FORMULACIONES PRECISAS DERIVADAS DE ACIDO NODULISPORICO PARA COMBATIR PARASITOS SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud Provisional USSN 60/415627 intitulada "A Method for the Synthesis of Nodulisporamide", presentada el 2 de octubre del 2002 y de la Solicitud No Provisional USSN 10/618975 intitulada: "Nodulisporic Acid Derivative Spot-On Formulations For Combating Parasites", presentada el 14 de julio del 2003. Esta Referencia de solicitud también se hace a la solicitud copendiente USSN 10/279,356, presentada el 24 de octubre del 2002, que a su vez es una continuación en parte de la solicitud USSN 10/155,397, presentada el 24 de mayo del 2002, ahora pendiente, que a su vez es una división de la solicitud 09/376,736, presentada el 17 de agosto de 1999, ahora patente norteamericana No. 6,426,333 expedida el 30 de julio del 2002, que a su vez es una continuación en parte de la solicitud USSN 09/271,470, presentada el 17 de marzo de 1999, ahora concedida, que a su vez es una continuación en parte de la Solicitud Internacional PCT/FR97/01548 que tiene una fecha de presentación internacional del 15 de septiembre de 1997, y que designa la prioridad norteamericana y de reivindicación de la Solicitud Francesa No. 96/11446, presentada el 19 de septiembre de 1996. La Referencia también se hace a: Solicitudes Norteamericanas Nos. de Serie 10/052,597, presentada el 17 de enero del 2002, 10/120,691, presentada el 11 de abril del 2002, 08/719,942, presentada el 25 septiembre de 1996, 08/692,430, presentada el 5 de agosto de 1996, 08/863, 182, presentada el 27 mayo de 1997, 08/692,113, presentada el 5 de agosto de 1996, 08/863,392, presentada el 27 de mayo de 1997 y 08/891,047, presentada el 10 de julio de 1997; la Solicitud Francesa No. 97 03709, presentada el 26 de marzo de 1997; y PCT/FR98/00601. Todas las solicitudes mencionadas en lo anterior, asi como todos los documentos citados en las mismas, incluyendo las solicitudes principales si es disponible, y los documentos mencionados o citados en los documentos citados en la presente, son incorporados en la presente por referencia. CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se relaciona ínter alia a formulaciones precisas para combatir parásitos en aves y mamíferos. En particular, esta invención proporciona formulaciones precisas que comprenden una composición que comprende por lo menos un derivado de ácido nodulispórico y un vehículo portador líquido farmacéuticamente o veterinariamente aceptable. Esta invención también proporciona un método mejorado para erradicar, controlar y evitar la infestación de parásitos en aves y mamíferos. Además, esta invención se relaciona a un proceso de amidación para preparar derivados de amida de ácido nodulispórico y a intermediarios formados en el proceso. ANTECEDENTES DE IA INVENCION Los animales tales como mamíferos y aves son frecuentemente susceptibles a infestaciones de parásitos. Estos parásitos pueden ser ectoparásitos, tales como insectos, y endoparásitos tales como filarías y gusanos. Los animales domesticados, tales como gatos y perros, frecuentemente son infestados con uno o más de los siguientes ectoparásitos : pulgas de gatos y perros (Ctenocephalides felis, Ctenocephalides sp. y similares) , garrapatas (Rhipicephalus sp., Ixodes sp., Dermacentor sp., Amblyomma sp. y similares), y - ácaros (Demodex sp., Sarcoptes sp., Otodectes sp. y similares), piojos (Tric odectes sp., Cheyletiella sp., Lignonathus sp., y similares), y - moscas (Hematobia sp., Musca sp., Stomoxys sp., Dermatobia sp., Coclyomia sp., y similares). Las pulgas son un problema particular debido a que no solamente afectan adversamente la salud del animal o humano, sino que también causan una gran cantidad de estrés psicológico. Además, las pulgas también son vectores de agentes patogénicos en animales, tal como la solitaria de perros (Dipylidium caninum) y humanos. De manera similar, las garrapatas también son nocivas para la salud física y psicológica del animal o humano. Sin embargo, el problema más serio asociado con las garrapatas es que ellas son el vector de agentes patogénicos, agentes que causan enfermedades tanto en humanos como en animales. Las enfermedades principales que son causadas por las garrapatas incluyen borreliosis (enfermedad Lyme causada por Borrelia burgdorferi) , babesiosis (o piroplasmosis causada por Babesia sp.) y rickettsiosis (también conocida como fiebre de las Montañas Rocosas) . Las garrapatas también liberan toxinas que causan inflamación o parálisis en el huésped. Ocasionalmente, estas toxinas son fatales para el huésped, tal como en el caso de la garrapata de parálisis Australiana, Ixodes holocyclus. Además, los ácaros y piojos son particularmente difíciles de compartir puesto que hay muy pocas sustancias activas que actúan sobre estos parásitos y ellos requieren tratamiento frecuente. Del mismo modo, los animales de granja también son susceptibles a infestaciones de parásitos. Por ejemplo, el ganado vacuno es afectado por un gran número de parásitos. Del mismo modo, las pestes de artrópodos, tales como pulgas, piojos y garrapatas, infestan a aves de corral. Un parásito, que es muy prevalente entre los animales de granja, es una garrapata del género Boophilus, especialmente aquellos de la especie microplus (garrapata de ganado vacuno) , decoloratus y anulatus. Las garrapatas, tales como Boophilus microplus, son particularmente difíciles de controlar debido a que viven en la pastura donde los animales de gran a pastan. Otros parásitos importantes del ganado vacuno y las ovejas son listados como sigue en orden de importancia decreciente: miiasis tal como Dermatobia hominis (conocido como Berne en Brasil) y Cochlyomia hominivorax (botella verde); miiasis de ovejas tal como Lucilia sericata, Lucilia cuprina (conocida como brote de mosca azul en Australia, Nueva Zelanda y Sudáfrica) . Estas son moscas cuyas larvas constituyen el parásito del animal; - moscas particulares, específicamente aquellas cuya etapa adulta constituye el parásito, tal como Haematobia irritans (mosca de antena) ; - piojos tal como Linognathus vitulorum, etc.; y - ácaros tal como Sarcoptes scabiei y Psoroptes ovis . La lista anterior no es exhaustiva y otros ectoparásitos son bien conocidos en la técnica que son nocivos para animales y humanos. Estos incluyen, por ejemplo larvas de dípteros migratorios. Los animales y humanos también sufren de infecciones endoparasiticas que incluyen, por ejemplo helmintiasis, que es más frecuentemente causada por un grupo de gusanos parasíticos descritos como nemátodos o ascárides. Estos parásitos causan pérdidas económicas severas en cerdos, ovejas, caballos y ganado vacuno así también afectan otros animales domésticos, tales como perros, gatos y aves de corral. Otros parásitos que surgen en el tracto gastrointestinal de animales y humanos incluyen Ancylostoma, Anecator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Toxocara, Toxascaris, Trichiris, Enterobius y parásitos que se encuentran en la sangre u otros tejidos y órganos tal como los gusanos filárteos y las etapas extra intestinales de Strogyloides, Toxocara y Trichinella. Existen muchos insecticidas en la técnica para tratar parásitos. Estos insecticidas varían en su efectividad a un parásito particular así como su costo. Sin embargo, los resultados de estos insecticidas no siempre son satisfactorios debido a, por ejemplo, el desarrollo de resistencia por el parásito al agente terapéutico, como es el caso, por ejemplo, con carbamatos, compuestos de organofósforo y piretroides. Además, no hay en el tiempo actual ningún método verdaderamente efectivo para controlar el conjunto de parásitos indicado en lo anterior. Así, hay una necesidad en la técnica por un tratamiento de formulación antiparasítica más efectivo y la protección del animal, por ejemplo, mamíferos, peces y aves para una amplia gama de parásitos. Además, hay una necesidad en la técnica por una formulación antiparasitica que sea fácil de utilizar sobre cualquier tipo de animal doméstico, sin considerar su tamaño y la naturaleza de su cubierta o pelaje y que no necesite ser esparcida sobre el cuerpo completo del mamífero, pez o ave. Además, la formulación debe ser efectiva por un período largo de tiempo para de esta manera reducir el número de veces que tiene que ser aplicada. Los compuestos, que exhiben un grado de actividad contra una amplia gama de ectoparásitos, son conocidos en la técnica. Los arilpirazoles como una clase, son conocidos en la técnica y son descritos, por ejemplo, en las solicitudes copendientes USSN 07/719,942; 08/933,016; 09/174,598; 08/863,182; y 08/863,692, así como en la patente norteamericana No. 5,576,429; patente norteamericana No. 5,122,530, ??-?-295, 217, EP-A-352,944 y EP 295 177, las descripciones de las cuales, así como las referencias citadas en la presente, son incorporadas por referencia. La referencia se hace a, por ejemplo, la patente norteamericana No. 5,567,429, patente norteamericana No. 5,122,530, EP 295,117 y EP 846,686 Al (o Banco GB 9,625,045, presentada el 30 de noviembre de 1996 que también se cree que es equivalente a USSN 309,229, presentada el 17 de noviembre de 1997) . Esta clase de insecticidas se conoce que posee excelente actividad contra insectos, tales como garrapatas y pulgas. Fipronil es un 1-N-aril pirazol que es particularmente efectivo contra pulgas y garrapatas. Otros compuestos parasiticidas que se conocen en la técnica que son efectivos, son aquellos que poseen un anillo de lactona macrocíclico . Estos compuestos son particularmente efectivos contra ectoparásitos, incluyendo piojos, moscas azules, moscas, mosquitos, ácaros, larvas de dípteros migratorios y garrapatas, así como endoparásitos, tales como nemátodos y ascárides. Los compuestos de este grupo incluyen avermectinas, miIbemiciñas y derivados de estos compuestos, por ejemplo, ivermectina o emamectina. Tales sustancias se describen, por ejemplo, en las patentes norteamericanas Nos. 3, 950,360; 4, 199,569; 4, 879, 749; y 5,268, 710. Estos compuestos son bien conocidos para una persona experta en la técnica y son fácilmente obtenidos ya sea comercialmente o a través de técnicas conocidas en el arte. La referencia se hace a la literatura técnica y comercial ampliamente disponible. Para avermectinas, ivermectina y abamectina, la referencia se puede hacer, por ejemplo, al trabajo "Ivermectin and Abamectin", 1989, por M.H. Fischer y H. Mrozik, William C. Campbell, publicada por Springer Verlag., o Albers-Schonberg y colaboradores, (1981), "Avermectins Structure Determination", J. Am. Chem. Soc, 103, 4216-4221. Para doramectina, en particular se puede consultar "Veterinary Parasitology", vol. 49, No. 1, julio de 1993, 5-15. Para milbemicinas, la referencia se puede hacer, ínter alia, a Davies H.G. y colaboradores, 1986, "Avermectins and Milbemycins", Nat. Prod. Rep . , 3, 87-121, Mrozik H. y colaboradores, 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336, patente norteamericana No. 4,134,973 y EP 677,054. Estos compuestos son ya sea productos naturales o son derivados semi-sintéticos de los mismos. La estructura de estos compuestos está estrechamente relacionada, por ejemplo, por compartir un anillo de lactona macrociclico de 16 miembros complejo. Las avermectinas de producto natural se describen en la patente norteamericana No. 4,310,519 de Albers-Schónberg y colaboradores, y los compuestos de 22 , 23-dihidro avermectina se describen en Chabala y colaboradores, patente norteamericana No. 4,199,569. La mención también se hace de itano, patente norteamericana No. 4,468,390, Beuvry y colaboradores, patente norteamericana No. 5,824,653, solicitud de patente europea 007 812 Al, publicada el 2 de junio de 1980, especificación de patente británica 1 390 336, publicada el 9 de abril de 1975, solicitud de patente europea 0 002 916 A2 y la patente de Nueva Zelanda Aneare No. 237 086, Inter alia. Las milbemicinas que surgen de manera natural se describen en Aoki y colaboradores, patente norteamericana No. 3,950,360 asi como en las diversas referencias citadas en "The Merck Index" 12- edición, S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996) . Los derivados semisintéticos de estas clases de compuestos son bien conocidos en la técnica y son descritos, por ejemplo, en la patente norteamericana No. 5,077,308, patente norteamericana No. 4,859,657, patente norteamericana No. 4,963,582, patente norteamericana No. 4,855,317, patente norteamericana No. 4,871,719, patente norteamericana No. 4,874,749, patente norteamericana No. 4,427,663, patente norteamericana No. 4,310,519, patente norteamericana No. 4,199,569, patente norteamericana No. 5,055,596, patente norteamericana No. 4,973,711, patente norteamericana No. 4,978,677, patente norteamericana No. 4,920,148 y EP 667 054. Otras de clases de compuestos incluyen compuestos reguladores del crecimiento de insectos (IGR) , que ya sea que imitan las hormonas juveniles o inhiben la síntesis de quintina. Los compuestos IGR que imitan las hormonas juveniles incluyen, por ejemplo, azadiractina, diofenolan, fenoxicarb, hidropreno, quinopreno, metopreno, piriproxifen, tetrahidroazadiractina y 4-cloro-2- (2-cloro-2-metilpropil) -5- ( 6-yodo-3-piridilmetoxi) piridizin-3 (2H) -ona. Los inhibidores de síntesis de quintina incluye, por ejemplo, clorfluazuron, ciromazina, diflubenzurón, fluazurón, flucicloxurón, flufenoxurón, hexaflumurón, lufenurón, tebufenozido, teflubenzurón, triflumurón, 1- (2, 6-difluorobenzoil) -3- (2-fluoro-4- (trifluorometil) fenilurea, 1- (2, 6-difluorobenzoil) -3- (2-fluoro-4- (1,1, 2 , 2-tetrafluoroetoxi ) fenilúrea y 1- (2, 6-difluorobenzoil) -3- (2-fluoro-4-trifluorometil) fenilurea . Otra clase de compuestos, que son conocidos en la técnica como potentes agentes endo- y ectoantiparasiticos, son los derivados de ácido nodulispórico . Estos compuestos están basados en tres estructuras, A, B o C, que tienen las siguientes estructuras: Acido nodulispórico (compuesto A)
