BR112014020647B1 - Composições tópicas compreendendo fipronil e permetrina e uso das mesmas - Google Patents

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Abstract

resumo da patente de invenção para: "composições tópicas compreendendo fipronil e permetrina e métodos de uso". a matéria descrita aqui se refere a formulações tópicas estáveis altamente eficazes compreendendo permetrina, fipronil e um sistema de solvente que é suficiente para solubilizar estes dois ingredientes ativos e limitar a degradação de fipronil em sua sulfona, e seus usos em aplicações tópicas em animais e ao meio ambiente. formulações úteis compreendem de cerca de 30% a cerca de 55% (p/p) de permetrina e cerca de 2 a 15% (p/p) de fipronil e um sistema de solvente que compreende n-metil pirrolidona e um glicol, éter de glicol, éster de glicol, éster de ácido graxo ou óleo neutro, em que a n-metil-pirrolidona e glicol, éter de glicol, éster de glicol, éster de ácido graxo ou óleo neutro estão presentes em uma proporção peso:peso de cerca de 1:2,0 a cerca de 1:3,5 de glicol, éter de glicol, éster de glicol, éster de ácido graxo ou óleo neutro para n-metil pirrolidona. descobriu-se que estes dois agentes ativos, quando combinados nas quantidades descritas, têm atividade repelente aumentada inesperada contra mosca de estábulo. no entanto, são as formulações descritas aqui que conferem estabilidade e solvência que mantêm concentrações sinergísticas após aplicação sobre um animal.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção Para COMPOSIÇÕES TÓPICAS COMPREENDENDO FIPRONIL E PERMETRINA E USOS DAS MESMAS.
CAMPO DA INVENÇÃO [0001] A matéria divulgada no presente documento é direcionada a formulações farmacêuticas e veterinárias que conferem uma atividade repelente aprimorada inesperada e eficácia parasiticida superior. O sistema de solvente das formulações permite excelente solvência e reduz a quantidade de formação de fipronil sulfona sob uma ampla variedade de condições.
REFERENCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS [0002] O presente Pedido reivindica o beneficio de prioridade ao Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos N° 61/602,472, depositado em 23 de Fevereiro de 2012, o qual é aqui incorporado por referência na integra. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [0003] Animais, tais como mamiferos e aves, são frequentemente suscetiveis a infestações por parasitas.
Estes parasitas podem ser ectoparasitas, tais como pulgas, carrapatos, mosquitos, ácaros, moscas, flebotomineos e piolhos, e endoparasitas, tais como lombrigas, tênias, trematoides e vermes. Animais domesticados, incluindo animais de criação, são particularmente suscetiveis a infecções e infestações por parasitas.
2/115 [0004] Doenças parasitárias podem ser causadas por endoparasitas ou ectoparasitas. Endoparasitas referem-se àqueles parasitas que vivem dentro do corpo do hospedeiro (por exemplo, no estômago, pulmão, coração, intestinos, etc.) . Ectoparasitas são aqueles parasitas que vivem sobre a superficie externa do hospedeiro, mas ainda tiram nutrientes do hospedeiro. Infecções endoparasitárias podem ser ainda subdivididas, de acordo com a classe do parasita envolvido na infecção. Estas infecções e infestações parasitárias estão frequentemente associadas com doenças e morte ou produtividade reduzida.
[0005] Exemplos de endoparasitas que infectam animais incluem, porém sem limitações, parasitas gastrintestinais dos gêneros Ancylostoma, Necator, Ascarís,
Strongyloides,
Trichínella,
Capillaria,
Toxocara,
Toxascaris,
Trichuris,
Enterobius,
Haemonchus,
Trichostrongylus, Ostertagia,
Cooperia, Oesophagostomum,
Bunostomum, Strongylus, Cyathostomum e Parascaris, dentre outros, e aqueles que são encontrados nos vasos sanguineos ou outros tecidos e órgãos incluem Wuchereria, Brugia, Onchocerca, Dirofilaria e os estágios extraintestinais de Strongyloides, Toxocara e Trichinella.
[0006] Ectoparasitas que infestam o homem e animais domésticos incluem artrópodes, tais como carrapatos, pulgas, ácaros, piolhos, mosquitos e similares, e
3/115 infestações por estes parasitas podem resultar na transmissão de patógenos que podem causar doenças graves e até mesmo fatais .
[0007]
Infestações por artrópodes ectoparasitas incluindo, porém sem limitações, carrapatos, ácaros, piolhos, moscas de estábulo, moscas do chifre, moscas varejeiras, moscas da face, pulgas, mosquitos e similares também são um problema grave. A infestação por estes parasitas pode resultar não apenas em perda de sangue e lesões da pele, mas pode também interferir com os hábitos alimentares normais, causando, assim, perda de peso.
Infestações ectoparasitãrias de um hospedeiro também podem resultar na transmissão de agentes patogênicos que causam doenças graves incluindo, porém sem limitações, encefalite, anaplasmose, babesiose, erliquiose, vírus do malária, febre amarela e febre maculosa, doença de Lyme,
Nilo Ocidental, varíola suína, outras, muitas das quais podem ser fatais para o hospedeiro. Os animais podem ser infectados por várias espécies de parasita ao mesmo tempo, uma vez que a infecção por um parasita pode enfraquecer o animal e torná-lo mais suscetível à infecção por uma segunda espécie de parasita.
[0008] Um parasita que é prevalente dentre animais domesticados é Stomoxys calcitrans (mosca do estábulo). Moscas do estábulo se alimentam de sangue de praticamente
4/115 qualquer animal de sangue quente, incluindo seres humanos, animais de estimação e animais de criação. Durante períodos de alta atividade da mosca do estábulo, seres humanos podem ser gravemente incomodados e este inseto tem sido chamado de mosca doméstica que morde. Moscas individuais podem se alimentar mais de uma vez por dia. Os picos de atividade alimentícia normalmente ocorrem durante o início da manhã e novamente ao final da tarde. Moscas de estábulo preferem se alimentar sobre partes inferiores dos hospedeiros, tal como as pernas.
[0009] Tanto machos quanto fêmeas de moscas de estábulo se alimentam de sangue. A fêmea requer refeições de sangue para produzir ovos viáveis. As fêmeas depositam seus ovos em uma variedade de animais em decomposição e resíduos de plantas. Moscas de estábulo se reproduzem em feno encharcado, gramíneas ou ração, pilhas de ervas daninhas úmidas em fermentação ou aparas de grama, madeira verde tombada, ninhos de amendoim, e depósitos de algas marinhas entre praias, em colchões de palha sujos e, algumas vezes, em locais de alimentação com fardos de feno. Cada mosca fêmea pode colocar 500-600 ovos em quatro lotes distintos. Os ovos eclodem em 2-5 dias em larvas, que se alimentam e amadurecem em 14-26 dias. O ciclo de vida médio é de 28 dias, variando de 22-58 dias, dependendo das condições do tempo.
5/115 [0010] Animais de criação podem ser severamente afetados pela mosca do estábulo. Uma vez que a mosca se alimenta de sangue, os animais são enfraquecidos pela perda de sangue e a irritação continua. Animais tais como porcos, gado e cavalos infestados de moscas do estábulo podem mostrar ganho de peso reduzido, dentre outros efeitos nocivos. Embora uma mosca do estábulo não cause danos significativos, 50-100 destas pragas sugadores de sangue, juntamente com 500 moscas do chifre, causam uma perda significativa de sangue. Isto pode resultar em uma perda significativa da produção de leite e carne dos animais a cada ano.
[0011] Outro parasita importante é o carrapato do gênero Rhípícephalus, especialmente aqueles da espécie rnícroplus (carrapato do gado), decoloratus e annulatus. Carrapatos, tais como Rhípícephalus rnícroplus, são particularmente dificeis de controlar porque eles vivem no pasto onde os animais de criação pastam. Outros parasitas importantes de bovinos e ovinos são listados a seguir: miiases, tais como Dermatobía homínís (conhecida como berne no Brasil) e Cochlíomyía homínívorax (mosca varejeira); miiases de ovelhas, tais como Lucílía serícata, Lucílía cuprína (conhecida como mosca varejeira da ovelha na Austrália, Nova Zelândia e África do Sul). Estas são moscas cuja larva constitui o parasita do animal, a saber, aquelas
6/115 cujo adulto constitui o parasita, tais como Haematobia irrítans (mosca dos chifres); piolhos, tal como Linognathus vitulorum, etc.; e ácaros, tal como Sarcoptes scabiei e Psoroptes ovis.
[0012] Mais prevalente dentre animais domesticados, tais como cães e gatos, estão os seguintes ectoparasitas: pulgas de cães e gatos (Ctenocephalídes felis, C. canis. e similares), carrapatos (Rhipicephalus spp., Ixodes spp., Dermacentor spp., Amblyoma spp. e similares) e ácaros (Demodex spp., Sarcoptes spp., Cheyletiella spp., Otodectes spp. e similares), piolhos (Trichodectes spp., Lignonathus spp. e similares), mosquitos (Aedes spp., Culex spp., Anopheles spp. e similares) e moscas (Hematobia spp., Musca spp., Stomoxys spp., Dermatobia sp., Cochliomyia spp. e similares).
[0013] Pulgas são um problema particular, não apenas porque elas afetam negativamente a saúde do animal ou ser humano, mas também causam uma grande dose de estresse psicológico. Além disso, pulgas também são vetores de agentes patogênicos em animais, tal como a tênia do cão (Dipylidium caninum), e em seres humanos.
[0014] Similarmente, carrapatos também são prejudiciais para a saúde física e psicológica do animal. No entanto, o problema mais sério associado aos carrapatos é que eles são o vetor de agentes patogênicos, agentes que
7/115 causam doenças em seres humanos e animais. As principais doenças que são causadas por carrapatos incluem borreliose (doença de Lyme causada por Borrelía burgdorferí), babesiose (ou piroplasmose, causada por Babesía sp.) e ricketsioses (também conhecida como febre maculosa). Carrapatos também liberam toxinas que causam inflamação ou paralisia no hospedeiro. Ocasionalmente, estas toxinas são fatais para o hospedeiro.
[0015] Além disso, ácaros e piolhos são particularmente dificeis de combater, uma vez que há muito poucas substâncias ativas que atuam sobre estes parasitas e eles requerem tratamento frequente.
[0016] A lista acima não é exaustiva e outros ectoparasitas são bem conhecidos na técnica por serem prejudiciais para seres humanos e animais.
[0017] Embora se saiba na técnica que, algumas vezes, é possivel combinar diversos parasiticidas de forma a ampliar o espectro parasiticida, não é possivel prever, a príorí, com qualquer grau de certeza razoável, quais combinações funcionarão para um animal ou condição doentia em particular. Por esta razão, os resultados de várias combinações nem sempre são bem sucedidos e há uma necessidade na técnica por formulações mais eficazes, que possam ser facilmente administradas ao animal e que possuam a solvência, estabilidade e biodisponibilidade requeridas.
8/115 [0018] Formulações compreendendo diferentes ativos são especialmente dificeis de formular com sucesso, em virtude dos desafios para alcançar a solvência, estabilidade e biodisponibilidade requeridas. Assim, há uma necessidade na técnica por formulações antiparasitárias combinadas que satisfazem a solvência, estabilidade e biodisponibilidade requeridas dos parasiticidas a serem formulados nas mesmas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0019] A matéria divulgada no presente documento é direcionada a formulações tópicas estáveis, altamente eficazes compreendendo um piretroide, tal como permetrina, um N-arilpirazol, tal como fipronil, e um sistema de solvente que é suficiente para solubilizar estes dois ingredientes ativos e limitar a oxidação do fipronil em fipronil sulfona, mas que é seguro para aplicação tópica. Em uma concretização, a formulação tópica está na forma de uma formulação spot-on. Em outra concretização, a formulação tópica está na forma de uma formulação pour-on. Em uma concretização, as formulações compreendem cerca de 30 a cerca de 55% (p/p) de permetrina e cerca de 2 a 15% (p/p) de fipronil e um sistema de solvente que compreende N-metil pirrolidona (NMP) e um glicol, éter de glicol, éster de glicol, éster de ácido graxo ou óleo neutro. Em algumas concretizações, as formulações da presente invenção
9/115 compreendem pelo menos cerca de 40% (p/p) de permetrina e pelo menos cerca de 5% (p/p) de fipronil em um sistema de solvente que compreende
NMP e um glicol, éter de glicol, éster de glicol, éster de ácido graxo ou óleo neutro, em que a NMP e glicol, éter de glicol, éster de glicol, éster de ácido graxo ou óleo neutro estão presentes em uma proporção de cerca de 1:2,0 a cerca de 1:3,5 (peso:peso) de glicol, éter de glicol, éster de glicol, éster de ácido graxo ou óleo neutro para
NMP. Em outras concretizações, a proporção de glicol, éter de glicol, éster de glicol, éster de ácido graxo ou óleo neutro para NMP é de cerca de 1:2,0 a cerca de 1:3,0, de cerca de
1:2,5 a cerca de 1:3,5 ou cerca de
1:2,5 a cerca de 1:3,0 (peso:peso).
[0020]
Descobriu-se que estes dois agentes ativos, quando combinados nas quantidades descritas nos solventes descritos aqui, têm excelente atividade parasiticida repelência aprimorada inesperada contra a mosca do estábulo.
No entanto, é a combinação particular de solventes nas formulações descritas aqui que confere solvência estabilidade física requeridas e limita oxidação de fipronil em sua sulfona, mantendo as concentrações dos ativos que resultam na repelência aumentada inesperada e eficácia superior contra moscas do estábulo após aplicação sobre um animal. Adicionalmente, conforme descrito aqui, a seleção do diluente a ser
10/115 combinado com NMP é critica para limitar a oxidação de fipronil em fipronil sulfona nas formulações e manter concentrações eficazes.
[0021] Em algumas concretizações da invenção, agentes ativos adicionais podem ser combinados nas formulações tópicas que compreendem fipronil e permetrina. Agentes ativos adicionais incluem, porém sem limitações, uma avermectina, uma milbemicina, uma espinosina, um espinosoide, um benzimidazol, levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, um agente ativo de amino acetonitrila, um regulador de crescimento de insetos, um neonicotinoide ou um agente ativo de ariloazol2-il cianoetilamino, ou uma combinação dos mesmos.
[0022] A matéria divulgada no presente documento também é direcionada a métodos de uso das formulações para combater infestações por ectoparasitas incluindo, porém sem limitações, pulgas, carrapatos, mosquitos e vários tipos de moscas parasiticas, tais como moscas de estábulo, em ou em torno de mamiferos ou aves e nos ambientes onde eles residem. Os métodos compreendem administração de uma quantidade eficaz de uma formulação descrita aqui, em particular uma formulação spot-on ou pour-on, ao mamifero ou ave. Animais incluem mamiferos, tais como cães, zebras e cavalos, gado, porcos, iaques, roedores, veados, cabras, ovelhas e lhamas; e aves, tais como galinhas, perus e
11/115 codornas. Ambientes incluem alojamentos de animais, tais como colchões para cães, estábulos e ninhos de galinhas.
[0023] A matéria divulgada no presente documento também é direcionada a um método de preparo das composições descritas aqui. O método compreende contato de um ou ambos os principios ativos com um ou mais dos solventes selecionados de N-metil pirrolidona e um glicol, éter de glicol, éster de glicol, éster de ácido graxo ou óleo neutro, em que a formulação final contém N-metil pirrolidona e glicol, éter de glicol, éster de glicol, éster de ácido graxo ou óleo neutro. Em uma concretização, o glicol, éter de glicol, éster de glicol, éster de ácido graxo ou óleo neutro e NMP são combinados em uma proporção de cerca de 1:2,0 a cerca de 1:3,5, de cerca de 1:2,0 a cerca de 1:3,0, de cerca de 1:2,5 a cerca de 1:3,5 ou cerca de 1:2,5 a cerca de 1:3,0 (peso:peso) de glicol, éter de glicol, éster de glicol, éster de ácido graxo ou óleo neutro para NMP. As formulações descritas aqui são estáveis e exibem repelência aumentada inesperada e eficácia contra moscas do estábulo.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [0024] A descrição detalhada a seguir, fornecida a titulo de exemplo, mas não destinada a limitar a invenção unicamente às concretizações especificas descritas, pode ser melhor entendida em conjunto com os desenhos anexos,
12/115 nos quais:
[0025]
A Figura 1 representa a formação de sulfona a 50°C para formulações que contêm N-metil-pirrolidona (NMP) e monoetil éter de dietileno glicol (DGME,
TRANSCUTOL®) ou
MIGLYOL® (um óleo neutro). Os dados mostram que formulação contendo DGME contém uma concentração de fipronil sulfona mais de 10% maior comparado com formulação contendo o óleo neutro.
formulação contém de permetrina e 33% (p/p) de NMP.
DGME QS até
100% (~ 14-15% p/p);
Cada cerca de 6% (p/p)
de fipronil, 45 % (p/p)
A formulação A contém
a formulação B contém
MIGLYOL® 812
QS até 100% (~ 14-15% p/p) . As formulações neste estudo não contêm um antioxidante adicionado.
[0026]
Figura representa formulações que contêm todas MIGLYOL®
812 e nenhum antioxidante ou um nivel diferente de antioxidante. Os dados mostram que todas as formulações têm niveis de fipronil sulfona abaixo de cerca de 2, 950%. A formulação que contém 0,10% de BHT tem um nivel de fipronil sulfona de cerca de 2,800%.
[0027] A Figura 3 representa a repelência contra flebotomineo de formulações contendo fipronil/permetrina e
NMP/DGME ou NMP/MIGLYOL® 812.
[0028]
A Figura representa a eficácia contra pulgas de formulações contendo fipronil/permetrina e
NMP/DGME
NMP/MIGLYOL® 812 ou
N,N-dimetildecanamida
13/115 (DMDA)/acetato de butila CELLOSOLVE™ (BCA) ou permetrina apenas. Formulações de NMP/DGME são mais suscetíveis à degradação de fipronil.
[0029] A Figura 5 representa a eficácia contra carrapatos de formulações contendo fipronil/permetrina e NMP/DGME, NMP/MIGLYOL® 812 ou DMDA/BCA ou permetrina apenas.
[0030] A Figura 6 representa a eficácia contra a mosca do estábulo em ratos de uma formulação compreendendo permetrina apenas ou fipronil/permetrina.
[0031] A Figura 7 representa a repelência contra a mosca do estábulo em ratos com uma formulação compreendendo permetrina apenas ou fipronil/permetrina.
[0032] A Figura 8 representa a repelência contra a mosca do estábulo em cães com uma formulação compreendendo fipronil e permetrina após exposição de uma hora.
[0033] A Figura 9 representa a eficácia contra a mosca do estábulo em cães com uma formulação compreendendo fipronil e permetrina após exposição de uma hora.
[0034] A Figura 10 representa a repelência contra mosquitos Culex pípíens com uma formulação compreendendo fipronil e permetrina após exposição de uma hora.
DESCRIÇÃO DETALHADA [0035] A matéria atualmente divulgada será descrita de forma mais detalhada no presente documento. No entanto,
14/115 muitas modificações e outras concretizações da matéria atualmente divulgada aqui virão à mente de um técnico versado no assunto ao qual a matéria atualmente divulgada pertence, tendo o beneficio dos ensinamentos apresentados na descrição precedente. Portanto, deve ser entendido que a matéria atualmente divulgada não deve ser limitada às concretizações especificas descritas e que modificações e outras concretizações se destinam a ser incluidas no âmbito das reivindicações anexas.
[0036] É bem sabido que a formulação de um ativo em uma formulação spot-on ou pour-on é um desafio. Ainda mais desafiador é a formulação com sucesso de dois agentes ativos diferentes em uma composição, por meio da qual ambos os principios ativos permaneçam em solução e estejam disponiveis nas quantidades desejadas. Uma vez que foi mostrado aqui que a combinação tem uma repelência aumentada inesperada contra moscas do estábulo, é essencial que a formulação permita a solubilidade e estabilidade fisica e quimica requeridas para assegurar que concentrações que resultem em repelência aumentada sejam mantidas mesmo após administração da formulação ao animal.
