TWI578908B - 包含芬普尼和百滅寧的局部施用組成物和使用方法 - Google Patents

包含芬普尼和百滅寧的局部施用組成物和使用方法 Download PDF

Info

Publication number
TWI578908B
TWI578908B TW102106448A TW102106448A TWI578908B TW I578908 B TWI578908 B TW I578908B TW 102106448 A TW102106448 A TW 102106448A TW 102106448 A TW102106448 A TW 102106448A TW I578908 B TWI578908 B TW I578908B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
composition
neutral oil
fatty acid
methylpyrrolidone
present
Prior art date
Application number
TW102106448A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201338702A (zh
Inventor
馬克 大衛 索爾
詹姆士 派特
麗莎Ａ 帕克
Original Assignee
龍馬躍有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47790542&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI578908(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 龍馬躍有限公司 filed Critical 龍馬躍有限公司
Publication of TW201338702A publication Critical patent/TW201338702A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI578908B publication Critical patent/TWI578908B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A61K9/0017—Non-human animal skin, e.g. pour-on, spot-on
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
    • A01N25/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests containing liquids as carriers, diluents or solvents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
    • A01N25/22—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests containing ingredients stabilising the active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/36—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a singly bound oxygen or sulfur atom attached to the same carbon skeleton, this oxygen or sulfur atom not being a member of a carboxylic group or of a thio analogue, or of a derivative thereof, e.g. hydroxy-carboxylic acids
    • A01N37/38—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a singly bound oxygen or sulfur atom attached to the same carbon skeleton, this oxygen or sulfur atom not being a member of a carboxylic group or of a thio analogue, or of a derivative thereof, e.g. hydroxy-carboxylic acids having at least one oxygen or sulfur atom attached to an aromatic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/56—1,2-Diazoles; Hydrogenated 1,2-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having no bond to a nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N49/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing compounds containing the group, wherein m+n>=1, both X together may also mean —Y— or a direct carbon-to-carbon bond, and the carbon atoms marked with an asterisk are not part of any ring system other than that