KR20150041648A - 스피로환식 아이소옥사졸린 구충제 조합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 a) 하기 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 염; b) 거대환식 락톤 또는 이의 유도체; 및 선택적으로, c) 하나 이상의 추가적인 수의학적 작용제의 유효량을 포함하고, 추가로 하나 이상의 수의학적 또는 약제학적 허용가능한 담체를 포함하는, 신규한 구충제 조성물; 및 상기 조성물의 유효량을 치료가 필요한 동물에게 투여함으로써 기생충 감염된 동물을 치료하는 방법에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure pct00008

상기 식에서,
R1a, R1b, R1c, R2, R3, R4 및 n은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

스피로환식 아이소옥사졸린 구충제 조합물{SPIROCYCLIC ISOXAZOLINE PARASITICIDAL COMBINATIONS}
본 발명은 a) 화학식 1의 화합물, 화학식 1.1의 화합물 또는 화합물 A; b) 거대환식 락톤 또는 이의 유도체; 및 선택적으로, c) 하나 이상의 추가적인 수의학적 작용제(veterinary agent)를 포함하는, 신규한 항기생충성 조성물; 이들의 조합물, 및 기생충 감염된 동물을 상기 조성물을 이용하여 치료하는 방법에 관한 것이다.
화학식 1의 화합물은 이전에 강력한 항기생충제가 되는 것으로 나타났다. 화학식 1의 화합물 및 화학식 1.1의 화합물, 제제, 조성물, 및 사용방법은 제WO2012/120399호에 기재되어 있다. 화학식 1.1의 화합물의 (S)-거울상체는 본 명세서에서 화합물 A로서 지칭된다. 추가적으로, 화합물 A의 결정 형태(형태 A)는 제PCT/US2013/56945호에 기재되어 있다. 화합물 A는 또한 (S)-1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온)으로서 지칭된다.
본 발명의 목적은 특히, 내부 기생충과 외부 기생충 둘 다에 대해 고도로 효과적인 조성물을 제조하기 위해 공지된 구충제를 사용하는 것이다. 다수의 예에서, 구충제 조합은 단일 작용제에 대한 내성을 나타낼 수 있는 것을 포함하여 상이한 기생충, 일반적으로 내부 기생충 또는 외부 기생충에 대한 효능의 범주를 넓히는 수단으로서 사용된다. 일부 경우에, 조합은 다른 수의학적 작용제의 첨가에 의해 예상된 적이 없었던 기생충에 대한 예상 밖의 범주의 활성(즉, 상승적 효과)을 제공한다.
본 발명은 a) 하기 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 염, b) 거대환식 락톤 또는 이의 유도체, 및 선택적으로, c) 하나 이상의 추가적인 수의학적 작용제를 포함하는 신규한 항기생충성 조성물; 이의 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1a, R1b 및 R1c는 각각 독립적으로 수소, 할로, 하이드록실, 사이아노, 나이트로, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C0-C3알킬C3-C6사이클로알킬, C1-C6할로알콕시, -C(O)NH2, -SF5 또는 -S(O)pR이고;
R2는 플루오로, 클로로 또는 C1-C6알킬이고;
R3은 사이아노, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -C(O)NRaRb, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C2-C6할로알케닐 또는 C2-C6할로알키닐이고;
R4는 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬C3-C6사이클로알킬, C0-C6알킬페닐, C0-C6알킬헤테로아릴 또는 C0-C6알킬헤테로사이클이고;
R5는 수소, C1-C6알킬, 하이드록실, 사이아노, 나이트로, -S(O)pRc 또는 C1-C6알콕시이고;
R은 하나 이상의 할로 치환체로 선택적으로 치환된, C1-C6알킬 또는 C3-C6사이클로알킬이고;
Ra는 수소, C1-C6알킬 또는 C0-C3알킬C3-C6사이클로알킬이되; 상기 알킬 및 알킬사이클로알킬은 사이아노 또는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
Rb는 화학적으로 가능한 경우, 하이드록실, 사이아노, 할로 또는 -S(O)pR로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 각각 선택적으로 치환된, 수소, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C0-C3알킬페닐, C0-C3알킬헤테로아릴 또는 C0-C3알킬헤테로사이클이고;
Rc는 사이아노, 할로, 하이드록실, 옥소, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C1-C6할로알킬, -S(O)pR, -SH, -S(O)pNRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SC(O)R, -SCN 또는 -C(O)NRaRb로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 각각 선택적으로 치환된, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알킬C3-C6사이클로알킬, C0-C3알킬C3-C6사이클로알킬, C0-C3알킬페닐, C0-C3알킬헤테로아릴 또는 C0-C3알킬헤테로사이클이고;
R4가 C1-C6알킬 또는 C0-C6알킬C3-C6사이클로알킬일 때, 각각의 잔기는 사이아노, 할로, 하이드록실, 옥소, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6알킬, 하이드록실C1-C6알킬-, -S(O)pRc, -SH, -S(O)pNRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SC(O)R, -SCN 또는 -C(O)NRaRb로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
R4가 C0-C6알킬페닐, C0-C6알킬헤테로아릴 또는 C0-C6알킬헤테로사이클일 때, 각각의 잔기는 사이아노, 할로, 옥소, =S, =NR5, 하이드록실C1-C6알킬-, 하이드록실, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -SH, -S(O)pR 및 C1-C6할로알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 추가로 선택적으로 치환될 수 있고;
n은 정수 0, 1 또는 2이고, n이 2일 때, 각각의 R2는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있고;
p는 정수 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 각각의 R1a, R1b 및 R1c는 수소, 할로, 사이아노, C1-C6 할로알킬 및 C0-C3알킬C3-C6사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 각각의 R1a, R1b 및 R1c는 수소, 할로, 사이아노 및 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 각각의 R1a, R1b 및 R1c는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 사이아노 및 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 각각의 R1a, R1b 및 R1c는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모 및 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 각각의 R1a, R1b 및 R1c는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택된다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 각각의 R1a, R1b 및 R1c는 수소, 플루오로, 클로로 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택된다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 각각의 R1a, R1b 및 R1c는 수소, 플루오로 및 클로로로부터 독립적으로 선택된다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 각각의 R1a, R1b 및 R1c는 클로로이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 각각의 R1a 및 R1c는 클로로이고, R1b는 수소이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 각각의 R1a 및 R1c는 클로로이고, R1b는 플루오로이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R2는 할로, 사이아노, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 하이드록실, -C(O)NRaRb, -S(O)pR, 또는 -OR이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, R2는 할로, 사이아노, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 하이드록실이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, R2는 플루오로, 클로로, 브로모, 사이아노, 메틸, 에틸, CF3 또는 하이드록실이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, R2는 플루오로, 클로로, 사이아노, 메틸, 에틸 또는 CF3이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R3은 사이아노, C1 -C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 -C(O)NH2이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, R3은 사이아노, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, R3은 사이아노, 메틸, 에틸 또는 C1-C6할로알킬이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, R3은 사이아노, 메틸 또는 C1-C6할로알킬이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, R3은 사이아노 또는 C1-C6할로알킬이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, R3은 C1-C6할로알킬이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, R3은 -CF3, -CHF2, -CH2F 및 -CF2Cl이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, R3은 -CF3, -CHF2 및 -CH2F이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, R3은 -CF3이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R4는 C1-C6알킬, C0-C6알킬페닐, C0-C6알킬C3-C6사이클로알킬, C0-C6알킬헤테로아릴 또는 C0-C6알킬헤테로사이클이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, R4는 C1-C6알킬이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, R4는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, t-뷰틸, 아이소뷰틸 등이다. 각각의 R4 C1-C6알킬은 본 명세서에서 정의하는 바와 같이, 예를 들어, 사이아노, 하이드록실, 할로, 트라이플루오로메틸, -S(O)pRc, 및 -NHCHO로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 본 발명의 또 다른 양태에서, R4는 C0-C6알킬C3-C6사이클로알킬이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, R4는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, -CH2사이클로프로필, -CH2사이클로뷰틸, -CH2사이클로펜틸, 티아탄, 옥세탄, 아제티딘, -(CH2)2사이클로프로필, -(CH2)2사이클로뷰틸, -(CH2)2사이클로펜틸, -CH2티아탄, -CH2옥세탄, -CH2아제티딘, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티오펜, 피롤리딘 등이다. 각각의 R4 C0-C6알킬C3-C6사이클로알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같이, 예를 들어, 사이아노, 옥소, -S(O)pRc, 하이드록실, -CH2OH, 할로, 메틸, 에틸 및 트라이플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 본 발명의 또 다른 양태에서, R4는 C0-C6알킬페닐이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, R4는 페닐, -CH2페닐, -(CH2)2페닐 등이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, R4 C0-C6알킬페닐 잔기는 본 명세서에 정의된 바와 같이, 예를 들어, 사이아노, 하이드록실, -S(O)pRc, 메틸, 할로 및 트라이플루오로메틸로 선택적으로 치환될 수 있다. 본 발명의 또 다른 양태에서, R4는 C0-C6알킬헤테로아릴이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, R4는 피라졸, 이미다졸, 피리딘, -CH2피라졸, -CH2피리딘, -CH2이미다졸, -(CH2)2피라졸, -(CH2)2피리딘 및 -(CH2)2이미다졸이다. 각각의 R4 C0-C6알킬헤테로아릴 잔기는 본 명세서에 정의된 바와 같이, 예를 들어, 사이아노, 하이드록실, -S(O)pRc, 메틸, 할로 및 트라이플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 본 발명의 또 다른 양태에서, R4는 C0-C6알킬헤테로사이클이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, R4는 옥시란, 티아란, 아지리딘, 옥세탄, 아제티딘, 티아탄, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티오펜, 피롤리딘, 테트라하이드로피란, 피페리딘, 피페라진, -CH2옥시란, -CH2티아란, -CH2아지리딘, -CH2옥세탄, -CH2아제티딘, -CH2티아탄, -CH2테트라하이드로퓨란, -CH2테트라하이드로티오펜, -CH2피롤리딘, -CH2테트라하이드로피란, -CH2피페리딘, -CH2피페라진 등이다. 각각의 R4 C0-C6알킬헤테로사이클릭 잔기는, 본 명세서에 정의된 바와 같이, 예를 들어, 하이드록실, -S(O)pRc, 사이아노, 메틸, 할로 및 트라이플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, (R2)n의 정수 n은 0이다. 본 발명의 다른 양태에서, (R2)n의 정수 n은 1이다. 정수 n이 1일 때, R2는 본 명세서에 정의된 바와 같다. 본 발명의 또 다른 양태에서, (R2)n의 정수 n은 2이다. 정수 n이 2일 때, 각각의 R2는 서로 독립적이고, 본 명세서에 기재된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태에서, p는 정수 0이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, p는 정수 1이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, p는 정수 2이다.
본 발명의 다른 양태에서, a) 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 염, b) 거대환식 락톤 또는 이의 유도체, 및 c) 하나 이상의 추가적인 수의학적 작용제를 포함하는 조성물이다.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 1의 화합물은 하기로 이루어진 군 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다:
1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸티오)에탄온;
(R)-1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸티오)에탄온;
(S)-1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸티오)에탄온;
1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설피닐)에탄온;
(R)-1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설피닐)에탄온;
(S)-1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설피닐)에탄온;
1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온(화학식 1.1);
(R)-1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온;
(S)-1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온(화합물 A);
(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-2',3'-다이하이드로스피로[아제티딘-3,1'-인덴]-1-일)(1,1-다이옥시도티에탄-3-일)메탄온;
(R)-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-2',3'-다이하이드로스피로[아제티딘-3,1'-인덴]-1-일)(1,1-다이옥시도티에탄-3-일)메탄온;
(S)-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-2',3'-다이하이드로스피로[아제티딘-3,1'-인덴]-1-일)(1,1-다이옥시도티에탄-3-일)메탄온;
1-(5'-(5-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온;
(R)-1-(5'-(5-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온;
(S)-1-(5'-(5-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온;
1-(5'-(5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온;
(R)-1-(5'-(5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온;
(S)-1-(5'-(5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온;
2-(메틸설포닐)-1-(5'-(5-(트라이플루오로메틸)-5-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)에탄온;
(R)-2-(메틸설포닐)-1-(5'-(5-(트라이플루오로메틸)-5-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)에탄온; 및
(S)-2-(메틸설포닐)-1-(5'-(5-(트라이플루오로메틸)-5-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)에탄온.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 1의 화합물은
1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온인 이하의 화학식 1.1의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 1.1]
Figure pct00002
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 1의 화합물은,
(S)-1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온(화합물 A), 또는 이의 수의학적으로 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다.
각각의 앞서 언급한 및/또는 후속 조성물은 선택적으로 하나 이상의 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 추가로, 각각의 앞서 언급한 및/또는 후속 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
본 발명은 또한 a) 화학식 1.1의 화합물; b) 거대환식 락톤 또는 이의 유도체; 및 선택적으로, c) 하나 이상의 추가적인 수의학적 작용제를 포함하는 수의학적 또는 약제학적 조성물을 상정한다.