[0037] É descrita aqui uma combinação única de um sistema de solvente para uso com a combinação de permetrina e fipronil, por meio da qual os componentes da formulação estão presentes em faixas especificadas e proporções
15/115 particulares uns em relação aos outros. Tais proporções enumeradas não são quantidades amplamente generalizadas, mas são valores específicos de faixas e proporções eficazes para fipronil e permetrina. Vantajosamente, os sistemas de solvente descritos aqui solubilizam uma alta concentração de permetrina e são compatíveis com o fipronil. Consequentemente, os ativos permanecem em solução, não são substancialmente degradados e estão disponíveis para combater infestações de pragas em concentrações eficazes nos locí onde as infestações podem ocorrer. Conforme usado aqui, os termos estabilidade física e fisicamente estável referem-se a uma propriedade de uma formulação, em que nenhuma quantidade significativa de cristais de permetrina ou fipronil se forma em baixas temperaturas (incluindo -20°C, 4°C e 10°C), os ingredientes ativos permanecendo em solução mesmo após aplicação. A estabilidade física das composições pode ser descrita em termos de formação de cristais quando a formulação é armazenada em uma temperatura específica durante um período de dias, semanas, meses ou mesmo anos. 0 sistema de solvente também confere o perfil de segurança requerido para seus usos pretendidos.
[0038] Formulações que contêm permetrina e um ingrediente ativo adicional sofrem frequentemente de instabilidade física. Permetrina, especialmente em altas
16/115 concentrações acima de 20% (p/p), tende a formar cristais na formulação. Quando um segundo ativo é adicionado à formulação, os problemas de instabilidade fisica podem aumentar exponencialmente, uma vez que as propriedades fisicas e requisitos para formulação de um ingrediente adicional também devem ser considerados.
O segundo ativo preferido descrito aqui é fipronil. No entanto, quando fipronil é combinado com N-metilpirrolidona (NMP), que é um solvente eficaz para altas concentrações de permetrina, são observados niveis significativos de oxidação de fipronil em fipronil sulfona.
[0039] Fipronil sulfona é também um metabólito
principal de fipronil in vivo Ela tem a estrutura a
seguir: F F fAo V Λ 0' \__/
0' VC1
Q
F
[0040] Fipronil usado para preparar as formulações
pode conter fipronil sulfona no momento de formulação. Em outras palavras, é possivel que graus úteis de fipronil tenham uma determinada quantidade de fipronil sulfona já
17/115 presente como um subproduto de seu preparo. Em uma concretização, o fipronil tem menos de cerca de 3,5% de fipronil sulfona no momento da formulação com
NMP. Alguns graus de fipronil podem ter níveis menores de fipronil sulfona, até mesmo
0%.
No entanto, uma vez que o fipronil entra em contato com
NMP, acredita-se que a fipronil sulfona pode continuar a se formar em solução. Além disso, é significativamente mais caro usar fipronil que é completamente livre de fipronil sulfona. No entanto, a formulação descrita no presente documento vantajosamente, ou reduz de forma substancial minimiza, a formação adicional de fipronil sulfona comparado com formulações com outros solventes comuns usados em composições tópicas, não importa o quanto esteja presente no momento de formulação.
[0041] O sistema de solvente descrito aqui foi concebido após a descoberta de que o fipronil é suscetível à formação de fipronil sulfona na presença de NMP. Embora não estando preso a qualquer teoria em particular, acredita-se que peróxidos presentes em NMP possam facilitar a formação de fipronil sulfona. Além disso, sabe-se que NMP pode gerar peróxidos na presença de oxigênio (ver Drago e Riley, J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 215-218; Reynolds e col., Journal of Pharmaceutical Sciences, 2012, 101(2), páginas 761-776). Assim, descobriu-se que NMP, embora um solvente útil, impõe dificuldades técnicas quando usada
18/115 como um solvente para o fipronil em uma formulação tópica concentrada, tal como uma formulação spot-on. A oxidação de fipronil em NMP deve ser considerada, uma vez que NMP é um solvente eficaz para permetrina nos niveis de concentração presentes nas formulações descritas aqui. No entanto, observou-se, inesperadamente, que a quantidade necessária de NMP nas formulações da presente invenção resulta na oxidação de fipronil em fipronil sulfona em niveis que eram maiores do que o desejado.
[0042] N-metilpirrolidona (NMP) é um composto quimico com uma estrutura de lactama de 5 membros. Ela é um liquido transparente a amarelo claro solúvel em água e solventes orgânicos convencionais. Ela é um solvente aprótico polar e uma base muito fraca. Outros nomes para este composto são os seguintes: 1-metil-2-pirrolidona, Nmetil-2-pirrolidinona e m-pirrol, e PHARMASOLVE®. Apesar de sua utilidade, seu uso para aplicação tópica pode causar problemas para o formulador qualificado. Em alguns casos, a
NMP pode causar irritação na pele, vermelhidão ou
dermatite. Consequentemente, embora ela seja aceitável em
formulações tópicas, é preferivel que o nivel seja tão
baixo quanto possivel.
[0043] A oxidação de fipronil em fipronil sulfona foi observada em niveis maiores do que o desejado quando
NMP foi diluida com solventes tradicionais usados em
19/115 combinação com o fipronil em formulações tópicas, tal como monoetil éter de dietileno glicol (TRANSCUTOL® ou DGME). Monoetil éter de dietileno glicol é comumente usado em muitas formulações tópicas e descobriu-se que é um solvente muito eficaz para uso em formulação de formulações tópicas de fipronil. Quando DGME e outros diluentes são usados em combinação com NMP, a quantidade de NMP pode ser reduzida, contanto que as propriedades físicas necessárias da composição permaneçam inalteradas. No entanto, descobriu-se que, quando NMP é combinada com co-solventes normalmente usados com fipronil, tal como DGME, o fipronil é oxidado em sua sulfona em taxas maiores do que o desejado. Consequentemente, para minimizar a formação de fipronil sulfona, foi requerido o uso de um antioxidante em cerca de 10 vezes o nível de antioxidante que é eficaz nas formulações descritas aqui.
[0044] Surpreendentemente, descobriu-se que um sistema de solvente contendo NMP em combinação com um óleo neutro, incluindo MIGLYOL® 812 (triglicerídeo caprílico/cáprico), resulta em formação de sulfona significativamente menor, comparado com outros solventes tipicamente usados em formulações tópicas de fipronil. Óleos neutros são conhecidos na técnica. Eles são líquidos claros a incolores de odor e sabor neutro.
[0045] Óleos neutros do tipo MIGLYOL® são ésteres
20/115 claros, ligeiramente amarelados de ácidos graxos caprilico e cáprico derivados de óleo de coco e palma saturados e glicerina ou propileno glicol. Alguns óleos neutros são triglicerideos de ácidos graxos fracionados de plantas com comprimentos de cadeia de Cg a C10. Dois produtos comercialmente disponiveis são conhecidos como MIGLYOL® 810 e MIGLYOL®812. Outro óleo neutro útil é um triglicerideo de ácidos graxos fracionados de planta com comprimentos de cadeia de C8 e C10 combinado com ácido linoleico (cerca de 4-5%) . Um produto comercialmente disponivel é conhecido como MIGLYOL® 818. Outro óleo neutro útil é um éster de glicerina de ácidos graxos fracionados de plantas com comprimentos de cadeia de C8 e C10 combinado com ácido succinico. Um produto comercialmente disponivel é conhecido como MIGLYOL® 829. Outro óleo neutro útil é um diéster de propileno glicol de ácidos graxos saturados de planta com comprimentos de cadeia de C8 e C10 combinado com ácido succinico. Um produto comercialmente disponivel é conhecido como MIGLYOL® 840 (dicaprilato/dicaprato de propileno glicol). Outros ácidos graxos incluem estearato, palmitato e miristato de estearila. Outros exemplos de óleos neutros e ésteres de ácidos graxos adequados incluem óleos vegetais hidrocarbonáceos, tais como triglicerideos liquidos de ácidos graxos que compreendem de 4 a 24 átomos de carbono (tais como triglicerideos, ácido heptanoico e ácido
21/115 octanoico), óleo de girassol, óleo de milho, óleo de soja, óleo de abóbora, óleo de semente de uva, óleo de gergelim, óleo de avelã, óleo de damasco, óleo de macadâmia, óleo de ricino, óleo de abacate, óleo de jojoba e manteiga de karité; ésteres sintéticos, tais como ésteres sintéticos de ácidos graxos, tais como, por exemplo, óleo de purcelina, isononanoato de isononila, miristato de isopropila, palmitato de 2-etil-hexila, estearato de 2-octildodecila, erucato de 2-octildodecila e isoestearato de isoestearila. Conforme descrito completamente aqui, o requisito para o diluente é que ele não introduza substancialmente espécies de peróxido adicionais ao sistema de NMP/co-solvente. Consequentemente, a formação de fipronil sulfona é aliviada e niveis substancialmente menores de antioxidantes podem ser usados para conferir estabilidade a longo prazo à formulação combinada de permetrina e fipronil.
[0046] As composições de fipronil/permetrina descritas aqui contendo NMP em combinação com óleos neutros terão significativamente menos desenvolvimento de fipronil sulfona comparado com composições de fipronil/permetrina que usam um sistema de NMP/co-solvente diferente. É útil que as composições do presente documento inibam a formação de fipronil sulfona, de modo que o nivel de fipronil sulfona presente em cerca de 3 meses após formulação não tenha aumentado em mais de cerca de 50% da fipronil sulfona
22/115 original presente no momento da formulação, por exemplo, a quantidade presente na matéria-prima de fipronil puro, conforme medido pela área % do pico de fipronil sulfona em relação ao pico de fipronil por HPLC. Em uma concretização, o sistema de solvente da presente invenção inibe a formação de fipronil sulfona até um ponto em que, após três meses de formulação, a fipronil sulfona não tenha aumentado em mais de cerca de 45% da fipronil sulfona original presente no momento de formulação; ou a fipronil sulfona não tenha aumentado em mais de cerca de 40% da fipronil sulfona original presente no momento de formulação; ou a fipronil sulfona não tenha aumentado em mais de cerca de 35% da fipronil sulfona original presente no momento de formulação; ou a fipronil sulfona não tenha aumentado em mais de cerca de 30% da fipronil sulfona original presente no momento de formulação; ou a fipronil sulfona não tenha aumentado em mais de cerca de 25% da fipronil sulfona original presente no momento de formulação. Em outra concretização, após três meses de formulação, a fipronil sulfona não aumentou em mais de cerca de 20% da fipronil sulfona original presente no momento de formulação; ou a fipronil sulfona não aumentou em mais de cerca de 15% da fipronil sulfona original presente no momento de formulação. Em ainda outra concretização, após três meses de formulação, a fipronil sulfona não aumentou em mais de
23/115 cerca de 10% da fipronil sulfona original presente no momento de formulação.
[0047] 0 objetivo do antioxidante na composição é,
em grande parte, combater quaisquer peróxidos encontrados em NMP. Descobriu-se que, quando um diluente é cuidadosamente selecionado para limitar a introdução adicional de espécies oxidativas prejudiciais, tais como
espécies de peróxido, na composição, a quantidade de
antioxidante pode, de preferência, ser mantida em níveis
GRAS (geralmente considerados como seguros) ou níveis substancialmente menores. Em algumas concretizações, uma quantidade eficaz de antioxidante é não mais do que cerca de 0,25% (p/p). Em outra concretização, o antioxidante está
presente em uma concentração de não mais do que cerca de
0,2% (p/p); 0,19% (p/p); 0,18% (p/p); 0,17% (p/p); 0,16%
(p/p); 0,15% (p/p); 0,14% (p/p); 0,13% (p/p); 0,12% (p/p)
ou 0,11% (p/p). Em ainda outra concretização, o
antioxidante está presente em uma concentração de não mais
do que cerca de 0,1% (p/p).
[0048] 0utro problema com formulações tópicas
concentradas é que qualquer quantidade de cristais na
formulação pode levar a uma concentração de ingrediente(s)
ativo(s) no material precipitado que seja muito elevada
para uso tópico seguro no ponto de aplicação. Além disso, uma vez que a precipitação remove, de maneira eficaz,
24/115 ativo(s) da solução, a concentração de ingrediente(s) ativo(s) que permanece(m) em solução pode ser muito baixa e, portanto, não confere a eficácia descrita aqui. Adicionalmente, uma vez que cristais começam a se formar, eles se comportam como sementes para a formação de mais cristais. Este processo resulta em aumento de precipitação de componentes do sistema de solvente e efeitos deletérios sobre a concentração de ativo(s) na formulação.
[0049] É evidente que, caso um ou ambos os ativos formem cristais ou, de outra forma, precipitem a partir da solução, quer antes ou após aplicação, as quantidades relativas dos agentes ativos seriam alteradas. Consequentemente, espera-se que as quantidades de ativos se desviem das quantidades necessárias para atividade repelente aprimorada. Portanto, a propriedade das presentes composições, por meio da qual cada ativo se mantém em solução mesmo após aplicação ao animal, também contribui para a atividade aprimorada observada contra moscas de estábulo. Conforme reportado no documento WO2007/143298, aqui incorporado na integra, é dificil formar uma solução de alta concentração de permetrina. No entanto, as presentes composições contêm cerca de 30% (p/p) de permetrina na menor concentração e, em algumas concretizações, contêm de cerca de 40 a cerca de 45% (p/p). A dificuldade de formular permetrina com sucesso em tais
25/115 concentrações é exponencialmente maior quando se formula um segundo ativo diferente. Isto é especialmente verdadeiro se os ativos possuem diferentes propriedades físicas. Surpreendentemente, foi mostrado que as composições descritas aqui exibem repelência surpreendente aprimorada e excelente eficácia inseticida contra moscas de estábulo quando aplicadas a uma área localizada sobre um animal. Assim, espera-se que a repelência aprimorada observada resulte da concentração de cada ativo à medida que a composição se espalha sobre a pele e pelagem do animal. A repelência aumentada inesperada não estaria limitada aos locais onde a composição é diretamente aplicada ao animal, e isso é importante para o controle efetivo de moscas de estábulo e outros ectoparasitas, uma vez que estes ectoparasitas se alimentam em diferentes locais sobre o animal. As formulações descritas aqui fornecem quantidades eficazes dos agentes ativos das composições, mesmo quando a composição se desmancha sobre o animal.
[0050] Embora vários sistemas de solvente estejam disponíveis, um formulador especialista não pode prever qual sistema funcionará de forma eficaz para uma dada combinação de ingredientes ativos. No entanto, o sistema de solvente presentemente descrito resolve os problemas de formulação de permetrina e fipronil em conjunto em quantidades eficazes que resultam em repelência aumentada
26/115 surpreendente contra determinadas moscas parasíticas, incluindo moscas de estábulo, em que as concentrações eficazes de fipronil e permetrina que resultam na repelência aumentada são mantidas.
fipronil (5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometil-sulfinilpirazol) é um inseticida seguir:
químicos que métodos para de 1-N-arilpirazol.
Figure BR112014020647B1_D0001
estrutura a e um membro bem conhecidos na técnica, uma classe
Figure BR112014020647B1_D0002
Ele sao seu de produtos bem como os uso no controle de parasitas, incluindo pragas de insetos, tais como moscas, moscas de estábulo, moscas do chifre ou mosquitos, e pragas de acarídeos, tais como carrapatos, ácaros e piolhos, em mamíferos, tais como animais de criação domesticados ou de companhia ou aves, quer isoladamente ou em combinação com outros pesticidas, tais como reguladores de crescimento de insetos . Ver, por exemplo, os documentos EP-A-295,217, EP 295 177, EP-A-840686, EP-A-352,944, WO 00/35844, WO 98/39972, Patentes dos
27/115
Estados Unidos Nos 5,122,530, 5,236,938, 5,232,940,
5,576,429, 5,814,652, 5,567,429, 6,090,751 e 6,096,329.
Estas referências são aqui incorporadas na integra. Os compostos das familias definidas nestas patentes são extremamente ativos. Fipronil é particularmente eficaz, mas não exclusivamente eficaz, contra pulgas e carrapatos. No entanto, fipronil não é conhecido por ter qualquer atividade repelente contra ectoparasitas.
[0053] A permetrina é um membro dos piretroides.
Ela tem a estrutura a seguir:
Figure BR112014020647B1_D0003
[0054] Os piretroides são uma classe de inseticidas derivados sinteticamente. Estes compostos são particularmente eficazes contra o mosquito (Culex spp.) que transmite o virus do Nilo Ocidental. Os piretroides são estruturalmente relacionados às piretrinas de ocorrência natural, piretrina I e Piretrina II. Piretroides sintéticos incluem permetrina (Patente dos Estados Unidos N° 4,113,968), resmetrina e sumitrina (Patentes dos Estados Unidos Nos 3, 934, 023 e 2,348, 930) . A permetrina é bem conhecida por sua eficácia repelente contra vários artrópodes. Estas referências são aqui incorporadas na
28/115 integra .
[0055] Combinações de fipronil e piretroides, tal como permetrina, são conhecidas (em particular, materiais para submissão a Registro na EPA disponíveis a partir do PDMS, um banco de dados pesquisável; nome fornecedor: Virbac AH, Inc.) . O produto vendido sob o nome comercial EFFITIX® foi aprovado nos Estados Unidos em 18 de Novembro de 2011. Uma ficha de dados de segurança de material (MSDS) do produto indica que ele contém fipronil, permetrina e monoetil éter de dietileno glicol. Os documentos WO 2001/065941 A1 e EP 1013170 A1 propõem a combinação de um N-arilpirazol e um piretroide em aplicações contra pragas de plantas. O documento JP 11049618 A2 usa misturas similares para evitar danos às rações em construções de madeira. O documento WO 95/22902 A1 usa essas misturas para o controle direto de cupins. O documento GB2396557 A1 ensina que o tratamento de ectoparasitas com misturas de Narilpirazóis e piretroides (se apropriado também com a adição de agentes sinergisticos, tais como butóxido de piperonila ou MGK264) é possível quando formulações em pó concentradas são usadas. Todas estas referências são aqui incorporadas na integra.
[0056] No entanto, para que os ativos funcionem, é importante usar um sistema de solvente que confira a solubilidade e estabilidade química e fisica necessárias
29/115 para assegurar que concentrações eficazes responsáveis pela eficácia repelente aumentada permaneçam em solução após administração e até que os ativos cubram o animal de forma eficaz ou atinjam um local de infestação. Não houve relato dos componentes de formulação requeridos para formular com sucesso fipronil e permetrina em combinação, onde permetrina esteja presente em altas concentrações em uma formulação spot-on ou pour-on que mantenha as concentrações sob uma variedade de condições que resultam em repelência aumentada contra determinados ectoparasitas incluindo, porém sem limitações, moscas de estábulo. Mesmo formuladores qualificados não podem prever com certeza razoável quais combinações e solventes funcionarão juntos.
[0057] Em uma concretização, a presente matéria é dirigida a uma formulação que compreende permetrina em uma concentração de cerca de 30% p/p a cerca de 55% p/p;
fipronil em uma concentração de cerca de 2% p/p a cerca de
15% p/p; e a) um ou mais óleos neutros e b) N-metil
pirrolidona (NMP).
[0058] Em outra concretização, a invenção fornece
uma formulação compreendendo permetrina em uma concentração de cerca de 30% p/p a cerca de 55% p/p; fipronil em uma concentração de cerca de 2% p/p a cerca de 15% p/p; e a) um ou mais óleos neutros e b) NMP, em que a) um ou mais óleos neutros e b) NMP estão presentes em uma proporção em
30/115 peso:peso de cerca de 1:18 a cerca de 1:2,8 de óleo(s) neutro(s) para NMP. Nesta concretização, um antioxidante, se presente, pode estar presente em uma concentração de não mais de cerca de 0,25% (p/p).
[0059] Em ainda outra concretização, a invenção proporciona uma formulação compreendendo permetrina em uma concentração de cerca de 30% p/p a cerca de 55% p/p; fipronil em uma concentração de cerca de 2% p/p a cerca de 15% p/p; e a) um ou mais óleos neutros e b) NMP, em que a) um ou mais óleos neutros e b) NMP estão presentes em uma proporção em peso:peso de cerca de 1:2,0 a cerca de 1:3,5 de óleo(s) neutro(s) para NMP. Nesta concretização, um antioxidante, se presente, pode estar presente em uma concentração de não mais de cerca de 0,25% (p/p).
[0060] Em uma concretização, a invenção proporciona uma formulação compreendendo permetrina em uma concentração de pelo menos cerca de 40% p/p; fipronil em uma concentração de pelo menos cerca de 5% p/p; e a) um ou mais óleos neutros e b) NMP, em que a) um ou mais óleos neutros e b) NMP estão presentes em uma proporção em peso:peso de cerca de 1:1,18 a cerca de 1:2,8 ou cerca de 1:2,0 a cerca de 1:3,5 de óleo(s) neutro(s) para NMP. Nesta concretização, um antioxidante, se presente, pode estar presente em uma concentração de não mais de cerca de 0,25% (peso/peso).