y ácido 31-hidroxi-20, 30-oxa-29, 30, 31, 32-tetrahidro-nodulispórico (compuesto C)
Estos compuestos se obtuvieron del cultivo de fermentación de Nodulisporium sp. MF-5954 (ATCC 74245) y el aislamiento y purificación de los tres ácidos nodulispóricos se describen en la patente norteamericana No. 5,399,582. Derivados de estos compuestos se describen en WO 96/29073 y en las patentes norteamericanas Nos. 5,945,317; 5,962,499; 5, 834,260; 6,399,796; 6,221, 894; 6,136, 838; 5,595, 991; y 5, 614, 546. Los derivados de ácido nodulispórico poseen potente actividad contra parásitos, particularmente helmintos, ectoparásitos, insectos y acáridos, que infectan al hombre, animales y plantas. Estos compuestos tienen utilidad en la salud humana y animal, en la agricultura y el control de pestes en áreas domésticas y comerciales. La enfermedad o grupo de enfermedades descritos generalmente como helmintiasis es debido a la infección de un huésped animal con gusanos parasíticos conocidos como helmintos. La helmintiasis es un problema económico prevalente y serio en animales domesticados tales como puercos, ovejas, caballos, ganado vacuno, cabras, perros, gatos, peces, búfalos, camellos, llamas, renos, animales de laboratorio, animales que llevan pelaje, animales de zoológico y especies exóticas y aves de corral. Entre los helmintos, el grupo de gusanos descritos como nemátodos causa esparcimiento y frecuentemente tiempos de infección seria en varias especies de animales. Los géneros más comunes de nemátodos que infectan los animales referidos en lo anterior son Haemonc us, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Habronema, Druschia, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris y Parascaris. Algunos de estos, tales como Nematodirus, Cooperia y Oesophagostomum atacan principalmente el tracto intestinal mientras que otros, tales como Haemonchus y Ostertagia, son más prevalecientes en el estómago mientras que todavía otros, tal como Dictyocaulus se encuentran en los pulmones. Todavía otros parásitos pueden ser localizados en otros tejidos y otros órganos del cuerpo tal como el corazón y los vasos sanguíneos, el tejido subcutáneo y linfático y similares. Las infecciones parasíticas conocidas como helmintiasis conducen a anemia, mal nutrición, debilidad, pérdida de peso, daño severo a las paredes del tracto intestinal y otros tejidos y órganos y, si se dejan sin tratar, pueden dar por resultado la muerte del huésped infectado. Los compuestos de esta invención tienen actividad contra estos parásitos, y además también son activos contra Dirofilaria en perros y gatos, Nematospiroides, Syphacia, Aspiculuris en roedores, ectoparásitos de artrópodos de animales y aves, tales como garrapatas, ácaros tal como piojo de sarna, pulgas, moscas azules y otros insectos picantes en animales domesticados y aves de corral, tales com Tenophalides, Ixodes, Psoroptes y Hemotobia, en ovejas Lucilia sp., insectos picantes y tales larvas de dípteros migratorios como Hypoderma sp. en ganado vacuno, Gasterophilus en caballos y Cuterebra sp. en roedores y moscas fastidiosas incluyendo moscas que se alimentan de sangre y moscas de basura. Los derivados de ácido nodulispórico también son útiles contra parásitos que infectan mamíferos, tales como gatos, perros y humanos. Los géneros más comunes de parásitos del tracto gastrointestinal del hombre son Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris y Enterobius . Otros géneros médicamente importantes de parásitos que se encuentran en la sangre u otros tejidos y órganos fuera del tracto gastrointestinal son los gusanos filiáricos tales como Wuchereria, Brugia, Onchocerca y Loa, Dracunuculus y las etapas extra intestinales de los gusanos intestinales Strongyloides y Trichinella. Los compuestos también son de valor contra artrópodos parásitos del hombre, insectos picadores y otras pestes de dípteros que causan fastidio al hombre. Los derivados de ácido nodulispórico también son activos contra pestes domésticas tal como la cucaracha, Blatella sp., polilla de ropa, Tineola sp., polilla de alfombras, Attagenus sp., la mosca doméstica casera asi como moscas, ácaros de polvo casero, termitas y hormigas. Los derivados de ácido nodulispórico también son útiles contra pestes de insectos de granos almacenados tales como Tribolium sp., Tenebrio sp. y de plantas de la agricultura tales como áfidos, (Acyrthiosiphon sp.); contra ortópteros migratorios tales como langostas y etapas inmaduras de insectos que viven en el tejido de plantas. Los compuestos son útiles como un nematocida para el control de nemátodos de la tierra y parásitos de plantas tal como Meloidogyne sp., que puede ser de importancia en la agricultura. Los compuestos también son altamente útiles en tratar superficies de acres infectadas con cocuyos y nidos. Los compuestos son dispersados arriba del área infectada en bajos niveles en formulaciones de cebo que se llevan nuevamente al nido. Además de un efecto tóxico de inicio directo pero lento sobre las hormigas escarlata, el compuesto tiene un efecto a largo plazo sobre el nido al esterilizar a la reina que efectivamente destruye el nido. El ácido nodulispórico y sus derivados también son efectivos contra pestes de artrópodos, por ejemplo, pulgas, garrapatas, piojos y otros insectos picadores en animales domesticados y aves de corral, tales como Ctenophalides, Ixodes, Psoroptes, Lucilia y Hematobia. Es conocido combinar las clases de compuestos mencionados en lo anterior con el fin obtener un espectro más amplio de actividad o, en algunos casos sinergia. Por ejemplo, la patente norteamericana No. 5,945,317 describe la co-administración de derivados de ácido nodulispórico con avermectina o milbemicinas, u otros agentes antihelmínticos, tales como morantel, pirantel o febantel o bencimidizoles, tal como tiabendazol o cambendazol. Otros agentes descritos en los mismos incluyen compuestos IGR, tal como lufenurón o 1-N-arilpirazoles, tal como fipronil. Ver también las patentes norteamericanas Nos. 5,962,499 y 6,221,894. Mientras que es conocido en la técnica que algunas veces es posible combinar varios parasiticidas con el fin de ampliar el espectro antiparasítico, no es posible predecir, a priori, que combinaciones trabajarán para un animal o estado de enfermedad particular. Por esta razón, los resultados de varias combinaciones no siempre son exitosos y hay una necesidad en la técnica por formulaciones más efectivas que se puedan administrar fácilmente al animal. Varios métodos de formulación de formulaciones antiparasíticas son conocidos en la técnica. Estos incluyen formulaciones orales, cebos, suplementos dietéticos, polvos, champús, etc. Las formulaciones para aplicaciones tópicas localizadas de formulaciones antiparasiticas también son conocidas en la técnica. Por ejemplo, las soluciones de vaciado que comprenden 1-N-fenilpirazoles, tal como fipronil, son conocidas en la técnica y se describen en la solicitud copendiente 08/933,016, incorporada en la presente por referencia. Otros métodos para formular agentes antiparasíticos incluyen las formulaciones precisas. Las formulaciones precisas son técnicas bien conocidas para suministrar tópicamente un agente antiparasítico a un área limitada del huésped. Por ejemplo, la patente norteamericana No. 5,045,536 describe tales formulaciones para ectoparásitos . Además, es generalmente conocido en la técnica formular derivados de avermectina y milbemicina como formulaciones precisas. Ver, por ejemplo la patente norteamericana No. 5,045,536; EP 677,054; la patente norteamericana No. 5,733,877; la patente norteamericana No. 5,677,332; la patente norteamericana No. 5,556,868; y la patente norteamericana No. 5,723,488. Las patentes norteamericanas Nos. 5,962,499 y 5,595,998 generalmente discuten la formulación de derivados de ácido nodulispórico como formulaciones de vaciado o precisas, con o sin agentes antiparasíticos adicionales. Sin embargo, como es discutido en la patente norteamericana No. 5,045,536, un gran número de sistemas de solventes descritos en la técnica proporcionan formulaciones para aplicación tópica localizada que causan irritación o toxicidad al huésped así también que son efectivas para un período largo de tiempo. Por consiguiente, hay una necesidad en la técnica para formulaciones más efectivas por un período más largo de tiempo y menos irritantes o tóxicas. Así, hay una necesidad en la técnica para una formulación precisa que sea efectiva sobre un período largo de tiempo contra una amplia gama de endoparásitos y ectoparásitos en aves y mamíferos. BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La invención proporciona ínter alia formulaciones precisas para el tratamiento o profilaxis de endoparásitos de mamíferos, peces y aves, y en particular, gatos, perros, caballos, pollos, ovejas y ganado vacuno con el objetivo de liberar estos huéspedes de todos los parásitos comúnmente encontrados por las aves y mamíferos. La invención también proporciona la destrucción efectiva y duradera de ectoparásitos, tales como pulgas, garrapatas, ácaros, por ejemplo ácaros de la sarna, mosquitos, moscas y piojos. Además, las formulaciones precisas retienen su eficacia sobre un período largo de tiempo, reduciendo de esta manera en número de aplicaciones de la formulación al animal. En particular, esta invención proporciona formulaciones ¦ precisas para el tratamiento o profilaxis de infestaciones de parásitos en mamíferos o aves, que comprenden: (1) una composición que comprende una cantidad efectiva de por lo menos un derivado de ácido nodulispórico; (2) un vehículo portador líquido farmacéuticamente o veterinariamente aceptable y (3) opcionalmente, un inhibidor de cristalización. La invención también proporciona un método fácil para tratar infestaciones parasíticas o para la profilaxis de infecciones de parásitos en mamíferos o aves, que comprende aplicar tópicamente al mamífero o ave una cantidad efectiva de una formulación de acuerdo con la presente invención. Esta invención además proporciona formulaciones que, cuando se aplican localmente, se difundirán sobre el cuerpo completo del huésped y luego se secarán, sin cristalización, y que no afectan la apariencia de la cubierta o pelaje después del secado, por ejemplo al dejar cristales o hacer la cubierta o pelaje pegajoso. Esta tiene la ventaja adicional en animales que se asean por sí mismos de no ser oralmente ingerida, donde el agente terapéutico no podría ser bien tolerado oralmente o podría interactuar con otros agentes terapéuticos. La efectividad muy alta del método y de las formulaciones de acuerdo con la invención proporciona no solamente una alta efectividad instantánea sino también una efectividad de duración más larga después del tratamiento del animal . Esta invención además proporciona un proceso de amidación para preparar derivados de amida de ácido nodulispórico en más alto rendimiento con mejor pureza. Los intermediarios novedosos en este proceso también forman una parte de esta invención. En esta descripción y en las reivindicaciones adjuntas, los términos tales como "que comprende" y "comprende" y similares, tienen los significados ascritos a estos en la jurisprudencia de patentes norteamericanas. Los términos "comprende" y "que comprende" son abiertos y permiten la inclusión de ingredientes o etapas adicionales. Claramente, una formulación precisa que comprende por lo menos un derivado de ácido nodulispórico, venta osamente t-butil nodulisporamida en un vehículo portador líquido veterinariamente aceptable es una característica básica o novedosa de la invención presente, asi como métodos para evitar o tratar parásitos en un animal, por ejemplo, perro, gato, al aplicar la formulación, por ejemplo, mensualmente, y métodos para preparar las formulaciones, por ejemplo, al administrar los ingredientes, también son características novedosas y básicas de la invención. Lo que la invención realiza como es descrito en la presente es sorprendente, inesperado y no obvio.
