CN104602529B - 螺环异噁唑啉杀寄生虫组合 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新颖抗寄生虫组合物,其包含有效量的a)式(1)化合物,其中R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4和n如本文中所定义,其立体异构体或其医药学或兽医学上可接受的盐,b)巨环内酯或其衍生物,和c)任选地至少一种额外兽医剂,并且进一步包含至少一种兽医或医药可接受的载剂;和一种治疗动物的寄生虫传染的方法,其通过向需要其的所述动物投与有效量的所述组合物来进行。
Description
技术领域
本发明涉及一种新颖抗寄生虫组合物,其包含a)式(1)化合物、式(1.1)化合物或化合物A,b)巨环内酯或其衍生物,和任选地c)至少一种额外兽医剂;其组合物;和一种用所述组合物治疗动物的寄生虫传染的方法。
背景技术
式(1)化合物先前显示为有效抗杀寄生虫剂。式(1)化合物和式(1.1)化合物、制备、组合物和使用方法描述于WO2012/120399中。式(1.1)化合物的(S)-对映异构体在本文中称为化合物A。另外,化合物A的晶体形式(形式A)描述于PCT/US2013/56945中。化合物A还称为(S)-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮)。
本发明的目标具体来说是使用已知杀寄生虫剂,以便制备针对体内寄生虫和体外寄生虫两者高效的组合物。在许多情况下,杀寄生虫组合用作一种使对不同寄生虫、一般来说体内寄生虫或体外寄生虫(包括可能会对单一试剂展示抗性的那些)的功效范围变宽的手段。在一些情况下,所述组合提供出人意料的针对寄生虫的活性范围,其将无法由添加另一种兽医剂(即协同效应)预期。
发明内容
本发明涉及一种新颖抗寄生虫组合物,其包含a)式(1)化合物、其立体异构体或其医药学或兽医学上可接受的盐,b)巨环内酯或其衍生物,和任选地c)至少一种额外兽医剂,
其中
R1a、R1b和R1c各自独立地是氢、卤基、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C1-C6卤烷氧基、-C(O)NH2、-SF5或-S(O)pR;
R2是氟、氯或C1-C6烷基;
R3是氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-C(O)NRaRb、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤烯基或C2-C6卤炔基;
R4是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C6环烷基、C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环;
R5是氢、C1-C6烷基、羟基、氰基、硝基、-S(O)pRc或C1-C6烷氧基;
R是任选地经至少一个卤基取代基取代的C1-C6烷基或C3-C6环烷基;
Ra是氢、C1-C6烷基或C0-C3烷基C3-C6环烷基;其中所述烷基和烷基环烷基任选地经氰基或至少一个卤基取代基取代;
Rb是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C0-C3烷基苯基、C0-C3烷基杂芳基或C0-C3烷基杂环,其各自在化学可能时任选地经至少一个选自以下的取代基取代:羟基、氰基、卤基或-S(O)pR;
Rc是C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷基C3-C6环烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C0-C3烷基苯基、C0-C3烷基杂芳基或C0-C3烷基杂环,其各自任选地经至少一个选自以下的取代基取代:氰基、卤基、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6卤烷基、-S(O)pR、-SH、-S(O)pNRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-SC(O)R、-SCN或-C(O)NRaRb;
当R4是C1-C6烷基或C0-C6烷基C3-C6环烷基时,那么每个部分可以任选地经至少一个选自以下的取代基取代:氰基、卤基、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-、-S(O)pRc、-SH、-S(O)pNRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-SC(O)R、-SCN或-C(O)NRaRb;
当R4是C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环时,那么每个部分可以进一步任选地经至少一个选自以下的取代基取代:氰基、卤基、氧代、=S、=NR5、羟基C1-C6烷基-、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-SH、-S(O)pR和C1-C6卤烷氧基;
n是整数0、1或2,并且当n是2时,每个R2可以彼此相同或不同;并且
p是整数0、1或2;
其立体异构体,或其医药学或兽医学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面,R1a、R1b和R1c中的每一者独立地选自氢、卤基、氰基、C1-C6卤烷基和C0-C3烷基C3-C6环烷基。在本发明的另一个方面,R1a、R1b和R1c中的每一者独立地选自氢、卤基、氰基和C1-C6卤烷基。在本发明的另一个方面,R1a、R1b和R1c中的每一者独立地选自氢、氟、氯、溴、氰基和C1-C6卤烷基。在本发明的另一个方面,R1a、R1b和R1c中的每一者独立地选自氢、氟、氯、溴和C1-C6卤烷基。在本发明的另一个方面,R1a、R1b和R1c中的每一者独立地选自氢、氟、氯、溴和-CF3。在本发明的另一个方面,R1a、R1b和R1c中的每一者独立地选自氢、氟、氯和-CF3。在本发明的另一个方面,R1a、R1b和R1c中的每一者独立地选自氢、氟和氯。在本发明的另一个方面,R1a、R1b和R1c中的每一者是氯。在本发明的另一个方面,R1a和R1c中的每一者是氯并且R1b是氢。在本发明的另一个方面,R1a和R1c中的每一者是氯并且R1b是氟。
在本发明的另一个方面,R2是卤基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、羟基、-C(O)NRaRb、-S(O)pR或-OR。在本发明的另一个方面,R2是卤基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或羟基。在本发明的另一个方面,R2是氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、CF3或羟基。在本发明的另一个方面,R2是氟、氯、氰基、甲基、乙基或CF3。
在本发明的另一个方面,R3是氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或-C(O)NH2。在本发明的另一个方面,R3是氰基、C1-C6烷基或C1-C6卤烷基。在本发明的另一个方面,R3是氰基、甲基、乙基或C1-C6卤烷基。在本发明的另一个方面,R3是氰基、甲基或C1-C6卤烷基。在本发明的另一个方面,R3是氰基或C1-C6卤烷基。在本发明的另一个方面,R3是C1-C6卤烷基。在本发明的另一个方面,R3是-CF3、-CHF2、-CH2F和-CF2Cl。在本发明的另一个方面,R3是-CF3、-CHF2和-CH2F。在本发明的另一个方面,R3是-CF3。
在本发明的另一个方面,R4是C1-C6烷基、C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基C3-C6环烷基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环。在本发明的另一个方面,R4是C1-C6烷基。在本发明的另一个方面,R4是甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基等。R4C1-C6烷基中的每一者可以如本文中所定义任选地经例如至少一个选自以下的取代基取代:氰基、羟基、卤基、三氟甲基、-S(O)pRc和-NHCHO。在本发明的另一个方面,R4是C0-C6烷基C3-C6环烷基。在本发明的另一个方面,R4是环丙基、环丁基、环戊基、-CH2环丙基、-CH2环丁基、-CH2环戊基、硫杂环丁烷、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、-(CH2)2环丙基、-(CH2)2环丁基、-(CH2)2环戊基、-CH2硫杂环丁烷、-CH2氧杂环丁烷、-CH2氮杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷等。R4C0-C6烷基C3-C6环烷基中的每一者可以如本文中所定义任选地经例如至少一个选自以下的取代基取代:氰基、氧代、-S(O)pRc、羟基、-CH2OH、卤基、甲基、乙基和三氟甲基。在本发明的另一个方面,R4是C0-C6烷基苯基。