which may be formed by the atoms X, the carbon atoms in square brackets being part of any acyclic or cyclic structure, or the group, wherein A means a carbon atom or Y, n>=0, and not more than one of these carbon atoms being a member of the same ring system, e.g. juvenile insect hormones or mimics thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N53/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing cyclopropane carboxylic acids or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/201—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having one or two double bonds, e.g. oleic, linoleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N2300/00—Combinations or mixtures of active ingredients covered by classes A01N27/00 - A01N65/48 with other active or formulation relevant ingredients, e.g. specific carrier materials or surfactants, covered by classes A01N25/00 - A01N65/48
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Insects & Arthropods (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

包含芬普尼和百滅寧的局部施用組成物和使用方法
本文揭示之標的物係關於提供意外增強之驅除活性及優異殺寄生蟲功效之醫藥及獸醫調配物。調配物之溶劑系統提供優良溶解力且減少在多種條件下芬普尼碸形成之量。
相關申請案之交叉參照
本申請案主張對於2012年2月23日提出申請之美國臨時專利申請案第61/602,472號之優先權，其全部揭示內容皆以引用方式併入本文中。
諸如哺乳動物及鳥等動物通常對寄生蟲侵擾敏感。該等寄生蟲可為外寄生蟲(例如蚤、蜱、蚊、蟎、蒼蠅、白蛉及虱)及內寄生蟲(例如蛔蟲、鉤蟲、肝蛭及惡絲蟲)。包括農場動物之家養動物對寄生蟲感染及侵擾尤其敏感。
寄生蟲疾病可由內寄生蟲或外寄生蟲引起。內寄生蟲係指彼等在宿主體內(例如在胃、肺、心臟、腸等中)存活之寄生蟲。外寄生蟲係彼等在宿主外表面上存活但仍自宿主吸取營養之寄生蟲。可基於涉及感染之寄生蟲之種類進一步細分內寄生蟲感染。該等寄生蟲感染及侵擾經常與疾病及死亡或降低之生產力相關。
感染動物之內寄生蟲之實例包括(但不限於)以下屬之胃腸寄生 蟲：尤其板口線蟲屬(Necator)、蛔蟲屬(Ascaris)、類圓線蟲屬(Strongyloides)、毛線蟲屬(Trichinella)、毛細線蟲屬(Capillaria)、弓蛔蟲屬(Toxocara)、弓蛔線蟲屬(Toxascaris)、鞭蟲屬(Trichuris)、蟯蟲屬(Enterobius)、血矛線蟲屬(Haemonchus)、毛圓線蟲屬(Trichostrongylus)、胃線蟲屬(Ostertagia)、古柏線蟲屬(Cooperia)、結節線蟲屬(Oesophagostomum)、仰口線蟲屬(Bunostomum)、圓線蟲屬(Strongylus)、杯口屬(Cyathostomum)及蛔蟲屬(Parascaris)，及發現於血管或其他組織及器官中之寄生蟲(包括吳策線蟲屬(Wuchereria)、布魯斯蟲屬(Brugia)、盤尾線蟲屬(Onchocerca)、惡絲蟲屬(Dirofilaria)，以及類圓線蟲屬(Strongyloides)、弓蛔蟲屬(Toxocara)及毛線蟲屬之外腸階段。
侵擾人及家養動物之外寄生蟲包括節肢動物(例如蜱、蚤、蟎、蚊、虱及諸如此類)且由該等寄生蟲侵擾可引起病原體傳播，該等病原體可引起嚴重且甚至致命性疾病。
由外寄生蟲節肢動物(包括但不限於蜱、蟎、虱、刺蠅、角蠅、麗蠅、牛蠅、蚤、蚊及諸如此類)侵擾亦係嚴重問題。由該等寄生蟲侵擾不僅可引起血液損失及皮膚損傷，而且亦可干擾正常飲食習慣，從而引起體重損失。宿主之外寄生蟲侵擾亦可引起病原體傳播，該等病原體可引起嚴重疾病，其包括但不限於腦炎、邊蟲病(anaplasmosis)、巴貝蟲病(Babesiosis)、洛基山(Rocky Mountain)斑疹熱、萊姆病(Lyme disease)、艾利希氏體症(ehrlichiosis)、西尼羅河病毒(West Nile virus)、豬痘、瘧疾、黃熱病及其他，其中之許多可對宿主具致命性。動物可同時感染若干種寄生蟲，此乃因由一種寄生蟲感染可使動物變弱且使得更易於被第二種寄生蟲感染。
在家養動物中普遍之寄生蟲係廄螫蠅(Stomoxys calcitrans)(刺蠅)。刺蠅可以來自幾乎任何溫血動物(包括人類、寵物及家畜)之血液 為食。在高刺蠅活動之時段期間，人類可嚴重受騷擾且此昆蟲稱作叮咬家蠅。個別蒼蠅可每天取食一次以上。取食活動之峰通常發生在清晨期間且在午後再次發生。刺蠅更喜歡在宿主之下方部分(例如腿)上取食。
雄性及雌性刺蠅皆以血液為食。雌性需要血液膳食來產生活性卵。雌性將其卵放置於多種腐爛動物植物廢料中。刺蠅在潮濕枯草、青草或飼料、潤濕發酵雜草或青草切屑堆、溢出青飼(spilled green chop)、花生凋落物及海灘中之海藻沈積物、污染稻草墊層及有時枯草環飼餵位點中繁殖。每一雌性蒼蠅可以4個單獨批次下500至600個卵。卵在2至5天內孵化成幼蟲，其在14至26天內取食並成熟。平均壽命週期係28天，端視天氣條件而定，在22至58天範圍內。