본 발명은 또한 a) 화학식 1.1의 화합물; b) 거대환식 락톤 또는 이의 유도체; 및 c) 하나 이상의 추가적인 수의학적 작용제를 포함하는 수의학적 또는 약제학적 조성물을 상정한다.
본 발명은 또한 a) 화합물 A; b) 거대환식 락톤 또는 이의 유도체; 및 선택적으로, c) 하나 이상의 추가적인 수의학적 작용제를 포함하는 수의학적 또는 약제학적 조성물을 상정한다.
본 발명은 또한 a) 화합물 A; b) 거대환식 락톤 또는 이의 유도체; 및 c) 하나 이상의 추가적인 수의학적 작용제를 포함하는 수의학적 또는 약제학적 조성물을 상정한다.
본 발명은 또한 a) 화합물 A; b) 목시덱틴; 및 선택적으로, c) 하나 이상의 추가적인 수의학적 작용제를 포함하는 수의학적 또는 약제학적 조성물을 상정한다.
본 발명은 또한 a) 화합물 A; b) 목시덱틴; 및 c) 하나 이상의 추가적인 수의학적 작용제를 포함하는 수의학적 또는 약제학적 조성물을 상정한다.
본 발명은 또한 a) 화합물 A; b) 목시덱틴; 및 c) 피란텔 파모에이트, 옥산텔, 모란텔, 노발루론, 이미다클로프리드, 페반텔, 피페라진 시트레이트, 니클로사마이드, 루페누론, 니텐피람, 옥시벤다졸, 펜벤다졸, 피프로닐 및 아미트라즈, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 수의학적 또는 약제학적 조성물을 상정한다.
본 발명은 또한 a) 화합물 A; b) 목시덱틴; 및 c) 피란텔 파모에이트를 포함하는 수의학적 또는 약제학적 조성물을 상정한다.
본 발명은 또한 a) 화합물 A; b) 셀라멕틴; 및 선택적으로, c) 하나 이상의 추가적인 수의학적 작용제를 포함하는 수의학적 또는 약제학적 조성물을 상정한다.
본 발명은 또한 a) 화합물 A; b) 밀베마이신 또는 밀베마이신 옥심; 및 선택적으로, c) 하나 이상의 추가적인 수의학적 작용제를 포함하는 수의학적 또는 약제학적 조성물을 상정한다.
본 발명은 또한 a) 화합물 A; b) 목시덱틴, 셀라멕틴, 밀베마이신 또는 밀베마이신 옥심; 및 선택적으로, c) 프라지콴텔 또는 엡시프란텔을 포함하는 수의학적 또는 약제학적 조성물을 상정한다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물, 화학식 1.1의 화합물, 또는 화합물 A, 거대환식 락톤 또는 이의 유도체, 및 하나 이상의 추가적인 수의학적 작용제의 유효량을 포함하는 수의학적 또는 약제학적 조성물을 상정한다.
본 발명은 또한 a) 화학식 1의 화합물, 화학식 1.1의 화합물, 또는 화합물 A; b) 거대환식 락톤 또는 이의 유도체; 및 선택적으로, c) 하나 이상의 추가적인 수의학적 작용제를 포함하는 수의학적 또는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 치료가 필요한 동물에서 기생충 감염 또는 체내침입을 치료하는 방법을 상정한다.
본 발명은 또한 a) 화합물 A; b) 목시덱틴, 밀베마이신, 밀베마이신 옥심, 또는 셀라멕틴; 및 선택적으로, c) 하나 이상의 추가적인 수의학적 작용제를 포함하는 수의학적 또는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 치료가 필요한 동물에서 기생충 감염 또는 체내침입을 치료하는 방법을 상정한다.
본 발명은 또한 a) 화합물 A; b) 목시덱틴, 밀베마이신, 밀베마이신 옥심, 또는 셀라멕틴; 및 c) 하나 이상의 추가적인 수의학적 작용제를 포함하는 수의학적 또는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 치료가 필요한 동물에서 기생충 감염 또는 체내침입을 치료하는 방법을 상정한다.
본 발명은 또한 의약으로서 a) 화학식 1의 화합물, 화학식 1.1의 화합물, 또는 화합물 A; b) 거대환식 락톤 또는 이의 유도체; 및 선택적으로, c) 하나 이상의 추가적인 수의학적 작용제의 유효량을 포함하는 수의학적 또는 약제학적 조성물을 상정한다.
본 발명은 또한 치료가 필요한 동물에게 각각의 활성제의 유효량을 투여함으로써, 치료가 필요한 동물에서 기생충 감염 또는 체내침입의 치료를 위한, a) 화학식 1의 화합물, 화학식 1.1의 화합물, 또는 화합물 A; b) 거대환식 락톤 또는 이의 유도체; 및 선택적으로, c) 하나 이상의 추가적인 수의학적 작용제를 포함하는 수의학적 또는 약제학적 조성물의 용도를 상정한다.
본 발명의 다른 양태에서, 거대환식 락톤 또는 이의 유도체는 이버멕틴, 에마멕틴, 셀라멕틴, 도라멕틴, 목시덱틴, 아바멕틴, 에프리노멕틴, 밀베마이신 및 밀베마이신 옥심으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 양태에서, 추가적인 수의학적 작용제는 모네판텔, 테트라하이드로피리미딘(예를 들어, 피란텔(파모에이트, 엠보네이트, 시트레이트 및 타르트레이트 염), 옥산텔, 모란텔 등), 페반텔, 피페라진 시트레이트, 니클로사마이드, 펜벤다졸, 옥시벤다졸, 메벤다졸, 플루벤다졸, 디클로르보스, 이미다클로프리드, 곤충 성장 조절제(예를 들어, s-메토프렌, 하이드로프렌, 프라지콴텔, 엡시프란텔, 아자디라크틴, 디오페놀란, 페녹시카브, 키노프렌 등), 키틴 합성 저해제(예를 들어, 클로르플루아주론, 크리오마진, 디플루벤주론, 플루아주론, 플루사이클록수론, 플루페녹수론, 헥사플루무론, 루페누론, 테부포노자이드, 노발루론, 테플루벤주론, 트리플루무론 등) 및 니텐피람으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 양태에서, a) 화학식 1의 화합물, 화학식 1.1의 화합물, 또는 화합물 A; b) 거대환식 락톤 또는 이의 유도체; 및 선택적으로, c) 하나 이상의 추가적인 수의학적 작용제를 포함하는 수의학적 또는 약제학적 조성물은 경구, 국소 또는 주사용(피하, 근육내 및 정맥내) 투여 경로에 의해 치료가 필요한 동물에게 투여된다. 바람직한 투여 경로는 경구 및 국소이다.
본 발명의 목적을 위해, 본 명세서에 기재되고 특허청구된 바와 같이, 다음의 용어 및 어구는 다음과 같이 정의된다:
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "추가적인 수의학적 작용제(들)"는, 달리 표시되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 동물에서 기생충 감염의 치료에 유용한 상기 작용제의 치료적 유효량을 제공하는 다른 수의학적 또는 약제학적 화합물 또는 생성물을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "알콕시"는, 달리 표시되지 않는 한, 추가 알킬 치환체를 갖는 산소 잔기를 지칭한다. 알콕시기의 알킬 부분(즉, 알킬 잔기)는 이하와 동일한 정의를 가진다. 비제한적 예는 -OCH3, -OCH2CH3 등을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "알킬"은, 달리 표시되지 않는 한, 화학식 CnH2n+1의 포화된 1가 탄화수소 알칸 라디칼을 지칭한다. 알칸 라디칼은 직선 또는 분지형일 수 있고, 비치환 또는 치환될 수 있다. 예를 들어, 용어 "(C1-C6)알킬"은 1 내지 6개 탄소 원자를 함유하는 1가, 직선 또는 분지형 지방족기를 지칭한다. (C1-C6) 알킬기의 비-배타적 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, sec-뷰틸, t-뷰틸, n-프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, s-뷰틸, n-펜틸, 1-메틸뷰틸, 2-메틸뷰틸, 3-메틸뷰틸, 네오펜틸, 3,3-다이메틸프로필, 2-메틸펜틸, 헥실 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 알킬 잔기는 지방족 쇄의 탄소 원자 중 임의의 하나에 의해 화학적 잔기에 부착될 수 있다. 알킬기는 본 명세서에 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된다. 추가로 알킬페닐과 같은 화합물 단어에서 사용될 때, 상기 알킬 잔기는 본 명세서에 정의한 것과 동일한 의미를 가지고, 지방족 쇄의 탄소 원자 중 임의의 하나에 의해 화학적 잔기에 부착될 수 있다. 화합물 단어 알킬페닐의 비제한적 예는 C1알킬페닐이 -CH2페닐이고, C2알킬페닐이 -CH2CH2페닐이고, C0페닐이 페닐이라는 것 등을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "알케닐"은, 달리 표시되지 않는 한, 2- 내지 6-탄소 원자를 가지고 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합(예를 들어 -C=C- 또는 -C=CH2)을 함유하는 직선 또는 분지형 지방족 탄화수소쇄를 지칭한다. 알케닐의 비-배타적 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 아이소프로페닐, 1-뷰테닐, 2-뷰테닐, 3-뷰테닐, 2-펜테닐 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "알키닐"은, 달리 표시되지 않는 한, 2- 내지 6-탄소 원자를 가지고 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합(예를 들어, -C≡C- 또는 -C≡CH)을 함유하는 직선 또는 분지형 지방족 탄화수소쇄를 지칭한다. 알키닐의 비-배타적 예는 에티닐, 2-프로피닐, 1-메틸-2-프로피닐, 2-뷰티닐, 3-뷰티닐, 2-메틸-3-뷰티닐 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "동물"은, 달리 표시되지 않는 한, 포유류, 조류 또는 어류인 개개 동물을 지칭한다. 구체적으로, 포유류는 분류학적으로 포유강(Mammalia)의 구성원인 인간 및 비인간인 척추동물을 지칭한다. 비인간 포유류의 비-배타적 예는 반려 동물 및 가축을 포함한다. 반려 동물의 비-배타적 예는 개, 고양이, 라마 및 말을 포함한다. 바람직한 반려 동물은 개, 고양이 및 말이다. 개가 더 바람직하다. 가축의 비-배타적 예는 돼지, 낙타, 토끼, 염소, 양, 사슴, 엘크(elk), 솟과(소) 및 들소를 포함한다. 바람직한 가축은 소 및 돼지이다. 구체적으로 조류는 분류학적으로 조류강(Aves)의 척추동물을 지칭한다. 조류는 깃털이 있고, 날개가 있고, 두 발로 걷고, 항온성이고, 산란을 한다. 조류의 비-배타적 예는 가금류(예를 들어, 닭, 칠면조, 오리 및 거위)를 포함하고, 이들 모두는 또한 가금으로서 본 명세서에서 지칭된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "탄소환"은 달리 표시되지 않는 한, 탄소 원자만을 함유하는 부분적으로 포화되거나 또는 포화된 5- 내지 7-원 고리를 지칭하고, 단환식이거나 또는 축합된 고리 또는 스피로 고리 잔기의 부분일 수 있다. 탄소환 고리의 예는 사이클로펜탄, 사이클로헥산 및 사이클로헵탄을 포함한다. 탄소환 고리는 본 명세서에 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "카이랄"은, 달리 표시되지 않는 한, 분자의 거울상(예를 들어, "R" 및 "S" 거울상체)에 대해 분자가 포개질 수 없게 만드는 분자의 구조적 특징을 지칭한다. 상기 용어는 또한 실시예 및 제조에서 별표(즉, *)로서 표시되며, S 거울상체와 R 거울상체를 둘 다 포함하는 카이랄 중심을 지칭한다. 달리 언급되지 않는다면, 특정 입체배좌를 표시하지 않는 화합물 구조는 모든 가능한 입체배좌의 이성질체의 조성물을 포함하는 것으로 의도된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "본 발명의 조성물"은, 달리 표시되지 않는 한, a) 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 염; 화학식 1.1의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 염; 또는 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 염(각각의 화합물의 유리 염기를 포함), b) 거대환식 락톤 또는 이의 유도체, 및 선택적으로, c) 하나 이상의 추가적인 수의학적 작용제를 포함하는 조성물을 지칭한다. 조성물은 추가로 하나 이상의 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "사이클로알킬"은, 달리 표시되지 않는 한, 완전히 포화되거나 또는 부분적으로 포화된 탄소환 알킬 잔기를 포함한다. 부분적으로 포화된 사이클로알킬의 비제한적 예는 사이클로프로펜, 사이클로뷰텐, 사이클로헵텐, 사이클로옥텐, 사이클로헵타-1,3-다이엔 등을 포함한다. 바람직한 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함하는 3- 내지 6-원 포화 단환식 고리이다. 사이클로알킬기는 탄소환 고리 내에서 탄소 원자 중 임의의 하나에 의해 화학적 잔기에 부착될 수 있다. 