在本发明的另一个方面,R4是苯基、-CH2苯基、-(CH2)2苯基等。在本发明的另一个方面,R4C0-C6烷基苯基部分可以如本文中所定义任选地经例如氰基、羟基、-S(O)pRc、甲基、卤基和三氟甲基取代。在本发明的另一个方面,R4是C0-C6烷基杂芳基。在本发明的另一个方面,R4是吡唑、咪唑、吡啶、-CH2吡唑、-CH2吡啶、-CH2咪唑、-(CH2)2吡唑、-(CH2)2吡啶和-(CH2)2咪唑。R4C0-C6烷基杂芳基部分中的每一者可以如本文中所定义任选地经例如至少一个选自以下的取代基取代:氰基、羟基、-S(O)pRc、甲基、卤基和三氟甲基。在本发明的另一个方面,R4是C0-C6烷基杂环。在本发明的另一个方面,R4是氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丙烷、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、四氢吡喃、哌啶、哌嗪、-CH2氧杂环丙烷、-CH2硫杂环丙烷、-CH2氮杂环丙烷、-CH2氧杂环丁烷、-CH2氮杂环丁烷、-CH2硫杂环丁烷、-CH2四氢呋喃、-CH2四氢噻吩、-CH2吡咯烷、-CH2四氢吡喃、-CH2哌啶、-CH2哌嗪等。R4C0-C6烷基杂环部分中的每一者可以如本文中所定义任选地经例如至少一个选自以下的取代基取代:羟基、-S(O)pRc、氰基、甲基、卤基和三氟甲基。
在本发明的另一个方面,(R2)n的整数n是0。在本发明的另一个方面,(R2)n的整数n是1。当整数n是1时,那么R2如本文中所定义。在本发明的另一个方面,(R2)n的整数n是2。当整数n是2时,那么每个R2彼此独立并且如本文中所描述。
在本发明的另一个方面,p是整数0。在本发明的另一个方面,p是整数1。在本发明的另一个方面,p是整数2。
在本发明的另一个方面,是一种组合物,其包含式(1)化合物、其立体异构体或其医药学或兽医学上可接受的盐,b)巨环内酯或其衍生物,和c)至少一种额外兽医剂。
在本发明的另一个方面,所述式(1)化合物选自由以下组成的群组:
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲硫基)乙酮;
(R)-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲硫基)乙酮;
(S)-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲硫基)乙酮;
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲亚磺酰基)乙酮;
(R)-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲亚磺酰基)乙酮;
(S)-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲亚磺酰基)乙酮;
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮(式1.1);
(R)-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮;
(S)-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮(化合物A);
(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-2',3'-二氢螺[氮杂环丁烷-3,1'-茚]-1-基)(1,1-二氧离子基硫杂环丁烷-3-基)甲酮;
(R)-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-2',3'-二氢螺[氮杂环丁烷-3,1'-茚]-1-基)(1,1-二氧离子基硫杂环丁烷-3-基)甲酮;
(S)-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-2',3'-二氢螺[氮杂环丁烷-3,1'-茚]-1-基)(1,1-二氧离子基硫杂环丁烷-3-基)甲酮;
1-(5'-(5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮;
(R)-1-(5'-(5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮;
(S)-1-(5'-(5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮;
1-(5'-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮;
(R)-1-(5'-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮;
(S)-1-(5'-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮;
2-(甲磺酰基)-1-(5'-(5-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)乙酮;
(R)-2-(甲磺酰基)-1-(5'-(5-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)乙酮;和
(S)-2-(甲磺酰基)-1-(5'-(5-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)乙酮,
或其立体异构体,或其医药学或兽医学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面,所述式(1)化合物是
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮,下文是式(1.1),
其立体异构体,或其医药学或兽医学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面,所述式(1)化合物是
(S)-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮(化合物A),或其兽医学或医药学上可接受的盐。
上述和/或后续组合物中的每一者任选地包括至少一种医药学或兽医学上可接受的载剂。此外,上述和/或后续组合物中的每一者包括至少一种医药学或兽医学上可接受的载剂。
本发明还涵盖一种兽医或医药组合物,其包含a)式(1.1)化合物,b)巨环内酯或其衍生物,和任选地c)至少一种额外兽医剂。
本发明还涵盖一种兽医或医药组合物,其包含a)式(1.1)化合物,b)巨环内酯或其衍生物,和c)至少一种额外兽医剂。
本发明还涵盖一种兽医或医药组合物,其包含a)化合物A,b)巨环内酯或其衍生物,和任选地c)至少一种额外兽医剂。
本发明还涵盖一种兽医或医药组合物,其包含a)化合物A,b)巨环内酯或其衍生物,和c)至少一种额外兽医剂。
本发明还涵盖一种兽医或医药组合物,其包含a)化合物A,b)莫昔克汀(moxidectin),和任选地c)至少一种额外兽医剂。
本发明还涵盖一种兽医或医药组合物,其包含a)化合物A,b)莫昔克汀,和c)至少一种额外兽医剂。
本发明还涵盖一种兽医或医药组合物,其包含a)化合物A,b)莫昔克汀,和c)双羟萘酸噻嘧啶(pyrantel pamoate)、奥克太尔(oxantel)、莫仑太尔(morantel)、诺伐隆(novaluron)、吡虫啉(imidacloprid)、非班太尔(febantel)、柠檬酸哌嗪、氯硝柳胺(niclosamide)、禄芬隆(lufenuron)、烯啶虫胺(nitenpyram)、奥苯达唑(oxibendazole)、芬苯达唑(fenbendazole)、氟虫腈(fipronil)和双甲脒(amitraz)或其任何组合。
本发明还涵盖一种兽医或医药组合物,其包含a)化合物A,b)莫昔克汀,和c)双羟萘酸噻嘧啶。
本发明还涵盖一种兽医或医药组合物,其包含a)化合物A,b)司拉克汀(selamectin),和任选地c)至少一种额外兽医剂。
本发明还涵盖一种兽医或医药组合物,其包含a)化合物A,b)米尔贝霉素(milbemycin)或米尔贝肟(milbemycin oxime),和任选地c)至少一种额外兽医剂。
本发明还涵盖一种兽医或医药组合物,其包含a)化合物A,b)莫昔克汀、司拉克汀、米尔贝霉素或米尔贝肟,和任选地c)吡喹酮(praziquantel)或依西太尔(epsiprantel)。
本发明还涵盖一种兽医或医药组合物,其包含有效量的式(1)化合物、式(1.1)化合物或化合物A,巨环内酯或其衍生物,和最少一种额外兽医剂。
本发明还涵盖一种治疗需要其的动物的寄生虫传染或感染的方法,其包含投与一种兽医或医药组合物,所述兽医或医药组合物包含a)式(1)化合物、式(1.1)化合物或化合物A,b)巨环内酯或其衍生物,和任选地c)至少一种额外兽医剂。
本发明还涵盖一种治疗需要其的动物的寄生虫传染或感染的方法,其包含投与一种兽医或医药组合物,所述兽医或医药组合物包含a)化合物A,b)莫昔克汀、米尔贝霉素、米尔贝肟或司拉克汀,和任选地c)至少一种额外兽医剂。
本发明还涵盖一种治疗需要其的动物的寄生虫传染或感染的方法,其包含投与一种兽医或医药组合物,所述兽医或医药组合物包含a)化合物A,b)莫昔克汀、米尔贝霉素、米尔贝肟或司拉克汀,和c)至少一种额外兽医剂。
