニル、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(必要に応じて置換された)アリール、(必要に応じて置換された)へテロアリール、(必要に応じて置換された)アリール(C1〜C6)アルキル、ヘテロシクリル、ハロ、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)ジアルキルアミノ、または(必要に応じて置換された)アリールアミノであり;
R2、R3およびR5は、独立して水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(必要に応じて置換された)アリール、(C1〜C6)アルキルスルファニルメチル、(C1〜C6)ジアルキルアミノメチル、シアノおよびハロから選択され;
R2とR3は、一緒に同じ縮合環、炭素環式またはヘテロシクリルの一部であり得、必要に応じて置換され;そして
R4は、(必要に応じて置換された)アリールまたは(必要に応じて置換された)ヘテロアリールである。
【0013】
本発明のこの局面におけるいくつかの好ましい化合物は、R4が、下式の1つであり:
【0014】
【化13】
ここで
R6、R7、R8、R9およびR10は、独立して水素、(C1〜C6)アルキル、ハロ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシおよびヒドロキシ(C1〜C6)アルコキシから選択され;
R5とR6は、一緒に同じ縮合環、炭素環式またはヘテロシクリル、芳香族または非芳香族の一部であり得、必要に応じて置換され;
R6とR7は、一緒に同じ縮合環、炭素環式またはヘテロシクリル、芳香族または非芳香族の一部であり得、必要に応じて置換され;
R7とR8は、一緒に同じ縮合環、炭素環式またはヘテロシクリル、芳香族または非芳香族の一部であり得、必要に応じて置換され;そして
nは、1または2である。
【0015】
この型の好ましい実施形態において、イミダゾ[1,2−b]ピリダジン誘導体は、下式の1つまたはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な溶媒和物である:
【0016】
【化14】
本発明のさらに別の局面において、上記イミダゾ[1,2−b]ピリダジン誘導体は、表1に示される化合物の1つである。
【0017】
本発明のさらなる実施形態において、下式に対応する新規なイミダゾ[1,2−b]ピリダジン化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその薬学的に受容可能な溶媒和物が提供される:
【0018】
【化15】
ここで、
R1、R2、R3、およびR5は上で示されたものと同じであり;
R6、R7、R8、R9およびR10は、独立して水素、(C1〜C6)アルキル、ハロ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシおよびヒドロキシ(C1〜C6)アルコキシから選択され;そして
R11は、水素または(C1〜C6)アルキルである。
【0019】
本発明の別の実施形態において、下式に対応する新規なイミダゾ[1,2−b]ピリダジン化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその薬学的に受容可能な溶媒和物が提供される:
【0020】
【化16】
ここで
R1、R2、およびR3は上で示されたものと同じであり、そしてR 2 はさらにアリールオキシ(C 1 〜C 6 )アルコキシまたは(必要に応じて置換された)アリールスルファニル(C 1 〜C 6 )アルキルオキシを表し得;
R7、R8、R9およびR10は、独立して水素、(C1〜C6)アルキル、ハロ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシおよびヒドロキシ(C1〜C6)アルコキシから選択され;そして
mは、1または2である。
【0021】
本発明の1つの実施形態において、上記イミダゾ[1,2−b]ピリダジン誘導体は表2および表3に示される化合物の内の1つである。
【0022】
本発明の別の実施形態において、動物における寄生生物の感染または蠕虫病を寄生を処置するための調製物を製造するためのイミダゾ[1,2−b]ピリダジン誘導体の使用を提供する。
【0023】
本明細書に記載される新規な化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物ならびに本明細書で記載される化合物を調製する方法もまた、本発明のさらなる局面として包含される。
【発明を実施するための最良の形態】
【0024】
(発明の詳細な説明)
本発明は、有効量の本発明のイミダゾ[1,2−b]ピリダジン化合物を投与することにより、動物における寄生生物の寄生を処置する方法を提供する。
【0025】
本明細書で使用される場合、以下の用語は他で示されない限り以下に規定されるように使用される。
【0026】
本明細書において、「必要に応じて置換された」とは、以下から選択される1以上の基で置換され得るか、または置換されないことを意味する:アルキル、アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアリール、ハロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルスルファニル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アシル、アルケニルアシル、アリールアシル、アシルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルスルファニル、アルキルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニルアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルケニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ。
【0027】
単独かまたは複合語(例えば、アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロアルキル)のいずれかで使用されるアルキルは、直鎖または分枝C1〜6アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたは種々のブチル、ペンチルおよびヘキシル異性体)を示す。
【0028】
単独または複合語(例えばアリールアルキルもしくはアリールオキシもしくはアリールアルコキシ)のいずれかで使用されるアリールは、単環または多環炭素環式芳香環系(例えばフェニルまたはナフチル)を示す。アリール環の全ての無置換の位置は、必要に応じて置換され得る。ヘテロアリールは酸素、硫黄もしくは窒素から独立して選択される1,2または3個のヘテロ原子含む5個もしくは6個の原子の環式芳香環または11〜12個の原子の2環基を示す。そのようなヘテロ原子は、炭素環構造を中断し十分な数の非局在化したπ電子を有し芳香族特性を提供する。但し環は隣接した酸素および/又は硫黄原子を含まない。6員環のへテロアリール環について、炭素原子は、必要に応じて置換され得る。全ての位置異性体は、例えば、2−ピリジル、3−ピリジルおよび4−ピリジルのように企図される。代表的な6員ヘテロアリール基は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルである。5員へテロアリール環について、炭素原子が必要に応じて置換され得る。代表的な5員ヘテロアリール環は、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびイソキサゾリルである。全ての位置異性体が、例えば2−チエニルおよび3−チエニルのように企図される。2環基は代表的には、例えば、キノリル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルおよびインドリルのように、上で名付けられたヘテロアリール基由来のベンゾ縮合環系である。
【0029】
「炭素環式」および「カルボシクリル」は炭素原子の3〜10員環、好ましくは5〜8員環を示す。例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【0030】
ヘテロシクリルは、例えば酸素、窒素または硫黄のようなヘテロ原子を1〜3個含む、3〜10員環、好ましくは5〜8員環を含む基を示し、それは置換されていてもよく、および/または縮合環を有していてもよい。そのような基の例としては、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたは完全にもしくは部分的に水素化されたチエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾイル、オキサジニル、チアジニル、ピリジニルおよびアゼピニルが挙げられる。
【0031】
シクロアルキルとは3〜10個の炭素原子の単環または多環炭素環系を示し、例えば、シクロプロピル。シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルが挙げられる。用語シクロアルキルオキシは、例えばシクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシのように酸素を介して結合するこのような基を示す。
【0032】
シクロアルケニルとは、例えばシクロペンテニルおよびシクロへキセニルのような3〜10個の炭素の不飽和の単環炭素環系または多環炭素環系を示す。
【0033】
用語ハロとは、単独または例えばハロアルキルのような複合語のいずれでもフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示す。さらに例えばハロアルキルのような複合語で使用される場合、そのアルキルは部分的にハロゲン化され得るか、または同じもしくは異なるハロゲン原子で置換され得る。ハロアルキル基の例としては、−CH2CH2F−、−CF2CF3および−CH2CHFClが挙げられる。
【0034】
アルコキシとは、分子の残りが酸素原子を介して結合しているアルキル基であり、例としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシそして様々なブチルオキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ異性体が挙げられる。
【0035】
アリールオキシとは、例えばフェノキシのような分子の残りの部分と酸素原子を介して結合するアリール基を示す。アリールオキシアルキルとはアルキル上のアリールオキシ置換を示す。アリールオキシアリールとは、アリール上のアリールオキシ置換を示す。
【0036】
アリールアルコキシとは、例えばべンジルオキシおよび2−フェニルエトキシのようなアルコキシ基上のアリール置換を示す。
【0037】
アルキルスルファニルとは、分子の残りと硫黄原子を介して結合するアルキル基を示し、例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニル、プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニルそして様々なブチルスルファニル、ペンチルスルファニルおよびヘキシルスルファニル異性体が挙げられる。
