MX2015003005A - Combinaciones parasiticidas de isoxazolina espirociclica. - Google Patents

Combinaciones parasiticidas de isoxazolina espirociclica.

Info

Publication number
MX2015003005A
MX2015003005A MX2015003005A MX2015003005A MX2015003005A MX 2015003005 A MX2015003005 A MX 2015003005A MX 2015003005 A MX2015003005 A MX 2015003005A MX 2015003005 A MX2015003005 A MX 2015003005A MX 2015003005 A MX2015003005 A MX 2015003005A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
compound
alkyl
veterinary
composition
formula
Prior art date
Application number
MX2015003005A
Other languages
English (en)
Other versions
MX355843B (es
Inventor
Nathan Anthony Logan Chubb
Kevin Evans
Patrick F M Meeus
Tom L Mctier
Original Assignee
Zoetis Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zoetis Llc filed Critical Zoetis Llc
Publication of MX2015003005A publication Critical patent/MX2015003005A/es
Publication of MX355843B publication Critical patent/MX355843B/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/36—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a singly bound oxygen or sulfur atom attached to the same carbon skeleton, this oxygen or sulfur atom not being a member of a carboxylic group or of a thio analogue, or of a derivative thereof, e.g. hydroxy-carboxylic acids
    • A01N37/38—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a singly bound oxygen or sulfur atom attached to the same carbon skeleton, this oxygen or sulfur atom not being a member of a carboxylic group or of a thio analogue, or of a derivative thereof, e.g. hydroxy-carboxylic acids having at least one oxygen or sulfur atom attached to an aromatic ring system
    • A01N37/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a singly bound oxygen or sulfur atom attached to the same carbon skeleton, this oxygen or sulfur atom not being a member of a carboxylic group or of a thio analogue, or of a derivative thereof, e.g. hydroxy-carboxylic acids having at least one oxygen or sulfur atom attached to an aromatic ring system having at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and one oxygen or sulfur atom attached to the same aromatic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/54—1,3-Diazines; Hydrogenated 1,3-diazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/60—1,4-Diazines; Hydrogenated 1,4-diazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/10—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof
    • A01N47/18—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof containing a —O—CO—N< group, or a thio analogue thereof, directly attached to a heterocyclic or cycloaliphatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/28—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N<
    • A01N47/34—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N< containing the groups, e.g. biuret; Thio analogues thereof; Urea-aldehyde condensation products
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having a double or triple bond to nitrogen, e.g. cyanates, cyanamides
    • A01N47/42—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having a double or triple bond to nitrogen, e.g. cyanates, cyanamides containing —N=CX2 groups, e.g. isothiourea
    • A01N47/44—Guanidine; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N51/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds having the sequences of atoms O—N—S, X—O—S, N—N—S, O—N—N or O-halogen, regardless of the number of bonds each atom has and with no atom of these sequences forming part of a heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a una nueva composición antiparasitaria que comprende una cantidad eficaz de a) un compuesto de fórmula (1) (ver Formula) en la que R1a, R1b, R1c, R2, R3, R4 y n son como se definen en el presente documento, estereoisómero del mismo, o una sal farmacéutica o veterinaria aceptable del mismo, b) una lactona macrocíclica o derivado de la misma y c) opcionalmente, al menos un agente veterinario adicional, y que comprende además al menos un vehículo veterinario o farmacéutico aceptable; y un procedimiento para tratar a un animal con una infección parasitaria, mediante la administración de una cantidad eficaz de dicha composición al animal que lo necesita.