本发明还涵盖一种兽医或医药组合物,其包含有效量的a)式(1)、式(1.1)化合物或化合物A,b)巨环内酯或其衍生物,和任选地c)至少一种额外兽医剂,作为药剂。
本发明还涵盖兽医或医药组合物的用途,所述兽医或医药组合物包含a)式(1)、式(1.1)或化合物A,b)巨环内酯或其衍生物,和任选地c)至少一种额外兽医剂,其用于通过向需要其的动物投与有效量的每种活性剂来治疗需要其的动物的寄生虫传染或感染。
在本发明的另一个方面,巨环内酯或其衍生物选自由以下组成的群组:伊维菌素(ivermectin)、因灭汀(emamectin)、司拉克汀、多拉克汀(doramectin)、莫昔克汀、阿巴汀(abamectin)、依立诺克汀(eprinomectin)、米尔贝霉素和米尔贝肟。
在本发明的另一个方面,所述额外兽医剂选自由以下组成的群组:莫奈太尔(monepantel)、四氢嘧啶(例如噻嘧啶(pyrantel)(双羟萘酸盐、恩波酸盐、柠檬酸盐和酒石酸盐)、奥克太尔、莫仑太尔等)、非班太尔、柠檬酸哌嗪、氯硝柳胺、芬苯达唑、奥苯达唑、甲苯达唑(mebendazole)、氟苯达唑(flubendazole)、敌敌畏(dichlorvos)、吡虫啉、昆虫生长调节剂(例如s-烯虫酯(s-methoprene)、烯虫乙酯(hydroprene)、吡喹酮、依西太尔、印楝素(azadirachtin)、苯虫醚(diofenolan)、苯氧威(fenoxycarb)、烯虫炔酯(kinoprene)等)、甲壳素(chitin)合成抑制剂(例如氟啶脲(chlorfluazuron)、赛灭净(cryomazine)、除虫脲(diflubenzuron)、啶蜱脲(fluazuron)、氟环脲(flucycloxuron)、氟芬隆(氟芬隆)、六伏隆(hexaflumuron)、禄芬隆、虫酰肼(tebufonozide)、诺伐隆、氟苯脲(teflubenzuron)、三福隆(triflumuron)等)和烯啶虫胺。
在本发明的另一个方面,所述包含a)式(1)化合物、式(1.1)化合物或化合物A,b)巨环内酯或其衍生物,和任选地c)至少一种额外兽医剂的兽医或医药组合物通过口服、表面或可注射(皮下、肌内和静脉内)投药途径向需要其的动物投与。优选的投药途径是口服和表面。
附图说明
无
具体实施方式
出于本发明的目的,如本文中所描述和要求,以下术语和短语如下定义:
如本文中所用,除非另外指示,否则“额外兽医剂”是指提供治疗有效量的如本文中所描述的可用于治疗动物的寄生虫传染的所述试剂的其它兽医或医药化合物或产品。
如本文中所用,除非另外指示,否则“烷氧基”是指具有另一个烷基取代基的氧部分。烷氧基的烷基部分(即烷基部分)具有如下相同定义。非限制性实例包括:-OCH3、-OCH2CH3等。
如本文中所用,除非另外指示,否则“烷基”是指通式CnH2n+1的饱和单价烃烷烃基。烷烃基可以是直链或支链的并且可以未经取代或经取代。举例来说,术语“(C1-C6)烷基”是指含有1到6个碳原子的单价、直链或支链脂肪族基团。(C1-C6)烷基的非排他性实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基、叔丁基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3,3-二甲基丙基、2-甲基戊基、己基等。烷基部分可以通过脂肪链的任一碳原子与化学部分连接。烷基如本文中所描述任选地经取代。此外,当用于复合词(例如烷基苯基)中时,所述烷基部分具有如本文中定义的相同含义,并且可以通过脂肪链的任一碳原子与化学部分连接。复合词烷基苯基的非限制性实例包括:C1烷基苯基是-CH2苯基,C2烷基苯基是-CH2CH2苯基,C0苯基是苯基,等。
如本文中所用,除非另外指示,否则“烯基”是指具有2到6个碳原子并且含有至少一个碳-碳双键(例如-C=C-或-C=CH2)的直链或支链脂肪族烃链。烯基的非排他性实例包括:乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基等。
如本文中所用,除非另外指示,否则“炔基”是指具有2到6个碳原子并且含有至少一个碳-碳三键(例如-C≡C-或-C≡CH)的直链或支链脂肪族烃链。炔基的非排他性实例包括:乙炔基、2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基等。
如本文中所用,除非另外指示,否则“动物”是指是哺乳动物、禽类或鱼类的个别动物。具体来说,哺乳动物是指人类和非人类的脊椎动物,其是分类哺乳纲(Mammalia)的成员。非人类哺乳动物的非排他性实例包括伴侣动物和牲畜。伴侣动物的非排他性实例包括:狗、猫、驼和马。优选的伴侣动物是狗、猫和马。更优选狗。牲畜的非排他性实例包括:猪、骆驼、兔、山羊、绵羊、鹿、麋鹿、牛(bovine/cattle)和野牛。优选的牲畜是牛和猪。具体来说,禽类是指分类鸟纲(Aves)的脊椎动物。禽类是有羽毛的、有翅膀的、双足的、温血的并且产蛋的。禽类的非排他性实例包括家禽(例如鸡、火鸡、鸭和鹅),其在本文中全部也称为飞禽。
如本文中所用,除非另外指示,否则“碳环”是指仅含有碳原子的部分饱和或饱和5到7元环,并且可以是单环的或是稠环或螺环部分的一部分。碳环的实例包括环戊烷、环己烷和环庚烷。碳环任选地如本文中所述经取代。
如本文中所用,除非另外指示,否则“手性”是指分子的使其不可能在其镜像上重叠其的结构特征(例如“R”和“S”对映异构体)。所述术语在实例和制备中还描绘为星号(即*),并且是指包括S和R对映异构体两者的手性中心。除非另外规定,否则不指示特定构型的化合物结构打算涵盖所有可能的构型异构体的组合。
如本文中所用,除非另外指示,否则“本发明组合物”是指一种组合物,其包含a)式(1)化合物、其立体异构体或其医药学或兽医学上可接受的盐;式(1.1)化合物、其立体异构体或其医药学或兽医学上可接受的盐;或化合物A或其医药学或兽医学上可接受的盐;包括每种相应的化合物的游离碱,b)巨环内酯或其衍生物,和任选地c)至少一种额外兽医剂。所述组合物进一步包含至少一种医药学或兽医学上可接受的载剂。
如本文中所用,除非另外指示,否则“环烷基”包括完全饱和或部分饱和碳环烷基部分。部分饱和环烷基的非限制性实例包括:环丙烯、环丁烯、环庚烯、环辛烯、环庚-1,3-二烯等。优选的环烷基是3到6元饱和单环,包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基可以通过碳环内的任一碳原子与化学部分连接。环烷基任选地经至少一个取代基取代。此外,当用于复合词(例如烷基环烷基)中时,所述烷基和环烷基部分具有如本文中定义的相同含义,并且可以通过脂肪链的任一碳原子与化学部分连接。C0-C6烷基C3-C6环烷基的实例包括甲基环丙烷(C1烷基C3环烷基或-CH2环丙烷)、乙基环丙烷(C2烷基C3环烷基或-CH2CH2环丙烷)、甲基环丁烷(C1烷基C4环烷基或-CH2环丁烷)、乙基环丁烷(C2烷基C4环烷基或-CH2CH2环丁烷)、甲基环己烷(C1烷基C6环烷基或-CH2环己烷)等。C0烷基C3-C6环烷基是C3-C6环烷基。环烷基部分如本文中所描述任选地经取代。
如本文中所用,除非另外指示,否则“卤素”或“卤基”是指氟、氯、溴和碘。此外,当用于复合词(例如“卤烷基”、“卤烷氧基”、“卤烯基”或“卤炔基”)中时,所述烷基、烷氧基、烯基和炔基可以经可以相同或不同的卤素原子部分或完全取代,并且所述烷基、烷氧基、烯基和炔基部分具有如上所述的相同含义,并且可以通过脂肪链的任一碳原子与化学部分连接。“卤烷基”的实例包括F3C-、ClCH2-、CF3CH2-和CF3CCl2-等。术语“卤烷氧基”与术语“卤烷基”类似地定义。“卤烷氧基”的实例包括CF3O-、CCl3CH2O-、HCF2CH2CH2O-和CF3CH2O-等。术语“卤烯基”与术语“卤烷基”类似地定义,不同之处在于脂肪链含有至少一个碳-碳双键。“卤烯基”的实例包括CF3C=C-、CCl3C=C-、HCF2C=C-和CF3C=CC-等。术语“卤炔基”与术语“卤烷基”类似地定义,不同之处在于脂肪链含有至少一个碳-碳三键。“卤炔基”的实例包括F3CC≡C-、Cl3CC≡C-、HF2CC≡C-等。
如本文中所用,除非另外指示,否则“杂芳基”或“Het”是指5到6元芳香族单环或8到10元稠合芳香族环,其中所述单环和稠环部分含有一或多个各自独立地选自N、O或S的杂原子、优选地一到四个杂原子。单环杂芳基的非排他性实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等。稠合杂芳基的非排他性实例包括:苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、噻吩并[2,3-c]吡啶、噻吩并[3,2-b]吡啶、苯并[1,2,5]噻二唑等。杂芳基可以通过单环或稠环内的任一碳原子或氮杂原子与化学部分连接。此外,当用于复合词(例如烷基杂芳基)中时,所述烷基和杂芳基部分具有如本文中定义的相同含义,并且可以通过脂肪链的任一碳原子与化学部分连接。举例来说,C0烷基杂芳基是杂芳基,C1烷基杂芳基是-CH2杂芳基,C2烷基杂芳基是-CH2CH2杂芳基,等。杂芳基如本文中所描述任选地经取代。