【0038】
「有効量」とは、寄生生物のサンプルにおける寄生生物の数を軽減または減少させるならびに/または動物における内寄生および/もしくは外寄生のそのような寄生生物の数を減少させるならびに/または動物において、全体としてもしくは部分的に、内寄生または外寄生の寄生生物の寄生の発症を阻害するのに必要な本明細書で同定された化合物の量である。この量は、寄生生物のサンプルと上記化合物とを、例えば上記化合物と物品、表面、葉または動物と接触させることにより直接的におよび/または間接的に接触させる前後における寄生生物の数の観察または検出により容易に決定される。本発明に従う上記化合物のインビボでの投与に関し、有効量は「薬学的に有効量」と同義であり、それは、処置された動物により寄生生物の感染または寄生の症状および/もしくは徴候を処置または軽減する用量または量である。この後者の量はまた、例えば、臨床状態の変化または処置された動物の挙動観察または検出することによりならびにそのような処置後の寄生生物の数の相対的変化を観察または検出することにより、当業者により容易に決定される。上記化合物がインビボまたはエクスビボで適用され、最初の適用または投与の後に、寄生生物の計数が5%〜約100%の範囲の量で減少する場合、その処置は有効である。あるいは、寄生生物の計数の減少が等価な未処置のサンプルにおける寄生生物の計数と比較して約10%〜約95%の範囲である。従って、本発明のイミダゾ[1,2−b]ピリダジン化合物の「治療有効」量とは、動物において寄生生物の数を低下させるか、または動物において寄生生物の寄生を予防するのに十分な量として考慮され得る。
【0039】
本発明の化合物は、1以上の立体異性体として存在し得る。種々の異性体としては、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性が挙げられる。当業者は1つの立体異性体が他よりより活性であり得ることおよび立体異性体を分離する方法を理解する。従って、本発明は、本明細書に記載する化合物の混合物、個別の立体異性体および光学的に活性な混合物を含む。
【0040】
本発明の特定の化合物は、薬学的に受容可能な酸付加塩を形成する。非限定的な例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸およびエタンスルホン酸,ヒドロキシメタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸と塩を形成し得る。塩は、遊離の塩基形態を従来の様式で塩を生成するよう所望の酸の十分な量とを接触させることにより調製される。遊離の塩基形態は、その塩を例えば希釈なNaOH、炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウムの水溶液のような適切な塩基の希釈水溶液で処置することにより再生し得る。上記遊離塩基形態は、それぞれの塩形態とは、例えば、極性溶媒における溶解度のような特定の物理的性質において幾分異なるが、酸塩は本発明の目的に関して、それぞれの遊離塩基形態とその他の点では等価である。
【0041】
すべてのそのような酸塩は、本発明の範囲内の薬学的に受容可能であるよう意図されており、全ての酸塩は、本発明の目的に関して対応する化合物の遊離の形態と等価と考えられる。
【0042】
本発明の化合物および本発明の方法に用いられる化合物はまた、溶媒分子と安定な複合体を形成し得、その化合物から非複合体溶媒を除去した後においても損なわれずに残っている。これらの複合体を、本明細書においては「溶媒和物」という。本発明の化合物の溶媒和物はまた、本発明に含まれる。特定の実施形態において、溶媒分子は水である。
【0043】
本発明の方法は、ヒトの健康、動物の健康および農業において、駆虫剤、殺外部寄生生物剤、殺虫剤およびダニ駆除剤として、顕著な殺寄生生物活性を有する上述の化合物の使用および/または投与を含む。
【0044】
蠕虫病として一般的に記載される疾患または1群の疾患は、蠕虫として公知の寄生虫による動物宿主の感染に起因する。蠕虫病は、例えば、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、ヤギ、イヌ、ネコおよび家禽のような飼養されている動物においてよくある深刻な経済的問題である。蠕虫病の中には、線虫動物として記載される1群の虫が、種々の種類の動物において、広く多くの場合深刻な感染の原因である。上でいう動物に感染する、最もよくある属の線虫動物門は、捻転胃虫属、毛様線虫属、オステルタジア属、糸状毛様線虫属、クーペリア属、回虫属、ブノストム属、腸結節虫属、組織貪欲線虫属、鞭虫属、ストロンギルス属、トリコネマ属(Trichonema)、ディクチオカウルス属、毛頭虫属、ヘテラキス属、トキソカラ属、大型線虫、蟯虫、鉤虫属、ウンシナリア属、イヌ回虫、ウマ回虫をいう。これらの内のいくつかのものは、例えば毛様線虫属、クーペリア属およびエソファゴストムム属は、主に腸管を攻撃するが、捻転胃虫属およびオステルタジア属のような他のものは胃に多く見られ、例えば、ディクチオカウルス属のようなさらに他のものは肺において見出される。さらに他の寄生生物は心臓および血管、皮下組織およびリンパ組織などの身体の他の組織および器官にいる。蠕虫病として公知の寄生生物の感染は、貧血、栄養失調、衰弱、体重減少および腸管および他の組織壁および器官壁に対する重篤な傷害を引き起こし、もし処置されない場合、感染宿主の死に至らしめ得る。本明細書に記載される化合物は、これらの寄生生物に対して予期に反して高活性を有し、さらにまた、イヌにおけるイヌ糸状虫属、齧歯類におけるナマトスピロイデス(Namatospiroides)、Syphacia(げっ歯類に寄生する蟯虫科線虫)、Aspiculuris(マウスに寄生する蟯虫)、例えばヒツジにおけるキンバエ属、マダニ、ダニ、シラミ、ノミ、アオバエのような動物およびトリに対する節足動物の外寄生、噛み型昆虫およびウシにおけるヒフバエ属、ウマにおけるウマヒフバエ属、げっ歯類におけるウサギヒフバエ属のような移動性双翅目(diperous)幼虫に対して活性である。
【0045】
本発明の化合物はまた、ヒトに感染する寄生生物に対しても有用である。ヒトの消化管の最もよく見られる寄生生物の属は、鉤虫属、アメリカ鉤虫属、回虫属、ストロンギロイデス属、旋毛虫属、毛頭虫属、鞭虫属、エンテロビウス属(線虫の1属)である。消化管以外の血液または他の組織および器官で見出される寄生生物の医学上重要な他の属は、例えばブケレリア属、ブルギア属、オンコセルカ属、ロア糸状虫、ドラクンクルス属のようなフィラリア虫、ならびに腸管虫の腸管外段階のストロンギロイデス属および旋毛虫属である。これらの化合物は、ヒトに寄生する節足動物、ヒトを苛立たせる噛み型昆虫および他の双翅目の有害生物に対してもまた価値がある。
【0046】
さらなる例として、限定せずに、本発明の化合物および方法は、以下の綱、科および属を含む獣医学上およびヒトにとって重要な蠕虫の処置に有効であると現在考えられている:
【0047】
【化17−1】
【0048】
【化17−2】
本発明の化合物はまた、例えばゴキブリ、チャバネゴキブリ、イガ、ヒロズコガ属、ジュウタン甲虫、アタジヌス(Attagenus sp.)およびイエバエMusca domesticaのような家庭内有害生物に対しても活性である。
【0049】
本発明の化合物はまた、例えば、トリボリウム(Tribolium sp.)、コクヌストのような貯蔵穀類に対する有害昆虫および2種のクモダニ(ナミハダニ)、アブラムシ(アシルリチオシフォン(Acyrthiosiphon sp.)のような農業植物の有害昆虫に対しても;イナゴのような移動性直翅目および植物組織に住む昆虫の未成熟段階に対しても有用である。上記化合物は、土壌線虫およびキタネコブ線虫のような植物寄生生物の制御のための線虫駆除薬としても有用であり、これは農業において重要であり得る。本発明の化合物は南軍虫およびメキシコマメ甲虫幼虫のような他の植物有害生物に対しても活性である。
【0050】
当業者は、本発明の化合物が具体的に言及した疾患のみならず蠕虫綱内として公知の疾患にも有用であることを理解する。
【0051】
本発明の化合物は、哺乳動物における駆虫剤として使用される場合、カプセル、大型丸剤または錠剤として、または液体水薬のような単位用量形態で、経口的に投与され得る。上記水薬は、通常水中に例えばベントナイトのような分散剤および湿潤剤または賦形剤を一緒に有する活性成分の溶液、懸濁液、分散液である。一般的に水薬はまた、消泡剤を含む。水薬処方物は、一般的に、約0.001重量%〜0.5重量%の活性化合物を含む。好ましい水薬処方物、0.01重量%〜0.1重量%を含み得る。上記カプセルおよび大型丸剤は、例えば、デンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウムまたはリン酸2カルシウムのようなキャリアビヒクルと混合された活性成分を含む。
【0052】
投与されることが所望される場合、所望の量の活性化合物を含む乾燥した固体単位の用量形態のカプセル、大型丸剤または錠剤が、一般的に使用される。これらの用量形態は、活性成分を、適切な微粉砕された希釈剤、充填剤、崩壊剤および/または例えばデンプン、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム植物ゴムなどの結合剤とを緊密に均一に混合することにより調製される。そのような単位用量処方物は、抗寄生生物剤の全重量および全含量に関して、処置される宿主動物の型、感染の重篤さおよび感染の型ならびに宿主の体重に依存して、広く変化し得る。活性化合物が、動物飼料により投与されるべき場合、飼料によく混ざった状態で分散するか、または最終飼料に添加され得るか、もしくは必要に応じて別々に使用され得る追加飼料もしくは錠剤の形態として使用される。あるいは、本発明の抗寄生生物化合物は、動物に非経口的に、例えば管腔内に、筋肉内に、気管内にまたは皮下に注入することにより投与され得、ここでは活性成分でさえも液体キャリアビヒクルに溶解または分散される。非経口投与に関して、上記活性物質は、受容可能なビヒクル、好ましくは落花生油、綿実油などの植物油と適切に混合される。他の非経口ビヒクル、例えばゾルケタール(solketal)、グリセリンホルマールおよび水溶性非経口処方物が使用される。選択された本発明の化合物は、投与のために非経口処方物に溶解または分散される;そのような処方物は、一般的に上記活性化合物を0.005〜5重量%含有する。
【0053】