Description

COMBINACIONES PARASITICIDAS DE ISOXAZOLINA ESPIROCÍCLICA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una nueva composición antiparasitaria que comprende a) un compuesto de fórmula (1), un compuesto de fórmula (1.1) o el compuesto A, b) una lactona macrocíclica o derivado de la misma, y opcionalmente, c) al menos un agente veterinario adicional; composiciones de los mismos, y un procedimiento de tratamiento de un animal con una infección parasitaria con dicha composición.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Anteriormente se ha demostrado que los compuestos de fórmula (1) son potentes antiparasltlcidas. Los compuestos de Fórmula (1) y el compuesto de fórmula (1.1), la preparación, las composiciones y los procedimientos de uso se describen en el documento WO2012 / 120399. El enantiómero (S) de del compuesto de fórmula (1.1) se denomina en el presente documento Compuesto A. Además, la forma cristalina del Compuesto A (Forma A) se describió en la patente PCT / US2013 / 56945. El Compuesto A también se conoce como (S)-1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3,H-espiro[azetidina-3,l'-isobenzofuran]-l-il)-2-(metilsulfonil)etanona). El objetivo de la invención es, en particular, el uso de parasiticidas conocidos con el fin de preparar una composición que sea altamente eficaz contra tanto endoparásitos como ectoparásitos. En muchos casos, las combinaciones parasiticidas se usan como un medio de ampliar el alcance de la eficacia en diferentes parásitos, generalmente endoparásitos o ectoparásitos, incluyendo aquellos que pueden estar mostrando resistencia a un único agente. En algunos casos, la combinación proporciona un alcance inesperado de la actividad contra el parásito que no se habría previsto mediante la adición de otro agente veterinario (es decir, un efecto sinérgico).
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una nueva composición antiparasitaria novedoso que comprende a) un compuesto de fórmula (1), estereoisómero del mismo, o una sal farmacéutica o veterinaria aceptable del mismo, b) una lactona macrocíclica o derivado de la misma, y opcionalmente, c) al menos un agente veterinario adicional. en la que Rla, Rlb, y Rlc son, cada uno de forma independiente, hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo Ci-C6, haloalquilo Q-Q, alcoxi Ci-C6, alquil Co-C3-cicloalquilo C3-C6, haloalcoxi C1-C6, -C(O)NH2, -SF5 o -S(O)pR; R2 es flúor, cloro o alquilo Q-Q; R3 es ciano, alquilo Cr , haloalquilo Q-Q, -C(0)NRaRb, alquenilo Q-Q, alquinilo C2-C6, haloalquenilo C2-C6o haloalquinilo C2-C6; R4 es hidrógeno, alquilo Q-Q, alquenilo Q-Q, alquil Co-C6 cicloalquilo C3-C6, alquilfenilo Q-Q, alquilheteroarilo Co-C6 o alquilheterociclo Q-Q; R5 es hidrógeno, alquilo Q-Q, hidroxilo, ciano, nitro, -S(0)pRc, o alcoxi CrC6; R es alquilo C C6 o cicloalquilo C3-C6 sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente halo; Ra es hidrógeno, alquilo C o alquilo Q-Q cicioaiquiioQ-Q; en el que el alquilo y alquilcicloalquilo está sustituido opcionalmente con ciano o al menos un sustituyente halo; Rb es hidrógeno, alquilo CrQ, cicloalquilo Q-Q, alquilfenilo Q-Q, alquilheteroarilo Q-Q o alquilheterociclo Q-Q, cada uno opcionalmente sustituido, cuando es químicamente posible, con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, ciano, halo o -S(0)pR; Rc es alquilo -Q, haloalquilo -Q, haloalquil CrQcicloalquilo Q-Q, alquilo Q-Q cicloalquilo Q-Q, alquilfenilo Q-Q, alquilheteroarilo Q-Q, o alquilheterociclo Q-Q sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de ciano, halo, hidroxilo, oxo, alcoxi -Q; haloalcoxi Q-Q, haloalquilo Q-Q, -S(0)pR, -SH, -S(0)pNRaRb, -NRaRb, -NRaC(0)Rb, -SC(0)R, -SCN, o -C(0)NRaRb; cuando R4 es alquilo Q-Q o alquil Q-Q cicloalquilo Q-Q, cada resto se puede sustituir opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de ciano, halo, hidroxilo, oxo, alcoxi CrQ, haloalcoxi CrQ, alquilo Q-Q hidroxialquilo -Q, -S(0)pRc, -SH, -S(0)pNRaRb, -NRaRb, -NRaC(0)Rb, -SC(0)R, -SCN, o -C(0)NRaRb; cuando R4 es alquilfenilo C0-C6, alquilheteroarilo C0-C6o alquilheterocicloalquilo C0-C6, cada resto puede estar además opcionalmente sustituido con al menos un sustituyeme seleccionado de ciano, halo, oxo, =S, =NR5, hidroxilalquilo Ci-C6, hidroxilo, alcoxi Ci-Ce, alquilo C1-C6, haloalquilo CrC6/ -SH, -S(O)pR, y haloalcoxi CrC6; n es el número 0, 1 o 2 y cuando n es 2, cada R2 puede ser idénticos o diferentes entre sí; y p es el número entero 0, 1 o 2; estereoisómeros del mismo, o una sal farmacéutica o veterinaria aceptable del mismo.
En otro aspecto más de la invención, cada uno de Rla, Rlb, y Rlc se seleccionan de forma independiente de hidrógeno, halógeno, ciano, haloalquilo - y alquil C0-C3-cicloalquilo C3-C6, En otro aspecto más de la invención, cada uno de Rla, Rlb, y Rlc se seleccionan cada uno de forma independiente de hidrógeno, halógeno, ciano y haloalquilo Ci-C6. En otro aspecto más de la invención, cada uno de Rla, Rlb, y Rlc se seleccionan cada uno de forma independiente de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, y haloalquilo Ci-C6. En otro aspecto más de la invención, cada uno de Rla, Rlb, y Rlc se seleccionan cada uno de forma independiente de hidrógeno, flúor, cloro, bromo y haloalquilo -Cg. En otro aspecto más de la invención, cada uno de Rla, Rlb, y Rlc se seleccionan cada uno de forma independiente de hidrógeno, flúor, cloro, bromo y -CF3. En otro aspecto más de la invención, cada uno de Rla, Rlb, y Rlc se seleccionan cada uno de forma independiente de hidrógeno, flúor, cloro y -CF3. En otro aspecto más de la invención, cada uno de Rla, Rlb, y Rlc se seleccionan cada uno de forma independiente de hidrógeno, flúor y cloro. En todavía otro aspecto de la invención, cada uno de Rla, Rlby Rlcson cloro. En otro aspecto más de la invención, cada uno de Rla y Rlc son cloro y Rlb es hidrógeno. En otro aspecto más de la invención, cada uno de Rla y Rlc son cloro y Rlb es flúor.
En otro aspecto más de la invención, R2 es halógeno, ciano, alquilo CrC6, haloalquilo Cl-C6, hidroxilo, -C(O)NRaRb, -S(0)pR, o -OR. En otro aspecto más de la invención, R2 es halógeno, ciano, alquilo CrC6, haloalquilo CrC6, o hidroxilo. En otro aspecto más de la invención, R2 es flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, etilo, CF3, o hidroxilo. En otro aspecto más de la invención, R2 es flúor, cloro, ciano, metilo, etilo o CF3.
En otro aspecto más de la invención, R3 es ciano, alquilo Ci-C6, haloalquilo Ci-C6o -C(O)NH2. En otro aspecto más de la invención, R3 es ciano, alquilo - o haloalquilo C^Cg. En otro aspecto más de la invención, R3 es ciano, metilo, etilo o haloalquilo C].-C6. En otro aspecto más de la invención, R3 es ciano, metilo o haloalquilo CrC6. En otro aspecto más de la invención, R3 es ciano o haloalquilo Ci- . En otro aspecto más de la invención, R3 es haloalquilo CrC6. En otro aspecto más de la invención, R3es -CF3, -CHF2, -CH2F y -CF2CI. En otro aspecto más de la invención, R3es -CF3, - CHF2y -CH2F. En otro aspecto más de la invención, R3 es -CF3.
En todavía otro aspecto de la invención, R4 es alquilo Ci~C6, alquil C0-C6 fenilo, alquil Co-C6 cicloalquilo C3-C6, alquilheteroarilo Co-C6 o alquilheterociclo QrC6. En otro aspecto más de la invención, R4 es alquilo Cj-C6. En otro aspecto más de la invención, R4 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, ¡sobutilo y similares. Cada uno de los R4 alquilos Ci-C6 puede estar opcionalmente sustituido como se define en el presente documento por ejemplo, con al menos un sustituyente seleccionado de ciano, hidroxilo, halo, trifluorometilo, -S(O)pRc, y -NHCHO. En otro aspecto más de la invención, R4 es alquil Q)-C6 cicloalquilo C3-C6. En todavía otro aspecto de la invención, R4 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, -CH2 ciclopropilo, -CH2 ciclobutilo, -CH2 ciclopentilo, tiatano, oxetano, azetidina, - (CH2)2ciclopropilo, (CH2)2ciclobutilo, (CH2)2ciclopentilo, CH2 tiatano, -CH2 oxetano, CH2 azetidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, pirrolidina, y similares. Cada uno de los R4 alquil Co-C6 cicloalquilos C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido como se define en el presente documento por ejemplo, con al menos un sustituyente seleccionado de ciano, oxo, -S(0)pRc, hidroxilo, -CH2OH, halo, metilo, etilo y trifluorometilo. En otro aspecto más de la invención, R4 es alquil Co-C6 fenilo. En todavía otro aspecto de la invención, R4 es fenilo, -CH2 fenilo, -(CH2)2fenilo, y similares. En todavía otro aspecto de la invención, los restos R4 alquilo Q¡ C6fenilo pueden estar opcionalmente sustituidos como se define en el presente documento por ejemplo, ciano, hidroxilo, S(0)pRc, metilo, halo, y trifluorometilo. En otro aspecto más de la invención, R4 es alquil Co-C6 heteroarilo. En todavía otro aspecto de la invención, R4 es pirazol, imidazol, piridina, CH2 pirazol, -CH2 piridina, -CH2 imidazol, -(CH2)2pirazol, -(CH2)2piridina, y -(CH2)2imidazol. Cada uno de los restos R4 alquil C0-C6heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido como se define en el presente documento por ejemplo, con al menos un sustituyente seleccionado de ciano, hidroxilo, -S(0)pRc, metilo, halo y trifluorometilo. En otro aspecto más de la invención, R4 es alquil Co-C6 heterociclo. En todavía otro aspecto de la invención, R4 es oxirano, tiarano, aziridina, oxetano, azetidina, tiatano, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, pirrolidina, tetrahidropirano, piperidina, piperazina, -CH2-oxirano, CH2 tiarano, -CH2 aziridina, CH2 oxetano, -Chl2azetidina, CH2 tiatano, -CH2 tetrahidrofurano, CH2 tetrahidrotiofeno, CH2 pirrolidina, CH2 tetrahidropirano, -CH2 piperidina, CH2 piperazina, y similares. Cada uno de los restos R4 alquil Co-C6heterociclo puede estar opcionalmente sustituido como se define en el presente documento por ejemplo, con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, -S(0)pRc, ciano, metilo, halo y trifluorometilo.
En otro aspecto de la invención, el número entero n de (R2)n es 0. En otro aspecto de la invención, el número entero n de (R2)„es 1. Cuando el número entero n es 1, entonces R2 es como se define en el presente documento. En otro aspecto más de la invención, el número entero n (R2)n es 2. Cuando el número entero n es 2, cada R2 es independientemente entre sí y son como se describe en el presente documento.
En todavía otro aspecto de la invención, p es el número entero 0. En otro aspecto de la invención, p es el número entero 1. En aún otro aspecto de la invención, p es el número entero 2.
En otro aspecto de la invención está una composición antiparasitaria novedoso que comprende a) un compuesto de fórmula (1), estereoisómero del mismo, o una sal farmacéutica o veterinaria aceptable del mismo, b) una lactona macrocíclica o derivado de la misma y c) al menos un agente veterinario adicional.
En otro aspecto de la invención, el compuesto de Fórmula (1) se selecciona del grupo que consiste en: l-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazo-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,l'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metiltio)etanona; (R)-l-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(tr¡fluorometil)-4,5-d¡hidroisoxazo-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,l'-isobenzofuran]-l-il)-2-(metiltio)etanona, (S)-l-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fIuorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazo-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,l'-isobenzofuran]-l-il)-2-(metiltio)etanona, l-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazo-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,l'-isobenzofuran]-l-il)-2-(metilsulfinil)etanona; (R)-l-(5,-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometll)-4,5-dihidroisoxazo-3-¡l)-31-l-espiro[azetidin-3,l'-isobenzofuran]-l-il)-2-(metllsulfinil)etanona, (S)-l-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazo-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,l'-isobenzofuran]-l-il)-2-(metilsulfinil)etanona, l-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazo-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,l,-isobenzofuran]-l-il)-2-(metilsulfonil)etanona (Fórmula 1.1); (R)-l-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazo-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,l'-isobenzofuran]-l-il)-2-(met¡lsulfonil)etanona; (S)-l-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazo-3-il)-3'l-l-esplro[azetidin-3,l'-isobenzofuran]-l-il)-2-(metllsulfonil)etanona (Compuesto A), (5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazo-3-il)-2,3'-dihidroespiro[azetidin-3,r-inden]-l-il)(l,l-dioxidotoetan-3-il)-metanona; (R)-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenll)-5-(trifIuorometil)-4,5-d¡hidroisoxazo-3-il)-2,3'-dihidroespiro[azetidin-3, -inden]-l-il)(l,l-dioxidotoetan-3-il)-metanona; (S)-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazo-3-il)-2,3'-dihidroespiro[azetidin-3,l'-inden]-l-il)(l,l-dioxidotoetan-3-il)-metanona; l-(5'-(5-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazo-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,l'-isobenzofuran]-l-il)-2-(metilsulfonil)etanona, (R)-l-(5'-(5-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5-(trifluoromet¡l)-4,5-dihidroisoxazo-3-il)- 3'H-esp¡ro[azetidin-3, -isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona, (S)-l-(5'-(5-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazo-3-il)- 3'H-espiro[azetidin-3, -isobenzofuran]-l-il)-2-(metilsulfonil)etanona, 1-(5'-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-d¡hidroisoxazo-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,l'-isobenzofuran]-l-il)-2-(metilsulfon¡l)etanona, (R)-l-(5'-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazo-3-il)-3'H-esplro[azetidin-3, -isobenzofuran]-l-il)-2-(metilsulfonil)etanona, (S)-l-(5'-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazo-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, -isobenzofuran]-l-il)-2-(metilsulfonil)etanona; 2-(metilsulfonil)-l-(5'-(5-(3,5-bis(trifluorometil)5-(3-(trifluorometil)fenil-4,5-dlh¡droisoxazo-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, -isobenzofuran]-l-il)-2-(metilsulfonil)etanona; (R)-2-(metilsulfonil)-l-(5'-(5-(3,5-bis(trifluorometil)5-(3-(trifluorometil)fen¡l-4,5-dihidroisoxazo-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,l,-isobenzofuran]-l-il)-2-(metilsulfonil)etanona; y (S)-2-(metilsulfonil)-l-(5'-(5-(3,5-bis(trifluorometil)5-(3-(trifluorometil)fenil-4,5-dihidroisoxazo-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,l'-isobenzofuran]-l-il)-2-(metilsulfonil)etanona, o un estereoisómero de los mismos, o una sal farmacéutica o veterinaria aceptable del mismo.
En otro aspecto de la invención, el compuesto de Fórmula (1) es l-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazo-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,l'-isobenzofuran]-l-il)-2-(metilsulfonil)etanona, en lo sucesivo en el presente documento Fórmula 1.1), estereoisómeros de los mismos, o una sa! farmacéutica o veterinaria aceptable del mismo.
En otro aspecto de la invención, el compuesto de Fórmula (1) es (S)-l-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazo-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,l'-isobenzofuran]-l-il)-2-(metilsulfonil)etanona (Compuesto A), o una sal aceptable veterinaria o farmacéutica del mismo.
Cada una de las composiciones mencionadas anteriormente y posteriores incluye opcionalmente al menos un vehículo farmacéutica o veterinario aceptable. Cada una de las composiciones mencionadas anteriormente y posteriores incluye opcionalmente al menos un vehículo farmacéutico o veterinario aceptable.
La invención también contempla una composición veterinaria o farmacéutica que comprende a) un compuesto de fórmula (1.1), b) una lactona macrocíclica o derivado de la misma, y opcionalmente, c) al menos un agente veterinario adicional.
La invención también contempla una composición veterinaria o farmacéutica que comprende a) un compuesto de fórmula (1.1), b) una lactona macrocíclica o derivado de la misma, y c) al menos un agente veterinario adicional.
La invención también contempla una composición veterinaria o farmacéutica que comprende a) el compuesto A, b) una lactona macrocíclica o derivado de la misma, y opcionalmente, c) al menos un agente veterinario adicional.
La invención también contempla una composición veterinaria o farmacéutica que comprende a) el compuesto A, b) una lactona macrocíclica o derivado de la misma, y c) al menos un agente veterinario adicional.
La invención también contempla una composición veterinaria o farmacéutica que comprende a) el compuesto A, b) moxidectina y opcionalmente, c) al menos un agente veterinario adicional.
La invención también contempla una composición veterinaria o farmacéutica que comprende a) el compuesto A, b) moxidectina y c) al menos un agente veterinario adicional.