Estas y otras modalidades son descritas o son obvias de, y comprendidas por, la siguiente Descripción Detallada . DESCRIPCION DETALLADA Esta invención proporciona una fórmulación precisa para el tratamiento y profilaxis de infestación de parásitos en mamíferos o aves, que comprende: (1) una cantidad efectiva de por lo menos un derivado de ácido nodulispórico; (2) un vehículo portador líquido farmacéuticamente o veterinariamente aceptable; y (3) opcionalmente, un inhibidor de cristalización. Más especialmente preferidas son las formulaciones precisas que comprenden: (1) una cantidad efectiva de por lo menos un derivado de ácido nodulispórico; (2) un vehículo portador líquido que comprende un solvente y opcionalmente un cosolvente en donde el solvente se selecciona del grupo que consiste de acetona, acetonitrilo, alcohol bencílico, butil diglicol, dimetilacetamida, dimetilformamida, éter n-butílico de dipropilenglicol, etanol, isopropanol, metanol, éter monoetílico de dietilenglicol, éter monometílico de etilenglicol, monometilacetamida, éter monometílico de dipropilenglicol, polioxietilenglicoles líquidos, propilen-glicol, 2-pirrolidona, en particular N-metilpirrolidona, éter monoetílico de dietilenglicol, etilenglicol, ésteres de ácido graso de ftalato de dietilo, tal como el éster dietilico o adipato de diisobutilo, y una mezcla de por lo menos dos de estos solventes y el cosolvente es seleccionado del grupo que consiste de etanol puro, isopropanol o metanol; y (3) opcionalmente, un inhibidor de cristalización seleccionado del grupo que consiste de un surfactante aniónico, un surfactante catiónico, un surfactante no iónico, . una sal de amina, un surfactante anfotérico o polivinilpirrolidona, alcoholes polivinílieos, copolimeros de acetato de vinilo y vinilpirrolidona, polietilenglícoles, alcohol bencílico, manitol, glicerol, sorbitol, ésteres de sorbitan polioxietilenados lecitina, carboximetilcelulosa de sodio y derivados acrílieos, o una mezcla de estos inhibidores de cristalización. Esta invención incluye todos los derivados de ácido nodulispórico conocidos en las técnicas, incluyendo todos los estereoisómeros, tales como aquellos descritos en la publicación previa descrita en lo anterior, que son expresamente incorporados por referencia. Especialmente son preferidas las formulaciones precisas que comprenden derivados de ácido nodulispórico de la formula:
hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, (3) alquenilo opcionalmente sustituido, (4) alquinilo opcionalmente sustituido, (5) cicloalquilo opcionalmente sustituido, (6) cicloalquenilo opcionalmente sustituido, donde los sustituyentes en el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo son de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de (i) alquilo, (ii) alquilo, donde X es 0 ó S (0) (iii) cicloalquilo, (iv) hidroxi, (v) halógeno, (vi) ciano, (vii) carboxi, ( iii) NYXY2, donde Y1 y Y2 son independientemente H o alquilo, (ix) alcanoilamino, y (x) aroilamino en donde el aroilo está opcionalmen e sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de Rf (7) arilo o arilalquilo, en donde el arilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de Rf, (8) perfluoroalquilo (9) un heterociclo de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de átomos de oxigeno, azufre y nitrógeno opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de hidroxi, oxo, alquilo y halógeno, y que puede ser saturado o parcialmente insaturado, R2, R3 y R4 son independientemente 0Ra, OC02Rb, OC(0)NRcRd; o Ri y R2 representan =0, =N0Ra o =N-NRcRd; R5 y R6 son H; o R5 y Re conjuntamente representan -0-; R7 es (1) CHO, o (2) el fragmento
(1) H, (2) 0Ra; o (3) NRcRd (1) H, o (2) 0Ra; (1) CN, (2) C (0) 0Rb, (3) C (0)N(0Rb)Rc, (4) C(0)NRcRd, (5) NHC(O) 0Rb, (6) NHC(0)NRCRd/ (7) CH2ORa, (8) CH2OC02Rb, (9) CH20C (0) NRcRd, (10) C (O) NRcNRcRd, o (11) C (0)NRcS02Rb; representa un enlace sencillo o doble;
(1) hidrógeno, (2) alquilo opcionalmente sustituido,
(3) alquenilo opcionalmente sustituido,
(4) alquinilo opcionalmente sustituido,
(5) alcanoilo opcionalmente sustituido,
(6) alquenoilo opcionalmente sustituido,
(7) alquinoilo opcionalmente sustituido,
(8) aroilo opcionalmente sustituido, (9) arilo opcionalmente sustituido, (10) cicloalcanoilo opcionalmente sustituido, (11) cicloalquenoilo opcionalmente sustituido,
(12) alquilsulfonilo opcionalmente sustituido (13) cicloalquilo opcionalmente sustituido (14) cicloalquenilo opcionalmente sustituido donde los sustituyentes en el alquilo, alquenilo, alquinilo, alcanoilo, alquenoilo, alquinoilo, aroilo, arilo, cicloalcanoilo, cicloalquenoilo, alquilsulfonilo, cicloalquilo y cicloalquenilo son de 1 a 10 grupos independientemente seleccionados de hidroxi, alcoxi, cicloalquilo, arilalcoxi, NRgRn, C02Rb, C0NRcRd y halógeno, (15) perfluoroalquilo, (16) arilsulfonilo opcionalmente sustituido con 1 a
3 grupos independientemente seleccionados de alquilo, perfluoroalquilo, nitro, halógeno y ciano, (17) un heterociclo de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxigeno, azufre y nitrógeno opcionalmente sustituido por 1 a
4 grupos independientemente seleccionados de alquilo, alquenilo, perfluoroalquilo, amino, C(0)NRcRd, ciano, C02Rb y halógeno, y que puede ser saturado o parcialmente insaturado; (1) H, (2) arilo opcionalmente sustituido, (3) alquilo opcionalmente sustituido, (4) alquenilo opcionalmente sustituido, (5) alquinilo opcionalmente sustituido, (6) cicloalquilo opcionalmente sustituido, (7) cicloalquenilo opcionalmente sustituido, o (8) heterociclo opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de oxigeno, azufre y nitrógeno; donde los sustituyentes en el arilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, o alquinilo son de 1 a 10 grupos independientemente seleccionados de (i) hidroxi, (ii) alquilo, (iii) oxo, (IV) S02NRgRh, (v) arilalcoxi, (vi) hidroxialquilo, ( ii) alcoxi, (viii) hidroxialcoxi, (ix) aminoalcoxi, (X) ciano, (xi) mercapto, (xii) alquil-S (0) m, (xiii) cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos independientemente seleccionados de Re, (xiv) cicloalquenilo, (xv) halógeno, (xvi) alcanoiloxi, (xvii) C(0)NRgRh, (xviii) C02R1, (xix) formilo, (xx) -NRgRh, (xxi) heterociclo de 5 a 9 miembros, que puede ser saturado o parcialmente insaturado, que contiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de oxigeno, azufre y nitrógeno, y opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos independientemente seleccionados de Re, (xxii) arilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes de arilo son 1,2-metilendioxi o . 1 a 5 grupos independientemente seleccionados de Re, (xxiii) arilalcoxi opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes de arilo son 1,2-metilendioxi o 1 a 5 grupos independientemente seleccionados de Re, y (xxiv) perfluoroalquilo;
Rc y Rd son independientemente seleccionados de Rb; o R° y Rd junto con el N al cual están unidos forman un anillo de 3 a 10 miembros que contiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, S(0)m, y , opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de R9, hidroxi, tioxo y oxo; Re es (1) halógeno, (2) alquilo, (3) perfluoroalquilo, (4) -S ÍOJmR1, (5) ciano, (6) nitro, (8) R^OzíCHz)^-, (9) RLOCO (CH2) v- , (10) arilo opcionalmente sustituido donde los sustituyentes son de 1 a 3 de halógeno, alquilo, alcoxi o hidroxi, (11) S02NRgRh, o (12) amino Rf es (1) alquilo, (2) X-alquilo-d-C donde X es O ó S(0)m, (3) alquenilo, (4) alquinilo, (5) perfluoroalquilo, (6) ??-'?, donde Y1 y Y2 son independientemente H o alquilo, (7) hidroxi, (8) halógeno, y (9) alcanoilamino, Rg y Rh son independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi, amino o CC^ 1 (3) arilo opcionalmente sustituido con halógeno, 1, 2-metilendioxi, alcoxi, alquilo o perfluoroalquilo, (4) arilalquilo, en donde el arilo está opcionalmente sustituido con perfluoroalquilo o