本発明の抗寄生生物活性剤は、蠕虫病の処置および/または予防に主に使用されるが、それらはまた、飼養されている動物および家禽における他の寄生生物、例えばマダニ、シラミ、ノミ、ダニおよび他の噛み型昆虫のような節足寄生生物により引き起こされた疾患の予防および処置において有用である。ヒトを含む他の動物において発生する寄生生物の疾患の処置においても有効である。最良の結果のために用いられるべき最適量は、もちろん用いられる特定の化合物、処置される動物の種類および寄生生物の感染または寄生の重篤さに依存する。一般的に、良好な結果は、本発明の化合物を、動物体重1kgあたり約0.001〜10mgの経口投与により得られるが、その全用量を一度にまたは例えば1〜5日のように比較的短期間にわたって分配した用量で与えられる。本発明で開示された化合物で、動物において単回用量で体重1kgあたり約0.025〜0.5mgの投与により、そのような寄生生物の優れた制御が得られる。再感染と闘うのに必要な場合、反復処置がなされ、そしてそれは寄生生物の種類および用いられる飼養技術に依存する。これらの物質を動物に投与する技術は、獣医学分野の当業者には公知である。本発明の化合物の正確な量は、もちろん、選択された具体的な化合物、処置される動物、動物に感染する寄生生物、感染の重篤さなどのいくつかの要因に依存し、全てのそのような要因は、過度の実験なしで必要とされる有効用量を算出することにおいて当業者に考慮される。
【0054】
本明細書において記載される化合物が、動物の飼料の成分としてまたは飲料水に溶解もしくは分散されて投与される場合、組成物は、活性化合物または化合物が不活性キャリアもしくは希釈材に良く分散されて提供される。不活性キャリアとは、抗寄生生物剤と反応せずに動物に安全に投与されるものを意味する。好ましくは、飼料投与のためのキャリアは、動物飼料の成分であるか、またはあり得る。
【0055】
適切な組成物としては、比較的大量の活性成分が存在し、動物に対して直接飼料を与えるか、あるいは直接かまたは中間的な希釈もしくは混合の工程の後のいずれかで飼料に添加するのに適した予め混合された飼料もしくは飼料補充物が挙げられる。そのような組成物に適した代表的なキャリアまたは希釈材としては、例えば、蒸留酒製造者の乾燥穀類、コーンミール、柑橘類の粗挽き粉、醗酵粕、粉砕牡蠣殻、コムギ麦芽飼料、糖液可溶物、トウモロコシ穂軸粉、可食性豆莢粉砕飼料、ダイズ粗挽き、粉砕石灰石などが挙げられる。活性な本発明の化合物は、粉砕、攪拌、挽き割または回転などの方法によりキャリア全体に緊密に分散される。約0.005〜2.0重量%の活性化合物を含む組成物が、特に予め混合された飼料に適切である。直接動物に与えられる飼料補充材は、活性化合物を約0.0002〜0.3重量%含有する。
【0056】
そのような補充剤は、寄生虫病の処置および制御のために所望される活性化合物の濃度を最終飼料に与える量で動物飼料に添加される。活性化合物の所望の濃度は以前に述べた要因および用いられる特定の本発明誘導体に依存して変化するが、本発明において記載される化合物は、所望の抗寄生結果を達成するために、通常飼料中に0.00001〜0.002%の濃度で飼料が与えられる。本発明の化合物はまた、作物が生長する間または貯蔵中に損害を与える農産物の有害生物と闘うのにも有用である。上記化合物は、公知の技術を使用してスプレー、粉剤、乳剤などとして、成長中の作物または貯蔵された作物に対してそのような農産物の有害生物と闘うために適用される。
【0057】
本発明のいくつかの局面において、本発明の化合物は、当業者に明白な技術を使用して、および/または以下に挙げられる化学参考文献のいくつかに記載される方法を使用して作製され得る。他の局面において、反応スキームおよび方法に記載された手順が、以下に記載される。本発明に有用な化合物のいくつかはまた、以下の調製実施例により例証されるが、本開示の範囲を限定するように解釈されるべきではない。本発明の範囲内の代替的メカニズムの経路および同類の構造は、当業者には明らかである。
【0058】
R1が、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C10)シクロアルコキシ、(C3〜C10)シクロアルキル(C1〜C6)アルコキシ、(必要に応じて置換された)アリールオキシ、(必要に応じて置換された)アリール(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシである、式Iの多くの化合物の合成方法は、一般的にスキーム1に示されるように式8の3−アミノ−6−クロロピリダジン誘導体から開始する。
【0059】
【化18】
従って、非限定的な例として、式8の3−アミノ−6−クロロピリダジン誘導体と適切なアルコールまたは適切なフェノールのアルカリ金属塩とを反応させると式9の化合物を生じ、ここでR1が、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C10)シクロアルコキシ、(C3〜C10)シクロアルキル(C1〜C6)アルコキシ、(必要に応じて置換された)アリールオキシ、(必要に応じて置換された)アリール(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシである。R4が、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールであり、そしてR5が、水素または(C1〜C6)アルキルである。一般式10のケトンの臭素化は、対応する式11のαブロモケトン誘導体を生ずる。式11のαーブロモケトン誘導体と重炭酸ナトリウムのような塩基の存在下で式9のアミノピリダジンとを反応させると、式Iの化合物を生じ、ここでR1は、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C10)シクロアルコキシ、(C3〜C10)シクロアルキル(C1〜C6)アルコキシ、(必要に応じて置換された)アリールオキシ、(必要に応じて置換された)アリール(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシであり、そしてR5は水素または(C1〜C6)アルキルである。以下の実施例1、3、4、5、6および7を参照のこと。
【0060】
本発明の別の局面において、R1が、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C10)シクロアルコキシ、(C3〜C10)シクロアルキル(C1〜C6)アルコキシ、(必要に応じて置換された)アリールオキシ、(必要に応じて置換された)アリール(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシであり、そしてR5はハロゲン(ブロモ、クロロまたはヨードから選択される)である式Iの化合物を調製する方法は、Kobe、StanovnikおよびTisler、Tetrahedron、1968、24、239−245(R5=Br,Cl)またはGueiffierおよび共同研究者、Journal of Organic Chemistry.,2000,65、6572−6575(R5=I)の手順を使用する、R5が水素である式Iの対応する化合物の適切なN−ハロスクシンイミドによる処理を包含する。以下の実施例8、9および10を参照のこと。
【0061】
R1が、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C10)シクロアルコキシ、(C3〜C10)シクロアルキル(C1〜C6)アルコキシ、(必要に応じて置換された)アリールオキシ、(必要に応じて置換された)アリール(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシであり、そしてR5がシアノである、式Iの化合物を調製する別の方法は、Torgova、Abolin、Roitman、KaramyshevaおよびIvaschenko、Journal of Organic Chemistry of the USSR(英語訳)、1988、24、179−183またはHough、Journal of Heterocyclic Chemistry、1983、20、1003−1005の手順を使用する、R5がハロゲン(ブロモ、クロロまたはヨードから選択される)である式Iの対応する化合物のシアン化第一銅による処理を包含する。以下の実施例11を参照のこと。
【0062】
R1が、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C10)シクロアルコキシ、(C3〜C10)シクロアルキル(C1〜C6)アルコキシ、(必要に応じて置換された)アリールオキシ、(必要に応じて置換された)アリール(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシであり、そしてR5がジアルキルアミノメチル基である式Iの化合物を調製する別の方法は、Barlinおよび共同研究者、Australian Journal of Chemistry、1992、45、731−749および1997、50、779−785の手順を使用して、R5が水素である式Iに対応する化合物のジアルキルアミンおよびホルムアルデヒドによる処理を包含する。以下の実施例12を参照のこと。
【0063】
R1が、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C10)シクロアルコキシ、(C3〜C10)シクロアルキル(C1〜C6)アルコキシ、アリールオキシ、アリール(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシであり、そしてR5が(必要に応じて置換された)アリールまたは(必要に応じて置換された)ヘテロアリール基である式Iの化合物を調製する方法は、Gueiffierおよび共同研究者、Journal of Organic Chemistry、2000、65、6572−6575およびSynthesis、2001、第4号、595−600の手順を使用する、R5がハロゲン(ブロモ、クロロまたはヨードから選択される)である式Iの対応する化合物の(必要に応じて置換された)アリールボロン酸、もしくは(必要に応じて置換された)ヘテロアリールボロン酸、塩基およびパラジウム触媒による処理を包含する。以下の実施例13を参照のこと。
【0064】
R1が、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(必要に応じて置換された)アリール、(必要に応じて置換された)ヘテロアリール、(必要に応じて置換された)アリール(C1〜C6)アルキルである式Iの多くの化合物を合成する方法は、一般的に式8の3−アミノ−6−クロロピリダジン誘導体と式11のα−ブロモケトン誘導体とを重炭酸ナトリウムのような塩基の存在下で反応させることから始まり式12の化合物を生じ、次いでそれをスキーム2に示されるように例えばGrignard試薬または有機リチウム試薬のような有機金属試薬と反応させる。
【0065】
【化19】
以下の実施例14もまた参照のこと。
【0066】
R1が、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)ジアルキルアミノ、(必要に応じて置換された)アリールアミノの式Iの化合物は、スキーム3に示されるように式12の化合物からアンモニアまたは適切なアルキルアミン、ジアルキルアミンもしくは(必要に応じて置換された)アリールアミンとの反応により調製され得る。
【0067】
【化20】
以下の実施例15を参照のこと。
【0068】
R5およびR6が一緒になって同じ縮合環、炭素環式、ヘテロ環式、芳香族または非芳香族の一部であり得、必要に応じて置換される式2の化合物は、実施例16および17の化合物の調製により例証されるように、式9の化合物と環式のα−ブロモケトンとの反応により調製され得る。
【0069】
