BR112015004698B1 - Composições sinérgicas parasitícidas e seus usos - Google Patents

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Kevin Evans
Tom L. Mctier
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Zoetis Llc
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Abstract

combinações parasiticidas de isoxazolina espirocíclica. a presente invenção se refere a uma nova composição anti-parasítica que compreende uma quantidade efetiva de (a) um composto da fórmula (1), na qual r1a, r1b, r1c, r2, r3, r4, e n são como definidos aqui, neste pedido de patente, estereoisômero da mesma, ou um sal farmacêutico ou veterinário aceitável da mesma, (b) uma lactona macrocíclica ou um derivado da mesma e (c) opcionalmente, pelo menos um agente veterinário adicional, e compreendendo ainda pelo menos um veículo veterinária ou farmaceuticamente aceitável; e um método para o tratamento de um animal com uma infecção parasítica, através da administração de uma quantidade efetiva da referida composição ao animal que esteja necessitando da mesma.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção se refere a uma nova composição pa-rasiticida que compreende (a) um composto da Fórmula (1), composto de Fórmula (1.1) ou composto A, (b) uma lactona macrocíclica ou um derivado da mesma, e opcionalmente, (c) pelo menos um agente veterinário adicional; composições da mesma, e um método para o tratamento de um animal com uma infecção parasítica com a referida composição.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] Os compostos da Fórmula (1) foram anteriormente mostrados como sendo antiparasiticidas potentes. A preparação, composições e métodos de uso dos compostos da Fórmula (1) e do composto da Fórmula (1.1) estão descritos na WO 2012/120399. O enantiômero (S) do composto da Fórmula (1.1) é referido aqui, neste pedido de patente como o Composto A. Além disso, a forma em cristal do Composto A (Forma A) foi descrita na PCT/US2013 56945. O Composto A também é referido como (S)-1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(tri- fluorometil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidina-3,1'-isoben- zofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona).
[003] O objetivo da invenção é, de modo especifico, utilizar pesticidas conhecidos a fim de preparar uma composição que seja altamente efetiva contra ambos os endoparasitas e os ectoparasitas. Em muitos casos, as combinações parasíticas são usadas como um meio de ampliar o âmbito de eficácia sobre parasitas diferentes, em geral endoparasitas ou ectoparasitas, incluindo aqueles que podem estar exibindo resistência a um único agente. Em alguns casos, a combinação proporciona um âmbito não esperado de atividade contra o parasita que poderia não ter sido antecipado através da adição de outro agente veterinário (como por exemplo, um efeito de sinergia).
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[004] A presente invenção se refere a uma nova composição anti-parasítica que compreende (a) um composto da Fórmula (1), estereoi- sômero do mesmo, ou um sal farmacêutico ou veterinário do mesmo, (b) uma lactona macrocíclica ou um derivado da mesma, e opcionalmente, (c) pelo menos um agente veterinário adicional.
Figure img0001
na qualR1a, R1b e R1c são cada um, independentemente hidrogênio, halo, hidroxila, ciano, nitro, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcó- xi, C0-C3 alquilC3-C6 cicloalquila, C1-C6 haloalcóxi, -C(O)NH2, -SF5, ou - S(O)pR;R2 é flúor, cloro, ou C1-C6alquila;R3 é ciano, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, -C(O)NRaRb, C2- C6alquenila, C2-C6alquinila, C2-C6haloalquenila, ou C2-C6haloalquinilaR4 é hidrogênio, C1-C6alquila, C2-C6alquenila, C0-C6alquilC3- C6cicloalquila, C0-C6alquilfenila, C0-C6alquilheteroarila, ou C0-C6al- quilheterociclo;R5 é hidrogênio, C1-C6alquila, hidroxila, ciano, nitro, -S(O)p Rc, ou C1-C6alcóxi;R é C1-C6alquila ou C3-C6cicloalquila opcionalmente substituída por pelo menos um substituinte halo;Ra é hidrogênio, C1-C6alquila, ou C0-C3alquilC3-C6cicloal- quila; em que a alquila e a alquilcicloalquila é opcionalmente substituí- da por ciano ou pelo menos um substituinte halo;Rb é hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C0-C3 al- quilfenila, C0-C3 alquilheteroarila, ou C0-C3 alquilheterociclo, cada um opcionalmente substituído, quando quimicamente possível, com pelo menos um substituinte selecionado a partir de hidroxila, ciano, halo, ou -S(O)pR;Rc é C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 haloalquilC3-C6 cicloalquila, C0-C3 alquilC3-C6 cicloalquila, C0-C3 alquilfenila, C0-C3 al- quilheteroarila, ou C0-C3 alquilheterociclo, cada um opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte selecionado a partir de ciano, halo, hidroxila, oxo, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-C6 haloal- quila, -S(O)pR, -SH, -S(O)pNRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SC(O)R, -SCN, ou -C(O)NRaRb;quando R4 é C1-C6 alquila ou C0-C6alquilC3-C6 cicloalquila, então cada porção pode ser opcionalmente substituída com pelo menos um substituinte selecionado a partir de ciano, halo, hidroxila, oxo, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alquila, hidro- c ab ab a bxilC1-C6 alquil-, -S(O)pR , -SH, -S(O)pNR R , -NR R , -NR C(O)R , -SC(O)R, -SCN, ou -C(O)NRaRb;quando R4 for C0-C6 alquilfenila, C0-C6 alquilheteroarila, ou C0-C6 alquilheterociclo, então cada porção pode ser ainda substituída com pelo menos um substituinte selecionado a partir de ciano, halo, oxo, =S, =NR5, hidroxilaC1-C6 alquila-, hidroxila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, -SH, -S(O)pR, e C1-C6 haloalcóxi;n é o número inteiro 0, 1, ou 2, e quando n for 2, cada um de R2 pode ser idêntico ou diferente um do outro, ep é o número inteiro 0, 1, ou 2;estereoisômero da mesma, ou um sal farmacêutico ou veterinário aceitável do mesmo.
[005] Em ainda outro aspecto da invenção, cada um de cada um de R1a, R1b e R1c são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halo, ciano, C1-C6 haloalquila, e C0-C 3alquilC3-C6 cicloalquila. Em ainda outro aspecto da invenção, cada um de R1a, R1b, e R1c são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halo, ciano, e C1-C6 haloalquila. Em ainda outro aspecto da invenção, cada um de R1a, R1b, e R1c são independentemente selecionados a partir de hidro-gênio, flúor, cloro, bromo, ciano, e C1-C6 haloalquila. Em ainda outro aspecto da invenção, cada um de R1a, R1b, e R1c são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, flúor, cloro, bromo, e C1-C6 haloalquila. Em ainda outro aspecto da invenção, cada um de R1a, R1b, e R1c são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, flúor, cloro, bromo, e -CF3. Em ainda outro aspecto da invenção, cada um de R1a, R1b, e R1c são independentemente selecionados a partir de hi-drogênio, flúor, cloro, e -CF3. Em ainda outro aspecto da invenção cada um de R1a, R1b, e R1c são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, flúor, e cloro. Em ainda outro aspecto da invenção, cada um de R1a, R1b, e R1c são cloro. Em ainda outro aspecto da invenção, cada um de R1a e R1c são cloro e R1b é hidrogênio. Em ainda outro aspecto da invenção, cada um de R1a e R1c são cloro e R1b é flúor.
[006] Em ainda outro aspecto da invenção, R2 é halo, ciano, C1C6 alquila, C1-C6 haloalquila, hidroxila, -C(O)NRaRb, -S(O)pR, ou -OR. Em ainda outro aspecto da invenção, R2 é halo, ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou hidroxila. Em ainda outro aspecto da invenção, R2 é flúor, cloro, bromo, ciano, metila, etila, CF3, ou hidroxila. Em ainda outro aspecto da invenção, R2 é flúor, cloro, ciano, metila, etila, ou CF3.
[007] Em ainda outro aspecto da invenção, R3 é ciano, C1-C6alquil, C1-C6 haloalquila, ou -C(O)NH2. Em ainda outro aspecto da invenção, R3 é ciano, C1-C6 alquila, ou C1-C6 haloalquila. Em ainda outro aspecto da invenção, R3 é ciano, metila, etila, ou C1-C6 haloalquila. Em ainda outro aspecto da invenção, R3 é ciano, metila, ou C1-C6 ha- loalquila. Em ainda outro aspecto da invenção, R3 é ciano ou C1- C6haloalquila. Em ainda outro aspecto da invenção, R3 é C1-C6 haloal- quila. Em ainda outro aspecto da invenção, R3 é -CF3, -CHF2, -CH2F, e -CF2Cl. Em ainda outro aspecto da invenção, R3 é -CF3, -CHF2,e -CH2F. Em ainda outro aspecto da invenção, R3 é -CF3.
[008] Em ainda outro aspecto da invenção, R4 é C1-C6 alquila,C0-C6 alquilfenila, C0-C6 alquilC3-C6 cicloalquila, C0-C6 alquilheteroarila, ou C0-C6 alquilheterociclo. Em ainda outro aspecto da invenção, R4 é C1-C6 alquila. Em ainda outro aspecto da invenção, R4 é metila, etila, propila, isopropila, t-butila, isobutila, e semelhantes. Cada uma das R4 C1-C6 alquilas pode ser opcionalmente substituída como definido aqui, neste pedido de patente, por exemplo, com pelo menos um substituin- te selecionado a partir de ciano, hidroxila, halo, trifluorometila, -S(O)pRc, e -NHCHO. Em ainda outro aspecto da invenção, R4 é C0-C6 alquilC3-C6cicloalquila. Em ainda outro aspecto da invenção, R4 é ci- clopropila, ciclobutila, ciclopentila, - CH2ciclopropila, -CH2ciclobutila, -CH2ciclopentila, tianato, oxetano, azetidina, -(CH2)2 ciclopropila, -(CH2)2 ciclobutila, -(CH2)2 ciclopentila, -CH2tiatano, -CH2oxeta- no, -CH2azetidina, tetra-hidrofurano, tetra-hidrotiofeno pirrolidina, e semelhantes. Cada uma das R4 C0-C6alquilC3-C6cicloalquilas pode ser opcionalmente substituída como definido aqui, neste pedido de patente, por exemplo, com pelo menos um substituinte selecionado a partir de ciano, oxo, -S(O)pRc, hidroxila, -CH2OH, halo, metila, etila, e trifluo- rometila. Em ainda outro aspecto da invenção, R4 é C0-C6 alquilfenila. Em ainda outro aspecto da invenção, R4 é fenila, -CH2fe- nila, -(CH2)2fenila, e semelhantes. Em ainda outro aspecto da invenção, as porções R4 C0-C6 alquilfenila podem ser opcionalmente substituídas como definido aqui, neste pedido de patente, por exemplo, cia- no, hidroxila, -S(O)pRc, metila, halo, e trifluorometila. Em ainda outro aspecto da invenção, R4 é C0-C6 alquilheteroarila. Em ainda outro aspecto da invenção, R4 é pirazol, imidazol, piridina, -CH2pirazol, -CH2piridina, -CH2imidazol, -(CH2)2pirazol, -(CH2)2piridina, e -(CH2)2imi- dazol. Cada uma das porções de R4 C0-C6 alquilheteroarila pode ser opcionalmente substituída como definida aqui, neste pedido de patente, por exemplo, com pelo menos um substituinte selecionado a partir de ciano, hidroxila, -S(O)pRc, metila, halo, e trifluorometila. Em ainda outro aspecto da invenção, R4 é C0-C6 alquilheterociclo. Em ainda outro aspecto da invenção, R4 é oxirano, tiarano, aziridina, oxetano, aze- tidina, tiatano, tetra-hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, pirrolidina, tetra- hidropirano, piperidina, piperazina, -CH2oxirano, -CH2tiarano, -CH2azi- ridina, -CH2oxetano, -CH2azetidina, -CH2tiatano, -CH2tetra-hidrofurano, -CH2tetra-hidrotiofeno, -CH2pirrolidina, -CH2tetra-hidropirano, -CH2pi- peridina, -CH2piperazina, e semelhantes. Cada uma das porções R4 de C0-C6alquilheterocíclica pode ser opcionalmente substituída como definida aqui, neste pedido de patente, por exemplo, com pelo menos um substituinte selecionado a partir de hidroxila, -S(O)pRc, ciano, metila, halo, e trifluorometila.