31/115 [0061] Em outra concretização, a invenção proporciona uma formulação compreendendo permetrina em uma concentração de pelo menos cerca de 40% p/p; fipronil em uma concentração de pelo menos cerca de 5% p/p; e a) um ou mais óleos neutros e b) NMP, em que a) um ou mais óleos neutros e b) NMP estão presentes em uma proporção de cerca de 1:2,5 a cerca de 1:3,5 de óleo(s) neutro(s) para NMP. Nesta concretização, um antioxidante, se presente, pode estar presente em uma concentração de não mais de cerca de 0,25% (p/p).
[0062] Em ainda outra concretização, a invenção proporciona uma formulação compreendendo permetrina em uma concentração de cerca de 40% p/p a cerca de 55% p/p; fipronil em uma concentração de cerca de 5% p/p a cerca de 15% p/p; e a) um ou mais óleos neutros e b) NMP, em que a) um ou mais óleos neutros e b) NMP estão presentes em uma proporção em peso:peso de cerca de 1:1,8 a cerca de 1:2,8 ou cerca de 1:2,0 a cerca de 1:3,5 de óleo(s) neutro(s) para NMP. Nesta concretização, um antioxidante, se presente, pode estar presente em uma concentração de não mais de cerca de 0,25% (p/p).
[0063] Em ainda outra concretização, a invenção proporciona uma formulação compreendendo permetrina em uma concentração de cerca de 40% p/p a cerca de 55% p/p; fipronil em uma concentração de cerca de 5% p/p a cerca de
32/115
15% p/p; e a) um ou mais óleos neutros e b) NMP, em que a) um ou mais óleos neutros e b) NMP estão presentes em uma proporção de cerca de 1:2,5 a cerca de 1:3,5 de óleo(s) neutro(s) para NMP. Nesta concretização, um antioxidante, se presente, pode estar presente em uma concentração de não mais de cerca de 0,25% (p/p).
[0064] Em ainda outra concretização, a invenção proporciona uma formulação compreendendo permetrina em uma concentração de cerca de 40% p/p a cerca de 50% p/p; fipronil em uma concentração de cerca de 5% p/p a cerca de 10% p/p; e a) um ou mais óleos neutros e b) NMP, em que a) um ou mais óleos neutros e b) NMP estão presentes em uma proporção de cerca de 1:2,5 a cerca de 1:3,0 de óleo(s) neutro(s) para NMP. Nesta concretização, um antioxidante, se presente, pode estar presente em uma concentração de não mais de cerca de 0,25% (p/p).
[0065] Em uma concretização da invenção, o nível de fipronil sulfona nas composições descritas aqui está abaixo de cerca de 6% por área em relação à área do pico de fipronil medida por cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) em torno de três meses após formulação. Em outras concretizações, os níveis de fipronil sulfona estarão abaixo de cerca de 5% em torno de três meses após formulação ou abaixo de cerca de 4% em torno de três meses após formulação. Em ainda outras concretizações, os níveis
33/115 de fipronil sulfona estarão abaixo de cerca de 3,5% em torno de três meses após a formulação ser preparada. Em outra concretização, o nível de fipronil sulfona estará abaixo de cerca de
3,2% em torno de três meses após formulação, abaixo de cerca de
3,1% em torno de três meses após formulação, abaixo de cerca de 3,0% em torno de três meses após formulação, abaixo de cerca de
2, 9% em torno de três meses após formulação ou abaixo de cerca de
2,8% em torno de três meses após formulação.
Em outras concretizações, os níveis de fipronil sulfona estarão abaixo de cerca de 2,7% em torno de três meses após formulação, abaixo de cerca de
2,6% em torno de três meses após formulação ou abaixo de cerca de 2,5% em torno de três meses após formulação. Em ainda outras concretizações, os níveis de fipronil sulfona estarão abaixo de cerca de 2,4% em torno de três meses após formulação, abaixo de cerca de 2,3% em torno de três meses após formulação, abaixo de cerca de 2,2% em torno de três meses após formulação. Em ainda outra concretização, os níveis de fipronil sulfona estarão abaixo de cerca de 2,1% em torno de três meses após formulação ou abaixo de cerca de 2,0% em torno de três meses após formulação. Conforme usado aqui, em torno de três meses após formulação significa um período de 10 semanas a 14 semanas a partir do momento em que o fipronil entra em contato com os outros componentes da formulação.
34/115
Tipicamente, este é o tempo de contato do fipronil com NMP. 0 nível de fipronil sulfona é determinado por HPLC em relação à área do pico de fipronil na amostra.
[0066] É a proporção de um ou mais óleos neutros para NMP que confere a estabilidade única dos dois ingredientes ativos, permetrina e fipronil, nas presentes formulações, particularmente uma vez que o(s) óleo(s) neutro(s) será(ão) selecionado(s) de modo a não introduzir quantidades significativas de espécies de peróxido. Diferente de formulações distintas conhecidas na técnica para diferentes ativos, as formulações descritas aqui são capazes de solubilizar a permetrina e inibir ou impedir sua cristalização, ao mesmo tempo em que limitam a formação de fipronil sulfona em solução. Consequentemente, ambos os ingredientes ativos estão disponíveis nas concentrações desejadas, as quais são mostradas aqui como tendo eficácia aumentada inesperada contra moscas de estábulo.
[0067] Uma concentração útil de fipronil nas composições é de cerca de 2% (p/p) a cerca de 15% (p/p). Em uma concretização, o fipronil está presente em uma concentração de cerca de 3% (p/p) a cerca de 10% (p/p). Em outra concretização, o fipronil está presente em uma concentração de cerca de 4% (p/p) a cerca de 8% (p/p) . Em ainda outra concretização, o fipronil está presente em uma concentração de cerca de 6% (p/p).
35/115 [0068] Uma concentração útil de permetrina nas composições da invenção é de cerca de 35% (p/p) a cerca de 50% (p/p). Em uma concretização, a permetrina está presente em uma concentração de cerca de 40% (p/p) a cerca de 48% (p/p). Em outra concretização, a permetrina está presente em uma concentração de cerca de 42% (p/p) a cerca de 47% (p/p). Em ainda outra concretização, a permetrina está presente em uma concentração de cerca de 45% (p/p).
[0069] Em algumas concretizações, a invenção proporciona as formulações a seguir: Formulação A) cerca de 6% de fipronil (p/p) ; cerca de 45% de permetrina (p/p) ; cerca de 35% de NMP (p/p); DGME (monoetil éter de dietileno glicol ou TRANSCUTOL®) em uma quantidade suficiente para completar a formulação (QS ou quantum suffícít) cerca de 10-15% (p/p) e cerca de 0,1% (p/p) de BHT; Formulação B) cerca de 6% de fipronil (p/p); cerca de 45% de permetrina (p/p); cerca de 35% de NMP (p/p); MIGLYOL® 812 em uma quantidade suficiente para completar a formulação (QS) cerca de 10-15% (p/p) e cerca de 0,1% (p/p) de BHT. Em algumas concretizações, a quantidade de DGME na Formulação A) será de cerca de 12-14%, cerca de 12% (p/p), cerca de 13% (p/p) ou cerca de 14% (p/p). Em outras concretizações, a quantidade de MIGLYOL® na Formulação B) será de cerca de 12% (p/p), cerca de 13% (p/p) ou cerca de 14% (p/p).
[0070] Dosagens dos ativos podem ser prontamente
36/115 determinadas por aqueles versados na técnica. No entanto, em termos gerais, uma dose de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg por kg de peso corporal, mais tipicamente de cerca de 0,01 mg a cerca de 50 mg/kg de peso corporal, fornecida como uma dose única ou em doses divididas durante um período de 1-5 dias pode ser satisfatória mas, evidentemente, pode haver casos onde faixas de dosagem maiores ou menores são indicadas e estas estão dentro do âmbito deste período de administração específico para uma situação em particular. Deverá ser entendido que o volume de dosagem de uma formulação também pode ser determinado e, então, ajustado conforme desejado.
[0071] Em algumas concretizações, a composição compreende cerca de 6,0% (p/p) de fipronil e cerca de 45% (p/p) de permetrina. Esta composição também compreende o sistema de solvente de N-metil pirrolidona e óleo neutro descrito aqui.
[0072] Os componentes óleo(s) neutro(s) e N-metil-
pirrolidona podem ser quantificados em termos das
quantidades relativas de cada um. Em algumas
concretizações, proporções em peso:peso úteis de óleo(s) neutro(s) para NMP são de 1:1,8 a cerca de 1:3,5; ou cerca de 1:2,0 a cerca de 1:3,5. Em outras concretizações, as proporções incluem de cerca de 1:1,9 a cerca de 1:2,7;
cerca de 1:2,0 a cerca de 1:3,0; e cerca de 1:2,5 a cerca
37/115
de 1:3,0 de óleo(s) neutro(s) para NMP. Em outras
concretizações, os valores das proporções incluem: 1:1,9,
1:2, 1:2,1, 1: : 2,2, 1:2,4, 1: 2,5, 1:2,6, 1:2,7, 1:2,8,
1:2,9, 1:3,0, 1 :3,1, 1:3,2, 1:3 ,3, 1:3,4 e 1:3,5 de óleo(s)
neutro(s) para NMP . Em ainda outras concretizações, as
proporções incluem de cerca de 1:2,2 a cerca de 1 :2,4 de
óleo(s) neutro s) para NMP. Em outra concretização, a
proporção é de cerca de 1:2 ,3 a cerca de 1:3,0 de óleo(s)
neutro(s) para NMP. Estas proporções são quantidades relativas, mas são adequadamente baseadas em uma quantidade útil de óleo(s) neutro(s) ou NMP.
[0073] Concentrações úteis de NMP nas composições são de cerca de 25% (p/p) a cerca de 44% (p/p) . Em uma concretização, a concentração de NMP é de cerca de 28% (p/p) a cerca de 42% (p/p) ou de cerca de 31% (p/p) a cerca de 39% (p/p) . Em ainda outras concretizações, a concentração de NMP é de 33% (p/p) a cerca de 37% (p/p). Em ainda outra concretização, NMP está presente em uma concentração de cerca de 35% (p/p) . A partir do nivel de NMP presente ou pretendido, uma quantidade correspondente de diluente pode ser calculada.
[0074] As composições contêm uma quantidade de óleo neutro que minimiza a formação de fipronil sulfona na formulação compreendendo fipronil e NMP. A quantidade de óleo neutro usada nas formulações pode variar um pouco, uma
38/115 vez que ele é usado em uma quantidade suficiente para completar a formulação (QS). Concentrações úteis de óleo(s) neutro(s) nas composições da invenção incluem, porém sem limitações, cerca de 11% (p/p) a cerca de 18% (p/p) . Em algumas concretizações, a concentração de óleo(s) neutro(s)
inclui de cerca de 12% (p/p) a cerca de 17% (p/p) e de
cerca de 13% (p/p) a cerca de 16% (p/p) . Em outras
concretizações, o(s) óleo(s) neutro(s) está ão) presente(s)
em uma concentração de cerca de 12% (p/p) a cerca de 14%
(p/p), cerca de 13% (p/p) a cerca de 15% (p/p) . Em outra
concretização, o óleo neutro está presente em uma concentração de cerca de 14% (p/p).
[0075] Quando presente em concretizações preferidas, um antioxidante está, vantajosamente, presente em uma concentração de não mais de cerca de 0,25% (p/p), embora ele possa ser adicionado em maiores concentrações.
Em algumas concretizações, a concentração é de não mais de cerca de 0,2% (p/p); 0,19%
0,17% (p/p);
0, 16% (p/p); 0,15% (p/p);
0,14% (p/p); 0,13% (p/p); 0,12% (p/p) ou 0,11% (p/p). Em outra concretização, se presente, o antioxidante está presente em uma concentração de não mais de cerca de 0, 1% (p/p) . Antioxidantes inorgânicos adequados são, por exemplo, os sulfitos e bissulfitos, em particular bissulfito de sódio. Em uma concretização, o antioxidante é um antioxidante fenólico, tal como anisol
54/115 [0093] Os compostos de lactona macrocíclica são conhecidos na técnica e podem ser facilmente obtidos comercialmente ou por meio de métodos de síntese conhecidos na técnica. Referência é feita à literatura técnica e comercial amplamente disponível. Para avermectinas, ivermectina e abamectina, referência pode ser feita, por exemplo, ao trabalho Ivermectin and Abamectin, 1989, por M.H. Fischer e H. Mrozik, William C. Campbell, publicado por Springer Verlag ou Albers-Schonberg e col. (1981), Avermectins Structure Determination, J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221. Para doramectina, Veterinary Parasitology, vol. 49, N° 1, Julho de 1993, 5-15 pode ser consultado. Para milbemicinas, referência pode ser feita, ínter alia, a Davies H.G. e col., 1986, Avermectins and Milbemycins, Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. e col., 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336, Patente dos Estados Unidos N° 4, 134, 973 e documento EP 0 677 054, ambos aqui incorporados por referência.
[0094] As estruturas das avermectinas e milbemicinas são intimamente relacionadas, por exemplo, por compartilhar um anel de lactona macrocíclica complexo de 16 membros. As avermectinas naturais são descritas na Patente dos Estados Unidos N° 4,310,519 e os compostos de 22,23-di hidro avermectina são descritos na Patente dos Estados
39/115 hidroxitolueno misturas dos concretizações, convencionais ascórbico, tiossulfato de deles. Quando hidroxianisol os outros.
antioxidantes incluem, sódio, butilado e mesmos com os agentes técnica e de sódio ou uma usado em na metabissulfito mistura formulações por galato de não contendo butilado e,
Em outras são aqueles exemplo, ácido de propila, mais de dois NMP e um diluente que não adiciona significativamente espécies de peróxido à formulação, a quantidade de antioxidante pode ser beneficamente mantida substancialmente abaixo da quantidade requerida em formulações que não contêm os sistemas de solvente benéficos da invenção.
[0076] Em outras concretizações, a presente matéria é dirigida a uma composição pesticida que exibe repelência surpreendente e inesperada contra parasitas, incluindo
moscas de estábulo, compreendendo de cerca de 2% (p/p) a
cerca de 15% (p/p) de fipronil; de cerca de 30% (p/p) a
cerca de 55% (p/p) de permetrina; um glicol, éter de
glicol, éster de glicol, ou éster de ácido graxo e N-metil pirrolidona, em que o dito glicol, éter de glicol, éster de glicol ou éster de ácido graxo e N-metil pirrolidona estão presentes em uma proporção em peso:peso de cerca de 1:1,8 a
cerca de 1:2,8, de cerca de 1: 2,0 a cerca de 1:3,5, de
cerca de 1: 2,0 a cerca de 1:3, 0, de cerca de 1:2 ,5 a cerca
de 1 :3,5 ou cerca de 1:2 ,5 a cerca de 1:3, 0; e
40/115 opcionalmente um antioxidante.
[0077] Em outra concretização, a presente matéria é dirigida a uma composição de pesticida que compreende pelo menos cerca de 5% (p/p) de fipronil; pelo menos cerca de 40% (p/p) de permetrina; um glicol, éter de glicol, éster de glicol ou éster de ácido graxo e N-metil pirrolidona, em que o dito glicol, éter de glicol, éster de glicol ou éster de ácido graxo e N-metil pirrolidona estão presentes em uma proporção em peso:peso de cerca de 1:2,0 a cerca de 1:3,5, de cerca de 1:2,0 a cerca de 1:3,0, de cerca de 1:2,5 a cerca de 1:3,5 ou cerca de 1:2,5 a cerca de 1:3,0; e opcionalmente um antioxidante, em que a composição confere repelência aumentada aprimorada contra moscas parasiticas, incluindo moscas de estábulo.
[0078] Em outra concretização, a presente matéria é dirigida a uma composição pesticida que compreende cerca de 5% (p/p) a cerca de 15% (p/p) de fipronil; cerca de 40% (p/p) a cerca de 55% (p/p) de permetrina; um glicol, éter de glicol, éster de glicol ou éster de ácido graxo e Nmetil pirrolidona, em que o dito glicol, éter de glicol, éster de glicol ou éster de ácido graxo e N-metil pirrolidona estão presentes em uma proporção de cerca de 1:2,0 a cerca de 1:3,5; e opcionalmente um antioxidante.
[0079] Em outra concretização, a presente matéria é dirigida a uma composição pesticida que compreende cerca de
41/115
5% (p/p) a cerca de 10% (p/p) de fipronil; cerca de 40% (p/p) a cerca de 50% (p/p) de permetrina; um glicol, éter de glicol, éster de glicol ou éster de ácido graxo e Nmetil pirrolidona, em que o dito glicol, éter de glicol, éster de glicol ou éster de ácido graxo e N-metil pirrolidona estão presentes em uma proporção de cerca de 1:2,0 a cerca de 1:3,5; e opcionalmente um antioxidante.
[0080] Em outra concretização, a presente matéria é dirigida a uma composição pesticida que compreende cerca de 6% (p/p) de fipronil; cerca de 45% (p/p) de permetrina; um glicol, éter de glicol, éster de glicol ou éster de ácido graxo e N-metil pirrolidona, em que o dito glicol, éter de glicol, éster de glicol ou éster de ácido graxo e N-metil pirrolidona estão presentes em uma proporção de cerca de 1:2,0 a cerca de 1:3,5; e opcionalmente um antioxidante.
[0081] Quantidades úteis de permetrina e fipronil nestas formulações são conforme descrito acima. Em algumas concretizações, as formulações descritas acima conferem repelência aumentada inesperada contra moscas parasiticas, incluindo moscas de estábulo, e eficácia inseticida superior.
[0082] Nestas concretizações, o antioxidante pode estar presente em concentrações de cerca de 0,005 a cerca de 1% (p/p) ou de cerca de 0,01 a cerca de 0,05% (p/p). Em algumas concretizações, o antioxidante pode estar presente
42/115 em uma concentração de cerca de 0,01 a cerca de 1% em peso ou de cerca de
0, 05% a cerca de
0,5% em peso.
Em outra concretização, o antioxidante está presente em uma concentração de cerca de
0, 075 a cerca de
0,2% em peso.
Quantidades menores do que
0,2% em peso são úteis de acordo com os níveis de peróxido no diluente que é selecionado ou
NMP .
Os glicóis úteis nas composições incluem dietileno glicol, polietileno glicol (PEG, incluindo todos os PEGs de baixo peso molecular a elevado peso molecular), propileno glicol e polipropileno glicol.
Éteres de glicol incluem, porém sem limitações, metil diglicol , etil diglicol, propil diglicol, butil diglicol, metil glicol, etil glicol, monometil éter de etileno glicol, éter de dietileno glicol, monoetil éter de glicol, monometil éter de propileno glicol e éter monometil dietileno de álcool tetra-hidrofurfurílico de polietileno glicol (tetraglicol ou glicofurol). Em uma concretização, o éter de glicol é monoetil éter de dietileno glicol. Ésteres de glicol que podem ser usados nas formulações incluem ésteres de ácidos carboxílicos de glicóis ou éteres de glicol, incluindo, porém sem limitações, acetatos de glicóis e éteres de glicol, tais como acetato de monoetil éter de etileno glicol (acetato de etila CELLOSOLVE™), acetato de monobutil éter de etileno glicol (acetato de butila CELLOSOLVE™)
43/115 acetato de monometil éter de etileno glicol e similares.
[0084] Na concretização descrita acima compreendendo um glicol, éter de glicol, éster de glicol ou éster de ácido graxo e NMP, as concentrações de NMP nas composições da invenção podem ser de cerca de 25% (p/p) a cerca de 44% (p/p) . Em outras concretizações, NMP pode estar presente em uma concentração de cerca de 28% (p/p) a cerca de 42% (p/p) ou de cerca de 31% (p/p) a cerca de 39% (p/p). Em ainda outras concretizações, NMP pode estar presente em uma concentração de cerca de 33% (p/p) a cerca de 37% (p/p). Em outra concretização, NMP pode estar presente em uma concentração de cerca de 35% (p/p) . A partir do nível de NMP presente ou pretendido, uma quantidade correspondente de diluente pode ser calculada.
[0085] Os componentes de glicol, éter de glicol, éster de glicol ou éster de ácido graxo e N-metilpirrolidona podem ser quantificados em termos das quantidades relativas de cada um deles. Proporções em peso:peso úteis de glicol, éter de glicol, éster de glicol ou ésteres de ácidos graxos para NMP incluem uma proporção de 1:2,0 a cerca de 1:3,5. Em outras concretizações, as proporções incluem de cerca de 1:1,18 a cerca de 1:1,28, de cerca de 1:2,0 a cerca de 1:3,0; cerca de 1:1,9 a cerca de 1:2,7; cerca de 1:2,0 a cerca de 1:2,6; e cerca de 1:2,5 a cerca de 1:3,0 de glicol, éter de glicol ou éster de ácido
44/115 graxo para NMP. Em ainda outras concretizações, a proporção em peso:peso de glicol, éter de glicol ou éster de ácido graxo para NMP será de 1:1,9, 1:2, 1:2,1, 1:2,2, 1:2,4, 1:2,5, 1:2,6, 1:2,7, 1:2,8, 1:2,9, 1:3,0, 1:3,1, 1:3,2, 1:3,3, 1:3,4 ou 1:3,5. Em outras concretizações da invenção, a proporção em peso:peso de glicol, éter de glicol, éster de glicol ou éster de ácido graxo para NMP será de cerca de 1:2,5 a cerca de 1:3,0 ou cerca de 1:2,5 a cerca de 1:3,5. Estas proporções são quantidades relativas, mas são adequadamente baseadas em uma quantidade útil de glicol, éter de glicol ou éster de ácido graxo ou NMP.