R1が(C1〜C6)アルキルスルファニル、(必要に応じて置換された)アリールスルファニル、(必要に応じて置換された)アリール(C1〜C6)アルキルスルファニルである、式Iの多くの化合物の合成方法は、一般的にスキーム4に示されるように式8の3−アミノ−6−クロロピリダジン誘導体から開始する。
【0070】
【化21】
従って、式8の3−アミノ−6−クロロピリダジン誘導体とチオールのアルカリ金属塩との反応により式9の化合物を生じ、ここでR1が(C1〜C6)アルキルスルファニル、アリールスルファニルおよびアリール(C1〜C6)アルキルスルファニルであり、それと式11のα−ブロモケトン誘導体とを重炭酸ナトリウムのような塩基の存在下で反応させ、式Iの化合物を生じ、ここでR1が(C1〜C6)アルキルスルファニル、アリールスルファニル、アリール(C1〜C6)アルキルスルファニルである。以下の実施例18を参照のこと。
【0071】
(投与経路)
本明細書で使用される場合、「投与する」または「投与」とは、動物において寄生生物の寄生を処置するまたは予防する目的で、本発明の化合物、塩またはプロドラッグあるいは本発明の化合物、塩もしくはプロドラッグを含む薬学的組成物の生物体への送達をいう。
【0072】
適切な投与経路としては、限定しないで、経口、直腸、局所、経粘膜、筋肉内、皮下、骨髄内、髄腔内、直接脳室内、静脈内、硝子体内、腹腔内、鼻腔内、耳または眼内が挙げられ得る。投与の好ましい経路は経口および非経口である。
【0073】
代替的には、全身性よりむしろ局所に化合物を投与し得、例えば軟膏としてまたは局所適用処方物として調製され、感染領域に直接または感染組織に直接化合物を注入することにより適用される。いずれかの場合において、持続性処方物が使用され得る。
【0074】
このように、本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の投与は、純粋な形態でまたは適切な薬学的組成物で、同様な用途で使用される受容された投与様式または薬剤の任意のもので実施され得る。投与経路は、当業者に公知であり得る。本発明の化合物は、それらが必要な動物に当該分野で認識された任意の形態で、即ち、例えば、錠剤、坐薬、丸薬、軟カプセル剤および硬カプセル剤、粉剤、溶液剤、懸濁剤、エアロゾル剤などのような固体、半固体、凍結乾燥粉末、液体投薬形態で、正確な用量の簡単な投与に適する単位投薬形態または多投薬形態で与えられる。上記組成物は、従来の薬学的キャリアまたは賦形剤および活性薬剤としての本発明の化合物を含み、そしてさらに、他の医薬、薬学的薬剤、キャリア、アジュバンドなどを含み得る。
【0075】
(組成物/処方物)
本発明の薬学的組成物は、当該分野で種々の周知のプロセス、例えば種々の周知の混合、溶解、顆粒化、糖衣化、研和化、乳化、カプセル化、包埋または凍結乾燥プロセスにより製造され得る。上記組成物は、薬学的に使用され得る調製物に上記活性化合物を加工するのを容易にする賦形剤および補助剤を含む、1以上の生理学的に受容可能なキャリアと一緒に処方され得る。適切な処方物は、選択される投与経路に依存する。
【0076】
注入に関して、限定されないが、静脈内注入、筋肉内注入および皮下注入を含み、本発明の化合物は水溶液、好ましくは当業者に公知の生理学的に適合し得る緩衝液および当業者に公知の他の賦形剤または他の物質で処方され得る。経粘膜投与に関して、浸透すべきバリアに適切な浸透剤が、処方物に使用される。そのような浸透剤は、一般的に当該分野で公知である。
【0077】
経口投与に関しては、上記組成物は、上記活性化合物を当該分野で周知の薬学的に受容可能なキャリアと組合わせることにより処方され得る。そのようなキャリアは、患者による経口摂取のために、本発明の化合物が錠剤、丸剤、菓子錠剤、糖衣錠、カプセル、液剤、ゲル剤、シロップ、ペースト、スラリー、溶液剤、懸濁剤、濃縮溶液剤および患者の飲料水における希釈するための懸濁剤、患者の食物における希釈するための予備混合物など処方されることを可能にする。経口用途のための薬学的調製物は、錠剤または糖衣錠を得るために、固体賦形剤、所望の場合、他の適切な補助剤を添加した後、必要に応じて得られた混合物を粉砕し、そして顆粒の混合物を加工する固体賦形剤を使用して、作製され得る。有用な賦形剤は、特に、例えば糖のような充填剤で、ラクトース、スクロース、マンニトールもしくはソルビトール、例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、およびジャガイモデンプンのようなセルロース調製物ならびに例えば、ゼラチン、ガム、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび/もしくはポリビニルピロリドン(PVP)のような他の物質が挙げられる。所望の場合、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸のような崩壊剤が、添加され得る。アルギン酸ナトリウムのような塩もまた、使用され得る。
【0078】
糖衣錠のコアが適切なコーティングで提供される。この目的のために、ショ糖濃縮溶液が必要に応じて使用され得、それらは、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポル(carbopol)ゲル、ポリエチレングリコールおよび/または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含み得る。染料または顔料は活性化合物用量の同定または異なる組合せの特性化のために、錠剤または糖衣錠に添加され得る。
【0079】
経口で使用され得る薬学的組成物としては、ゼラチンで作製された滑りばめカプセル、ゼラチンとグリセロールまたはソルビトールのような可塑剤とから作製される軟封止カプセルが挙げられる。滑りばめカプセルはラクトースのような充填剤、デンプンのような結合剤、タルクまたはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤および必要に応じて安定剤との混合物に上記活性化成分を含み得る。軟カプセルにおいて、上記活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、液状ポリエチレングリコールのような適切な液体に溶解または懸濁され得る。安定剤もまた、これらの処方物に添加され得る。
【0080】
吸入による投与に関して、本発明の化合物は、加圧パックまたはネブライザーおよび例えば、限定しないが、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタンまたは二酸化炭素のような適切なプロペラントを使用するエアロゾルスプレーの形態で、都合良く送達され得る。加圧エアロゾルの場合、用量単位は、測定された量を送達するバルブを提供することにより制御され得る。吸入器または注入器に使用される、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、上記化合物の粉末混合物およびラクトースまたはデンプンのような適切な粉末ベースを含んで処方され得る。
【0081】
上記化合物はまた、例えば、ボーラス注射または連続注入による非経口投与のために処方され得る。注入のための処方物は、例えばアンプルまたは多用量容器のような単位投薬形態で提供され得る。有用な組成物は、限定されないが、油性ビヒクルまたは水性ビヒクルにおける懸濁剤、溶液剤または乳化剤を含み、例えば、懸濁剤、安定剤および/または分散剤のような補助剤を含み得る。非経口投与の薬学的組成物は、例えば、限定せずに上記活性化合物の塩のような、水溶性形態の水溶液を含む。さらに活性化合物の懸濁液は、脂質性ビヒクルの中で調製され得る。適切な脂質性ビヒクルとしては、ゴマ油のような脂肪油、例えばオレイン酸エチル、トリグリセリドのような合成脂肪酸エステルまたはリポソ−ムのような物質が挙げられる。水性注入懸濁は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールまたはデキストランのような懸濁液の粘度を増加する物質を含み得る。必要に応じて、懸濁液はまた、適切な安定剤および/または上記化合物の溶解度を増加し、高度に濃縮された溶液の調製を可能にする因子を含み得る。代替的に、上記活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば、滅菌水またはパイロジェンを含まない水で構成される粉末形態であり得る。
【0082】
上記化合物はまた、例えばココアバターまたは他のグリセリドのような従来の坐薬ベースを使用して、坐薬または保持浣腸剤のような直腸組成物に処方され得る。
【0083】
以前に記載した処方物に加えて、上記化合物はまた、デポ剤調製物として処方され得る。そのような長期作用型の処方物は、移植(例えば、皮下にもしくは筋肉内に)または筋肉内注入もしくは皮下注入により投与され得る。本発明の化合物は、適切なポリマーまたは疎水性の材料(例えば、薬理学的に受容可能な油による乳化液で)イオン交換樹脂または例えば、限定せずに、難溶塩のような難溶性誘導体で、この投与経路のために処方され得る。
【0084】
比較的疎水性の薬学的化合物のための他の送達システムが用いられ得る。リポソームおよび乳化液は、疎水性薬物についての周知の送達ビヒクルまたはキャリアの例である。さらにジメチルスルホキシドのような有機溶媒が、必要な場合、使用され得る。
【0085】
さらに上記化合物は、治療薬剤を含有する固体疎水性ポリマーの半透過格子のような持続性放出システムを使用して送達され得る。種々の持続性放出材料が実証されており、当業者には周知である。持続性放出カプセルはその化学的性質に依存して、化合物を2,3週間〜100日以上放出する。特定の化合物の化学的性質および生物学的安定性に依存して、さらなる安定化戦略が用いられ得る。
【0086】
本明細書で有用な薬学的組成物はまた、固体またはゲル相のキャリアまたは賦形剤を含み得る。そのようなキャリアまたは賦形剤の例として、限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチンおよび、例えばポリエチレングリコールのようなポリマーが挙げられる。
【実施例】
【0087】
以下の実施例は、本発明のさらなる理解を提供するのに役立つもので、本発明の有効範囲を決して限定するものではないと意味される。
【0088】
(実施例1:2−[4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−6−プロポキシイミド−アゾ[1,2−b]ピリダジン(化合物63)の調製)
【0089】
【化22】
a)6−プロポキシピリダジン−3−アミンを、Barlinら、European Journal of Medicinal Chemistry、1996、31、651−662の手順により調製した。
【0090】
b)2−ブロモ−1−[4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]エタノンを、Ostermayer、ZimmermannおよびFuhrer、英国特許出願GB2065645Aの手順により調製した。
【0091】