사이클로알킬기는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 추가로, 알킬사이클로알킬과 같은 화합물 단어로 사용될 때, 상기 알킬 및 사이클로알킬 잔기는 본 명세서에 정의된 것과 동일한 의미를 가지고, 지방족 쇄의 탄소 원자 중 임의의 하나에 의해 화학적 잔기에 부착될 수 있다. C0-C6알킬C3-C6사이클로알킬의 예는 메틸사이클로프로판(C1알킬C3사이클로알킬 또는 -CH2사이클로프로판), 에틸사이클로프로판(C2알킬C3사이클로알킬 또는 -CH2CH2사이클로프로판), 메틸사이클로부탄(C1알킬C4사이클로알킬 또는 -CH2사이클로부탄), 에틸사이클로부탄(C2알킬C4사이클로알킬 또는 -CH2CH2사이클로부탄), 메틸사이클로헥산(C1알킬C6사이클로알킬 또는 -CH2사이클로헥산) 등을 포함한다. C0알킬C3-C6사이클로알킬은 C3-C6사이클로알킬이다. 사이클로알킬 잔기는 본 명세서에 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "할로겐" 또는 "할로"는, 달리 표시되지 않는 한, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다. 추가로, "할로알킬", "할로알콕시", "할로알케닐" 또는 "할로알키닐"과 같은 화합물 단어로 사용될 때, 상기 알킬, 알콕시, 알케닐 및 알키닐은 동일하거나 또는 상이할 수 있는 할로겐 원자로 부분적으로 또는 완전히 치환될 수 있고, 상기 알킬, 알콕시, 알케닐 및 알키닐 잔기는 상기와 동일한 의미를 가지며, 지방족 쇄의 탄소 원자 중 임의의 하나에 의해 화학적 잔기에 부착될 수 있다. "할로알킬"의 예는 F3C-, ClCH2-, CF3CH2- 및 CF3CCI2- 등을 포함한다. 용어 "할로알콕시"는 용어 "할로알킬"과 유사하게 정의된다. "할로알콕시"의 예는 CF3O-, CCl3CH2O-, HCF2CH2CH2O- 및 CF3CH2O- 등을 포함한다. 용어 "할로알케닐"은 지방족 쇄가 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 것을 제외하고 용어 "할로알킬"과 유사하게 정의된다. "할로알케닐"의 예는 CF3C=C-, CCl3C=C-, HCF2C=C- 및 CF3C=CC- 등을 포함한다. 용어 "할로알키닐"은 지방족 쇄가 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 것을 제외하고 용어 "할로알킬"과 유사하게 정의된다. "할로알키닐"의 예는 F3CC≡C-, Cl3CC≡C-, HF2CC≡C- 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "헤테로아릴" 또는"헤트(Het)"는, 달리 표시되지 않는 한, 5- 내지 6-원 방향족 단환식 고리 또는 8- 내지 10-원 축합 방향족 고리를 지칭하며, 여기서 상기 단환식- 및 축합-고리 잔기는 N, O 또는 S, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유한다. 단환식 헤테로아릴의 비-배타적 예는 피롤릴, 퓨라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 아이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 등을 포함한다. 축합된 헤테로아릴의 비-배타적 예는 벤조퓨라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조트라이아졸릴, 티에노[2,3-c]피리딘, 티에노[3,2-b]피리딘, 벤조[1,2,5]티아다이아졸 등을 포함한다. 헤테로아릴기는 단환식 또는 축합된 고리 내에서 탄소 원자 또는 질소 헤테로원자 중 임의의 하나에 의해 화학적 잔기에 부착될 수 있다. 추가로 알킬헤테로아릴과 같은 화합물 단어에서 사용될 때, 상기 알킬 및 헤테로아릴 잔기는 본 명세서에 정의된 것과 동일한 의미를 가지고, 지방족 쇄의 탄소 원자 중 임의의 하나에 의해 화학적 잔기에 부착될 수 있다. 예를 들어, C0알킬헤테로아릴은 헤테로아릴이고, C1알킬헤테로아릴은 -CH2헤테로아릴이고, C2알킬헤테로아릴은 -CH2CH2헤테로아릴 등이다. 헤테로아릴은 본 명세서에 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "헤테로사이클"은, 달리 표시되지 않는 한, N, O 또는 S, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 부분적으로 포화되거나 또는 포화된 3- 내지 7-원 단환식 고리를 지칭한다. 헤테로사이클릭 고리는 축합된 고리 또는 스피로-고리 잔기의 부분일 수 있다. 헤테로사이클의 비-배타적 예는 옥시란, 티아란, 아지리딘, 옥세탄, 아제티딘, 티아탄, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티오펜, 피롤리딘, 테트라하이드로피란, 피페리딘, 피페라진, 테트라하이드로피리딘, 2H-아지린, 2,3-다이하이드로-아제트, 3,4-다이하이드로-2H-피롤 등을 포함한다. 헤테로사이클기는 고리 내의 탄소 원자 또는 질소 헤테로원자 중 임의의 하나에 의해 화학적 잔기에 부착될 수 있다. 추가로 알킬헤테로사이클과 같은 화합물 단어에서 사용될 때, 상기 알킬 및 헤테로사이클 잔기는 본 명세서에 정의된 것과 동일한 의미를 가지고, 지방족 쇄의 탄소 원자 중 임의의 하나에 의해 화학적 잔기에 부착될 수 있다. 예를 들어, C0알킬헤테로사이클은 헤테로사이클이고, C1알킬헤테로사이클은 -CH2헤테로사이클이고, C2알킬헤테로사이클은 -CH2CH2헤테로사이클 등이다. 헤테로사이클은 본 명세서에 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
"선택적으로 치환된"은 본 명세서에서 치환된 또는 비치환된이라는 어구와 상호교환적으로 사용된다. 달리 표시되지 않는다면, 선택적으로 치환된 기는 기의 각각의 치환가능한 위치에서 치환체를 가질 수 있고, 각각의 치환은 다른 것과 독립적이다. 선택적으로 치환된 기는 또한 치환체를 가지지 않을 수도 있다. 따라서, 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된"은 치환체의 수가 0으로부터 치환에 대해 다수의 이용가능한 위치까지 변할 수 있다는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "기생충(들)"은, 달리 표시되지 않는 한, 내부 기생충과 외부 기생충을 지칭한다. 내부 기생충은 그의 숙주 신체 내에서 살고 있는 기생충이고 유충(예를 들어, 흡충류, 촌충류 및 선충류) 및 원생동물을 포함한다. 외부 기생충은 그의 숙주의 피부를 통해 또는 피부 상에서 섭식하는 절지동물문의 유기체(예를 들어, 거미류, 곤충 및 갑각류(예를 들어, 요각류-바다물이))이다. 바람직한 거미류는 응애목, 예를 들어, 참진드기 및 좀진드기이다. 바람직한 곤충은 깔따구, 벼룩, 모기, 쇠파리(침파리, 뿔파리, 똥파리, 말파리, 등), 빈대 및 이이다. 본 발명의 바람직한 화합물은 기생충의 치료, 즉, 기생충 감염 또는 체내침입의 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은, 달리 표시되지 않는 한, (i) 특정 기생충 감염 또는 체내침입을 치료하거나, (ii) 특정 기생충 감염 또는 체내침입의 하나 이상의 증상을 약화시키거나, 개선시키거나, 또는 제거하거나, 또는 (iii) 본 명세서에 기재된 특정 기생충 감염 또는 체내침입의 하나 이상의 증상의 개시를 예방하거나 또는 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "치료", "치료하는" 등은, 달리 표시되지 않는 한, 기생충 감염, 체내침입, 또는 병태를 반전시키거나, 완화하거나 또는 저해하는 것을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 이들 용어는 또한 동물의 병태에 따라서, 상기 감염 또는 체내침입으로 고통받기 전에 그와 관련된 장애 또는 병태의 중증도를 감소시키는 것을 비롯하여 장애 또는 병태의 개시 또는 장애 또는 병태와 관련된 증상의 개시를 예방하는 것을 포함한다. 따라서, 치료는 투여 시 감염 또는 체내침입으로 고통받지 않는 동물에 대한 본 발명의 화합물을 투여를 지칭할 수 있다. "치료하는"은 또한 감염 또는 체내침입의 재발 또는 그와 관련된 증상의 재발의 예방뿐만 아니라 "제어"(예를 들어, 사멸, 격퇴, 추방, 무능력화, 저지, 제거, 완화, 최소화 및 근절)에 대한 언급을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "수의학적으로 허용가능한"은, 달리 표시되지 않는 한, 물질 또는 조성물이 화학적으로 및/또는 독성학적으로 제형, 조성물을 포함하는 다른 성분과 양립가능하여야 하고/하거나 동물이 이들로 치료 중인 것을 나타낸다. 용어 "약제학적으로" 허용가능한은 "수의학적으로" 허용가능한에 대해 인용된 것과 동일한 의미를 가진다.
화학식 1 및 화학식 1.1의 화합물을 지칭할 때, 이들 화합물은 또한 이들의 입체이성질체, 및 이의 임의의 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 염을 포함하는 한편, 또한 유리 염기를 포함한다.
화합물 A를 지칭할 때, 이 화합물은 또한 이의 임의의 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 염을 포함하는 한편, 또한 유리 염기, 특히 결정 형태 A를 포함한다.
약제학적/수의학적 조성물
본 발명의 조성물은 임의의 적합한 경로에 의해, 바람직하게는 이러한 경로에 적합한 약제학적으로 허용가능한 또는 수의학적으로 허용가능한 조성물의 형태로, 의도되는 치료를 위한 유효한 용량으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 구체적으로 화학식 1의 화합물, 화학식 1.1의 화합물 또는 화합물 A를, b) 거대환식 락톤 또는 이의 유도체, 및 선택적으로, c) 하나 이상의 추가적인 수의학적 작용제와 조합하여 포함하는 약제학적 또는 수의학적 조성물을 포함한다. 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함한다. 투여되는 본 발명의 화합물의 양 및 상기 화합물을 이용하여 병태 또는 장애를 치료하기 위한 투약 요법은 동물의 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태, 질병의 중증도, 투여 경로 및 빈도를 포함하는 다양한 인자에 의존하고, 따라서 크게 다를 수 있다. 본 발명의 조성물의 투여는 동시에, 바람직하게는 일제히 투여되는 것이 바람직하다. 그러나, 조성물은 또한 순차적으로, 예를 들어 투여 시 자유롭게 혼합되는 이중관 배치로 별개의 조성물이 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물의 투여는 1개월에 1회가 되는 것으로 상정된다. 그러나, 제형의 연장된 지속기간은 2, 3, 4, 5 또는 6개월마다 1회의 투약을 허용할 수 있다. 1년에 1회가 또한 상정된다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물의 투여는 약 0.1 내지 25㎎/㎏, 바람직하게는 약 0.5 내지 10㎎/㎏, 훨씬 더 바람직하게는 약 1 내지 5㎎/㎏, 가장 바람직하게는 약 1 내지 2.5㎎/㎏의 범위에 있는 화학식 1의 화합물, 화학식 1.1의 화합물, 또는 화합물 A의 용량을 동물에게 투여하도록 수행된다. 추가적인 수의학적 작용제, 예를 들어, 피란텔, 펜벤다졸, 이버멕틴, 셀라멕틴, 목시덱틴, 밀베마이신 옥심, 옥산텔, 이미다클로프리드 등에 대해, 용량 범위는 일반적으로 승인된 제품 라벨에 따른 범위일 것이다. 예를 들어, 목시덱틴에 대해 약 0.5 내지 10㎍/㎏의 용량 범위가 상정된다. 더 바람직하게는, 약 1 내지 5㎍/㎏, 더 바람직하게는 약 3㎍/㎏의 목시덱틴 용량 범위가 상정된다. 밀베마이신 옥심(0.5 내지 2㎎/㎏), (0.6㎍/㎏) 및 셀라멕틴(6㎎/㎏)의 승인된 용량이 상정된다.
다른 예에서, 피란텔에 대해 약 1 내지 15㎎/㎏의 용량 범위가 상정된다. 더 바람직하게는, 약 2 내지 10㎎/㎏, 더 바람직하게는 5㎎/㎏의 피란텔 용량이 상정된다. 추가로, 추가적인 수의학적 작용제(들)에 대해 승인된 용량은, 예를 들어, 이미다클로프리드(10㎎/㎏), 페반텔(15㎎/㎏), 프라지콴텔(3.5 내지 12㎎/㎏), 옥산텔(20㎎/㎏), 피페라진 시트레이트(200㎎/㎏) 및 루페누론(10㎎/㎏)을 포함하며, 상정된다. 국소 용액에 대해, 화학식 1의 화합물, 화학식 1.1의 화합물, 또는 화합물 A의 범위는 약 0.1 내지 1000㎎/㎖, 바람직하게는 약 0.5 내지 500㎎/㎖, 더 바람직하게는 약 1 내지 250㎎/㎖, 훨씬 더 바람직하게는 약 2 내지 200㎎/㎖이다. 국소 용액(들)의 최종 용적에 따라서, 활성물질의 농도는 상기 기재한 것으로부터 변할 수 있다. 유사하게, 거대환식 락톤 및 이의 유도체뿐만 아니라 추가적인 수의학적 작용제는 일반적으로 상기 화합물에 대해 승인된 용량과 비슷한 양으로 투약된다.