[009] Em outro aspecto da invenção o número inteiro n de (R2)n é0. Em outro aspecto da invenção o número inteiro n de (R2)n é 1. Quando o número inteiro n for 1, então R2 é como definido aqui, neste pedido de patente. Em ainda outro aspecto da invenção, o número inteiro n de (R2)n é 2. Quando o número inteiro n for 2, então, cada um de R2 é independente um do outro são como descritos aqui, neste pedido de patente.
[0010] Em ainda outro aspecto da invenção, p é o número inteiro0. Em ainda outro aspecto da invenção, p é o número inteiro 1. Em ainda outro aspecto da invenção, p é o número inteiro 2.
[0011] Em outro aspecto da invenção, é uma composição quecompreende um composto da Fórmula (1), um estereoisômero da mesma, ou um sal farmacêutico ou veterinário aceitável do mesmo, (b) uma lactona macrocíclica ou um derivado da mesma, e (c) pelo menos um agente veterinário adicional.
[0012] Em outro aspecto da invenção, o composto da Fórmula (1)é selecionado a partir do grupo que consiste de
[0013] 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidina-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metiltio) etanona;
[0014] (R)-1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-yl)-3'H-espiro[azetidina-3,1'-isobenzofuran]-1-yl)-2- (metiltio) etanona;
[0015] (S)-1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidina-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2- (metiltio) etanona;
[0016] 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidina-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2- (metilsulfinil) etanona;
[0017] (R)-1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidina-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2- (metilsulfinil) etanona;
[0018] (S)-1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidina-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2- (metilsulfinil) etanona;
[0019] 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidina-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil) etanona
[0020] (Formula 1.1);
[0021] (R)-1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidina-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2- (metilsulfonil) etanona;
[0022] (S)-1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidina-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2- (metilsulfonil) etanona
[0023] (Composto A);
[0024] (5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-2',3'-di-hidroespiro[azetidina-3,1'-inden]-1-il)(1,1- dioxidothietan-3-il) metanona;
[0025] (R)-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-2',3'-di-hidroespiro[azetidina-3,1'-inden]-1-il)(1,1- dioxidothietan-3-il) metanona;
[0026] (S)-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-2',3'-di-hidroespiro[azetidina-3,1'-inden]-1-il)(1,1- dioxidothietan-3-il) metanona;
[0027] 1-(5'-(5-(3,5-bis(trifluorometil)phenil)-5-(trifluorometil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidina-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2- (metilsulfonil) etanona;
[0028] (R)-1-(5'-(5-(3,5-bis(trifluorometil)phenil)-5-(trifluorometil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidina-3,1'-isobenzofuran]-1-il)- 2-(metilsulfonil) etanona;
[0029] (S)-1-(5'-(5-(3,5-bis(trifluorometil)phenil)-5-(trifluorometil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidina-3,1'-isobenzofuran]-1-il)- 2-(metilsulfonil) etanona;
[0030] 1-(5'-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidina-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2- (metilsulfonil) etanona;
[0031] (R)-1-(5'-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidina-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2- (metilsulfonil) etanona;
[0032] (S)-1-(5'-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidina-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2- (metilsulfonil) etanona;
[0033] 2-(metilsulfonil)-1-(5'-(5-(trifluorometil)-5-(3-(trifluorometil)fenill)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidina-3,1'- isobenzofuran]-1-il) etanona;
[0034] (R)-2-(metilsulfonil)-1-(5'-(5-(trifluorometil)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidina-3,1'- isobenzofuran]-1-il) etanona; e
[0035] (S)-2-(metilsulfonil)-1-(5'-(5-(trifluorometil)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidina-3,1'- isobenzofuran]-1-il) etanona,
[0036] ou um estereoisômero dos mesmos, ou um sal farmacêutico ou veterinário aceitável dos mesmos.
[0037] Em outro aspecto da invenção, o composto da Fórmula (1)é o 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-di-hidroisoxa- zol-3-il)-3'H-espiro[azetidina-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil) etanona, aqui, neste pedido de patente, a Fórmula (1.1),
Figure img0002
estereoisômero do mesmo, ou um sal farmacêutico ou veterinário aceitável do mesmo
[0038] Em outro aspecto da invenção, o composto da Fórmula (1)é S)-1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-flúorfenil)-5-(triflúormetil)-4,5-di-hidroisoxa-zol-3-il)-3'H-espiro[azetidina-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil) etanona (Composto A), ou um sal farmacêutico ou veterinário aceitável do mesmo.
[0039] Cada uma das composições acima mencionadas e/ou quese seguem inclui opcionalmente pelo menos um veículo farmacêutico ou veterinário aceitável. Além disso, cada uma das composições acima mencionadas e/ou que se seguem inclui pelo menos um veículo farmacêutico ou veterinário aceitável.
[0040] A invenção também contempla uma composição farmacêutica ou veterinária que compreenda (a) um composto da Fórmula (1.1), (b) uma lactona macrocíclica ou um derivado da mesma, e opcionalmente, (c) pelo menos um agente veterinário adicional.
[0041] A invenção também contempla uma composição farmacêutica ou veterinária que compreenda (a) um composto da Fórmula (1.1), (b) uma lactona macrocíclica ou um derivado da mesma, e (c) pelo menos um agente veterinário adicional.
[0042] A invenção também contempla uma composição farmacêutica ou veterinária que compreenda (a) o Composto A, (b) uma lactona macrocíclica ou um derivado da mesma, e, opcionalmente, (c) pelo menos um agente veterinário adicional.
[0043] A invenção também contempla uma composição farmacêutica ou veterinária que compreenda (a) o Composto A, (b) uma lactona macrocíclica ou um derivado da mesma, e (c) pelo menos um agente veterinário adicional.
[0044] A invenção também contempla uma composição farmacêutica ou veterinária que compreenda (a) o Composto A, (b) moxidectina, e (c) pelo menos um agente veterinário adicional.
[0045] A invenção também contempla uma composição farmacêutica ou veterinária que compreenda (a) o Composto A, (b) moxidectina, e (c) pamoato de pirantel, oxantel, morantel, novaluron, imidacloprid, febantel, citrato de piperazina, niclosamida, lufenuron, nitenpiram, oxi- bendazol, fenbendazol, fipronila, e amitraz, ou qualquer combinação dos mesmos.
[0046] A invenção também contempla uma composição farmacêutica ou veterinária que compreenda (a) o Composto A, (b) moxidectina, e (c) pamoato de pirantel.
[0047] A invenção também contempla uma composição farmacêutica ou veterinária que compreenda (a) o Composto A, (b) selamectina, e opcionalmente (c) pelo menos um agente veterinário adicional.
[0048] A invenção também contempla uma composição farmacêutica ou veterinária que compreenda (a) o Composto A, (b) milbemicina ou oxima de milbemicina, e opcionalmente, (c) pelo menos um agente veterinário adicional.
[0049] A invenção também contempla uma composição farmacêutica ou veterinária que compreenda (a) o Composto A, (b) moxidectina, selamectina, milbemicina ou oxima de milbemicina, e opcionalmente, (c) praziquantel ou epsiprantel.
[0050] A invenção também contempla uma composição farmacêutica ou veterinária que compreenda quantidades efetivas de um composto da Fórmula (1), composto da Fórmula (1.1), ou Composto A, lactona macrocíclica ou um derivado da mesma, e opcionalmente um agente veterinário adicional.
[0051] A invenção também contempla um método para o tratamento de uma infecção ou infestação parasítica em um animal, que esteja necessitando do mesmo, que compreende a administração de uma composição farmacêutica ou veterinária que compreenda (a) um composto da Fórmula (1), um composto da Fórmula (1.1) ou um Composto A, (b) uma lactona macrocíclica ou um derivado da mesma e opcionalmente (c) pelo menos um agente veterinário adicional.
[0052] A invenção também contempla um método para o tratamento de uma infecção ou de uma infestação parasítica em um animal, que esteja necessitando do mesmo, que compreende a administração de uma composição veterinária ou farmacêutica que compreende (a) o Composto A, (b) moxidectina, milbemicina, oxima de milbemicina, ou selamectina, e opcionalmente, (c) pelo menos um agente veterinário adicional.
[0053] A invenção também contempla um método para o tratamento de uma infecção ou de uma infestação parasítica em um animal, que esteja necessitando do mesmo, que compreende a administração de uma composição veterinária ou farmacêutica que compreende (a) o Composto A, (b) moxidectina, milbemicina, oxima de milbemicina, ou selamectina, e (c) pelo menos um agente veterinário adicional.
[0054] A invenção também contempla uma composição veterináriaou farmacêutica que compreenda quantidades efetivas de (a) o composto da Fórmula (1), composto da Fórmula (1.1) ou Composto A, (b) uma lactona macrocíclica ou um derivado da mesma, e, opcionalmente, (c) pelo menos um agente veterinário adicional, como um medicamento.
[0055] A invenção também contempla o uso da composição veterinária ou farmacêutica que compreende (a) o composto da Fórmula (1), composto da Fórmula (1.1) ou Composto A, (b) uma lactona mac- rocíclica ou um derivado da mesma, e, opcionalmente (c) pelo menos um agente veterinário adicional, para o tratamento de uma infecção ou uma infestação parasítica em um animal que esteja necessitando do mesmo, através da administração de uma quantidade efetiva de cada um dos agentes ativos a um animal que esteja necessitando do mesmo.
[0056] Em outro aspecto da invenção, a lactona macrocíclica, ouum derivado da mesma, é selecionada a partir do grupo que consiste de: ivermectina, enamectina, selamectina, doramectina, moxidectina, abramectina, epinomectina, milbemicina e oxima de milbemicina.
[0057] Em outro aspecto da invenção, o agente veterinário adicional é selecionado a partir do grupo que consiste de: monepantel, tetra-hidropirimidinas (como por exemplo, pirantel (sais de pamoato, emboato, citrato e tartarato) oxantel, morantel e semelhantes), febantel, citrato de piperazina, niclosamida, fenbendazol, oxibendazol, mebendazol, flubendazol, imidacloprid, um regulador do crescimento de insetos (como, por exemplo, s-metopreno, hidropeno, praziquantel, epsiprantel, axadiractina, diofenolan, fenoxicarb, quinopreno e semelhantes), inibidores da síntese da quitina (como, por exemplo, clorfluazuron, criomazina, difubenzuron, fluazuron, flucicloxuron, flufenoxuron, hexaflumuron, lufenuron, tebufonozide, novaluron, teflubenzuron, triflumuron e semelhantes) e nitenpiram.