如本文中所用,除非另外指示,否则“杂环”是指含有一或多个各自独立地选自N、O或S的杂原子、优选地一到四个杂原子的部分饱和或饱和3到7元单环。杂环可以是稠环或螺环部分的一部分。杂环的非排他性实例包括氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丙烷、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、四氢吡喃、哌啶、哌嗪、四氢吡啶、2H-氮杂环丙烯、2,3-二氢-吖唉、3,4-二氢-2H-吡咯等。杂环基可以通过环内的任一碳原子或氮杂原子与化学部分连接。此外,当用于复合词(例如烷基杂环)中时,所述烷基和杂环部分具有如本文中定义的相同含义,并且可以通过脂肪链的任一碳原子与化学部分连接。举例来说,C0烷基杂环是杂环,C1烷基杂环是-CH2杂环,C2烷基杂环是-CH2CH2杂环,等。杂环如本文中所描述任选地经取代。
“任选地经取代”在本文中可与短语经取代或未经取代互换使用。除非另外指示,否则任选地经取代的基团可以在基团的每个可取代位置具有取代基,并且每个取代基独立于其它。任选地经取代的基团还可能不具有取代基。因此,短语“任选地经至少一个取代基取代”意味着取代基的数目可以在零直到可用取代基位置数目的范围内变化。
如本文中所用,除非另外指示,否则“寄生虫”是指体内寄生虫和体外寄生虫。体内寄生虫是生活在其宿主体内的寄生虫,并且包括蠕虫(例如吸虫、绦虫和线虫)和原虫。体外寄生虫是节肢动物门(Arthropoda)的生物体(例如蛛形纲动物、昆虫和甲壳纲动物(例如桡足动物:海虱)),其通过或以其宿主的外皮为食。优选的蛛形纲动物是蜱螨目(Acarina)的,例如蜱和螨虫。优选的昆虫是蠓、跳蚤、蚊子、螫蝇(稳蝇、角蝇、丽蝇、马蝇等)、臭虫和虱子。优选的本发明化合物可以用于治疗寄生虫,即治疗寄生虫传染或感染。
如本文中所用,除非另外指示,否则“治疗有效量”或“有效量”是指本发明化合物的如下量:(i)治疗特定寄生虫传染或感染,(ii)减轻、改善或消除特定寄生虫传染或感染的一或多种症状,或(iii)预防或延迟本文中所描述的特定寄生虫传染或感染的一或多种症状发作。
如本文中所用,除非另外指示,否则“治疗(Treatment/treating)”等是指逆转、减轻或抑制寄生虫传染、感染或病况。如本文中所用,取决于动物的病况,这些术语还涵盖预防病症或病况或与病症或病况相关的症状的发作,包括降低病症或病况或在受所述传染或感染折磨之前与其相关的症状的严重程度。因此,治疗可以指向动物投与本发明化合物,在不投与时动物受传染或感染折磨。治疗还涵盖预防传染或感染或与其相关的症状的复发以及提及“控制”(例如杀死、抵抗、排斥、致无能、阻止、消除、缓解、最小化和根除)。
如本文中所用,除非另外指示,否则“兽医学上可接受的”指示,物质或组合物必须与构成调配物、组合物的其它成分和/或正用其治疗的动物化学和/或毒理学相容。术语“医药”可接受具有与关于“兽医学上”可接受所列举相同的含义。
当提及式(1)和式(1.1)化合物时,这些化合物还包括其立体异构体和其任何医药学或兽医学上可接受的盐,同时还包括游离碱。
当提及化合物A时,此化合物还包括其任何医药学或兽医学上可接受的盐,同时还包括游离碱,并且具体来说晶体形式A。
医药/兽医组合物
本发明组合物可以通过任何适合途径投与,优选地以适合于这种途径的医药可接受或兽医学上可接受的组合物形式,并且以对于预期治疗剂量有效量。因此,本发明具体来说包含一种医药或兽医组合物,其包含式(1)化合物、式(1.1)化合物或化合物A,以及b)巨环内酯或其衍生物,和任选地c)至少一种额外兽医剂。所述组合物进一步包含至少一种医药学或兽医学上可接受的载剂。本发明化合物的投与量和用化合物治疗病况或病症的给药方案取决于多种因素,包括动物的年龄、体重、性别和医学病况、疾病严重程度、投药的途径和频率,并且因此可以大幅变化。优选的是本发明组合物的投与是同时并且优选地同步投与的。然而,组合物也可以依序投与,例如双管构型中的单独组合物在投与时自由混合。
预期本发明组合物的投与是一个月一次。然而,延长持续时间调配物可以允许每2、3、4、5或6个月给药一次。还预期一年一次的给药。
优选地,进行本发明组合物的投与,以便向动物投与约0.1到25mg/kg、优选地约0.5到10mg/kg、并且甚至更优选地约1到5mg/kg、并且最优选地约1到2.5mg/kg范围内的剂量的式(1)化合物、式(1.1)化合物或化合物A。对于额外兽医剂,例如噻嘧啶、芬苯达唑、伊维菌素、司拉克汀、莫昔克汀、米尔贝肟、奥克太尔、吡虫啉等,剂量范围一般来说将根据经批准的产品标签而变化。举例来说,对于莫昔克汀,涵盖约0.5到10μg/kg的剂量范围。更优选地,涵盖约1到5μg/kg、并且更优选地约3μg/kg的莫昔克汀剂量范围。涵盖米尔贝肟(0.5到2mg/kg)(0.6μg/kg)和司拉克汀(6mg/kg)的经批准的剂量。
在另一种情况下,涵盖噻嘧啶的约1到15mg/kg的剂量范围。更优选地,涵盖约2到10mg/kg、或更优选地5mg/kg的噻嘧啶剂量。此外,额外兽医剂的经批准的剂量包括例如吡虫啉(10mg/kg)、非班太尔(15mg/kg)、吡喹酮(3.5到12mg/kg)、奥克太尔(20mg/kg)、柠檬酸哌嗪(200mg/kg)和禄芬隆(10mg/kg)。对于表面溶液,式(1)化合物、式(1.1)化合物或化合物A的范围是约0.1到1000mg/mL,并且优选地约0.5到500mg/mL,并且更优选地约1到250mg/mL,并且甚至更优选地约2到200mg/mL。取决于表面溶液的最终体积,活性剂的浓度可以从上文所描述的浓度变化。类似地,巨环内酯和其衍生物以及额外兽医剂一般来说以与所述化合物的经批准的剂量相当的量给药。
对于可注射组合物,相较于在口服或表面组合物中投与的那些,更低剂量的式(1)化合物、式(1.1)化合物或化合物A可能需要更少量。类似地,额外兽医剂和巨环内酯和或其衍生物还可能需要给药变化。
适合医药或兽医学上可接受的载剂为本领域的技术人员熟知,并且包括例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或溶胀性聚合物、亲水性或疏水性物质、明胶、油剂、溶剂、水等物质。特定载剂将取决于应用本发明化合物的手段和目的。溶剂一般来说基于待向动物投与的由本领域的技术人员公认为安全的溶剂来选择。调配物还可以包括一或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、滑动剂、处理助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂和其它已知添加剂以提供组合物的优美呈现或帮助制造组合物。
调配物可以使用常规溶解和混合程序制备。所述组合物和其制备方法可以见于例如‘雷明顿兽医科学(Remington's Veterinary Sciences)’,第19版马克出版公司(MackPublishing Company),1995;和“兽医剂型:片剂,第1卷(Veterinary Dosage Forms:Tablets,Vol.1)”,H.利伯曼(H.Lieberman)和L.拉赫曼(L.Lachman),马塞尔德克(MarcelDekker),纽约州(N.Y.),1980(ISBN 0-8247-6918-X)中。本发明组合物典型地调配为兽医剂型以提供可容易控制的供投与的剂型。此外,式(1)化合物、式(1.1)化合物或化合物A可以在添加到最终剂型中之前调配为喷雾干燥的分散体。
载剂的选择在很大程度上将取决于例如特定投药模式、载剂对溶解度和稳定性的影响以及剂型性质的因素。
可以投与本发明组合物的方法包括口服、表面和可注射。
本发明组合物可以通过胶囊、大丸剂、片剂、散剂、口含片、咀嚼片(硬和软适口的)、多和纳米颗粒、凝胶、固体溶液、膜、喷雾剂或液体形式经口投与。口服投药是优选的投与组合物的方法。口服调配物进一步包含至少一种载剂,例如水、乙醇、聚乙二醇、N-甲基吡咯烷酮或其它吡咯烷酮、糊化和预糊化淀粉、丙二醇、甘油、羟基乙酸淀粉钠、甲基纤维素、糖(乳糖、右旋糖、甘露糖等)或适合植物油,和一或多种乳化剂、调味剂(例如动物(猪肉、牛肉、猪)和非动物调味剂(熏烟和其它合成调味剂)和/或悬浮剂。液体形式包括悬浮液、溶液、糖浆、大剂量药液和酏剂。液体调配物还可以通过使固体例如由药囊复水而制备。口服大剂量药液通常通过将本发明化合物溶解或悬浮于适合介质(例如三乙二醇、苯甲醇等)中而制备。本发明组合物还可以与食品物质,例如膳食混杂物(禽类和鱼类的食物粒)一起调配。防腐剂和抗氧化剂(例如苯甲酸钠、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、柠檬酸等)也可以包括于调配物中。
本发明组合物也可以向皮肤或粘膜表面(即在皮肤上或经皮)投与。这是另一种优选的投药方法,并且因此,需要开发适合于所述调配物(例如液体形式)的本发明组合物。用于这一目的的典型调配物包括浇泼剂、喷滴剂、多喷滴剂、条施剂、梳施剂、滚抹剂、浸渍剂、喷雾剂、摩丝、洗发精、粉末调配物、凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏、软膏、爽身粉、敷料、泡沫、膜、皮肤贴片、糯米纸囊剂、植入物、海绵、纤维、绷带和微乳液。也可以使用脂质体作为载剂。典型载剂包括醇、水、矿物油、液体矿脂、白矿脂、甘油、N-甲基甲酰胺、单和二乙二醇醚(例如二乙二醇单甲醚(DEGMME)、二乙二醇单乙醚(DEGMEE)等)、聚乙二醇、丙二醇等。可以并入穿透增强剂,参看例如芬宁(Finnin)和摩尔根(Morgan)的药学杂志(J Pharm Sci),88(10),955-958(1999年10月)。浇泼剂或喷滴剂调配物可以通过将活性成分溶解于可接受的液体载剂媒剂(例如丁二醇、液体石蜡或非挥发性酯)中、任选地添加挥发性组分(例如丙-2-醇或二醇醚)而制备。或者,浇泼剂、喷滴剂或喷雾剂调配物可以通过囊封而制备,以在动物体表留下活性剂的残余物,这一效应可以确保本发明组合物内的活性剂的作用持续时间增加并且更耐久,例如其可以更耐水的。本文中涵盖的表面调配物可以包含约0.1mg/kg到50mg/kg的本发明的式(1)化合物、式(1.1)化合物或化合物A,并且更优选地约1mg/kg到10mg/kg,并且甚至更优选地1mg/kg到5mg/kg。