La invención también contempla una composición veterinaria o farmacéutica que comprende a) Compuesto A, b) moxidectina y c) pamoato de pirantel, oxantel, morantel, novalurón, imidacloprid, febantel, citrato de piperazina, niclosamida, lufenurón, nitenpyram, oxibendazol, fenbendazol, fipronil, y amitraz, o cualquier combinación de los mismos.
La invención también contempla una composición veterinaria o farmacéutica que comprende a) el compuesto A, b) moxidectina y c) pamoato de pirantel.
La invención también contempla una composición veterinaria o farmacéutica que comprende a) el compuesto A, b) selamectina y opcionalmente, c) al menos un agente veterinario adicional.
La invención también contempla una composición veterinaria o farmacéutica que comprende a) el compuesto A, b) milbemicina o milbemicina oxima y opcionalmente, c) al menos un agente veterinario adicional.
La invención también contempla una composición veterinaria o farmacéutica que comprende a) el compuesto A, b) moxidectina, selamectina, milbemicina o milbemicina oxima y opcionalmente, c) al praziquantel o epsiprantel.
La invención también contempla una composición veterinaria o farmacéutica que comprende cantidades eficaces de un compuesto de fórmula (1), compuesto de fórmula (1.1) o compuesto A, una lactona macrocíclica o derivado de la misma y al menos un agente veterinario adicional.
La invención también contempla un procedimiento para tratar una infección o infestación parasitaria en un animal que lo necesita, que comprende la administración de una composición veterinaria o farmacéutica que comprende a) un compuesto de fórmula (1), un compuesto de fórmula (1.1) o el Compuesto A, b) una lactona macrocíclica o derivado de de la misma, y opcionalmente, c) al menos un agente adicional veterinario adicional.
La invención también contempla un procedimiento para tratar una infección o infestación parasitaria en un animal que lo necesita, que comprende la administración de una composición veterinaria o farmacéutica que comprende a) un compuesto de fórmula (1), un compuesto de fórmula (1.1) o el Compuesto A, b) moxidectina, milbemicina, milbemicina oxima o selamectina, y opcionalmente, c) al menos un agente adicional veterinario adicional.
La invención también contempla un procedimiento para tratar una infección o infestación parasitaria en un animal que lo necesita, que comprende la administración de una composición veterinaria o farmacéutica que comprende a) un compuesto de fórmula (1), un compuesto de fórmula (1.1) o el Compuesto A, b) moxidectina, milbemicina, milbemicina oxima o selamectina y c) al menos un agente adicional veterinario adicional.
La invención también contempla una composición veterinaria o farmacéutica que comprende cantidades eficaces de a) un compuesto de fórmula (1), un compuesto de fórmula (1.1) o el compuesto A, b) una lactona macrocíclica o derivado de la misma, y opcionalmente, c) al menos un agente veterinario adicional, como medicamento.
La Invención también contempla el uso de la composición veterinaria o farmacéutica que comprende a) un compuesto de fórmula (1), un compuesto de fórmula (1.1) o el compuesto A, b) una lactona macrocíclica o derivado de la misma, y opcionalmente, c) al menos un agente veterinario adicional, para el tratamiento de una infección o infestación parasitaria en un animal, que lo necesita, mediante la administración de una cantidad eficaz de cada agente activo a un animal que lo necesite.
En otro aspecto de la invención, la lactona macrocíclica o derivado de la misma se selecciona del grupo que consiste en: ¡vermectina, emamectina, selamectina, doramectina, moxidectina, abamectina, eprinomectina, milbemicina y milbemicina oxima.
En otro aspecto de la invención, el agente veterinario adicional se selecciona del grupo que consiste en: monepantel, tetrahidropirimidinas (por ejemplo, plrantel (pamoato, embonato, citrato y tartrato), oxantel, morantel, y similares), febantel, citrato de piperazina, niclosamida, fenbendazol, oxibendazol, mebendazol, flubendazol, diclorvos, imidacloprid, un regulador del crecimiento de los insectos (por ejemplo, s-metopreno, hldropreno, praziquantel, epsiprantel, azadiractina, diofenolan, fenoxicarb, kinopreno, y similares), inhibidores de la síntesis de quitina (por ejemplo, clorfluazurón, criomazina, diflubenzurón, fluazurón, flucicloxurón, flufenoxurón, hexaflumurón, lufenurón, tebufonozida , novalurón, teflubenzurón, triflumurón, y similares), y nitenpyram.
En otro aspecto de la invención, la composición veterinaria o farmacéutica que comprende a) un compuesto de fórmula (1), un compuesto de fórmula (1.1) o el Compuesto A, b) una lactona macrocíclica o derivado de la misma, y opcionalmente, c) al menos un agente veterinario adicional se administra a un animal que lo necesita por las vías de administración oral, tópica, o inyectable (subcutánea, intramuscular, e intravenosa). Las vías preferidas de administración son la oral y tópica.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Para los propósitos de la presente invención, tal como se describe y reivindica en el presente documento, los términos y frases siguientes son como se define a continuación: "Agente(s) veterinario(s) adicional(es)" como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a otros compuestos o productos veterinarios o farmacéuticos que proporcionan una cantidad terapéuticamente eficaz de dichos agentes que son útiles para el tratamiento de una infección por parásitos en un animal, como se describe en el presente documento.
"Alcoxi", como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a un resto oxígeno que tiene un sustituyente alquilo adicional. La porción alquilo (es decir, resto alquilo) de un grupo alcoxi tiene la misma definición que se indica más adelante. Ejemplos no limitantes incluyen: -OCH3, -OCH2CH3, y similares.
"Alquilo", como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a radicales alcano de hidrocarburo monovalente de la fórmula general CnH2n+i. El radical alcano puede ser lineal o ramificado y puede estar no sustituido o sustituido. Por ejemplo, el término "alquilo (Ci-C6)" se refiere a un grupo alifático monovalente, lineal o ramificado, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos no exclusivos de grupos alquilo (C!-C6) incluyen, entre otros, metilo, etilo, propilo, isopropilo, sec-butilo, t-butilo, n-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, neopentilo, 3,3-dimetllpropilo, 2-metilpentilo, hexilo y similares. El resto alquilo puede estar unido al resto químico por uno cualquiera de los átomos de carbono de la cadena alifática. Los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos tal como se define en el presente documento. Además, cuando se usa en palabras compuestas tales como alquilfenilo, dicho resto alquilo tiene el mismo significado como se ha definido en el presente documento y se puede unir al resto químico mediante uno cualquiera de los átomos de carbono de la cadena alifática. Ejemplos no limitantes de la palabra compuesta alquilfenilo incluyen: Alquilfenilo Ci es CH2fenilo, alquilfenilo C2 es -CH2CH2fenilo, C0feniloes fenilo y similares.
"Alquenilo", como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a una cadena hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono (por ejemplo, -C=C-, o -C=CH2). Ejemplos no exclusivos de alquenilo incluyen: etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, y similares.
"Alquinilo", como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a una cadena hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono (por ejemplo, -CºC- o -CºCH). Ejemplos no exclusivos de alquinilo incluyen: etinilo, 2-propinilo, l-metil-2-propinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 2-metil-3-butinilo y similares.
"Animal(es)", como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a un animal individual que es un mamífero, ave o pez. Específicamente, mamífero se refiere a un animal vertebrado que es un ser humano y no humano, que son miembros de la clase taxonómica Mammalia. Ejemplos no exclusivos de mamíferos no humanos incluyen animales de compañía y ganado. Ejemplos no exclusivos de animales de compañía incluyen: perros, gatos, llamas y caballos. Animales de compañía preferidos son perros, gatos y caballos. El más preferido es el perro. Ejemplos no exclusivos de ganado incluyen: cerdos, camellos, conejos, cabras, ovejas, ciervos, alces, ganado bovino (ganado vacuno) y bisontes. Ganado preferido es ganado vacuno y porcino. Específicamente, ave se refiere a un animal vertebrado de la clase taxonómica Aves. Las aves son animales con plumas, alas, bípedos, endotérmicos y ponedores de huevos. Ejemplos no exclusivos de aves incluyen aves domésticas (p. ej., pollo, pavo, pato y ganso), todos los cuales también se denominan en el presente documento aves de corral.
"Carbocíclico", como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a un anillo de 5 a 7 miembros parcialmente saturado o saturado que solo contiene átomos de carbono y puede ser monocíclico o parte de un resto anillo condensado o anillo espiro. Ejemplos de anillos carbocíclicos incluyen ciclopentano, ciclohexano y cicloheptano. El anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido tal como se describe en el presente documento.
"Quiral", como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, hace referencia a la característica estructural de una molécula que hace imposible que se superponga sobre su imagen especular e incluye las designaciones tanto (p. ej., los enantiómeros "R" y "S"). El término también se representa como un asterisco (es decir, *) en los Ejemplos y Preparaciones y se refiere a un centro quiral que incluye los enantiómeros tanto S como R. A menos que se indique lo contrario, una estructura del compuesto que no indica una conformación particular se pretende que abarque composiciones de todos los posibles isómeros conformacionales.
"Composición de la presente invención", como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a una composición que comprende a) un compuesto de fórmula (1), estereoisómero del mismo, o una sal farmacéutica o veterinaria aceptable de los mismos; un compuesto de fórmula (1.1), estereoisómero del mismo o una sal farmacéutica o veterinaria aceptable del mismo; o el Compuesto A, o una sal farmacéutica o veterinaria aceptable del mismo, incluyendo la base libre de cada compuesto respectivo, b) una lactona macrocíclica o derivado de la misma, y opcionalmente, c) al menos un agente veterinario adicional. La composición comprende además al menos un vehículo farmacéutico o veterinario aceptable.
"Cicloalquilo", como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, incluye restos alquilo carbocíclico completamente saturados o parcialmente saturados. Ejemplos no limitantes de cicloalquilos parcialmente saturados incluyen: ciclopropeno, ciclobuteno, ciclohepteno, cicloocteno, ciclohepta-1,3-dieno, y similares. Cicloalquilos preferidos son anillos monocíclicos saturados de 3 a 6 miembros que incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El grupo cicloalquilo puede estar unido al resto químico por uno cualquiera de los átomos de carbono dentro del anillo carbocíclico. Los grupos cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente. Además, cuando se usa en palabras compuestas tales como alquilcicloalquilo, dicho resto alquilo y cicloalquilo tiene el mismo significado como se ha definido en el presente documento y se puede unir al resto químico mediante uno cualquiera de los átomos de carbono de la cadena alifática. Ejemplos de "alquil QfCeácloalquilo C3-C6" incluyen metilciclopropano (alquil Ci cicloalquiloC3 o -CH2ciclopropano), etilciclopropano (alquil C2cicloalquiloC3 o-CH2CH2ciclopropano), metilciclobutano (alquil Cicicloalquilo G* o -CH2ciclobutano), etilciclobutano (alquil cicloalquiloG} o -CH2CH2ciclobutano), metilciclohexano (alquil CiCicloalquilo o -CH2ciclohexano), y similares. Alquil CodcloalquiloC3-C6 es cicloalquilo C3- . Los restos cicloalquilo están opcionalmente sustituidos como se ha descrito en el presente documento.
"Halógeno" o "halo", como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere flúor, cloro, bromo y yodo. Además, cuando se usa en palabras compuestas tales como "haloalquilo", "haloalcoxi", "haloalquenilo" o "haloalquinilo", dicho alquilo, alcoxi, alquenilo y alquinilo pueden estar parcial o completamente sustituidos con átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes y dicho resto alquilo, alcoxi, alquenilo y alquinilo tiene el mismo significado que anteriormente y puede estar unido al resto químico mediante uno cualquiera de los átomos de carbono de la cadena alifática. Ejemplos de "haloalquilo" incluyen F3C-, CICH2-, CF3CH2- y CF3CCI2-, y similares. El término "haloalcoxi" se define de un modo análogo al término "haloalquilo". Ejemplos de "haloalcoxi" incluyen CF30-, CCI3CH2O-, HCF2CH2CH20- y CF3CH20-, y similares. El término "haloalquenilo" se define de un modo análogo al término "haloalquilo" excepto que la cadena alifática contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Ejemplos de "haloalquenilo" incluyen CF3C=C-, CCI3C=C-, HCF2C=C- y CF3C=CC-, y similares. El término "haloalquinilo" se define de un modo análogo al término "haloalquilo" excepto que la cadena alifática contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Ejemplos de "haloalquinilo" incluyen F3CCEC-, CI3CCºC-, HF2CCEC-, y similares.
"Heteroarilo" o "Het", como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a un anillo monocíclico aromático de 5 a 6 miembros o a un anillo aromático condensado de 8 a 10 miembros, en el que dicho resto de anillo monocíclico y condensado contiene uno o más heteroátomos seleccionados cada uno de forma independiente de N, O, o S, preferentemente de uno a cuatro heteroátomos. Ejemplos no exclusivos de heteroarilos monocíclicos incluyen pirrolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetraazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y similares. Ejemplos no exclusivos de heteroarilos condensados incluyen: Benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tieno[2,3-c] piridina, tieno[3,2-bjpiridina, benzo[1,2,5]tiadiazol, y similares. El grupo heteroarilo puede estar unido al resto químico por uno cualquiera de los átomos de carbono o heteroátomos de nitrógeno dentro del anillo monocíclico o condensado. Además, cuando se usa en palabras compuestas tales como alquilheteroarilo, dicho resto alquilo y heteroarilo tiene el mismo significado como se ha definido en el presente documento y se puede unir al resto químico mediante uno cualquiera de los átomos de carbono de la cadena alifática. Por ejemplo, Coalquilheteroarilo es heteroarilo, Cialquilheteroarilo es -CH2heteroarilo, C2alquilheteroarilo es -CH2CH2heteroarilo y similares. Los heteroarilos están opcionalmente sustituidos como se ha descrito en el presente documento.
"Heterociclo", como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a un anillo monocíclico de 3 a 7 miembros parcialmente saturado o saturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados cada uno de forma independiente de N, O o S, preferentemente de uno a cuatro heteroátomos. El anillo heterocíclico puede ser parte de un resto anillo condensado o anillo espiro. Ejemplos no exclusivos de heterociclo incluyen oxirano, tiarano, aziridina, oxetano, azetidina, tiatano, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, pirrolidina, tetrahidropirano, piperidina, piperazina, tetrahidropiridina, 2H-azirina, 2,3-dihidro-azeto, 3,4-dihidro-2H-pirrol, y similares. El grupo heterociclo puede estar unido al resto químico por uno cualquiera de los átomos de carbono o heteroátomos de nitrógeno dentro del anillo. Además, cuando se usa en palabras compuestas tales como alquilheterodclo, dicho resto alquilo y heterociclo tiene el mismo significado como se ha definido en el presente documento y se puede unir al resto químico mediante uno cualquiera de los átomos de carbono de la cadena alifática. Por ejemplo, alquil Coheterociclo es heterociclo, alquil Ciheterociclo es -CH2heterociclo, alquil C2heterociclo es -CH2CH2heterociclo y similares. Los heterociclos están opcionalmente sustituidos como se ha descrito en el presente documento.
"Opcionalmente sustituido" se usa en el presente documento de forma intercambiable con la frase sustituido o no sustituido. A menos que se indique lo contrario, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo y cada sustitución es independiente de la otra. Un grupo sustituido opcionalmente también puede tener ningún sustituyente. Por tanto, la frase "opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente" significa que el número de sustituyentes puede variar de cero hasta un número de posiciones disponibles para sustitución.