農場動物可嚴重受刺蠅影響。由於蒼蠅服用血液膳食，故動物因血液損失及連續刺激而變弱。受刺蠅侵擾之動物(例如豬、牛及馬)除了其他有害效應外亦可顯示降低之體重增加。儘管一隻刺蠅不會引起顯著損害，但50至100只該等吸血害蟲與500只角蠅一起會引起顯著血液損失。此可導致每年自動物之牛奶及牛肉生產顯著損失。
另一重要寄生蟲係蜱屬扇頭蜱屬(Rhipicephalus)，尤其彼等微小牛蜱(microplus)(牛蜱)、褪色牛蜱(decoloratus)及具環牛蜱(annulatus)物種。蜱(例如微小牛蜱(Rhipicephalus microplus))尤其難以控制，此乃因其生存於農場動物以之為食之牧草中。如下列舉牛及羊之其他重要寄生蟲：蠅蛆病，例如人皮蠅(Dermatobia hominis)(在巴西稱作Berne)及羊旋皮蠅(Cochliomyia hominivorax)(綠蠅(greenbottle))；羊蠅蛆病，例如絲光綠蠅(Lucilia sericata)、銅綠蠅(Lucilia cuprina)(在澳大利亞、新西蘭及南非稱作麗蠅襲擊)。該等寄生蟲係幼蟲構成動物寄生蟲之蒼蠅；蒼蠅本身，即彼等成體構成寄生蟲者，例如擾血蠅(Haematobia irritans)(角蠅)；虱，例如毛虱屬(Linognathus vitulorum)等；及蟎，例如疥蟎(Sarcoptes scabiei)及羊癢蟎(Psoroptes ovis)。
家養動物(例如貓及狗)中更普遍者係以下外寄生蟲：貓及狗蚤(貓櫛頭蚤(Ctenocephalides felis)、犬櫛頭蚤(C.canis.)及諸如此類)、蜱(扇頭蜱屬、硬蜱屬(Ixodes spp.)、革蜱屬(Dermacentor spp.)、鈍眼蜱屬(Amblyoma spp.)及諸如此類)、及蟎(脂蟎屬(Demodex spp.)、疥蟎屬(Sarcoptes spp.)、姬螯蟎屬(Cheyletiella spp.)、耳蟎屬(Otodectes spp.)及諸如此類)、虱(齧毛虱屬(Trichodectes spp.)、毛虱屬(Lignonathus spp.)及諸如此類)、蚊(伊蚊屬(Aedes spp.)、庫蚊屬(Culex spp.)、按蚊屬(Anopheles spp.)及諸如此類)及蒼蠅(黑角蠅屬(Hematobia spp.)、家蠅屬(Musca spp.)、廄蠅屬(Stomoxys spp.)、皮蠅屬(Dermatobia sp.)、錐蠅屬(Cochliomyia spp.)及諸如此類)。
蚤係特殊問題，此乃因其不僅對動物或人類之健康產生不利影響，且其亦引起相當大之心理壓力。另外，蚤亦係動物(例如犬絛蟲(犬複孔絛蟲(Dipylidium caninum)))及人類中病原體之傳病媒介。
類似地，蜱亦對動物之身體及心理健康有害。然而，與蜱有關之最嚴重問題在於其係病原體之傳病媒介，該等病原體在人類及動物二者中引起疾病。由蜱引起之主要疾病包括疏螺旋體病(borreliose)(由伯格多弗疏螺旋體(Borrelia burgdorferi)引起之萊姆病)、巴貝蟲病(或梨漿蟲病(piroplasmoses)，由巴貝蟲(Babesia sp.)引起)及立克次體病(rickettsiose)(亦稱為洛基山斑疹熱)。蜱亦在宿主中釋放引起炎症或麻痹之毒素。有時，該等毒素對宿主係致命的。
此外，蟎及虱尤其難以防治，此乃因極少活性物質作用於該等寄生蟲且其需要經常治療。
上述列表並非具有窮盡性且業內熟知其他外寄生蟲對動物及人類有害。
儘管業內已知有時可組合各種殺寄生蟲劑以拓寬殺寄生蟲譜，但不可以推理方式預測，任何合理地確定組合將對特定動物或疾病狀態起作用。出於此原因，各種組合之結果並不總是成功且業內需要可易於投與動物且具有所需溶解力、穩定性及生物利用度之更有效調配物。
包含不同活性物之調配物尤其難以成功調配，此乃因達成所需溶解力、穩定性及生物利用度之挑戰。因此，業內需要滿足其中欲調配之殺寄生蟲劑之所需溶解力、穩定性及生物利用度的組合抗寄生蟲調配物。
本文揭示之標的物係關於穩定高效之局部施用調配物，其包含擬除蟲菊酯(例如百滅寧)、N-芳基吡唑(例如芬普尼)及足以溶解該兩種活性成份並限制芬普尼降解成芬普尼碸、但對於局部施用安全的溶劑系統。在一個實施例中，局部施用調配物係呈點施(spot-on)調配物形式。在另一實施例中，局部施用調配物係呈澆施(pour-on)調配物形式。在一個實施例中，調配物包含約30%至約55%(w/w)百滅寧及約2%至15%(w/w)芬普尼及溶劑系統，該溶劑系統包含N-甲基吡咯啶酮(NMP)及二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油。在一些實施例中，本發明調配物包含存於包含NMP及二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油之溶劑系統中之至少約40%(w/w)百滅寧及至少約5%(w/w)芬普尼，其中NMP與二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油係以約1：2.0至約1：3.5(重量：重量)之二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油對NMP之比率存在。在其他實施例中，二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油對NMP之比率係約1：2.0至約1：3.0、約1：2.5至約1：3.5或約1：2.5至約1：3.0(重量：重量)。
已發現該兩種活性物在以所述量組合於本文所述溶劑中時具有 優良殺寄生蟲活性及意外增強之抵抗刺蠅之驅除性。然而，本文所述調配物中溶劑之特定組合提供所需溶解力及物理穩定性並限制芬普尼氧化成其碸，從而維持活性物在施用於動物後產生意外增強之抵抗刺蠅之驅除性及優異功效之濃度。另外，如本文所述，欲與NMP組合之稀釋劑之選擇對於限制調配物中芬普尼氧化成芬普尼碸並維持有效濃度至關重要。