本发明组合物还可以经由呈项圈或耳标形状的载体基质(例如合成或天然树脂、塑料、织物、皮革或其它此类聚合系统)表面投与。所述项圈或耳标可以按任何方法涂布、浸渍、分层,以便提供兽医学上可接受量的式(1)化合物。此类调配物根据标准药用或兽医实践以常规方式制备。此外,这些调配物在其中所含的活性化合物的重量、对应盐形式、待治疗的宿主动物的物种、传染或感染的严重程度和类型、以及动物的体重方面将不同。所施用的组合物的体积可以是约0.2mL/kg到约5mL/kg,并且优选地是约1mL/kg到约3mL/kg。
试剂可以添加到本发明调配物中,以改进此类调配物在其被施用于的动物体表上的维持,例如以改进其在动物皮毛上的维持。特别优选的是在待以浇泼剂或喷滴剂调配物形式施用的调配物中包括此类试剂。此类试剂的实例包括丙烯酸共聚物并且具体来说氟化丙烯酸共聚物。特别适合的试剂是商标试剂“Foraperle”(瑞德兰产品公司(RedlineProducts Inc),德克萨斯州(Texas),美国(USA))。
某些表面调配物可以包括不适口的添加剂以最小化口服暴露。
可注射(例如皮下和肠胃外)调配物可以按无菌溶液形式制备,其可以含有其它物质(例如足够盐或葡萄糖)以使溶液与血液等张。可接受的液体载剂包括植物油,例如芝麻油;甘油酯,例如三乙酸甘油酯;酯,例如苯甲酸苯甲酯、肉豆蔻酸异丙酯和丙二醇的脂肪酸衍生物;以及有机溶剂,例如吡咯烷-2-酮和甘油缩甲醛。调配物通过将式(1)化合物、式(1.1)化合物、化合物A、巨环内酯或其衍生物和任选地一种额外兽医剂溶解或悬浮于液体载剂中而制备,以便最终调配物含有约0.01到30重量%的活性成分。
用于可注射投药的适合装置包括针(包括微针)注射器、无针注射器和输注技术。可注射调配物典型地是水溶液,其可以含有赋形剂,例如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选地达到3到9的pH),但对于一些应用,其可以更适合地以无菌非水溶液形式或以干燥散剂形式调配以与适合媒剂(例如无菌无热原质水)结合使用。在无菌条件下例如通过冻干制备可注射调配物可以使用本领域的技术人员熟知的标准兽医技术来容易地实现。兽医杀寄生虫剂(即式(1)化合物、巨环内酯和其衍生物以及额外兽医剂)用于制备可注射溶液的溶解度可以通过使用适当调配技术(例如并入增加溶解度的试剂)而增加。
使用方法
本发明进一步包含通过向有需要的动物投与治疗有效量的本发明组合物治疗具有此类传染或感染或对此类传染或感染敏感的动物体内的寄生传染和/或寄生感染的方法。
化合物(S)-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮(化合物A)适用作抗寄生虫剂,因此,本发明的另一实施例为包含治疗有效量的制备自所述化合物的多形形式A的化合物和兽医学上可接受的载剂的兽医组合物。1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮的多形形式A也可以用于制造用于本文所述的治疗应用的抗寄生虫药物。
本发明的组合物适用作以下杀体外寄生虫剂和杀体内寄生虫剂:可以用于兽医学、牲畜饲养和公共卫生维护的领域:针对寄生在脊椎动物、具体来说温血脊椎动物(包括伴侣动物、牲畜和飞禽)上的蜱螨和昆虫。体外寄生虫的一些非限制性实例包括:蜱(例如硬蜱属(Ixodes spp.)(例如蓖子硬蜱(I.ricinus)、六角硬蜱(I.hexagonus))、扇头蜱属(Rhipicephalus spp.)(例如血红扇头蜱(R.sanguineus))、牛蜱属(Boophilus spp.)、花蜱属(Amblyomma spp.)(例如海湾花蜱(A.maculatum)、特里斯特花蜱(A.triste)、微小花蜱(A.parvum)、卡延花蜱(A.cajennense)、卵圆花蜱(A.ovale)、椭斑花蜱(A.oblongoguttatum)、光轮花蜱(A.aureolatum)、卡延花蜱)、璃眼蜱属(Hyalomma spp.)、血蜱属(Haemaphysalis spp.)、革蜱属(Dermacentor spp.)(例如变异革蜱(D.variabilis)、安氏革蜱(D.andersoni)、边缘革蜱(D.marginatus))、钝缘蜱属(Ornithodorus spp.)等);螨虫(例如皮刺螨属(Dermanyssus spp.)、疥螨属(Sarcoptesspp.)(例如人疥螨(S.scabiei)、痒螨属(Psoroptes spp.)(例如牛痒螨(P.bovis)、耳疥螨属(Otodectes spp.)、皮螨属(Chorioptes spp.)、蠕形螨属(Demodex spp.)(例如毛囊蠕形螨(D.folliculorum)、犬蠕形螨(D.canis)和皮脂蠕形螨(D.brevis))等);嚼吸虱(例如畜虱属(Damalinia spp.)、长颚虱属(Linognathus spp.)、姬螯螨属(Cheyletiellaspp.)、血虱属(Haematopinus spp.)、盲虱属(Solenoptes spp.)、啮毛虱属(Trichodectesspp.)、猫羽虱属(Felicola spp.)等);跳蚤(例如蚤属(Siphonaptera spp.)、栉头蚤属(Ctenocephalides spp.)等);螫蝇、蠓和蚊子(例如虻属(Tabanidae spp.)、黑角蝇属(Haematobia spp.)、蝇属(Musca spp.)、螫蝇属(Stomoxys spp.)、肤蝇属(Dematobiaspp.)、锥蝇属(Cochliomyia spp.)、蚋属(Simuliidae spp.)、蠓属(Ceratopogonidaespp.)、毛蠓属(Psychodidae spp.)、伊蚊属(Aedes spp.)、库蚊属(Culex spp.)、按蚊属(Anopheles spp.)等);臭虫(例如臭虫属(Cimex)和臭虫科(Cimicidae)内的昆虫);和蛆(例如牛皮蝇(Hypoderma bovis)、纹皮蝇(H.lineatum))。
本发明化合物还可以用于治疗体内寄生虫,例如犬恶丝虫、蛔虫、钩虫、鞭虫、绦虫、吸虫和其它绦虫和吸虫。胃肠蛔虫包括例如奥氏奥斯特线虫(Ostertagia ostertagi)(包括受抑制的幼虫)、竖琴奥斯特线虫(O.lyrata)、柏氏血矛线虫(Haemonchus placei)、似血矛线虫(H.similis)、捻转血矛线虫(H.contortus)、犬弓蛔虫(Toxocara canis)、狮弓蛔虫(T.leonina)、猫弓蛔虫(T.cati)、艾氏毛圆线虫(Trichostrongylus axei)、蛇形毛圆线虫(T.colubriformis)、长刺毛圆线虫(T.longispicularis)、肿孔古柏线虫(Cooperiaoncophora)、栉状古柏线虫(C.pectinata)、点状古柏线虫(C.punctata)、菇拉巴德古柏线虫(C.surnabada)(syn.mcmasteri)、匙突古柏线虫(C.spatula)、猪蛔虫(Ascaris suum)、红色猪圆线虫(Hyostrongylus rubidus)、牛仰口线虫(Bunostomum phlebotomum)、牛毛细线虫(Capillaria bovis)、羊仰口线虫(B.trigonocephalum)、乳突类圆线虫(Strongyloides papillosus)、兰氏类圆线虫(S.ransomi)、辐射节线虫(Oesophagostomumradiatum)、有齿节线虫(O.dentatum)、哥伦比亚节线虫(O.columbianum)、长尾节线虫(O.quadrispinulatum)、鞭虫属(Trichuris spp.)等。其它寄生虫包括:钩虫(例如犬钩虫(Ancylostoma caninum)、管形钩虫(A.tubaeforme)、巴西钩虫(A.braziliense)、狭头钩虫(Uncinaria stenocephala));肺丝虫(例如胎生网尾线虫(Dictyocaulus viviparus)和后圆线虫属(Metastrongylus spp));眼丝虫(例如吸吮线虫属(Thelazia spp.));寄生期蛆(例如牛皮蝇、纹皮蝇、人肤蝇(Dermatobia hominis));肾虫(例如有齿冠尾线虫(Stephanurus dentatus));螺旋虫(例如嗜人锥蝇(Cochliomyia hominivorax)(幼虫));丝虫总科(Filarioidea)和蟠尾丝虫科(Onchocercidae)的丝虫线虫。蟠尾丝虫科内的丝虫线虫的非限制性实例包括布鲁线虫属(Brugia spp.)