c)6−プロポキシピリダジン−3−アミン(4.50g、29.4mmol)、2−ブロモ−1−[4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]エタノン(8.03g、29.4mmol)およびエタノール(280mL)の攪拌混合物を、還流下2.5時間加熱した。その混合物を冷却し、重炭酸ナトリウム(2.50g、30mmol)を添加した。その混合物を室温で15時間攪拌し、還流下1時間加熱し、その後冷却しエバポレートした。残渣をクロロホルム(150mL)で抽出し、抽出物を飽和食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥して(MgSO4)エバポレートした。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。1〜2%メタノールのジクロロメタン溶液による溶出で緑/褐色の固体を得た。ジエチルエーテル溶液中で脱色用炭で処理し(3回)、シクロヘキサンから再結晶して、淡緑色の結晶として化合物63(3.95g、41%)を得た。融点、82.5〜84℃。1H n.m.r.(CDCl3)δ1.06、t,J=7.2Hz、3H;1.75〜1.94、m、2H;3.47、s、3H;3.74〜3.81、m、2H;4.14〜4.21、m、2H;4.27、t、J=6.6Hz、2H;6.68、d、J=9.3Hz、1H;7.00、d、J=8.8Hz、2H:7.76〜7.88、m、3H;7.94、s、1H。質量スペクトル(APCI+)m/z328(M+H、100%)。
【0092】
(実施例2:2−[4−(2−エトキシ)フェニル]−6−フェニルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(化合物79)の調製)
【0093】
【化23】
a)6−フェニルピリダジン−3−アミンを、Grundmann、Chemische Berichte、1948、81、1−12の手順により調製した。
【0094】
b)6−フェニルピリダジン−3−アミン(260mg)、2−ブロモ−1−(4−エトキシフェニル)エタノン(540mg)およびエタノール(15mL)の攪拌混合物を、還流下5時間加熱した。その混合物を冷却し、重炭酸ナトリウム(92mg)を添加した。その混合物を攪拌し、還流下3時間加熱し、その後冷却した。生成した沈殿物をろ取し、クロロホルム(10mL)に溶解した。そのクロロホルム溶液を原綿でろ過し、そしてエバポレートして淡黄色の固体として化合物79を得た。1H n.m.r.(CDCl3)δ1.43、t、3H;4.13、q、2H;7.02、d、2H;7.42〜7.58、m、4H;7.82〜8.05、m、5H;8.20、s、1H。質量スペクトル(APCI+)m/z 316(M+H、100%)。
【0095】
(実施例3:2−[4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−6−シクロプロピルメトキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(化合物75)および2−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−6−シクロプロピルメトキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(化合物76)の調製)
【0096】
【化24】
a)ナトリウム(127mg)を、攪拌しているシクロプロピルメタノール(5g)に添加した。ナトリウムを溶解した後、6−クロロピリダジン−3−アミン(0.648g)を添加し、そしてその混合物を、ガラス製圧力容器において170℃に加熱し、23時間磁気攪拌した。冷却した反応混合物を、水で希釈し、クロロホルム(3×50mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、そしてエバポレートして粗6−シクロプロピルメトキシピリダジン−3−アミン(716mg)を得た。1H n.m.r.(CDCl3)δ0.27〜0.38、m、2H;0.52〜0.66、m、2H;1.18〜1.38、m、1H;4.18、d、2H;4.47、広いs、2H;7.78、AB q、2H。
【0097】
b)エタノール(10mL)中の6−シクロプロピルメトキシピリダジン−3−アミン(165mg、1mmol)および2−ブロモ−1−[4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]エタノン(273mg、1mmol)の攪拌混合物を、還流下3時間加熱した。重炭酸ナトリウム(84mg、1mmol)を、添加し、その混合物をさらに2時間還流した。その混合物をエバポレートした。残渣をクロロホルム(150mL)で抽出し、その抽出物を飽和食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、エバポレートした。その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。1〜3%メタノールのジクロロメタン溶液で溶出して、化合物75(101mg)を生じた。1H n.m.r.(CDCl3)δ0.22〜0.34、m、2H;0.62〜0.52、m、2H;1.07〜1.32、m、1H;3.25、s、3H;3.61〜3.68、m、2H;3.98〜4.12、m、4H;6.58、d、1H;6.90、d、2H:7.65、d、1H;7.70、d、2H;7.80、s、1H。質量スペクトル(APCI+)m/z 340(M+H、100%)。さらなる溶出で化合物76(62mg)を得た。1H n.m.r.(CDCl3)δ0.24〜0.38、m、2H;0.52〜0.64、m、2H;1.15〜1.35、m、1H;2.25、広いs、1H;3.85〜3.95、m、2H;4.00〜4.15、m、4H;6.62、d、1H;6.88、d、2H:7.72、d、1H;7.76、d、2H;7.84、s、1H。質量スペクトル(APCI+)m/z 326(M+H、100%)。
【0098】
(実施例4:2−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−6−シクロプロピルメトキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(化合物43)の調製)
【0099】
【化25】
6−シクロプロピルメトキシピリダジン−3−アミン(110mg)、2−ブロモ−1−(3,4−メチレンジオキシフェニル]エタノン(162mg)、重炭酸ナトリウム(84mg、1mmol)およびエタノール(5mL)の攪拌混合物を、還流下3時間加熱した。重炭酸ナトリウム(56mg)を、添加し、その混合物をさらに0.5時間還流した。その混合物をエバポレートした。残渣をクロロホルム(50mL)で抽出し、その抽出物を飽和食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、エバポレートした。その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。1〜3%メタノールのジクロロメタン溶液で溶出して、化合物43(162mg)を得た。1H n.m.r.(CDCl3)δ0.33〜0.43、m、2H;0.62〜0.72、m、2H;1.22〜1.44、m、1H;4.13、d、2H;6.0、s、2H;6.72、d、1H;6.86、d、1H;7.38、s、1H:7.40、d、1H;7.78、d、1H;7.90、s、1H。
【0100】
(実施例5:1−メチル−2−(2−チエニル)−6−シクロプロピルメトキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(化合物44)の調製)
【0101】
【化26】
エタノール(10mL)中の6−シクロプロピルメトキシピリダジン−3−アミン(165mg)および2−ブロモ−1−(2−チエニル)プロパン−1−オン(Tetrahedron Letters、1981、22、4305〜4308)(219mg)の攪拌混合物を、還流下3時間加熱した。重炭酸ナトリウム(84mg)を、添加し、その混合物をさらに2.5時間還流した。その混合物をエバポレートした。残渣をクロロホルム(50mL)で抽出し、その抽出物を飽和食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、エバポレートした。その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。1%メタノールのジクロロメタン溶液で溶出して、化合物44(190mg)を得た。1H n.m.r.(CDCl3)δ0.28〜0.38、m、2H;0.52〜0.66、m、2H;1.16〜1.37、m、1H;2.62、s、3H;4.12、d、2H;6.60、d、1H;7.01〜7.11、m、1H;7.26、d、1H;7.34、d、1H:7.68、d、1H。
【0102】
(実施例6:2−(4−エトキシフェニル)−5−メチル−6−プロポキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(化合物33)の調製)
【0103】
【化27】
6−シクロプロピルメトキシピリダジン−3−アミン(165mg、1mmol)、2−ブロモ−1−(4−エトキシフェニル)エタノン(243mg、1mmol)およびエタノール(10mL)の攪拌混合物を、還流下3時間加熱した。重炭酸ナトリウム(84mg、1mmol)を、添加し、その混合物をさらに3時間還流した。その混合物をエバポレートした。残渣をクロロホルム(50mL)で抽出し、その抽出物を飽和食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、エバポレートした。その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。1%メタノールのジクロロメタン溶液で溶出して、化合物33(140mg)を得た。1H n.m.r.(CDCl3)δ0.30〜0.42、m、2H;0.60〜0.74、m、2H;1.20〜1.38、m、1H;1.40、t、3H;4.04、q、2H;4.14、d、2H;6.70、d、1H;6.96、d、2H;7.74、d、1H:7.80、d、2H;7.88、s、1H。
【0104】
(実施例7:2−[4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−5−メチル−6−プロポキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(化合物77)および2−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−5−メチル−6−プロポキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(化合物78)の調製)
【0105】
【化28】
a)ナトリウム(40mg)を、攪拌しているプロパノール(4g)に添加した。ナトリウムを溶解した後、6−クロロ−5−メチルピリダジン−3−アミン(200mg)を添加し、そしてその混合物を、ガラス製圧力容器において155℃に加熱し、24時間磁気攪拌した。冷却した反応混合物を、水で希釈し、クロロホルム(3×50mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、そしてエバポレートして、粗5−メチル−6−プロピオキシピリダジン−3−アミンを得た。