在本發明之一些實施例中，可在包含芬普尼及百滅寧之局部施用調配物中組合其他活性劑。其他活性劑包括(但不限於)阿弗菌素(avermectin)、米爾倍黴(milbemycin)、賜諾司(spinosyn)、賜諾殺(spinosoid)、苯并咪唑、左旋咪唑(levamisole)、噻嘧啶(pyrantel)、莫侖太爾(morantel)、吡喹酮(praziquantel)、氯生太爾(closantel)、氯舒隆(clorsulon)、胺基乙腈活性劑、昆蟲生長調節劑、類新菸鹼或芳基并唑-2-基氰基乙基胺基活性劑或其組合。
本文揭示之標的物亦係關於在哺乳動物或鳥上或周圍及在其居住之環境中使用調配物防治外寄生蟲侵擾之方法，該等外寄生蟲包括但不限於蚤、蜱、蚊及各種寄生蟲蒼蠅(例如刺蠅)。該等方法包含向哺乳動物或鳥投與有效量之本文所述調配物、具體而言點施或澆施調配物。動物包括哺乳動物(例如狗、斑馬及馬、牛、豬、耗牛、齧齒類動物、鹿、山羊、綿羊及羊駝)及鳥(例如雞、火雞及鵪鶉)。環境包括動物屋，例如狗墊層、馬廄及雞糞。
本發明標的物亦係關於製備本文所述組成物之方法。該方法包含使一種或兩種活性物與一或多種選自N-甲基吡咯啶酮及二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油之溶劑接觸，其中最終調配物含有N-甲基吡咯啶酮及二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油。在一個實施例中，二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油對NMP係以約1：2.0至約1：3.5、約1：2.0至約1：3.0、約1：2.5至約1：3.5、或約1：2.5至約 1：3.0(重量：重量)之二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油對NMP之比率組合。本文所述調配物係穩定的且呈現意外增強之抵抗刺蠅之驅除性及功效。
以下詳細說明以實例方式給出但並不意欲將本發明僅限制為本文所述具體實施例，可結合附圖予以該詳細說明最佳理解，其中：圖1繪示含有N-甲基吡咯啶酮(NMP)及二乙二醇單乙基醚(DGME,TRANSCUTOL®)或MIGLYOL® 812(中性油)之調配物於50℃下的碸形成。數據顯示，與含有中性油之調配物相比，含有DGME之調配物含有濃度高10%以上之芬普尼碸。每一調配物含有約6%(w/w)芬普尼、45%(w/w)百滅寧及33%(w/w)NMP。調配物A含有(DGME)，補足(QS)至100%(約14-15 w/w%)；調配物B含有MIGLYOL® 812，補足至100%(約14-15 w/w%)。此研究中之調配物不含所添加抗氧化劑。
圖2繪示所有含有MIGLYOL® 812且不含抗氧化劑或含有不同含量之抗氧化劑的調配物。數據顯示，所有調配物皆具有低於約2.950%之芬普尼碸含量。含有0.10% BHT之調配物具有約2.800%之芬普尼碸含量。
圖3繪示含有芬普尼/百滅寧及NMP/DGME或NMP/MIGLYOL® 812之調配物之白蛉驅除性。
圖4繪示含有芬普尼/百滅寧及NMP/DGME、NMP/MIGLYOL® 812或N,N-二甲基癸醯胺(DMDA)/CELLOSOLVETM乙酸丁酯(BCA)或僅含百滅寧之調配物抵抗蚤之功效。NMP/DGME調配物對芬普尼降解更敏感。
圖5繪示含有芬普尼/百滅寧及NMP/DGME、NMP/MIGLYOL® 812或DMDA/BCA或僅含百滅寧之調配物抵抗蜱之功效。
圖6繪示利用僅包含百滅寧或包含芬普尼/百滅寧之調配物抵抗大鼠上之刺蠅之功效。
圖7繪示利用僅包含百滅寧或包含芬普尼/百滅寧之調配物抵抗大鼠上之刺蠅之驅除性。
圖8繪示暴露後1小時包含芬普尼及百滅寧之調配物抵抗狗上之刺蠅之驅除性。
圖9繪示暴露後1小時包含芬普尼及百滅寧之調配物抵抗狗上之刺蠅之功效。
圖10繪示暴露後1小時包含芬普尼及百滅寧之調配物抵抗尖音庫蚊(Culex pipiens)之驅除性。
本文將更全面地闡述本發明所揭示標的物。然而，獲益於前述說明所提供之教示，彼等熟習本發明所揭示標的物屬於之技術者將聯想到本文所述之本發明所揭示標的物之許多修改及其他實施例。因此，應理解，本發明所揭示標的物並不限於所揭示具體實施例且隨附申請專利範圍之範疇內意欲包括修改形式及其他實施例。
眾所周知，將活性物調配成點施或澆施調配物具挑戰性。甚至更大的挑戰係成功地將兩種不同活性物調配成組成物，藉此兩種活性物保留於溶液中且可以期望量使用。由於本文已顯示組合具有意外增強之抵抗刺蠅之驅除性，故至關重要的是，調配物提供所需溶解性及物理及化學穩定性以確保即使在向動物投與調配物後亦維持產生增強驅除性之濃度。
本文揭示與百滅寧及芬普尼之組合一起使用之溶劑系統之獨特組合，藉此調配物組份相對於彼此係以指定範圍及特定比率存在。該等列舉比率並非寬泛概述量，但係芬普尼及百滅寧之有效範圍及比率之特定值。有利地，本文所述溶劑系統溶解高濃度之百滅寧並與芬普 尼相容。因此，活性物保留於溶液中，並不實質上降解且可於有效濃度下在可發生侵擾之部位處用於防治害蟲侵擾。本文所用術語「物理穩定性」及「物理溫度」係指調配物之性質，其中於低溫(包括-20℃、4℃及10℃)下無大量百滅寧或芬普尼形成，活性成份即使在施用後亦保留於溶液中。組成物之物理穩定性可在調配物於特定溫度下儲存數天、數週、數月或甚至數年之時段後的晶體形成方面加以闡述。溶劑系統亦提供其預期用途所需之安全特性。
含有百滅寧及其他活性成份之調配物經常受物理不穩定性之影響。尤其高於20%(w/w)之高濃度之百滅寧往往在調配物中形成晶體。在向調配物中添加第二活性物時，物理不穩定性問題可呈指數增加，此乃因亦必須考慮另一成份之物理性質及需求。本文揭示之第二較佳活性物係芬普尼。然而，在芬普尼與N-甲基吡咯啶酮(NMP)(其係高濃度百滅寧之有效溶劑)組合時，觀察到大量芬普尼氧化成芬普尼碸。
芬普尼碸亦係芬普尼之重要活體內代謝物。其具有以下結構：