1, 2-metilendioxi/ (5) alcoxicarbonilo, (6) alcanoilo, (7) alcanoilalquilo, (9) aril alcoxicarbonilo, (10) aminocarbonilo, (11) monoalquilaminocarbonilo (12) dialquilaminocarbonilo; o R9 y Rh junto con el N al cual están unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros que contiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados de 0, S(0)m y N, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de Re y oxo; R1 es (1) hidrógeno, (2) perfluoroalquilo, (3) alquilo, (4) arilo o arilalquilo opcionalmente sustituido, donde los sustituyentes de arilo son de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, alquilo, alcoxi e hidroxi; m es 0 a 2; y v es 0 a 3; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad preferida, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula I en donde ¾ es (1) hidrógeno, (2) alquilo opcionalmente sustituido, (3) alquenilo opcionalmente sustituido, (4) alquinilo opcionalmente sustituido, (5) cicloalquilo opcionalmente sustituido, (6) cicloalquenilo opcionalmente sustituido donde los sustituyentes en el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo son de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de (i) alquilo, (ii) X-alquilo-Ci-C6, donde X es O ó S (O) m, (iii) cicloalquilo, (iv) hidroxi, (v) halógeno, (vi) ciano, (vii) carboxi, y (viii) NY^2, donde Y1 y Y2 son independientemente H o alquilo, (7) arilo o arilalquilo en donde el arilo es opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de Rf, (8) perfluoroalquilo, (9) un heterociclo de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de átomos de oxigeno, azufre y nitrógeno opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de idroxi, oxo, alquilo y halógeno, y que puede ser saturado o parcialmente insaturado, R8 es (1) H, (2) OH, o ( 3 ) NH2; R9 es (1) H ó (2) OH; Rio es (1) C(0) ORb, (2) C(0)N(ORb)Rc, (3) C (0) NRcRd, (4) NHC(0)ORb, (5) NHC(0)NRcRd, (6) CH20Ra, (7) CH20C02Rb, (8) CH20C (0)NRcRd, (9) C (0)NRcNRcRd, o (10) C (0)NRcS02Rb; (1) hidrógeno, (2) alquilo opcionalmente, (3) alquenilo opcionalmente sustituido, (4) alquinilo opcionalmente sustituido, (5) alcanoilo opcionalmente sustituido alcanoilo,
(6) alquenoilo opcionalmente sustituido, (7) alquinoilo opcionalmente sustituido, (8) aroilo opcionalmente sustituido, (9) arilo opcionalmente sustituido, (10) cicloalcanoilo opcionalmente sustituido, (11) cicloalquenoilo opcionalmente sustituido,
(12) alquilsulfonilo opcionalmente sustituido (13) cicloalquilo opcionalmente sustituido (14) cicloalquenilo opcionalmente sustituido donde los sustituyentes en el alquilo, alquenilo, alquinilo, alcanoilo, alquenoilo, alquinoilo, aroilo, arilo, cicloalcanoilo, cicloalquenoilo, alquilsulfonilo, cicloalquilo y cicloalquenilo son de 1 a 10 grupos independientemente seleccionados de hidroxi, alcoxi, cicloalquilo, aril alcoxi, NRyRh, C02Rb, CONR°Rd y halógeno, (15) perfluoroalquilo, (16) arilsulfonilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de alquilo, perfluoroalquilo, halógeno y ciano, (17) un heterociclo de 5 o 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxigeno, azufre y nitrógeno opcionalmente sustituido por 1 a 4 grupos independientemente seleccionados de alquilo, alquenilo, perfluoroalquilo, amino, C(0)NR°Rd, ciano, C02Rb y halógeno, y que puede ser saturado o parcialmente insaturado; (1) H, (2) arilo opcionalmente sustituido, (3) alquilo opcionalmente sustituido, (4) alquenilo opcionalmente sustituido, (5) alquinilo opcionalmente sustituido, (6) cicloalquilo opcionalmente sustituido, (7) cicloalquenilo opcionalmente sustituido, o
(8) heterociclo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de oxigeno, azufre y nitrógeno; donde los sustituyentes en el arilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo o alquinilo son de 1 a 10 grupos independientemente seleccionados de (i) hidroxi, (ii) alquilo de C3.-C3, (iii) oxo, (iv) S02NRgRh, (v) aril alcoxi, (vi) hidroxi alquilo, (vii) alcoxi, (viii) hidroxialcoxi, (ix) aminoalcoxi, (x) ciano, (xi) perfluoroalquilo, (xii) alquil-S (0) m, (xiii) cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos independientemente seleccionados de Re, (xiv) cicloalquenilo, (xv) halógeno, (xvi) alcanoiloxi, (xvii) C(0)NR¾h, (xviii) CO2R1, (xix) arilalcoxi opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes de arilo son 1,2-metilendioxi ó 1 a 5 grupos independientemente seleccionados de Re , (xx) -NRgRh, (xxi) heterociclo de 5 a 6 miembros, que pueden ser saturado o parcialmente insaturado, que contiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de oxigeno, azufre y nitrógeno, y opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos independientemente seleccionados de Re , y (xxii) arilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes de arilo son 1,2-metilendioxi ó 1 a 5 grupos independientemente seleccionados de Re ; (1) halógeno, (2) alquilo, (3) perfluoroalquilo, (4) - S t O^R1 , (5) ciano, (6) amino ,
(9) ^OCO (CR2) v- r (10) arilo opcionalmente sustituido donde los sustituyentes son de 1 a 3 de halógeno, alquilo, alcoxi o hidroxi, o (11) S02NR9Rh; Rf es (1) metilo, (2) X-alquilo-Ci-C?, donde X es 0 ó S(0)m, (3) halógeno, (4) acetilamino, (5) trifluorometilo, (6) NY1Y2, donde Y1 y Y2 son independientemente H o metilo, y (7) hidroxi; Rg y Rh son independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi, amino o CO2R1, (3) arilo opcionalmente sustituido con halógeno, 1, 2-metilendioxi, alcoxi, alquilo o perfluoroalquilo, (4) arilalquilo, en donde el arilo está opcionalmente sustituido con perfluoroalquilo ó 1, 2-metilendioxi; (5) alcoxicarbonilo, (6) alcanoilo, (7) alcanoil alquilo, (9) arilalcoxicarbonilo, (10) aminocarbonilo, (11) monoalquilaminocarbonilo (12) dialquilaminocarbonllo; o Rg y Rh junto con el N al cual están unidos forman un anillo de 5 a 6 miembros que contiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, S(0)m, y N, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de Re y oxo; R1 es (1) hidrógeno, (2) perfluoroalquilo, (3) alquilo, (4) arilalquilo opcionalmente sustituido, donde los sustituyentes de arilo son de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, alquilo, alcoxi, e hidroxi; todas las otras variables son como se definen bajo la Fórmula I. En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula I en donde R1 es (1) hidrógeno, (2) alquilo opcionalmente sustituido, (3) alquenilo opcionalmente sustituido, (4) alquinilo opcionalmente sustituido, donde los sustituyentes en el alquilo, alquenilo y alquinilo son de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de (i) metilo, (ii) X-metilo, donde X es 0 ó S(0)m y (iii) halógeno, (5) arilo o arilalquilo en donde el arilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de Rf; (6) trifluorometilo R8 es (1) H, (2) OH, o (3) NH2 R9 es (1) H, o (2) OH; (2) C (0)N(ORb)Rc, (3) C (0) NR°Rd, (4) NHC (O) ORb, (5) NHC (0)NRcRd, (6) CH20Ra, (7) CH2OC02Rb, (8) CH2OC(0)NR¾d, (9) C (0)NRcNRcRd, o (10) C (0)NRcS02Rb;
(1) hidrógeno, (2) alquilo opcionalmente sustituido, (3) alquenilo opcionalmente sustituido, (4) alquinilo opcionalmente sustituido, (5) alcanoilo opcionalmente sustituido, (6) aroilo opcionalmente sustituido, (7) cicloalcanoilo opcionalmente sustituido, (8) cicloalquenoilo opcionalmente sustituido,
(9) alquilsulfonilo opcionalmente sustituido donde los sustituyentes en el alquilo, alquenilo, alquinilo, alcanoilo, aroilo, cicloalcanoilo, cicloalquenoilo y alquilsulfonilo, son de 1 a 5 grupos independientemente seleccionados de hidroxi, alcoxi, aril alcoxi, NRgRh, C02Rb, CONRcRd y halógeno,
(10) trifluorometilo, (11) arilsulfonilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de metilo, trifluorometilo y halógeno, (12) un heterociclo de 5 o 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxigeno, azufre y nitrógeno opcionalmente sustituido por 1 a 4 grupos independientemente seleccionados de metilo, trifluorometilo, C(0)NRcRd, C02Rb; y y halógeno, que puede ser saturado o parcialmente insaturado;
(1) H, (2) arilo opcionalmente sustituido, (3) alquilo opcionalmente sustituido, (4) alquenilo opcionalmente sustituido, (5) alquinilo opcionalmente sustituido, (6) cicloalquilo opcionalmente sustituido, (7) cicloalquenilo opcionalmente sustituido, o
(8) eterociclo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de oxigeno, azufre y nitrógeno; donde los sustituyentes en el arilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo o alquinilo son de 1 a 10 grupos independientemente seleccionados de (i) hidroxi, (ii) alquilo, (iii) oxo, (iv) S02NR9Rh, (v) arilalcoxi, ( i) hidroxialquilo, ( ii) alcoxi, ( iii) hidroxi alcoxi, (ix) amino alcoxi, (X) ciano, (xi) alquil-S (0)m, (xii) cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos independientemente seleccionados de Re, (xiii) cicloalquenilo, (xiv) halógeno, (xv) alcanoiloxi, (xvi) C(0)NRgRh, (xvii) CC^R1, (xvii) -NRgRh, (xix) hetcrociclo de 5 a 6 miembros, que puede ser saturado o parcialmente insaturado, que contiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de oxigeno, azufre y nitrógeno, y opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos independientemente seleccionados de R (xx) arilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes de arilo son 1,2-metilendioxi ó 1 a 5 grupos independientemente seleccionados de Re, (xxi) aril alcoxi opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes de arilo son 1,2-metilendioxi ó 1 a 5 grupos independientemente seleccionados de Re, y (xxii) perfluoroalquilo;
(1) halógeno, (2) alquilo, (3) perfluoroalquilo, (4) -S(0)mR\ (5) ciano, (6) ??0(??2)?-, (7) 1^002 (CH2) y", (8) R10CO(CH2)v-, (9) arilo opcionalmente sustituido donde los sustituyentes son de 1 a 3 de halógeno, alquilo, alcoxi o hidroxi, (10) S02NRgRh, o (11) amino; (1) metilo, (2) X-alquilo-Ci-C2, donde X es 0 ó S(0)m, (3) trifluorometilo, (4) NY1Y2, donde Y1 y Y2 son independientemente H o metilo, (5) hidroxi, (6) halógeno, y (7) acetilamino, on independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi, amino ó C02R;