[0058] Em outro aspecto da invenção, a composição veterinária oufarmacêutica que compreende (a) o composto da Fórmula (1), composto da Fórmula (1.1) ou Composto A, (b) uma lactona macrocíclica ou um derivado da mesma, e, opcionalmente (c) pelo menos um agente veterinário adicional, é administrada a um animal que esteja necessitando da mesma através das vias de administração oral, tópica ou injetável (subcutânea, intramuscular e intravenosa). As vias de administração de preferência são a oral e tópica.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0059] Para as finalidades da presente invenção, como descritas ereivindicadas aqui, neste pedido de patente, os termos e frases que se seguem são definidos como se segue.
[0060] "Agente(s) veterinário(s) adicionais, na forma usada aqui,neste pedido de patente, a não ser que indicado de outra forma, refere-se a outros compostos ou produtos veterinários ou farmacêuticos que proporcionam uma quantidade terapeuticamente efetiva dos referidos agentes que são úteis para o tratamento de uma infecção parasítica em um animal, como descritos aqui, neste pedido de patente.
[0061] "Alcóxi" na forma usada aqui, neste pedido de patente, anão ser que indicada de outra forma, refere-se a uma porção de oxigênio que tem um outro substituinte de alquila. A porção de alquila (isto é, a porção de alquila) de um grupo alcóxi tem a mesma definição como abaixo. Os exemplos não limitativos incluem -OCH3, -OCH2CH3, e semelhantes.
[0062] "Alquila" na forma usada aqui, neste pedido de patente, anão ser que indicada de outra forma, refere-se a radicais alcano de hidrocarboneto monovalentes saturados, da fórmula geral CnH2n+1. O radical alcano pode ser linear ou ramificado e pode ser não substituído ou substituído. Por exemplo, o termo "(C1-C6) alquila" se refere a um grupo alifático monovalente, linear ou ramificado que contém de 1 a 6 átomos de carbono. Os exemplos não exclusivos de grupos de (C1-C6) alquila incluem, porém não estão limitados a metila, etila, propila, iso- propila, sec-butila, t-butila, n-propila, n-butila, i0butila, s-butila, n- pentila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, neopentila, 3,3-dimetil propila, 2-metilpentila, hexila e semelhantes. A porção de alquila pode estar ligada à porção química através de um dos átomos de carbono da cadeia alifática. Os grupos de alquila são opcionalmente substituídos como descrito aqui, neste pedido de patente. Também quando usados como palavras compostas tal como alquilfenila, a referida porção de alquila tem o mesmo significado como o definido aqui, neste pedido de patente, e pode estar ligada à porção química através de qualquer um dos átomos de carbono da cadeia alifática. Os exemplos não limitativos da palavra do composto, alquilfenila, incluem: C1 alquilfenila é -CH2fenila, C2alquilfenila é -CH2CH2fenila, C0fenila é fenila e semelhantes.
[0063] "Alquenila" na forma usada aqui, neste pedido de patente, anão ser que indicado de outra forma, refere-se a uma cadeia de hidro- carboneto alifático linear ou ramificada que tenha de 2 até 6 átomos de carbono e que contenha pelo menos uma ligação dupla de carbono- carbono (por exemplo, -C=C-, ou -C=CH2). Os exemplos não exclusivos de alquenila incluem etenila, 1-propenila, 2-propenila, isopro- penila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 2-pentenila e semelhantes.
[0064] "Alquinila" na forma usada aqui, neste pedido de patente, anão ser que indicado de outra forma, refere-se a uma cadeia de hidro- carboneto alifático linear ou ramificada que tenha de 2 a 6 átomos de carbono e que contenha pelo menos uma ligação tripla de carbono- carbono (por exemplo, -C=C- ou -C=CH). Os exemplos não exclusivos de alquinila incluem: etinil 2-propinila, 1-metil-2-propinila, 2-butinila, 3- butinila, 2-metil-3-butinila e semelhantes.
[0065] "Animal(ais)" na forma usada aqui, neste pedido de patente,a não ser que indicado de outra forma, refere-se a um animal individual que seja um mamífero, ave, ou peixe. Especificamente, mamífero se refere a um animal vertebrado que seja um humano ou um não humano, que sejam membros da classe taxonômica Mammalia. Os exemplos não exclusivos de mamíferos não humanos incluem os animais de companhia e animais de fazenda. Os exemplos não exclusivos de um animal de companhia incluem cão, gato, lhama e cavalo. Os animais de companhia de preferência são cão, gato e cavalo. De mais preferência é o cão. Os exemplos não exclusivos de animais de fazenda incluem: porcos, camelo, coelhos, cabras, ovelhas, cervos, rena, bovinos (gado) e bisão. Os animais de fazenda de preferência são o gado e os porcos. Especificamente, ave se refere a um animal verte-brado da classe taxonômica Aves. Aves têm penas, asas, são bípedes, endotérmicas e põem ovos. Os exemplos não exclusivos de aves incluem as aves domésticas (como por exemplo, galinha, peru, pato e ganso), todas as quais são referidas aqui, neste pedido de patente, como aves domésticas.
[0066] "Carbocíclico", na forma usada aqui, neste pedido de patente, a não ser que indicado de outra forma, refere-se a um anel de 5 a 7 membros parcialmente saturado ou saturado que contenha somente átomos de carbono e pode ser monocíclico ou porção de um anel fundido ou porção de um anel espiro. Os exemplos de anéis car- bocíclico incluem ciclopentano, ciclo-hexano e ciclo-heptano. O anel carbocíclico é opcionalmente substituído como descrito aqui, neste pedido de patente.
[0067] "Quiral", na forma usada aqui, neste pedido de patente, anão ser que indicado de outra forma, se refere à característica estrutural de uma molécula que torna a mesma impossível de ser superposta sobre a sua imagem de espelho (como por exemplo, os enan- tiômeros "R" e "S"). O termo também é retratado como um asterisco (isto é, *) nos Exemplos e preparações e se refere a um centro quiral que inclui ambos os enantiômeros S e R. A não ser que declarada de outra forma, a estrutura de um composto que não indique uma conformação especifica é destinada a englobar as composições de todos os isômeros de conformação possíveis.
[0068] "Composição da presente invenção" na forma usada aqui,neste pedido de patente, a não ser que indicado de outra forma, refere-se a uma composição que compreende (a) um composto da Fórmula (1), estereoisômero do mesmo, ou um sal farmacêutico ou veterinário aceitável do mesmo; composto da Fórmula (1.1), estere- oisômero do mesmo, ou um sal farmacêutico ou veterinário aceitável do mesmo; ou Composto A ou um sal farmacêutico ou veterinário aceitável do mesmo; incluindo a base livre de cada composto respectivo, (b) uma lactona macrocíclica ou um derivado da mesma, e opcionalmente, (c) pelo menos um agente veterinário opcional. A com-posição ainda compreende pelo menos um veículo farmacêutico ou veterinário aceitável.
[0069] "Cicloalquila" na forma usada aqui, neste pedido de patente, a não ser que indicado de outra forma, inclui porções de alquila carboxílica totalmente saturadas ou parcialmente saturadas. Os exemplos não limitativos de cicloalquilas parcialmente saturadas incluem ciclopropeno, ciclobuteno, ciclo-hepteno, cicloocteno, ciclo-hepta-1,3- dieno e semelhantes. As cicloalquilas de preferência são os anéis monocíclicos saturados de 3 a 6 membros que incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila. O grupo cicloalquilas pode estar ligado à porção química através de qualquer um dos átomos de carbono dentro do anel carbocíclico. Os grupos cicloalquila são opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte. Também quando usados em palavras compostas tais como alquilcicloalquila, a referida porção alquila ou cicloalquila tem o mesmo significado como definido aqui, neste pedido de patente, e pode estar ligada à porção química através de qualquer um dos átomos de carbono da cadeia alifática. Os exemplos de C0-C6 alquilC3-C6 cicloalquila incluem metilciclopropano (C1alquilC3cicloalquila ou -CH2ciclopropano), etilciclopropano(C2alquilC3 cicloalquila ou -CH2CH2ciclopropano), metilciclobutano (C1alquilC4 cicloalquila ou -CH2ciclobutano), etilciclobutano(C2alquilC4cicloalquila ou -CH2CH2ciclobutano), metilciclo-hexano (C1alquilC6cicloalquila ou -CH2ciclo-hexano) e semelhantes. C0alquilC3-C6cicloalquila é C3-C6cicloalquila. As porções de cicloalquila são opcionalmente substituídas como descrito aqui, neste pedido de patente.
[0070] "Halogênio" ou "halo", na forma usada aqui, neste pedidode patente, a não ser que indicadas de outra forma, refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo. Também, quando usadas em palavras compostas tais como "haloalquila", "haloalcóxi", haloalquenila" ou "haloalquinila", as referidas alquila, alcóxi, alquenila e alquinila podem ser parcialmente ou totalmente substituídas com átomos de halogênio, que podem ser o mesmo ou diferentes e as referidas porções de alquila, alcóxi, alquenila e alquinila têm o mesmo significado como acima e podem estar ligadas à porção química através de qualquer um dos átomos de carbono da cadeia alifática. Os exemplos de "haloalquila" incluem F3C-, ClCH2-, CF3CH2- e CF3CCI2- e semelhantes. O termo "haloalcóxi" é definido de forma análoga ao termo "haloalquila". Os exemplos de "haloalcóxi" incluem CF3O-, CCl3CH2O-, HCF2CH2CH2O- e CF3CH2O- e semelhantes. O termo "haloalquenila" é definido de forma análoga ao termo "haloalquila", exceto em que a cadeia alifática contém pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono. Os exemplos de "haloalquenila" incluem CF3C=C-, CCl3C=C-, HCF2C=C- e CF3C=CC-, e os semelhantes. O termo "haloalquinila" é definido de forma análoga ao termo "haloalquila", exceto em que a cadeia alifática contém pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono. Os exemplos de "haloalquinila" incluem F3CCEC-, ChCCEC-, HF2CCEC- e semelhantes.
[0071] "Heteroarila" ou "Het", na forma usada aqui, neste pedidode patente, a não ser que indicadas de outra forma, refere-se a um anel monocíclico aromático de 5 a 6 membros ou a um anel aromático fundido de 6 a 10 membros em que as referidas porções de anel monocíclicas e fundidas contêm um ou mais heteroátomos, cada um selecionado independentemente a partir de N, O ou S, de preferência a partir de um até quatro heteroátomos. Os exemplos não exclusivos de heteroarilas monocíclicas incluem pirrolila, furanila, tiofenila, pira- zolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, tiazolila, isoxazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila e semelhantes. Os exemplos não exclusivos de heteroarilas fundidas incluem: benzofuranila, benzotiofenila, indolila, benzimidazolila, inda- zolila, benzotriazolila, tieno[2,3-c]piridina, tieno[3,2-b]piridina, ben- zo[1,2,5] tiadiazol e semelhantes. O grupo de heteroarilas pode estar ligado à porção química através de qualquer um dos átomos de carbono ou heteroátomos de nitrogênio dentro do anel monocíclico ou fundido. Além disso, quando usados em palavras compostas, tais como alquilheteroarila, as referidas porções alquila e heteroarila têm os mesmos significados como definidos aqui, neste pedido de patente, e podem estar ligadas à porção química através de qualquer um dos átomos de carbono da cadeia alifática. Por exemplo, C0alquilheteroarila é heteroarila, C1alquilheteroarila é -CH2heteroarila, C2alquilheteroarila é -CH2CH2heteroarila e semelhantes. As heteroari- las são opcionalmente substituídas como descrito aqui, neste pedido de patente.