用於製備調配物之芬普尼在調配時可含有芬普尼碸。換言之，有用等級之芬普尼可具有一定量之已經以其製備副產物形式存在之芬普尼碸。在一個實施例中，芬普尼在與NMP調配時具有低於約3.5%之芬普尼碸。一些等級之芬普尼可具有較低含量、甚至0%芬普尼 碸。然而，在芬普尼與NMP接觸後，據信芬普尼碸可繼續在溶液中形成。此外，使用完全不含芬普尼碸之成本顯著更高。然而，與具有用於局部施用組成物中之其他常見溶劑之調配物相比，本文所述調配物有利地最小化或實質上減緩進一步芬普尼碸形成，不管在調配時存在多少。
在發現在NMP存在下芬普尼易受芬普尼碸形成影響後設計本文所述溶劑系統。儘管不受限於任何特定理論，但據信NMP中存在之過氧化物可促進芬普尼碸形成。此外，已知NMP可在氧存在下產生過氧化物(參見Drago及Riley,J.Am.Chem.Soc. 1990,112,215-218；Reynolds等人，Journal of Pharmaceutical Sciences,2012,101(2)，第761-776頁)。因此，已發現，NMP儘管係有用之溶劑但在作為芬普尼之溶劑用於濃縮局部施用調配物(例如點施調配物)中時具有技術難題。必須解決NMP中之芬普尼之氧化，此乃因NMP於本文揭示之調配物中存在之濃度量下係百滅寧之有效溶劑。然而，意外地觀察到本發明調配物中所需量之NMP可以高於期望之程度將芬普尼氧化成芬普尼碸。
N-甲基吡咯啶酮(NMP)係具有5員內醯胺結構之化學化合物。其係可溶於水及習用有機溶劑中之澄清至淺黃色液體。其係極性非質子溶劑及極弱鹼。此化合物之其他名稱係：1-甲基-2-吡咯啶酮、N-甲基-2-吡咯啶酮及間-吡咯及PHARMASOLVE®。儘管其具有有用性，但對於熟練調配者而言，其用於局部施用之使用可具有問題。在一些情形下，NMP可引起皮膚刺激、發紅或皮炎。因此，儘管其在局部施用調配物中可接受，但含量較佳儘可能低。
在NMP用與芬普尼組合用於局部施用調配物中之傳統溶劑(例如二乙二醇單乙基醚(TRANSCUTOL®或DGME))稀釋時，觀察到比期望程度高之芬普尼至芬普尼碸之氧化。二乙二醇單乙基醚通常用於許多 局部施用調配物中且已發現係用於調配局部施用芬普尼調配物中之極有效溶劑。在DGME及其他稀釋劑與NMP組合使用時，NMP之量可降低，只要組成物之必需物理性質保持不變即可。然而，已發現，在NMP與通常與芬普尼一起使用之共溶劑(例如DGME)組合時，芬普尼比期望比高地氧化成其碸。因此，為最小化芬普尼碸之形成，需要使用為在本文所述調配物中有效之抗氧化劑之含量之約10倍的抗氧化劑。
已驚奇地發現，與通常用於芬普尼局部施用調配物中之其他溶劑相比，含有與中性油(包括MIGLYOL® 812(辛酸/癸酸三酸甘油酯))組合之NMP之溶劑系統可顯著降低碸形成。業內已知中性油。其係中性氣味及味道之淺色至無色液體。
MIGLYOL®型中性油係飽和椰子油及棕櫚仁油衍生之辛酸及癸酸脂肪酸及甘油或丙二醇之澄清、淺黃色酯。一些中性油係具有C8至C10之鏈長度之分餾植物脂肪酸的三酸甘油酯。兩種市售產品以MIGLYOL® 810及MIGLYOL®812已知。另一有用之中性油係具有C8及C10之鏈長度之分餾植物脂肪酸之三酸甘油酯與亞麻油酸(約4-5%)。市售產品以MIGLYOL® 818已知。另一有用之中性油係具有C8及C10之鏈長度之分餾植物脂肪酸之甘油酯與琥珀酸。市售產品以MIGLYOL® 829已知。另一有用之中性油係具有C8及C10之鏈長度之飽和植物脂肪酸之丙二醇二酯與琥珀酸。市售產品以MIGLYOL® 840(丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯)已知。其他脂肪酸包括硬脂酸硬脂基酯、棕櫚酸酯及肉豆蔻酸酯。適宜中性油及脂肪酸酯之其他實例包括含烴植物油，例如包含4至24個碳原子之脂肪酸之液體三酸甘油酯(例如三酸甘油酯、庚酸及辛酸)、葵花籽油、玉米油、大豆油、葫蘆油、葡萄籽油、芝麻油、榛子油、杏仁油、澳洲堅果油、蓖麻油、鱷梨油、荷荷芭油(jojoba oil)及牛油果油(karite butter)；合成酯，例如脂肪酸 之合成酯，例如鴉子尾脂腺油(purcellin oil)、異壬酸異壬基酯、肉豆蔻酸異丙基酯、棕櫚酸2-乙基己基酯、硬脂酸2-辛基十二烷基酯、芥酸2-辛基十二烷基酯及異硬脂酸異硬脂基酯。如本文全面闡述，稀釋劑之要求係其實質上不向NMP/共溶劑系統中引入其他過氧化物物質。因此，減少芬普尼碸形成且可使用實質上較低含量之抗氧化劑以產生百滅寧、芬普尼組合調配物之長期穩定性。
與使用不同NMP/共溶劑系統之芬普尼/百滅寧組成物相比，本文所述含有NMP與中性油之組合之芬普尼/百滅寧組成物將具有顯著較少芬普尼碸生長。有用的是，本發明組成物抑制芬普尼碸形成，以使在調配後約3個月存在之芬普尼碸之含量增加不超過調配時存在之初始芬普尼碸之約50%，例如淨芬普尼原材料中存在之量，如藉由HPLC之芬普尼碸峰相對於芬普尼峰之面積%所量測。在一個實施例中，本發明溶劑系統抑制芬普尼碸之形成，其抑制程度為在調配後3個月時，芬普尼碸增加不超過調配時存在之初始芬普尼碸之約45%；或芬普尼碸增加不超過調配時存在之初始芬普尼碸之約40%；或芬普尼碸增加不超過調配時存在之初始芬普尼碸之約35%；或芬普尼碸增加不超過調配時存在之初始芬普尼碸之約30%；或芬普尼碸增加不超過調配時存在之初始芬普尼碸之約25%。在另一實施例中，在調配後3個月時，芬普尼碸增加不超過調配時存在之初始芬普尼碸之約20%；或芬普尼碸增加不超過調配時存在之初始芬普尼碸之約15%。在又一實施例中，在調配後3個月時，芬普尼碸增加不超過調配時存在之初始芬普尼碸之約10%。
組成物中之抗氧化劑之目的大致係對抗NMP中發現之任何過氧化物已發現，在小心地選擇稀釋劑以限制向組成物中額外引入有害氧化物質(例如過氧化物物質)時，抗氧化劑之量可較佳保持於GRAS(通常認為安全)量或實質上更低下。在一些實施例中，抗氧化劑之有效 量不超過約0.25%(w/w)。在另一實施例中，抗氧化劑係以不超過大約以下之濃度存在：0.2%(w/w)；0.19%(w/w)；0.18%(w/w)；0.17%(w/w)；0.16%(w/w)；0.15%(w/w)；0.14%(w/w)；0.13%(w/w)；0.12%(w/w)或0.11%(w/w)。在再一實施例中，抗氧化劑係以不超過約0.1%(w/w)之濃度存在。