(3) arilo opcionalmente sustituido con halógeno, 1, 2-metilendioxi, alcoxi, alquilo o perfluoroalquilo,
(4) arilalquilo, en donde el arilo está opcionalmente sustituido con perfluoroalquilo ó 1,2- metilendioxi; (5) alcoxicarbonilo, (6) alcanoilo, (7) alcanoilalquilo, (9) arilalcoxicarbonilo, (10) aminocarbonilo, (11) monoalquilaminocarbonilo (12) dialquilaminocarbonilo; o Rg y Rh junto con el N al cual están unidos forman un anillo de 5 a 6 miembros que contiene de 0 a 2 heteroátomos adicionalmente seleccionados de O, S(0)m y N, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de Re y oxo; R1 es (1) hidrógeno, (2) perfluoroalquilo, (3) alquilo, (4) arilo o arilalquilo opcionalmente sustituido, donde los sustituyentes de arilo son de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, alquilo, alcoxi, e hidroxi; y todas las otras variables son como se definen bajo la Fórmula I. En otro aspecto de la presente invención se proporcionan compuestos que tienen la fórmula
donde Ri-R6, R8 y 9 son como se definen bajo la Fórmula I; y R11 es (1) COCI, (2) CON3, o (3) NCO. Más especialmente preferidas son las composiciones precisas, en donde la composición comprende derivados de ácido nodulispórico que son nodulisporamidas, que son compuestos de la fórmula
(1) hidrógeno, (2) alquilo de Ci-Cio opcionalmente sustituido (3) alquenilo de C2-C10 opcionalmente sustituido,
(4) alquinilo de C2-C10 opcionalmente sustituido,
(5) cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido,
(6) cicloalquenilo de C5-C8 opcionalmente sustituido donde los sustituyentes en el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo son de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de alquilo de C1-C5, alcoxi de Ci~Ci0, alquiltio de C1-C10, alquilsulfonilo de C1-C10, cicloalquilo de C3-CG, hidroxi, halógeno, ciano, carboxi, amino , monoalquilamino de Ci-Cio, dialquilamino de C1-C10, alcanoil amino de Cj-Cio y benzoil amino en donde el benzoilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de alquilo de Cx-C4, alcoxi de C1-C4, alquiltio de C1-C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, perfluoroalquilo de C1-C3, amino, hidroxi, halógeno, monoalquilamino de C1-C5, dialquilamino de C1-C5 y alcanoil amino de C1-C5, (7) fenil alquilo de C0-C5 en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de alquilo de C1.-C4, alcoxi de C1-C4, alquiltio de C1-C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, perfluoroalquilo de C1-C3, amino, hidroxi, carboxi, halógeno, monoalquilamino de C1-C5, dialquilamino de C1-C5 y alcanoil amino de C1-C5 , (8) perfluoroalquilo de Ci~C5, (9) un anillo de 5 o 6 miembros seleccionado de morfolino, piridilo y piperazino, opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de idroxi, oxo, alquilo de C1-C10 y halógeno, R2, R3 y R4 son independientemente 0Ra, OC02Rb, OC(0)NRcRd; o R1 y R2 conjuntamente representan =0, =N0Ra o =N-NRcRd ; R5 es NR¾d, Ra es (1) hidrógeno, (2) alquilo de C1-C10 opcionalmente sustituido, (3) alquenilo de C3-C10 opcionalmente sustituido,
(4) alquinilo de C3-C10 opcionalmente sustituido,
(5) alcanoilo de C1-C10 opcionalmente sustituido,
(6) alquenoilo de C1-C10 opcionalmente sustituido,
(7) alquinoilo de C1-C10 opcionalmente sustituido, (8) benzoilo opcionalmente sustituido, (9) fenilo opcionalmente sustituido, (10) cicloalcanoilo de C1-C7 opcionalmente sustituido, (11) cicloalquenoilo de C4-C7 opcionalmente sustituido, (12) alquilsulfonilo de C1-C10 opcionalmente sustituido (13) cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido
(14) cicloalquenilo de C5-C8 opcionalmente sustituido donde los sustituyentes en el alquilo, alquenilo, alquinilo, alcanoilo, alquenoilo, alquinoilo, benzoilo, fenilo, cicloalcanoilo, cicloalquenoilo, alquilsulfonilo, cicloalquilo y cicloalquenilo son de 1 a 5 grupos independientemente seleccionados de hidroxi, alcoxi de Ci-Cg, cicloalquilo de C3-C7, aril alcoxi de C1-C3, NRg Rh, C02Rb, CONR°Rd y halógeno, (15) perfluoroalquilo de C1-C5, (16) fenilsulfonilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de alquilo de C1-C5 perfluoroalquilo de C1-C5, nitro, halógeno o ciano, (17) un anillo de 5 o 6 miembros seleccionado de piperidino, morfolino, piridilo y piperazino opcionalmente sustituido por 1 a 4 grupos independientemente seleccionados de alquilo de C1-C5, alquenilo de C1-C5, perfluoroalquilo de C1-C5, amino, C(0)RcRd, ciano, C02Rb o halógeno;
(1) H, (2) fenilo opcionalmente sustituido, (3) alquilo de Ci-Ci0 opcionalmente sustituido, (4) alquenilo de C3-C10 opcionalmente sustituido, o
(5) alquinilo de C3-C3.0 opcionalmente sustituido, donde los sustituyentes en el fenilo, alquilo, alquenilo o alquinilo son de 1 a 5 grupos independientemente seleccionados de hidroxi, alcoxi de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C7, halógeno, alcanoiloxi C1-C5, C(0)NRcRd, C02Rb, formilo, -NRgRh, opcionalmente sustituido fenilo, y fenil alcoxi de C1-C3 opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes de fenilo son 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de Re; Rc y Rd son independientemente Rb; o Rc y Rd junto con el N al cual están unidos forman un piperidino, morfolino, o piperazino opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de Rg y oxo; Re es (1) halógeno, (2) alquilo de C1-C7, (3) perfluoroalquilo de C1-C3, (4) -S(0)mR\ (5) ciano, (6) nitro, (7) RjO(C¾)v-, (8) RjC02(CH2)v-, (9) RjOCO(CH2)v-, (10) fenilo opcionalmente sustituido donde los sustituyentes son de 1 a 3 halógeno, alquilo de Ci-C6, alcoxi de C -Cer o hidroxi; v es 0 a 3; Rg y Rh son independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo de Ci-C6, (3) arilo, (4) aril-alquilo de Ci-Ce, (5) alcoxicarbonilo de Ci-C5, (6) alquilcarbonilo de Ci-C5, o (7) alcanoil de Ci-C5-alquilo de C1-C5; o Rg y Rh junto con el N al cual están unidos forman un piperidino, morfolino o piperazino opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de R9 y oxo; R1 y ?0 son independientemente (1) hidrógeno, (2) perfluoroalquilo de C1-C3, (3) alquilo de Ci-C3 opcionalmente sustituido, donde los sustituyentes son arilo o fenilo sustituido; (4) fenilo o fenilo sustituido donde los sustituyentes son de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, alquilo de Ci-C6 / alcoxi de Ci-C6 o hidroxi; es 0 a 2; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . Más especialmente preferidos son los compuestos de fórmula
en donde Rx se selecciona del grupo que consiste de:
H, CH3} CH2CH3, C(CH3)35 CH2CH2CH3, CH2CH2OH, CH(C02CH3)CH2OH1 CH2C02CH35 CHaCHCOCHzCHbk, CH2CH2OCH2C¾OH, CH(CH3)(CH2)3C(CH3)2OH, (C¾)3OH, (CH2)4OHs (C¾)SOH, CH(C¾OH)CH2CH3, NHC(CH3)3, C¾CN, (CH2)6OH, CH2CH(OH)C¾, CH(CH2OH)CH2CH2CH3, CH2CH2SCH3, CH2CH2SC¾CH3, CH2CON¾ CH(C¾)(CH2OH)25 CH2CH2NHCH2CH2OH, CH(CH2OH)(CH2)3CH3) CH(CH2OCH3)CH3, (CH2)2SH, (CH2)4NH2, CH2CH2S02CH3) CH2C¾S(0)CH3, CH(CH(CH3)2)CH2OH, (CH2)3NH2, (CH2)3N(CH2CH3)2, (CH2)3N(CH3)2, OCH2CH3) CH2CH(OH)CH2OH> OC¾, CH2CH2OCH3, CH2CHzNHC(0)CH3, C(CH3)2CH2OH, c-C3H5, c-CeHn, (CH2)3OCH2C¾, C¾CH=C¾, C(CH2CH3)(CH2OH)2> CEfeOCH, CH2C02CH2CH3j CH2C¾F, (CH2)3OCH2)n CH3, CHzCHzNCCHs^» CH2CH2OCH2CH2NH2, CH2CF3, NHCH2C02CH2CH3, CH(CH3)C02CH3, C(CH3)2CH2C(0)CH3, CH(C02CH2CH3)2, CH2CH35 C3J(CH2C¾CH3)C02CH3> <¾C¾CH20CH3, C(CH3)2OCH, (CH2)4CH3, CH(CH2CH2CH3)2, (CH2)5CH3jCH2CH2C02H, CH(CH(CH3)2)C02CH3, OCH2C02H, CH(CH(CH3)2)CH2OH, CH(CH(CH3)2)CH20H, CH(CH3)CH2OH5 CH(CH3)CH20H, CH(CH3)25 C(CH3)3, (C¾)CH(CH3)2, CH(CH3)C¾CH3) C¾CH(CH3)0¾ (CH2)3CH3, (CH2)2OCH2CH3, l-adamantilo, (CH2)8CH3, CH(CH3)CH(CH3)2, (CH2)3NHCH3,
Un derivado de nodulisporamida especialmente preferido es uno en donde Rx está con t-butilo que es mucho más especialmente preferido. "Alquilo" asi como otros grupos que tienen el prefijo "alq", tal como alcoxi, alcanoilo, alquenilo, alquinilo y similares, significan cadenas de carbono que pueden ser lineales o ramificadas o combinaciones de los mismos. Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- y ter-butilo, pentilo, hexilo, eptilo y similares. "Alquenilo", "alquinilo" y otros términos similares incluyen cadenas de carbono que contienen por lo menos un enlace C-C. El término "cicloalquilo" significa carbociclos que no contienen heteroátomos, e incluyen carbociclos saturados mono-, bi- y triciclicos, asi como carbociclos benzofusionados . Ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, decahidronaftale o, adamantano, indanilo, indenilo, fluorenilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidronafaleño y similares. De manera similar, "cicloalquenilo" significa carbociclos que no contienen heteroátomos y por lo menos un enlace doble C-C no aromático, e incluyen carbociclos parcialmente saturados mono-, bi- y triciclicos, asi como cicloalquenos benzofusionados. Ejemplos de cicloalquenilo incluyen ciclohexenilo, indenilo y similares.