[0072] "Heterociclo", na forma usada aqui, neste pedido de patente, a não ser que indicada de outra forma, refere-se a um anel monocíclico de 3 a 7 membros parcialmente saturado ou saturado que contém um ou mais heteroátomos, cada um independentemente selecionado a partir de N, O, ou S, de preferência a partir de um até quatro heteroátomos. O anel heterocíclico pode ser porção de um anel fundido ou uma porção de um anel espiro. Os exemplos não exclusivos incluem oxirano, tiarano, aziridina, oxetano, azetidina, tiatano, tetra-hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, pirrolidina, tetra-hidropirano, piper- idina, piperazina, tetra-hidropiridina, 2H-azirina, 2,3-di-hidro-azeto, 3,4- di-hidro-2H-pirrol e semelhantes. O grupo heterocíclico pode estar ligado à porção química através de qualquer um dos átomos de carbono ou heteroátomos de nitrogênio dentro do anel. Além disso, quando usados em palavras compostas tais como alquilheterociclo, as referidas porções de alquila e heterociclo têm o mesmo significado como definido aqui, neste pedido de patente, e podem estar ligadas à porção química através de qualquer um dos átomos de carbono da cadeia alifática. Por exemplo, C0alquilheterociclo é heterociclo, C1alquilhetero- ciclo é -CH2heterociclo, C2alquilheterociclo é -CH2CH2heterociclo e semelhantes. Os heterociclos são opcionalmente substituídos como descrito aqui, neste pedido de patente.
[0073] "Opcionalmente substituído" é usado aqui, neste pedido depatente, de forma intercambiável com os termos substituído ou não substituído. A não ser que indicado de outra forma, um grupo opcionalmente substituído pode ter um substituinte em cada posição adequada para ser substituída do grupo, e cada substituição é independente da outra. Um grupo opcionalmente substituído também pode não ter nenhum substituinte ou substituintes. Por esse motivo, a frase "opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte" significa que o número de substituintes pode variar a partir de zero até um número de posições disponíveis para a substituição.
[0074] "Parasita(s)", na forma usada aqui, neste pedido de patente, a não ser que indicada de outra forma, refere-se a endoparasi- tas e ectoparasitas. Os endoparasitas são parasitas que vivem no interior do corpo de seu hospedeiro e incluem os helmintos (como, por exemplo, trematódeos, cestódeos e nematódeos), e os protozoários. Os ectoparasitas são organismos do filo Arthropoda (como, por exemplo, aracnídeos, insetos e crustáceos (como, por exemplo, os copédopes - piolhos do mar) que se alimentam através ou sobre a pele dos seus hospedeiros. Os aracnídeos de preferência são os da ordem Acarina, como por exemplo, os carrapatos e ácaros. Os insetos de preferência são o mosquito pólvora, pulgas, mosquitos, moscas que picam (mosca de estábulo, mosca de chifres, mosca varejeira, moscardo e semelhantes), percevejos e piolhos. Os compostos da presente invenção de preferência podem ser usados para o tratamento de parasitas, isto é, tratamento de infecções ou de infestações de parasitas.
[0075] "Quantidade terapeuticamente eficaz", ou "quantidade efetiva" na forma em que é usada aqui, neste pedido de patente, a não ser que indicada de outra forma, refere-se a uma quantidade dos compostos da presente invenção que (i) tratam a infecção ou a infestação de parasitas específica, (ii) atenuam, melhoram ou eliminam um ou mais sintomas da infecção ou infestação parasítica específica ou (iii) previnem ou atrasam o aparecimento de um mais sintomas da infecção ou infestação parasítica descrita aqui, neste pedido de patente.
[0076] "Tratamento", "tratando" e semelhantes, na forma em que éusada aqui, neste pedido de patente, a não ser que indicada de outra forma, refere-se a reversão, alívio ou inibição da infecção ou infestação parasítica, ou condição. Na forma usada aqui, neste pedido de patente, esses termos também englobam, dependendo da condição do animal, a prevenção do aparecimento de um distúrbio ou condição, ou de sintomas associados com um distúrbio ou condição, incluindo a redução da gravidade de um distúrbio ou de uma condição ou de sintomas associados com os mesmos, antes da aflição com a referida infecção ou infestação. Dessa forma, tratamento pode se referir a administração dos compostos da presente invenção a um animal que não esteja na ocasião da administração sofrendo com a infecção ou in-festação. O tratamento também engloba a prevenção da recorrência de uma infecção ou infestação ou de sintomas associados com as mesmas, bem como referências a "controle" (como por exemplo, matar, repelir, expelir incapacitar, deter, eliminar, aliviar, minimizar e erradicar).
[0077] "Veterinariamente aceitável " na forma em que é usada aqui,neste pedido de patente, a não ser que indicada de outra forma, indica que a substância ou a composição tem de ser compatível quimicamente e/ou toxicologicamente, com os outros ingredientes que compreendem uma formulação, composição e/ou o animal que está sendo tratado com as mesmas. O termo "farmaceuticamente" aceitável tem o mesmo significado que aquele descrito para "veterinariamente" aceitável.
[0078] Quando é feita referência a compostos da Fórmula (1) e daFórmula (1.1), estes compostos também incluem os estereoisômeros dos mesmos e qualquer sal farmacêutico ou veterinário aceitável do mesmo, e ao mesmo tempo também incluindo a base livre.
[0079] Quando é feita referência ao Composto A, este compostotambém inclui qualquer sal farmacêutico ou veterinário aceitável do mesmo, e ao mesmo tempo também inclui a base livre, e especificamente a forma A em cristal.Composições Farmacêuticas/ Veterinárias.
[0080] As composições da presente invenção podem ser administradas através de qualquer via adequada, de preferência na forma de uma composição farmaceuticamente aceitável ou veterinariamente aceitável adaptada para a referida via, e em uma quantidade efetiva de dose para o tratamento pretendido. Por consequência, a invenção compreende especificamente uma composição farmacêutica ou veterinária que compreende (a) um composto da Fórmula (1), composto da Fórmula (1.1), ou o Composto A, em combinação com (b) uma lactona macrocíclica ou um derivado da mesma, e opcionalmente, (c) pelo menos um agente veterinário adicional. A composição também compreende pelo menos um veículo ou veículos farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável(is). A quantidade do composto da presente invenção que é administrada e o regime de dosagem para o tratamento de uma condição ou distúrbio com o composto depende de uma variedade de fatores, que incluem a idade, peso, sexo e condição médica do animal, a gravidade da doença, a via e a frequência de administração, e por esse motivo pode variar amplamente. É preferível, com relação à administração da composição da presente invenção, que ela seja administrada concomitantemente e de preferência de forma simultânea. No entanto, a composição também pode ser administrada em sequência, por exemplo, composições separadas em uma configuração de tubo duplo que são livremente misturadas na ocasião da administração.
[0081] A administração da composição da presente invenção écontemplada como sendo de uma vez por mês. No entanto, uma for- mulação de duração prolongada pode permitir uma dosagem de uma vez a cada 2, 3, 4, 5 ou 6 meses. Uma dose de uma vez por ano também é contemplada.
[0082] De preferência, a administração da composição da presenteinvenção é executada de tal modo a administrar ao animal uma dose de um composto da Fórmula (1), composto da Fórmula (1.1), ou um Composto A, que varia a partir de cerca de 0,1 até 25 mg/kg, de preferência a partir de cerca de 0,5 até 10 mg/kg, e ainda de mais preferência a partir de cerca de 1 até 5 mg/kg, e de maior preferência a partir de cerca de 1 até 2.5 mg/kg. Com relação aos agentes veterinários adicionais, por exemplo, pirantel, fenbendazol, ivermectina, selamectina, moxidectina, oxima de milbemicina, oxantel, imidacloprid e semelhantes, as faixas de doses irão em geral variar de acordo com os rótulos aprovados do produto. Por exemplo, uma faixa de dose de cerca de 0,5 até 10 μg/kg para a moxidectina é contemplada. De mais preferência, uma faixa de dose da moxidectina de cerca de 1 até 5 μg/kg, e de mais preferência, de cerca de 3 μg/kg é contemplada. Uma dose aprovada de oxima de milbemicina (0,5 até 2 mg/kg), (0,6 μg/kg), e de selamectina (6 mg/kg), é contemplada.
[0083] Em outro caso, uma faixa de dose de cerca de 1 até 15mg/kg é contemplada para o pirantel. De mais preferência uma dose de pirantel de cerca de 2 até 10 mg/kg, ou de mais preferência 5 mg/kg é contemplada. Ainda, doses aprovadas para o(s) agente(s) veterinário(s) adicional(is) incluem, por exemplo, imidacloprid (10 mg/kg), febantel (15 mg/kg), praziquantel (3,5 até 12 mg/kg), oxantel (20 mg/kg), citrato de piperazina (200 mg/kg) e lufenuron (10 mg/kg), são contempladas. Para uma solução tópica, a faixa de um composto da Fórmula (1), um composto da Fórmula (1.1), ou Composto A é de cerca de 0,1 até 1000 mg/ml, e de preferência a partir de cerca de 0,5 até 500 mg/ml, e de mais preferência a partir de cerca de 1 até 250 mg/ml, e ainda de mais preferência a partir de cerca de 2 até 200 mg/ml. Dependendo dos volumes finais da solução ou soluções tópicas, a concentração dos ativos pode mudar a partir daquelas descritas acima. De modo similar, a lactona macrocíclica e os derivados da mesma, bem como os agentes veterinários adicionais são em geral dosados em uma quantidade comparável à da dose aprovada para o referido composto.
[0084] Para uma composição injetável, doses mais baixas docomposto da Fórmula (1), composto da Fórmula (1.1), ou do Composto A, podem exigir quantidades mais baixas versus aquelas administradas em uma composição oral ou tópica. De modo similar, o agente ou agentes veterinários adicionais e a lactona macrocíclica e/ou derivados da mesma, também podem exigir mudanças na dosagem.
[0085] Os veículos farmacêuticos ou veterinários adequadosaceitáveis são bem conhecidos daquelas pessoas versadas na técnica e incluem materiais tais como carboidratos, ceras, polímeros solúveis e/ou infláveis em água, materiais hidrófilos ou hidrófobos, gelatina, óleos, solventes, água e semelhantes. O veículo específico irá depender dos meios e da finalidade para a qual o composto da presente invenção está sendo aplicado. Os solventes são em geral selecionados com base em solventes reconhecidos pelas pessoas versadas na técnica como sendo seguros para serem administrados para um animal. As formulações também podem incluir um ou mais tampões, agentes de estabilização, surfactantes, agentes de umedecimento, agentes de lubrificação, emulsificantes, agentes de suspensão, preservativos, antioxidantes, agentes de opacidade, agentes de deslizamento, auxiliares de processamento, corantes, adoçantes, agentes de perfume, agentes de aromatização e outros aditivos conhecidos para prover uma apresentação elegante da composição ou auxiliar na fabricação da composição.