關於濃縮局部施用調配物之另一問題在於調配物中任一量之晶體可導致沈澱材料中之活性物之濃度對於安全之施用點局部使用過高。此外，由於沈澱有效地自溶液去除活性物，故保留於溶液中之活性物之濃度可過低，且由此不能提供本文所述功效。另外，一旦晶體開始形成，則其用作進一步晶體形成之晶種。此過程導致離開溶劑系統之組份之沈澱增加及對調配物中之活性物之濃度具有有害效應。
顯而易見，在施用之前或之後，一種或兩種活性物應形成晶體或以其他方式自溶液沈澱，活性劑之相對量將改變。因此，可預計活性物之量係源自增強驅除活性所需之量。因此，即使在施用於動物後，本發明組成物(其中每一活性物保留於溶液中)之性質亦促進抵抗所觀察刺蠅之增強活性。如WO2007/143298(其內容以引用方式併入本文中)中所報導，難以形成百滅寧之高濃度溶液。然而，本發明組成物含有最低濃度為約30%(w/w)之百滅寧，且在一些實施例中，含有約40%至約45%(w/w)。在調配第二不同活性物時，以該等濃度成功調配百滅寧之困難呈指數變大。若活性物具有不同物理性質，則情況尤其如此。驚奇地，已顯示本文所述組成物在施用於動物上之局部區域時呈現抵抗刺蠅之令人驚奇之增強驅除性及優良殺昆蟲功效。因此，可預計在組成物在動物皮毛及皮膚上散佈時，所觀察之增強驅除性係自每一活性物之濃縮產生。意外增強之驅除性將不限於組成物直接施用至動物之部位，且此對於刺蠅及其他外寄生蟲之有效控制係重要的，此乃因該等外寄生蟲將在動物上之不同位置上取食。即使在組 成物在動物上轉移時，本文所述調配物亦提供有效量之組成物之活性劑。
儘管許多溶劑系統可用，但熟練調配者不可預測何種系統將對於給定之活性成份組合有效起作用。然而，本發明所述溶劑系統解決將芬普尼及百滅寧以產生抵抗某些寄生蟲蒼蠅(包括刺蠅)之令人驚奇之增強驅除性之有效量調配在一起的問題，其中維持產生增強驅除性之芬普尼及百滅寧之有效濃度。
芬普尼(5-胺基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亞磺醯基吡唑)係1-N-芳基吡唑殺蟲劑。其具有以下結構：
其係業內熟知之一類化學物之成員，且其單獨或與其他殺蟲劑(例如昆蟲生長調節劑)組合用於控制哺乳動物(例如家養家畜或伴侶動物或鳥)中之寄生蟲(包括昆蟲害蟲，例如蚤、刺蠅、角蠅或蚊；及蟎害蟲，例如蜱、蟎及虱)的方法亦為業內所熟知。舉例而言，參見EP-A-295,217、EP 295 177、EP-A-840-686、EP-A-352,944、WO 00/35844、WO 98/39972、美國專利第5,122,530號、第5,236,938號、第5,232,940號、第5,576,429號、第5,814,652號、第5,567,429號、第6,090,751號及第6,096,329號。該等參考文獻之全文以引用方式併入本文中。該等專利中定義之家族之化合物之活性極高。芬普尼尤其有效(但並非唯一有效)地抵抗蚤及蜱。然而，已知芬普尼不具有任何抵抗外寄生蟲之驅除活性。
百滅寧係擬除蟲菊酯之成員。其具有以下結構：
擬除蟲菊酯係一類合成衍生之殺蟲劑。該等化合物尤其有效抵抗傳播西尼羅病毒(West Nile virus)之蚊(庫蚊屬)。擬除蟲菊酯在結構上與天然除蟲菊酯(pyrethrin)(除蟲菊酯I及除蟲菊酯II)有關。合成擬除蟲菊酯包括百滅寧(美國專利第4,113,968號)、苄呋菊酯(resmethrin)及聚醚菊酯(sumithrin)(美國專利第3,934,023號及第2,348,930號)。百滅寧因其抵抗各種節肢動物之驅除功效而眾所周知。該等參考文獻之全文以引用方式併入本文中。
芬普尼與擬除蟲菊酯(例如百滅寧)之組合為人已知(具體而言，EPA登記提交材料，可自PDMS(一種可檢索數據庫)獲得；提交者名稱：Virbac AH公司)。以商品名EFFITIX®銷售之產品係於2011年11月18日在美國批准。產品之材料安全性數據表(MSDS)指示其含有芬普尼、百滅寧及二乙二醇單乙基醚。WO 2001/065941 A1及EP 1013170 A1提出N-芳基吡唑與擬除蟲菊酯之組合應用於抵抗植物害蟲中。JP 11049618 A2使用類似混合物以預防木結構上之取食損害。WO 95/22902 A1使用該等混合物以直接控制白蟻。GB2396557 A1教示，在使用濃縮粉末調配物時，可用N-芳基吡唑及擬除蟲菊酯之混合物(若適當，亦添加增效劑，例如MGK264或胡椒基丁醚)治療外寄生蟲。所有該等參考文獻之全文皆以引用方式併入本文中。
然而，為使活性物起作用，至關重要的是，採用提供必需溶解性及化學及物理穩定性以確保在投與後及直至活性物有效覆蓋動物或到達侵擾部位仍在溶液中保留負責增強驅除功效之有效濃度的溶劑系統。尚無成功組合調配芬普尼及百滅寧所需之調配物組份的報導，其 中百滅寧係以高濃度存於點施或澆施調配物中，該調配物在多種產生抵抗某些外寄生蟲(包括但不限於刺蠅)之增強驅除性之條件下維持濃度。即使熟練調配者不可以合理確定性預測何種組合及溶劑最終一起工作。
在實施例中，本發明標的物係關於調配物，其包含濃度為約30 w/w%至約55 w/w%之百滅寧；濃度為約2 w/w%至約15 w/w%之芬普尼；及a)一或多種中性油及b)N-甲基吡咯啶酮(NMP)。
在另一實施例中，本發明提供包含以下之調配物：濃度為約30 w/w%至約55 w/w%之百滅寧；濃度為約2 w/w%至約15 w/w%之芬普尼；及a)一或多種中性油及b)NMP，其中a)一或多種中性油及b)NMP係以約1：18至約1：2.8之中性油對NMP之重量：重量比存在。在此實施例中，若存在抗氧化劑，則其可以不超過約0.25%(w/w)之濃度存在。
在再一實施例中，本發明提供包含以下之調配物：濃度為約30 w/w%至約55 w/w%之百滅寧；濃度為約2 w/w%至約15 w/w%之芬普尼；及a)一或多種中性油及b)NMP，其中a)一或多種中性油及b)NMP係以約1：2.0至約1：3.5之中性油對NMP之重量：重量比存在。在此實施例中，若存在抗氧化劑，則其可以不超過約0.25%(w/w)之濃度存在。