주사용 조성물에 대해, 더 낮은 용량의 화학식 1의 화합물, 화학식 1.1의 화합물, 또는 화합물 A는 경구 또는 국소 조성물로 투여된 것에 비해 더 낮은 양을 필요로 할 수 있다. 유사하게, 추가적인 수의학적 작용제(들) 및 거대환식 락톤 및 이들의 유도체는 또한 투약 변화가 필요할 수 있다.
적합한 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 담체는 당업자에게 잘 공지되어 있고, 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 팽윤성 중합체, 친수성 또는 소수성 재료, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등과 같은 재료를 포함한다. 특정 담체는 본 발명의 화합물이 적용되는 수단 및 목적에 의존할 것이다. 용매는 일반적으로 동물에게 투여되는 것이 안전한 것으로 당업자에 의해 인식되는 용매에 기반하여 선택된다. 제형은 또한 하나 이상의 완충제, 안정제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 보존제, 항산화제, 불투명화제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 방향제, 향미제 및 조성물의 훌륭한 제조를 제공하거나 또는 조성물의 제조에 도움을 주는 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
제형은 통상적인 해리 및 혼합 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 조성물 및 그들의 제조 방법은, 예를 들어 문헌[Remington's Veterinary Sciences', 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995]; 및 문헌["Veterinary Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X)]에서 찾을 수 있다. 본 발명의 조성물은 전형적으로 투여를 위해 용이하게 제어가능한 투약 형태를 제공하기 위해 수의학적 투약 형태로 제형화된다. 추가로, 화학식 1의 화합물, 화학식 1.1의 화합물 또는 화합물 A는 최종 투약 형태로 첨가되기 전에 분무 건조된 분산물로 제형화될 수 있다.
담체의 선택은 특정 투여 방식, 용해도 및 안정성에 대한 담체의 효과, 및 투약 형태의 특성과 같은 인자에 큰 정도로 의존할 것이다.
본 발명의 조성물이 투여되는 방법은 경구, 국소 및 주사 투여를 포함한다.
본 발명의 조성물은 캡슐, 환약, 정제, 분말, 로젠지, 츄(chew)(경질 및 연질의 맛 좋은), 다중 및 나노미립자, 겔, 고체 용액, 필름, 스프레이 또는 액체 형태에 의해 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여는 조성물의 투여를 위한 바람직한 방법이다. 경구 제형은 추가로 하나 이상의 담체, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글라이콜, N-메틸피롤리돈 또는 기타 피롤리돈, 젤라틴화 및 호화 전분, 프로필렌 글라이콜, 글라이세롤, 전분 글라이콜산나트륨, 메틸셀룰로스, 당(락토스, 덱스트로스, 만노스 등) 또는 적합한 식물성 오일, 및 하나 이상의 유화제, 향미제(예를 들어, 동물(돼지고기, 쇠고기, 돼지) 및 비동물 향미제(연기 및 기타 합성 향미제), 및/또는 현탁제를 추가로 포함한다. 액체 형태는 현탁액, 용액, 시럽, 물약 및 엘릭시르를 포함한다. 액체 제형은 또한 고체의 재구성에 의해, 예를 들어 사쉐로부터 제조될 수 있다. 경구 물약은 보통 적합한 매질(예를 들어, 트라이에틸렌 글라이콜, 벤질 알코올 등) 중에 본 발명의 화합물을 용해시키거나 또는 현탁시킴으로써 제조된다. 본 발명의 조성물은 또한 식품 물질, 예를 들어 음식물 혼합물(조류 및 어류용 식품 펠렛)로 제형화될 수 있다. 보존제 및 항산화제(예를 들어, 벤조산나트륨, 뷰틸화된 하이드록시아니솔(BHA), 뷰틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 시트르산 등)가 또한 제형에 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 피부 또는 점막에 국소로, 즉, 진피로 또는 경피로 투여될 수 있다. 이는 다른 바람직한 투여 방법이고, 본 발명의 조성물이 이러한 제형, 예를 들어 액체 형태에 적합하게 되도록 개발하는 것이 바람직하다. 이 목적을 위한 전형적인 제형은 푸어-온(pour-on), 스팟-온(spot-on), 멀티-스팟-온, 스트립-온(stripe-on), 콤브-온(comb-on), 롤-온(roll-on), 딥(dip), 스프레이, 무스, 샴푸, 분말 제형, 겔, 하이드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 산포제, 드레싱, 거품, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 이식물, 스펀지, 섬유, 밴드 및 마이크로 에멀전을 포함한다. 리포좀이 또한 담체로서 사용될 수 있다. 전형적인 담체는 알코올, 물, 미네랄 오일, 액체 페트롤라툼, 백색 페트롤라툼, 글라이세린, N-메틸 폼아마이드, 모노 및 다이글라이콜 에터(예를 들어, 다이에틸렌글라이콜 모노메틸 에터(DEGMME), 다이에틸렌글라이콜 모노에틸 에터(DEGMEE) 등), 폴리에틸렌 글라이콜, 프로필렌 글라이콜 등을 포함한다. 침투 향상제가 포함될 수 있다 - 예를 들어, 문헌[J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, Finnin and Morgan (October 1999)] 참조. 푸어-온 또는 스팟-온 제형은, 뷰틸 다이올, 액체 파라핀 또는 비휘발성 에스터와 같은 허용가능한 액체 담체 비히클 중에서, 선택적으로 프로판-2-올 또는 글라이콜 에터와 같은 휘발성 성분의 첨가와 함께 활성 성분을 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 대안적으로, 푸어-온, 스팟-온 또는 스프레이 제형은 캡슐화에 의해 제조되어 동물의 표면 상에 활성제의 잔사를 남길 수 있고, 이 효과는 본 발명의 조성물 내의 활성제가 증가된 작용 지속을 가지고, 더 오래간다는 것, 예를 들어 더 내수성일 수 있다는 것을 보장할 수 있다. 본 명세서에 고려되는 국소 제형은 본 발명의 화학식 1의 화합물, 화학식 1.1의 화합물 또는 화합물 A의 약 0.1㎎/㎏ 내지 약 50㎎/㎏, 더 바람직하게는 약 1㎎/㎏ 내지 약 10㎎/㎏, 훨씬 더 바람직하게는 약 1㎎/㎏ 내지 약 5㎎/㎏을 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 지지체 매트릭스를 통해, 예를 들어 칼라(collar) 또는 귀표(ear tag) 형태의 합성 또는 천연 수지, 플라스틱, 직물, 가죽 또는 기타 이러한 중합성 시스템을 통해 국소로 투여될 수 있다. 상기 칼라 또는 귀표는 화학식 1의 화합물의 수의학적으로 허용가능한 양을 제공하도록 임의의 수단에 의해 코팅되고, 침윤되며, 층상화될 수 있다. 이러한 제형은 표준 의학적 또는 수의학적 실행에 따라 통상적인 방식으로 제조된다. 추가로, 이들 제형은 그 안에 함유된 활성 화합물의 중량, 각각의 염 형태, 치료되는 숙주 동물의 종, 감염 또는 체내침입의 중증도 및 유형, 및 동물의 체중과 관련하여 다를 것이다. 적용되는 조성물의 용적은 약 0.2㎖/㎏ 내지 약 5㎖/㎏ 및 바람직하게는 약 1㎖/㎏ 내지 약 3㎖/㎏일 수 있다.
작용제는 그들이 적용되는 동물의 표면 상에서 이러한 제형의 지속성을 개선시키기 위해, 예를 들어 동물의 외피에 대한 그들의 지속성을 개선시키기 위해 본 발명의 제형에 첨가될 수 있다. 푸어-온 또는 스팟-온 제형으로서 적용되는 제형 중에 이러한 작용제를 포함하는 것이 특히 바람직하다. 이러한 작용제의 예는 아크릴 공중합체 및 특히 불화된 아크릴 공중합체를 포함한다. 특히 적합한 시약은 상표 시약 "포라페를(Foraperle)"(미국 텍사스주에 소재한 레들린 프로덕츠 인코포레이티드(Redline Products Inc))이다.
특정 국소 제형은 경구 노출을 최소화하기 위해 맛이 없는 첨가제를 포함할 수 있다.
주사용(예를 들어, 피하 및 비경구) 제형은 다른 물질, 예를 들어 용액을 혈액과 등장성으로 만들기 위해 충분한 염 또는 글루코스를 함유할 수 있는 멸균 용액의 형태로 제조될 수 있다. 허용가능한 액체 담체는 식물성 오일, 예컨대 참깨 오일, 글라이세라이드, 예컨대 트라이아세틴, 에스터, 예컨대 벤질 벤조에이트, 아이소프로필 미리스테이트 및 프로필렌 글라이콜의 지방산 유도체뿐만 아니라 유기 용매, 예컨대 피롤리딘-2-온 및 글라이세롤 포말을 포함한다. 제형은, 최종 제형이 활성 성분의 약 0.01 내지 30중량%를 함유하도록 액체 담체 중에서 화학식 1의 화합물, 화학식 1.1의 화합물, 화합물 A, 거대환식 락톤 또는 이의 유도체, 및 선택적으로, 추가적인 수의학적 작용제를 용해시키거나 또는 현탁시킴으로써 제조된다.
주사용 투여에 적합한 장치는 바늘(마이크로바늘을 포함) 주사기, 무바늘 주사기 및 주입 기술을 포함한다. 주사용 제형은 전형적으로 염, 탄수화물 및 완충제(바람직하게는, pH 3 내지 9로)와 같은 부형제를 함유할 수 있는 수용액이지만, 일부 적용분야에서, 그들은 멸균 비수성 용액으로서 또는 멸균 무발열원수와 같은 적합한 비히클과 함께 사용되어야 하는 건조 분말 형태로서 더 적합하게 제형화될 수 있다. 멸균 조건 하에, 예를 들어 동결건조에 의한 주사용 제형의 제조는 당업자에게 잘 공지된 표준 수의학적 기술을 사용하여 용이하게 수행될 수 있다. 주사용 용액의 제조에서 사용되는 수의학적 구충제(즉, 화학식 1의 화합물, 거대환식 락톤 및 이의 유도체, 및 추가적인 수의학적 작용제)의 용해도는 용해도 향상제의 혼입과 같은 적절한 제형 기술의 사용에 의해 증가될 수 있다.
사용 방법
본 발명은 추가로 본 발명의 조성물의 치료적 유효량을 치료가 필요한 동물에게 투여함으로써, 기생충 감염 또는 체내침입을 갖거나 또는 여지가 있는 동물에서 기생충 감염 및/또는 기생충 체내침입을 치료하기 위한 방법을 포함한다.
화합물, (S)-1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온(화합물 A)은 구충제로서 유용하며, 따라서, 본 발명의 다른 실시형태는 상기 화합물의 다형 형태 A로부터 제조되는 화합물의 치료적 유효량 및 수의학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 수의학적 조성물이다. 1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온의 다형 형태 A는 또한 본 명세서에 기재된 치료적 적용을 위한 항기생충성 의약의 제조에서 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 척추동물, 특히 반려 동물, 가축 및 가금을 포함하는 온혈 척추동물에 대한 기생충인 진드기 및 곤충에 대해 수의학적 의료, 가축 축산 및 공중보건의 유지 분야에서 사용될 수 있는 외부 기생충 구제제 및 내부 기생충 구제제로서 유용하다. 외부 기생충의 일부 비제한적 예는 참진드기(예를 들어, 익소데스 종(Ixodes spp .), (예를 들어, 익소데스 리시누스(Ixodes ricinus), 익소데스 헥사고너스(Ixodes hexagonus)), 리피세팔루스 종(Rhipicephalus spp .)(예를 들어, 리피세팔루스 산귀네우스(Rhipicephalus sanguineus)), 부필러스 종(Boophilus spp.), 암블리요마 종(Amblyomma spp .)(예를 들어, 암블리요마 마쿨라툼(Amblyomma maculatum), 암블리요마 트리스트(Amblyomma triste), 암블리요마 파르붐(Amblyomma parvum), 암블리요마 카옌넨스(Amblyomma cajennense), 암블리요마 오발(Amblyomma ovale), 암블리요마 오브롱고구타툼(Amblyomma oblongoguttatum), 암블리요마 아우레오라툼(Amblyomma aureolatum), 암블리요마 카옌넨스(Amblyomma cajennense), 히알로마 종(Hyalomma spp .), 헤마피살리스 종(Haemaphysalis spp .), 더마센토르 종(Dermacentor spp .)(예를 들어, 더마센토르 바리아빌리스(Dermacentor variabilis), 더마센토르 안데르소니(Dermacentor andersoni), 더마센토르 마르기나투스(Dermacentor marginatus)), 오르니토도루스 종(Ornithodorus spp.), 등); 좀진드기(예를 들어, 데르마니수스 종(Dermanyssus spp.), 사르콥테스 종(Sarcoptes spp .)(예를 들어, 사르콥테스 스카비에이(Sarcoptes scabiei)), 프소롭테스 종(Psoroptes spp .)(예를 들어, 프소롭테스 보비스(Psoroptes bovis)), 오토덱테스 종(Otodectes spp .), 코리옵테스 종(Chorioptes spp .), 데모덱스 종(Demodex spp .), (예를 들어, 데모덱스 폴리쿨로룸(Demodex folliculorum), 데모덱스 카니스(Demodex canis) 및 데모덱스 브레비스(Demodex brevis)) 등); 무는이 및 흡혈이(예를 들어, 다말리니아 종(Damalinia spp.), 리노그나투스 종(Linognathus spp.), 체일레트리엘라 종(Cheyletiella spp.), 헤마토피누스 종(Haematopinus spp.), 솔레노프테스 종(Solenoptes spp .), 트리코덱테스 종(Trichodectes spp .), 펠리콜라 종(Felicola spp.) 등); 벼룩(예를 들어, 시포납테라 종(Siphonaptera spp .), 크테노세팔리데스 종(Ctenocephalides spp.) 등); 쇠파리, 깔따구 및 모기(예를 들어, 타바니다에 종(Tabanidae spp .), 헤마토비아 종(Haematobia spp .), 무스카 종(Musca spp .), 스토목시스 종(Stomoxys spp.), 데마토비아 종(Dematobia spp .), 코클리오미아 종(Cochliomyia spp .), 시물리다에 종(Simuliidae spp .), 세라토포고니다에 종(Ceratopogonidae spp .), 프시코디다에 종(Psychodidae spp.), 아에데스 종(Aedes spp .), 큐렉스 종(Culex spp .), 아노펠레스 종(Anopheles spp .) 등); 빈대(예를 들어, 시멕스(Cimex) 속 및 시미시다에(Cimicidae) 과 내의 곤충); 및 유충(예를 들어, 하이포더마 보비스(Hypoderma bovis), 하이포더마 리네아툼(Hypoderma lineatum))을 포함한다.