[0086] As composições podem ser preparadas com a utilização deprocedimentos de dissolução e mistura convencionais. Essas composições e métodos para a preparação das mesmas podem ser encontrados, por exemplo, em "Remington’s Veterinary Sciences", 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995; e "Veterinary Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X). A composição da presente invenção é tipicamente formulada em formas de dosagem veterinária para prover uma forma de dosagem controlada com facilidade para a administração. Além disso, um composto da Fórmula (1), composto da Fórmula (1.1), ou o Composto A, podem ser formulados em uma dispersão secada por pulverização antes de serem adicionados à forma de dosagem final.
[0087] A escolha do veículo irá em um grande grau depender defatores tais como o modo especifico de administração, o efeito do veículo sobre a solubilidade e estabilidade, e a natureza da forma de dosagem.
[0088] Os métodos através dos quais a composição da presenteinvenção pode ser administrada incluem oral, tópico ou injetável.
[0089] A composição da presente invenção pode ser administradapor via oral, em forma de capsula, bolo, comprimido, pós, losangos, mastigáveis (duros e moles palatáveis) multi- e nanoparticulados, géis, solução sólida, películas, sprays ou forma líquida. A administração oral é um método de preferência para a administração da composição. Uma formulação oral ainda compreende pelo menos um veículo, por exemplo, água, etanol, polietileno glicol, N-metil pirrolidona ou outras pirrolidonas, amido gelatinizado ou pré-gelatinizado, propileno glicol, glicerol, glicolato de amido de sódio, metilcelulose, açúcares (lactose, dextrose, manose e semelhantes), ou um óleo vegetal adequado, e um ou mais agentes de emulsificação, aromatizantes (por exemplo, aro- matizantes animais (carne de porco, carne bovina, porcina) e não animais (fumeiro e outros aromatizantes sintéticos) e/ou agentes de suspensão. As formas líquidas incluem as suspensões, soluções, xaropes, "drenches" e elixires. As formulações líquidas também podem ser preparadas através de reconstituição de um sólido, por exemplo, a partir de um sachê. Os drenches orais são comumente preparados através da dissolução ou da suspensão do composto da presente invenção em um meio adequado (como por exemplo, trietileno glicol, álcool de benzila e semelhantes). A composição da presente invenção também pode ser formulada com uma substância alimentar, como por exemplo, uma mistura dietética (péletes de alimento para pássaros e peixes). Os preservativos e antioxidantes também podem ser incluídos nas formulações (por exemplo, benzoato de sódio, hidroxianisol butila- da (BHA)), hidroxitolueno butilado (BHT), ácido cítrico e semelhantes).
[0090] A composição da presente invenção também pode ser administrada de forma tópica à pele ou à mucosa, isto é dermicamente ou transdermicamente. Esse é outro método de preferência de administração e, como tal, é desejável desenvolver a composição da presente invenção para ficar adequada a essas formulações, por exemplo, em formas líquidas. As formulações típicas para essa finalidade incluem "pour-on, spot-on, multi-spot-on, stripe-on, comb-on, roll-on", imersão, spray, mousse, xampu, formulação em pó, géis, hidrogéis, loções, soluções, cremes, unguentos, pós faciais, compressas, espumas, películas, emplastros para a pele, folhados, implantes, esponjas, fibras, ataduras e micro emulsões. Os lipossomas também podem ser usados como um veículo. Os veículos típicos incluem álcool, água, óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, glicerina, N-metil formamida, éteres de mono- e diglicol (por exemplo, monometil éter de dietileno glicol (DEGMME) monoetil éter de dietileno glicol (DEGMEE) e semelhantes), polietileno glicol, propileno glicol e semelhantes. Melhoradores de penetração podem ser incorporados - ver, por exemplo, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 by Finnin and Morgan (October 1999). As formulações "pour-on ou spot-on" podem ser preparadas através da dissolução dos ingredientes ativos em um veículo, líquido aceitável tal como butil diglicol, parafina líquida ou um éster não volátil, opcionalmente com a adição de um componente volátil tal como pro- pano-2-ol ou um éter de glicol. Alternativamente as formulações de pour-on, spot-on e spray podem ser preparadas através de encap- sulação, para deixar um resíduo de agente ativo sobre a superfície do animal, este efeito pode assegurar que os agentes ativos dentro da composição da presente invenção tem uma persistência de ação aumentada e é mais durável, por exemplo, ele pode ser mais rápido com água. As formulações tópicas contempladas aqui, neste pedido de patente, podem compreender a partir de cerca de 0,1 mg/kg até cerca de 50 mg/kg de um composto da Fórmula (1), composto da Fórmula (1.1) ou Composto A da presente invenção, e de mais preferência a partir de cerca de 1 mg/kg até cerca de 10 mg/kg, e ainda de mais preferência, a partir de cerca de 1 mg/kg até cerca de 5 mg/kg.
[0091] A composição da presente invenção também pode ser administrada topicamente através de uma matriz de suporte, por exemplo, uma resina sintética ou natural, plástico, tecido, couro ou outro de tal sistema polimérico, no formato de uma coleira ou etiqueta de orelha. A referida coleira ou etiqueta de orelha pode ser revestida, impregnada, em camadas, através de qualquer meio de modo a prover uma quantidade veterinária aceitável de um composto da Fórmula (1). Essas formulações são preparadas de uma maneira convencional de acordo com a prática medicinal ou veterinária padrão. Além disso, essas formulações irão variar com relação ao peso do composto ativo contido nas mesmas, formas de sal respectivas, espécie do animal hospedeiro a ser tratado, a gravidade e o tipo da infecção ou da in- festação, e o peso corporal do animal. O volume da composição aplicada pode ser a partir de cerca de 0,2 ml/kg até cerca de 5 ml/kg e de preferência a partir de cerca de 1 ml/kg até cerca de 3 ml/kg.
[0092] Agentes podem ser adicionados às formulações dapresente invenção para aumentar a persistência de tais formulações sobre a superfície do animal ao qual eles são aplicados, por exemplo, para aumentar a persistência do revestimento de um animal. É particularmente preferível a inclusão de tais agentes em uma formulação que é para ser aplicada como uma formulação de pour-on ou spot-on. Os exemplos de tais agentes incluem os copolímeros acrílicos e de modo específico os copolímeros acrílicos fluorados. Um reagente particularmente adequado é o reagente da marca comercial "Foraperle" (Redine Products Inc, Texas, USA).
[0093] Determinadas formulações tópicas podem incluir aditivosnão palatáveis para minimizar a exposição oral.
[0094] As formulações injetáveis (como por exemplo, subcutânease parenterais) podem ser preparadas na forma de soluções estéreis, que podem conter outras substâncias, por exemplo, suficientes sais de glicose para tornar a solução isotônica com o sangue. Os veículos líquidos aceitáveis incluem os óleos vegetais tal como o óleo de gergelim, glicerídios tal como a triacetina, ésteres tais como o benzo- ato de benzila, miristato de isopropila e derivados de ácidos graxos de propileno glicol, bem como solventes orgânicos tais como a pirrolidin- 2-ona e formal de glicerol. As formulações são preparadas através da dissolução ou da suspensão de um composto da Fórmula (1), um composto da Fórmula (1.1), ou Composto A, lactona macrocíclica, ou derivados da mesma, e opcionalmente um agente veterinário adicional no veículo liquido de tal forma que a formulação final contenha a partir de cerca de 0,01 até 30% em peso dos ingredientes ativos.
[0095] Os dispositivos adequados para a administração injetável incluem injetores de agulha (incluindo micro agulha), injetores sem agulha e técnicas de infusão. As formulações injetáveis são tipicamente soluções aquosas que podem conter excipientes tais como sais, carboidratos e agentes de tamponamento (de preferência com um pH de a partir de 3 até 9), porém, com relação a algumas aplicações, eles podem ser formulados de forma mais adequada como uma solução estéril não aquosa ou como um pó seco para ser usado em conjunto com um veículo adequado tal como uma água estéril isenta de pi- rogênio. A preparação das formulações injetáveis sob condições estéreis, por exemplo, através da liofilização, podem ser conseguidas com facilidade com a utilização de técnicas veterinárias padrão bem conhecidas daquelas pessoas versadas na técnica. A solubilidade dos para- siticidas veterinários (isto é os compostos de Fórmula (1), lactonas macrocíclicas e os derivados das mesmas, e agentes veterinários adicionais) usados para a preparação de uma solução injetável pode ser aumentada através da utilização de técnicas de formulação apropriadas, tal como a incorporação de agentes de aumento da solubilidade. Método de Uso
[0096] A presente invenção também compreende métodos para otratamento de uma infecção parasítica e/ou uma infestação parasítica em um animal que tenha ou que seja suscetível a tal infecção ou infestação, através da administração ao animal que esteja necessitando da mesma, de uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma composição da presente invenção.
[0097] O composto (S)-1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-flúorfenil)-5-(triflúor-metil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidina-3,1'-isobenzofuran] -1-il)-2-(metilsulfonil) etanona (Composto A) é útil como um agente an- ti-parasítico, por esse motivo outra modalidade da presente invenção é uma composição veterinária que compreende uma quantidade tera- peuticamente efetiva do composto preparado a partir da Forma po- limórfica A do referido composto, e um veículo veterinariamente aceitável. A Forma polimórfica A de 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-flúorfenil)-5- (triflúormetil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidina-3,1'-isoben- zofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil) etanona também pode ser usada para a fabricação e um medicamento anti-parasítico para as aplicações terapêuticas descritas aqui, neste pedido de patente.
[0098] A composição da presente invenção é útil como um ecto-parasiticida e um endoparasiticida que pode ser usada nos campos da medicina veterinária, criação de gado e manutenção da saúde pública, contra acarídios e insetos que são parasitas sobre vertebrados, especificamente vertebrados de sangue quente, incluindo animais de companhia, animais de fazenda, e aves. Alguns exemplos não limitativos de ectoparasitas incluem: carrapatos (como por exemplo, Ixodes spp., (por exemplo, I. ricinus, I. hexagonus), Rhipicephalus spp., (por exemplo, R. sanguineus), Boophilus spp., Amblyomma spp. (por exemplo, A. maculatum, A. triste, A. parvum, A. cajennense, A. ovale, A. oblongoguttatum, A. aureolatum, A. cajennense), Hyalomma spp., Haemaphysalis spp., Dermacentor spp. (por exemplo, D. variabilis, D. andersoni, D. marginatus), Ornithodorus spp., e semelhantes), ácaros (por exemplo, Dermanyssus spp., Sarcoptes spp.,(por exemplo, S. scabiei), Psoroptes spp., (por exemplo, P/ bovis), Otodectes spp., Chorioptes spp., Demodex spp., (por exemplo, D. folliculorum, D. canis, e D. brevis e semelhantes); piolhos mastigadores e sugadores (por exemplo, Damalinia spp., Linognathus spp., Cheiletiella spp., Haema- topinus spp., Solenoptes spp., Trichodectes spp., Felicola spp., e semelhantes), pulgas (por exemplo, Siphonaptera spp., Ctenocephalides spp. e semelhantes); moscas que picam, mosquito pólvora (maruim) e mosquitos (por exemplo, Tabanidae spp., Haematobia spp., Musca spp., Stomoxys spp., Dematobia spp., Cochliomyia spp., Simuliidae spp., Ceratopogonidae spp., Psychodidae spp., Aedes spp., Culex spp., Anopheles spp. e semelhantes), percevejos (por exemplo, insetos dentro do gênero Cimex e da família Cimicidae) e bernes (por exemplo, Hypoderma bovis, H.lineatum).