[0086] Em determinadas concretizações, as composições contêm uma quantidade de glicol, éter de glicol, éster de glicol ou éster de ácido graxo que minimiza a formação de fipronil sulfona na formulação compreendendo fipronil e NMP. Tipicamente, a quantidade de glicol, éter de glicol, éster de glicol ou éster de ácido graxo usada nas formulações será uma quantidade suficiente para completar a formulação (QS) e, assim, irá variar um pouco. Concentrações úteis de glicol, éter de glicol, éster de glicol ou éster de ácido graxo incluem de cerca de 11% (p/p) a cerca de 18% (p/p) . Em outras concretizações, a concentração de glicol, éter de glicol, éster de glicol ou ésteres de ácidos graxos é de cerca de 12% (p/p) a cerca de 17% (p/p) ou de cerca de 13% (p/p) a cerca 16% (p/p). Em
45/115 ainda outras concretizações da invenção, a concentração de glicol, éter de glicol ou éster de ácido graxo é de cerca de 12% (p/p) a cerca de 14% (p/p) ou de cerca de 13% (p/p) cerca de 15% (p/p). Em outra concretização, o glicol, éter de glicol ou éster de ácido graxo está presente em uma concentração de cerca de 14% (p/p).
[0087]
Em todas as concretizações, outros solventes e/ou diluentes podem ser usados nas formulações da invenção. Em uma concretização, alquil amidas de cadeia longa também podem ser usadas, contanto que elas forneçam a solubilidade e estabilidade fisica e química necessárias para manter as concentrações desejadas de fipronil e permetrina antes e após aplicação. Estes incluem sistemas que empregam glicerol formal, decanamidas e octanamidas, tais como Ν,Ν-dimetildecanamida (DMDA). O glicerol formal é uma mistura de 5-hidroxi-1,3-dioxano e 4-hidroximetil-1,3 dioxolano (60:40) . Em uma concretização, o glicerol formal que é adicionado a uma formulação da invenção é glicerol formal estabilizado. Glicerol formal estabilizado contém, tipicamente, 0,02% de EDTA dissódico, 0,02% de galato de Npropila e 0,01% de ácido tiopropiônico. No entanto, em determinadas concretizações para aplicações tópicas, as composições incluirão óleos neutros como o diluente.
Agentes Ativos adicionais [0088] Em uma concretização, a invenção proporciona
46/115 composições tópicas que compreendem fipronil e permetrina em combinação com um ou mais agentes ativos adicionais. Em algumas concretizações, os agentes ativos adicionais combinados com fipronil e permetrina podem incluir, porém sem limitações, anti-helminticos, acaricidas, inseticidas e outros parasiticidas de várias classes apresentados no presente documento.
[0089]
Em outra concretização, as composições tópicas também podem incluir agentes terapêuticos veterinários. Agentes farmacêuticos veterinários que podem ser incluidos nas composições da invenção são bem conhecidos na técnica (ver, por exemplo, Plumb' Veterínary
Drug Handbook, 5a Edição, ed. Donald C. Plumb, Blackwell
Publishing, (2005) ou The Merck Veterínary Manual, 9a Edição (Janeiro de 2005)) e incluem, porém sem limitações, acarbose, maleato de acepromazina, acetaminofeno, acetazolamida, acetazolamida sódica, ácido acético, ácido aceto-hidroxâmico, acetilcisteina, acitretina, aciclovir, albendazol, sulfato de albuterol, alfentanil, alopurinol, alprazolam, altrenogest, amantadina, sulfato de amicacina, ácido aminocaproico, hidrogeno sulfato de aminopentamida, aminofilina/teofilina, amiodarona, amitriptilina, besilato de amlodipina, cloreto de amônio, molibdenato de amônio, amoxicilina, clavulanato de potássio, desoxicolato de anfotericina B anfotericina B com base em lipidio
47/115
ampicilina, amprólio, antiácidos (oral), antivenina,
apomorfiona, sulfato de apramicina, ácido ascórbico, asparaginase, aspirina, atenolol, atipamezol, besilato de
atracúrio, sulfato de atropina, aurnofina, aurotioglicose,
azaperona, azatioprina, azitromicina, baclofeno,
barbituratos, benazepril, betametasona, cloreto de betanocol, bisacodil, subssalicilato de bismuto, sulfato de
bleomicina, undecilenato de boldenona, brometos, mesilato
de bromocriptina, budenosida, buprenorfina, buspirona, busulfan, tartarato de butorfanol, cabergolina, calcitonina de salmão, calcitrol, sais de cálcio, captopril, carbenicilina indanila sódica, carbimazol, carboplatina,
carnitina, carprofeno, carvedilol, cefadroxil, cefazolina
sódica, cefixima, clorsulon, cefoperazona sódica, cefotaxima sódica, cefotetano dissódico, cefoxitina sódica,
cefpodoxima proxetil, ceftazidima, ceftiofur sódico,
ceftiofur, ceftiaxona sódica, cefalexina, cefalosporinas,
cefapirina, carvão (ativado), clorambucil, cloranfenicol,
clordiazepoxido, clordiazepoxido +/- brometo de clidinio, clorotiazida, maleato de clorfeniramina, clorpromazina, clorpropamida, clortetraciclina, gonadotropina coriônica (HCG), cromo, cimetidina, ciprofloxacina, cisaprida,
cisplatina, sais de citrato, claritromicina, fumarato de
clemastina, clenbuterol, clindamicina, clofazimina,
clomipramina, claonazepam, clonidina, cloprostenol sódico
48/115 clorazepato de dipotássio, clorsulon, cloxacilina, fosfato de codeina, colchicina, corticotropina (ACTH), cosintropina, ciclofosfamida, ciclosporina, ciproheptadina, citarabina, dacarbazina, dactinomicina/actinomicina D, dalteparina sódica, danazol, dantroleno sódico, dapsona, decoquinato, mesilato de deferoxamina, deracoxib, acetato de deslorelina, acetato de desmopressina, pivalato de desoxicorticosterona, detomidina, dexametasona, dexpantenol, dextrazoxano, diclorfenamida, diclofenaco sódico, dicloxacilina, citrato de dietilcarbamazina, dietilestilbestrol (DES), difloxacina, digoxina, di-hidrotaquisterol (DHT), diltiazem, dimenidrinato, dimercaprol/BAL, dimetil sulfóxido, dinoprost trometamina, difenil-hidramina, fosfato de disopiramida, dobutamina, docusato/DSS, mesilato de dolasetron, domperidona, dopamina, doramectina, doxapram, doxepina, doxorubicina, doxiciclina, edetato de cálcio dissódico,
EDTA de cálcio, cloreto de edrofônio, sulfato de efedrina, enoxaparina sódica, enrofloxacina, epinefrina, epoetina/eritropoietina, eprinomectina, epsiprantel, eritromicina, esmolol, cipionato de estradiol, ácido etacrinico/etacrinato sódico, etanol (álcool), etidronato sódico, etodolaco, etomidato agentes de eutanásia, como pentobarbital, famotidina
49/115 ácidos graxos (essenciais/ ômega), felbamato, fentanila, sulfato ferroso, filgrastima, finasterida, fipronil, florfenicol, fluconazol, flucitosina, acetato de fludrocortisona, flumazenil, flumetasona, flunixina meglumina, fluorouracil (5-FU), fluoxetina, propionato de fluticasona, maleato de fluvoxamina, fomepizol (4-MP), furazolidona, furosemida, gabapentina, gencitabina, sulfato de gentamicina, glimepirida, glipizida, glucagon, agentes glicocorticoides, glucosamina/sulfato de condroitina, glutamina, gliburida, glicerina (oral), glicopirrolato, gonadorelina, grisseofulvina, guaifenesina, halotano, hemoglobina glutamer-200 (OXYGLOBIN®®), heparina, hetamido, hialuronato sódico, hidrazalina, hidroclorotiazida, bitartarato de hidrocodona, hidrocortisona, hidromorfona, hidroxiureia, hidroxizina, ifosfamida, imidacloprid, dipropionato de imidocarb, imipenem-cilastatina sódica, imipramina, lactato de alfa-2a (recombinante ipecac (xarope), ipodato inamrinona, humano),
isoflurano, isoproterenol,
itraconazol, ivermectina,
cetoconazol, cetoprofeno,
lactulose, leuprolida,
levotiroxina sódica, lidocaina, insulina, interferon iodeto (sódio/potássio), sódico, dextrana de ferro, isotretinoina, isoxsuprina, caulim/pectina, cetamina, cetorolaco trometamina, levamisol, levetiracetam, lincomicina, liotironina sódica, lisinopril, lomustina (CCNU), lufenuron, lisina
50/115 magnésio, manitol, marbofloxacina, mecloretamina, meclizina, ácido meclofenômico, medetomidina, triglicerideos de cadeia média, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melarsomina, melatonina, meloxican, melfalan, meperidina, mercaptopurina, meropenem, metformina, metadona, metazolamida, mandelato/hipurato de metenamina, metimazol, metionina, metocarbamol, metoexital sódico, metotrexato, metoxiflurano, azul de metileno, metilfenidato, metilprednisolona, metoclopramida, metoprolol, metronidaxol, mexiletina, mibolerlona, milbemicina oxima, midazolam, óleo mineral, minociclina, misoprostol, mitotano, mitoxantrona sulfato de morfina, moxidectina, naloxona, decanoato de nandrolona, naproxeno analgésicos agonistas narcóticos (opiato), sulfato de neomicina, neostigmina, niacinamida, nitazoxanida, nitenpiram, nitrofurantoina, nitroglicerina, nitroprussida sódica, nizatidina, novobiocina sódica, nistatina, acetato de octreotida, olsalazina sódica, omeprozol, ondansetrona, antidiarreicos de opiato, orbifloxacina, oxacilina sódica, oxazepam, cloreto de oxibutinina, oximorfona, oxitetraciclina, oxitocina, pamidronato dissódico, pancreplipase, brometo de pancurônio, sulfato de paromomicina, parozetina, pencilamina, penicilinas de informação geral, penicilina G, penicilina V potássica,
51/115 pentazocina, pentobarbital sódico, polissulfato de pentosana sódico, pentoxifilina, mesilato de pergolida, fenobarbital, fenoxibenzamina, fenilbutazona, fenilefrina, fenipropanolamina, fenitoina sódica, ferormônios, fosfato parenteral, fitonadiona/vitamina K-1, pimobendano, piperazina, pirlimicina, piroxicam, glicosaminoglicana polissulfatada, ponazuril, cloreto de potássio, cloreto de pralidoxima, prazosina, prednisolona/prednisona, primidona, procainamida, procarbazina, proclorperazina, brometo de propantelina, injeção de Propíoníbacteríum acnes, propofol, propranolol, sulfato de protamina, pseudoefedrina, muciloide hidrofílico de psyllíum, brometo de piridostigmina, maleato de pirilamina, pirimetamina, quinacrina, quinidina, ranitidina, rifampina, s-adenosilmetionina (SAMe), laxante de solução salina/hiperosmótico, selamectina, selegilina/l-deprenila, sertralina, sevelamer, sevoflurano, silimarina/cardo, bicarbonato de sódio, sulfonato de poliestireno sódico, estibogluconato de sódio, sulfato de sódio, tiossulfato de sódio, somatotropina, sotalol, espectinomicina, espironolactona, estanozolol, estreptoquinase, estreptozocina, succímero, cloreto de succinilcolina, sucralfato, sulfaclorpiridazina sódica, sulfametoxazol/trimetoprim, sulfadimetoxina/ormetoprim, citrato de sufentanila, sulfadiazina/trimetroprim, sulfadimentoxina, sulfasalazina, taurina,
52/115 tepoxalina, terbinaflina, sulfato de terbutalina, testosterona tetraciclina, tiacetarsamida sódica, tiamina, tioguanina, tiopental sódico, tiotepa, tirotropina, tiamulina, ticarcilina dissódica, tiletamina/zolazepam, tilmocsina, tiopronina, sulfato de tobramicina tocainida, tolazolina, ácido telfenâmico, topiramato, tramadol, acetonido de triancinolona, trientina, trilostano, tartrato de trimepraxina com prednisolona, tripelenamina, tilosina, urdosiol, ácido valproico, vanádio, vancomicina, vasopressina, brometo de vecurônio, verapamil, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vitamina E/selênio, warfarina sódica, xilazina, iohimbina, zafirlucast, zidovudina (AZT), acetato de zinco/sulfato de zinco, zonisamida e misturas dos mesmos.
[0090] Em uma concretização da invenção, compostos de arilpirazol adicionais, tais como fenilpirazois, podem ser incluídos nas composições tópicas da invenção. Arilpirazois são conhecidos na técnica e são adequados para combinação com os compostos de isoxazolina nas composições mastigáveis macias da invenção. Exemplos de tais compostos de arilpirazol incluem, porém sem limitações, aqueles descritos nas Patentes dos Estados Unidos Nos
6,010,710; 6,083,519; 6,096,329; 6,174,540;
6,001,384;
6,685,954;
6,998,131;
e 7,759,381 (todas as quais são aqui incorporadas por referência).
53/115 [0091] Em outra concretização da invenção, uma ou mais lactonas ou lactamas macrociclicas, que atuam como um acaricida, um agente anti-helmintico e/ou um inseticida, podem evitar ser incluidos nas composições da invenção. Para dúvidas, o termo lactona macrociclica, conforme usado aqui, inclui tanto compostos de avermectina e milbemicina de ocorrência natural quanto sintéticos ou semissintéticos.
usadas nas limitações,
As lactonas macrociclicas que podem ser composições da as avermectinas invenção incluem, porém produzidas naturalmente sem (por exemplo, incluindo os componentes designados como A1a,
Aib,
A2a, A2b, B1a, B1b, B2a e B2b) e compostos de milbemicina, avermectinas e milbemicina semissintéticas, compostos de monossacarideo de avermectina e compostos de aglicona de avermectina. Exemplos de compostos de lactona macrociclica que podem ser usados nas composições incluem, porém sem limitações, abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina,
ML-1,694,554 e milbemicinas, incluindo, porém sem limitações, milbemectina, milbemicina
D, milbemicina A3, milbemicina A4, milbemicina oxima, moxidectina e nemadectina. Também estão incluidos os derivados de 5-oxo e 5-oxima das ditas avermectinas e milbemicinas.
55/115
Unidos N° 4,199,569. Menção é feita também às Patentes dos Estados Unidos Nos 4,468,390, 5,824,653, documento EP 0 007
812 A1, relatório descritivo de Patente do Reino Unido 1
390 336, documento EP 0 002 916 e Patente da Nova Zelândia
N° 237 086, dentre outros. Milbemicinas de ocorrência natural são descritas na Patente dos Estados Unidos N°
3,950,360, bem como nas várias referências citadas no The
Merck Index, 12a ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc.
Whitehouse Station, New Jersey (1996) . Latidectina é descrita em
International Nonproprietary
Names for
Pharmaceutical
Substances (INN),
WHO Drug
Informatíon, vol. 17, N°
4, páginas 263286, (2003)
Derivados semissintéticos destas classes de compostos são bem conhecidos na técnica e são descritos, por exemplo, nas
Patentes dos Estados
Unidos Nos
5,077,308,
4,859,657,
4,963,582,
4,855,317,
4,427,663,
4,310,519,
4,199,569,
5,055,596,
4,973,711,
4,978,677, documento EP
667 054, todos aqui incorporados por referência.
Em uma concretização, as composições tópicas da invenção compreendem uma quantidade eficaz de pelo menos um de abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, milbemicina A3, milbemicina A4, milbemicina oxima, moxidectina ou
56/115 nemadectina ou uma combinação dos mesmos. Em outra concretização, as composições veterinárias tópicas da invenção podem compreender uma quantidade eficaz de pelo menos um de abamectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, doramectina ou selamectina, ou uma combinação dos mesmos. Em ainda outra concretização, as composições tópicas da invenção podem compreender uma quantidade eficaz de pelo menos um de ivermectina, milbemectina, milbemicina oxima ou moxidectina, ou uma combinação dos mesmos.
[0096] Em outra concretização da invenção, a composição tópica compreendendo fipronil e permetrina pode incluir uma classe de agentes ativos conhecida como reguladores de crescimento de insetos (IGRs). Compostos pertencentes a este grupo são bem conhecidos por aqueles versados na técnica e representam uma grande variedade de diferentes classes químicas. Estes compostos agem todos ao interferir no desenvolvimento ou crescimento das pragas de insetos. Reguladores do crescimento de insetos são descritos, por exemplo, nas Patentes dos Estados Unidos Nos 3,748,356, 3,818,047, 4,225,598, 4,798,837, 4,751,225, documento EP 0 179 022 ou U.K. 2 140 010, bem como nas Patentes dos Estados Unidos Nos 6,096,329 e 6,685,954 (todas aqui incorporadas por referência).
[0097] Em uma concretização, as composições da invenção podem incluir um composto IGR que mimetiza o
57/115 hormônio juvenil ou que modula os níveis de hormônios juvenis de insetos. Exemplos de mímicos de hormônios juvenis incluem azadiratina, diofenolan, fenoxicarb, hidropreno, quinopreno, metopreno, piriproxifeno, tetrahidroazadiractina e 4-cloro-2-(2-cloro-2-metil-propil)-5(6-iodo-3-piridilmetoxi)piridazina-3(2H)-ona.
[0098] Em outra concretização, as composições da invenção incluem um composto IGR que é um inibidor da síntese de quitina. Inibidores da síntese de quitina incluem clorofluazuron, ciromazina, diflubenzuron, fluazuron, flucicloxuron, flufenoxuron, hexaflumoron, lufenuron, tebufenozida, teflubenzuron, triflumoron, 1(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil) fenilureia, 1-(2,6-difluoro-benzoil)-3-(2-fluoro-4(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenilureia e 1-(2,6-difluoro benzoil)-3-(2-fluoro-4-trifluorometil)fenilureia.
[0099] Em algumas concretizações, as composições da invenção podem incluir um ou mais agentes antinematoides, incluindo, porém sem limitações, agentes ativos nas classes de compostos de benzimidazois, imidazotiazois, tetrahidropirimidinas e organofosfato.
Em algumas concretizações, benzimidazois incluem, porém sem limitações, tiabendazol, cambendazol, parbendazol, oxibendazol, mebendazol, flubendazol, fenbendazol, oxfendazol, albendazol, ciclobendazol, febantel, tiofanato
58/115 e seu análogo ο,ο-dimetila podem ser incluídos nas composições.
[0100] Em outras concretizações, as composições podem incluir compostos de imidazotiazol, incluindo, porém sem limitações, tetramisol, levamisol e butamisol.
[0101] Em ainda outras concretizações, as composições da invenção podem incluir agentes ativos de tetra-hidropirimidina, incluindo, porém sem limitações, pirantel, oxantel e morantel.
[0102] Agentes ativos de organofosfato adequados incluem, porém sem limitações, coumafos, triclorfon, haloxon, naftalofos e diclorvos, heptenofos, mevinfos, monocrotofos, TEPP e tetraclorvinfos.
[0103] Em outras concretizações, as composições podem incluir os compostos antinematoides fenotiazina, piperazina como o composto neutro e em várias formas salinas, dietilcarbamazina, fenóis, tal como disofenol, arsênicos, tal como arsenamida, etanolaminas, tais como befênio, closilato de tênio e metiridina; corantes de cianina, incluindo cloreto de pirvínio, pamoato de pirvínio e iodeto de ditiazanina; isotiocianatos, incluindo bitoscanato, suramina sódica, ftalofina, e vários produtos naturais, incluindo, porém sem limitações, higromicina B, α-santonina e ácido caínico.
59/115 [0104] Em outras concretizações, as composições da invenção podem incluir agentes antitrematoides. Agentes antitrematoides adequados incluem, porém sem limitações, as miracilas, tais como miracila D e mirasan; praziquantel, clonazepam e seu derivado de 3-metila, oltipraz, lucantona, hicantona, oxaminiquina, amoscanato, niridazol, nitroxinil, vários compostos de bisfenol conhecidos na técnica, incluindo hexaclorofeno, bitionol, bitionol sulfóxido e meniclofolan; vários compostos de salicilanilida, incluindo tribromsalan, oxiclozanida, clioxanida, rafoxanida, nitroxinil, brotianida, bromoxanida e closantel; triclabendazol, dianfenetida, clorsulon, hetolina e emetina.