(即马来布鲁线虫(B.malayi)、彭亨布鲁线虫(B.pahangi)、帝汶布鲁线虫(B.timori)等)、吴策线虫属(Wuchereria spp.)(即班氏吴策线虫(W.bancrofti)等)、恶丝虫属(Dirofilaria spp.)(犬恶丝虫(D.immitis)、匐行恶丝虫(D.repens)、乌尔西恶丝虫(D.ursi)、薄恶丝虫(D.tenuis)、斯派坦斯恶丝虫(D.spectans)、水獭恶丝虫(D.lutrae)等)、双瓣线虫属(Dipetalonema spp.)(即隐蔽双瓣线虫(D.reconditum)、匐行双瓣线虫(D.repens)等)、盘尾丝虫属(Onchocerca spp.)(即吉氏盘尾丝虫(O.gibsoni)、牛盘尾丝虫(O.gutturosa)、旋盘尾丝虫(O.volvulus)等)、油脂线虫属(Elaeophora spp.)(傅氏油脂线虫(E.bohmi)、艾尔菲油脂线虫(E.elaphi)、波尔油脂线虫(E.poeli)、矢油脂线虫(E.sagitta)、施氏油脂线虫(E.schneideri)等)、曼森线虫属(Mansonella spp.)(即奥氏曼森线虫(M.ozzardi)、常现曼森线虫(M.perstans)等)和罗阿线虫属(Loa spp.)(即罗阿罗阿线虫(L.loa))。在本发明的另一个方面,本发明组合物可用于治疗恶丝虫属(即犬恶丝虫、匐行恶丝虫、乌尔西恶丝虫、薄恶丝虫等)内的丝虫线虫的杀体内寄生虫传染。
本发明组合物可以根据标准兽医实践,以对于设想的特定用途、治疗的特定宿主动物和宿主动物的体重、包括的一或多种寄生虫、感染程度等适当的方式投与。兽医从业者或所属领域的技术人员将能够测定适合于特定动物的剂量,其可能随着物种、年龄、体重和反应变化。平均剂量为对于平均情况示例性的。因此,取决于以上因素,较高或较低剂量范围可以是批准的,并且在本发明的范围内。
可以与本发明组合物一起使用的额外兽医剂的以下清单打算说明可能的组合,但并不施加任何限制。额外兽医剂的非限制性实例包括:双甲脒、芳基吡唑、氨基乙腈、驱虫剂(例如阿苯达唑、坎苯达唑、敌敌畏、芬苯达唑、氟苯达唑、甲苯达唑、八缩酚酸肽、奥克太尔、奥芬达唑、奥苯达唑、对郝喹酰胺、帕苯达唑、哌嗪、吡喹酮、依西太尔、噻苯达唑、四咪唑、三氯苯达唑、左旋咪唑、噻嘧啶、奥克太尔、莫仑太尔、莫奈太尔等)、阿维菌素(例如阿巴汀、多拉克汀、因灭汀、依立诺克汀、伊维菌素、莫昔克汀、司拉克汀等)、米尔贝霉素、米尔贝肟、DEET、得米地曲、二乙碳酰嗪、氟虫腈、昆虫生长调节剂(例如禄芬隆、诺伐隆、烯虫乙酯、烯虫炔酯、烯虫酯等)、氰氟虫腙、氯硝柳胺、烯啶虫胺、苄氯菊酯、除虫菊酯、百利普芬、多杀菌素等。在某些情况下,本发明组合物与至少一种额外兽医剂可以产生超累加效应。组合的非限制性实例包括(但不限于):式(1)化合物、式(1.1)化合物或化合物A与莫昔克汀和双羟萘酸噻嘧啶;式(1)化合物、式(1.1)化合物或化合物A与米尔贝霉素或米尔贝肟以及双羟萘酸噻嘧啶或左旋咪唑;化合物A和司拉克汀;化合物A、莫昔克汀和吡虫啉;化合物A、莫昔克汀和吡喹酮等。
取决于用于投与本发明组合物的方法,应用于动物的兽医组合物可以多种方式包装。一般来说,用于分配的物品包括有适当形式的兽医组合物放置于其中的容器。适合的容器为所属领域的技术人员所熟知,并且包括例如瓶子(塑料和玻璃)、药囊、安瓿、吸塑包、塑料袋、金属筒等的材料。容器还可以包括防干扰装配以防止轻易获取包装的内含物。另外,容器上附有描述容器内含物的标签。标签还可以包括适当的警告。
实例
实例1.抗寄生虫组合物包含∶化合物A(2mg/kg)、莫昔克丁(3μg/kg)和噻嘧啶(5mg/kg)和任选地至少一种兽医学上可接受的载剂。
实例2.抗寄生虫组合物包含∶化合物A(2mg/kg)、米尔贝肟(0.5mg/kg)和噻嘧啶(5mg/kg)和任选地至少一种兽医学上可接受的载剂。
实例3.抗寄生虫组合物包含∶化合物A(2mg/kg)、伊佛霉素(6μg/kg)和噻嘧啶(5mg/kg)和任选地至少一种兽医学上可接受的载剂。
实例4.抗寄生虫组合物包含∶化合物A(2mg/kg)、美贝霉素(0.5mg/kg)和噻嘧啶(5mg/kg)和任选地至少一种兽医学上可接受的载剂。
实例5.抗寄生虫组合物包含∶奥克太尔代替如实例1-4中所述的噻嘧啶、和任选地至少一种兽医学上可接受的载剂。
实例6.抗寄生虫组合物包含∶莫仑太尔代替如实例1-4中所述的噻嘧啶、和任选地至少一种兽医学上可接受的载剂。
实例7.抗寄生虫组合物包含化合物A和司拉克丁和任选地至少一种兽医学上可接受的载剂。
实例8.抗寄生虫组合物包含化合物A和莫昔克丁和任选地至少一种兽医学上可接受的载剂。
实例9.抗寄生虫组合物包含化合物A和美贝霉素或米尔贝肟和任选地至少一种兽医学上可接受的载剂。
实例10.抗寄生虫组合物包含化合物A和伊佛霉素和任选地至少一种兽医学上可接受的载剂。
生物学
体外内寄生虫评估
实验的目的是评估单独减小运动性小于100%的莫昔克丁、双羟萘酸噻嘧啶和化合物A的浓度,且接着组合选择次优浓度,从而增加对体外对捻转血矛线虫(Haemonchuscontortus)(捻转胃虫(barber pole worm))L3的易感和抗性品系和犬恶丝虫(heartworm)(犬恶丝虫(Dirofilaria immitis))微丝蚴(microfilariae,MF)的密歇根(Michigan)品系的任何作用的理解。
将抗寄生虫化合物溶解于DMSO中,且点样到384孔微量滴定板的孔中。将缓冲溶液中的线虫添加到板中,且在96小时针对捻转血矛线虫品系和在72小时针对犬恶丝虫测量运动性。个别地针对每一线虫分析每一测试化合物,且测定从100μM到1nM的11点1/2对数剂量曲线和最低有效剂量(MED)。MED是基于使用光学显微镜目视评估的主观结果且是引起运动性显著减小的最低剂量。将在低于MED的1/2对数的浓度单独和组合使用,且在LemnaTecScanalyzer上读取,以提供与阴性对照相比的定量百分比运动性。MED数据呈现在表1中。
用于捻转血矛线虫体外分析的材料和方法:捻转血矛线虫L3产生自经感染的绵羊的粪便且将其维持在含有抗生素的缓冲营养培养基中。分析在384孔微量滴定板中执行,每孔具有总共250nL DMSO溶剂化的测试化合物和25μl含有约100条捻转血矛线虫L3的培养基。在37℃下孵育96小时后在通过图像分析测定捻转血矛线虫L3的运动性的LemnaTecScanalyzer上进行运动性评估。端点被定义为与未处理对照的运动性相比的运动性百分比(平均值/2板),且呈现在表2(易感)和表3(抗性)中。
用于犬恶丝虫体外分析的材料和方法:犬恶丝虫MF通过从红细胞裂解和过滤而从微丝蚴血症狗血液中纯化,且将其维持在用胎牛血清和抗生素强化的细胞培养基中。分析在384孔微量滴定板中执行,每孔具有总共250nL DMSO溶剂化的化合物A和25μl含有约200条MF的培养基。在37℃和5%CO2下孵育72小时后在通过图像分析测定MF运动性的LemnaTecScanalyzer上进行运动性评估。端点被定义为与未处理对照的运动性相比的运动性百分比(平均值/2板),且呈现在表4中。
表1.个别化合物MED和组合治疗
m=莫昔克丁;p=双羟萘酸噻嘧啶;A=化合物A。
数字=μM剂量,例如.3m+10p=0.3μM莫昔克丁+10μM双羟萘酸噻嘧啶。
表2.捻转血矛线虫L3易感品系
剂量 | 运动性% |
DMSO | 100.0 |
0.1μM莫昔克丁 | 95.0 |
10μM噻嘧啶 | 95.6 |
100μM化合物A | 76.0 |
0.1μM莫昔克丁+10μM噻嘧啶 | 76.5 |
0.1μM莫昔克丁+100μM化合物A | 67.0 |
10μM噻嘧啶+100μM化合物A | 59.5 |
0.1μM莫昔克丁+10μM噻嘧啶+100μM化合物A | 51.8 |
根据捻转血矛线虫的易感品系的结果,针对莫昔克丁和噻嘧啶组合、化合物A和噻嘧啶组合以及化合物A、噻嘧啶和莫昔克丁组合,在降低幼虫运动性方面观察到超过累加效应。
表3.捻转血矛线虫L3抗性品系
剂量 | 运动性% |
DMSO | 100.0 |
0.3μM莫昔克丁 | 64.3 |
10μM噻嘧啶 | 80.0 |
100μM化合物A | 69.0 |
0.3μM莫昔克丁+10μM噻嘧啶 | 43.5 |
0.3μM莫昔克丁+100μM化合物A | 32.8 |
10μM噻嘧啶+100μM化合物A | 57.5 |
0.3μM莫昔克丁+10μM噻嘧啶+100μM化合物A | 38.6 |
根据捻转血矛线虫的抗性品系的结果,观察到至少潜在的累加效应。
表4.犬恶丝虫运动性
剂量 | 运动性% |
DMSO | 100.0 |
3.3μM莫昔克丁 | 62.0 |
33μM噻嘧啶 | 77.8 |
10μM化合物A | 50.9 |
3.3μM莫昔克丁+33μM噻嘧啶 | 37.1 |
3.3μM莫昔克丁+10μM化合物A | 18.1 |
33μM噻嘧啶+10μM化合物A | 1.7 |
3.3μM莫昔克丁+33μM噻嘧啶+100μM化合物A | 1.3 |
如上文所指出,化合物A添加到噻嘧啶或莫昔克丁中对犬恶丝虫运动性引起超过累加的协同效应。
针对狗中犬恶丝虫MF和成虫的功效