"Parásito(s)", como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a endoparásitos y ectoparásitos. Los endoparásitos son parásitos que viven dentro del cuerpo de su huésped e incluyen helmintos (p. ej., tremátodos, cestodos y nematodos) y protozoos. Los ectoparásitos son organismos del filo Artrópodos (p. ej., aráenidos, insectos y crustáceos (por ejemplo, copépodos-piojos de mar) que se alimentan a través o por la piel de su huésped. Los arácnidos preferidos son del orden Acariña, por ejemplo garrapatas y ácaros. Insectos preferidos son jejenes, pulgas, mosquitos, moscas mordedoras (mosca del establo, mosca de los cueros, moscas azul, tábano y similares), chinches y piojos. Los compuestos preferidos de la presente invención se pueden usar para el tratamiento de parásitos, es decir para el tratamiento de una infección o infestación por parásitos.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a una cantidad de los compuestos de la presente invención que (i) trata la infección o infestación parasitaria concreta, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de la infección o infestación parasitaria concreta o (¡ii) previene o retrasa el inicio de uno o más síntomas de la infección o infestación parasitaria concreta descrita en el presente documento.
"Tratamiento", "tratar" y similares, como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a invertir, aliviar o inhibir la infección, infestación o afección parasitaria. Como se usa en el presente documento, estos términos también abarcan, en función del estado del animal, prevenir el inicio de un trastorno o afección o de los síntomas asociados con un trastorno o afección, incluyendo reducir la gravedad de un trastorno o afección o síntomas asociados antes de la afección con dicha infección o infestación. Por tanto, el tratamiento puede hacer referencia a la administración de los compuestos de la presente invención a un animal que en el momento de la administración no estaba afectado por la infección o infestación. Tratar también abarca prevenir la recurrencia de una infección o infestación o de los síntomas asociados con la misma, así como las referencias a "control" (p. ej., matar, repeler, expeler, incapacitar, impedir, eliminar, aliviar, minimizar y erradicar).
"Veterinaria aceptable" como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, indica que la sustancia o composición debe ser compatible química y/o toxicológicamente con los demás ingredientes que comprenden una formulación, composición y/o el animal que se está tratando con ella. El término "farmacéutico/a" aceptable tiene el mismo significado que el citado para "veterinario/a" aceptable.
Cuando se hace referencia a compuestos de Fórmula (1) y de Fórmula (1.1), estos compuestos también incluyen estereoisómeros de los mismos, y cualquier sal farmacéutica o veterinaria aceptable de los mismos, mientras que también incluye la base libre.
Cuando se hace referencia al Compuesto A, este compuesto también incluye cualquier sal farmacéutica o veterinaria aceptable del mismo, mientras que también incluye la base libre y, en particular, la forma cristalina A.
Composiciones farmacéuticas/veterinarias La composición de la presente invención se puede administrar por cualquier vía adecuada, preferentemente en forma de una composición farmacéutica aceptable o veterinaria aceptable adaptada para tal vía, y a una cantidad de dosis eficaz para el tratamiento previsto. Por consiguiente, la invención comprende específicamente una composición farmacéutica o veterinaria que comprende un compuesto de fórmula (1), un compuesto de fórmula (1.1) o el Compuesto A, en combinación con b) una lactona macrocíclica o derivado del mismo, y opcionalmente, c) al menos un agente veterinario adicional. La composición comprende además al menos un vehículo farmacéutico o veterinario aceptable. La cantidad del compuesto de la presente Invención que se administra y el régimen de dosificación para tratar una afección o trastorno con el compuesto depende de varios factores, incluidos la edad, el peso, el sexo y la afección médica del animal, la gravedad de la enfermedad, la vía y la frecuencia de administración y, por tanto, puede variar considerablemente. Es preferible que la administración de la composición de la presente invención sea de forma concomitante y preferentemente de forma simultánea. Sin embargo, la composición también se puede administrar de forma secuencial, por ejemplo, composiciones separadas en una configuración de doble tubo que se mezclan libremente tras la administración.
Se contempla que la administración de la composición de la presente invención sea una vez al mes. No obstante, una formulación de duración prolongada puede permitir la dosificación una vez cada 2, 3, 4, 5 o 6 meses. También se contempla una dosis de una vez al año.
Preferentemente, la administración de la composición de la presente invención se lleva a cabo con el fin de administrar al animal una dosis de un compuesto de fórmula (1), un compuesto de fórmula (1.1.) o el Compuesto A, que varía de aproximadamente 0.1 a 25 mg / kg, preferentemente de aproximadamente 0.5 a 10 mg / kg, e incluso más preferentemente de aproximadamente 1 a 5 mg / kg, y lo más preferentemente de aproximadamente 1 a 2.5 mg / kg. Para los agentes veterinarios adicionales, por ejemplo, pirantel, fenbendazol, ivermectina, selamectina, moxidectina, milbemicina oxima, oxantel, imidacloprid, y similares, los intervalos de dosis generalmente variarán de acuerdo con las fichas téenicas de producto aprobadas. Por ejemplo, se contempla un intervalo de dosis de aproximadamente 0.5 a 10 mg/ / kg de moxidectina. Más preferido, se contempla un intervalo de dosis de moxidectina de aproximadamente 1 a 5 mg / kg, y más preferentemente, de aproximadamente 3 mg / kg Se contempla una dosis aprobada de milbemicina oxima (0.5 a 2 mg / kg), (0.6 pg / kg), y selamectina (6 mg / kg).
En otro ejemplo, se contempla un intervalo de dosis de aproximadamente 1 a 15 mg kg de pirantel. Más preferentemente, se contempla una dosis de pirantel de aproximadamente 2 a 10 mg / kg, o más preferentemente 5 mg / kg. Adicionalmente, las dosis aprobadas para el o los agentes veterinarios adicionales incluyen, por ejemplo, imidacloprid (10 mg / kg), febantel (15 mg / kg), praziquantel (3.5 a 12 mg / kg), oxantel (20 mg / kg), citrato de piperazina (200 mg / kg), y lufenurón (10 mg / kg). Para una solución tópica, el intervalo de un compuesto de fórmula (1), un compuesto de fórmula (1.1) o del Compuesto A es de aproximadamente 0.1 a 1.000 mg/ml y, preferentemente, de aproximadamente 0.5 a 500 mg/ml y, más preferentemente, de aproximadamente 1 a 250 mg/ml e incluso más preferentemente de aproximadamente 2 a 200 mg/ml. Dependiendo de los volúmenes finales de la o las soluciones tópicas, la concentración de los principios activos puede variar de la descrita anteriormente. Del mismo modo, la lactona macrocíclica y derivados de la misma, así como los agentes veterinarios adicionales generalmente se dosifican en una cantidad comparable a la dosis aprobada para dicho compuesto.
Para una composición inyectable, dosis más bajas de un compuesto de fórmula (1), un compuesto de fórmula (1.1) o del Compuesto A pueden requerir cantidades menores en comparación con las administradas en una composición oral o tópica. Del mismo modo, el o los agentes veterinarios adicionales y la lactona macrocíclica y o derivados de la misma también pueden requerir cambios de dosificación.
Vehículos farmacéuticos o veterinarios aceptables son bien conocidos por los expertos en la técnica e incluyen materiales tales como hidratos de carbono, ceras, polímeros hidrosolubles y/o hinchables, materiales hidrófilos o hidrófobos, gelatina, aceites, disolventes, agua y similares. El vehículo concreto dependerá de los medios y el fin para el cual el compuesto de la presente invención se esté aplicando. En general, los disolventes se seleccionan sobre la base de los disolventes reconocidos por los expertos en la téenica como seguros para su administración a un animal. Las formulaciones pueden también incluir uno o más tampones, agentes estabilizantes, tensioactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes de suspensión, conservantes, antioxidantes, agentes opacificantes, deslizantes, auxiliares de procesamiento, colorantes, edulcorantes, agentes de perfume, agentes aromatizantes y otros aditivos conocidos que proporcionan una presentación elegante de la composición o adyuvante en la fabricación de la composición.
Las formulaciones se pueden preparar usando procedimientos convencionales de disolución y mezclado. Dichas composiciones y procedimientos para su preparación se pueden encontrar, por ejemplo, en 'Remington's Veterinary Sciences', 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995; y "Veterinary Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", de H. Lieberman y L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X). La composición de la presente invención normalmente se formula en formas de dosificación farmacéuticas veterinarias para proporcionar una forma de dosificación para administración fácilmente controlable. Adicionalmente, un compuesto de Fórmula (1), un compuesto de fórmula (1.1) o el Compuesto A se pueden formular en una dispersión desecada por pulverización antes de añadirse a la forma de dosificación final.
La elección del vehículo dependerá en gran medida de factores tales como el modo concreto de administración, el efecto del vehículo sobre la solubilidad y la estabilidad y la naturaleza de la forma farmacéutica.
Los procedimientos por los cuales la composición de la presente invención se puede administrar incluyen administración oral, tópica e inyectable.
La composición de la presente invención se puede administrar por vía oral mediante cápsulas, bolos, comprimidos, polvos, pastillas, masticables, (duras y blandas palatables) multi y nanopartículas, geles, solución sólida, películas, aerosoles o formas líquidas. La administración oral es un procedimiento preferido para administrar la composición. Una formulación oral comprende además al menos un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, N-metil-pirrolidona u otras pirrolidonas, almidón gelatinizado y pregelatinizado, propilenglicol, glicerol, almidón glicolato sódico, metilcelulosa, azúcares (lactosa, dextrosa, mañosa, y similares) o un aceite vegetal adecuado, y uno o más agentes emulsionantes, aromatizantes (por ejemplo, aromatizantes animales (carne de cerdo, de res, de cerdo) y no animales (humo y otros aromatizantes sintéticos), y / o agentes de suspensión. Las formas líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes, soluciones orales y elixires. Las formulaciones líquidas también se pueden preparar mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, a partir de un sello. Las soluciones orales normalmente se preparan disolviendo o suspendiendo el compuesto de la presente invención en un medio adecuado (p. ej., trietilenglicol, alcohol bencílico y similares). La composición de la presente invención también se puede formular con una sustancia alimentario, por ejemplo una mezcla alimentaria (pastillas de alimentos para aves y peces). También pueden incluirse conservantes y antioxidantes en las formulaciones (por ejemplo, benzoato sódico, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), ácido cítrico, y similares).
La composición de la presente invención también puede administrarse tópicamente en la piel o la mucosa, es decir dérmica o transdérmicamente. Este es otro procedimiento de administración preferido y, como tal, es deseable desarrollar la composición de la presente invención que esté adaptado a dichas formulaciones, por ejemplo formas líquidas. Entre las formulaciones típicas para este fin se incluyen formulaciones para unción continua, unción puntual, unción puntual múltiple, raspado, por peinado, con roll-on, inmersión, aerosoles, mousse, champú, formulación en polvo, geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, ungüentos, polvos, vendajes, espumas, películas, parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendas y microemulsiones. Los liposomas también se pueden usar como vehículos. Vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, N-metilformamida, éteres de mono y diglicol (por ejemplo, dietilenglicol monometil éter (DEGMME), dietilengllcol monoetil éter (DEGMEE), y similares), polietilenglicol , propilenglicol, y similares. Se pueden incorporar potenciadores de la penetración-véase, por ejemplo, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, de Finnin y Morgan (Octubrel999). Las formulaciones para unción continua y para unción puntual se pueden preparar disolviendo los ingredientes activos en un vehículo transportador líquido aceptable tal como butilglicol, parafina líquida o un éster no volátil, opcionalmente con la adición de un componente volátil tal como propan-2-ol o un glicoléter. Como alternativa, las formulaciones para unción continua, unción puntual o pulverización se pueden preparar mediante encapsulación, para dejar un residuo de agente activo sobre la superficie del animal, este efecto puede asegurar que los agentes activos en la composición de la presente invención presentan mayor persistencia de acción y es más duradero, por ejemplo puede ser más resistentes al agua. Las formulaciones tópicas contempladas en el presente documento pueden comprender de aproximadamente 0.1 mg / kg a aproximadamente 50 mg / kg de un compuesto de fórmula (1), un compuesto de fórmula (1.1) o el Compuesto A de la presente invención, y, más preferentemente, de aproximadamente 1 mg / kg a aproximadamente 10 mg / kg, y aún más preferentemente, de aproximadamente 1 mg / kg a aproximadamente 5 mg / kg.
La composición de la presente invención también se pueden administrar por vía tópica mediante una matriz de soporte, por ejemplo una resina sintética o natural, plástico, paño, cuero u otro sistema polimérico con forma de collar o de etiqueta para la oreja. Dichos collar o marcador de oreja se puede recubrir, impregnar, estratificar, por cualquier medio, a fin de proporcionar una cantidad veterinaria aceptable de de un compuesto de fórmula (1). Dichas formulaciones se preparan de un modo convencional de acuerdo con la práctica medicinal y veterinaria estándar. Además, estas formulaciones variarán con respecto al peso del compuesto activo contenido en las mismas, con independencia de las formas de sal, la especie del animal huésped que se va a tratar, la gravedad y el tipo de infección o infestación y el peso corporal del animal. El volumen de la composición aplicada puede ser de aproximadamente 0.2 ml/kg a aproximadamente 5 ml/kg y, preferentemente, de aproximadamente 1 ml/kg a aproximadamente 3 ml/kg.
A las formulaciones de la presente invención se pueden añadir agentes para mejorar la persistencia de dichas formulaciones sobre la superficie del animal al que se aplican, por ejemplo para mejorar su persistencia sobre el pelaje del animal. Es particularmente preferido incluir dichos agentes en una formulación que se vaya a aplicar como formulación de unción continua o de unción puntual. Ejemplos de dichos agentes incluyen copolímeros acrílicos y, en particular, copolímeros acrílicos fluorados. Un reactivo adecuado concreto es el reactivo registrado "Foraperle" (Redline Products Inc, Texas, EE.UU.).
Ciertas formulaciones tópicas pueden incluir aditivos de sabor desagradable para minimizar la exposición oral.
Las formulaciones inyectables (p. ej., subcutáneas o parenterales) se pueden preparar en forma de una solución estéril, que puede contener otras sustancias, por ejemplo suficientes sales o glucosa para hacer que la solución sea isotónica con la sangre. Vehículos líquidos aceptables Incluyen aceites vegetales tales como aceite de sésamo, glicéridos tales como triacetina, ésteres tales como benzoato de bencilo, miristato de isopropilo y derivados de ácido graso de propilenglicol, así como disolventes orgánicos tales como pirrolidln-2-ona y glicerol formal. Las formulaciones se preparan disolviendo o suspendiendo un compuesto de fórmula (1), un compuesto de fórmula (1.1), el Compuesto A, la lactona macrocíclica, o derivado de la misma, y opcionalmente, un agente veterinario adicional en el vehículo líquido de tal manera que la formulación final contiene de aproximadamente 0.01 a 30 % en peso de los ingredientes activos.
Los dispositivos adecuados para administración inyectable incluyen inyectores de aguja (incluidos los de microaguja), inyectores sin aguja y téenicas de infusión. Las formulaciones inyectables son, normalmente, soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes tampón (preferentemente a un pH de 3 a 9), pero, para algunas aplicaciones, pueden formularse de un modo más adecuad en forma de una solución no acuosa estéril o en forma de polvo desecado para usarse junto con un vehículo adecuado tale como agua estéril sin pirógenos. La preparación de formulaciones inyectables en condiciones estériles mediante, por ejemplo, liofilización, se puede conseguir fácilmente usando técnicas veterinarias estándar bien conocidas para los expertos en la materia. La solubilidad de los parasiticidas veterinarios (es decir, compuestos de fórmula (1), lactonas macrocíclicas y derivados de las mismas y agentes veterinarios adicionales) usados en la preparación de una solución inyectable se puede aumentar mediante el uso de téenicas de formulación adecuadas, tales como la incorporación de agentes de potenciación de la solubilidad.