[0105] Compostos anticestoides também podem ser vantajosamente usados nas composições da presente invenção, incluindo, porém sem limitações, arecolina em várias formas salinas, bunamidina, niclosamida, nitroscanato, paromomicina, paromomicina II, praziquantel e epsiprantel.
[0106] Em ainda outras concretizações, as composições da invenção podem incluir outros agentes ativos que são eficazes contra parasitas artrópodes. Agentes ativos adequados incluem, porém sem limitações, bromociclen, clordano, DDT, endosulfan, lindano, metoxiclor, toxafeno, bromofos, bromofos-etila, carbofenotiona, clorfenvinfos, clorpirifos, crotoxifos,
60/115 citioato, diazinona, diclorentiona, dientoato, dioxationa, etiona, famfur, fenitrotiona, fentiona, fospirato, iodofenfos, malation, naled, fosalona, fosmet, foxim, propetamfos, ronel, estirofos, aletrina, cialotrina, cipermetrina, deltametrina, fenvalerato, flucitrinato, permetrina, fenotrina, piretrinas, resmetrina, benzoato de benzila, dissulfito de carbono, crotamiton, diflubenzuron, difenilamina, disulfiram, acetato tiocianato de isobornila, metopreno, monosulfiram, butóxido de pirenonila, rotenona, acetato de trifenilestanho, hidróxido de trifenilestanho, deet, ftalato de dimetila e os compostos 1,5a,6,9,9a,9bhexa-hidro-4a(4H)-dibenzofurancarboxaldeido (MGK-11), 2—(2— etil-hexil)-3a,4,7,7a-tetra-hidro-4,7-metano-1H-isoindol1,3(2H)diona (MGK-264), dipropil-2,5-piridinodicarboxilato (MGK-326) e 2-(octiltio)etanol (MGK-874).
[0107] Em outra concretização, um agente antiparasitãrio que pode ser incluído na composição tópica veterinária pode ser um peptídeo ou proteína biologicamente ativa, incluindo, porém sem limitações, depsipeptídeos, que atuam na junção neuromuscular por estímulo de receptores pré-sinápticos que pertencem à família de receptores de secretina, resultando em paralisia e morte dos parasitas. Em uma concretização do depsipeptídeo, o depsipeptídeo é emodepsídeo (ver Wilson e col., Parasítology, Jan. 2003,
126(Pt 1): 79-86).
61/115 [0108]
Em outra concretização, as composições tópicas da invenção podem compreender um agente ativo da classe neonicotinoide de parasiticidas. Os neonicotinoides se ligam a e inibem receptores de acetilcolina nicotínicos específicos em insetos. Em uma concretização, o agente inseticida neonicotinoide que pode ser incluído nas composições tópicas da invenção é imidacloprid. Agentes desta classe são descritos, por exemplo, na Patente dos
Estados Unidos
N° 4,742,060 ou no documento EP 0 892 060 (ambos aqui incorporados por referência).
Em outra concretização, as composições da invenção podem compreender nitenpiram, outro agente ativo da classe de pesticidas neonicotinoides. O uso de nitenpiram para controlar pulgas é descrito na Patente dos
Estados Unidos N° 5,750,548, a qual é aqui incorporada por referência na íntegra.
[0109]
Em outras concretizações da invenção, um agente inseticida que pode ser combinado com as composições da invenção é uma semicarbazona, tal como metaflumizona.
Em outra concretização, as composições da invenção podem, vantajosamente, incluir um ou mais de outros compostos de isoxazolina conhecidos na técnica.
Estes agentes ativos, que são muito eficazes contra ectoparasitas, são descritos nos documentos US 7,964,204 e
WO 2007/079162; US 2010/0254960 A1, US2011/0159107,
US2012/0309620, US2012/0030841, US2010/0069247, WO
62/115
2007/125984, WO 2012/086462, US 8,318,757, US 2011/0144349,
US 8,053,452 ; US 2010/0137612, US 2010/0254959, US
2011/152081, WO 2012/089623, WO 2012/089622, US 8,119,671;
US 7,947,715 ; WO 2102/120135, WO 2012/107533, WO
2011/157748, US 2011/0245274, US 2011/0245239, US
2012/0232026, US 2012/0077765, US 2012/0035122, US
2011/0251247, WO 2011/154433, WO 2011/154434, US
2012/0238517, US 2011/0166193, WO 2011/104088, WO
2011/104087, WO 2011/104089, US 2012/015946, US
2009/0143410, WO 2007/123855 A2, US 2011/0118212, US7951828
e US7662972, US 2010/0137372 A1, US 2010/0179194 A2, US
2011/0086886 A2, US 2011/0059988 A1 , US 2010/0179195 A1, US
7,897,630, US 7,951,828; WO 2011/075591 , US 2011/0152312 e
US 7,662,972, todos os quais são aqui incorporados por
referência na integra.
[0111] Em outra concretização da invenção, ácido
nodulispórico e seus derivados podem ser adicionados às
compostos são usados para composições da invenção. Estes tratar ou prevenir infecções em seres humanos e animais e são descritos,
Nos 5,399,582, por exemplo, nas Patentes dos Estados Unidos
5,962,499, 6,221,894 e 6,399,786, todas as quais são aqui incorporadas por referência na integra. As composições podem incluir um ou mais dos derivados de ácido nodulispórico conhecidos na técnica, incluindo todos os
63/115 estereoisômeros, tais como aqueles descritos na literatura citada acima.
[0112] Em outra concretização, os compostos antihelminticos da classe de compostos de amino acetonitrila (AAD), tais como monepantel (ZOLVIX) e similares, podem ser adicionados às composições da invenção. Estes compostos são descritos, por exemplo, na Patente dos Estados Unidos N° 7,084,280 para Ducray e col. (aqui incorporada por referência); Sager e col., Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54; Kaminsky e col. Nature vol. 452, 13 de Março de 2008, 176-181.
[0113] As composições da invenção também podem incluir compostos de arilazol-2-il cianoetilamino, tais como aqueles descritos na Patente dos Estados Unidos N° 8,088,801 e documento US 2010/0125089 para Soll e col., que são aqui incorporados por referência, e derivados de tioamida destes compostos, conforme descrito na Patente dos Estados Unidos N° 7, 964, 621 para Le Hir de Fallois, que também é aqui incorporada por referência.
[0114] As composições da invenção também podem incluir compostos de parerquamida e derivados destes compostos, incluindo derquantel (ver Ostlind e col., Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61; e Ostlind e col., Medicai and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407408). A familia de compostos de parerquamida é uma classe
64/115 conhecida de compostos que incluem um núcleo de espirodioxepino indol com atividade contra determinados parasitas (ver Tett. Lett. 1981, 22, 135; J. Antíbíotícs 1990, 43, 1380 e J. Antíbíotícs 1991, 44, 492). Além disso, a família marcfortina de compostos estruturalmente relacionados, tais como marcfortinas A-C, também é conhecida e pode ser combinada com as formulações da invenção (ver J. Chem. Soc. - Chem. Cornm. 1980, 601 e Tet. Lett. 1981, 22, 1977). Outras referências aos derivados de parerquamida podem ser encontradas, por exemplo, nos documentos WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01/076370, WO 09/004432 e US 2010/0197624, Patente dos Estados Unidos N° 5,703,078 e Patente dos Estados Unidos N° 5,750,695, todos os quais são aqui incorporados por referência na íntegra.
[0115] Em outra concretização da invenção, as composições podem incluir um agente ativo de espinosina produzido pelo actinomiceto do solo Saccharopolyspora spínosa (ver, por exemplo, Salgado V.L. e Sparks T.C., The Spínosyns: Chemístry, Bíochemístry, Mode of Actíon and Resístance em Comprehensive Molecular Insect Science, vol. 6, páginas 137-173, 2005) ou um agente ativo de espinosoide semissintético. As espinosinas são, tipicamente, referidas como fatores ou componentes A, B, C, D, E, F, G, H, J, K, L, M, N, O, P, Q, R, S, T, U, V, W ou Y e qualquer um
65/115 desses componentes, ou uma combinação dos mesmos, pode ser usado nas composições da invenção. O composto de espinosina pode ser um sistema de anel
5,6,5-triciclico fundido com uma lactona macrociclica de membros, um açúcar neutro (ramnose) um amino açúcar (forosamina). Estes e outros compostos naturais de espinosina, incluindo 21-butenil espinosina produzida por Saccharopolyspora pagona, que podem ser usados nas composições da invenção, podem ser produzidos por meio de fermentação através de métodos convencionais conhecidos na técnica.
Outros compostos de espinosina que podem ser usados nas composições da invenção são descritos nas
Patentes dos Estados
Unidos Nos
5,496,931; 5,670,364;
5,591,606 ; 5,571,901;
5,202,242;
5,767,253; 5,840,861;
5,670,486;
5,631,155;
6,001,981, todas aqui incorporadas por referência na integra.
Compostos de espinosina podem incluir, porém sem limitações, espinosina A, espinosina D, espinosad, espinetoram ou combinações dos mesmos. Espinosad é uma combinação de espinosina A e espinosina D e espinetoram é uma combinação de 3'-etoxi-5,6-di-hidro espinosina J e 3'etoxi espinosina L.
[0116] Em geral, o agente ativo adicional é incluido nas dosagens unitárias da invenção em uma quantidade de cerca de 0,1 pg e cerca de 1000 mg.
Tipicamente o agente ativo pode ser incluido em uma
66/115 quantidade de cerca de pg a cerca de 500 mg, cerca de 10 pg a cerca de
400 mg, cerca de 1 mg a cerca de 30 0 mg, cerca de 10 mg a cerca de 2 00 mg ou cerca de 10 mg a cerca de 100 mg. Mais tipicamente, o agente ativo estará presente em uma quantidade de cerca de mg cerca de 50 mg nas composições da invenção.
A concentração do(s) agente(s) ativo(s) adicional(is) nas composições tópicas da invenção será, tipicamente, de cerca de 0,01% a cerca de 30% (p/p), dependendo da potência do agente ativo.
Em determinadas concretizações, para agentes ativos muito potentes, incluindo, porém sem limitações, um agente ativo de lactona macrociclica, a concentração do agente ativo será, tipicamente, de cerca de 0,01% a cerca de 10% (p/p), de cerca de 0,01 a cerca de 1% (p/p), de cerca de 0,01% a cerca de 0,5% (p/p), de cerca de 0,1% a cerca de 0,5% (p/p) ou de cerca de 0,01% a cerca de 0,1% (p/p). Em outras concretizações, a concentração do agente ativo será, tipicamente, de cerca de 0,1% a cerca de 2% (p/p) ou cerca de 0,1% a cerca de 1% (p/p).
[0118] Em outras concretizações, o(s) agente(s) ativo(s) adicional(is) estará(ão), tipicamente, presente(s) em concentrações maiores para atingir a eficácia desejada. Em algumas concretizações, o agente ativo estará presente em uma concentração de cerca de 1% a cerca de 30% (p/p),
67/115 cerca de 1% a cerca de 20% (p/p) ou cerca de 1% a cerca de 15% (p/p). Em ainda outras concretizações, o agente ativo estará presente em uma concentração de cerca de 5% a cerca de 20% (p/p) ou cerca de 5% a cerca de 15% (p/p) na composição.
[0119] Em várias concretizações da invenção, um agente ativo adicional pode ser incluído na composição para distribuir uma dose de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 50 mg/kg ou cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 50 mg/kg de peso corporal do animal. Em outras concretizações, o agente ativo estará, tipicamente, presente em uma quantidade suficiente para distribuir uma dose de cerca de 0,05 mg/kg a cerca de 30 mg/kg, cerca de 0, 1 mg/kg a cerca de 20 mg/kg. Em outras concretizações, o agente ativo estará presente em uma quantidade suficiente para distribuir uma dose de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 1 mg/kg ou cerca de 0,5 mg/kg a cerca 50 mg/kg por peso corporal do animal.
[0120] Em determinadas concretizações da invenção onde o agente ativo adicional é um composto muito potente, tal como uma lactona macrocíclica ou outros compostos potentes, o agente ativo estará presente em uma concentração para fornecer uma dose de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 5 mg/kg, cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 0,1 mg/kg ou cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 0,01 mg/kg. Em
68/115 ainda outras concretizações, o agente ativo está presente em uma quantidade suficiente para distribuir uma dose de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 2 mg/kg ou cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 1 mg/kg por peso corporal do animal. Em ainda outras concretizações, o agente ativo adicional pode estar presente em uma quantidade suficiente para distribuir uma dose de cerca de 1 pg/kg a cerca de 200 pg/kg ou cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 1 mg/kg de peso do animal.
Métodos e Usos [0121] Em uma concretização, a presente matéria é dirigida a um método de tratamento e/ou controle de uma infestação por parasitas em um animal. O método compreende administração de uma quantidade eficaz de uma formulação descrita aqui ao animal. Surpreendentemente, descobriu-se e foi descrito aqui que, em determinadas concentrações, fipronil e permetrina têm atividade repelente surpreendentemente aumentada contra a mosca de estábulo. Em uma concretização, descobriu-se, inesperadamente, que as formulações da invenção que possuem uma combinação de permetrina e fipronil têm uma eficácia repelente significativamente maior contra moscas de estábulo, comparado com uma formulação que contém permetrina sozinha na mesma concentração administrada para distribuir a mesma dose. A eficácia repelente aumentada observada é surpreendente porque o fipronil, embora um agente
69/115 inseticida muito potente, não é conhecido por ter eficácia repelente contra ectoparasitas. Consequentemente, um método da invenção é dirigido ao combate de infestações de pragas de moscas parasitárias, incluindo mosca de estábulo (Stomoxys calcitrans) mosca do chifre (Haematobia irritans) , dentre outras espécies de mosca.
[0122]
Em outras concretizações, os métodos e usos da invenção são para o tratamento e/ou prevenção de infestações e/ou infecções por parasitas, incluindo parasitas da ordem Anoplura, por exemplo, Haematopinus spp., Linognathus spp., Solenopotes spp., Pediculus spp.,
Pthirus spp.; da ordem Mallophaga, por exemplo, Trimenopon spp., Menopon spp., Eomenacanthus spp., Menacanthus spp.,
Trichodectes spp., Felicola spp.,
Damalinea spp., Bovicola spp.; da ordem Diptera, subordem
Brachycera, por exemplo,
Chrysops spp., Tabanus spp., Musca spp., Hydrotaea spp.,
Muscina spp., Haematobosca spp., Haematobia spp., Stomoxys spp., Fannia spp., Glossina spp., Lucilia spp., Calliphora spp., Auchmeromyia spp., Cordylobia spp., Cochliomyia spp., Chrysomyia spp., Sarcophaga spp., Wohlfahrtia spp., Gasterophilus spp., Oedemagena spp., Hypoderma spp., Oestrus spp., Rhinoestrus spp., Melophagus spp., Hippobosca spp.; da ordem Diptera, subordem Nematocera, por exemplo,
Culex spp., Aedes spp., Anopheles spp., Culicoides spp.,
Phlebotomus spp., Simulium spp.; da ordem Siphonaptera, por
70/115 exemplo, Ctenocephalídes spp., Echídnophaga spp., Ceratophyllus spp., Pulex spp.; da ordem Metastigmata, por exemplo, Hyalomma spp., Rhípícephalus spp., Boophílus spp., Amblyomma spp., Haemaphysalís spp., Dermacentor spp., Ixodes spp., Argas spp., Otobíus spp.; da ordem Mesostigmata, por exemplo, Dermanyssus spp., Orníthonyssus spp., Pneumonyssus spp.; da ordem Prostigmata, por exemplo, Cheyletíella spp., Psorergates spp., Myobía spp., Demodex spp., Neotrombícula spp.; da ordem Astigmata, por exemplo, Acarus spp., Myocoptes spp., Psoroptes spp., Chorioptes spp., Otodectes spp., Sarcoptes spp., Notoedres spp., Knemidocoptes spp., Neoknemídocoptes spp., Cytodítes spp., Lamínosíoptes spp.; e pulgas (Siphonaptera, por exemplo, Ctenocephalides spp., Echidnophaga spp., Ceratophyllus spp., Pulex spp.), carrapatos (Hyalomma spp., Rhípícephalus spp., Boophilus spp., Amblyomma spp., Haemaphysalis spp., Dermacentor spp., Ixodes spp., Argas spp., Ornithodorus spp., Otobíus spp.) e, em particular, da ordem Diptera mencionada acima (Chrysops spp., Tabanus spp., Musca spp., Hydrotaea spp., Muscína spp., Haematobosca spp., Haematobía spp., Stomoxys spp., Fannía spp., Glossína spp., Lucílía spp., Callíphora spp., Auchmeromyía spp., Cordylobía spp., Cochlíomyía spp., Chrysomyía spp., Sarcophaga spp., Gasterophílus spp., Oedemagena spp., Hypoderma spp.,
71/115
Oestrus spp., Rhínoestrus spp., Melophagus spp., Híppobosca spp.).
[0123] Em outra concretização, a matéria descrita no presente documento se refere a um método para a limpeza da pelagem e pele dos animais ao remover parasitas que estejam presentes e seus resíduos e excrementos, e administrar ao animal uma formulação conforme descrita aqui. Os animais tratados exibem, assim, uma pelagem que é mais agradável aos olhos e mais agradável ao toque.
[0124] O termo animal, conforme usado aqui, refere-se a qualquer mamífero ou ave. Em particular, gado, ovelhas, cavalos, porcos, galinhas e cães se beneficiarão de administração das composições descritas aqui, uma vez que eles podem ser infestados por parasitas que são controlados de forma eficaz pelas composições. Animais de criação e úteis incluem mamíferos, tais como, por exemplo, gado, cavalos, zebras, ovelhas, porcos, cabras, camelos, iaques, búfalos, burros, cervos, renas, roedores, animais com pelugem, tais como, por exemplo, marta, chinchila, guaxinim, aves, tais como, por exemplo, galinhas, galos, gansos, perus, codornas e patos. Animais domesticados incluem cães, e ênfase particular é dada ao tratamento de cães.
[0125] Vários métodos de formulação de formulações
parasiticidas são conhecidos na técnica. Estes incluem
72/115 formulações orais, suplementos alimentícios, pós, soluções para a pele (pour-on ou spot-on), sprays, curativos, banhos, sabonetes, jatos, pós, graxas, xampus e cremes.
[0126] Possuem particular interesse as formulações para aplicação tópica localizada de agentes ativos parasiticidas, conhecidas na técnica como formulações spoton ou pour-on. Cada tipo de formulação tem propriedades distintas. Por exemplo, soluções pour-on que compreendem derivados de 1-N-fenilpirazol, tal como fipronil, são conhecidas na técnica e são descritas, por exemplo, na Patente dos Estados Unidos N° 6,010,710, Patente dos Estados Unidos N° 6,413,542, Patente dos Estados Unidos N° 6,001,384 e Patente dos Estados Unidos N° 6,413,542. Formulações spot-on são bem conhecidas na técnica para distribuição tópica de determinados agentes antiparasitãrios com as propriedades físico-químicas requeridas a uma ãrea limitada do hospedeiro. Por exemplo, a Patente dos Estados Unidos N° 5,045,536 descreve tais formulações para ectoparasitas. Outras formulações spot-on incluem a Patente dos Estados Unidos N° 6,426,333 e a Patente dos Estados Unidos N° 6,482,425. Todas estas referências são aqui incorporadas na íntegra.
[0127] Em uma concretização, a composição é uma formulação spot-on compreendendo cerca de 2% (p/p) a cerca de 10% (p/p) de fipronil; cerca de 30% (p/p) a cerca de 55%
73/115 (p/p) de permetrina; e um glicol, éter de glicol, éster de glicol, éster de ácido graxo ou óleo neutro e N-metil pirrolidona, em que os ditos glicol, éter de glicol, éster de glicol, éster de ácido graxo ou óleo neutro e N-metil pirrolidona estão presentes em uma proporção de cerca de 1:1,8 a cerca de 1:2,8 ou cerca de 1:2,0 a cerca de 1:3,5 de glicol, éter de glicol, éster de glicol, éster de ácido graxo ou óleo neutro para NMP e ainda em que a dita composição seja um líquido que tem um volume de cerca de 0,5 ml a cerca de 10 ml. Em outra concretização, o volume da composição spot-on é de cerca de 1 ml a cerca de 6 ml.