본 발명의 조성물은 또한 내부 기생충, 예를 들어, 사상충, 회충, 갈고리충, 편충, 촌충, 흡충, 및 기타 촌충류 및 흡충류의 치료를 위해 사용될 수 있다. 위장 회충은, 예를 들어, 오스터타기아 오스테르타기(Ostertagia ostertagi)(저해된 유충을 포함), 오스터타기아 리라타(Ostertagia lyrata), 헤몬쿠스 플라세이(Haemonchus placei), 헤몬쿠스 시밀리스(Haemonchus similis), 헤몬쿠스 콘토르투스(Haemonchus contortus), 톡소카라 카니스(Toxocara canis), 톡소카라 레오니나(Toxocara leonina), 톡소카라 카티(Toxocara cati), 트리코스트론기루스 악세이(Trichostrongylus axei), 트리코스트론기루스 콜루브리포르미스(Trichostrongylus colubriformis), 트리코스트론기루스 롱기스피쿨라리스(Trichostrongylus longispicularis), 쿠페리아 온코포라(Cooperia oncophora), 쿠페리아 펙티나타(Cooperia pectinata), 쿠페리아 펀타타(Cooperia punctata), 쿠페리아 수르나바다(Cooperia surnabada)(동의어 엠씨마스테리(mcmasteri)), 쿠페리아 스파툴라(Cooperia spatula), 아스카리스 섬(Ascaris suum), 효스트론길루스 루비더스(Hyostrongylus rubidus), 부노스토뭄 플레보토뭄(Bunostomum phlebotomum), 카필라리아 보비스(Capillaria bovis), 부노스토뭄 트리고노세팔룸(Bunostomum trigonocephalum), 스트롱길로이데스 파필로수스(Strongyloides papillosus), 스트롱길로이데스 란소미(Strongyloides ransomi), 오에소파고스토뭄 라디아툼(Oesophagostomum radiatum), 오에소파고스토뭄 덴타툼(Oesophagostomum dentatum), 오에소파고스토뭄 콜럼비아눔(Oesophagostomum columbianum), 오에소파고스토뭄 쿠아드리스피눌라툼(Oesophagostomum quadrispinulatum), 트리쿠리스 종(Trichuris spp.) 등을 포함한다. 다른 기생충은 갈고리충(예를 들어, 안사이로스토마 카니눔(Ancylostoma caninum), 안사이로스토마 투바에포메(Ancylostoma tubaeforme), 안사이로스토마 브라질리엔스(Ancylostoma braziliense), 운시나리아 스테노세팔라(Uncinaria stenocephala); 폐선충(예를 들어, 딕티오카우러스 비비파루스(Dictyocaulus viviparus) 및 메타스트론길러스 종(Metastrongylus spp)); 안충류(예를 들어, 텔라지아 종(Thelazia spp.)); 기생 단계 유충(예를 들어, 하이포더마 보비스(Hypoderma bovis), 하이포더마 리네아툼(Hypoderma lineatum), 더마토비아 호미니스(Dermatobia hominis)); 거대신충(예를 들어, 스테파누러스 덴타투스(Stephanurus dentatus)); 나선 구더기(예를 들어, 코클리오미아 호미니보락스(Cochliomyia hominivorax)(유충); 필라리오이데아(Filarioidea) 상과 및 온코세르시다에(Onchocercidae)과의 사상 선충류를 포함한다. 온코세르시다에과 내의 사상 선충류의 비제한적 예는 브루기아 종(Brugia spp .)(즉, 브루기아 말레이(Brugia malayi), 브루기아 파한기(Brugia pahangi), 브루기아 티모리(Brugia timori) 등), 반크로프트 종(Wuchereria spp .)(즉, 반크로프트 반크로프티(Wuchereria bancrofti) 등), 디로필라리아 종(Dirofilaria spp .)(디로필라리아 이미티스(Dirofilaria immitis), 디로필라리아 레펜스(Dirofilaria repens), 디로필라리아 우르시(Dirofilaria ursi), 디로필라리아 테누이스(Dirofilaria tenuis), 디로필라리아 스펙탄스(Dirofilaria spectans), 디로필라리아 루트라에(Dirofilaria lutrae), 등), 디페탈로네마 종(Dipetalonema spp .)(즉, 디페탈로네마 레콘디툼(Dipetalonema reconditum), 디페탈로네마 레펜스(Dipetalonema repens) 등), 온코세라 종(Onchocerca spp.)(즉, 온코세라 깁소니(Onchocerca gibsoni), 온코세라 구투로사(Onchocerca gutturosa), 온코세라 볼불루스(Onchocerca volvulus) 등), 엘라에오포라 종(Elaeophora spp .)(엘라에오포라 보미(Elaeophora bohmi), 엘라에오포라 엘라피(Elaeophora elaphi), 엘라에오포라 포엘리(Elaeophora poeli), 엘라에오포라 사기타(Elaeophora sagitta), 엘라에오포라 슈네이데리(Elaeophora schneideri) 등), 만소넬라 종(Mansonella spp .)(즉, 만소넬라 오자르디(Mansonella ozzardi), 만소넬라 페르스탄스(Mansonella perstans) 등), 및 로아 종(Loa spp.)(즉, 로아 로아(Loa loa))를 포함한다. 본 발명의 다른 양태에서, 본 발명의 조성물은 디로필라리아 속 내의 사상 선충류(즉, 디로필라리아 이미티스, 디로필라리아 레펜스, 디로필라리아 우르시, 디로필라리아 테누이스 등)로부터의 내부 기생충 감염을 치료하는데 유용하다.
본 발명의 조성물은 표준 수의학적 실행에 따라 생각되는 구체적 용도, 특정 숙주 동물 및 치료 중인 숙주 동물의 체중, 관련된 기생충 또는 기생충들, 체내침입의 정도 등에 적절한 방식으로 투여될 수 있다. 수의학적 실행자 또는 당업자는 특정 동물에 적합한 투약량을 결정할 수 있을 것이고, 이는 종, 연령, 체중 및 반응에 따라 다를 수 있다. 평균 용량은 평균 사례의 예시이다. 따라서, 더 높은 또는 더 낮은 투약량 범위가 상기 인자에 따라서 보장될 수 있고, 본 발명의 범주 내에 있다.
본 발명의 조성물과 함께 사용될 수 있는 추가적인 수의학적 작용제의 다음의 열거는 가능한 조합을 예시하기 위한 의도이고, 임의의 제한을 강요하는 것은 아니다. 추가적인 수의학적 작용제의 비제한적 예는 아미트라즈, 아릴피라졸, 아미노 아세토나이트릴, 구충제(예를 들어, 알벤다졸, 캄벤다졸, 디클로르보스, 펜벤다졸, 플루벤다졸, 메벤다졸, 옥타뎁시펩타이드, 옥산텔, 옥스펜다졸, 옥시벤다졸, 파라헤르큐아마이드, 파르벤다졸, 피페라진, 프라지콴텔, 엡시프란텔, 티아벤다졸, 테트라미솔, 트라이클라벤다졸, 레바미솔, 피란텔, 옥산텔, 모란텔, 모네판텔 등), 아베르멕틴(예를 들어, 아바멕틴, 도라멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 이버멕틴, 목시덱틴, 셀라멕틴 등), 밀베마이신, 밀베마이신 옥심, DEET, 데미디트라즈, 다이에틸카바마진, 피프로닐, 곤충 성장 조절제(예를 들어, 루페누론, 노발루론, 하이드로프렌, 키노프렌, 메토프렌 등), 메타플루미존, 니클로사마이드, 니텐피람, 페르메트린, 피레트린, 피리프록시펜, 스피노사드 등을 포함한다. 특정 예에서, 하나 이상의 추가적인 수의학적 작용제와 함께 본 발명의 조성물은 보다 큰 첨가 효과를 야기할 수 있다. 조합의 비제한적 예는, 화학식 1의 화합물, 화학식 1.1의 화합물 또는 화합물 A와 목시덱틴 및 피란텔 파모에이트; 화학식 1의 화합물, 화학식 1.1의 화합물 또는 화합물 A와 밀베마이신 또는 밀베마이신 옥심, 및 피란텔 파모에이트 또는 레바미솔; 화합물 A와 셀라멕틴; 화합물 A, 목시덱틴과 이미다클로프리드; 화합물 A, 목시덱틴과 프라지콴텔 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
동물에 적용을 위한 수의학적 조성물은 본 발명의 조성물을 투여하기 위해 사용된 방법에 따라서 다양한 방법으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 유통용 물품은 그 안에 수의학적 조성물을 적절한 형태로 놓는 용기를 포함한다. 적절한 용기는 당업자에게 잘 공지되어 있고, 병(플라스틱 및 유리), 사쉐, 앰플, 블리스터 팩, 플라스틱 백, 금속 실린더 등과 같은 물질을 포함한다. 용기는 또한 포장 내용물에 대한 부주의를 방지하기 위한 쉽게 변경할 수 없는(tamper-proof) 결합체를 포함할 수 있다. 추가로, 용기는 그 위에 용기의 내용물을 설명하는 라벨이 부착된다. 라벨은 또한 적절한 경고를 포함할 수 있다.
실시예
실시예 1. 화합물 A(2㎎/㎏), 목시덱틴(3㎍/㎏)과 피란텔(5㎎/㎏), 및 선택적으로, 하나 이상의 수의학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 항기생충성 조성물.
실시예 2. 화합물 A(2㎎/㎏), 밀베마이신 옥심(0.5㎎/㎏)과 피란텔(5㎎/㎏), 및 선택적으로, 하나 이상의 수의학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 항기생충성 조성물.
실시예 3. 화합물 A(2㎎/㎏), 이버멕틴(6㎍/㎏)과 피란텔(5㎎/㎏), 및 선택적으로, 하나 이상의 수의학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 항기생충성 조성물.
실시예 4. 화합물 A(2㎎/㎏), 밀베마이신(0.5㎎/㎏)과 피란텔(5㎎/㎏), 및 선택적으로, 하나 이상의 수의학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 항기생충성 조성물.
실시예 5. 실시예 1 내지 4에 기재된 바와 같은 피란텔 대신 옥산텔, 및 선택적으로, 하나 이상의 수의학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 항기생충성 조성물.
실시예 6. 실시예 1 내지 4에 기재된 바와 같은 피란텔 대신 모란텔, 및 선택적으로, 하나 이상의 수의학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 항기생충성 조성물.
실시예 7. 화합물 A와 셀라멕틴, 및 선택적으로, 하나 이상의 수의학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 항기생충성 조성물.
실시예 8. 화합물 A와 목시덱틴, 및 선택적으로, 하나 이상의 수의학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 항기생충성 조성물.
실시예 9. 화합물 A와 밀베마이신 또는 밀베마이신 옥심, 및 선택적으로, 하나 이상의 수의학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 항기생충성 조성물.
실시예 10. 화합물 A와 이버멕틴, 및 선택적으로, 하나 이상의 수의학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 항기생충성 조성물.
생물학적 실시예
시험관내 내부 기생충 평가
실험 목적은 단독으로 100% 미만의 운동성을 감소시키는 목시덱틴, 피란텔 파모에이트 및 화합물 A의 농도를 평가하고, 이어서, 시험관내 헤몬쿠스 콘토르투스(Haemonchus contortus)(염전위충) L3 및 사상충의 미시간(Michigan) 균주(디로필라리아 이미티스(Dirofilaria immitis) 마이크로필라리애(microfilariae)(MF)의 감수성 및 내성 균주의 운동성에 대한 임의의 효과의 이해를 얻기 위해 선택한 차선의 농도를 조합하는 것이다.