在一個實施例中，本發明提供包含以下之調配物：濃度為至少約40 w/w%之百滅寧；濃度為至少約5 w/w%之芬普尼；及a)一或多種中性油及b)NMP，其中a)一或多種中性油及b)NMP係以約1：1.18至約1：2.8或約1：2.0至約1：3.5之中性油對NMP之重量：重量比存在。在此實施例中，若存在抗氧化劑，則其可以不超過約0.25%(w/w)之濃度存在。
在另一實施例中，本發明提供包含以下之調配物：濃度為至少 約40 w/w%之百滅寧；濃度為至少約5 w/w%之芬普尼；及a)一或多種中性油及b)NMP，其中a)一或多種中性油及b)NMP係以約1：2.5至約1：3.5之中性油對NMP之比率存在。在此實施例中，若存在抗氧化劑，則其可以不超過約0.25%(w/w)之濃度存在。
在再一實施例中，本發明提供包含以下之調配物：濃度為約40 w/w%至約55 w/w%之百滅寧；濃度為約5 w/w%至約15 w/w%之芬普尼；及a)一或多種中性油及b)NMP，其中a)一或多種中性油及b)NMP係以約1：1.8至約1：2.8或約1：2.0至約1：3.5之中性油對NMP之重量：重量比存在。在此實施例中，若存在抗氧化劑，則其可以不超過約0.25%(w/w)之濃度存在。
在再一實施例中，本發明提供包含以下之調配物：濃度為約40 w/w%至約55 w/w%之百滅寧；濃度為約5 w/w%至約15 w/w%之芬普尼；及a)一或多種中性油及b)NMP，其中a)一或多種中性油及b)NMP係以約1：2.5至約1：3.5之中性油對NMP之比率存在。在此實施例中，若存在抗氧化劑，則其可以不超過約0.25%(w/w)之濃度存在。
在又一實施例中，本發明提供包含以下之調配物：濃度為約40 w/w%至約50 w/w%之百滅寧；濃度為約5 w/w%至約10 w/w%之芬普尼；及a)一或多種中性油及b)NMP，其中a)一或多種中性油及b)NMP係以約1：2.5至約1：3.0之中性油對NMP之比率存在。在此實施例中，若存在抗氧化劑，則其可以不超過約0.25%(w/w)之濃度存在。
在本發明之一個實施例中，本文所述組成物中之芬普尼碸之含量在調配後約3個月相對於藉由高壓液相層析(HPLC)量測之芬普尼峰面積低於約6面積%。在其他實施例中，芬普尼碸含量在調配後約3個月將低於約5%或在調配後約3個月將低於約4%。在又一些實施例中，芬普尼碸含量在製備調配物後約3個月將低於約3.5%。在另一實施例中，芬普尼碸含量在約3個月調配時將低於約3.2%，在約3個月調配時 將低於約3.1%，在約3個月調配時將低於約3.0%，在調配後約3個月將低於約2.9%或在約3個月調配時將低於約2.8%。在其他實施例中，芬普尼碸含量在調配後約3個月將低於約2.7%，在調配後約3個月將低於約2.6%，或在調配後約3個月將低於約2.5%。在其他實施例中，芬普尼碸含量在調配後約3個月將低於約2.4%，在調配後約3個月將低於約2.3%，在調配後約3個月將低於約2.2%。在又一實施例中，芬普尼碸含量在調配後約3個月將低於約2.1%或在約3個月調配時將低於約2.0%。如本文所用「調配後約3個月」意指自距芬普尼與調配物中之其他組份接觸之時間10週至14週之時段。通常，其係距芬普尼與NMP接觸之時間。芬普尼碸含量係藉由HPLC相對於試樣中之芬普尼峰面積測定。
一或多種中性油對NMP之比率提兩種活性成份百滅寧及芬普尼於供本發明調配物中之獨特穩定性，此乃因中性油將經選擇以便不引入大量過氧化物物質。與不同活性物之業內已知之相異調配物不同，本文揭示之調配物能夠溶解百滅寧並抑制或預防其結晶，同時亦限制溶液中形成芬普尼碸。因此，兩種活性成份可以期望濃度獲得，本文顯示其具有意外增強之抵抗刺蠅之功效。
芬普尼於組成物中之有用濃度係約2%(w/w)至約15%(w/w)。在一個實施例中，芬普尼係以約3%(w/w)至約10%(w/w)之濃度存在。在另一實施例中，芬普尼係以約4%(w/w)至約8%(w/w)之濃度存在。在又一實施例中，芬普尼係以約6%(w/w)之濃度存在。
百滅寧於本發明組成物中之有用濃度係約35%(w/w)至約50%(w/w)。在一個實施例中，百滅寧係以約40%(w/w)至約48%(w/w)之濃度存在。在另一實施例中，百滅寧係以約42%(w/w)至約47%(w/w)之濃度存在。在又一實施例中，百滅寧係以約45%(w/w)之濃度存在。
在一些實施例中，本發明提供以下調配物：調配物A)芬普尼約6%(w/w)；百滅寧約45%(w/w)；NMP約35%(w/w)；足以完成調配物之量(QS或補足量)(約10-15%(w/w))之DGME(二乙二醇單乙基醚或TRANSCUTOL®)及約0.1%(w/w)BHT；調配物B)芬普尼約6%(w/w)；百滅寧約45%(w/w)；NMP約35%(w/w)；足以完成調配之量(QS)(約10-15%(w/w))之MIGLYOL® 812及約0.1%(w/w)BHT。在一些實施例中，DGME於調配物A)中之量將為約12-14%、約12%(w/w)、約13%(w/w)或約14%(w/w)。在其他實施例中，MIGLYOL®於調配物B)中之量將為約12%(w/w)、約13%(w/w)或約14%(w/w)。
活性物之劑量可由彼等熟習此項技術者容易地確定。然而，一般而言，約0.001 mg至約100 mg/kg體重、更通常約0.01 mg至約50 mg/kg體重之劑量(以單一劑量或以分開劑量持續約1至5天之時段給予)可令人滿意，但是當然，可存在更高或更低劑量範圍適用且該等範圍在特定情況之此特定投與時段之範疇內之情形。應瞭解，亦可測定調配物之投與體積且隨後視需要加以調節。
在一些實施例中，組成物包含約6.0%(w/w)之芬普尼及約45%(w/w)之百滅寧。此組成物亦包含本文所述N-甲基吡咯啶酮及中性油溶劑系統。