[0128] Em outra concretização, a composição é uma
formulação spot-on compreendendo pelo menos cerca de 5%
(p/p) de fipronil; pelo menos cerca de 40% (p/p) de
permetrina; e um glicol, éter de glicol éster de glicol, éster de ácido graxo ou óleo neutro e N-metil pirrolidona, em que os ditos glicol, éter de glicol, éster de glicol, éster de ácido graxo ou óleo neutro e N-metil pirrolidona
estão presentes em uma proporção em peso:peso de cerca de
1:1,8 a cerca de 1 :2,8 ou cerca de 1:2,0 a cerca de 1:3,5
de glicol, éter de glicol, éster de glicol, éster de ácido
graxo ou óleo neutro para NMP e ainda em que a dita
composição seja um líquido tendo um volume de cerca de 0,5
ml a cerca de 10 ml. Em outra concretização, o volume da composição spot-on é de cerca de 1 ml a cerca de 6 ml.
74/115
[0129] Em uma concretização, a composição é uma
formulação spot-on compreendendo pelo menos cerca de 5%
(p/p) de fipronil; pelo menos cerca de 40% (p/p) de
permetrina; e um glicol, éter de glicol, éster de glicol, éster de ácido graxo ou óleo neutro e N-metil pirrolidona, em que os ditos glicol, éter de glicol, éster de glicol, éster de ácido graxo ou óleo neutro e N-metil pirrolidona estão presentes em uma proporção em peso:peso de cerca de 1:2,5 a cerca de 1:3,5 ou cerca de 1:25 a cerca de 1:3,0 de glicol, éter de glicol, éster de glicol, éster de ácido graxo ou óleo neutro para NMP, e ainda em que a dita composição seja um liquido tendo um volume de cerca de 0,5 ml a cerca de 10 ml. Em outra concretização, o volume da composição spot-on é de cerca de 1 ml a cerca de 6 ml.
[0130] Em ainda outra concretização, a composição é uma formulação spot-on compreendendo cerca de 5% (p/p) a cerca de 15% (p/p) de fipronil; cerca de 40% (p/p) a cerca de 55% (p/p) de permetrina; e um glicol, éter de glicol, éster de glicol, éster de ácido graxo ou óleo neutro e Nmetil pirrolidona, em que os ditos glicol, éter de glicol, éster de glicol, éster de ácido graxo ou óleo neutro e Nmetil pirrolidona estão presentes em uma proporção em peso:peso de cerca de 1:1,8 a cerca de 1:2,8 ou cerca de 1:2,0 a cerca de 1:3,5 de glicol, éter de glicol, éster de glicol, éster de ácido graxo ou óleo neutro para NMP, e
75/115 ainda em que a dita composição é um liquido tendo um volume de cerca de 0,5 ml a cerca de 10 ml. Em outra concretização, o volume da composição spot-on é de cerca de 1 ml a cerca de 6 ml.
[0131] Em ainda outra concretização, a composição é uma formulação spot-on compreendendo cerca de 5% (p/p) a cerca de 15% (p/p) de fipronil; cerca de 40% (p/p) a cerca de 55% (p/p) de permetrina; e um glicol, éter de glicol, éster de glicol, éster de ácido graxo ou óleo neutro e Nmetil pirrolidona, em que os ditos glicol, éter de glicol, éster de glicol, éster de ácido graxo ou óleo neutro e Nmetil pirrolidona estão presentes em uma proporção em peso:peso de cerca de 1:2,5 a cerca de 1:3,0 ou cerca de 1:2,5 a cerca de 1:3,5 de glicol, éter de glicol, éster de glicol, éster de ácido graxo ou óleo neutro para NMP, e ainda em que a dita composição é um liquido tendo um volume de cerca de 0,5 ml a cerca de 10 ml. Em outra concretização, o volume da composição spot-on é de cerca de 1 ml a cerca de 6 ml.
[0132] Em outra concretização, a composição é uma formulação spot-on compreendendo cerca de 5% (p/p) a cerca de 10% (p/p) de fipronil; cerca de 40% (p/p) a cerca de 50% (p/p) de permetrina; e um glicol, éter de glicol, éster de glicol, éster de ácido graxo ou óleo neutro e N-metil pirrolidona, em que os ditos glicol, éter de glicol, éster
76/115 de glicol, éster de ácido graxo ou óleo neutro e N-metil pirrolidona estão presentes em uma proporção em peso:peso de cerca de 1:1,8 a cerca de 1:2,8 ou cerca de 1:2,0 a cerca de 1:3,5 de glicol, éter de glicol, éster de glicol, éster de ácido graxo ou óleo neutro para NMP, e ainda em que a dita composição é um líquido tendo um volume de cerca de 0,5 ml a cerca de 10 ml. Em outra concretização, o volume da composição spot-on é de cerca de 1 ml a cerca de 6 ml.
[0133] Em outra concretização, a composição é uma formulação spot-on compreendendo cerca de 5% (p/p) a cerca de 10% (p/p) de fipronil; cerca de 40% (p/p) a cerca de 50% (p/p) de permetrina; e um glicol, éter de glicol, éster de glicol, éster de ácido graxo ou óleo neutro e N-metil pirrolidona, em que os ditos glicol, éter de glicol, éster de glicol, éster de ácido graxo ou óleo neutro e N-metil pirrolidona estão presentes em uma proporção em peso:peso de cerca de 1:2,5 a cerca de 1:3,5 ou cerca de 1:2,5 a cerca de 1:3,0 de glicol, éter de glicol, éster de glicol, éster de ácido graxo ou óleo neutro para NMP, e ainda em que a dita composição é um líquido tendo um volume de cerca de 0,5 ml a cerca de 10 ml. Em outra concretização, o volume da composição spot-on é de cerca de 1 ml a cerca de ml.
77/115 [0134] A composição tópica da invenção pode ser administrada de várias maneiras. A administração compreende contato da pelagem e/ou pele do dito animal com a dita composição. Em uma concretização, a formulação é uma formulação spot-on ou pour-on. Estas formulações são aplicadas no dorso do animal, ao longo da linha do dorso para uma formulação pour-on ou em um ou dois pontos no dorso para um produto spot-on. Em uma concretização, a formulação será administrada ao animal ao longo de uma região altamente localizada do animal, de preferência entre as omoplatas. Em outra concretização, esta região localizada tem uma área superficial de menos de 10 cm , especialmente uma área entre 5 e 10 cm . Tal contato ou aplicação pode ocorrer tanto de forma profilática quanto terapêutica.
[0135] A administração das formulações pode ser intermitente e pode ser administrada diariamente, semanalmente, duas vezes por semana, mensalmente, bimensalmente, trimestralmente ou mesmo durante longos períodos de tempo. O período de tempo entre os tratamentos depende de fatores tais como o(s) parasita(s) alvo(s), o grau de infestação, o tipo de mamífero ou ave a ser tratado e o ambiente onde eles vivem. Está bem dentro do nível de aptidão daqueles versados na técnica a determinação de um período de administração específico para uma situação
78/115 particular. Os métodos presentemente descritos são dirigidos ao combate de um parasita de forma permanente em um ambiente no qual o animal é submetido a uma forte pressão parasitária, onde a administração ocorre em uma frequência muito menor do que uma administração diária neste caso. Por exemplo, em uma concretização, o tratamento de acordo com a invenção será realizado mensalmente em mamiferos, tais como cães.
[0136]
Em determinadas concretizações, as formulações liquidas de acordo com a invenção são adequadas para aplicação por pulverização, em que a aplicação por pulverização pode ser realizada, por exemplo, usando um pulverizador de bomba ou um aerossol (pulverização pressurizada). Para indicações especificas, as formulações também podem ser usadas após diluição com água como um banho; neste caso, a formulação deve conter aditivos emulsificação. Em uma concretização, as composições de são aplicadas como formulações pour-on e spot-on. A aplicação spot-on é particularmente preferida. As formulações de acordo com a invenção distinguem-se por sua excelente compatibilidade com pipetas plásticas usuais de dose única e por sua estabilidade ao armazenamento em várias zonas climáticas. Elas têm uma baixa viscosidade e podem ser facilmente aplicadas.
79/115 [0137] As formulações liquidas de acordo com a invenção podem ser preparadas apropriadas dos componentes uns exemplo, tanques de agitação misturando-se quantidades com os outros usando, por convencionais ou outros equipamentos apropriados. Se requerido pelos ingredientes, também é possivel operar sob uma atmosfera protetora ou com outros métodos para excluir o oxigênio. Formulações spot-on podem ser preparadas dissolvendo os ingredientes ativos no veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico ou veterinário. Alternativamente, a formulação spot-on pode ser preparada por meio de encapsulação do ingrediente ativo para deixar um residuo do agente terapêutico sobre a superficie do animal. Estas formulações irão variar em relação ao peso do agente terapêutico na combinação, dependendo da espécie do animal hospedeiro a ser tratado, da gravidade e tipo de infecção e do peso corporal do hospedeiro.
[0138] Em determinadas concretizações, as composições descritas aqui não contêm sólidos visiveis e são transparentes, mas não necessariamente soluções aquosas limpidas, tendo as quantidades sinergisticas descritas de fipronil e permetrina totalmente solubilizadas na mesma. O sistema de solvente com dois componentes assegura os objetivos de ausência de cristalização sobre a pelagem e manutenção do aspecto cosmético dos pelos, sem uma
80/115 tendência para aderência ou um aspecto pegajoso, apesar da alta concentração de ingredientes ativos na composição.
[0139] Em algumas concretizações, as formulações descritas aqui também podem conter agentes sinérgicos. Agentes sinérgicos, no sentido do presente pedido, devem ser entendidos como significando compostos que não têm, em si, a atividade desejada, porém, como parceiros de mistura, aumentam a atividade dos compostos ativos. Butóxido de piperonila, MGK264, verbutina, S,S,S-tributil fosforotritioato podem ser mencionados aqui de uma maneira exemplificativa.
[0140] Embora não seja requerido, as composições podem ainda incluir um intensificador de estabilidade. Um intensificador de estabilidade é um composto que aumenta a estabilidade de um agente ativo comparado com a estabilidade do agente ativo na ausência do intensificador de estabilidade. Exemplos de intensificadores de estabilidade incluem glicerol formal e polietileno glicol (por exemplo, PEG 200) . Outros intensificadores de estabilidade são bem conhecidos neste campo. Em concretizações particulares, uma pequena quantidade de glicerol formal, por exemplo, 5% ou menos, pode ser adicionada. Em algumas concretizações, pode ser desejável adicionar PEG 200 às formulações da invenção para suportar
81/115 a função de aumento de estabilidade e solvência do glicerol formal.
[0141] A invenção permite ainda a titulação da quantidade de intensificador de estabilidade que é adicionado às formulações da invenção. Por exemplo, em concretizações onde o intensificador de estabilidade é glicerol formal, a quantidade de glicerol formal pode ser titulada de modo que uma estabilidade ótima da composição de fipronil e permetrina seja alcançada na formulação. A quantidade de intensificador de estabilidade presente em uma formulação da invenção pode ser baixa, tal como cerca de 5% p/v ou menos (por exemplo, 1,5% p/v) . Em outras concretizações, o intensificador de estabilidade estará presente em uma quantidade de cerca de 5-25% p/v tal como, por exemplo, 15% p/v.
[0142] Em algumas concretizações, as soluções de acordo com a invenção, que são oleosas, além de um éter de glicol, podem compreender um diluente ou veiculo e também um solvente (solvente orgânico) para o(s) agente(s) ativo(s). No entanto, em virtude da capacidade do sistema de solvente com dois componentes descrito aqui em solubilizar tanto a permetrina quanto o fipronil, o uso de adição de intensificadores de solubilidade seria, adequadamente, minimo.
82/115 [0143] Além disso, embora não seja necessário, se desejado, inibidores de cristalização podem ser usados nas composições. Estes incluem: polivinilpirrolidona, álcoois polivinilicos, copolimeros de acetato de vinila e vinilpirrolidona, polietileno glicóis, álcool benzilico, manitol, glicerol, sorbitol ou ésteres de sorbitano de polioxietileno; lecitina ou carbóxi metil celulose sódica; ou derivados acrilicos, tais como metacrilatos e outros, tensoativos aniônicos tais como estearatos alcalinos, em particular estearato de sódio, potássio ou amônio;
estearato de cálcio ou estearato de trietanolamina;
abietato de sódio; alquil sulfatos em particular lauril sulfato de sódio e cetil sulfato de sódio;
dodecilbenzenossulfonato de sódio ou dioctil-sulfosuccinato de sódio; ou ácidos graxos, em particular aqueles derivados de óleo de coco; tensoativos catiônicos, tais como sais de amônio quaternário solúveis em água de fórmula N+R'R' 'R' ' 'R' ' ' 'Y-, nos quais os radicais R', R'', R''' e R'''' são radicais hidrocarboneto opcionalmente hidroxilado idênticos ou diferentes e Y- é um ânion de um ácido forte, tal como ânions halogeneto, sulfato e sulfonato; brometo de cetiltrimetilamônio é um dos tensoativos catiônicos que podem ser usados; sais de amina de fórmula N+HR'R' 'R' ' 'Y-, nos quais os radicais R', R'' e R''' são radicais hidrocarboneto opcionalmente hidroxilados idênticos ou
83/115 diferentes e Y é conforme definido acima; cloridrato de octadecilamina é um dos tensoativos catiônicos que podem ser usados; tensoativos não iônicos, tais como ésteres de sorbitano opcionalmente polioxietilenados, em particular de polietileno glicol, éteres polioxietilenados; estearato derivados polioxietilenados de óleo de rícino, ésteres de poliglicerol, álcoois graxos polioxietilenados, ácidos graxos polioxietilenados ou copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno;
tensoativos anfotéricos, tais como os compostos laurila substituídos de betaína ou uma mistura de pelo menos dois dos compostos listados acima.
Um par inibidor de cristalização pode ser usado. Tais pares incluem, por exemplo, a combinação de um agente de formação de filme de tipo polimérico e um agente tensoativo.
Esses agentes serão selecionados, em particular, dos compostos mencionados acima como inibidor de cristalização. Em determinadas concretizações da invenção, os agentes de formação de filme de tipo polimérico incluem os vários graus de polivinilpirrolidona, álcoois polivinílicos, polietileno glicóis e copolímeros de acetato de vinila e vinilpirrolidona.
Em uma concretização, os agentes tensoativos incluem aqueles feitos de tensoativos não iônicos, incluindo ésteres de sorbitano polioxietilenados e derivados polioxietilenados de óleo de
84/115 rícino e, em particular, os vários graus de polissorbato, por exemplo polissorbato 80.
[0145] O agente de formação de filme e o agente tensoativo podem, em particular, ser incorporados em quantidades similares ou idênticas dentro do limite das quantidades totais de inibidor de cristalização mencionado em outra parte deste documento.
[0146] Solventes orgânicos alternativos ou adicionais que podem ser usados na presente invenção incluem citrato de acetiltributila, ésteres de ácidos graxos, tais como o dimetil éster, adipato de di-isobutila, acetona, acetonitrila, álcool benzílico, butil diglicol, dimetilacetamida, dimetilformamida, dimetil sulfóxido (DMSO), sebacato de dietila, dimetil isossorbida, n-butil éter de dipropileno glicol, etanol, isopropanol, metanol, monoetil éter de etileno glicol, monometil éter de etileno glicol, monometilacetamida, monometil éter de dipropileno glicol, polioxietileno glicóis líquidos, propileno glicol, 2-pirrolidona, etileno glicol; ésteres de glicol, incluindo acetato de monoetil éter de dietileno glicol, acetato de monobutil éter de etileno glicol, acetato de monometil éter de etileno glicol e similares; e ftalato de dietila ou uma mistura de pelo menos dois destes solventes.
[0147] Além disso, podem ser mencionados, em particular, outros possíveis ingredientes, tais como óleos
85/115 vegetais: óleo de soja, óleo de amendoim, óleo de rícino, óleo de milho, óleo de algodão, óleo de oliva, óleo de semente de uva, óleo de girassol, etc.; óleos minerais, tais como vaselina, parafina, silicone, etc.; hidrocarbonetos alifãticos ou cíclicos ou, alternativamente, por exemplo, triglicerídeos de cadeia média (C8 a C12 em particular).
[0148] Um emoliente e/ou agente de dispersão e/ou agente de formação de filme pode ser adicionalmente incluído, este agente sendo selecionado, em particular, de: polivinilpirrolidona, ãlcoois polivinílicos, copolímeros de acetato de vinila e vinilpirrolidona, polietileno glicóis, ãlcool benzílico, manitol, glicerol, sorbitol, ésteres de sorbitano polioxietilenados; lecitina, carbóxi metil celulose sódica, óleos de silicone, óleos de polidiorganossiloxano, em particular óleos de polidimetil siloxano (PDMS), por exemplo, aqueles que contêm funcionalidades silanol ou um óleo 45V2, tensoativos aniônicos, tais como estearatos alcalinos, em particular estearatos de sódio, potãssio ou amônio; estearato de cãlcio, estearato de trietanolamina; abietato de sódio; alquil sulfatos, em particular lauril sulfato de sódio e cetil sulfato de sódio; dodecilbenzenossulfonato de sódio, dioctil sulfossuccinato de sódio; ãcidos graxos, em particular aqueles derivados de óleo de coco, tensoativos
86/115
catiônicos, tais como sais de amônio quaternário solúveis
em água de fórmula N+R'R''R'''R''''Y” nos quais os radicais
R', R'', R''' e R'''' são radicais hidrocarboneto
opcionalmente hidroxilados e Y é um ânion de um ácido
forte, tais como os ânions halogeneto, sulfato e sulfonato;
brometo de cetiltrimetilamônio está entre os tensoativos
catiônicos que podem ser usados; sais de amina de fórmula
N+HR' 'R'''R''''Y , nos quais os radicais R'', R''' e R'''' são radicais hidrocarboneto opcionalmente hidroxilado e Y”
é conforme definido acima; cloridrato de octadecilamina
está entre os tensoativos catiônicos que podem ser usados;
tensoativos não iônicos, tais como ésteres de sorbitano que são opcionalmente polioxietilenados, em particular polissorbato 80; alquil éteres polioxietilenados; álcoois graxos polioxipropilados, tais como estirol éter de polioxipropileno; estearato de polietileno glicol, derivados polioxietilenados de óleo de ricino, ésteres de poliglicerol, álcoois graxos polioxietilenados, ácidos graxos polioxietilenados, copolimeros de óxido de etileno e óxido de propileno, tensoativos anfotéricos, tais como os compostos lauril substituidos de betaina; ou uma mistura de
pelo menos dois destes agentes. 0 emoliente pode ser usado
em uma proporção de 0,1 a 10%, em particular de 0,25 a 5% em volume.
87/115 [0149] Em algumas concretizações, o veiculo liquido contém um solvente orgânico e opcionalmente um co-solvente orgânico. Em uma concretização, o solvente orgânico para o veiculo liquido terá uma constante dielétrica de entre cerca de 10 e cerca de 35. Em outra concretização, o solvente orgânico terá uma constante dielétrica de entre cerca de 20 e cerca de 30. O teor deste solvente na composição global representa o restante até 100% da composição. Está bem dentro do nivel de aptidão daqueles versados na técnica selecionar um solvente adequado com base nestes parâmetros.
[0150] Em algumas concretizações, o co-solvente orgânico para o veiculo liquido terá um ponto de ebulição de menos do que cerca de 100°C. Em outra concretização, o co-solvente orgânico terá um ponto de ebulição de menos do que cerca de 80°C e terá uma constante dielétrica de entre cerca de 10 e cerca de 40. Em ainda outra concretização, o co-solvente orgânico terá uma constante dielétrica de entre cerca de 20 e cerca de 30. Este co-solvente pode, vantajosamente, estar presente na composição de acordo com uma proporção em peso/peso (p/p) em relação ao solvente, de entre cerca de 1/15 e cerca de 1/2. Em uma concretização, o co-solvente será volátil de forma a atuar, em particular, como promotor de secagem e é miscivel com água e/ou com o solvente. Mais uma vez, está bem dentro do nivel de aptidão
88/115 aqueles versados na técnica como selecionar um solvente adequado com base nestes parâmetros.
[0151] O solvente orgânico para o veículo líquido inclui os solventes orgânicos comumente aceitáveis conhecidos na técnica de formulação. Estes solventes podem ser encontrados, por exemplo, em Remington Pharmaceutical Science, 16a Edição (1986). Estes solventes incluem, por exemplo, acetona, acetato de etila, metanol, etanol, isopropanol, dimetilformamida ou diclorometano. São preferidos solventes que são adequados para aplicação tópica.