Procedimiento de uso La presente invención comprende además procedimientos de tratamiento de una infección y/o infestación parasitaria en un animal que tiene o es susceptible de tener dicha infección o infestación administrando al animal que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición de la presente invención.
El compuesto, (S)-1-(5'-(5-(3,5-d¡cloro-4-fluorofen¡l)-5-trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidina-3,l'-isobenzofuran]-l-il)-2-(metilsulfonil)etanona (Compuesto A) es útil como agente antiparasitario, por lo tanto, otra realización de la presente invención es una composición veterinaria que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto preparado a partir de la forma polimórfica A de dicho compuesto, y un vehículo veterinario aceptable. La forma A polimórfica de l-(5'-(5-(3,5-d¡cloro-4-fluorofen¡l)-5-(tr¡fluoronnet¡l)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3,H-espiro[azetidin-3,l'-isobenzofuran]-l-il)-2-(metilsulfonil)etanona también se puede usar en la fabricación de un medicamento antiparasitario para las aplicaciones terapéuticas descritas en el presente documento.
La composición de la presente invención es útil como ectoparasiticida y endoparasiticida que se puede usar, en concreto, en los campos de la medicina veterinaria, la cría de ganado y el mantenimiento de la salud pública: contra acáridos e insectos que son parásitos de vertebrados, en particular de vertebrados de sangre caliente, incluidos animales de compañía, ganado y aves. Algunos ejemplos no limitantes de ectoparásitos incluyen: garrapatas (p.ej., Ixodes spp., (p.ej., I. ridnus, I. hexagonus, I. holocyclus), Rhipicephalus spp., (p.ej., R. sanguineus), Boophilus spp., Amblyomma spp. (p. ej., A. maculatum, A. triste, A. parvum, A. cajennense, A. ovale, A. oblongoguttatum, A. aureo!atum, A. cajennense), Hyabmma spp., Haemaphysalis spp., Dermacentor spp. (p. ej., D. variabais, D. andersoni, D. reticulatus, D. marginatus), Ornithodorus spp., y similares); ácaros (p.ej., Dermanyssus spp., Sarcoptes spp. (p. ej., S. scabiei),, Psoroptes spp. (p. ej., P.bovis), Otodectes spp., Chorioptes spp., Demodex spp., (p. ej., D. folliculorum, D. canis y D. brevis) y similares); piojos masticadores y succionadores (p. ej., Damaiinia spp., Linognathus spp., Haematopinus spp., So/enoptes spp., Trichodectes spp., Felicola spp., y similares); pulgas (p. ej., CtenocephaHdes spp., y similares); moscas mordedoras, jejenes y mosquitos (p.ej., Tabanus spp., Haematobia spp., Musca spp., Stomoxys spp., Cochiiomya spp., Simuliidae spp., Ceratopogonidae spp., Psychodidae spp., Aedes spp., Culex spp., Anopheies spp. y similares); chinches (p.ej., insectos del género Cimex y la familia Cimicidae), larvas (p. ej., Hypoderma bovis, H. Uneatum).
La composición de la presente invención también se pueden usar para el tratamiento de endoparásitos, por ejemplo gusanos del corazón, áscaris, uncinadas, nematodos, tenias, tremátodos y otros cestodos y tremátodos. Ejemplos de áscaris gastrointestinales incluyen, por ejemplo, Ostertagia ostertagi (¡nc\u\áas las larvas inhibidas), O. lyrata, Haemonchus p!acei, H. similis, H. contortus, Toxocara canis, T leonina, T cati, Tr/chostrongylus axei, T. coiubriformis, T longispicularís, Coopería oncophora, C. pectinata, C. punctata, C. surnabada (syn. mcmasterí ), C. spatula, Ascaris suum, Hyostrongyius rubidus, Bunostomum phiebotomum, CapiHaría bovis, B. trigonocephaium, Strongyioides papiiiosus, S. ransomi, Oesophagostomum radiatum, O. dentatus, O. coiumbianum, O. quadrispinuiatum, Tríchurís spp., y similares. Otros parásitos incluyen: anquilostomas (p. ej., Ancyiostoma caninum, A.tubaeforme, A.braziiiense, Uncinada stenocephaia, y similares j, gusanos de los pulmones (p.ej., Dictyocauius viviparus y Metastrongyius spp,),· gusanos dei ojo (p.ej., Theiazia spp.); larvas parásitas (p.ej., Hypoderma bovis, H. Uneatum, Dermatobia hominis); gusanos de ios riñones (p.ej., Stephanurus dentatus); gusanera (p. ej., Cochiiomyia hominivorax (iarvae); nematodos ñiariai de la superfamiiia Filarioidea y de la familia Onchocercidae. Ejemplos no limitantes de nematodos de filariasis dentro de la familia Onchocercidae incluyen el género Brugia spp. (es decir, B.maiayi, B. pahangi, B. timori, y similares), Wuchereria spp. (es decir, W. bancrofti, y similares), Dirofilaria spp. {D. immitis, D. repens, D. ursi, D. tenuis, D.spectans, D. iutrae, y similares), Dipetaionema spp. (es decir, D reconditum, D. repens, y similares), Onchocerca spp. (es decir, O. gibsoni, O. gutturosa, O. voivuius, , y similares), Eiaeophora spp. {E.bohmi, £ eiaphi, £ poeii, £ sagitta, £ schneideri, y similares), Mansoneiia spp. (es decir, M. ozzardi, M. perstans, y similares), y Loa spp. (es decir, L. toa). En otro aspecto de la invención, la composición de la presente invención es útl para tratar infecciones por endoparásitos por nematodos de la filariasis del género Dirofíiaria (es decir, D .immitís, D. repens, D. ursi, D. tenuis y similares).
Las composiciones de la invención se pueden administrar de un modo adecuado para el uso específico previsto, la especie concreta de animal huésped y el peso del animal huésped que se está tratando, el parásito o parásitos implicados, el grado de infestación etc., de acuerdo con la práctica veterinaria estándar. El veterinario, o un experto en la téenica, podrán determinar la dosis adecuada para el animal concreto, que puede variar con la especie, la edad, el peso y la respuesta. Las dosis medias son ejemplos del caso medio. De acuerdo con esto, se pueden justificar los intervalos de dosis mayores o menores dependiendo de los factores anteriores y están dentro del alcance de la presente invención.
Con la siguiente lista de agentes veterinarios adicionales con los que se pueden usar la composición de la presente invención se pretende ilustrar las posibles combinaciones, pero no imponer ninguna limitación. Ejemplos no limitantes de agentes veterinarios adicionales incluyen: amitraz, arilpirazoles, amino acetonitrilos, antihelmínticos (p. ej., albendazol, cambendazol, diclorvos, fenbendazol, flubendazol, mebendazol, octadepsipéptidos, oxantel, oxfendazol, oxibendazol, paraherquamida, parbendazol, piperazinas, praziquantel, epsiprantel, tiabendazol, tetramisol, triclabendazol, levamisol, pirantel, oxantel, morantel, monepantel, y similares), levamisol, mebendazol, monepantel, morantel, octadepsipéptidos, oxantel, avermectinas y derivados de las mismas (p.ej., abamectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, moxidectina, selamectina y similares), milbemicina, milbemicina oxima, DEET demiditraz, dietilcarbamazina, fipronil, reguladores del crecimiento de insectos (p. ej., lufenurón, novalurón), hidropreno, kinopreno, metopreno y similares), metaflumizona, niclosamida, nitenpiram, permetrina, piretrinas, piriproxifen, espinosad y similares. En ciertos casos, las composiciones de la presente invención con al menos un agente veterinario adicional puede tener como resultado un efecto mayor que el aditivo. Ejemplos no limitantes de combinaciones incluyen, entre otros: un compuesto de fórmula (1), un compuesto de fórmula (1.1) o el Compuesto A, con moxidectina y pamoato de pirantel; un compuesto de fórmula (1), un compuesto de fórmula (1.1) o el Compuesto A con milbemicina, milbemicina oxima y pamoato de pirantel o levamisol; el Compuesto A y selamectina; el Compuesto A, moxidectina e imidacloprid; el Compuesto A, moxidectina y praziquantel; y similares.
La composición veterinaria para aplicación a un animal se puede envasar en diversas formas dependiendo del procedimiento usado para administrar la composición de la presente invención. En general, un artículo para distribución incluye un contenedor en el que se ha depositado la composición veterinaria en una forma adecuada. Los contenedores adecuadas son bien conocidos para los expertos en la téenica e incluyen materiales tales como botellas (de plástico y de cristal), sellos, ampollas, envases de tipo blíster, bolsas de plástico, cilindros de metal y similares. El contenedor puede también incluir un ensamblaje a prueba de manipulaciones para prevenir el acceso inconveniente a los contenidos del envase. Además, el contenedor tiene depositado en su interior una etiqueta que describe el contenido del contenedor. La etiqueta puede también incluir advertencias adecuadas.
E3EMPLOS EJEMPLO 1 Composición antiparasitaria que comprende: Compuesto A (2 mg / kg), moxidectina (3 mg / kg), y pirantel (5 mg / kg), y, opcionalmente, al menos un vehículo veterinario aceptable.
EJEMPLO 2 Composición antiparasitaria que comprende: Compuesto A (2 mg / kg), milbemicina oxima (0.5 mg / kg), y pirantel (5 mg / kg), y, opcionalmente, al menos un vehículo veterinario aceptable.
EJEMPLO 3 Composición a nti parasitaria que comprende: Compuesto A (2 mg / kg), ivermectina (3 mg / kg), y pirantel (5 mg / kg), y, opcionalmente, al menos un vehículo veterinario aceptable.
EJEMPLO 4 Composición antiparasitaria que comprende: Compuesto A (2 mg / kg), milbemicina (0.5 mg / kg), y pirantel (5 mg / kg), y, opcionalmente, al menos un vehículo veterinario aceptable.
EJEMPLO 5 Composición antiparasitaria que comprende: oxantel en lugar de pirantel como se describe en los Ejemplos 1-4 y, opcionalmente, al menos un vehículo veterinario aceptable.
EJEMPLO 6 Composición antiparasitaria que comprende: Morantel en lugar de pirantel como se describe en los Ejemplos 1-4 y, opcionalmente, al menos un vehículo veterinario aceptable.
EJEMPLO 7 Composición antiparasitaria que comprende el Compuesto A y selamectina y, opcionalmente, al menos un vehículo veterinario aceptable.
EJEMPLO 8 Composición antiparasitaria que comprende el Compuesto A y moxidectina y, opcionalmente, al menos un vehículo veterinario aceptable.
EJEMPLO 9 Composición antiparasitaria que comprende el Compuesto A y milbemicina o milbemicina oxima y, opcionalmente, al menos un vehículo veterinario aceptable.
EJEMPLO 10 Composición antiparasitaria que comprende el Compuesto A e ivermectina y, opcionalmente, al menos un vehículo veterinario aceptable.
Aspectos biológicos Evaluación del endoparásito in vitro La finalidad del experimento fue evaluar las concentraciones de moxidectina, pamoato de pirantel y del Compuesto A que reducen la motilidad menos de 100% solos y después combinar concentraciones subóptimas seleccionadas para obtener información sobre cualquier efecto sobre la motilidad de una cepa susceptible y resistente de Haemonchus contortus (gusano del barbero de polo) L3 y una cepa de Michigan de microfilarias (MF) del gusano del corazón ( Dirofíiaria immitis) in vitro.
Compuestos antiparasitarios se disolvieron en DMSO y se introdujeron en el pocilio de una placa de microtitulación de 384 pocilios. Los nematodos en una solución tamponada se añadieron a las placas y la motilidad se midió a las 96 horas para las cepas de H. contortus y a las 72 horas D. immitis. Cada compuesto de ensayo se analizó individualmente frente a cada nematodo con una curva de dosis log Vi de 11 puntos de 100 mM a 1 nM y se determinó la dosis mínima eficaz (DME). La DME se basó subjetivamente en la evaluación visual mediante microscopía óptica y fue la dosis más baja que provocaba una disminución significativa en la motilidad Las concentraciones al log 1/2 por debajo de la DME se usaron solas y en combinación y se lcyeron en el LemnaTec Scanalyzer para proporcionar un porcentaje de motilidad cuantitativo en comparación con el control negativo. Los datos de DME se presentan en la Tabla 1.
Material y procedimiento para el ensayo de Haemonchus contortus in vitro: H. contortus L3 se produjeron a partir de heces de ovejas infectadas y se mantuvieron en un medio nutriente tamponado que contiene antibióticos. El ensayo se realizó en una placa de microtitulación de 384 pocilios con un total de 250 ni de compuesto de ensayo solvatado en DMSO y 25 ml de medios que contiene aproximadamente 100 H. contortus L3 por pocilio. La evaluación de la motilidad se llevó a cabo después de 96 horas de incubación a 37 °C en un LemnaTec Scanalyzer que determinó la motilidad de la H. contortus L3 mediante análisis de imagen. El criterio de valoración se definió como el porcentaje de motilidad (promedio / 2 placas) en comparación con el del control no tratado, y se presenta en las Tablas 2 (susceptible) y en la Tabla 3 (resistente).
Material y procedimiento para el ensayo de Dirofílaria immitis ¡n vitro: Dirofílaria immitis MF se purificaron a partir de sangre canina microfilarémica mediante lisis y filtración de eritrocitos y se mantuvieron en un medio de cultivo celular enriquecido con suero bovino fetal y antibióticos. El ensayo se realizó en una placa de microtitulación de 384 pocilios con un total de 250 ni de compuesto A solvatado en DMSO y 25 ml de medios que contiene aproximadamente 200 MF por pocilio. La evaluación de la motilidad se llevó a cabo después de 72 horas de incubación a 37 °C y 5 % de CO2 en un LemnaTec Scanalyzer que determinó la motilidad de MF mediante análisis de imagen. El criterio de valoración se definió como el porcentaje de motilidad (promedio / 2 placas) en comparación con el del control no tratado, y se presenta en la Tabla 4.
TABLA 1 PME del compuesto individual v tratamientos de combinación m = moxidectina; p = pamoato de pirantel; A = Compuesto A.
Números = dosis mM, por ejemplo 0.3m + IOr = moxidectina 0.3 mM + pamoato de pirantel 10 pM.
TABLA 2 Cepa de //. contortus L3 susceptible De acuerdo con los resultados de la cepa susceptible de H. contortus, se observó un efecto más que aditivo en la reducción de la motilidad de las larvas para la combinación de moxidectina y pirantel; la combinación de pirantel y Compuesto A y la combinación del compuesto A, pirantel y moxidectina.
TABLA 3 Cepa de //. contortus L3 resistente De acuerdo con los resultados de la cepa resistente de H. contortus, se observó al menos un potencial efecto aditivo.
TABLA 4 Motilidad de D. immitis Como se ha indicado anteriormente, la adición del Compuesto A a cualquiera de pirantel o moxidectina tuvo como resultado un efecto más que aditivo, sinérgico, sobre la motilidad D. Immitis.
Eficacia contra D.immitisMF v gusanos adultos en perros En otro estudio, la seguridad de la triple combinación (Compuesto A, moxidectina, y pamoato de pirantel) se evaluó en perros infectados artificialmente con D. immitis MF. Perros beagle macho (7) y hembra (7) se infectaron artificialmente (trasplantado quirúrgicamente) con el gusano del corazón adulto (10 gusanos macho y 10 hembra). Tres perros macho y 4 hembras recibieron placebo. Cuatro perros macho y tres hembras recibieron una dosis de combinación oral (12 mg / kg del Compuesto A, 18 mg / kg de moxidectina, y 30 mg / kg de pamoato de pirantel) los días 0, 28, y 56. Las evaluaciones durante la vida incluyeron el peso corporal, exploraciones clínicas y neurológicas dirigidas, una estimación cualitativa de la ingesta de alimentos y obtenciones de sangre para farmacocinética y recuentos de MF de serie. La sangre se recogió para el recuento de MF los días 0 (antes de la dosis), 1, 3, 7, 14, 28, 56 y 84. El promedio de MF en la sangre recolectada se muestra en la Tabla 5.
TABLA 5 Promedio de MF recolectada Al final del estudio se realizó una necropsia parcial (Día 84) en cada perro Se extrajeron la precava, la aurícula derecha, el ventrículo derecho y las arterias pulmonares (incluyendo las que corren por los pulmones) y se examinaron para detectar los gusanos adultos, Los gusanos de cada perro se contaron como vivos o muertos. Los gusanos de motilidad y aspecto anormales se consideraron muertos; todos los otros se consideraron vivos. Los recuentos de gusanos de los animales tratados con placebo y de estudio se presentan como un promedio en la tabla 6.
TABLA 6 Número promedio de adultos de gusanos D. immitis adultos en la necropsia Estos datos indican que la dosificación mensual de la combinación durante 3 meses reduce gradualmente la D. immitis MF, pero no parece que mate los gusanos adultos.
Eficacia en la prevención de la enfermedad del gusano del corazón en perros Se inoculó en los perros 50 larvas infecciosas L3 D. immitis el Día -30. El día 0, los perros (8 / grupo) recibieron una única dosis oral de placebo (T01); Compuesto A (2 mg / kg), moxidectina (3 mg / kg), y pamoato de pirantel (5 mg / kg) (T02); Compuesto A (2 mg / kg) (T03); o moxidectina (3 mg / kg) (T04). El día 120, humanitariamente se sacrificó a los perros y se realizó la necropsia para la recuperación de los D. ¡mmitis adultos. La media geométrica del recuento de gusanos adultos en el grupo de placebo fue de 34.2 gusanos recuperados de cada perro. No se recuperaron gusanos de ningún perro en los grupos T02 y T04, lo que dio como resultado un 100 % de eficacia. Los recuentos de gusanos D. immitis adultos para T03 fueron similares a aquellos para el grupo de placebo con una media geométrica de 30.3 gusanos recuperados de cada perro. Por lo tanto, una única dosis oral del compuesto A en combinación con la moxidectina y pirantel dio como resultado un 100% de eficacia en la prevención de la enfermedad del gusano del corazón causada por D. immitis. La moxidectina sola también proporcionó un 100% de eficacia, lo que confirma la ausencia de interferencia en la eficacia de la moxidectina en la combinación. El Compuesto A no proporcionó casi ninguna reducción en los recuentos de gusanos adultos de D. immitis gusano respecto al placebo.