[0099] A composição da presente invenção também pode ser usada para o tratamento de endoparasitas, por exemplo, os vermes do coração, lombrigas, ancilóstomos, trematódeos, vermes nematódeos, tênias, "fluke" e outros cestódeos e trematódeos. As lombrigas gastrointestinais incluem, por exemplo, Ostertagia ostertagi (incluindo as larvas inibidas), O. lyrata, Haemonchus placei, H. similis, H. contortus, Toxocara canis, T.leonina, T. cati, Trichostrongilus axei, T. colubriform- is, T. longispicularis, Cooperia oncophora, C. pectinata, C. punctata, C. surnabada (syn. mcmasteri ), C. spatula, Ascaris suum, Hyostrongilus rubidus, Bunostomum phlebotomum, Capillaria bovis, B. trigonocepha- lum, Strongiloides papillosus, S. ransomi, Oesophagostomum radia- tum, O. dentatum, O. columbianum, O. quadrispinulatum, Trichuris spp. e semelhantes. Outros parasitas incluem: ancilóstomos (como por exemplo, Ancilostoma caninum, A .tubaeforme, A. braziliense, Un- cinaria stenocephala); vermes do pulmão (como por exemplo, Dicty- ocaulus viviparus e Metastrongilus spp); vermes dos olhos (como por exemplo, Thelazia ssp.); larva de besouro em estado de parasita (como por exemplo, Hypoderma bovis, H. lineatum, Dermatobia hominis); vermes dos rins (como por exemplo, Stephanurus dentatus); vermes parafuso, (como por exemplo, Cochliomyia hominivorax (larvae); nematoides filariais da super família Filariodea e da família Onchocer- cidae. Os exemplos não limitativos dos nematoides filariais dentro da família Onchocercidae incluem o gênero Brigia ssp. (isto é, B. malayi, B. pahangi, B. timori e semelhantes), Wuchereria spp. (isto é, W. ban- crofti e semelhantes ), Dirofilaria spp. (D. immitis, D. repens, D. ursi, D. tenuis, D. spectans, D. lutrae e semelhantes), Dipetalonema spp. (isto é, D. reconditum, D. repens e semelhantes), Onchocerca spp. (isto é, O. gibsoni, O. gutturosa, O. volvulus e semelhantes), Elaeophora spp. (E. bohmi, E. elaphi, E. poeli, E. sagitta, E. schneideri e semelhantes) , Mansonella spp. (isto é, M. ozzardi, M. perstans e semelhantes) e Loa spp. (isto é, L. loa). Em outro aspecto da invenção, a composição da presente invenção é útil para o tratamento de infecção por endoparasi- tas a partir de nematoides filariais dentro do gênero Dirofilaria (isto é, D .immitis, D. repens, D. ursi, D. tenuis e semelhantes)
[00100] As composições da invenção podem ser administradas de um modo apropriado com relação ao uso especifico imaginado, o hospedeiro específico, e o peso do animal hospedeiro que está sendo tratado, o parasita ou parasitas envolvidos, grau de infestação, etc., de acordo com a prática veterinária padrão. O médico veterinário ou uma pessoa versada na técnica será capaz de determinar a dosagem adequada para o animal específico, que pode variar com a espécie, idade, peso e resposta. As doses médias são de exemplo do caso médio. Por consequência, faixas de dosagem mais altas ou mais baixas podem ser garantidas, dependendo dos fatores acima, e estão dentro do âm-bito desta invenção.
[00101] A relação que se segue de agentes veterinários adicionais junto com os quais a composição da presente invenção pode ser usada é destinada a ilustrar as combinações possíveis, porém não de impor qualquer limitação. Os exemplos não limitativos de agentes veterinários adicionais incluem: amitraz, arilpirazolas, amino acetonitrilas, antelminticos (como por exemplo, albendazol, cambendazol, diclorvos, fenbendazol, flubendazol, mebendazol, octadepsipeptídios, oxantel, oxfendazol, oxibendazol, paraherquamida, parbendazol, piperazinas, praziquantel, epsiprantel, tiabendazol, tetramisol, triclabendazol, le- vamisol, pirantel, oxantel, morantel, monepantel e semelhantes), avermectinas (como por exemplo, abamectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, moxidectina, selamectina e semelhantes), bemicina, oxima de milbemicina, DEET, demiditraz, di- etilcarbamazina, fipronila, reguladores do crescimento de insetos (como por exemplo, lufenuron, novaluron, hidropreno, kinopreno, meto- preno e semelhantes), metaflumizona, niclosamida, nitenpiram, per- metrina, piretrinas, piriproxifen, espinosad e semelhantes. Em determinados casos, as composições da presente invenção com pelo menos um agente veterinário adicional pode resultar em um efeito maior do que aditivo. Os exemplos não limitativos de combinações incluem, porém não estão limitados a: um composto da Fórmula (1), um composto da Fórmula (1.1), ou um Composto A, com moxidectina epamoato de pirantel; um composto da Fórmula (1), um composto da Fórmula (1.1), ou um Composto A, com milbemicina ou oxima de milbemicina, e pa- moato de pirantel ou levamisol; Composto A e selamectina; Composto A e moxidectina e imidacloprid; Composto A, moxidectina e praziquantel e semelhantes.
[00102] A composição veterinária para a aplicação a um animal pode ser embalada de uma variedade de modos dependendo do método usado para a administração da composição da presente invenção. Em geral, um artigo para distribuição inclui um recipiente que tenha depositado dentro dele a composição veterinária em uma forma apropriada. Os recipientes adequados são bem conhecidos daquelas pessoas versadas na técnica e incluem materiais tais como frascos (plástico e vidro), sachês, ampolas, embalagens blister, bolsas de plástico, cilindros de metal e semelhantes. O recipiente também pode incluir uma montagem inviolável para impedir o acesso indiscreto aos conteúdos da embalagem. Além disso, o recipiente tem depositado no mesmo um rótulo que descreve os conteúdos do recipiente. O rótulo também pode incluir advertências apropriadas.
EXEMPLOS
[00103] Exemplo 1. Composição anti-parasítica compreendendo: Composto A (2 mg/kg), moxidectina (3 μg/kg) e pirantel (5 mg/kg), e opcionalmente, pelo menos um veículo veterinário aceitável.
[00104] Exemplo 2. Composição anti-parasítica compreendendo: Composto A (2 mg/kg), oxima de milbemicina (0,5 mg/kg), e pirantel (5 mg/kg) e opcionalmente, pelo menos um veículo veterinário aceitável.
[00105] Exemplo 3. Composição anti-parasítica compreendendo: Composto A (2 mg/kg), ivermectina (6 μg/kg), e pirantel (5 mg/kg) e opcionalmente, pelo menos um veículo veterinário aceitável.
[00106] Exemplo 4. Composição antiparasítica compreendendo: Composto A (2 mg/kg), milbemicina (0,5 mg/kg), e pirantel (5 mg/kg) e opcionalmente, pelo menos um veículo veterinário aceitável.
[00107] Exemplo 5. Composição anti-parasítica compreendendo: oxantel no lugar de pirantel como descrito nos exemplos de 1 a 4, e opcionalmente, pelo menos um veículo veterinário aceitável.
[00108] Exemplo 6. Composição anti-parasítica compreendendo: morantel no lugar de pirantel como descrito nos exemplos de 1 a 4, e opcionalmente, pelo menos um veículo veterinário aceitável.
[00109] Exemplo 7. Composição anti-parasítica compreendendo: Composto A e selamectina, e opcionalmente, pelo menos um veículo veterinário aceitável.
[00110] Exemplo 8. Composição anti-parasítica compreendendo: Composto A e moxidectina, e opcionalmente, pelo menos um veículo veterinário aceitável.
[00111] Exemplo 9. Composição anti-parasítica compreendendo: Composto A e milbemicina ou oxima de milbemicina, e opcionalmente, pelo menos um veículo veterinário aceitável.
[00112] Exemplo 10. Composição anti-parasítica compreendendo: Composto A e ivermectina, e opcionalmente, pelo menos um veículo veterinário aceitável.
BIOLÓGICO Avaliação de endoparasita In-Vitro.
[00113] A finalidade do experimento foi a de avaliar as concentrações demoxidectina, pamoato de pirantel e o Composto A, que reduzem a motilidade menos do que 100% de forma isolada e em seguida combinam concentrações sub-ótimas selecionadas para ganhar um entendimento de qualquer efeito sobre a motilidade de uma cepa suscetível e resistente da Haemonchus contortus (barber pole worm) L3 e uma cepa da Michigan da minhoca (Dirofilaria immitis) microfilariae (MF), in vitro.
[00114] Os compostos anti-parasíticos foram dissolvidos em DSMO e foram pintalgados nas cavidades de uma placa de micro titulação de 384 cavidades. Os nematoides em uma solução tamponada foram adicionados às placas e a motilidade foi medida a 96 horas com relação às cepas da H. contortus e 72 horas com relação a D. immitis. Cada um dos compostos em teste foi avaliado individualmente contra cada nematoide em uma curva de dose de 11 ponto ^ log a partir de 100 μM até 1 mM e a dose eficiente mínima (MED) foi determinada. A MED foi baseada de forma subjetiva na avaliação visual com a utilização de um microscópio ótico e foi a dose mais baixa para ocasionar uma diminuição significativa em motilidade. As concentrações a ^ log abaixo da MED foram usadas de forma isolada e em combinação, e foram lidas no LemnaTec Scanalizer para prover uma motilidade quantitativa percentual quando comparada com o controle negativo. Os dados de MED estão apresentados na Tabela 1.
[00115] Material e método para a análise in vitro da Haemonchuscontortus: H. contortus L3 foram produzidos a partir de fezes de ovelhas infectadas e mantidas em um meio nutriente tamponado que continha antibióticos. A análise foi realizada em uma placa de micro titulação de 384 cavidades com um total de 250 ml de composto de teste solvatado em DSMO e 25 μl de meio que continha aproximad- amente 100 H. contortus L3 por cavidade. A avaliação da motilidade foi realizada depois de 96 horas de incubação a 37°C em um Lemna- Tec Scanalizer que determinou a motilidade da H. contortus L3 através da análise de imagem. O ponto final foi definido como uma motilidade percentual (média/2 pratos) comparada com aquela do controle não tratado, e está apresentada nas Tabelas 2 (suscetível) e Tabela 3 (resistente).
[00116] Material e método para a análise in vitro da Dirofiularia im- mitis: A Dirofiularia immitis foram purificados a partir de sangue canino micro-filarêmico através da lise de eritrócitos e filtragem e mantidos em um meio de cultura de células fortificado com soro fetal bovino e antibióticos. A análise foi realizada em uma placa de micro titulação com 384 cavidades, com um total de 250 ml de Composto A solvatado em DMSO e 25 μl de meio que continha aproximadamente 200 MF por cavidade. A avaliação da motilidade foi realizada depois de 72 horas de incubação a 37°C e 5% de CO2, em um Lemna Tec Scanalizer que determinou a motilidade da MF através da análise de imagem. O ponto final foi definido como uma motilidade percentual (média/2 pratos) comparada com aquela do controle não tratado, e está apresentada na tabela 4.Tabela 1. Composto individual de MED e Tratamentos de Combinação.