【0106】
b)エタノール(5mL)中の5−メチル−6−プロピルオキシピリダジン−3−アミン(95mg、0.57mmol)および2−ブロモ−1−[4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]エタノン(156mg、0.57mmol)の攪拌混合物を、還流下3時間加熱した。重炭酸ナトリウム(48mg、0.57mmol)を、添加し、その混合物をさらに2時間還流した。その混合物をエバポレートした。残渣をクロロホルム(150mL)で抽出し、その抽出物を飽和食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、エバポレートした。その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。1%メタノールのジクロロメタン溶液で溶出し化合物77(57mg)を得た。1H n.m.r.(CDCl3)δ1.08、t、3H;1.83、6重項、2H;2.22、s、3H;3.47、s、3H;3.72〜3.80、m、2H;4.10〜4.18、m、2H;4.27、t、2H;6.97、d、2H;7.50、s、1H;7.82、d、2H;7.85、s、1H。質量スペクトル(APCI+)m/z 342(M+H、100%)。さらなる溶出で化合物78(32mg)を得た。1H n.m.r.(CDCl3)δ1.08、t、3H;1.86、6重項、2H;2.23、s、3H;2.45、広いs、1H;3.93〜4.05、m、2H;4.05〜4.17、m、2H;6.96、d、2H;7.55、s、1H;7.82、d、2H;7.89、s、1H。質量スペクトル(APCI+H)m/z 328(M+)
(実施例8:2−[4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−3−クロロ−6−プロポキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(化合物91)の調製)。
【0107】
【化29】
2−[4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−6−プロポキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(164mg、0.50mmol)、N−クロロスクシンイミド(67mg、29.4mmol)およびクロロホルム(3mL)の攪拌混合物を、還流下1.5時間加熱した。その混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、エバポレートした。残渣を、シリカゲル放射状クロマトグラフィーで精製した。0〜2%メタノールのジクロロメタン溶液で溶出し、オフホワイトの固体として化合物91(158mg、87%)を得た。1H n.m.r.(CDCl3)δ1.07、t、J=7.5Hz、3H;1.75〜2.0、m、2H;3.47、s、3H;3.78、t、J=4Hz、2H;4.19、t、J=4Hz、2H;4.38、t、J=6.5Hz,2H;6.74、d、J=9.5Hz、1H;7.04、d、J=8.5Hz、2H;7.81、d、J=9.5Hz、1H;8.06、d、J=8.5Hz、2H、質量分析(APCI+)m/z362/364(M+H、100%)。
【0108】
(実施例9:2−[4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−3−ヨード−6−プロポキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(化合物96)の調製)
【0109】
【化30】
2−[4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−6−プロポキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(327mg、1.00mmol)、N−ヨードスクシンイミド(225mg、1.00mmol)およびアセトニトリル(4mL)の混合物を、室温で1.5時間攪拌した。その混合物をろ過し、収集された固体を冷たい新鮮なアセトニトリルで洗浄し、オフホワイトの固体として化合物96(344mg、76%)を得た。1H n.m.r.(CDCl3)δ1.08、t、J=7.3Hz、3H;1.8〜2.0、m、2H;3.47、s、3H;3.75〜3.83、m、2H;4.15〜4.23、m、2H;4.41、t、J=6.6Hz、2H;6.76、d、J=9.5Hz、1H;7.04、d、J=9.3Hz、2H;7.80、d、J=9.9Hz、1H;8.04、d、J=8.7Hz、2H。質量分析(APCI+)m/z 454(M+H、100%)。
【0110】
(実施例10:1−ブロモ−2−[4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−6−シクロプロピルメトキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(化合物88)の調製)
【0111】
【化31】
2−[4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−6−シクロプロピルメトキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(40mg、0.12mmol)、N−ブロモスクシンイミド(21mg、0.12mmol)およびクロロホルム(1mL)の攪拌混合物を、還流下10分間加熱した。その混合物をクロロホルムで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、エバポレートして、淡黄褐色の固体として化合物88(50mg)を得た。1H n.m.r.(CDCl3)δ0.33〜0.40、m、2H;0.55〜0.68、m、2H;1.15〜1.20、m、1H;3.40、s、3H;3.66〜3.76、m、2H;4.05〜4.16、m、2H;4.20、d、2H;6.72、d、1H:7.00、d、2H;7.75、d、1H;8.00、d、2H。質量分析(APCI+)m/z 418/421(M+H、100%)。
【0112】
(実施例11:2−[4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−3−シアノ−6−プロポキシ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(化合物110)の調製)
【0113】
【化32】
2−[4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−3−ヨード−6−プロポキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(100mg、0.22mmol)、シアン化第1銅(22mg、0.24mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)の攪拌混合物を、80℃で22時間加熱した。さらなるCuCN(10mg)を添加し、そしてその混合物を100℃で29時間加熱した。塩化第二鉄水溶液(5%、HClで酸性化)(7mL)を添加し、得られた混合物を60℃で30分間加熱した。得られた懸濁液をろ過し、収集した固体を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水(2回)で洗浄し、一晩風乾した。ベージュ色の固体についてシリカゲル放射状クロマトグラフィーを行った。0〜1%メタノールのジクロロメタン溶液で溶出し、明るい白色固体として化合物110(50mg、64%)を得た。1H n.m.r.(CDCl3)δ1.06、t、J=7.4Hz、3H;1.76〜1.96、m、2H;3.47、s、3H;3.74〜3.82、m、2H;4.15〜4.22、m、2H;4.37、t、J=6.6Hz、2H;6.88、d、J=9.5Hz、1H;7.04、d、J=8.8Hz、2H;7.82、d、J=9.5Hz、1H;8.09、d、J=8.7Hz、2H。質量分析(APCI+)m/z353(M+H、100%)。さらなる溶出で出発物質(21mg、21%)を回収した。
【0114】
(実施例12:2−[4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−3−ジメチルアミノ−メチル−6−プロポキシ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(化合物98)の調製)
【0115】
【化33】
2−[4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−6−プロポキシ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(327mg、1mmol)、パラホルムアルデヒド(200mg、6.65mmol)水性ジメチルアミン(40%w/v、1.0mL、8.5mmol)および酢酸(3mL)の混合物を、120℃で22時間加熱した。その混合物を冷却しそして濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、稀塩酸(10%)で3回抽出した。合わせた抽出物を水酸化ナトリウム水溶液(25%)で塩基性にし、得られた懸濁液を氷で冷却し、吸引ろ過した。収集した固体を、2回水で洗浄し、真空乾燥してベージュの固体として化合物98(75mg)を得た。1H n.m.r.(CDCl3)δ1.07、t、J=7.4Hz、3H;1.76〜1.96、m、2H;2.32、s、6H;3.47、s、3H;3.74〜3.82、m、2H;3.87、s、2H;4.14〜4.22、m、2H;4.32、t、J=7.5Hz、2H;6.66、d、J=9.5Hz、1H;7.03、d、J=8.8Hz、2H;7.77、d、j=10.2Hz、1H;7.98、d、J=8.8Hz、2H。質量分析(APCI+)m/z385(M+H、60%)、340(100)。
【0116】
(実施例13:2−[4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−3−フェニル−6−プロポキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(化合物97)の調製)
【0117】
【化34】