El término "halógeno" se propone para incluir los átomos de halógeno, flúor, cloro, bromo y yodo. El término "heterociclo", a- menos que se especifique de otra manera, significa compuestos mono- o biciclicos que son saturados o parcialmente insaturados, así como heterociclos saturados fusionados de anillo benzo- o heteroaromático o heterociclos parcialmente insaturados, y que contienen de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno. Ejemplos de heterociclos saturados incluyen morfolina, tiomorfolina, piperidina, piperazina, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, dioxano, tetrahidrotiofeno, oxazolidina, pirrolidina; ejemplos de heterociclos parcialmente saturados incluyen dihidropirano, dihidropiridazina, dihidrofurano, dihidrooxazol, dihidropirazol, dihidropiridina, dihidropiridazina y similares. Ejemplos de heterociclo fusionado de anillo benzo- o heteroaromático incluyen 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzopiranilo, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, benzomorfolinilo, 1 , 4-benzodioxanilo, 2, 3-dihidrofuro (2, 3-b)piridilo y similares. El término "arilo" se propone para incluir anillos aromáticos y heteroaromáticos mono- y biciclicos que contienen de 0 a 5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. El término "arilo" también se propone para incluir cicloalquilo benzofusionado, cicloalquenilo benzofusionado, y grupos heterocíclicos benzof sionados . Ejemplos de grupos "arilo" incluyen fenilo, pirrolilo, isoxazolilo, pirazinilo, piridinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, triazinilo, tienilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, naftilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benciiaidazolilo, benzofuranilo, furo (2,3-b)piridilo, 2, 3di idrofuro (2, 3-b) piridilo, benzoxazinilo, benzotiofenilo, quinolinilo, indolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzopiranilo, 1, 4-benzodioxanilo, indanilo, indenilo, fluorenilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno y similares . Aroilo significa arilcarbonilo en el cual arilo es como se define en lo anterior. Ejemplos de N cRd o NRgRh que forman un anillo de 3 a 10 miembros que contiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, S(0)m y N son aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, tiomorfolina, morfolina, piperazina, octahidroindol, tetrahidroisoquinolina y similares. El término "opcionalmente sustituido" se propone para incluir tanto sustituido como no sustituido; asi, por ejemplo, arilo opcionalmente sustituido podría representar un pentafluorofenilo o un anillo de fenilo. Algunos de los términos definidos en lo anterior pueden presentarse más de una vez en la fórmula anterior y en tal ocurrencia cada término será definido independientemente del otro; asi, por ejemplo, 0Ra en C4 puede representar OH. Los compuestos de la formula (I) son comercialmente disponibles o se pueden preparar de acuerdo con uno u otro de los procesos o cualquier otro proceso que proviene dentro de la competencia de una persona experta en el técnica quién es un experto en la síntesis química. Para la preparación química de los productos de la invención, una persona experta en la técnica se considera que tiene a su disposición, inter alia los contenidos completos de "Chemical Abstracts" y de los documentos que son citados en el mismo. Los procesos semi-sintéticos se describen, por ejemplo, en la patente norteamericana No. 6,399,786 o WO 96/29073, ambas de las cuales son incorporadas por referencia. Un método sintético particularmente efectivo para preparar compuestos de nodulisporamida de la fórmula:
P
en donde Ri, R2, R3 y R4 se' definen en lo anterior NRcRd donde RcRd son independientemente (1) H, (2) arilo opcionalmente sustituido, (3) alquilo opcionalmente sustituido, (4) alquenilo opcionalmente sustituido, (5) alquinilo opcionalmente sustituido, (6) cicloalquilo opcionalmente sustituido, (7) cicloalquenilo opcionalmente sustituido o
(8) heterociclo opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 4 eteroátomos independientemente seleccionados de oxigeno, azufre y nitrógeno; donde los sustituyentes en el arilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo o alquinilo son de 1 a 10 grupos independientemente seleccionados de (i) hidroxi, (ü) alquilo, (üi) oxo, (IV) S02NRgRh, (v) arilalcoxi, (vi) hidroxialquilo, (vii) alcoxi, ( iii) hidroxialcoxi, (ix) aminoalcoxi, (X) ciano, (xi) mercapto, ( ii) alquil-S (0)m, (xiii) cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos independientemente seleccionados de Re, (xiv) cicloalquenilo, (xv) halógeno, (xvi) alcanoiloxi, (xvii) C (0) RgRh, (xviii) CC^R1, (xix) formilo, (xx) -NRgRh, (xxi) heterociclo de 5 a 9 miembros, que puede ser saturado o parcialmente insaturado, que contiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de oxigeno, azufre y nitrógeno, y opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos independientemente seleccionados de Re, (xxii) arilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes de arilo son 1,2-metilendioxi o 1 a 5 grupos independientemente seleccionados de Re, (xxiii) arilalcoxi opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes de arilo son 1,2-metilendioxi o 1 a 5 grupos independientemente seleccionados de Re, (xxiv) perfluoroalquilo; o junto con el N al cual están unidos forman un anillo de 3 a 10 miembros que contiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, S(0)m y N, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de Rg, hidroxi, tioxo y oxo; (1) halógeno, (2) alquilo, (3) perfluoroalquilo, (4) -S(0)mR\ (5) ciano, (6) nitro, (7) RiO(CH2)v-, . (8) RiC02(CH2)v-, (9) R^CO (C¾) v-, (10) arilo opcionalmente sustituido donde los sustituyentes son de 1 a 3 de halógeno, alquilo, alcoxi o hidroxi, (11) S02NRgRh, o (12) amino; (1) alquilo, (2) X-alquilo, donde X es 0 ó S(0)m, (3) alquenilo, (4) alquinilo, (5) perfluoroalquilo, (6) NY-'-Y2, donde Y1 y Y2 son independientemente H o alquilo, (7) idroxi, (8) halógeno, y (9) alcanoil amino, Rg y Rh son independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo opcíonalmente sustituido con hidroxi, amino o CO2R1 (3) arilo opcíonalmente sustituido con halógeno,
1, 2-metilendioxi, alcoxi, alquilo o perfluoroalquilo, (4) arilalquilo, en donde el arilo está opcíonalmente sustituido con perfluoroalquilo o 1,2- metilendioxi; (5) alcoxicarbonilo, (6) alcanoilo, (7) alcanoilalquilo, (9) arilalcoxicarbonilo, (10) aminocarbonilo, (11) monoalquilaminocarbonilo (12) dialquilaminocarbonilo o Rg y Rh junto con el N al cual están unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros que contiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, S(0)m y N, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de Re y oxo; R1 es (1) hidrógeno, (2) perfluoroalquilo, (3) alquilo, (4) arilo o arilalquilo opcionalmente sustituido, donde los sustituyentes de arilo son de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, alquilo, alcoxi e hidroxi m es 0 a 2; y v es 0 a 3; el proceso que comprende: (1) acoplar un compuesto de la formula II'
?'
en donde R1, R2, R3, y R4 son como se definen en lo anterior, con un compuesto de la fórmula III:
en donde R6' y R7' pueden ser independientemente seleccionados de alquilo, aminoalquilo o cicloalquilo, en la presencia de un solvente orgánico para producir un primer compuesto intermediario de la fórmula:
(2) hacer reaccionar el primer compuesto intermediario con un compuesto de activación ACT, tal como un compuesto de la fórmula IV:
IV para producir un segundo compuesto intermediario de la fórmula VI' :
VI'
(3) adicionar una amina de la fórmula HNR°Rd al segundo compuesto intermediario para obtener un compuesto de la fórmula I' . Este proceso se describe en la solicitud provisional 60/415627, intitulada "Method for the Synthesis of Nodulisporamide" presentada el 2 de octubre del 2002, incorporada en la presente por referencia. La ventaja para el proceso de la invención es que la reacción de amidación ocurre bajo condiciones moderadas, reduciendo de esta manera el potencial de reacciones secundarias en la posición C23-C24 o la epimerización de C7 del material de partida. Esto a su vez incrementa el rendimiento global y la pureza del producto final. Es conocido que la amidación bajo condiciones acidicas conduce a la deshidratación de la posición C23-C24 y la amidación bajo condiciones básicas conduce a la epimerización de C7; el proceso inventivo es bastante moderado para reducir grandemente la ocurrencia de estas reacciones secundarias. El proceso inventivo obtiene estos resultados al realizar la reacción de amidación por la via de un intermediario activo al hacer reaccionar el compuesto de ácido nodulispórico con un compuesto de la fórmula III. Los compuestos preferidos de la fórmula III son N-N' -Diisopropilcarbodiimida (DIPCDI), N-N-diciclohexilcarbodimida (DCC) y sal de HC1 de 1- [ (3-dimetilamino) propil] -3-etilcarbodimida (EDC) con DCC que es especialmente preferida. Este intermediario puede ser aislado o se puede hacer reaccionar en una etapa con un compuesto de activación tal como 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) [Fórmula IV] . Otros compuestos que se pueden usar como compuestos de activación incluyen 2-hidroxipiridin-N-óxido (HOPO) , 2-hidroxipiridina y 1- idroxisuccinimida . Las aminas de la fórmula HNRc d son bien conocidas para un experto en esta técnica y son obtenibles ya sea comercialiaente o mediante la modificación de técnicas sintéticas conocidas, tales como aquellas encontradas en "Organic Synthesis", una fuente que es bien conocida y usada por un profesional en el campo, los aminos preferidos incluyen, por ejemplo, aminas en donde Rc es H y Rd es seleccionado del grupo que consiste de: H, C¾, CH2CH3, C(CH3)3, CH2CH2CH3, CHzCEfeOH, CH(C02CH3)CH2OH, CH2C02C¾, CH2CH(OCH2CH3)2? CH2CH2OC¾CH2OH, ??(??3)(¾)30(??3)2??,
(CH2)3QH, (?¼)40¾ (C¾)SOH, CH(C¾OH)CH2CH3, NHC(CH3)3, C¾CN3 (CH2)6OH, CH2CH(OH)CH3, CH(CH2OH)CH2CH2CH3, CH2CH2SCH3, CH2CH2SC¾CH3, CH2CO H2, CH(CH3)(CH2OH)2, CH2CH2NHCH2CH2OH3 CH(CH20H)(CH2)3CH3, CH(CH2OCH3)CH3, (CH2)2SH, (CH2)4N¾> CH2CH2S02CH3, CH2CH2S(0)CH35 CH(CH(CH3)2)CH2OH, (CH2)3NH25 (CH2)3N(CH2C¾)2, (CH2)3N(CH3)2, OCH2CH3, C¾CH(OH)CH2OH, OCH3, CH2CH2OCH3> C¾CH2NHC(0)CH3, C(CH2CH3)(CH2OH)2s CH2OCH, CH2C02CH2CH33 CH2CH2F3 (CH2)30(CH2)nCH33 CH2CH2N(CH3)2, CH2CH20CH2CH2NH2, CH2CF3, NHCH2C02C¾CH3, CH(CH3)COzC¾ C(CH3)2CH2C(0)CH3S CH(C02CH2CH3)2, CH2CH3> CH(CH2CH2CH3)C02CH35 CH2CH2CH2OCH3 , C(CH3)2CH2C¾CH, CCH2}4CH3, CH(CH2CH2CH3)2, (CH2)SCH35CH2CH2C02H, CH(CH(CH3)2)C02CH3j OCH2C02H, CH(CH(CH3)2)CH2OH, CH(CH(CH3)2)CH2OH, CH(CH3)CH2OH, CH(C¾)CH2OH, CH(CH3)2, C(C¾)3, (CH2)CH(C¾)2, CH(CH3)C¾CH3, CHzCHCCI^OH, (CH2)3CH3, (CH2)20CH2CH3, l-adamantilo, {CH2)8CH35 CH(CH3)CH(CH3)¾ (CH2)3NHCH3J (CH2)2N(CH2CH3)29 Los solventes preferidos para esta reacción incluyen hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano y cloruro de etileno, éteres, tal como éter metil t-butilico (MTBE) , éter dietilico o tetrahidrofurano (THF), o mezclas de los anteriores. Otros solventes incluyen solventes apróticos polares incluyendo, pero no limitados a dimetoximetano, 2-metiltetrahidrofurano, metil iso-butilcetona, benzotrifluoruro y metilacetato . De preferencia, el proceso inventivo usa un sistema de solvente homogéneo que disuelve tanto los derivados de ácido nodulispórico como los agentes de activación y evita el proceso previo, que realiza la reacción de activación/acoplamiento del sistema de agua-solvente orgánico de dos fases, para permitir de esta manera que la reacción corra más rápido y obtener la conversión más fácilmente. Una mezcla de MTBE y THF es especialmente preferida. Los intervalos preferidos de MTBE a THF son de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:2, con aproximadamente 4:1 a aproximadamente 2 : 3 que es especialmente preferido. La cantidad de DCC y HOBT debe estar en exceso molar para obtener la conversión completa. Un intervalo preferido seria de aproximadamente 1.1 a aproximadamente 2.5, con aproximadamente 1.2 a aproximadamente 1.8 equivalentes que es especialmente preferido. La gama de temperaturas de reacción de aproximadamente 10°C a aproximadamente 50°C con aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C que es especialmente preferido. Opcionalmente, el derivado de nodulisporamida se puede recristalizar para obtener un producto con mejor pureza. Los solventes de recristalización adecuados incluyen una mezcla de un solvente polar tal como agua, acetonitrilo, acetona y un solvente apolar tales como aléanos y cicloalcanos incluyendo, pero no limitados a, pentano, hexano, ciclohepatano, ciclo exano, ciclohepatano . La mezcla preferida del solvente de recristalización incluye acetona/heptano con unas cuantas gotas de agua. Una mezcla especialmente preferida de solventes incluye primero de manera opcional recristalizar del acetonitrilo/agua seguido por acetona/heptano. Los compuestos de la fórmula V también son novedosos y son parte de esta invención. La administración de la formulación inventiva puede ser intermitente en el tiempo y se puede administrar diariamente, semanalmente, bisemanalmente, mensualmente, bimensualmente, trimestralmente o aun por duraciones más largas de tiempo. El periodo de tiempo entre los tratamientos depende de factores tal como el (los) parásito (s) que es tratado, el grado de infestación, el tipo de mamífero o ave y el medio ambiente donde éste reside. Está bien dentro del nivel de habilidad del profesional determinar un periodo de administración especifico para una situación particular. Esta invención contempla un método para combatir permanentemente un parásito en un medio ambiente en el cual el animal es sometido a la presión parasítica fuerte donde la administración está a una frecuencia muy por debajo de una administración diaria en este caso. Por ejemplo, es preferible para el tratamiento de acuerdo con la invención que sea llevado a cabo cada mes en perros y gatos. Las formulaciones precisas se pueden preparar al disolver los ingredientes activos en el vehículo farmacéuticamente o veterinariamente aceptable.