[0152] Em outra concretização, a matéria descrita aqui refere-se a um sistema de solvente que compreende: A) NMP e B) um glicol, éter de glicol, éster de glicol, éster de ácido graxo ou óleo neutro, em que a N-metil pirrolidona e glicol, éter de glicol, éster de glicol, éster de ácido graxo ou óleo neutro estão presentes em uma proporção em peso:peso de cerca de 1:1,8 a cerca de 1:2,8 de glicol, éter de glicol, ésteres de glicol, éster de ácido graxo ou óleo neutro para NMP, em que estão dissolvidos no sistema de solvente dois agentes ativos selecionados de um Narilpirazol e um piretroide. Em tal concretização, a presente matéria é dirigida a uma formulação que compreende um piretroide em uma concentração de cerca de 30% p/p a cerca de 55% p/p; um N-arilpirazol em uma concentração de
89/115 cerca de 2% p/p a cerca de 10% p/p; e A) glicol, éter de glicol, éster de glicol, éster de ácido graxo ou óleo neutro e B) NMP, em que o glicol, éter de glicol, éster de glicol, éster de ácido graxo ou óleo neutro e NMP estão presentes em uma proporção em peso:peso de cerca de 1:1,8 a cerca de 1:2,8 de glicol, éter de glicol, éster de glicol, éster de ácido graxo ou óleo neutro para NMP.
[0153] Em outra concretização, a formulação compreende um piretroide em uma concentração de pelo menos cerca de 40% p/p; um N-arilpirazol em uma concentração de pelo menos cerca de 5% p/p; e A) glicol, éter de glicol, éster de glicol, éster de ácido graxo ou óleo neutro e B) NMP, em que o glicol, éter de glicol, éster de glicol, éster de ácido graxo ou óleo neutro e NMP estão presentes em uma proporção em peso:peso de cerca de 1:1,8 a cerca de
1:2,8 ou cerca de 1:2,0 a cerca de 1:3,5 de glicol, éter de
glicol, éster de glicol, éster de ácido graxo ou óleo
neutro para NMP.
[0154] Em outra concretização, a formulação
compreende um piretroide em uma concentração de pelo menos cerca de 40% p/p; um N-arilpirazol em uma concentração de pelo menos cerca de 5% p/p; e A) glicol, éter de glicol, éster de glicol, éster de ácido graxo ou óleo neutro e B) NMP, em que o glicol, éter de glicol, éster de glicol, éster de ácido graxo ou óleo neutro e NMP estão presentes
90/115 em uma proporção em peso:peso de cerca de 1:2,0 a cerca de
1:3,0 de glicol, éter de glicol, éster de glicol, éster de
ácido graxo ou óleo neutro para NMP. [0155] Em outra concretização, a formulação
compreende um piretroide em uma concentração de pelo menos
cerca de 40% p/p; um N-arilpirazol em uma concentração de
pelo menos cerca de 5% p/p; e A) glicol, éter de glicol,
éster de glicol, éster de ácido graxo ou óleo neutro e B)
NMP, em que o glicol, éter de glicol, éster de glicol,
éster de ácido graxo ou óleo neutro e NMP estão presentes
em uma proporção em peso:peso de cerca de 1:2,5 a cerca de
1:3,5 de glicol, éter de glicol, éster de glicol, éster de
ácido graxo ou óleo neutro para NMP. [0156] Em outra concretização, a formulação
compreende um piretroide em uma concentração de pelo menos
cerca de 40% p/p; um N-arilpirazol em uma concentração de
pelo menos cerca de 5% p/p; e A) glicol, éter de glicol,
éster de glicol, éster de ácido graxo ou óleo neutro e B)
NMP, em que o glicol, éter de glicol, éster de glicol,
éster de ácido graxo ou óleo neutro e NMP estão presentes
em uma proporção de cerca de 1:2,5 a cerca de 1:3,0 de glicol, éter de glicol, éster de glicol, éster de ácido graxo ou óleo neutro para NMP.
[0157] Em aspectos específicos desta concretização, a presente matéria é dirigida a uma composição pesticida
91/115 que compreende: de cerca de 2% (p/p) a cerca de 15% (p/p) de N-arilpirazol; de cerca de 30% (p/p) a cerca de 55% (p/p) de piretroide; A) um glicol, éter de glicol, éster de glicol, éster de ácido graxo ou óleo neutro e B) NMP, em que os ditos glicol, éter de glicol, éster de glicol, éster de ácido graxo ou óleo neutro e NMP estão presentes em uma proporção em peso:peso de cerca de 1:1,8 a cerca de 1:2,8 ou cerca de 1:2,0 a cerca de 1:3,5, de cerca de 1:2,0 a cerca de 1:3,0, de cerca de 1:2,5 a cerca de 1:3,5 ou cerca de 1:2,5 a cerca de 1:3,0 de glicol, éter de glicol, éster de glicol, éster de ácido graxo ou óleo neutro para NMP; e opcionalmente um antioxidante.
[0158] Uma concentração útil de N-arilpirazol na composição é de cerca de 2% (p/p) a cerca de 15% (p/p). Em outra concretização, a concentração de N-arilpirazol é de cerca de 3% (p/p) a cerca de 10% (p/p) ou cerca de 4% (p/p) a cerca de 8% (p/p). Em ainda outra concretização, a concentração de N-arilpirazol é de cerca de 6% (p/p).
[0159] Uma concentração útil de piretroide nas composições da invenção é de cerca de 35% (p/p) a cerca de 50% (p/p). Em outra concretização, o piretroide está presente em uma concentração de cerca de 40% (p/p) a cerca de 48% (p/p). Em ainda outra concretização, a concentração de piretroide é de cerca de 42% (p/p) a cerca de 47% (p/p). Em outra concretização, a concentração do piretroide na
92/115 composição é de cerca de 45% (p/p).
e acaricida
20060014802
US6069157,
EP0933363,
US5629335, referências uma ação
N-arilpirazois são conhecidos
A1, WO2005090313
WO0031043,
EP0911329,
WO9828279,
EP0839809,
WO9639389,
EP0234119 e sua atividade parasiticida a partir dos documentos US
A1, FR2834288 A1,
WO9856767,
WO9828278,
US5556873, e,
EP0295117
WO9804530,
DE19650197,
EP0780378,
EP0659745,
WO9828277,
WO9962903,
WO9845274,
WO9824767,
GB2308365,
US5321040, e WO 98/24769. Estas são aqui incorporadas na
Da mesma parasiticida representantes também integra.
forma, os piretroides também têm relativamente ampla e alguns podem mostrar bons efeitos acaricidas.
Conforme discutido acima, as diferentes propriedades fisico-quimicas dos materiais usados requerem formulações especiais. No entanto, foi mostrado que o sistema de concentração solvente descrito aqui solubiliza uma alta de permetrina em combinação com fipronil.
Em algumas concretizações, as composições compreendendo uma combinação de N-arilpirazois e piretroides podem conter um ou mais de um cianopiretroide (por exemplo, flumetrina), um piretroide de tipo-1 (por exemplo, permetrina) ou piretroide do tipo não éster (etofenprox). Em outras concretizações, as composições
93/115 podem incluir um ou mais dos piretroides a-cianopiretroides (por exemplo, alfa-cipermetrina, ciflutrina, betaciflutrina, cialotrina, cipermetrina, deltametrina, fenvalerato, flucitrinato, flumetrina, tau-fluvalinato); piretroides de tipo 1 (por exemplo, aletrina, bioaletrina, permetrina, fenotrina, resmetrina, tetrametrina, transflutrina); e piretroides do tipo não éster (por exemplo, etofenprox, halfenprox, silafluofeno).
[0163] Além disso, também é possível usar os compostos ativos na forma de seus solvatos, em particular hidratos. Solvatos devem ser entendidos como significando tanto solvatos, em particular hidratos, dos compostos ativos em si quanto os solvatos, em particular hidratos, de seus sais.
[0164] Também são considerados sais de ácido ou base farmaceuticamente ou veterinariamente aceitáveis, onde aplicável, dos compostos ativos fornecidos aqui. O termo ácido contempla todos os ácidos inorgânicos ou orgânicos que são aceitáveis do ponto de vista farmacêutico ou veterinário. Ácidos inorgânicos incluem ácidos minerais, tais como ácidos de halogeneto, tais como ácidos clorídrico, bromídrico e sulfúricos, ácidos fosfóricos e ácidos nítricos. Ácidos orgânicos incluem todos os ácidos alifáticos, alicíclicos e carboxílicos, dicarboxílicos, tricarboxílicos aromáticos e ácidos graxos que são
94/115 aceitáveis do ponto de vista farmacêutico ou veterinário. Ácidos preferidos são os ácidos carboxilicos alifáticos C1C20 de cadeia linear ou ramificada, saturados ou insaturados, que são opcionalmente substituídos por halogênio ou grupos hidroxila ou ácidos carboxilicos aromáticos C6-C12. Exemplos de tais ácidos são ácido acético, ácido carbônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido acético, ácido propiônico, ácido isopropiônico, ácido valérico, α-hidrôxi ácidos, tais como ácido glicôlico e ácido lático, ácido cloroacético, ácido benzôico, ácido metanossulfônico e ácido salicilico. Exemplos de ácidos dicarboxilicos incluem ácido oxálico, ácido málico, ácido succinico, ácido tartárico e ácido maleico. Um exemplo de um ácido tricarboxilico é ácido citrico. Ácidos graxos incluem todos os ácidos carboxilicos aromáticos ou alifáticos saturados ou insaturados que são aceitáveis do ponto de vista farmacêutico ou veterinário com 4 a 24 átomos de carbono. Exemplos incluem ácido butirico, ácido isobutirico, ácido sec-butirico, ácido láurico, ácido palmitico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolênico e ácido fenilestérico. Outros ácidos incluem ácido glicônico, ácido glico-heptônico, ácido lactobiônico, ácido metanossulfônico, ácido 4toluenossulfônico, ácido galacturônico, ácido embônico, ácido glutâmico ou ácido aspártico.
95/115 [0165] O termo base considera todas as bases inorgânicas ou orgânicas que são aceitáveis do ponto de vista farmacêutico ou veterinário. Tais bases incluem, por exemplo, os sais de metais alcalinos e metais alcalinos terrosos, tais como os sais de litio, sódio, potássio, magnésio ou cálcio. Bases orgânicas incluem os sais de amina heterociclica e hidrocarbila comuns, que incluem, por exemplo, os sais de morfolina e piperidina.
[0166] Em uma concretização, o veiculo liquido também pode compreender uma microemulsão. Microemulsões também são adequadas como o veiculo carreador liquido.
Microemulsões são sistemas quaternários compreendendo uma fase aquosa, uma fase oleosa, um tensoativo e um cotensoativo.
Elas podem ser liquidos isotrópicos translúcidos .
Microemulsões são compostas por dispersões estáveis de microgoticulas da fase aquosa na fase oleosa ou, inversamente, de microgoticulas da fase oleosa na fase aquosa. O tamanho destas microgoticulas é menor do que 200 nm (1000 a 100000 nm para emulsões). O filme interfacial é composto de uma alternância de moléculas de tensoativo (SA) e cotensoativo (Co-SA) que, por redução da tensão interfacial, permitem que a microemulsão seja formada espontaneamente.
[0168] A fase oleosa pode, em particular, ser
96/115 formada a partir de óleos minerais ou vegetais, a partir de glicerideos poliglicosilados insaturados ou a partir de triglicerideos ou, alternativamente, a partir de misturas de tais compostos. A fase oleosa pode compreender triglicerideos, incluindo triglicerideos de cadeia média, por exemplo, triglicerideo C8-C10 caprilico/cáprico. Em algumas concretizações, a fase oleosa representará, em particular, em uma concentração de cerca de 2 a cerca de 15%, cerca de 7 a cerca de 10% ou de cerca de 8 a cerca de 9% v/v da microemulsão.
[0169] Em algumas concretizações, a fase aquosa inclui, por exemplo, água ou derivados de glicol, tais como propileno glicol, éteres de glicol, glicerol ou polietileno glicóis. Propileno glicol, monoetil éter de dietileno glicol e monoetil éter de dipropileno glicol são especialmente preferidos. Geralmente, a fase aquosa representará uma proporção de cerca de 1 a cerca de 4% v/v na microemulsão.
[0170] Tensoativos para a microemulsão incluem monoetil éter de dietileno glicol, monometil éter de dipropileno glicol, glicerideos C8-C10 poliglicosilados ou dioleato de poliglicerila-6. Além destes tensoativos, cotensoativos incluem álcoois de cadeia curta, tais como etanol e propanol.
[0171] Alguns compostos são comuns aos três
97/115 componentes discutidos acima, por exemplo, fase aquosa, tensoativo e cotensoativo. No entanto, está bem dentro do nível de aptidão do técnico no assunto usar diferentes compostos para cada um dos componentes da mesma formulação.
[0172] Em uma concretização, a proporção de cotensoativo para tensoativo será de cerca de 1/7 a cerca de 1/2. Em outra concretização, a concentração de tensoativo será de cerca de 25 a cerca de 75% v/v e a concentração de cotensoativo será de cerca de 10 a cerca de 55% v/v na microemulsão.
[0173] Similarmente, os co-solventes são bem conhecidos por aqueles versados na técnica de formulação. Em algumas concretizações, co-solventes são aqueles que promovem secagem e incluem, por exemplo, etanol absoluto, isopropanol (2-propanol) ou metanol.
[0174]
Para a preparação química dos produtos da invenção, considera-se que uma pessoa versada na técnica tenha à sua disposição, ínter alia, todos os conteúdos de Chemical Abstracts e dos documentos que são citados no mesmo.
[0175] Dependendo da natureza e configuração dos substituintes, os compostos ativos podem, se apropriado, estar presentes em várias formas estereoisoméricas, em particular como enantiômeros e racematos. De acordo com a invenção, é possível usar tanto estereoisômeros puros
98/115 quanto misturas dos mesmos.
[0176] A presente matéria é aqui adicionalmente descrita pelos exemplos não limitativos a seguir, que ilustram melhor a invenção e não se destinam, nem devem ser interpretados, de forma a limitar o âmbito da invenção. EXEMPLOS
Exemplo 1: Repelência e eficácia parasiticida contra mosca do estábulo em ratos [0177] Este estudo avaliou a eficácia de uma formulação da invenção contendo fipronil e permetrina para repelir e matar Stomoxys calcitrans em ratos após uma única administração. Os ratos no grupo de tratamento (Grupo 2) foram tratados uma vez no Dia 0 com uma formulação tópica da invenção contendo 9,2% (p/p) de fipronil e 41,5% (p/p) de permetrina em um sistema de solvente contendo DMDA e DGME em uma proporção de 0,73:1 de DMDA para DGME, para distribuir uma dose de 30 mg/kg de permetrina e 6,7 mg/kg de fipronil. Os ratos no Grupo 3 foram tratados com uma formulação contendo permetrina sozinha para distribuir uma dose de 30 mg/kg. Os dois grupos de tratamento foram comparados com um grupo controle tratado com um sistema de solvente placebo.
[0178] As moscas são expostas aos ratos tratados durante 1 hora, em seguida, removidas. As moscas mortas são contadas ao final do período de exposição e em 4 horas e 24
99/115
horas após exposição. O grupo com fipronil + permetrina
exibiu um nivel muito alto de eficácia em todos os
intervalos medidos. Além disso, o grupo com fipronil +
permetrina exibiu repelência significativamente maior medida 24 horas após exposição comparado com o grupo com permetrina sozinha no mesmo nivel de dose. Esta descoberta é significativa porque o fipronil não é conhecido por ter atividade repelente.
[0179] A eficácia diptericida das formulações é mostrada na Tabela 1 e representada na Figura 6 . Os dados de repelência são mostrados na Tabela 2 e são representados na Figura 7.
Tabela 1.
Tratamento Dose (mg/kg) Eficácia o o EOE Eficácia O o 4 horas Eficácia o o 24 horas
Permetrina 30, 0 74,2 82,0 74, 7
Fipronil + Permetrina 6,7 30, 0 95, 8 95,7 95,6
EOE = final do periodo de exposição
Tabela 2.
Tratamento Dose (mg/kg) Repelência %
Permetrina 30, 0 41, 2
Fipronil + Permetrina 6,7 30, 0 55,9
100/115
Exemplo 2: Repelência e eficácia parasiticida contra mosca do estábulo em cães [0180] Este estudo avaliou a eficácia do fipronil + permetrina para repelir e matar Stomoxys calcitrans em cães após uma única administração.
[0181] A repelência à mosca e a atividade parasiticida de uma formulação da invenção foram avaliadas em dez cães. Os cães foram alocados aleatoriamente em um de dois grupos por sorteio. Os cães no Grupo 1 não foram tratados; os cães no Grupo 2 receberam a formulação tópica da invenção contendo uma combinação de permetrina e fipronil descrita na Tabela 3 abaixo, administrada por via tópica uma vez no Dia 0 em um único ponto para distribuir uma dose de aproximadamente 6,70 mg/kg de fipronil e 30,15 mg/kg de permetrina.
Tabela 3: Formulação
Ingrediente % p/v % p/p
fipronil 10 9,2
Permetrina 45 41,5
Dimetil decanamida (DMDA):monoetil éter de dietileno glicol (DGME) a 0,7:3:1 (p/p) QS ~49
[0182] Nos Dias 1, 14, 21 e 28, os cães foram expostos a aproximadamente 100 S. Calcitrans de 3-7 dias de
101/115 idade. Após aproximadamente 60 minutos, as moscas vivas foram aspiradas em um frasco e as moscas mortas foram coletadas das gaiolas. Após todas as moscas terem sido coletadas, as moscas vivas foram mortas e as moscas (vivas e mortas) foram contadas e esmagadas para determinar o estado de alimentação (alimentadas vs não alimentadas). Em virtude de emergência inadequada de moscas, as exposições às moscas não puderam ser realizadas no Dia 7.
[0183] A repelência de moscas foi baseada no número de moscas que se alimentaram no grupo tratado comparado com o grupo de controle durante cada período de exposição. A repelência foi de 99% nos cães tratados no Dia 1 e foi de 85,9%, 84,6% e 61,7% nos Dias 14, 21 e 28, respectivamente.
[0184] A eficácia parasiticida foi baseada no número de moscas vivas no grupo tratado comparado com o grupo de controle ao final de cada período de exposição. A eficácia parasiticida em cães tratados foi de 100% no Dia 1 e foi de 98,7%, 95,5% e 81,3% nos Dias 14, 21 e 28, respectivamente. A eficácia percentual é listada na Tabela 3.
[0185] Neste estudo, uma composição que compreende fipronil + permetrina conferiu > 84,6% de repelência e > 95,5% de eficácia parasiticida contra S. calcitrans (moscas de estábulo) durante três semanas após tratamento.
[0186] Resumo de dados é mostrado para a composição
102/115 de fipronil + permetrina na Tabela 4:
Tabela 4. Resumo dos dados
Dia 1 7 14 21 28
Repelência 99, 0 N/A 85, 9 84,6 61, 7
Dia 1 7 14 21 28
Atividade Parasiticida 100,0 N/A 98,7 95,5 81,3
Exemplo 3: Cristalização de Ativos [0187] Quatro formulações experimentais foram preparadas com 6% p/p de fipronil e 44,9% p/p de permetrina e quantidades variáveis de excipientes N-dimetildecanamida (DMDA) e monoetil éter de dietileno glicol (DGME). A concentração de DMDA variou entre 5-20% p/p. Estas formulações foram submetidas a diferentes condições de baixa temperatura, incluindo -20°C, 4°C e 10°C; algumas amostras foram semeadas com cristais que tinham crescido em lotes anteriores. Cristalização foi observada entre todas as formulações em diversas condições.
[0188] Uma formulação contendo DMDA de fipronil e permetrina, conforme descrito aqui, foi submetida a baixas temperaturas. Algumas amostras foram semeadas com cristais. Cristais foram observados na formulação de DMDA.
[0189] Os solventes foram rastreados quanto à sua
103/115 compatibilidade com permetrina e a capacidade de manter a permetrina em solução. O resumo dos testes e resultados é mostrado na Tabela 5.
Tabela 5.
Solvente Cristais
Captex 170 (éster de ácido caprílico/cáprico) 100 %
Ácido oleico 100%
Propileno glicol Imiscível
Benzoato de benzila Menos de 5 %
Carbonato de propileno 100 %
Glicerol formal 100 %
Etanol 40 %
Álcool isopropílico Imiscível
Monoetil éter de dietileno glicol (DGME) 100 %
Ν,Ν-Dimetildecanamida (DMDA) Menos de 5 %
[0190] O rastreamento indica que benzoato de benzila e Ν,Ν-Dimetildecanamida são mais compatíveis com permetrina a partir do conjunto experimental.
[0191] Além de triagem de solventes quanto à sua compatibilidade com permetrina, vários lotes experimentais foram preparados, todos contendo 44,9% p/p de permetrina e 6% p/p de fipronil. Os resultados das preparações são apresentados nas Tabelas 6 e 7.