Eficacia frente a nematodos ( Toxascaris leonina) en perros Se inoculó a los perros con 300 huevos infectivos de T. leonina el Día de -75. El Día 0, los perros (8 / grupo) recibieron una dosis oral única de placebo (T01) o el Compuesto A (2 mg / kg) y moxidectina (3 mg / kg), y pamoato de pirantel (5 mg / kg) (T02). El día 7, se sacrificó a los perros humanitariamente y se realizó la autopsia para la recuperación de los gusanos adultos de T leonina. La media geométrica de los recuentos de gusanos adultos de T. leonina para el grupo T01 fue 11.9 gusanos recuperados de cada perro. Un gusano se recuperó de un perro en el grupo T02, lo que dio como resultado una eficacia del 99.2 % contra adultos de T leonina. Por lo tanto, una única dosis oral del compuesto A en combinación con moxidectina y pirantel produjo una eficacia del 99.2 % en el tratamiento de infecciones por T. leonina adulta en perros Aunque la falta de un grupo de tratamiento con solo pirantel impide una comparación directa con el producto de combinación, estos datos apoyan la conclusión de que ni el Compuesto A ni la moxidectina interfieren sustancialmente con la eficacia de pirantel contra adultos de T. leonina.
Eficacia frente a nematodos ( Toxascaris canis) en perros Se inoculó en los perros 300 huevos infecciosos T canis el Día -49. El día 0, los perros (8 / grupo) recibieron una única dosis oral de placebo (T01); Compuesto A (2 mg / kg), pirantel (5 mg / kg) (T04) o moxidectina 3 mg/kg) (T05). El día 7, se sacrificó a los perros humanitariamente y se realizó la autopsia para la recuperación de los gusanos adultos de T. canis . La media geométrica de los recuentos de gusanos adultos de T. canis para el grupo tratado con placebo fue de 11.8 gusanos recuperados de cada perro. La media geométrica (intervalo) de los recuentos de gusanos adultos para T03, T04, T05 fueron 8.2, 0.1 y 10.5, respectivamente. El porcentaje de reducción en el recuento de gusanos para los grupos T02, T03, T04, T05 fue del 100 %, 30.3 %, 98.7 % y 10.9 %, respectivamente. Por lo tanto, una dosis oral única del Compuesto A, moxidectina, y pirantel en combinación dio como resultado una eficacia del 100 % contra T. canis adultos. El pirantel solo proporcionó una eficacia similar, lo que confirma la ausenta de interferencias con la eficacia de pirantel en la combinación. En este estudio se observó una reducción de 30.3 % en los recuentos de adultos de T. canis de gusanos adultos en el grupo T03 en comparación con el placebo, lo que sugiere que el Compuesto A puede tener cierta actividad contra T. canis adultos. A la dosis evaluada, la moxidectina proporcionó casi ninguna eficacia contra T canis.
Eficacia contra anauilostomas (Ancvlostoma caninum v Uncinaria stenocephala ) en perros El Día -29, se inoculó a los perros (8 / grupo) 200 larvas infectivas de A. caninum y 400 larvas infectivas de U. stenocephata. El Día 0, los perros recibieron una única dosis oral de placebo (T01) o el Compuesto A (2 mg / kg) y moxidectina (3 mg / kg), y pamoato de pirantel (5 mg / kg) (T02). El día 7, se sacrificó a los perros humanitariamente y se realizó la autopsia para la recuperación de los gusanos adultos de A. caninum y U. stenocepha!a . La media geométrica de los recuentos de gusanos adultos de A. caninum para el T01 fue de 84.5 gusanos recuperados de cada perro. No se recuperó ningún gusano adulto de A. caninum de ningún perro de T02, lo que dio como resultado una eficacia del 100 % contra A. caninum. Adultos. La media geométrica de adultos de U. stenocephata para el grupo T01 fue de 223.5 gusanos recuperados de cada perro. Se recuperaron gusanos adultos de U. stenocepha/a de cuatro de los ocho perros de T02, lo que resultó en una media geométrica del recuento de gusanos adultos de 1.1 gusanos recuperados de cada perro, por lo tanto, la eficacia contra adultos de U. stenocephala era del 99.5 %. Por lo tanto, una única dosis oral del compuesto A en combinación con pirantel y moxidectina dio como resultado un 100 % de eficacia contra adultos de A. caninum y un 99.5 % de eficacia contra adultos de U. stenocephala. Aunque la falta de un grupo de tratamiento con pirantel solo impide una comparación directa con el producto de combinación, estos datos apoyan la conclusión de que ni el Compuesto A ni la moxidectina interfieren sustancialmente con la eficacia de pirantel contra adultos de A. caninum y U. stenocephala.
Ensayo in vitro con pulgas ( Ctenocephalides feíis ) El estudio se diseñó para evaluar las concentraciones subletales de moxldectina, pirantel y Compuesto A solos y en combinación con moxidectina y plrantel en la mortalidad de las pulgas ( C.feiis ). Las pulgas eran adultos recién emergidas sin alimentar todavía (3-7 días). El ensayo fue un ensayo de alimentación de pulgas in vitro. Los compuestos solvatados en DMSO se introdujeron en una placa de 96 pocilios, se añadió sangre entera a los compuestos, y una membrana artificial se adhirió a la parte superior de la placa de 96 pocilios. Las pulgas se recogieron en cámaras de alimentación (N = 10 / pocilio) y se colocaron en la parte superior de la placa de compuesto. Las pulgas se alimentaron de la sangre durante un período de 24 horas a través de la membrana de alimentación. Cada compuesto de ensayo se analizó individualmente en una curva de titulación de la mitad de la dosis desde de 30 mM a 0.1 mM (moxidectina), y de 1 mM a 0.001 mM (Compuesto A). Una dosis mínima eficaz (DME) se determinó sobre la base de estas curvas de titulación de dosis. La DME es una evaluación visual subjetiva de la viabilidad organismo, y es la dosis más baja que causa mortalidad > 50 %. La mortalidad se comparó con la del control no tratado. El pamoato de pirantel no tuvo ningún efecto sobre las pulgas a la dosis más alta analizada (300 mM).
La DME más baja para el Compuesto A y para moxidectina solos fue 0.0001 mm y 0.01 mm, respectivamente. Se observó una actividad mejorada con una DME alcanzada con niveles de dosis combinadas de Compuesto A (0.00003 mM) y moxidectina (0.003 mM), lo que sugiere un posible efecto sinérgico.
Para evaluar la triple combinación (es decir, Compuesto A, moxidectina, y pamoato de pirantel), el Compuesto A se valoró a partir de 0.03 mM a 0.000003 mM; la moxidectina se valoró a partir de 0.3 pM a 0.0003 mM; y el pirantel se mantuvo a una dosis de 30 mM. En este ensayo, los niveles de dosis de DME control para el Compuesto A, moxidectina y pirantel solo fueron de 0.3 mM y 10 mM y > 300 mM, respectivamente. Se observó una DME a dosis del Compuesto A / moxldectina de 0.001 / 0.003 mM, 0.001 / 0.001 mM, y 0.000003 / 0.01 mM. Por lo tanto, la adición de pamoato de pirantel no parece potenciar los efectos más allá de los observados con la combinación de Compuesto A / moxidectina.
Ensayo in vitro de garrapatas fOrnithodoros Tu rica tal El estudio se diseñó para evaluar las concentraciones subletales de moxidectina, pamoato de pirantel y el Compuesto A solos y combinadas sobre las garrapatas (cepa Zoetis de O. turicata ) solo y en un ensayo in vitro la alimentación de garrapatas. Los compuestos solvatados en DMSO se introdujeron en una placa Petri, se añadió sangre entera a los compuestos y se estiró una membrana artificial sobre la parte superior de la placa para que entre en contacto con la mezcla de la sangre Se dejó que las garrapatas se alimentaran hasta estar repletas (aproximadamente 15 minutos) y se evaluó la viabilidad y la parálisis durante 72 horas.
Se determinó una dosis mínima eficaz (DME) para la moxidectina y el Compuesto A sobre la base de curvas de valoración de dosis. Cada compuesto de ensayo se probó individualmente en una curva semilog de cinco puntos desde 3 ug / mi a 0.0003 ug / mi (moxidectina), y 0.1 ug / mi a 0.0001 mM (Compuesto A). La DME se basó en la evaluación visual subjetiva del comportamiento del organismo, y es la dosis más baja que provoca parálisis > 50 % a as 24, 28 y 72 horas después de la alimentación. La DME se estableció para el compuesto A en 0.01 ug / mi y para la moxidectina a 0.03 ug / mi. El pamoato de pirantel no tuvo ningún efecto a una tasa de 3 o 30 ug / mi. No parecía haber un efecto mayor del esperado sobre la DME, cuando los agentes de ensayo se combinaron frente administrados de forma individual.
Eficacia contra las pulgas ( Ctenocephalides felis) en perros El día 0, los perros (n= 32/ grupo) recibieron una única dosis oral de placebo (T01); Compuesto A (2 mg / kg), moxidectina (3 mg / kg), y pamoato de pirantel (5 mg / kg) (T02); Compuesto A (2 mg / kg) (T03); o moxidectina (3 mg / kg) (T04). Cada perro se infestó con aproximadamente 100 pulgas C. felis adultas no alimentadas viables los días -1, 6, 13, 20, 27, y 34. La eficacia se evaluó mediante recuentos por peinado de las pulgas vivas los días 1, 7, 14, 21, 28 y 35. La eficacia se determinó como el % de reducción en la media geométrica de los recuentos de pulgas vivas frente al placebo. Los animales control mantuvieron niveles adecuados de pulgas durante el estudio (media del intervalo: 67.9 - 91.2 pulgas por animal por infestación). Los resultados se muestran en la tabla 7.
TABLA 7 Ensayo de pulgas in vivo NA - no aplicable Las reducciones porcentuales en las medias aritmética y geométrica de los recuentos de pulgas vivas en comparación con el placebo fueron del 100 % en todos los puntos de tiempo para T02 y T03 y las medias geométricas de los recuentos para estos dos grupos fueron significativamente (P <0.0001) menores que en el grupo placebo a todos los puntos de tiempo. Una única dosis oral del Compuesto A en combinación con moxidectina y pirantel tuvo como resultado una eficacia del 100 % contra una infestación por C. fe/is existente y contra las reinfestaciones semanales de C. felis durante al menos 35 días. El compuesto A solo proporcionó una eficacia equivalente, lo que confirmó la ausencia de interferencias en la eficacia del Compuesto A en la combinación, Moxidectina proporcionó prácticamente ninguna reducción en los recuentos de pulgas con respecto al placebo.
Eficacia contra garrapatas ( Ambylomma maculé. uml en los perros El día 0, los perros (n= 32/ grupo) recibieron una única dosis oral de placebo (T01); Compuesto A (2 mg / kg), moxidectina (3 mg / kg), y pamoato de pirantel (5 mg / kg) (T02); Compuesto A (2 mg / kg) (T03); o moxidectina (3 mg / kg) (T04). Cada perro se infestó con aproximadamente 50 garrapatas A. maculatum adultas viables los días -2, 5, 12, 19, 26, y 33 y los recuentos de garrapatas con eliminación se llevaron a cabo los días 2, 7, 14, 21, 28, y 35 . El intervalo fue el número de garrapatas contadas/eliminadas y la eficacia se determinó como el % de reducción en la media geométrica de garrapatas vivas frente al placebo. Los animales control mantuvieron niveles adecuados de garrapatas durante el estudio (media del intervalo: 18.9 - 23.5 garrapatas por animal por infestación). Los resultados se muestran en la tabla 8.
TABLA 8 Eficacia sobre garrapatas NA - no aplicable Una única dosis oral del Compuesto A en combinación con moxidectina y pirantel tuvo como resultado una eficacia del > 99 % contra una infestación por A. maculatura existente y contra las reinfestaciones semanales de A. maculatum durante al menos 35 días. El compuesto A solo proporcionó una eficacia similar, lo que confirmó la ausencia de interferencias en la eficacia del Compuesto A en la combinación, Moxidectina proporcionó prácticamente ninguna reducción en los recuentos de garrapatas con respecto al placebo.
Farmacocinetica de la combinación Los perros alimentados fueron tratados con una sola dosis del Compuesto A (2 mg / kg), moxidectina (0.25 mg / kg), o pamoato de pirantel (5 mg / kg) y, después, los tres compuestos se administraron simultáneamente. Las muestras de sangre se obtuvieron 1 hora después de la dosis y tras 28 días. Cuando se administraron solos, el Compuesto A, moxidectina, y pirantel tenían valores de la AUC (pg»h/ml) de 202, 0.562, y 0.671, respectivamente. Cuando se administraron de forma simultánea, los respectivos valores de AUC fueron 206, 0.620 y 0.461. En general, los compuestos parecían funcionar de forma comparable cuando se trataron como sustitutos individuales frente a la combinación. No se observaron efectos adversos relacionados con el fármaco.
Eficacia contra pulgas v garrapatas en gatos: Combinación con selamectina En otro estudio de combinación, el Compuesto A (1 mg / kg o 2 mg / kg) se administró por vía tópica con selamectina (6 mg / kg) para evaluar la eficacia contra las garrapatas Dermacentor variabilis e Ixodes scapuiaris y las pulgas C. fe/is en gatos. El Día 0, cada grupo de tratamiento (N = 8) recibió una sola aplicación tópica: T01 era un control con placebo; T02 fue el Compuesto A (1 mg / kg) y selamectina; y T03 fue el Compuesto A (2 mg / kg) y selamectina). Se infestó a los animales con aproximadamente 50 garrapatas no alimentadas (aproximadamente el mismo número de hembras y machos) de la siguiente manera: D. variabilis·. Días -2, 5, 12, 19, 26, 33, 40 y 47; I. scapuiaris. Día 26. Los animales también se infestaron con ~ 100 pulgas C. fe/is los siguientes días: Días 13, TI, 41, y 48. Los recuentos de parásitos se realizaron 24 horas después de cada infestación con pulgas (Días 14, 28, 42 y 49) y 48 horas después de cada infestación con garrapatas (Días: 2, 7, 14, 21, 28, 35, 42 y 49). La eficacia se determinó como el % de reducción en el recuento total de pulgas y/o garrapatas. Los resultados se muestran en la tabla 9.
TABLA 9 Eficacia felina f% de reducción) contra pulgas v garrapatas tras aplicaciones únicas tópicas de la combinación (Compuesto A v Selamectina') Dv = D. variabilis, Is = I. scapuiaris, MA= media aritmética; MG= media geométrica Los niveles de infestación en los animales de control fueron aceptables durante todo el estudio, con una intervalo medio de 16.4 a 33.6 por garrapatas infestación de D. varíabiHs y 62.6 a 77.5 pulgas. El nivel de infestación media de I. scapu/aris el día 28 en los animales de control fue 9.1 garrapatas. El Compuesto A, en combinación con selamectina, fue muy eficaz (> 95 %) contra garrapatas D. varíabiHs durante 42 días cuando se administró una dosis tan baja como 1 mg / kg, cuando se midió mediante la media geométrica. La eficacia contra I. scapularís solo se evaluó el día 28 en este estudio, pero la actividad contra esta especie fue similar a la de D. varíabiHs. La actividad contra las pulgas fue muy sólida (> 98% durante 49 días). Por lo tanto, en este estudio, una combinación tópica que contiene < 2 mg / kg de Compuesto A y selamectina (6 mg / kg) tuvo una eficacia > 95 % durante al menos 1 mes contra las garrapatas D. varíabiHs e I. scapularís y las pulgas C. fis/is n gatos.
Eficacia contra anauilostomas v nematodos en gatos: Combinación con selamectina En otro estudio de combinación, el Compuesto A (2 mg / kg) y selamectina (6 mg / kg) se aplicaron tópicamente a los gatos infectados artificialmente con nematodos gastrointestinales adultos Ancyiostoma tubaeforme y Toxocara cati. Los animales de los Grupos T01 (control) y T02 (prueba) fueron inoculados con huevos de T. cati (lombriz intestinal) el Día -60 y con larvas de A. tubaeforme (anquilostoma) el Día -30. Se trató a todos los animales con una sola aplicación tópica el día 0. Los recuentos de huevos fecales se llevaron a cabo los días -2 y 7 y la necropsia para la recuperación de los gusanos adultos se realizó el día 7. La eficacia (% de reducción) se determinó mediante la evaluación del recuento fecal de huevos y gusanos adultos totales. Los resultados de la eficacia se muestran en la tabla 10.
TABLA 10 Eficacia endoparasitaria de la combinación del Compuesto A v Selamectina después de una sola dosis tópica en gatos MA= media aritmética; MG= media geométrica La combinación, el Compuesto A y selamectina tuvo una eficacia del 100 % en la eliminación de infecciones en adultos de ambos parásitos intestinales (A. tubaeforme) y nematodos (T. cati) en los gatos después de una sola aplicación tópica.
En general, la combinación del Compuesto A con moxidectina o selamectina, el Compuesto A con pirantel, o el Compuesto A con moxidectina o selamectina y pirantel, fueron eficaces contra endoparásitos (gusanos del barbero, gusanos del corazón, anquilostomas y gusanos redondos) y ectoparásitos (pulgas y garrapatas), donde en algunos casos, se observó más que un efecto aditivo sinérgico.