Alternativamente, la formulación precisa se puede preparar mediante la encapsulación del ingrediente activo para dejar un residuo del agente terapéutico sobre la superficie del animal. Estas formulaciones variarán con respecto al peso del agente terapéutico en la combinación dependiendo de la especie del animal huésped a ser tratado, la severidad y el tipo de infección y el peso del cuerpo del huésped. Los compuestos pueden ser administrados continuamente, particularmente para profilaxis, por métodos conocidos. Generalmente, una dosis de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg por kg de peso del cuerpo, con un intervalo de 0.25 a 50 mg/kg que es especialmente preferido, dada como una sola dosis o en dosis divididas durante un periodo de aproximadamente 1 a aproximadamente 60 días, de preferencia de aproximadamente 1 a 30 días, será satisfactorio pero, por supuesto, puede existir el caso donde sean indicados intervalos de dosificación más altos o menores y tales están dentro del alcance de esta invención. Esta bien dentro de la habilidad de rutina del profesional determinar un régimen de dosificación particular para un huésped y parásito específicos. También puede ser preferible usar formulaciones de liberación controlada. La invención también se relaciona a tal método con un objetivo terapéutico propuesto para el tratamiento y la prevención de parásitos que tienen consecuencias patogénicas. Esta invención también proporciona formulaciones en donde el ácido nodulispórico o derivado del mismo se combina con un segundo agente activo, tal como un parasiticida. Ejemplos de clases de estos compuestos incluyen avermectinas , milbemicinas, 1-N-arilpirazoles, compuestos IGR, etc., algunos de los cuales se discuten en lo anterior. Las formulaciones de la presente invención proporcionan la administración tópica de una solución concentrada, suspensión, microemulsión o emulsión para aplicación intermitente de una manera precisa al animal, generalmente entre los dos hombros. Se ha descubierto que las formulaciones inventivas son especialmente activas contra parásitos cuando las formulaciones se aplican a mamíferos y aves, especialmente aves de corral, perros gatos, ovejas, cerdos, ganado vacuno y caballos. Estas formulaciones comprenden una formulación de una cantidad efectiva de por lo menos un derivado de ácido nodulispórico disuelto en un vehículo portador farmacéuticamente veterinariamente aceptable donde opcionalmente está presente un inhibidor de cristalización. El derivado de ácido nodulispórico se receta ventajosamente en la formulación inventiva en una proporción de aproximadamente 1 a aproximadamente 40%, de preferencia de aproximadamente 1 a aproximadamente 30% y mucho más de preferencia de aproximadamente 5 a aproximadamente 15% (porcentajes como peso en volumen = W/V) . El vehículo portador líquido comprende un solvente orgánico farmacéuticamente o veterinariamente aceptable y opcionalmente un cosolvente orgánico . También se contemplan las sales de ácido o de base farmacéuticamente o veterinariamente aceptables, donde es aplicable, de los compuestos activos proporcionados por la presente. El término "ácido" contempla todos los ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente o veterinariamente aceptables. Los ácidos inorgánicos incluyen ácido minerales tales como ácidos halhídricos, tal como ácido bromhídrico y clorhídrico, ácidos sulfúricos, ácidos fosfóricos y ácidos nítricos. Los ácidos orgánicos incluyen todos los ácidos carboxilicos alifáticos, aliciclicos y aromáticos farmacéuticamente o veterinariamente aceptables, ácidos dicarboxilicos, ácidos tricaboxilicos y ácidos grasos. Los ácidos preferidos son ácidos carboxilicos alifáticos de Ci-C^o saturados o insaturados, de cadena recta o ramificada, que están opcionalmente sustituidos por halógeno o por grupos hidroxilo, o ácidos carboxilicos aromáticos de C6-C12. Ejemplos de tales ácidos son ácido carbónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido acético, ácido propiónico, ácido isopropiónico, ácido valérico, a-hidroxi ácidos, tales como ácido glicólico y ácido láctico, ácido cloroacético, ácido benzoico, ácido metanosulfónico y ácido salicilico. Ejemplos de ácidos dicarboxilicos incluyen ácido oxálico, ácido málico, ácido succinico, ácido tartárico y ácido maleico. Aun ejemplo de un ácido tricarboxilico es ácido cítrico. Los ácidos incluyen todos los ácidos carboxilicos alifáticos o aromáticos, saturados o insaturados, farmacéuticamente o veterinariamente aceptables que tienen de 4 a 24 átomos de carbono. Ejemplos incluyen ácido butírico, ácido isobutírico, ácido, sec-butírico, ácido laúrico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico y ácido fenilestérico . Otros ácidos incluyen ácido glucónico, ácido glicoheptónico y ácido lactobiónico . El término "base" contempla todas las bases inorgánicas o orgánicas farmacéuticamente o veterinariamente aceptables. Tales bases incluyen, por ejemplo, las sales de metal alcalino y metal alcalinotérreo, tales como las sales de litio, sodio, potasio, magnesio o calcio. Las bases orgánicas incluyen las sales de amina de hidrocarbilo y heterocíclicas comunes, que incluyen, por ejemplo, las sales de morfolina y piperidina. El solvente orgánico para el vehículo portador líquido de preferencia tendrá una constante dieléctrica de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 35, de preferencia entre aproximadamente 20 y aproximadamente 30, el contenido de este solvente en la composición global de preferencia que representa el resto a 100% de la composición. Está bien dentro del nivel de habilidad del profesional seleccionar un solvente adecuado sobre la base de estos parámetros. El cosolvente orgánico para el vehículo portador líquido de preferencia tendrá un punto de ebullición de menos de aproximadamente 100 °C, de preferencia de menos de aproximadamente 80 °C, y tendrá una constante dieléctrica de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 40, de preferencia entre aproximadamente 20 y aproximadamente 30; este cosolvente se puede presentar ventajosamente en la composición de acuerdo con una relación de peso/peso (W/ ) con respecto al solvente de entre aproximadamente 1/15 y aproximadamente 1/2; el cosolvente es volátil para actuar en particular como un promotor de secado y es irascible con agua y/o con el solvente- Nuevamente, está bien dentro del nivel de habilidad del profesional seleccionar un solvente adecuado sobre la base de estos parámetros. El solvente orgánico para el portador liquido incluye los solventes orgánicos comúnmente aceptables conocidos en la técnica de formulaciones. Estos solventes se pueden encontrar, por ejemplo, en Remington Pharmaceutical Science, 16- Edición (1986) . Estos solventes incluyen, por ejemplo, acetona, acetato de etilo, metanol, etanol, isopropanol, di etilformamida, diclorometano o éter monoetílico de dietilenglicol (Transcutol) . Estos solventes se pueden complementar por varios excipientes de acuerdo con la naturaleza de las fases deseadas, tal como el triglicérido caprilico/cáprico de C8-Cio (Estasan o Migl ol 812) , ácido oleico o propilenglicol . El portador liquido también puede comprender una mieroemulsión. Las microemulsiones también son bien adecuadas como el vehículo portador liquido. Las microemulsiones son sistemas cuaternarios que comprende una fase acuosa, una fase aceitosa, un surfactante y un cosurfactante . Ellas son traslúcidas y líquidos isotrópicos. Las microemulsiones están compuestas de dispersiones estables de microgotitas de la fase acuosa en la fase aceitosa o a la inversa de microgotitas de la fase aceitosa en la fase acuosa. El tamaño de estas microgotitas es de menos de 200 nm (1000 a 100, 000 nm para emulsiones) . La película interfacial está compuesta de una alternación de moléculas activas en la superficie (SA) y coactivas en la superficie (Co-SA) que, al disminuir la tensión interfacial, permite que la microemulsión sea formada espontáneamente. La fase aceitosa puede ser formada en particular de aceites minerales o vegetales, de glicéridos poliglicosilados insaturados o de triglicéridos, o alternativamente de mezclas de tales compuestos. La fase aceitosa de preferencia comprende triglicéridos y más de preferencia triglicéridos de cadena mediana, por ejemplo, triglicérido caprílico/cáprico de Ce-Cio. La fase aceitosa representará, en particular de aproximadamente 2 a aproximadamente 15%, más particularmente de aproximadamente 7 a aproximadamente 10%, de preferencia de aproximadamente 8 a aproximadamente 9%, V/V de la microemulsión. La fase acuosa incluye, por ejemplo, agua o derivados de glicol, tales como propilenglicol, éteres de glicol, polietilenglicoles o glicerol. El propilenglicol, éter monoetílico de dietilenglicol y éter monoetílico de dipropilenglicol son especialmente preferidos. Generalmente, la fase acuosa representará una proporción de aproximadamente 1 a aproximadamente 4% V/V en la microemulsión. Los surfactantes para la microemulsión incluyen éter monoetílico de dietilenglicol y éter monoetílico de dipropilenglicol, glicéridos de C8-Ci0 poliglicolisados o dioleato de poliglicerilo-6. Además de estos surfactantes, los cosurfactantes incluyen alcoholes de cadena recta, tales como etanol y propanol . Algunos compuestos son comunes para los tres componentes discutidos en lo anterior, es decir, la fase acuosa, surfactante y cosurfactante . Sin embargo, está bien dentro del nivel de habilidad del profesional usar compuestos diferentes para cada componente de la misma formulación La relación de cosurfactante a surfactante de preferencia será de aproximadamente 1/7 aproximadamente 1/2. De preferencia habrá de aproximadamente 25 a aproximadamente 75% V/V de surfactante y de aproximadamente 10 a aproximadamente 55% V/V de cosurfactante en la mieroemulsión. Del mismo modo, los co-solventes también son bien conocidos para un profesional en la técnica de formulaciones. Los co-solventes preferidos son aquellos que son un promotor de secado e incluyen, por ejemplo, etanol puro, isopropanol (2-propanol) o metanol. Si está presente, se prefiere que el inhibidor de cristalización