104/115
Tabela 6.
Solvente Resultado
DGME, etanol, polissorbato 80, PVP Amostras com semente e sem semente armazenadas a 4°C e cristalizaram 100% dentro de 24 horas
N-metilpirrolidona Amostras com semente e sem semente armazenadas a 4°C não tiveram crescimento de cristais após 5 dias
Dimetil isossorbida / adipato de di-isopropila Solução se tornou turva após todos os ingredientes terem sido adicionados
Dimetil isossorbida /benzoato de benzila Fipronil era insolúvel
Triacetina/adipato de di-isopropila Fipronil era insolúvel
Triacetina/benzoato de benzila Fipronil era insolúvel
[0192] A formulação contendo N-metilpirrolidona tem a melhor estabilidade fisica do conjunto.
Tabela 7.
Formulação (% p/p ou gramas por 100 g de solução) Cristalização no dia 8
Sistema solvente Fipronil Permetrina Preparada em Sem semente Com semente
DGME 24,5 Adipato de di- isopropila 24,5 6 45 Dia 1 Não Sim
105/115
Polissorbato 80 DGME Adipato de di-isopropila 3,0 23,0 23,0 6 45 Dia 1 Não Sim
DGME 32
Adipato de 6 45 Dia 2 Não Sim
di-isopropila 17
DMDA 23,5
Adipato de 6 45 Dia 3 Não Sim
di-isopropila 25,5
DMDA 16
Adipato de 6 45 Dia 3 Não Sim
di-isopropila 33
Sim,
NMP 14,5 quantidades
Adipato de 6 45 Dia 4 Não muito
di-isopropila 34,5 pequenas de
cristais
NMP 49 6 45 Dia 5 Não Não
NMP 44
Adipato de 6 45 Dia 5 Não Não
di-isopropila 5
NMP Triacetina 44 5 6 45 Dia 5 Não Não
Nota: 1) Estes resultados são aproximados e com base nos
106/115 dados de triagem em laboratório. 2) Quantidade de DGME,
DMDA, NMP é aproximada e dependerá de ensaio dos ativos. 3)
Ensaio de todos ativos é assumido como 100% nestes experimentos e cálculos.
Exemplo 4: Uma formulação da invenção totalmente descrita aqui é apresentada na Tabela 8.
Tabela 8.
Ingrediente % p/p % p/v
NMP 35 39, 4
BHT 0,10 0, 11
Fipronil 6,0 6,8
Permetrina 44,9 50,5
MIGLYOL® 812 QS (~ 14) QS (~ 15)
Exemplo 5: Eficácia contra pulgas (Ctenocephalídes felís) e carrapatos (Rhípícephalus sanguíneus) em cães [0193] Um estudo foi realizado para avaliar a eficácia de três diferentes formulações da invenção contendo fipronil e permetrina em quantidades para distribuir doses de d 6,7 mg/kg e d 50,3 mg/kg, respectivamente, comparado com uma formulação contendo permetrina sozinha em uma quantidade para distribuir uma dose de h 50,3 mg/kg.
[0194] Foram formados cinco grupos de tratamento com seis cães cada. Os cães no Grupo 1 não foram tratados. No Dia 0, cães nos Grupos 2, 3 e 4 receberam uma formulação
107/115 spot-on da presente invenção contendo 6,0% (p/p) de fipronil e 44,9% (p/p) de permetrina em diferentes sistemas de solvente. Os cães no Grupo 5 foram tratados no Dia 0 com uma formulação spot-on contendo 44,9% (p/p) de permetrina apenas. A eficácia dos tratamentos foi medida contra o Grupo 1 de controle para cada um dos pontos de observação. Os componentes da formulação são apresentados na Tabela 9 abaixo.
Tabela 9.
Ingrediente Grupo 2 (% p/p) Grupo 3 (% p/p) Grupo 4 (% p/p) Grupo 5 (% p/p)
Fipronil 6,0 6,0 6,0
Permetrina 44, 9 44, 9 44, 9 44, 9
NMP 35 35 35
DGME QS (~ 12,5) QS (~ 18,7)
MIGLYOL® 812 QS (~ 12,4)
BCA 25
DMDA QS (~ 22,6)
BHT 0,1 0,1 0,1
[0195] Todos os cães foram infestados com aproximadamente 100 C. felís nos dias -1, 8, 15, 22 e 29. Contagens de pulgas foram realizadas nos Dias 1, 9, 16, 23 e 30. Todos os cães também foram infestados com aproximadamente 50 Rhípícephalus sanguíneus nos Dias -1, 14 e 28. Os carrapatos foram contados nos Dias 15 e 29 e
108/115 contados e removidos nos Dias 1, 16 e 30.
[0196] A eficácia contra pulgas foi similar para os Grupos 2, 3 e 4, variando de 95-100% no Dia 30. A eficácia para o Grupo 5 foi de 51% no Dia 1 e atingiu um pico de 96% no Dia 9, então, caiu para 13 % no Dia 30.
[0197] A eficácia contra carrapatos em 24 horas após tratamento foi de 69,1%, 89,9%, 94,7% e 70,2% para os Grupos 2, 3, 4 e 5, respectivamente. A eficácia contra carrapatos em 24 horas após infestação variou de 91-99% em todos os grupos tratados no Dia 15 e de 56-81% no Dia 29. A eficácia contra carrapatos em 48 horas após infestação variou de 96-100% em todos os grupos tratados no Dia 16 e de 74-85% no Dia 30.
[0198] Este estudo demonstra que as formulações da presente invenção conferiram eficácia superior contra C. felís e R. sanguíneus, comparado com uma formulação que contém permetrina sozinha. Os dados de eficácia também são apresentados nas Figuras 4 e 5.
Exemplo 6: Repelência e eficácia contra flebotomineo Phlebotomus pernícíosus em cães [0199] Este estudo avaliou a eficácia de duas formulações da invenção contendo fipronil e permetrina para repelir e matar Phlebotomus pernícíosus em cães após uma única administração.
[0200] Seguindo um procedimento muito similar
109/115 àquele descrito no Exemplo 2, a repelência e eficácia inseticida das formulações foram estudadas. Foram formados três grupos de tratamento com cinco cães cada. Os cães no Grupo 1 não foram tratados. Os cães nos Grupos 2 e 3 foram tratados uma vez no Dia 0 com as formulações da invenção descritas na Tabela 10 abaixo para distribuir doses de 2 6,7 mg/kg de fipronil e 2 50,3 mg/kg de permetrina.
Tabela 10.
Ingrediente Grupo 2 (% p/p) Grupo 3 (% p/p)
Fipronil 6,0 6,0
Permetrina 44, 9 44, 9
NMP 35 35
DGME QS (~ 12,5)
MIGLYOL® 812 QS (~ 12,4)
BCA
DMDA
BHT 0,1 0,1
[0201] Os cães foram expostos a oitenta (± 5) flebotomíneos fêmeas P. pernícíosus nos Dias 1, 7, 14, 21, 29 e 35. Após 60 minutos, os flebotomíneos foram removidos e classificados como vivos (ingurgitados ou não ingurgitados), mortos (ingurgitados ou não ingurgitados). A eficácia foi determinada determinando-se o número de flebotomíneos mortos em torno de quatro horas após
110/115 exposição e nos Dias 2, 8, 15, 22 e 29 aproximadamente 24 horas após exposição. A repelência foi medida comparando-se a quantidade de mosquitos ingurgitados (vivos ou mortos) nos grupos de tratamento comparado com o número de mosquitos ingurgitados no grupo de controle.
[0202] A repelência observada para os cães no Grupo de tratamento 2 nos Dias 1, 7, 14, 21, 29 e 35 foi medida como sendo de 97,0%, 90,1%, 96,0%, 80,0%, 96,4% e 79,6%, respectivamente. A repelência para cães no Grupo 3 nos Dias 1, 7, 14, 21, 29 e 35 foi de 94,4%, 94,7%, 99,3%, 88,6%, 97,3% e 82,5%, respectivamente.
[0203] A eficácia para o Grupo 2 em 4 horas após exposição nos Dias 1, 7, 14, 21, 29 e 35 foi de 99,8%, 100,0%, 94,0%, 63,2%, 91,1% e 65,8%, respectivamente. A eficácia para o Grupo 3 em 4 horas após exposição nos Dias
1, 7, 14, 21, 29 e 35 foi de 99,6%, 100,0%, 92,3%, 56,3%, 90,6% e 70,0%, respectivamente.
[0204] A eficácia para o Grupo 2 em 24 horas após exposição nos Dias 2, 8, 15, 22, 30 e 36 foi de 100,0%, 99,4%, 94,4%, 66,3%, 91,7% e 69,6%, respectivamente. A eficácia para o Grupo 3 em 4 horas após exposição nos Dias
2, 8, 15, 22, 30 e 36 foi de 99,6%, 100,0%, 92,6%, 58,0%, 93,1% e 70,7%, respectivamente.
[0205] Este estudo demonstra que as formulações da presente invenção conferem uma excelente repelência de pelo
111/115 menos 35 dias e excelente eficácia inseticida durante pelo menos 30 dias contra Phlebotomus perniciosus em cães após um único tratamento. Os dados também são apresentados na Figura 3.
Exemplo 7: Repelência e eficácia contra a mosca de estábulo (Stomoxys calcitrans) em cães [0206] Este estudo foi realizado para avaliar a eficácia e repelência de uma formulação spot-on da invenção descrita na Tabela 8 acima que compreende uma combinação de permetrina e fipronil contra moscas de estábulo Stomoxys calcitrans após uma única administração tópica.
[0207] Seguindo um procedimento muito similar àquele descrito no Exemplo 2 acima, foram formados dois grupos de oito cães cada. Os cães no Grupo 1 não foram tratados e serviram como grupo de controle. Os cães no Grupo 2 foram tratados uma vez no Dia 0 com a formulação da Tabela 8 para distribuir doses de 6,8 mg/kg de fipronil e 50,5 mg/kg de permetrina. Os cães foram expostos a cerca de 100 moscas de estábulo nos Dias 1, 7, 14, 21, 28 e 35 durante aproximadamente 60 minutos, após o que as moscas (vivas e mortas) foram coletadas e examinadas para determinar o estado de alimentação. A repelência da formulação administrada aos cães no Grupo 2 foi medida como sendo de 100,0%, 100,0%, 99,2%, 97,3%, 96,6% e 88,7% nos Dias 1, 7, 14, 21, 28 e 35, respectivamente. A eficácia
112/115 inseticida da formulação aplicada aos cães no Grupo 2 foi medida como sendo de 100,0%, 99,9%, 99,4%, 99,6%, 98,3% e 98,3% nos Dias 1, 7, 14, 21, 28 e 35, respectivamente. Os dados de eficácia e repelência são apresentados nas Figuras 8 e 9.
[0208] O nível muito elevado de eficácia inseticida e repelência contra Stomoxys calcitrans com uma duração de ação de pelo menos 35 dias para a formulação do Exemplo 8 é surpreendente para uma formulação tópica compreendendo permetrina no nível da dose aplicada. Por exemplo, Fourie e col. reportaram que uma formulação tópica contendo 10% de imidacloprid e 50% de permetrina (a mesma concentração de permetrina na formulação usada no presente exemplo) evitou apenas 82% de S. calcitrans se alimentar em cães durante 4 semanas após tratamento e exibiu uma eficácia média de 85,6% em relação ao período de avaliação de 29 dias (ver The Efficacy of a Topically Applied Combination of Imidacloprid and Permethrin Against Stomoxys calcitrans on Dogs, Intern. J. Appl. Res. Vet. Med., 2006, vol. 4(1), páginas 29-33). Neste estudo, a maior repelência observada durante todo o período de avaliação de 29 dias foi de 90,2% um dia após tratamento, enquanto que a repelência em todos os outros pontos de tempo estava abaixo de 90%. A repelência e eficácia exibidas pela formulação da presente invenção é surpreendentemente superior à outra formulação
113/115 tópica compreendendo a mesma concentração de permetrina em combinação com um agente ativo pesticida diferente. A repelência superior é particularmente surpreendente porque o fipronil não é conhecido por ter qualquer atividade repelente.
Exemplo 8: Repelência contra mosquitos (Culex pípíens) em cães [0209] Este estudo foi realizado para avaliar a eficácia e repelência de uma formulação spot-on da invenção descrita na Tabela 8 acima contra Culex pípíens após uma única administração tópica.
[0210] Seguindo um procedimento muito similar àquele descrito no Exemplo 2 acima, foram formados dois grupos de oito cães cada. Os cães no Grupo 1 não foram tratados e serviram como grupo de controle. Os cães no Grupo 2 foram tratados uma vez no Dia 0 com a formulação da Tabela 8 para distribuir doses de 6,8 mg/kg de fipronil e 50,5 mg/kg de permetrina. Os cães foram expostos a aproximadamente 100 mosquitos fêmeas Culex pípíens por cão nos Dias 1, 7, 14, 21 e 28 durante aproximadamente 60 minutos, após o que os mosquitos (vivos e mortos) foram coletados e examinados para determinar o estado de alimentação.
[0211] A repelência da formulação administrada aos cães do Grupo 2 foi medida como sendo de 99,4%, 98,9%,
114/115
94,7%, 91,7% e 90,4% para os dias 1, 7, 14, 21 e 28,
respectivamente. Os dados de repelência são apresentados na
Figura 10.
[0212] Por todo o relatório descritivo e
reivindicações, as palavras compreende, compreendem e
compreendendo são usadas em um sentido não exclusivo,
salvo se indicado o contrário.
[0213] Conforme usado aqui, o termo cerca de, quando de referência a um valor, se destina a abranger variações, em algumas concretizações, de ± 20%, em algumas concretizações ± 10%, em algumas concretizações ± 5%, em algumas concretizações ± 1%, em algumas concretizações ±
0,5% e, em algumas concretizações, ± 0,1% do valor especificado, uma vez que tais variações são apropriadas para realizar os métodos descritos ou empregar as composições descritas.
[0214] Todas as publicações, pedidos de patentes, patentes e outras referências são aqui incorporados por referência na mesma extensão como se cada publicação, pedido de patente, patentes e outras referências fossem especifica e individualmente indicados como sendo incorporados por referência. Deverá ser entendido que, embora uma série de pedidos de patentes, patentes e outras referências tenham sido citados aqui, tal referência não constitui uma admissão de que qualquer um destes documentos
115/115 faça parte do conhecimento geral comum na técnica.
[0215] Embora o assunto precedente tenha sido
descrito em alguns detalhes por meio de ilustração e
exemplo para fins de clareza de compreensão, será entendido por aqueles versados na técnica que determinadas alterações e modificações podem ser praticadas dentro do âmbito das reivindicações anexas.
[0216] Tendo, assim, descrito em detalhes
determinadas concretizações da presente invenção, deverá
ser entendido que a invenção definida pelos parágrafos acima não deve estar limitada aos detalhes específicos
apresentados na descrição acima, uma vez que diversas
variações evidentes dos mesmos são possíveis sem se afastar do espírito ou âmbito da presente invenção.

Claims (5)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composição tópica para o tratamento e prevenção de uma infestação por ectoparasitas caracterizada pelo fato de compreender:
    - de 2% (p/p) a 15% (p/p) de fipronil;
    - de 30% (p/p) a 55% (p/p) de permetrina; e
    - óleo(s) neutro(s) e N-metil pirrolidona, em que o(s) dito(s) óleo(s) neutro(s) e N-metil pirrolidona estão presentes em uma proporção peso:peso de 1:2,0 a 1:3,5 de óleo(s) neutro(s) para N-metil-pirrolidona; e em que o(s) dito(s) óleo(s) neutro(s) é/são um triglicerídeo de ácidos graxos vegetais fracionados com comprimentos de cadeia de C8 e Ci0.
  2. 2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito fipronil está presente em uma concentração de 4% (p/p) a 8% (p/p).
  3. 3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito fipronil está presente
    em uma concentração de 6% (p/p). 4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dita permetrina está presente em uma concentração de 35 O. % (p/p) a 50% (p/p). 5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dita permetrina está presente em uma concentração de 40 O. % (p/p) a 48% (p/p). 6. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dita permetrina está
    presente em uma concentração de 45% (p/p).
    7. Composição, de acordo com a reivindicação 1,
    Petição 870180142168, de 18/10/2018, pág. 10/14
    2/5 caracterizada pelo fato de que o dito fipronil está presente em uma concentração de 6,0% (p/p) e a dita permetrina está presente em uma concentração de 45% (p/p).
    8. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o(s) dito(s) óleo(s) neutro(s) e a dita N-metil pirrolidona estão presentes em uma proporção peso:peso de 1:2,0 a 1:3,0 de óleo(s) neutro(s) para N-metil pirrolidona.
    9. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o(s) dito(s) óleo(s) neutro(s) está(ão) presente(s) em uma concentração de 12% (p/p) a 14% (p/p) e a dita N-metil-pirrolidona está presente em uma concentração de 35% (p/p).
    10. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o(s) dito(s) óleo(s) neutro(s) e a dita N-metil-pirrolidona estão presentes em uma proporção peso:peso de 1:2,5 a 1:3,0 de óleo(s) neutro(s) para N-metil pirrolidona.
    11. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o(s) dito(s) óleo(s) neutro(s) e a dita N-metil-pirrolidona estão presentes em uma proporção peso:peso de 1:2,5 a 1:3,5 de óleo(s) neutro(s) para N-metil pirrolidona.
    12. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o(s) dito(s) óleo(s) neutro(s) e a dita N-metil-pirrolidona estão presentes em uma proporção peso:peso de 1:2,2 a 1:2,4 de óleo(s) neutro(s) para N-metil pirrolidona.
    13. Composição, de acordo com a reivindicação 1,
    Petição 870180142168, de 18/10/2018, pág. 11/14
    3/5 caracterizada pelo fato de que o(s) dito(s) óleo(s) neutro(s) e a dita N-metil-pirrolidona estão presentes em uma proporção peso:peso de 1:2,5 a 1:2,8 de óleo(s) neutro(s) para N-metil pirrolidona.
    14. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender:
    - 6% (p/p) de fipronil;
    - 45% (p/p) de permetrina;
    - 12% a 14% (p/p) de triglicerídeos de ácidos graxos vegetais fracionados com comprimentos de cadeia de C8 e C10 (p/p);
    - 35% (p/p) de N-metil pirrolidona; e
    - 0,1% (p/p) de hidroxitolueno butilado.
    15. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de ainda compreender um antioxidante.
    16. Composição, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o dito antioxidante é hidroxitolueno butilado.
    17. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizada pelo fato de ainda compreender um ou mais agentes ativos adicionais.
    18. Composição, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que um ou mais dos agentes ativos adicionais é uma avermectina, uma milbemicina, uma espinosina, um espinosoide, um benzimidazol, levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, um agente ativo de amino acetonitrila, um regulador de
    Petição 870180142168, de 18/10/2018, pág. 12/14
  4. 4/5 crescimento de insetos, um neonicotinoide ou um agente ativo de arilazol-2-il cianoetilamino, ou uma combinação dos mesmos.
    19. Composição spot-on caracterizada pelo fato de compreender:
    - de 2% (p/p) a 15% (p/p) de fipronil;
    - de 30% (p/p) a 55% (p/p) de permetrina; e
    - óleo(s) neutro(s) e N-metil pirrolidona, em que o(s) dito(s) óleo(s) neutro(s) e N-metil pirrolidona estão presentes em uma proporção peso:peso de 1:2,5 a 1:3,5, em que a dita composição é um líquido que tem um volume de 1 ml a 10 ml; e em que o(s) dito(s) óleo(s) neutro(s) é/são um triglicerídeo de ácidos graxos vegetais fracionados com comprimentos de cadeia de C8 e C10.
    20. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 19, caracterizada pelo fato de compreender ainda fipronil sulfona abaixo de 3,5% por área em relação à área do pico de fipronil conforme medido por HPLC em cerca de três meses após formulação.
    21. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 19, caracterizada pelo fato de compreender ainda fipronil sulfona, em que a dita quantidade de fipronil sulfona em cerca de três meses após formulação não aumentou mais de 50% da quantidade original da dita fipronil sulfona presente no momento de formulação.
    22. Uso da composição como definida na reivindicação 1 caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento e prevenção de uma infestação
    Petição 870180142168, de 18/10/2018, pág. 13/14
  5. 5/5 parasitária em um animal.
    23. Uso da composição, de acordo com a reivindicação
    22, caracterizado pelo fato de a infestação parasitária ser por moscas de estábulo.
    24. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 19, caracterizada pelo fato de o(s) óleo(s) neutro(s) ser(em) selecionado(s) de um triglicerídeo caprílico/cáprico.
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