항기생충성 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, 384 웰 미세역가 플레이트의 웰 내로 스팟팅하였다. 완충 용액 중의 선충을 플레이트에 첨가하고 헤몬쿠스 콘토르투스 균주에 대해 96시간 동안 그리고 디로필라리아 이미티스에 대해 72시간 동안 운동성을 측정하였다. 각각의 시험 화합물을 각각의 선충에 대해 개별적으로 분석하였고 100μM 내지 1nM 및 최소 효능 용량(minimum efficacious dose: MED)의 11점 ½ 로그 용량 곡선을 결정하였다. 광 현미경을 사용하는 시각적 평가에 기반한 MED는 주관적이었고, 운동성에서의 상당한 감소를 야기하도록 가장 낮은 용량이었다. MED 미만의 ½ 로그에서의 농도를 단독으로 또는 조합하여 사용하였고, 렘나테크 스캔어날라이저(LemnaTec Scanalyzer) 상에서 판독하여 음성 대조군과 비교하는 정량적 운동성%를 제공하였다. MED 데이터를 표 1에 제시하였다.
헤몬쿠스 콘토르투스 시험관내 분석을 위한 물질 및 방법: 헤몬쿠스 콘토르투스 L3을 감염된 양의 안면으로부터 만들고, 항생제를 함유하는 완충 영양 배지에서 유지하였다. 전체 250nℓ의 DMSO 용매화된 시험 화합물 및 웰당 대략 100마리의 헤몬쿠스 콘토르투스 L3을 함유하는 25㎕의 배지를 지니는 384 웰 미세역가 플레이트에서 분석을 수행하였다. 영상 분석에 의해 헤몬쿠스 콘토르투스 L3의 운동성을 결정한 렘나테크 스캔어날라이저 상에서 37℃에서 인큐베이션의 96시간 후에 운동성 평가를 수행하였다. 종말점을 미처리 대조군의 운동성 백분율과 비교한 운동성 백분율(평균/2-플레이트)로서 정의하였고, 표 2(감수성) 및 표 3(내성)에 제시하였다.
디로필라리아 이미티스 시험관내 분석을 위한 물질 및 방법: 디로필라리아 이미티스 MF를 적혈구 용혈에 의해 미세 사상충혈의 개 혈액으로부터 정제하였고, 여과 후, 소태아 혈청 및 항생제로 강화된 세포 배양 배지에서 유지하였다. 분석을 전체 250nℓ의 DMSO 용매화된 화합물 A 및 웰당 대략 200 MF를 함유하는 25㎕의 배지를 지니는 384 웰 미세역가 플레이트에서 수행하였다. 영상 분석에 의해 MF의 운동성을 결정한 렘나테크 스캔어날라이저 상에서 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션의 72시간 후에 운동성 평가를 수행하였다. 종말점을 미처리 대조군의 운동성 백분율과 비교한 운동성 백분율(평균/2-플레이트)로서 정의하였고, 표 4에 제시하였다.
개개 화합물 MED의 처리 및 조합 처리
헤몬쿠스 콘토르투스
L3 내성 MEDμM		 헤몬쿠스 콘토르투스 L3 감수성 MEDμM 디로필라리아 이미티스 MEDμM
목시덱틴 1 0.3 10
피란텔 33 33 100
화합물 A >100 >100 33
시험 조합물의 최종 농도 시험 조합물의 최종 농도 시험 조합물의 최종 농도
처리 1 DMSO DMSO DMSO
처리 2 .3m .1m 3.3m
처리 3 10p 10p 33p
처리 4 100A 100A 10A
처리 5 .3m + 10p .1m + 10p 3.3m + 33p
처리 6 .3m + 100A .1m + 100A 3.3m + 10A
처리 7 10p + 100A 10p + 100A 33p + 10A
처리 8 .3m + 10p + 100A .1m + 10p + 100A 3.3m + 33p + 10A
m = 목시덱틴; p = 피란텔 파모에이트; A = 화합물 A.
숫자 =μM 용량, 예를 들어, .3m + 10p = 0.3μM 목시덱틴 + 10μM 피란텔 파모에이트.
헤몬쿠스 콘토르투스 L3 감수성 균주
용량 운동성%
DMSO 100.0
0.1μM 목시덱틴 95.0
10μM 피란텔 95.6
100μM 화합물 A 76.0
0.1μM 목시덱틴 + 10μM 피란텔 76.5
0.1μM 목시덱틴 + 100μM 화합물 A 67.0
10μM 피란텔 + 100μM 화합물 A 59.5
0.1μM 목시덱틴 + 10μM 피란텔 + 100μM 화합물 A 51.8
헤몬쿠스 콘토르투스의 민감성 균주의 결과에 따르면, 목시덱틴과 피란텔 조합물; 화합물 A와 피란텔 조합물; 및 화합물 A, 피란텔과 목시덱틴 조합물에 대한 유충 운동성의 감소에 있어 더 큰 상가적 효과를 관찰하였다.
헤몬쿠스 콘토르투스 L3 내성 균주
용량 운동성%
DMSO 100.0
0.3μM 목시덱틴 64.3
10μM 피란텔 80.0
100μM 화합물 A 69.0
0.3μM 목시덱틴 + 10μM 피란텔 43.5
0.3μM 목시덱틴 + 100μM 화합물 A 32.8
10μM 피란텔 + 100μM 화합물 A 57.5
0.3μM 목시덱틴 + 10μM 피란텔 + 100μM 화합물 A 38.6
헤몬쿠스 콘토르투스의 내성 균주의 결과에 따르면, 적어도 잠재적인 상가적 효과를 관찰하였다.
디로필라리아 이미티스 운동성
용량 운동성%
DMSO 100.0
3.3μM 목시덱틴 62.0
33μM 피란텔 77.8
10μM 화합물 A 50.9
3.3μM 목시덱틴 + 33μM 피란텔 37.1
3.3μM 목시덱틴 + 10μM 화합물 A 18.1
33μM 피란텔 + 10μM 화합물 A 1.7
3.3μM 목시덱틴 + 33μM 피란텔 + 100μM 화합물 A 1.3
상기 나타낸 바와 같이, 피란텔 또는 목시덱틴 중 하나에 화합물 A의 첨가는 디로필라리아 이미티스 운동성에 대해 더 큰 상가적, 상승적 효과를 야기하였다.
개에서 디로필라리아 이미티스 MF 및 성충에 대한 효능
다른 연구에서, 3중 조합물(화합물 A, 목시덱틴 및 피란텔 파모에이트)의 안전성을 디로필라리아 이미티스 MF로 인공적으로 감염시킨 개에서 평가하였다. 수컷(7) 및 암컷(7) 비글견을 성체 사상충(10마리 수컷 및 10마리 암컷 기생충)으로 인공적으로(외과적 이식) 감염시켰다. 3마리 수컷 및 4마리 암컷 개에 위약을 투여하였다. 4마리 수컷 및 3마리 암컷 개에 제0일, 제28일 및 제56일에 경구 조합물(12㎎/㎏ 화합물 A, 18㎍/㎏ 목시덱틴, 및 30㎎/㎏ 피란텔 파모에이트) 용량을 투여하였다. 생전 평가는 체중, 관련된 임상적 및 신경학적 시험, 식품 섭취의 정량적 추정 및 약동학적 및 연속적 MF 계측을 위한 혈액 수집을 포함하였다. 제0일(투약전), 제1일, 제3일, 제7일, 제14일, 제28일, 제56일 및 제84일에 MF 계측을 위해 혈액을 수집하였다. 평균 혈액 수집 MF를 표 5에 나타내었다.
평균 수집 MF
연구일 위약 시험
-14 4530 3336
0 5699 5331
1 6417 3836
3 6443 3757
7 7174 4734
14 10567 5714
28 12157 6004
56 15129 6700
84 20600 6950
연구의 마지막에, 각각의 개에 대해 부분적 부검(제84일)을 수행하였다. 전대정맥, 우심방, 우심실 및 폐동맥(폐를 통해 나아가는 것을 포함)을 해부하고, 성충에 대해 시험하였다. 각 개로부터의 기생충을 살아있는 것 또는 죽은 것으로 계측하였다. 운동성과 외관 둘 다에서 비정상적인 기생충을 죽은 것으로 생각하였고, 모든 다른 것을 살아있는 것으로 생각하였다. 위약 및 연구 동물로부터의 기생충 계측을 표 6에서 평균으로서 제시하였다.
부검 시 디로필라리아 이미티스 기생충의 평균 수
위약 시험
죽은 수컷의 평균 수 0.14 0.00
죽은 암컷의 평균 수 0.43 0.00
살아있는 수컷의 평균 수 8.14 6.14
살아있는 암컷의 평균 수 8.29 9.29
이들 데이터는 3개월 동안 조합물의 매달 투약이 디로필라리아 이미티스 MF를 점진적으로 감소시키지만, 성체 사상충을 사멸시키는 것 같지 않음을 나타낸다.
개에서 심장사상충 질환의 예방에서의 효능
개에 50마리의 감염성 L3 디로필라리아 이미티스 유충을 -제30일에 접종하였다. 제0일에, 개(8/그룹)에 단일 경구 용량의 위약(T01); 화합물 A(2㎎/㎏), 목시덱틴(3㎍/㎏), 및 피란텔 파모에이트(5㎎/㎏)(T02); 화합물 A(2㎎/㎏)(T03); 또는 목시덱틴(3㎍/㎏)(T04) 중 하나를 투여하였다. 제120일에, 개를 인도적으로 안락사시키고, 성충 디로필라리아 이미티스의 회수를 위해 부검하였다. 위약 그룹에서 기하 평균 성충 계측은 각 개로부터 회수한 34.2마리 기생충이었다. T02 및 T04 그룹 내 임의의 개로부터 어떤 기생충도 회수되지 않았고, 이는 100% 효능을 초래한다. T03에 대한 성체 디로필라리아 이미티스 기생충 계측은 각 개로부터 회수한 30.3마리 기생충의 기하 평균을 지니는 위약 그룹에 대한 계측과 유사하였다. 따라서, 목시덱틴 및 피란텔과 조합한 화합물 A의 단일 경구 용량은 디로필라리아 이미티스에 의해 야기된 사상충 질환의 예방에서 100% 효능을 초래하였다. 목시덱틴 단독은 또한 100% 효능을 제공하였는데, 이는 조합된 목시덱틴의 효능에서 어떤 방해도 없다는 것을 확인한다. 화합물 A는 위약에 비해 성체 디로필라리아 이미티스 기생충 계측에서 사실상 어떤 감소도 제공하지 않았다.
개에서 회충( 톡사스카리스 레오니나( Toxascaris leonina ))에 대한 효능
개를 -제75일에 300개의 감염성 톡사스카리스 레오니나 알로 접종하였다. 제0일에, 개(8/그룹)에 단일 경구 위약 용량(T01) 또는 화합물 A(2㎎/㎏) 및 목시덱틴(3㎍/㎏), 및 피란텔 파모에이트(5㎎/㎏)(T02)를 투여하였다. 제7일에, 개를 인도적으로 안락사시키고, 성충 톡사스카리스 레오니나의 회수를 위해 부검하였다. 그룹 T01에 대한 기하 평균 성충 톡사스카리스 레오니나 계측은 각 개로부터 회수한 11.9마리 기생충이었다. T02 그룹의 한 마리 개로부터 한 마리의 기생충을 회수하였고, 이는 성충 톡사스카리스 레오니나에 대해 99.2% 효능을 초래하였다. 따라서, 목시덱틴 및 피란텔과 조합한 화합물 A의 단일 경구 용량은 개에서 성충 톡사스카리스 레오니나 감염의 치료에서 99.2% 효능을 초래하였다. 피란텔 단독 그룹의 결여는 조합 생성물과 직접적 비교를 못하게 하였지만, 이들 데이터는 화합물 A도 목시덱틴도 성충 톡사스카리스 레오니나에 대해 피란텔의 효능을 실질적으로 방해하지 않는다는 결론을 뒷받침한다.
개에서 회충( 톡소카라 카니스 ( Toxocara canis ))에 대한 효능
개를 -제49일에 300개의 감염성 톡소카라 카니스 알로 접종하였다. 제0일에, 개(8/그룹)에 단일 경구 위약 용량(T01); 화합물 A(2㎎/㎏) 및 목시덱틴(3㎍/㎏), 및 피란텔 파모에이트(5㎎/㎏)(T02); 화합물 A(2㎎/㎏)(T03); 피란텔(5㎎/㎏)(T04); 또는 목시덱틴(3㎍/㎏)(T05)을 투여하였다. 제7일에, 개를 인도적으로 안락사시키고, 성충 톡소카라 카니스의 회수를 위해 부검하였다. 위약 그룹에 대한 기하 평균 성충 톡소카라 카니스 계측은 각 개로부터 회수한 11.8마리 기생충이었다. T03, T04 및 T05에 대한 기하평균(범위) 성충 계측은 각각 8.2, 0.1 및 10.5 마리였다. T02, T03, T04 및 T05에 대한 기생충 계측에서의 감소 백분율은 각각 100%, 30.3%, 98.7% 및 10.9%였다. 따라서, 조합으로 화합물 A, 목시덱틴 및 피란텔의 단일 경구 용량은 성충 톡소카라 카니스에 대해 100% 효능을 초래하였다. 피란텔 단독으로 유사한 효능을 제공하였는데, 이는 조합된 피란텔 효능에 의한 어떤 방해도 없다는 것을 확인한다. 이 연구에서, 위약에 비해 T03 그룹에서 톡소카라 카니스 성충에서 30.3% 감소가 있었고, 이는 화합물 A가 성충 톡소카라 카니스에 대해 일부 활성을 가질 수 있다는 것을 시사한다. 평가한 투약량에서, 목시덱틴은 톡소카라 카니스에 대해 사실상 효능을 제공하지 않았다.