2−[4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−3ヨード−6−プロポキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(100mg、0.22mmol)を攪拌しながら、窒素雰囲気下で1,2−ジメトキシエタン(2.5mL)に溶解した。フェニルボロン酸(30mg、0.24mmol)、引き続いてテトラキス(トリフェニルフォスフィン)−パラジウム(0)(20mg)を添加した。水酸化ナトリウム(18mg、0.44mmol)水溶液(1mL)を添加した。得られた混合物を、70℃で1時間加熱し、その後冷却してジクロロメタンと水の間で分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機物を乾燥し、エバポレートした。クリーム色の固体残渣について、シリカゲル放射状クロマトグラフィーを行った。0〜3%メタノールのジクロロメタン溶液で溶出して白色固体として化合物97(74mg)を得た。1H n.m.r.(CDCl3)δ1.00、t、J=7.3Hz、3H;1.74〜1.86、m、2H;3.45、s、3H;3.75、t、J=4.3Hz、2H;4.13、t、J=4.3Hz、2H;4.18、t、J=6.3Hz、2H;6.70、d、J=9.5Hz、1H;6.88、d、J=8.4Hz、2H;7.35〜7.47、m、3H;7.57、d、J=8.3Hz、2H;7.62、d、J=6.8Hz、2H;7.82、d、J=9.3Hz、1H。質量分析(APCI+)m/z404(M+H、100%)。
【0118】
(実施例14:2−[4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−6−ブチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(化合物82)の調製)
【0119】
【化35】
2−[4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(304mg、1mmol)のテトラヒドロフラン(7mL)溶液を、窒素雰囲気下で、臭化ブチルマグネシウム(10mmol)(テトラヒドロフラン(8mL)中で1−ブロモブタン(1.37g、10mmol)およびマグネシウム微粉(0.27g、11mmol)およびヨウ素結晶から調製した)の溶液に攪拌しながら添加した。[1,3−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)プロパン]ジクロロニッケル(II)(81mg、0.15mmol)を添加し、得られた混合物を、室温で一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、得られた混合物を、エーテル(100mL)で抽出した。その有機層を、ブライン(80mL)で洗浄し、乾燥してエバポレートした。残渣についてシリカゲル放射状クロマトグラフィーを行った。1〜3%メタノールのジクロロメタン溶液で溶出し、褐色固体として化合物82(8mg)を得た。1H n.m.r.(CDCl3)δ0.97、t、J=7.3Hz、3H;1.32〜1.52、m、2H;1.64〜1.84、m、2H;2.83、t、J=7.5Hz、2H;3.47、s、3H;3.72〜3.82、m、2H;4.12〜4.22、m、2H;6.92〜7.06、m、3H;7.86〜7.94、m、3H;8.10、s、1H。質量分析(APCI+)m/z326(M+H、100%)。
【0120】
(実施例15:2−[4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−6−(N−メチル)−ブチルアミノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(化合物72)の調製)
【0121】
【化36】
ガラス製耐圧容器の中でN−メチルブチルアミン(2.0mL)中の2−[4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(94mg、0.31mmol)の懸濁液を、160℃で6時間加熱した。反応混合物を氷水に注ぎ、固体がゆっくりと発生した。その固体をろ取して風乾した。その固体についてシリカゲル放射状クロマトグラフィーを行った。1〜5%メタノールのジクロロメタン溶液で溶出し、化合物72(18mg)を褐色固体として得た。1H n.m.r.(CDCl3)δ0.94、t、J=7.3Hz、3H;1.24〜1.44、m、2H;1.44〜1.64、m、2H;3.06、s、3H;3.40〜3.50、m、2H;3.48、s、3H;3.72〜3.80、m、2H;4.12〜4.20、m、2H;6.68、d、J=9Hz、1H;6.98、d、J=9Hz、2H;7.64、d、J=9Hz、1H;7.85、d、J=9Hz、2H;7.90、s、1H。
【0122】
(実施例16:3−メトキシ−8−プロポキシ−5,6−ジヒドロ−6b,7,11−トリアザ−ベンゾ[a]フルオレン(化合物121)
【0123】
【化37】
a)2−ブロモ−6−メトキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オンは、KasturiおよびArunachalam、Canadian Journal of Chemistry、1968,46,3625〜9の手順により調製された。
【0124】
b)エタノール中で6−プロポキシピリダジン−3−アミン(120mg、0.78mmol)、2−ブロモ−6−メトキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(200mg、0.78mmol)の攪拌混合物を、還流下、0.5時間加熱した。その混合物を冷却し重炭酸ナトリウム(66mg、0.78mmol)を添加した。上記混合物を室温で3日間攪拌し、その後エバポレートした。残渣をクロロホルムで抽出し、その抽出物を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そしてエバポレートした。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。1〜2%メタノールのジクロロメタン溶液で溶出し、白色固体として化合物121(30mg)を得た。1H n.m.r.(CDCl3)δ1.05、t、J=7.4Hz、3H;1.74〜1.94、m、2H;3.14、s、4H;3.82、s、3H;4.28、t、J=6.8Hz、2H;6.60、d、J=9.9Hz、1H;6.78〜6.89、m、2H;7.77、d、J=9.6Hz、1H;7.87、d、j=7.9Hz、1H。
【0125】
(実施例17:3−プロポキシ−5H−4,4a,10−トリアザインデノ[2,1−a]インデン(化合物123))
【0126】
【化38】
エタノール(10mL)中での6−プロポキシピリダジン−3−アミン(145mg)および2−ブロモ−1−インダノン(200mg)の攪拌混合物を還流下で3時間加熱した。その混合物を冷却し、重炭酸ナトリウム(80mg)を添加した。その混合物を還流下で1時間攪拌し、その後エタノールをエバポレートした。残渣をクロロホルムで抽出し、その抽出物を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)そしてエバポレートした。上記残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。1〜2%メタノールのジクロロメタン溶液で溶出して、白色固体として化合物123(30mg)を得た。1H n.m.r.(CDCl3)δ1.12、t、3H;1.87、6重項、2H;3.85、s、2H;4.30、t、2H;6.64、d、1H;7.30、d、1H;7.40、t、1H;7.53、d、1H;7.80〜7.88、m、2H。
【0127】
(実施例18:2−[4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−6−プロピルスルファニル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(化合物65)の調製)
【0128】
【化39】
a) 6−プロピルスルファニルピリダジン−3−アミンを、BarlinおよびIreland、Australian Journal of Chemistry、1987、40、1491〜7の手順により調製した。
【0129】
b)2−ブロモ−1−[4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]エタノンを、Ostermayer、ZimmermannおよびFuhrer、英国特許出願GB2065645Aの手順により調製した。
【0130】
c)6−プロピルスルファニルピリダジン−3−アミン(169mg、1mmol)および2−ブロモ−1−[4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]エタノン(273mg、1mmol)のエタノール溶液(10mL)を3時間還流した。重炭酸ナトリウム(84mg、1mmol)を、次いで添加し、その混合物をさらに3時間還流した。溶媒をエバポレートして有機残渣をクロロホルムで抽出した。そのクロロホルム抽出物を水で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、エバポレートした。上記残渣をシリカゲル放射状クロマトグラフィーにより精製した。2〜3%メタノールのジクロロメタン溶液で溶出し、化合物65(57mg)を得た。1H n.m.r.(CDCl3)δ1.12、t、J=6Hz、3H;1.75〜1.95、m、2H;3.16〜3.22、m、2H;3.27、s、3H;3.75〜3.82、m、2H;4.15〜4.22、m、2H;6.88〜7.08、m、3H;7.80〜7.995、m、3H;8.06、s、1H。
【0131】
(実施例19:以下のアッセイは、本発明の化合物の殺寄生生物活性を決定するのに使用され得る。)
(Haemonchus Contortus殺幼虫アッセイ:NemaTOX H.contortus用量応答(00/0510))
幼虫発生に対する効果は、Gillら(International Journal of Parasitology、1995、25、463〜470)により記載されるアッセイにおいて決定される。簡単には、このアッセイにおいて、線形動物の卵が試験化合物を含む寒天マトリックスの表面に適用され、その後L3、感染段階(6日)まで発生を可能にする。
【0132】
各化合物の各希釈に対するウェル(最高濃度から最低濃度まで)を、発達が、存在する線形動物幼虫の99%阻害される最低濃度に対応するウェルの数を決定するのに検査した。ウェルの数が各化合物の2倍連続希釈に対応するので、力価(希釈因子)は、2n−1として生成する。ここでnは、ウェルの数である。試験された最高濃度を力価で除することによりLD99値が得られ得、存在する線形動物幼虫の99%において発達を阻害するのに必要な濃度を表す。
【0133】
固体および粘性液体として供給された化合物を、DMSOに溶解した。DMSO溶液での12連続1/2希釈を、ストック溶液から調製し、その各々を次いで水で1/5に希釈した。各希釈のアリコート(10μl)をバイオアッセイプレートに移して、最終濃度を0.024〜50μg/mlの範囲にした。
【0134】
表1、表2および表3に、本発明に従った化合物に対するHaemonchus contortus LD99値が、列挙されており、μg/mLで測定される。
【0135】
【表1−1】
【0136】
【表1−2】
【0137】
【表1−3】
【0138】
【表2−1】
【0139】
【表2−2】
【0140】
【表2−3】
【0141】
【表3】
本発明は、上で示された具体的な実施の形態と関連して記載されるが、当業者には改変および変化は明らかである。全てのそのような代替物、改変および変化は本発明の精神および範囲に入るよう意図されている。