Claims (23)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Una composición que comprende a) un compuesto de fórmula (1), en la que Rla, Rlb y Rlc son, cada uno de forma independiente, hidrógeno, halógeno, hidroxilo, daño, nitro, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi Ci-C6, alquil Co-C3-cicloalquilo C3-C6, haloalcoxi CrC6, -C(O)NH2, -SF5 o -S(O)pR; R2 es flúor, cloro o alquilo Ci-C6; R3 es ciano, alquilo C!-C6, haloalquilo - , -C(O)NRaRb, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquenilo Cr o haloalquinilo C2-C6; R4 es hidrógeno, alquilo Cl-C6/ alquenilo C2-C6, alquil Co-C6 cicloalquilo C3-C6, alquilfenilo Co-C6/ alquilheteroarilo Co-C6 o alquilheterociclo C0-C6; R5 es hidrógeno, alquilo Ci-C6, hidroxilo, ciano, nitro, -S(0)pRc o alcoxi Ci-C6; R es alquilo CrC6 o cicloalquilo C3- sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente halo; Ra es hidrógeno, alquilo Cj-Ce o alquil C0-C3 cicloalquilo C3- ; en el que el alquilo y alquilcicloalquilo están sustituidos opcionalmente con ciano o al menos un sustituyente halo; Rb es hidrógeno, alquilo Ci-C6, cicloalquilo Q- , alquilfenilo Co-C3, alquilheteroarilo QrC3 o alquilheterociclo C0-C3, cada uno opcionalmente sustituido, cuando es químicamente posible, con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, ciano, halo o -S(0)pR; Rc es alquilo CrC6, haloalquilo C!-C6, haloalquilo CrC6cicloalquilo C3-C6, alquil C0-C3 cicloalquilo C3-C6, alquilfenilo C0-C3, alquilheteroarilo C0-C3 o alquilheterociclo C0-C3 cada uno sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de ciano, halo, hidroxilo, oxo, alcoxi Ci-C6, haloalcoxi CrC6, haloalquilo CrC6, -S(0)pR, -SH, -S(0)pNRaRb, -NRaRb, -NRaC(0)Rb, -SC(0)R, -SCN o -C(0)NRaRb; cuando R4 es alquilo - o alquil C0-C6 cicloalquilo C3-C6, cada resto se puede sustituir opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de ciano, halo, hidroxilo, oxo, alcoxi Cj- , haloalcoxi Ci-C6, haloalquilo - , alquilo Cr hidroxialquilo C C6, -S(0)pRc, -SH, -S(0)pNRaRb, -NRaRb, -NRaC(0)Rb, -SC(0)R, -SCN o -C(0)NRaRb; cuando R4 es alquilfenilo Co-C6, alquilheteroarilo Co- o heterocidoalquilo C0-C6, cada resto puede estar además opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de ciano, halo, oxo, =S, =NR5, hidroxilalquilo CrC6, hidroxilo, alcoxi -C6, alquilo Ci- , haloalquilo Ci-C6, -SH, -S(0)pR y haloalcoxi Ci-C6; n es el número 0, 1 o 2 y cuando n es 2, cada R2 pueden ser idénticos o diferentes entre sí; y p es el número entero 0, 1 o 2; estereoisómeros de los mismos, o una sal farmacéutica o veterinaria aceptable del mismo; b) una lactona macrocíclica o derivado de la misma y opcionalmente c) al menos un agente veterinario adicional.
2.- El uso de una composición que comprende a) un compuesto de fórmula (1) como el que se reclama en la reivindicación 1, un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéutica o veterinaria aceptable del mismo; b) una lactona macrocíclica o derivado de la misma y opcionalmente c) al menos un agente veterinario adicional, en la preparación de un medicamento para tratar una infección parasitaria en un animal que lo necesita.
3.- Una composición que comprende a) el isómero S del compuesto de fórmula (1.1), o una sal farmacéutica o veterinaria aceptable del mismo; b) una lactona macrocíclica o derivado de la misma y opcionalmente c) al menos un agente veterinario adicional.
4.- La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque la lactona macrocíclica o derivado de la misma se selecciona del grupo que consiste en abamectina, eprinomectina, ¡vermectina, moxidectina, selamectina, doramectina, milbemicina y milbemicina oxima.
5.- La composición de conformidad con las reivindicaciones 1, 3 o 4, caracterizada además porque comprende adicionalmente un agente veterinario adicional.
6.- La composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque el agente veterinario adicional se selecciona del grupo que consiste en pirantel, oxantel, morantel, imidacloprid, novalurón, febantel, praziquantel, epsiprantel, niclosamida, fenbendazol, oxibendazol, mebendazol, flubendazol, lufenurón o nitenpyram, o cualquier mezcla de los mismos.
7.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 4, 5 o 6, caracterizada además porque comprende además un vehículo veterinario o farmacéutico aceptable.
8.- El uso de una composición que comprende a) el isómero S del compuesto de fórmula (1.1), o una sal farmacéutica o veterinaria aceptable del mismo; b) una lactona macrocíclica o derivado de la misma y opcionalmente c) al menos un agente veterinario adicional, en la preparación de un medicamento para tratar una infección parasitaria en un animal que lo necesita.
9.- El uso como se reclama en las reivindicaciones 2 u 8, en donde la lactona macrocíclica o derivado de la misma se selecciona del grupo que consiste en abamectina, eprinomectina, ivermectina, moxidectina, selamectina, doramectina, milbemicina y milbemicina oxi ma.
10.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 2, 8 o 9, en donde comprende adlcionalmente un agente veterinario adicional.
11.- El uso como se reclama en la reivindicación 10, en donde el agente veterinario adicional se selecciona del grupo que consiste en pirantel, oxantel, morantel, imidacloprid, novalurón, febantel, praziquantel, epsiprantel, niclosamida, fenbendazol, oxibendazol, mebendazol, flubendazol, lufenurón o nitenpyram, o cualquier mezcla de los mismos.
12.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 2, 8, 9, 10 u 11, en donde el medicamento está adaptado para ser administrare por vía oral, tópica o por inyección.
13.- El uso como se reclama en la reivindicación 12, en donde el animal es un animal de compañía o ganado.
14.- Una composición que comprende a) el isómero S del compuesto de fórmula (1.1) o una sal farmacéutica o veterinaria aceptable del mismo; b) moxidectina, selamectina o milbemicina, o milbemicina oxima, y opcionalmente, c) pamoato de pirantel.
15.- El uso de una composición que comprende a) el isómero S del compuesto de fórmula (1.1) o una sal farmacéutica o veterinaria aceptable del mismo; b) moxidectina, selamectina o milbemicina, o milbemicina oxima, y opcionalmente, c) pamoato de pirantel, en la preparación de un medicamento para tratar una infección parasitaria en un animal que lo necesita.
16.- Una composición que comprende a) un compuesto de fórmula (1) como el que se reclama en la reivindicación 1, un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéutica o veterinaria aceptable del mismo; b) una lactona macrocíclica o derivado de la misma y opcionalmente c) al menos un agente veterinario adicional, para su uso en el tratamiento de una infección parasitaria en un animal que lo necesita.
17.- Una composición que comprende a) el isómero S del compuesto de fórmula (1-1), o una sal farmacéutica o veterinaria aceptable del mismo; b) una lactona macrocíclica o derivado de la misma y opcionalmente c) al menos un agente veterinario adicional, para su uso en el tratamiento de una infección parasitaria en un animal que lo necesita.
18.- La composición de conformidad con la reivindicación 16 o 17, caracterizada además porque la lactona macrocíclica o derivado de la misma se selecciona del grupo que consiste en abamectina, eprinomectina, ivermectina, moxidectina, selamectina, doramectina, milbemicina y milbemicina oxima.
19.- La composición de conformidad con las reivindicaciones 16 a 18, caracterizada además porque comprende adicionalmente un agente veterinario adicional.
20.- La composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada además porque el agente veterinario adicional se selecciona del grupo que consiste en pirantel, oxantel, morantel, imidacloprid, novalurón, febantel, prazlquantel, epsiprantel, niclosamida, fenbendazol, oxibendazol, mebendazol, flubendazol, lufenurón o nitenpyram, o cualquier mezcla de los mismos.
21.- La composición para su uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 16 a 20, en donde la composición está adaptada para ser administrable por vía oral, tópica o por inyección.
22.- La composición para su uso como se reclama en la reivindicación 21, en donde el animal es un animal de compañía o ganado.
23.- Una composición que comprende a) el isómero S del compuesto de fórmula (1.1) o una sal farmacéutica o veterinaria aceptable del mismo; b) moxidectina, selamectina o milbemicina, o milbemicina oxlma, y opclonalmente, c) pamoato de pirantel, para su uso en el tratamiento de una infección parasitaria en un animal que lo necesita.
MX2015003005A 2012-09-07 2013-09-04 Combinaciones parasiticidas de isoxazolina espirociclica. MX355843B (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261698116P 2012-09-07 2012-09-07
PCT/US2013/057925 WO2014039475A1 (en) 2012-09-07 2013-09-04 Spirocyclic isoxazoline parasiticidal combinations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
MX2015003005A true MX2015003005A (es) 2015-06-02
MX355843B MX355843B (es) 2018-05-02