개에서 갈고리충( 안사이로스토마 카니눔 및 운시나리아 스테노세팔라 )에 대한 효능
-제29일에, 개를 200마리의 감염성 안사이로스토마 카니눔 및 400개의 운시나리아 스테노세팔라 유충으로 접종하였다. 제0일에, 개에 단일 경구 위약 용량(T01) 또는 화합물 A(2㎎/㎏) 및 목시덱틴(3㎍/㎏), 및 피란텔 파모에이트(5㎎/㎏)(T02)를 투여하였다. 제7일에, 개를 인도적으로 안락사시키고, 성충 안사이로스토마 카니눔 및 운시나리아 스테노세팔라의 회수를 위해 부검하였다. T01 그룹에 대한 기하 평균 성충 안사이로스토마 카니눔 계측은 각 개로부터 회수한 84.5 마리 기생충이었다. 임의의 T02 개로부터 어떤 성충 안사이로스토마 카니눔도 회수되지 않았고, 이는 성충 안사이로스토마 카니눔에 대해 100% 효능을 초래하였다. T01 그룹에 대한 기하 평균 성충 안사이로스토마 카니눔 계측은 각각의 개로부터 회수한 223.5마리 기생충이었다. 각각의 개로부터 회수한 1.1마리 기생충의 기하 평균 성충 계측을 초래한 8마리의 T02 개 중 4마리로부터 성충 안사이로스토마 카니눔을 회수하였고, 따라서 성충 안사이로스토마 카니눔에 대한 효능은 99.5%였다. 따라서, 피란텔 및 목시덱틴과 조합한 화합물 A의 단일 경구 용량은 성충 안사이로스토마 카니눔에 대해 100% 효능을 초래하였고, 성충 운시나리아 스테노세팔라에 대해 99.5% 효능을 초래하였다. 피란텔 단독 그룹의 결여는 조합 생성물과의 직접적 비교를 못하게 하였지만, 이들 데이터는 화합물 A도 목시덱틴도 성충 톡사스카리스 레오니나에 대해 피란텔의 효능을 실질적으로 방해하지 않는다는 결론을 뒷받침한다.
시험관내 벼룩( 크테노세팔리데스 펠리스 ( Ctenocephalides felis )) 분석
벼룩(크테노세팔리데스 펠리스) 사망률에 대한 목시덱틴, 피란텔 파모에이트 및 화합물 A 단독 및 목시덱틴과 피란텔 파모에이트와의 조합에서 아치사 농도를 평가하기 위한 연구를 설계하였다. 벼룩은 먹이를 먹지 않은 성체로 새로 생겨났다(제3일 내지 제7일). 분석은 시험관내 벼룩 섭식 분석이었다. DMSO 용매화된 화합물을 96 웰 플레이트 내로 스팟팅하고, 전체 혈액을 화합물에 첨가하며, 인공막을 96 웰 플레이트의 상부에 부착하였다. 섭식 챔버 내로 벼룩을 수집하였고(N=10/웰), 화합물 플레이트의 상부에 놓았다. 벼룩은 섭식 막을 통해 24시간의 기간에 걸쳐 혈액 음식물을 먹었다. 각각의 시험 화합물을 30mM내지 0.1mM(목시덱틴), 및 1mM 내지 0.001mM(화합물 A)의 절반의 용량 적정 곡선에서 개별적으로 시험하였다.　이들 용량 적정 곡선에 기반하여 최소 효능 용량(MED)을 결정하였다. MED는 유기체 생존력의 주관적인 시각적 평가이고, 50% 이상의 사망률을 야기하는 가장 낮은 용량이다. 사망률을 미처리 대조군의 사망률과 비교하였다. 피란텔 파모에이트는 가장 높은 시험 용량(300mM)에서 벼룩에 대해 효과를 가지지 않았다.
화합물 A 및 목시덱틴 단독에 대해 가장 낮은 MED는 각각 0.0001mM 및 0.01mM였다. MED가 화합물 A(0.00003mM) 및 목시덱틴(0.003μM)의 조합 용량 수준에 의해 달성되는 것을 이용하여 향상된 활성을 관찰하였고, 이는 잠재적인 상승적 효과를 시사한다.
3중 조합물(즉, 화합물 A, 목시덱틴 및 피란텔 파모에이트)을 평가하기 위해, 화합물 A를 0.03μM 내지 0.000003mM로 적정하고; 목시덱틴을 0.3μM 내지 0.0003mM로 적정하며; 피란텔을 30mM의 용량에서 유지하였다. 이 분석에서, 화합물 A, 목시덱틴 및 피란텔 단독에 대한 대조군 MED 용량 수준은 각각 0.3mM 및 10mM 및 300mM 초과였다.　　MED는 0.001/0.003mM, 0.001/0.001mM 및 0.000003/0.01mM의 화합물 A/목시덱틴 용량에서 관찰하였다.　따라서, 피란텔 파모에이트의 첨가는 화합물 A/목시덱틴 조합에 의해 알 수 있는 것 이상으로 효과를 강력하게 하는 것으로는 나타나지 않았다.
시험관내 참진드기 ( 오르니토도로스 투리카타 ( Ornithodoros turicata )) 분석
목시덱틴, 피란텔 파모에이트 및 화합물 A 단독의 아치사 농도를 평가하기 위한 연구를 설계한 다음, 시험관내 참진드기 섭식 분석에서 참진드기(오르니토도로스 투리카타, 조에티스(Zoetis) 균주)에 대해 조합하였다. DMSO-용매화 화합물을 페트리 접시에 스팟팅하고, 전체 혈액을 화합물에 첨가한 다음, 플레이트의 상부를 거쳐서 인공 막을 신장시켜서, 그것을 혈액 혼합물과 접촉시켰다. 참진드기를 만복 상태까지(약 15분) 먹이고, 72시간에 걸쳐 생존력 및 마비에 대해 평가하였다.
목시덱틴 및 화합물 A에 대한 최소 효능 용량(MED)을 용량 적정 곡선에 기반하여 결정하였다. 각각의 시험 화합물을 3㎍/㎖ 내지 0.0003㎍/㎖(목시덱틴), 및 0.1㎍/㎖ 내지 0.0001μM(화합물 A)의 5점 1/2 로그 곡선에서 개별적으로 시험하였다. MED는 유기체 거동의 주관적인 시각적 평가에 기반하였고, 섭식 후 24, 28, 및 72 시간에 50% 이상의 마비를 야기하는 가장 낮은 용량이다. MED를 화합물 A에 대해 0.01㎍/㎖에서, 목시덱틴에 대해 0.03㎍/㎖에서 확립하였다. 피란텔 파모에이트는 3 또는 30㎍/㎖의 속도에서 어떤 효과도 없었다. 단독에 비해 시험 작용제를 조합하였을 때에, MED에 대해 예상한 효과보다 더 크게 되는 것으로 나타나지 않았다.
개에서 벼룩( 크테노세팔리데스 펠리스 )에 대한 효능
제0일에, 개(n=32; 8/그룹)에 단일 경구 위약(T01); 화합물 A(2㎎/㎏), 목시덱틴(3㎍/㎏), 및 피란텔 파모에이트(5㎎/㎏)(T02); 화합물 A(2㎎/㎏)(T03); 또는 목시덱틴(3㎍/㎏)(T04) 중 하나를 투여하였다. 각각의 개는 -제1일, 제6일, 제13일, 제20일, 제27일 및 제34일에 대략 100마리의 먹이를 공급하지 않은 눈에 보이는 성체 크테노세팔리데스 펠리스 벼룩이 들끓었다. 제1일, 제7일, 제14일, 제21일, 제28일 및 제35일에 살아있는 벼룩의 볏 계측에 의해 효능을 평가하였다. 효능을 위약에 대해 살아있는 벼룩 계측 기하 평균에서의 감소%로서 결정하였다. 대조군 동물은 연구 동안 적절한 벼룩 수준을 유지하였다(평균 범위: 67.9 내지 91.2/동물/체내침입). 결과를 표 7에 나타내었다.
생체내 벼룩 분석
연구일 그룹 효능%
1 T01 NA
T02 100
T03 100
T04 0
7 T01 NA
T02 100
T03 100
T04 8.7
14 T01 NA
T02 100
T03 100
T04 12.0
21 T01 NA
T02 100
T03 100
T04 2.8
28 T01 NA
T02 100
T03 100
T04 16.1
35 T01 NA
T02 100
T03 100
T04 11.3
NA- 해당 없음
위약에 비해 살아있는 벼룩 계측의 기하 평균 및 산술 평균에서의 감소%는 T02 및 T03에 대해 모든 시점에 100%였고, 이들 그룹 둘 다에 대한 기하 평균은 계측은 모든 시점에 위약 그룹보다 유의하게 더 낮았다(P<0.0001). 목시덱틴 및 피란텔과 조합한 화합물 A의 단일 경구 용량은 적어도 35일 동안 크테노세팔리데스 펠리스 체내침입에 대해 그리고 매주의 크테노세팔리데스 펠리스 재 기생충체내침입에 대해 100% 효능을 초래하였다. 화합물 A 단독에 의해 동등한 효능을 제공하였는데, 이는 조합에서 화합물 A의 효능에 방해가 없다는 것을 확인하였다. 목시덱틴은 위약에 비해 벼룩 계측에서 사실상 어떤 감소도 제공하지 않았다.
개에서 참진드기(암빌롬마 마쿨라툼)에 대한 효능
제0일에, 개(n=32; 8/그룹)에 단일 경구 위약(T01); 화합물 A(2㎎/㎏), 목시덱틴(3㎍/㎏), 및 피란텔 파모에이트(5㎎/㎏)(T02); 화합물 A(2㎎/㎏)(T03); 또는 목시덱틴(3㎍/㎏)(T04) 중 하나를 투여하였다. 각각의 개는 -제2일, 제5일, 제12일, 제19일, 제26일 및 제33일에 대략 50마리의 먹이를 공급하지 않은 눈에 보이는 성체 암빌롬마 마쿨라툼 참진드기로 들끓었고, 제거에 의한 참진드기 계측을 제2일, 제7일, 제14일, 제21일, 제28일 및 제35일에 수행하였다. 범위는 계측/제거한 살아있는 참진드기의 수였고, 효능을 위약에 비해 살아있는 참진드기 기하 평균에서의 감소%로서 결정하였다. 대조군 동물은 연구 동안 참진드기의 적절한 수준을 유지하였다(평균 범위: 18.9 내지 23.5 참진드기/동물/체내침입). 결과를 표 8에 나타내었다.
진드기 효능
일수 그룹 효능%
2 T01 NA
T02 99.6%
T03 99.2%
T04 9.2
7 T01 NA
T02 100%
T03 100%
T04 0
14 T01 NA
T02 99.3%
T03 99.1%
T04 0
21 T01 NA
T02 99.5%
T03 98.7%
T04 0
28 T01 NA
T02 99.1%
T03 100%
T04 0
35 T01 NA
T02 100%
T03 100%
T04 0
NA-해당없음
목시덱틴 및 피란텔과 조합한 화합물 A의 단일 경구 용량은 존재하는 암빌롬마 마쿨라툼 체내침입에 대해 그리고 암빌롬마 마쿨라툼의 매주 재-체내침입에 대해 적어도 35일 동안 99% 초과의 효능을 초래하였다. 유사한 효능을 화합물 A 단독에 의해 제공하였는데, 이는 조합에서 화합물 A의 효능을 방해하지 않는다는 것을 확인하였다. 목시덱틴은 위약에 비해 참진드기 계측에서 사실상 어떤 감소도 제공하지 않았다.
조합 약동학
먹이를 먹인 개를 화합물 A의 단일 용량(2㎎/㎏), 목시덱틴(0.25㎍/㎏), 또는 피란텔 파모에이트(5㎎/㎏) 중 하나로 처리한 다음, 3가지 화합물을 동시에 투약하였다. 혈액 샘플을 투약 후 1시간 및 28일을 지나서 얻었다. 단독으로 투약하였을 때, 화합물 A, 목시덱틴 및 피란텔은 각각 AUC(㎍·hr/㎖) 값이 202, 0.562 및 0.671이었다. 동시에 투약하였을 때, 각각의 AUC 값은 206, 0.620 및 0.461이었다. 전반적으로, 화합물은 조합에 비해 표준-단독으로서 처리될 때 비슷하게 수행되는 것으로 나타났다. 부작용과 관련된 약물은 언급하지 않았다.