esté presente en una proporción de aproximadamente 1 a aproximadamente 20% (W/V) , de preferencia de aproximadamente 5 a aproximadamente 15%. El inhibidor de preferencia corresponde a la prueba en la cual 0.3 mi de una solución que comprende 10% (W/V) del compuesto de la fórmula (I) en el portador líquido y 10% del inhibidor son depositados en una platina de vidrio a 20°C y dejados reposar durante 24 horas. La platina luego se observa a simple vista. Los inhibidores aceptables son aquellos cuya adición proporciona menos o nada de cristales, y en particular menos de 10 cristales, de preferencia 0 cristales. Aunque esto no es preferido, la formulación opcionalmente puede comprender agua, en particular una proporción de 0 a aproximadamente 30% (volumen en volumen V/V) , en particular de 0 a aproximadamente 5%. La formulación también puede comprender un agente antioxidante propuesto para inhibir la oxidación en el aire, este agente que está presente particularmente en una proporción de aproximadamente 0.005 a aproximadamente 1% (W/V) , de preferencia de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 0.05%. Los inhibidores de cristalización que se pueden usar en la invención incluyen: polivinilpirrolidona, alcoholes polivinílicos, copolimeros de acetato de vinilo y de vinilpirrolidona, polietilenglicoles, alcohol bencílico, manitol, glicerol, sorbitol o ásteres polioxietilenados de sorbitan; lecitina o carboximetilceluiosa de sodio; o derivados acrílicos, tales como metacrilatos y otros, surfactantes aniónicos, tales como estearatos alcalinos, en particular estearato de sodio, potasio o amonio; estearato de calcio o estearato de trietanolamina; abietato de sodio; sulfatos de alquilo, in particular lauril sulfato de sodio y cetil sulfato de sodio; dodecilbencensulfonato de sodio o dioctil sulfosuccinato de sodio; o ácidos grasos, in particular aquellos derivados de aceite de coco, surfactantes catiónicos, tales como sales de amonio cuaternarias solubles en agua de la formula N+R/ R"R"' R""Y~, en la cual los radicales R son radicales de hidrocarburo opcionalmente hidroxilados idénticos o diferentes y Y" es una unión de un ácido fuerte, tal como aniones haluro, sulfato y sulfonato; bromuro de cetiltriinetilamonio es uno de los surfactantes catiónico que puede ser utilizado, - sales de amina de la formula N+R'R"R"', en la cual los radicales R son radicales de hidrocarburo opcionalmente hidroxilados idénticos o diferentes; el clorhidrato de octadecilamina es uno de los surfactantes catiónicos que puede ser utilizado, surfactantes no iónicos, tales como ésteres opcionalmente polioxietilenados de sorbitan, en particular Polisorbato 80, o éteres de alquilo .polioxietilenados; estearato de polietilenglicol, derivados de polioxietilenados de aceite de ricino, ésteres de poliglicerol, alcoholes grasos polioxietilenados, ácido grasos polioxietilenados o copolimeros de óxido de etileno y de óxido de propileno, - surfactantes anfotéricos, tales como compuestos de laurilo sustituidos de betaína, - o de preferencia una mezcla de por lo menos dos de los compuestos listados en lo anterior. En una modalidad particularmente preferida, un par de inhibidores de cristalización será utilizado. Tales pares incluyen, por ejemplo, la combinación de un agente formador de película de tipo polimérico y un agente activo en la superficie. Estos agentes serán seleccionados en particular a partir de los compuestos mencionados en lo anterior como inhibidor de cristalización. Los agentes formadores de película particularmente preferidos del tipo polimérico incluyen: - los diversos grados de polivinilpirrolidona, - alcoholes polivinílieos, y copolimeros de acetato de vinilo y de vinilpirrolidona . Los agentes activos en la superficie especialmente preferidos, incluyen aquellos hechos de surfactantes no iónicos, de preferencia ésteres polioxietilenados de sorbitán y en particular los diversos grados de polisorbato, por ejemplo Polisorbato 80. El agente formador de película y el agente activo en la superficie puede ser incorporado en particular en cantidades similares o idénticas dentro del limite de las cantidades totales del inhibidor de cristalización mencionado en otra parte en la presente. El par asi constituido asegura, de una manera notable, los objetivos de ausencia de cristalización sobre la cubierta y el mantenimiento de la apariencia cosmética del pelaje, es decir sin una tendencia hacia pegajosidad o hacia una apariencia pegajosa, a pasar de la alta concentración del material activo. Los agentes antioxidantes particularmente preferidos son aquellos convencionales en la técnica e incluyen, por ejemplo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido ascórbico, metabisulfito de sodio, galato de propilo, tiosulfato de sodio o una mezcla de no más de dos de estos . Los adyuvantes de formulación discutidos en lo anterior son bien conocidos para el profesional en esta técnica y se pueden obtener comercialmente o a través de técnicas conocidas. Estas composiciones concentradas generalmente se preparan mediante el mezclado simple de los constituyentes como es definido en lo anterior; ventajosamente, el punto de partida es mezclar el material activo en el solvente principal y luego se adicionan los otros ingredientes o adyuvantes.
El volumen aplicado puede ser del orden de aproximadamente 0.3 a aproximadamente 1 mi, de preferencia del orden de aproximadamente 0.5 mi, para gatos y del orden de aproximadamente 0.3 a aproximadamente 5 mi para perros, dependiendo del peso del animal. Las formulaciones de acuerdo con la invención son extremadamente efectivas para duraciones largas de tiempo en el tratamiento de parásitos tales como pulgas de mamíferos y, en particular, de mamíferos pequeños tales como perros y gatos . Las formulaciones inventivas exhiben un grado de efectividad contra otros insectos parasíticos y en particular pulgas y garrapatas . Las formulaciones inventivas además exhiben sinergia cuando se tratan infestaciones causadas por ectoparásitos y endoparásitos . Otras ventajas y características de la invención llegarán a ser evidentes en la lectura de la siguiente descripción, dada a manera de ejemplos no limitativos. EJEMPLOS
EJEMPLO 1 : Formulación Precisa Tópica (20% w/v de t-butil nodulisporamida) Una formulación precisa que comprende los siguientes ingrediente se preparó al mezclar los siguientes ingredientes Componente Cantidad (% w/v) t-butil nodulisporamida 20 Tenox 2 (antioxidante) 0.02 Transcutol (portador) 100 qs EJEMPLO 2 : Formulación Precisa Tópica (10% w/v de t-butil nodulisporamida) Una formulación precisa que comprende t-butil nodulisporamida se preparó al mover los siguientes ingredientes
EJEMPLO 3: Eficacia a Largo Plazo La formulación precisa de acuerdo con el Ejemplo 1 se aplicó a cuatro perros infestados con pulgas durante un periodo de treinta y cinco dias. Los resultados se resumen enseguida :
Los datos demuestran que la formulación precisa retuvo su eficacia durante el periodo de treinta y cinco días . EJEMPLO 4 ; Eficacia a Largo Plazo La formulación precisa de acuerdo con el primer Ejemplo 1 (40 mg/kg) se aplicó a cuatro gatos infestados con pulgas y se medió su eficacia durante treinta y cinco días. Los resultados se resumen enseguida:
Los datos demuestran que la formulación precisa retuvo su eficacia durante el periodo de ' treinta y cinco dias . EJEMPLO 5 : Síntesis de t-butil nodulisporamida Un reactor equipado con un agitador se cargó con 4.8 L de MTBE y 1.2 L de THF. La agitación se inició y después del mezclado, 1.11 kg (1.5 mol) de ácido nodulispórico A, usado como un solvato preparado al cristalizar ácido nodulispórico A a partir de metanol y acetonitrito en una relación molar de 1:1:1, se adicionó al •reactor y se dejó disolver. Enseguida, 0.26 kg de H0BT.H20 (1.70 mol) se cargó al reactor seguido por la adición de 0.35 kg de un material fundido de DCC (1.70 mol) durante un período de 1.5 h, conservando la temperatura de la reacción entre 20-30°C. La mezcla luego se agitó durante 4 h a 20-30°C.
Después de esto, 0.27 kg de TBA (3.69 mol) se adicionó durante un periodo de 1 h, nuevamente manteniendo la temperatura de la reacción entre 20-30°C. La mezcla luego se agitó durante 1 h a 20-30°C. Después de la agitación, la mezcla de reacción se filtró sobre una tela de filtro (Dralon) y la torta se lavó con 4:1 (v/v) MTBE/THF (3 x 1.0 L) por medio de un lavado pasivo. La torta (DCU) se recolecta como desecho orgánico sólido (0.28 kg de peso seco). Los filtrados se combinaron y se lavaron secuencialmente con 5.0 L de ácido clorhídrico acuoso 0.5 N y 5.0 L de bicarbonato de sodio saturado acuoso. El filtrado lavado (MTBE/THF) se concentró in vacuo (30°C, 50-100 mBar) a aproximadamente 6.0 L. 6.0 L de acetonitrilo se adicionaron y la solución se concentró in vacuo a 3.6 L. Luego se adicionó agua (2.4 L) con agitación a la solución de acetonitrilo durante un período de 2 h a 20-25°C. Un precipitado amarillo se formó y este se filtró sobre tela de filtro (Dralon) y luego se lavó con acetonitrilo/agua (3:2 v/v) (2 X I. 5L) . El sólido luego se secó con aire durante 3 h a temperatura ambiente y luego in vacuo a 40-45 °C a peso constante. La t-butil nodulisporamida cruda se recristalizó subsecuentemente de acetona/heptano al primero disolver la t-butil nodulisporamida cruda en 2.5 L de acetona y luego al adicionar 5.8 L de eptano durante un periodo de tiempo de 2 h con agitación mecánica a una temperatura de 20-25°C. La mezcla luego se envejeció durante 2 h a 20°C. La suspensión se filtró sobre tela de filtro y la torta secuencialmente se lavó con 1:4 (v/v) de acetona/heptano (2 x 1.5L) y heptano (3.0 L) . La torta se secó con aire durante 3 h a temperatura ambiente y luego bajo vacio a 40-45°C a peso constante para dar un rendimiento molar de 75% de t-butil nodulisporamida basado en el ácido nodulispórico A. La descripción anterior de la invención se propone para ser ilustrativa y no limitativa. Varios cambios o modificaciones en las modalidades descritas en la presente se les pueden ocurrir a aquellos expertos en la técnica. Estos se pueden hacer sin apartarse del alcance y espíritu de la invención.