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m = moxidectina; p = pamoato d e pirantel; A = Composto A.Números = μM dose, por exemplo, .3m + 10p = 0.3 μM moxidectina + 10 μM de pamoato de pirantel.Tabela 2. Cepa suscetível da H. contortus L3
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[00117] De acordo com os resultados da cepa suscetível de H. con-tortus, um efeito mais do que aditivo foi observado na redução da motilidade das larvas com relação à combinação de moxidectina e de pi- rantel; o Composto A e uma combinação com pirantel; e combinação do Composto A, pirantel e moxidectina.Tabela 3. Cepa resistente de H. contortus L3
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[00118] De acordo com os resultados da cepa resistente de H. con-tortus, pelo menos um efeito aditivo potencial foi observado.Tabela 4. Motilidade de D. immitis
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[00119] Como indicado acima, a adição do Composto A a cada umde pirantel ou moxidectina resultou em um efeito mais do que aditivo, sinérgico, sobre a motilidade da D. imitis. Eficácia contra D. immitis MF e Vermes Adultos em Cães
[00120] Em outro estudo, a segurança da combinação tripla (Composto A, moxidectina e pamoato de pirantel) foi avaliada em cães infectados artificialmente com D. immitis MF. Cães beagle machos (7) e fêmeas (7) foram infectados de forma artificial (transplante cirúrgico) com vermes do coração adultos (10 vermes machos e 10 vermes fêmeas). Três cães machos e 4 cães fêmeas receberam placebo. Quatro cães machos e três cães fêmeas receberam uma dose da combinação oral (12 mg/kg do Composto A, 18 μg/kg de moxidectina, e 30 mg/kg de pamoato de pirantel) nos Dias 0, 28 e 56. As avaliações em vida incluíram peso corporal, exames direcionados clínicos e neurológicos, um cálculo estimado de ingestão de alimento, e coletas de sangue para as contagens fármaco-cinéticas de MF serial. O sangue foi colhido para a contagem de MF nos Dias 0 (antes da dose), 1, 3, 7, 14, 28, 56 e 84. A MF média do sangue colhido é mostrada na Tabela 5.Tabela 5. Média de MF coletado
Figure img0007
[00121] No final do estudo, uma necrópsia parcial (Dia 84) foi real-izada em cada cão. As artérias pré-cava, átrio direito, ventrículo direito e pulmonar (incluindo aquelas que passam através dos pulmões) foram dissecadas e examinadas com relação a vermes adultos. Os vermes de cada cão foram contados tanto vivos quanto mortos. Os vermes que eram anormais tanto com relação à motilidade quanto à aparência foram considerados mortos; todos os outros foram considerados vivos. As contagens dos vermes dos animais de placebo e do estudo são apresentadas como uma média na Tabela 6.Tabela 6. Número Médio de Vermes D. immitis adultos na Necrópsia
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[00122] Esses dados indicam que a dosagem mensal da combinação durante 3 meses reduziu de forma gradual a D. immitis MF, porém não parece matar os vermes de coração adultos.Eficácia na Prevenção da Doença de Vermes do Coração em Cães
[00123] Cães foram inoculados com 50 larvas infectantes de D. Im- mitis L3 no Dia -30. No Dia 0, os cães (grupos de 8) receberam ou uma única dose oral de placebo (T01); ou Composto A (2 mg/kg) (T03); ou moxidectina (3 μg/kg) (T04). No Dia 120, os cães foram humanamente eutanasidos eutanasiados e necropsiados para a recuperação das D. immitis adultas. A média geométrica da contagem de vermes adultos no grupo de placebo foi de 34,2 vermes recuperados de cada um dos cães. Nenhum verme foi recuperado a partir de qualquer um dos cães nos grupos T02 e T03, resultando em 100% de eficácia. A contagem de vermes D. immitis adultos com relação ao T03 foi similar àquela para a do grupo de placebo com uma média geométrica de 30,3 vermes recuperados de cada um dos cães. Por esse motivo, uma única dose oral do Composto A em combinação com moxidectina e pirantel resultou em 100% de eficácia na prevenção da doença de vermes do coração causada por D. immitis. A moxidectina, de forma isolada, também proveu 100% de eficácia, confirmando nenhuma interferência na eficácia da moxidectina na combinação. O Composto A não proporcionou virtualmente a redução na contagem de vermes D. immitis adultos com relação ao placebo. Eficácia contra Lombrigas (Toxascaris leonina) em Cães
[00124] Os cães foram inoculados com 300 ovos infectantes de T. leonina no Dia -75. No Dia 0, os cães (grupos de 8) receberam uma única dose oral de placebo (T01); ou Composto A (2 mg/kg) e mox- idectina (3 μg/kg) e pamoato de pirantel ( 5 mg/kg) (T02). No Dia 7 os cães foram humanamente eutanasiados e necropsiados para a recuperação dos vermes T. leonina adultos. As contagens da média geométrica dos vermes T. leonina adultos com relação ao grupo T01 foram de 11,9 vermes recuperados a partir de cada cão. Um verme foi recuperado de um cão no grupo T02, o que resultou em uma eficácia de 99,2% contra T. leonina adulto. Por esse motivo, uma única dose oral do Composto A em combinação com moxidectina e pirantel resultou em 99,2% de eficácia no tratamento de infecções de T. leoni-na adulto em cães. Embora a falta de um grupo de somente pirantel impeça a comparação direta com relação ao produto de combinação, esses dados sustentam uma conclusão que nem o Composto A ou a moxidectina estão interferindo com a eficácia do pirantel contra T. leonina adulto.Eficácia contra lombrigas (Toxocara canis) em Cães
[00125] Os cães foram inoculados com 300 ovos infectantes de T. canis no Dia -49. No Dia 0, os cães (grupos de 8) receberam uma única dose oral de placebo (T01); Composto A (2 mg/kg) e moxidectina (3 μg/kg) e pamoato de pirantel (5 mg/kg) (T02); Composto A (2 mg/kg) (T03); pirantel (5 mg/kg) (T04); ou moxidectina (3 μg/kg) (T05). No Dia 7 os cães foram humanamente eutanasiados e necropsiados para a recuperação dos vermes T. canis adultos. As contagens da média geométrica dos vermes T. canis adultos com relação ao grupo de placebo foi de 11,8 vermes recuperados de cada um dos cães. As contagens da média geométrica (faixa) de vermes adultos com relação a T03, T04 e T05 foram de 8,2, 0,1 e 10,5, respectivamente. A redução na percentagem da contagem de vermes com relação aos grupos T02, T03, T04 e T05 foi de 100%, 30,3%, 98,7% e 19,9%, respectivamente. Por esse motivo, uma única dose oral do Composto A, moxidectina e pirantel em combinação resultou em 100% de eficácia contra T. canis adulto. Uma eficácia similar foi provida com relação ao pirantel de forma isolada, não confirmando a interferência com a eficácia do pirantel em combinação. Neste estudo houve uma redução de 30,3% na contagem de vermes T. canis adultos no grupo T03 quando comparada com o placebo, sugerindo que o Composto A pode ter alguma atividade contra T. canis adulto. Nas dosagens avaliadas, a moxidectina não proporcionou virtualmente eficácia contra a T. canis.Eficácia Contra Ancilóstomos (Ancylostoma caninum e Unicaria steno- cephala) em Cães
[00126] No dia -29, cães (grupos de 8) foram inoculados com 200 larvas infeciosas de A. caninum e 400 larvas infecciosas de U. sten- ocephala. No dia 0, os cães receberam uma única dose oral de placebo (T01), ou do Composto A (2 mg/kg) e moxidectina (3 μg/kg) e pa- moato de pirantel (5 mg/kg) (T02). No Dia 7, os cães foram humanamente eutanasiados e necropsiados para a recuperação dos vermes adultos de A. caninun e U. stenocephala. A média geométrica da contagem do verme A. caninun adulto com relação ao grupo T01 foi de 84,5 vermes recuperados de cada um dos cães. Nenhum verme A. caninun adulto foi recuperado de qualquer um dos cães T02, resultando em uma eficácia de 100% contra A. caninun adulto. A média geométrica da contagem de vermes U. stenocephala adultos com relação ao grupo T01 foi de 223,5 vermes recuperados de cada um dos cães. Os vermes U. stenocephala adultos recuperados de quatro dos oito cães do grupo T02 resultou em uma contagem média geométrica de vermes adultos de 1,1 verme recuperado de cada um dos cães, por esse motivo a eficácia contra U. stenocephala adultos foi de 99,5%. Por essa razão, uma única dose oral do Composto A em combinação com pirantel e moxidectina resultou em 100% e eficácia contra A. caninum adulto e 99,5% de eficácia contra U. stenocephala adultos. Embora a falta de um grupo de somente pirantel tenha impedido uma comparação direta com o produto da combinação, esses dados sustentam uma conclusão de que nem o Composto A nem a moxidectina estão interferindo substancialmente com a eficácia do pirantel contra A. caninun e U. stenocephala adultos.Análise de Pulgas (Ctenocephalides felis) In Vitro
[00127] O estudo foi projetado para avaliar as concentrações sub- letais da moxidectina, pamoato de pirantel e do Composto A de forma isolada e em combinação com moxidectina e pamoato de pirantel sobre a mortalidade de pulgas (C. felis). As pulgas eram adultas emergidas recentemente (3 a 7 dias) sem alimentação. A análise foi uma análise de alimentação de pulgas in vitro. Compostos de DMSO solv- atado foram pintalgados em uma placa de 96 cavidades, sangue integral adicionado aos compostos, e uma membrana artificial aderida ao topo da placa de 96 cavidades. As pulgas foram coletadas dentro de câmaras de alimentação (N = 100/cavidade) e colocadas no topo da placa composta. As pulgas se alimentaram da ração de sangue durante um período de 24 horas através da membrana de alimentação. Cada composto em teste foi testado individualmente em uma curva de titulação de metade de uma dose a partir de 30 mM até 1,0 mM (mox- idectina) e 1 mM (Composto A). Uma dose de eficácia mínima (MED) foi determinada com base nessas curvas de titulação de dose. A MED é uma avaliação visual subjetiva de viabilidade de organismo, e a dose mais baixa para ocasionar a mortalidade > 50%. A mortalidade foi comparada àquela do controle não tratado. O pamoato de pirantel não teve efeito sobre as pulgas na dose mais alta testada (300 mM).
[00128] A MED mais baixa com relação ao Composto A e à mox- idectina de forma isolada foi de 0,0001 mM e 0,01 mM, respectivamente. Uma atividade melhorada foi observada com uma MED sendo alcançada com níveis combinados de doses do Composto A (0,00003 mM) e moxidectina (0,003 μM), sugerindo um efeito sinérgico potencial.
[00129] Para a avaliação da combinação tripla (isto é, o Composto A, moxidectina, e pamoato de pirantel), o Composto A foi titulado a partir de 0,03 μM até 0,000003 mM; a moxidectina foi titulada a partir de 0,3 μM até 0,0003 mM; e o pirantel foi mantido em uma dose de 30 mM. Nesta análise, os níveis da dose de controle da MED com relação ao Composto A, moxidectina e pirantel de forma isolada foram de 0,3 mM e 120 mM e > 300 mM, respectivamente. A MED foi observada nas doses do Composto A/moxidectina de 0,001/0,003 mM, 0,001/ 0,001 mM e 0,000003/ 0,01 mM. Dessa forma a adição de pamoato de pirantel não parece potencializar os efeitos além daqueles observados com a combinação do Composto A/moxidectina.Análise de Carrapatos (Omithodoros turicata) In Vitro.