고양이에서 벼룩 및 참진드기에 대한 효능: 셀라멕틴 조합
다른 조합 연구에서, 화합물 A(1㎎/㎏ 또는 2㎎/㎏)를 셀라멕틴(6㎎/㎏)과 함께 국소로 투여하여 더마센토르 바리아빌리스(Dermacentor variabilis) 및 익소데스 스카풀라리스(Ixodes scapularis) 참진드기 및 고양이에 대한 크테노세팔리데스 펠리스 벼룩에 대한 효능을 평가하였다. 제0일에, 각각의 처리 그룹(N=8)에 단일 국소 적용으로 투여하였다: T01은 위약 대조군이고; T02는 화합물 A(1㎎/㎏)와 셀라멕틴이고; T03은 화합물 A(2㎎/㎏)와 셀라멕틴이다. 동물은 다음과 같이 대략 50마리의 먹이를 먹지 않은 참진드기(거의 동일한 수의 암컷 및 수컷)로 들끓었다: 더마센토르 바리아빌리스: -제2일, 제5일, 제12일, 제19일, 제26일, 제33일, 제40일 및 제47일; 익소데스 스카풀라리스: 제26일. 동물은 또한 다음의 일수에 약 100마리의 크테노세팔리데스 펠리스 벼룩으로 들끓었다: 제13일, 제27일, 제41일 및 제48일. 벼룩의 각각의 체내침입의 24시간 후에(제14일, 제28일, 제42일 및 제49일) 및 참진드기의 각각의 체내침입의 48시간 후에(제2일, 제7일, 제14일, 제21일, 제28일, 제35일, 제42일 및 제49일)에 기생충 계측을 수행하였다. 전체 벼룩 및/또는 참진드기에서의 감소%로서 효능을 결정하였다. 결과를 표 9에 나타내었다.
조합물(화합물 A 및 셀라멕틴)의 단일 국소 적용 후에 벼룩 및 참진드기에 대한 고양이 효능
(감소%)
제2일 제7일 제14일 제21일 제28일 제35일 제42일 제49일
Dv Dv Dv 벼룩 Dv Dv Is Dv 벼룩 Dv 벼룩 Dv 벼룩
T02 AM% 89.3 99.6 96.6 100 97.0 97.1 95.9 94.9 99.4 96.9 99.8 63.5 98.7
GM% 95.2 99.7 98.1 100 97.7 96.7 96.4 96.2 99.6 98.0 99.9 80.1 99.3
T03 AM% 99.2 99.2 99.0 100 99.6 98.9 92.2 98.1 100 97.1 100 74.5 98.2
GM% 99.3 99.3 99.4 100 99.7 99.0 95.8 98.4 100 98.9 100 89.2 99.5
Dv = 더마센토르 바리아빌리스; Is = 익소데스 스카풀라리스;
AM= 산술 평균; GM = 기하 평균
대조군 동물에서 체내 침입 수준은 연구 내내 허용가능하였고, 더마센토르 바리아빌리스에 대해 체내침입 당 16.4 내지 33.6마리 참진드기 및 62.6 내지 77.5마리 벼룩의 평균 범위를 지녔다. 대조군 동물에서 제28일에 익소데스 스카풀라리스에 대한 평균 체내침입 수준은 9.1마리 참진드기였다. 셀라멕틴과 조합한 화합물 A는 1㎎/㎏ 만큼 낮게 투약될 때, 기하 평균에 의해 측정할 때, 42일 동안 더마센토르 바리아빌리스 참진드기에 대해 고도로 효과적이었다(>95%). 익소데스 스카풀라리스에 대한 효능을 이 연구에서 단지 제28일에 평가하였지만, 이 종에 대한 활성은 더마센토르 바리아빌리스에 대한 활성과 유사하였다. 벼룩에 대한 활성은 매우 강하였다(49일 동안 >98%). 따라서, 이 연구에서 2㎎/㎏ 이하의 화합물 A 및 셀라멕틴(6㎎/㎏)을 함유하는 국소 조합물은 고양이에서 더마센토르 바리아빌리스와 익소데스 스카풀라리스 참진드기 및 크테노세팔리데스 펠리스 벼룩에 대해 적어도 1개월 동안 95% 초과로 효과적이었다.
고양이에서 갈고리충 및 회충에 대한 효능: 셀라멕틴 조합물
또 다른 조합 연구에서, 화합물 A(2㎎/㎏) 및 셀라멕틴(6㎎/㎏)을 성충 위장 선충류 안사이로스토마 투바에포메(Ancylostoma tubaeforme) 및 톡소카라 카티(Toxocara cati)로 인공적으로 감염시킨 고양이에게 국소로 적용하였다. 그룹 T01(대조군) 및 T02(시험) 동물을 -제60일에 톡소카라 카티(회충) 알로 그리고 -제30일에 안사이로스토마 투바에포메(갈고리충) 유충으로 접종하였다. 모든 동물을 제0일에 단일 국소 적용으로 처리하였다. -제2일 및 제7일에 배설물 알 계측을 수행하고, 성충의 회수를 위한 부검을 제7일에 수행하였다. 배설물 알 계측 및 전체 성충을 평가함으로써 효능(감소%)을 결정하였다. 효능 결과를 표 10에 나타내었다.
고양이에서 단일 국소 용량 후에 화합물 A 및 셀라멕틴 조합물의 내부 기생충 효능
배설물 알 계측(제7일) 전체 성충 계측(제7일)
그룹 안사이로스토마 투바에포메 톡소카라 카티 안사이로스토마 투바에포메 톡소카라 카티
T02
 %(AM) 100 100 100 100
%(GM) 100 100 100 100
AM= 산술 평균; GM = 기하 평균
조합물, 즉, 화합물 A와 셀라멕틴은 단일 국소 적용 후에 고양이에서 갈고리충(안사이로스토마 투바에포메)과 회충(톡소카라티) 둘 다의 성충 감염을 제거하는데 100% 효과적이었다.
전반적으로, 화합물 A와 목시덱틴 또는 셀라멕틴, 화합물 A와 피란텔, 또는 화합물 A와 목시덱틴 또는 셀라멕틴 및 피란텔의 조합물은 내부 기생충(염전위충, 사상충, 갈고리충 및 회충) 및 외부 기생충(벼룩 및 참진드기)에 대해 효능이 있었고, 일부 예에서, 더 큰 상가적, 상승적 효과가 관찰되었다.

Claims (15)

  1. a) 하기 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 염;
    b) 거대환식 락톤 또는 이의 유도체; 및 선택적으로,
    c) 하나 이상의 추가적인 수의학적 작용제(veterinary agent)
    를 포함하는 조성물:
    [화학식 1]
    Figure pct00003

    상기 식에서,
    R1a, R1b 및 R1c는 각각 독립적으로 수소, 할로, 하이드록실, 사이아노, 나이트로, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C0-C3알킬C3-C6사이클로알킬, C1-C6할로알콕시, -C(O)NH2, -SF5 또는 -S(O)pR이고;
    R2는 플루오로, 클로로 또는 C1-C6알킬이고;
    R3은 사이아노, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -C(O)NRaRb, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C2-C6할로알케닐 또는 C2-C6할로알키닐이고;
    R4는 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬C3-C6사이클로알킬, C0-C6알킬페닐, C0-C6알킬헤테로아릴 또는 C0-C6알킬헤테로사이클이고;
    R5는 수소, C1-C6알킬, 하이드록실, 사이아노, 나이트로, -S(O)pRc 또는 C1-C6알콕시이고;
    R은 하나 이상의 할로 치환체로 선택적으로 치환된, C1-C6알킬 또는 C3-C6사이클로알킬이고;
    Ra는 수소, C1-C6알킬 또는 C0-C3알킬C3-C6사이클로알킬이되; 상기 알킬 및 알킬사이클로알킬은 사이아노 또는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
    Rb는 화학적으로 가능한 경우, 하이드록실, 사이아노, 할로 또는 -S(O)pR로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 각각 선택적으로 치환된, 수소, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C0-C3알킬페닐, C0-C3알킬헤테로아릴 또는 C0-C3알킬헤테로사이클이고;
    Rc는 사이아노, 할로, 하이드록실, 옥소, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C1-C6할로알킬, -S(O)pR, -SH, -S(O)pNRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SC(O)R, -SCN 또는 -C(O)NRaRb로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 각각 선택적으로 치환된, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알킬C3-C6사이클로알킬, C0-C3알킬C3-C6사이클로알킬, C0-C3알킬페닐, C0-C3알킬헤테로아릴 또는 C0-C3알킬헤테로사이클이고;
    R4가 C1-C6알킬 또는 C0-C6알킬C3-C6사이클로알킬일 때, 각각의 잔기는 사이아노, 할로, 하이드록실, 옥소, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6알킬, 하이드록실C1-C6알킬-, -S(O)pRc, -SH, -S(O)pNRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SC(O)R, -SCN 또는 -C(O)NRaRb로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
    R4가 C0-C6알킬페닐, C0-C6알킬헤테로아릴 또는 C0-C6알킬헤테로사이클일 때, 각각의 잔기는 사이아노, 할로, 옥소, =S, =NR5, 하이드록실C1-C6알킬-, 하이드록실, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -SH, -S(O)pR 및 C1-C6할로알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 추가로 선택적으로 치환될 수 있고;
    n은 정수 0, 1 또는 2이고, n이 2일 때, 각각의 R2는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있고;
    p는 정수 0, 1 또는 2이다.
  2. a) 제1항에 따른 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 염;
    b) 거대환식 락톤 또는 이의 유도체; 및 선택적으로,
    c) 하나 이상의 추가적인 수의학적 작용제
    를 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 치료가 필요한 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에서 기생충 감염을 치료하는 방법.
  3. a) 하기 화학식 1.1의 화합물의 S-이성질체, 또는 이의 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 염;
    b) 거대환식 락톤 또는 이의 유도체; 및 선택적으로,
    c) 하나 이상의 추가적인 수의학적 작용제
    를 포함하는 조성물:
    [화학식 1.1]
    Figure pct00004
    .
  4. 제3항에 있어서,
    거대환식 락톤 또는 이의 유도체가 아바멕틴, 에프리노멕틴, 이버멕틴, 목시덱틴, 셀라멕틴, 도라멕틴, 밀베마이신 및 밀베마이신 옥심으로 이루어진 군으로부터 선택된 조성물.
  5. 제1항, 제3항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    추가적인 수의학적 작용제를 추가로 포함하는 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    추가적인 수의학적 작용제가 피란텔, 옥산텔, 모란텔, 이미다클로프리드, 노발루론, 페반텔, 프라지콴텔, 엡시프란텔, 니클로사마이드, 펜벤다졸, 옥시벤다졸, 메벤다졸, 플루벤다졸, 루페누론 또는 니텐피람, 또는 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 조성물.
  7. 제1항 및 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    수의학적으로 또는 약제학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 조성물.
  8. a) 하기 화학식 1.1의 화합물의 S-이성질체, 또는 이의 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 염;
    b) 거대환식 락톤 또는 이의 유도체; 및 선택적으로,
    c) 하나 이상의 추가적인 수의학적 작용제
    를 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 치료가 필요한 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에서 기생충 감염을 치료하는 방법:
    [화학식 1.1]
    Figure pct00005
    .
  9. 제2항 또는 제8항에 있어서,
    거대환식 락톤 또는 이의 유도체가 아바멕틴, 에프리노멕틴, 이버멕틴, 목시덱틴, 셀라멕틴, 도라멕틴, 밀베마이신 및 밀베마이신 옥심으로 이루어진 군으로부터 선택된 방법.
  10. 제2항, 제8항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    1종의 추가적인 수의학적 작용제를 추가로 포함하는 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    추가적인 수의학적 작용제가 피란텔, 옥산텔, 모란텔, 이미다클로프리드, 노발루론, 페반텔, 프라지콴텔, 엡시프란텔, 니클로사마이드, 펜벤다졸, 옥시벤다졸, 메벤다졸, 플루벤다졸, 루페누론 또는 니텐피람, 또는 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 방법.
  12. 제2항 및 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    투여가 경구, 국소 또는 주사 투여인 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    동물이 반려 동물 또는 가축인 방법.
  14. a) 하기 화학식 1.1의 화합물의 S-이성질체, 또는 이의 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 염;
    b) 목시덱틴, 셀라멕틴, 밀베마이신 또는 밀베마이신 옥심; 및 선택적으로,
    c) 피란텔 파모에이트
    를 포함하는 조성물:
    [화학식 1.1]
    Figure pct00006
    .
  15. a) 하기 화학식 1.1의 화합물의 S-이성질체, 또는 이의 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 염;
    b) 목시덱틴, 셀라멕틴, 밀베마이신 또는 밀베마이신 옥심; 및 선택적으로,
    c) 피란텔 파모에이트
    를 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 치료가 필요한 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에서 기생충 감염을 치료하는 방법:
    [화학식 1.1]
    Figure pct00007
    .
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