Family

ID=49226519

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2015003005A MX355843B (es) 2012-09-07 2013-09-04 Combinaciones parasiticidas de isoxazolina espirociclica.

Country Status (25)

Country Link
US (1) US9226928B2 (es)
EP (1) EP2892347B1 (es)
JP (1) JP5978478B2 (es)
KR (1) KR101792370B1 (es)
CN (1) CN104602529B (es)
AU (1) AU2013312882B2 (es)
BR (1) BR112015004698B8 (es)
CA (1) CA2882200C (es)
DK (1) DK2892347T3 (es)
ES (1) ES2748631T3 (es)
FI (1) FIC20200007I1 (es)
HR (1) HRP20191523T1 (es)
HU (2) HUE045577T2 (es)
LT (2) LT2892347T (es)
LU (1) LUC00146I2 (es)
MX (1) MX355843B (es)
NL (1) NL301030I2 (es)
NO (1) NO2020002I1 (es)
NZ (1) NZ704627A (es)
PL (1) PL2892347T3 (es)
PT (1) PT2892347T (es)
RS (1) RS59297B1 (es)
SI (1) SI2892347T1 (es)
WO (1) WO2014039475A1 (es)
ZA (1) ZA201501226B (es)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014039489A1 (en) * 2012-09-07 2014-03-13 Zoetis Llc Spirocyclic derivatives as antiparasitic agents
US20160081986A1 (en) * 2013-05-20 2016-03-24 Zoetis Services Llc Long-acting spiro-isoxazoline antiparasitic compositions
GB2538028B (en) * 2015-01-16 2017-02-08 Avista Pharma Solutions Antiparasitic compounds
UY36570A (es) * 2015-02-26 2016-10-31 Merial Inc Formulaciones inyectables de acción prolongada que comprenden un agente activo isoxazolina, métodos y usos de las mismas
SG10201912724SA (en) * 2015-04-08 2020-02-27 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Extended release injectable formulations comprising an isoxazoline active agent, methods and uses thereof
UY37137A (es) 2016-02-24 2017-09-29 Merial Inc Compuestos antiparasitarios de isoxazolina, formulaciones inyectables de acción prolongada que los comprenden, métodos y usos de los mismos
US10556909B2 (en) 2016-05-20 2020-02-11 Avista Pharma Solutions, Inc. Synthetic process and intermediates
WO2018039508A1 (en) 2016-08-25 2018-03-01 Merial, Inc. Method for reducing unwanted effects in parasiticidal treatments
AU2017344097A1 (en) 2016-10-14 2019-05-02 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Pesticidal and parasiticidal vinyl isoxazoline compounds
CA3072936A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Pesticidal and parasiticidal pyrazole-isoxazoline compounds
CA3109543C (en) 2018-09-05 2023-05-23 Zoetis Services Llc Palatable antiparasitic formulations
EP3815677B1 (en) * 2019-10-30 2023-08-30 KRKA, d.d., Novo mesto Stable veterinary composition comprising moxidectin and imidacloprid
US20230310386A1 (en) * 2020-05-20 2023-10-05 Intervet Inc. Injectable pharmaceutical compositions and uses thereof
US20240130964A1 (en) * 2022-08-29 2024-04-25 Noble Pharma, Llc Soft chewable formulations with active ingredients

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2155755B1 (en) * 2007-05-03 2016-07-06 Merial, Inc. Compositions comprising c-13 alkoxyether macrolide compounds and phenylpyrazole compounds
JP5409968B2 (ja) 2010-08-05 2014-02-05 ゾエティス・エルエルシー 駆虫剤としてのイソオキサゾリン誘導体
JP2014015397A (ja) * 2010-11-04 2014-01-30 Nippon Soda Co Ltd 動物用外部寄生虫防除剤
RU2566083C3 (ru) * 2011-03-10 2017-11-09 Зоетис Сервисиз ЛЛК Спироциклические производные изоксазолина в качестве противопаразитарных агентов
CN104812758B (zh) 2012-08-31 2017-05-03 硕腾服务有限责任公司 1‑(5′‑(5‑(3，5‑二氯‑4‑氟苯基)‑5‑(三氟甲基)‑4，5‑二氢异噁唑‑3‑基)‑3′h‑螺[氮杂环丁烷‑3，1′‑异苯并呋喃]‑1‑基)‑2‑(甲基磺酰基)乙酮的晶型
EP2900065A1 (en) * 2012-09-04 2015-08-05 Zoetis LLC Spirocyclic isoxazoline derivatives for treatment of sea lice

Also Published As

Publication number Publication date
LTPA2020502I1 (lt) 2020-03-10
US9226928B2 (en) 2016-01-05
EP2892347A1 (en) 2015-07-15
BR112015004698B1 (pt) 2022-01-18
JP2015529223A (ja) 2015-10-05
KR101792370B1 (ko) 2017-11-01
NO2020002I1 (no) 2020-02-24
NZ704627A (en) 2016-01-29
AU2013312882A1 (en) 2015-02-26
BR112015004698B8 (pt) 2022-11-22
HUS2000004I1 (hu) 2020-02-28
LUC00146I2 (es) 2021-02-12
HRP20191523T1 (hr) 2019-11-29
LTC2892347I2 (lt) 2021-07-26
CA2882200A1 (en) 2014-03-13
ZA201501226B (en) 2016-01-27
PL2892347T3 (pl) 2019-12-31
DK2892347T3 (da) 2019-09-30
SI2892347T1 (sl) 2019-10-30
CN104602529B (zh) 2016-11-02
LT2892347T (lt) 2019-10-25
ES2748631T3 (es) 2020-03-17
CA2882200C (en) 2017-01-17
CN104602529A (zh) 2015-05-06
HUE045577T2 (hu) 2020-01-28
NL301030I1 (nl) 2020-02-05
US20150209355A1 (en) 2015-07-30
RS59297B1 (sr) 2019-10-31
LUC00146I1 (es) 2020-02-10
WO2014039475A1 (en) 2014-03-13
KR20150041648A (ko) 2015-04-16
MX355843B (es) 2018-05-02
NL301030I2 (nl) 2020-05-28
BR112015004698A2 (pt) 2017-07-04
FIC20200007I1 (fi) 2020-02-20
JP5978478B2 (ja) 2016-08-24
EP2892347B1 (en) 2019-08-14
PT2892347T (pt) 2019-10-28
AU2013312882B2 (en) 2015-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9226928B2 (en) Spirocyclic isoxazoline parasiticidal combinations
US8440633B2 (en) Anthelmintic combination
AU2018205137B2 (en) Long-acting injectable formulations comprising an isoxazoline active agent, methods and uses thereof
US9949953B2 (en) Topical compositions comprising fipronil and permethrin and methods of use
MXPA02009909A (es) Nuevas combinaciones de antihelminticos.
BR112014005514B1 (pt) composições parasiticidas compreendendo um agente ativo de isoxazolina e usos das mesmas
ZA200502904B (en) Nodulisporic acid derivative spot-on formulations for combating parasites.
EP3815677A1 (en) Stable veterinary composition comprising moxidectin and imidacloprid
AU2009245870A1 (en) Combinations of an avermectin or milbemycin with 3-aryl-4-hydroxyfuranones
IL167828A (en) Nodolysporic acid derivative formulations for the treatment of parasites

Legal Events

Date Code Title Description
GB Transfer or rights

Owner name: ZOETIS SERVICES LLC

FG Grant or registration