在另一研究中,评估三重组合(化合物A、莫昔克丁和双羟萘酸噻嘧啶)在人工感染犬恶丝虫MF的狗中的安全性。使雄性(7只)和雌性(7只)比格犬(beagle dog)人工(手术移植)感染成年犬恶丝虫(10条雄性和10条雌性虫)。三只雄性和4只雌性狗接受安慰剂。四只雄性和三只雌性狗在第0天、第28天和第56天接受口服组合(12mg/kg化合物A、18μg/kg莫昔克丁和30mg/kg双羟萘酸噻嘧啶)剂量。活体评估包括体重、定向临床和神经检查、食物摄入的定性估计和用于药物动力学和连续MF计数的血液收集。在第0天(给药前)、第1天、第3天、第7天、第14天、第28天、第56天和第84天收集用于MF计数的血液。平均血液收集的MF展示在表5中。
表5.平均收集的MF
在研究结束时,对每只狗执行局部尸检(第84天)。解剖并检查成虫的前腔静脉、右心房、右心室和肺动脉(包括经由肺穿过的动脉)。将来自每只狗的虫计数为存活或死亡。将在运动性和外观两方面异常的虫视为死亡;所有其它视为存活。来自安慰剂和研究动物的虫计数以平均值形式呈现在表6中。
表6.在尸检时犬恶丝虫成虫的平均数
安慰剂 | 测试 | |
雄性死亡平均值数 | 0.14 | 0.00 |
雌性死亡平均数 | 0.43 | 0.00 |
雄性存活平均数 | 8.14 | 6.14 |
雌性存活平均数 | 8.29 | 9.29 |
这些数据指示组合持续3个月的每月一次给药逐渐减少犬恶丝虫MF,但似乎不杀死成年犬恶丝虫。
在预防狗中犬恶丝虫疾病方面的功效
在第-30天用50条感染性L3犬恶丝虫幼虫接种狗。在第0天,狗(8只/组)接受单一口服剂量的安慰剂(T01);化合物A(2mg/kg)、莫昔克汀(3μg/kg)和双羟萘酸噻嘧啶(5mg/kg)(T02);化合物A(2mg/kg)(T03);或莫昔克汀(3μg/kg)(T04)。在第120天,狗经人道安乐死且进行尸体解剖以便回收成年犬恶丝虫。安慰剂组中的几何平均成虫计数是从每只狗回收到34.2条虫。未从T02和T04组的任何狗中回收到虫,产生100%功效。T03的犬恶丝虫成虫计数与安慰剂组的犬恶丝虫成虫计数类似,几何平均值为从每只狗回收到30.3条虫。因此,化合物A以及莫昔克丁和噻嘧啶的单一口服剂量在预防由犬恶丝虫引起的犬恶丝虫疾病方面产生100%功效。单独莫昔克丁也提供100%功效,证实在组合中的莫昔克丁的功效中无干扰。化合物A相对于安慰剂几乎不提供犬恶丝虫成虫计数减少。
针对狗中蛔虫(狮弓蛔虫)的功效
狗在第-75天用300个感染性狮弓蛔虫卵接种。在第0天,狗(8只/组)接受单一口服安慰剂剂量(T01)或化合物A(2mg/kg)和莫昔克丁(3μg/kg)和双羟萘酸噻嘧啶(5mg/kg)(T02)。在第7天,犬经人道安乐死且进行尸体解剖以便回收狮弓蛔虫成虫。T01组的几何平均狮弓蛔虫成虫计数是从每只狗回收到11.9条虫。在T02组从一只狗回收到一条虫,产生针对成年狮弓蛔虫的99.2%功效。因此,化合物A以及莫昔克丁和噻嘧啶的单一口服剂量在治疗狗中的成年狮弓蛔虫感染方面产生99.2%功效。尽管缺乏单独噻嘧啶组妨碍了与组合产品的直接比较,但这些数据支持以下结论:化合物A和莫昔克丁都不被噻嘧啶针对成年狮弓蛔虫的功效实质上干扰。
针对狗中蛔虫(犬弓蛔虫)的功效
狗在第-49天用300个感染性犬弓蛔虫卵接种。在第0天,狗(8只/组)接受单一口服安慰剂剂量(T01);化合物A(2mg/kg)和莫昔克汀(3μg/kg)和双羟萘酸噻嘧啶(5mg/kg)(T02);化合物A(2mg/kg)(T03);噻嘧啶(5mg/kg)(T04);或莫昔克汀(3μg/kg)(T05)。在第7天,狗经人道安乐死且进行尸体解剖以便回收犬弓蛔虫成虫。安慰剂组的几何平均犬弓蛔虫成虫计数是从每只狗回收到11.8条虫。T03、T04和T05的几何平均(范围)成虫计数分别是8.2、0.1和10.5。T02、T03、T04和T05组的虫计数的减少百分比分别为100%、30.3%、98.7%和10.9%。因此,组合的化合物A、莫昔克丁和噻嘧啶的单一口服剂量产生针对成年犬弓蛔虫的100%功效。单独噻嘧啶提供类似功效,证实组合中的噻嘧啶的功效无干扰。在这一研究中,与安慰剂相比,T03组中的成年犬弓蛔虫成虫计数减少30.3%表明化合物A可具有一些针对成年犬弓蛔虫的活性。在所评估的剂量下,莫昔克丁几乎不提供针对犬弓蛔虫的功效。
针对狗中钩虫(犬钩虫和狭头钩虫)的功效
在第-29天,狗(8只/组)用200条感染性犬钩虫幼虫和400条感染性狭头钩虫幼虫接种。在第0天,狗接受单一口服安慰剂剂量(T01)或化合物A(2mg/kg)和莫昔克丁(3μg/kg)和双羟萘酸噻嘧啶(5mg/kg)(T02)。在第7天,狗经人道安乐死并进行尸体解剖以便回收犬钩虫和狭头钩虫成虫。T01组的几何平均犬钩虫成虫计数是从每只狗回收到84.5条虫。未从任何T02狗回收到犬钩虫成虫,产生针对成年犬钩虫的100%功效。T01组的几何平均狭头钩虫成虫计数是从每只狗回收到223.5条虫。从八只T02狗中的四只回收到狭头钩虫成虫引起从每只狗回收到1.1条虫的几何平均成虫计数,因此针对成年狭头钩虫的功效是99.5%。因此,化合物A以及噻嘧啶和莫昔克丁的单一口服剂量引起针对成年犬钩虫的100%功效和针对成年狭头钩虫的99.5%功效。尽管缺乏单独噻嘧啶组妨碍与组合产品的直接比较,但这些数据支持以下结论:化合物A和莫昔克丁都不被噻嘧啶针对成年犬钩虫和狭头钩虫的功效实质上干扰。
体外跳蚤(猫栉头蚤(Ctenocephalides felis))分析
研究经设计以评估莫昔克汀、双羟萘酸噻嘧啶和化合物A对跳蚤(猫栉头蚤)死亡率的单独的子致死浓度以及与莫昔克汀和双羟萘酸噻嘧啶的组合的浓度。跳蚤是新出现(3-7天)的未摄食的成虫。分析是体外跳蚤摄食分析。将DMSO溶合的化合物喷滴到96孔板中,添加全血到化合物中,并且使人工薄膜粘附于96孔板的顶部。将跳蚤收集到摄食腔(N=10只/孔)中,并且放置在化合物板的顶部。跳蚤通过摄食薄膜在24小时时间段内以血粉为食。在半剂量滴定曲线中从30mM到0.1mM(莫昔克汀)和1mM到0.001mM(化合物A)个别地测试每种测试化合物。基于这些剂量滴定曲线测定最小有效剂量(MED)。MED是生物体生存力的主观可视化评估,并且是导致死亡率≥50%的最低剂量。将死亡率与未经处理的对照相比。双羟萘酸噻嘧啶在所测试的最高剂量(300mM)下对跳蚤没有作用。
化合物A和莫昔克汀单独的最低MED分别是0.0001mM和0.01mM。对于组合剂量水平的化合物A(0.00003mM)和莫昔克汀(0.003μM)所实现的MED,观察到活性增强,表明了可能的协同效应。
为评估三重组合(即化合物A、莫昔克汀和双羟萘酸噻嘧啶),将化合物A从0.03μM到0.000003mM滴定;将莫昔克汀从0.3μM到0.0003mM滴定;并且将噻嘧啶维持在30mM的剂量下。在此分析中,化合物A、莫昔克汀和噻嘧啶单独的对照MED剂量水平分别是0.3mM和10mM和>300mM。在0.001/0.003mM、0.001/0.001mM和0.000003/0.01mM的化合物A/莫昔克汀剂量下观察MED。因此,添加双羟萘酸噻嘧啶似乎并不增强用化合物A/莫昔克汀组合可见以外的作用。
体外蜱(被囊钝缘蜱(Ornithodoros turicata))分析
研究经设计以在体外蜱摄食分析中评估莫昔克汀、双羟萘酸噻嘧啶和化合物A对蜱(被囊钝缘蜱,硕腾(Zoetis)品系)的单独的子致死浓度和然后组合浓度。将DMSO溶合的化合物喷滴到皮氏培养皿(petri dish)中,添加全血到化合物中,并且将人工薄膜伸展在板的顶部上以便其接触血液混合物。使蜱摄食到饱食(约15分钟),并且历经72小时评估其生存力和麻痹。
基于剂量滴定曲线测定莫昔克汀和化合物A的最小有效剂量(MED)。在五点半对数曲线中从3μg/mL到0.0003μg/mL(莫昔克汀)和0.1μg/mL-0.0001μM(化合物A)个别地测试每种测试化合物。MED是基于生物体行为的主观可视化评估,并且是在摄食后24、28和72小时导致麻痹≥50%的最低剂量。确定0.01μg/mL化合物A和0.03μg/mL莫昔克汀的MED。双羟萘酸噻嘧啶在3或30μg/mL的比率下没有作用。相较于单独,当测试试剂经组合时,并未对MED呈现出大于预期的作用。
针对狗中的跳蚤(猫栉头蚤)的功效
在第0天,狗(n=32;8只/组)接受单一口服安慰剂(T01);化合物A(2mg/kg)、莫昔克汀(3μg/kg)和双羟萘酸噻嘧啶(5mg/kg)(T02);化合物A(2mg/kg)(T03);或莫昔克汀(3μg/kg)(T04)。在第-1、6、13、20、27和34天将每只狗用约100只未摄食的活的成年猫栉头蚤跳蚤感染。在第1、7、14、21、28和35天通过活跳蚤的梳计数评估功效。以几何平均活跳蚤计数相较于安慰剂的减少%形式测定功效。对照动物在研究期间维持充足水平的跳蚤(平均范围:67.9-91.2只跳蚤/动物/感染)。结果展示于表7中。
表7.体内跳蚤分析
研究天数 | 组 | %功效 |
1 | T01 | NA |
T02 | 100 | |
T03 | 100 | |
T04 | 0 | |
7 | T01 | NA |
T02 | 100 | |
T03 | 100 | |
T04 | 8.7 | |
14 | T01 | NA |
T02 | 100 | |
T03 | 100 | |
T04 | 12.0 | |
21 | T01 | NA |
T02 | 100 | |
T03 | 100 | |
T04 | 2.8 | |
28 | T01 | NA |
T02 | 100 | |
T03 | 100 | |
T04 | 16.1 | |
35 | T01 | NA |
T02 | 100 | |
T03 | 100 | |
T04 | 11.3 |
NA-不适用