Claims (27)
- 動物における寄生生物の寄生または蠕虫病の処置のための調製物の製造のためのイミダゾ[1,2−b]ピリダジン誘導体またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物の使用であって、該イミダゾ[1,2−b]ピリダジン誘導体は式(I):
ここで
R1は、水素、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C10)シクロアルコキシ、(C3〜C10)シクロアルキル(C1〜C6)アルコキシ、(必要に応じて置換された)アリールオキシ、(必要に応じて置換された)アリール(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルスルファニル、(必要に応じて置換された)アリールスルファニル、(必要に応じて置換された)アリール(C1〜C6)アルキルスルファニル、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(必要に応じて置換された)アリール、(必要に応じて置換された)へテロアリール、(必要に応じて置換された)アリール(C1〜C6)アルキル、ヘテロシクリル、ハロ、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)ジアルキルアミノ、または(必要に応じて置換された)アリールアミノであり;
R2、R3およびR5は、独立して水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(必要に応じて置換された)アリール、(C1〜C6)アルキルスルファニルメチル、(C1〜C6)ジアルキルアミノメチル、シアノおよびハロから選択され;
R2とR3は、一緒に同じ縮合環、炭素環式またはヘテロシクリルの一部であり得、必要に応じて置換され;そして
R4は、(必要に応じて置換された)アリールまたは(必要に応じて置換された)ヘテロアリールである、使用。 - 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物の使用であって、ここでR4は、
ここで
R6、R7、R8、R9およびR10は、独立して水素、(C1〜C6)アルキル、ハロ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシおよびヒドロキシ(C1〜C6)アルコキシから選択され;
R5とR6は、一緒に同じ縮合環、炭素環式またはヘテロシクリル、非芳香族または芳香族の一部であり得、必要に応じて置換され;
R6とR7は、一緒に同じ縮合環、炭素環式またはヘテロシクリル、非芳香族または芳香族の一部であり得、必要に応じて置換され;
R7とR8は、一緒に同じ縮合環、炭素環式またはヘテロシクリル、非芳香族または芳香族の一部であり得、必要に応じて置換され;そして
nは、1または2である、使用。 - 化学式:
ここで、
R1は、水素、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C10)シクロアルコキシ、(C3〜C10)シクロアルキル(C1〜C6)アルコキシ、(必要に応じて置換された)アリールオキシ、(必要に応じて置換された)アリール(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシ、アリールオキシ(C1〜C6)アルコキシ、(必要に応じて置換された)アリールスルファニル(C1〜C6)アルキルオキシ、(C1〜C6)アルキルスルファニル、(必要に応じて置換された)アリールスルファニル、(必要に応じて置換された)アリール(C1〜C6)アルキルスルファニル、または(C1〜C6)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(必要に応じて置換された)アリール、(必要に応じて置換された)へテロアリール、(必要に応じて置換された)アリール(C1〜C6)アルキル、ヘテロシクリル、ハロ、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)ジアルキルアミノ、または(必要に応じて置換された)アリールアミノであり;
R2、R3、およびR5は独立して水素、(C1〜C6)アルキル、(必要に応じて置換された)アリール、(C1〜C6)アルキルスルファニルメチル、(C1〜C6)ジアルキルアミノメチル、シアノおよびハロから選択され;
R6、R7、R8、R9およびR10は、独立して水素、(C1〜C6)アルキル、ハロ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシおよびヒドロキシ(C1〜C6)アルコキシから選択され;そして
R11は、水素または(C1〜C6)アルキルである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。 - 式VIIの化学式:
ここで、
R1は、水素、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C10)シクロアルコキシ、(C3〜C10)シクロアルキル(C1〜C6)アルコキシ、(必要に応じて置換された)アリールオキシ、(必要に応じて置換された)アリール(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシ、(必要に応じて置換された)アリールオキシ(C1〜C6)アルコキシ、(必要に応じて置換された)アリールスルファニル(C1〜C6)アルキルオキシ、(C1〜C6)アルキルスルファニル、(必要に応じて置換された)アリールスルファニル、(必要に応じて置換された)アリール(C1〜C6)アルキルスルファニル、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(必要に応じて置換された)アリール、(必要に応じて置換された)へテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)ジアルキルアミノ、または(必要に応じて置換された)アリールアミノであり;
R2およびR3は、独立して水素、(C1〜C6)アルキル、(必要に応じて置換された)アリール、(C1〜C6)アルキルスルファニルメチル、(C1〜C6)ジアルキルアミノエチル、シアノおよびハロから選択され;
R7、R8、R9およびR10は、独立して水素、(C1〜C6)アルキル、ハロ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシおよびヒドロキシ(C1〜C6)アルコキシから選択され;そして
mは1または2である、イミダゾ[1,2−b]ピリダジン化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。 - 請求項7〜9のいずれか1項に記載のイミダゾ[1,2−b]ピリダジン化合物を含む薬学的組成物。
- 請求項10〜11のいずれか1項に記載のイミダゾ[1,2−b]ピリダジン化合物を含む薬学的組成物。
- 請求項12に記載のイミダゾ[1,2−b]ピリダジン化合物を含む薬学的組成物。
- 動物における寄生生物または蠕虫の寄生の処置のための調製物の製造のための請求項7〜9のいずれか1項に記載のイミダゾ[1,2−b]ピリダジン化合物の使用。
- 動物における寄生生物または蠕虫の寄生の処置のための調製物の製造のための請求項10〜11のいずれか1項に記載のイミダゾ[1,2−b]ピリダジン化合物の使用。
- 動物における寄生生物または蠕虫の寄生の処置のための調製物の製造のための請求項12に記載のイミダゾ[1,2−b]ピリダジン化合物の使用。
- 動物における寄生生物または蠕虫の寄生の処置のための組成物であって、請求項7〜9のいずれか1項に記載のイミダゾ[1,2−b]ピリダジン化合物を含む、組成物。
- 動物における寄生生物または蠕虫の寄生の処置のための組成物であって、請求項10〜11のいずれか1項に記載のイミダゾ[1,2−b]ピリダジン化合物を含む、組成物。
- 動物における寄生生物または蠕虫の寄生の処置のための組成物であって、請求項12に記載のイミダゾ[1,2−b]ピリダジン化合物を含む、組成物。
- 動物における寄生生物の寄生または蠕虫病の処置のための組成物であって、イミダゾ[1,2−b]ピリダジン誘導体またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物を含み、該イミダゾ[1,2−b]ピリダジン誘導体は式(I):
ここで
R 1 は、水素、(C 1 〜C 6 )アルコキシ、(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ、(C 3 〜C 10 )シクロアルキル(C 1 〜C 6 )アルコキシ、(必要に応じて置換された)アリールオキシ、(必要に応じて置換された)アリール(C 1 〜C 6 )アルコキシ、(C 1 〜C 6 )アルコキシ(C 1 〜C 6 )アルコキシ、(C 1 〜C 6 )アルキルスルファニル、(必要に応じて置換された)アリールスルファニル、(必要に応じて置換された)アリール(C 1 〜C 6 )アルキルスルファニル、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 3 〜C 10 )シクロアルキル、(必要に応じて置換された)アリール、(必要に応じて置換された)へテロアリール、(必要に応じて置換された)アリール(C 1 〜C 6 )アルキル、ヘテロシクリル、ハロ、アミノ、(C 1 〜C 6 )アルキルアミノ、(C 1 〜C 6 )ジアルキルアミノ、または(必要に応じて置換された)アリールアミノであり;
R 2 、R 3 およびR 5 は、独立して水素、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 1 〜C 6 )アルコキシ、(必要に応じて置換された)アリール、(C 1 〜C 6 )アルキルスルファニルメチル、(C 1 〜C 6 )ジアルキルアミノメチル、シアノおよびハロから選択され;
R 2 とR 3 は、一緒に同じ縮合環、炭素環式またはヘテロシクリルの一部であり得、必要に応じて置換され;そして
R 4 は、(必要に応じて置換された)アリールまたは(必要に応じて置換された)ヘテロアリールである、
組成物。 - 請求項22に記載の組成物であって、ここでR 4 は、
ここで
R 6 、R 7 、R 8 、R 9 およびR 10 は、独立して水素、(C 1 〜C 6 )アルキル、ハロ、(C 1 〜C 6 )アルコキシ、(C 1 〜C 6 )アルコキシ(C 1 〜C 6 )アルコキシおよびヒドロキシ(C 1 〜C 6 )アルコキシから選択され;
R 5 とR 6 は、一緒に同じ縮合環、炭素環式またはヘテロシクリル、非芳香族または芳香族の一部であり得、必要に応じて置換され;
R 6 とR 7 は、一緒に同じ縮合環、炭素環式またはヘテロシクリル、非芳香族または芳香族の一部であり得、必要に応じて置換され;
R 7 とR 8 は、一緒に同じ縮合環、炭素環式またはヘテロシクリル、非芳香族または芳香族の一部であり得、必要に応じて置換され;そして
nは、1または2である、
組成物。
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