[00130] O estudo foi projetado para a avaliação das concentrações sub-letais de moxidectina, pamoato de pirantel e Composto A de forma isolada e em seguida em combinação sobre carrapato (O. turicata, cepa Zoetis) em uma análise de alimentação de carrapatos in vitro. Compostos de DMSO solvatado foram pintalgados dentro de uma placa petri, sangue integral foi adicionado aos compostos, e uma membrana artificial foi esticada sobre o topo da placa de tal forma que ela ficasse em contato com a mistura de sangue. Os carrapatos foram deixados se alimentar até a saciedade (cerca de 15 minutos) e avaliados com relação a viabilidade e a paralisia durante 72 horas.
[00131] Uma dose eficiente mínima (MED) com relação à moxidec- tina e ao Composto A foi determinada com base em curvas de titulação de dose. Cada composto em teste foi testado individualmente em uma curva de meio log de cinco pontos a partir de 3 μg/ml até 0,0003 μg/ml (moxidectina), e 0,1 μg/ml - 0,001 μM (Composto A). A MED foi baseada na avaliação visual subjetiva do comportamento do organismo, e a dose mais baixa a ocasionar a paralisia > 50% a 24, 28 e 72 horas depois de alimentação. A MED foi estabelecida para o Composto A em 0,1 μg/ml e com relação à moxidectina a 0,02 μg/ml. O pamoato de pirantel não teve efeito em uma taxa de 3 ou 10 μg/ml. Não pareceu ser um efeito maior do que o esperado sobre a MED quando os agentes em teste foram em combinação versus de forma isolada.Eficácia contra Pulgas (Ctenocephalides felis) em Cães
[00132] No Dia 0, cães (n = 52, grupos de 8) receberam ou uma dose oral de placebo (T01); Composto A (2 mg/kg), moxidectina (3 μg/ kg) e pamoato de pirantel (5 mg/kg) (T02); Composto A (2 mg/ kg) (T03); ou moxidectina (3 μg/ kg) (T04). Cada um dos cães foi infestado com aproximadamente 100 pulgas C. felis adultas não alimentadas nos Dias -1, 6, 13, 20, 27 e 34. A eficácia foi avaliada através de contagens com pente de pulgas vivas nos Dias 1, 7, 14, 21, 28 e 35. A eficácia foi determinada como a % de redução na média geométrica das contagens de pulgas vivas versus o placebo. Os animais de controle mantiveram níveis adequados de pulgas durante o estudo (faixa média: 67,9 - 91,2 pulgas por animal por infestação). Os resultados estão mostrados na Tabela 7.Tabela 7. Análise de pulgas in vivo.
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NA - não aplicável
[00133] As reduções nas percentagens nas contagens de pulgas vivas em média geométrica e aritmética comparadas com o placebo foram 100% em todos os pontos de tempo com relação a T02 e T03 e as contagens em média geométrica com relação a ambos esses grupos foram significativamente mais baixas (P < 0,0001) do que a do grupo de placebo em todos os pontos de tempo. Uma única dose oral do Composto A em combinação com a moxidectina e pirantel resultou em 100% de eficácia contra uma infestação existente de C. felis e de reinfestações semanais de C. felis durante pelo menos 35 dias. Uma eficácia equivalente foi provida através do Composto A de forma isolada, confirmando a não interferência na eficácia do Composto A na combinação. A moxidectina não proporcionou virtualmente uma redução nas contagens de pulgas com relação ao placebo.Eficácia contra Carrapatos (Almbylomma maculatum) em Cães
[00134] No Dia 0, cães (n = 32, grupos de 8) receberam ou uma dose oral única de placebo (T01); Composto A (2 mg/kg), moxidectina (3 μg/kg) e pamoato de pirantel (5 mg/kg) (T02); Composto A (2 mg/kg) (T03); ou moxidectina (3 μg/kg) (T04). Cada um dos cães foi infestado com aproximadamente 50 carrapatos A. maculatum adultos viáveis não alimentados nos dias -2, 5, 12, 19, 26 e 33 e as contagens de carrapatos com remoção foram realizadas nos dias 2, 7, 14, 21, 28 e 35. O âmbito foi o número de carrapatos vivos contados/removidos e a eficácia foi determinada como o % de redução em média geométrica de carrapatos vivos, contra o placebo. Os animais de controle mantiveram níveis adequados de carrapatos durante o estudo (âmbito mé- dio: 18,9 - 23,5 carrapatos por animal por infestação) Os resultados estão mostrados na Tabela 8.Tabela 8. Eficácia contra carrapatos
Figure img0011
NA - Não aplicável.
[00135] Uma única dose do Composto A em combinação com a moxidectina e o pirantel resultou em > 99% de eficácia contra uma infestação existente de A. maculatum e contra reinfestações semanais de A. maculatum durante pelo menos 35 dias. Uma eficácia similar foi provida através do Composto A de forma isolada, confirmando nenhuma interferência da eficácia do Composto A na combinação. A moxidectina não proporcionou virtualmente nenhuma redução nas contagens de carrapatos com relação ao placebo.Farmaco-cinética da Combinação
[00136] Cães alimentados foram tratados ou com uma única dose do Composto A (2 mg/kg), moxidectina (0,25 μg/kg), ou com pamoato de pirantel ( 5 mg/kg) e em seguida os três compostos foram dosados simultaneamente. Amostras de sangue foram obtidas 1 hora depois da dose e em 28 dias. Quando dosados de forma isolada, o Composto A, a moxidectina, e o pirantel tiveram valores de AUC (μg/ml) de 202, 0,562 e 0,671, respectivamente. Quando dosados de forma simultânea, os valores de AUC respectivos foram de 206, 0,620 e 0,461. No total, os compostos pareceram ter um desempenho comparável quando tratados como isolados versus em combinação. Nenhum evento adverso relacionado à droga foi notado.Eficácia contra Pulgas e Carrapatos em Gatos: Combinação de Sela- mectina
[00137] Em outro estudo de combinação, o Composto A (1 mg/kg ou 2 mg/kg) foi administrado de forma tópica com selamectina ( 6 mg/kg) para a avaliação da eficácia contra carrapatos Dermacentor variabilis e Ixodes scapularis e pulgas C. felis em gatos. No Dia 0, cada grupo de tratamento (N = 8) recebeu uma única aplicação tópica; T01 foi um controle de placebo; T02 foi o Composto A (1 mg/kg) e a selamectina; e T03 foi o Composto A (2 mg/kg) e a selamectina. Os animais foram infestados com aproximadamente 50 carrapatos não alimentados (aproximadamente em números iguais de fêmeas e de machos), como se segue: D. variabilis: Dias -2, 5, 12, 19, 26, 33, 40 e 47; I. scapularis: Di 26. Os animais também foram infestados com ~ 100 pulgas C. felis nos dias que se seguem: Dias 13, 27, 41 e 48. As contagens dos parasitas foram executadas 24 horas depois de cada uma das infestações de pulgas (Dias 14, 28, 42 e 49) e 48 horas depois de cada uma das infestações com carrapatos (Dias: 2, 7, 14, 21, 28, 35, 42 e 49). A eficácia foi determinada como uma % de redução na contagem total de pulgas e/ou de carrapatos. Os resultados estão mostrados na Tabela 9. Tabela 9. Eficácia felina (% de redução) contra Pulgas e Carrapatos em seguida a aplicações tópicas únicas daCombinação (Composto A e Selamectina)
Figure img0012
Dv = D, variabilis; Is = I, scapularis;AM= média aritmética; GM = média geométrica
[00138] Os níveis de infestação nos animais de controle foram aceitáveis durante todo o estudo, com uma faixa média de 16,4 até 33,6 carrapatos por infestação com relação ao D. variabilis e 62,6 até 77,5 pulgas. O nível médio de infestação com relação ao I. scapularis no Dia 28 nos animais de controle foi de 9,1 carrapatos. O Composto A com a selamectina foi altamente efetivo (> 95%) contra carrapatos D. variabilis durante 42 dias quando dosados tão baixo quanto 1 mg/kg, quando medidos através das médias geométricas. A eficácia contra I. scapularis foi somente avaliada no Dia 28 neste estudo, porém a atividade contra esta espécie foi similar aquela do D. variabilis. A atividade contra as pulgas foi bastante robusta (> 98% durante 49 dias). Dessa forma, neste estudo uma combinação tópica que continha < 2 mg/kg do Composto A e selamectina (6 mg/kg) foi de > 95% de eficácia durante pelo menos 1 mês contra ambos os carrapatos D. var- iabilis e I. scapularis e as pulgas C. felis em gatos.Eficácia Contra Ancilóstomos e Lombrigas em Gatos: Combinação de Selamectina
[00139] Em ainda outro estudo de combinação, o Composto A (2 mg/kg) e a selamectina (6 mg/kg) foram aplicados de forma tópica em gatos infectados artificialmente com os nematoides gastrointestinais adultos Ancylostoma tubaeforme e Toxocara cati. Os animais dos grupos T01 (controle) e T02 (teste) foram inoculados com óvulos de T. cati (lombrigas) no Dia -60 e larvas de A. tubaeforme (ancilóstomo) no Dia -30. Todos os animais foram tratados com uma única aplicação tópica no Dia 0. As contagens fecais de óvulos foram executadas nos Dias -2 e 7 e a necropsia para a recuperação de vermes adultos foi executada no Dia 7. A eficácia (% de redução) foi determinada através da avaliação da contagem fecal de óvulos e do total de vermes adultos. Os resultados da eficácia estão mostrados na Tabela 10.Tabela 10. Eficácia Endoparasítica da Combinação do Composto A e da Selamectina em Seguida a Uma Única Dose Tópica em Gatos.
Figure img0013
AM = Media aritmética; GM = média geométrica.
[00140] A combinação, Composto A e selamectina, foi 100% efetiva na eliminação de infecções adultas de ambos os ancilóstomos (A. tu- baeforme) e lombrigas (T. cati) em gatos em seguida a uma única aplicação tópica.
[00141] No total, as combinações do Composto A com a moxidecti- na ou a selamectina, Composto A com o pirantel, ou Composto A com a moxidectina ou a selamectina e o pirantel, foram eficazes contra os endoparasitas (vermes "barber pole", vermes do coração, ancilósto- mos e lombrigas) e ectoparasitas (pulgas e carrapatos), em que, em alguns casos, um efeito mais do que aditivo, sinérgico, foi observado.

Claims (7)

1. Composição sinérgica, caracterizada pelo fato de que
Figure img0014
ou um sal farmacêutico ou veterinário aceitável do mesmo;(b) uma lactona macrocíclica que é moxidectina, e(c) pamoato de pirantel.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zada pelo fato de que compreende ainda um veículo veterinária ou farmaceuticamente aceitável.
3. Composição sinérgica, caracterizada pelo fato de que
Figure img0015
ou um sal farmacêutico ou veterinário aceitável do mesmo; e(b) selamectina.
4. Composição de acordo com a reivindicação 3, caracteri-zada pelo fato de que compreende ainda um veículo veterinária ou farmaceuticamente aceitável.
5. Uso de uma composição como definida na reivindicação 2 ou 4, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para tratamento de uma infecção parasítica em um animal que esteja necessitando do mesmo.
6. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o medicamento é administrado por via oral ou tópica.
7. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o animal é um animal de companhia.
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