对于T02和T03在所有时间点,几何和算术平均活跳蚤计数相较于安慰剂的减少百分比都是100%,并且在所有时间点,这些组两者的几何平均计数都显著(P<0.0001)低于安慰剂组。单一口服剂量的化合物A与莫昔克汀和噻嘧啶的组合产生针对现有猫栉头蚤感染和针对每周猫栉头蚤再感染的100%功效至少35天。单独化合物A提供等效功效,证实组合中的化合物A的功效无干扰。莫昔克汀相对于安慰剂几乎不提供跳蚤计数减少。
针对狗中的蜱(海湾花蜱)的功效
在第0天,狗(n=32;8只/组)接受单一口服安慰剂(T01);化合物A(2mg/kg)、莫昔克汀(3μg/kg)和双羟萘酸噻嘧啶(5mg/kg)(T02);化合物A(2mg/kg)(T03);或莫昔克汀(3μg/kg)(T04)。在第-2、5、12、19、26和33天将每只狗用约50只未摄食的活的成年海湾花蜱感染,并且在第2、7、14、21、28和35天进行去除的蜱计数。范围是计数/去除的活蜱的数目,并且以几何平均活蜱相较于安慰剂的减少%形式测定功效。对照动物在研究期间维持充足水平的蜱(平均范围:18.9-23.5只蜱/动物/感染)。结果展示于表8中。
表8.蜱功效
天数 | 组 | %功效 |
2 | T01 | NA |
T02 | 99.6% | |
T03 | 99.2% | |
T04 | 9.2 | |
7 | T01 | NA |
T02 | 100% | |
T03 | 100% | |
T04 | 0 | |
14 | T01 | NA |
T02 | 99.3% | |
T03 | 99.1% | |
T04 | 0 | |
21 | T01 | NA |
T02 | 99.5% | |
T03 | 98.7% | |
T04 | 0 | |
28 | T01 | NA |
T02 | 99.1% | |
T03 | 100% | |
T04 | 0 |
35 | T01 | NA |
T02 | 100% | |
T03 | 100% | |
T04 | 0 |
NA-不适用
单一口服剂量的化合物A与莫昔克汀和噻嘧啶的组合产生针对现有海湾花蜱感染和针对每周海湾花蜱再感染的>99%功效至少35天。单独化合物A提供类似功效,证实组合中的化合物A的功效无干扰。莫昔克汀相对于安慰剂几乎不提供蜱计数减少。
组合药物动力学
将摄食过的狗用单一剂量的化合物A(2mg/kg)、莫昔克汀(0.25μg/kg)或双羟萘酸噻嘧啶(5mg/kg)处理,并且然后同步给药三种化合物。在给药后1小时和到28天获得血液样品。当单独给药时,化合物A、莫昔克汀和噻嘧啶的AUC(μg*hr/mL)值分别是202、0.562和0.671。当同步给药时,相应的AUC值是206、0.620和0.461。总的来说,当以独立形式处理时,相较于组合,化合物似乎相当地起作用。未观察到药物相关的不良事件。
针对猫中的跳蚤和蜱的功效:司拉克汀组合
在另一个组合研究中,将化合物A(1mg/kg或2mg/kg)与司拉克汀(6mg/kg)一起表面投与,以评估针对猫的变异革蜱和肩突硬蜱(Ixodes scapularis)和猫栉头蚤的功效。在第0天,每个处理组(N=8)接受单一表面施用:T01是安慰剂对照;T02是化合物A(1mg/kg)和司拉克汀;并且T03是化合物A(2mg/kg)和司拉克汀。将动物如下用约50只未摄食的蜱(约相等数目的雌性和雄性)感染:变异革蜱:第-2、5、12、19、26、33、40和47天;肩突硬蜱:第26天。还在以下日期将动物用约100只猫栉头蚤感染:第13、27、41和48天。在每次跳蚤感染之后24小时(第14、28、42和49天)和每次蜱感染之后48小时(第2、7、14、21、28、35、42和49天)执行寄生虫计数。以总跳蚤和/或蜱计数的减少%形式测定功效。结果展示于表9中。
表9.在单一表面施用组合(化合物A和司拉克汀)之后针对跳蚤和蜱的猫功效(减少%)
Dv=变异革蜱;Is=肩突硬蜱;
AM=算术平均值;GM=几何平均值
对照动物中的感染水平在整个研究期间是可接受的,平均范围对于变异革蜱是每感染16.4到33.6只蜱并且62.6到77.5只跳蚤。在第28天对照动物中的肩突硬蜱的平均感染水平是9.1只蜱。当以低到1mg/kg给药时,当通过几何手段测量时,化合物A与司拉克汀的组合针对变异革蜱高效(>95%)42天。在这一研究中,仅在第28天评估针对肩突硬蜱的功效,但针对此物种的活性类似于变异革蜱的活性。针对跳蚤的活性是极稳固的(>98%49天)。因此,在这一研究中,针对猫的变异革蜱和肩突硬蜱和猫栉头蚤,含有≤2mg/kg化合物A和司拉克汀(6mg/kg)的表面组合>95%有效至少1个月。
针对猫中的钩虫和蛔虫的功效:司拉克汀组合
在另一组合研究中,将化合物A(2mg/kg)和司拉克汀(6mg/kg)表面涂覆至经人工感染胃肠线虫管形钩虫和猫弓蛔虫的猫。第T01(对照)和T02(测试)组动物在第60天接种猫弓蛔虫(蛔虫)卵,以及在第30天接种管形钩虫(钩虫)幼虫。所有动物在第0天用单一表面施用处理。在第2和第7天进行粪卵计数且在第7天进行用于回收成虫的尸检。通过评估粪卵计数和总成虫测定功效(减少%)。功效结果显示在表10中。
表10.在猫中的单一表面剂量后的化合物A和司拉克汀的组合的体内寄生功效.
AM=算术平均值;GM=几何平均值
组合化合物A和司拉克汀在对于在单一表面施用后的猫中消除钩虫(管形钩虫)和蛔虫(猫弓蛔虫)二者的成虫感染中100%有效。
总的来说,化合物A与莫昔克汀或司拉克汀、化合物A与噻嘧啶或化合物A与莫昔克汀或司拉克汀和噻嘧啶的组合对于体内寄生虫(捻转胃虫、犬恶丝虫、钩虫和蛔虫)和体外寄生虫(跳蚤和蜱)有效,其中在一些情况下,观察到大于累加、协同效应。
Claims (13)
1.一种协同组合物,其包含a)式(1.1)化合物的S-异构体,
或其医药学或兽医学上可接受的盐;和b)选自莫昔克汀或司拉克汀的巨环内酯。
2.根据权利要求1所述的组合物,还包括兽医可接受的载剂。
3.根据权利要求2所述的组合物,其中所述巨环内酯是莫昔克汀。
4.根据权利要求2所述的组合物,其中所述巨环内酯是司拉克汀。
5.根据权利要求3所述的组合物,其进一步包含双羟萘酸噻嘧啶。
6.协同组合物在制备治疗需要其的动物的寄生虫传染的药物中的用途,所述组合物包含a)式(1.1)化合物的S-异构体,
或其医药学或兽医学上可接受的盐;和b)选自莫昔克汀或司拉克汀的巨环内酯。
7.根据权利要求6所述的用途,其中所述巨环内酯是莫昔克汀。
8.根据权利要求7所述的用途,所述组合物进一步包含双羟萘酸噻嘧啶。
9.根据权利要求6所述的用途,其中所述巨环内酯是司拉克汀。
10.根据权利要求6、7、8或9中任一项所述的用途,其中投药是口服、表面或通过注射的。
11.根据权利要求10所述的用途,其中所述动物是伴侣动物或牲畜。
12.一种协同组合物,其包含a)式(1.1)化合物的S-异构体,
或其医药学或兽医学上可接受的盐;b)莫昔克汀;和任选地c)双羟萘酸噻嘧啶;以及还包含兽医可接受的载剂。
13.一种协同组合物,其包含a)式(1.1)化合物的S-异构体,
或其医药学或兽医学上可接受的盐;和b)司拉克汀;以及还包含兽医可接受的载剂。
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WO2024049717A2 (en) * | 2022-08-29 | 2024-03-07 | Noble Pharma, Llc | Soft chewable formulations with active ingredients |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012060317A1 (ja) * | 2010-11-04 | 2012-05-10 | 日本曹達株式会社 | 動物用外部寄生虫防除剤 |
CN103270036A (zh) * | 2010-08-05 | 2013-08-28 | 佐蒂斯有限责任公司 | 作为抗寄生物剂的异噁唑啉衍生物 |
CN103517907A (zh) * | 2011-03-10 | 2014-01-15 | 佐蒂斯有限责任公司 | 作为抗寄生物剂的螺环异噁唑啉衍生物 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2595499T3 (es) * | 2007-05-03 | 2016-12-30 | Merial, Inc. | Composiciones que comprenden compuestos de alcoxiéter macrólidos C-13 y compuestos de fenilpirazol |
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---|---|---|---|---|
CN103270036A (zh) * | 2010-08-05 | 2013-08-28 | 佐蒂斯有限责任公司 | 作为抗寄生物剂的异噁唑啉衍生物 |
WO2012060317A1 (ja) * | 2010-11-04 | 2012-05-10 | 日本曹達株式会社 | 動物用外部寄生虫防除剤 |
CN103517907A (zh) * | 2011-03-10 | 2014-01-15 | 佐蒂斯有限责任公司 | 作为抗寄生物剂的螺环异噁唑啉衍生物 |
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