中性油及N-甲基吡咯啶酮組份可在各自之相對量方面定量。在一些實施例中，有用之中性油對NMP之重量：重量比係1：1.8至約1：3.5；或約1：2.0至約1：3.5。在其他實施例中，中性油對NMP之比率包括約1：1.9至約1：2.7；約1：2.0至約1：3.0；及約1：2.5至約1：3.0。在其他實施例中，中性油對NMP之比率值包括：1：1.9、1：2、1：2.1、1：2.2、1：2.4、1：2.5、1：2.6、1：2.7、1：2.8、1：2.9、1：3.0、1：3.1、1：3.2、1：3.3、1：3.4及1：3.5。在其他實施例中，中性油對NMP之比率包括約1：2.2至約1：2.4。在另一實施例中，中性油對NMP之比率係約 1：2.3至約1：3.0。該等比率係相對量，但適宜地係基於中性油或NMP之有用量。
NMP於組成物中之有用濃度係約25%(w/w)至約44%(w/w)。在一個實施例中，NMP之濃度係約28%(w/w)至約42%(w/w)或約31%(w/w)至約39%(w/w)。在又一些實施例中，NMP之濃度係33%(w/w)至約37%(w/w)。在又一實施例中，NMP係以約35%(w/w)之濃度存在。可自存在或預期之NMP含量計算稀釋劑之相應量。
組成物之中性油含量應使包含芬普尼及NMP之調配物中之芬普尼碸形成量降至最低。用於調配物中之中性油在以完成調配物之用量(QS)下使用時之量可稍微變化。本發明組成物中，中性油之適用濃度包括(但不限於)約11%(w/w)至約18%(w/w)。在一些實施例中，中性油之濃度包括約12%(w/w)至約17%(w/w)及約13%(w/w)至約16%(w/w)。在其他實施例中，中性油係以約12%(w/w)至約14%(w/w)、約13%(w/w)至約15%(w/w)之濃度存在。在另一實施例中，中性油係以約14%(w/w)之濃度存在。
在較佳實施例中存在時，抗氧化劑有益地以不超過約0.25%(w/w)之濃度存在，但可添加更高濃度。在一些實施例中，濃度不超過約：0.2%(w/w)；0.19%(w/w)；0.18%(w/w)；0.17%(w/w)；0.16%(w/w)；0.15%(w/w)；0.14%(w/w)；0.13%(w/w)；0.12%(w/w)或0.11%(w/w)。在另一實施例中，抗氧化劑(若存在)係以不超過約0.1%(w/w)之濃度存在。適宜無機抗氧化劑係(例如)亞硫酸鹽及亞硫酸氫鹽，具體而言亞硫酸氫鈉。在一個實施例中，抗氧化劑係酚系抗氧化劑，例如苯甲醚、丁基化羥基甲苯及丁基化羥基苯甲醚及其彼此之混合物。在其他實施例中，抗氧化劑係彼等業內習用者且包括(例如)抗壞血酸、偏亞硫酸氫鈉、沒食子酸丙基酯、硫代硫酸鈉或其不超過兩者之混合物。抗氧化劑在用於含有NMP及沒有在調配物中顯著添加過 氧化物物質之稀釋劑的調配物中時，其量可有利地保持實質上低於不含有本發明之有益溶劑系統之調配物中所需的量。
在其他實施例中，本發明標的物係關於呈現令人驚奇且意外之抵抗寄生蟲(包括刺蠅)之驅除性的殺害蟲組成物，其包含約2%(w/w)至約15%(w/w)芬普尼；約30%(w/w)至約55%(w/w)百滅寧；二醇、二醇醚、二醇酯或脂肪酸酯及N-甲基吡咯啶酮，其中該等二醇、二醇醚、二醇酯或脂肪酸酯與N-甲基吡咯啶酮係以約1：1.8至約1：2.8、約1：2.0至約1：3.5、約1：2.0至約1：3.0、約1：2.5至約1：3.5或約1：2.5至約1：3.0之重量：重量比存在；及視情況包含抗氧化劑。
在另一實施例中，本發明標的物係關於殺害蟲組成物，其包含至少約5%(w/w)芬普尼；至少約40%(w/w)百滅寧；二醇、二醇醚、二醇酯或脂肪酸酯及N-甲基吡咯啶酮，其中該等二醇、二醇醚、二醇酯或脂肪酸酯與N-甲基吡咯啶酮係以約1：2.0至約1：3.5、約1：2.0至約1：3.0、約1：2.5至約1：3.5或約1：2.5至約1：3.0之存在重量：重量比；及視情況抗氧化劑，其中該組成物提供意外增強之抵抗寄生蟲蒼蠅(包括刺蠅)之驅除性。
在另一實施例中，本發明標的物係關於殺害蟲組成物，其包含約5%(w/w)至約15%(w/w)芬普尼；約40%(w/w)至約55%(w/w)百滅寧；二醇、二醇醚、二醇酯或脂肪酸酯及N-甲基吡咯啶酮，其中該等二醇、二醇醚、二醇酯或脂肪酸酯與N-甲基吡咯啶酮係以約1：2.0至約1：3.5之比率存在；及視情況抗氧化劑。
在另一實施例中，本發明標的物係關於殺害蟲組成物，其包含約5%(w/w)至約10%(w/w)芬普尼；約40%(w/w)至約50%(w/w)百滅寧；二醇、二醇醚、二醇酯或脂肪酸酯及N-甲基吡咯啶酮，其中該等二醇、二醇醚、二醇酯或脂肪酸酯與N-甲基吡咯啶酮係以約1：2.0至約1：3.5之比率存在；及視情況抗氧化劑。
在另一實施例中，本發明標的物係關於殺害蟲組成物，其包含約6%(w/w)芬普尼；約45%(w/w)百滅寧；二醇、二醇醚、二醇酯或脂肪酸酯及N-甲基吡咯啶酮，其中該等二醇、二醇醚、二醇酯或脂肪酸酯與N-甲基吡咯啶酮係以約1：2.0至約1：3.5之比率存在；及視情況抗氧化劑。
百滅寧及芬普尼於該等調配物中之有用量係如上文所述。在一些實施例中，上述調配物提供意外增強之抵抗寄生蟲蒼蠅(包括刺蠅)之驅除性及優異殺昆蟲功效。
在該等實施例中，抗氧化劑可以約0.005%至約1%(w/w)或約0.01%至約0.05%(w/w)之濃度存在。在一些實施例中，抗氧化劑可以約0.01重量%至約1重量%或約0.05重量%至約0.5重量%之濃度存在。在另一實施例中，抗氧化劑係以約0.075重量%至約0.2重量%之濃度存在。端視所選稀釋劑或NMP中之過氧化物含量而定，低於0.2重量%之量係有用的。
可用於組成物中之二醇包括二乙二醇、聚乙二醇(PEG，包括所有低分子量至高分子量PEG)、丙二醇及聚丙二醇。二醇醚包括(但不限於)甲基二乙二醇、乙基二乙二醇、丙基二乙二醇、丁基二乙二醇、甲基二醇、乙基二醇、乙二醇單甲基醚、二乙二醇單甲基醚、二乙二醇單乙基醚、丙二醇單甲基醚及四氫糠醇聚乙二醇醚(四甘醇或糖原質)。在一個實施例中，二醇醚係二乙二醇單乙基醚。可用於調配物中之二醇酯包括二醇或二醇醚之羧酸酯，包括但不限於二醇及二醇醚之乙酸酯，例如乙二醇單乙基醚乙酸酯(CELLOSOLVETM乙酸乙酯)、乙二醇單丁基醚乙酸酯(CELLOSOLVETM乙酸丁酯)、乙二醇單甲基醚乙酸酯及諸如此類。
在上述包含二醇、二醇醚、二醇酯或脂肪酸酯及NMP之實施例中，NMP於本發明組成物中之濃度可為約25%(w/w)至約44%(w/w)。 在其他實施例中，NMP可以約28%(w/w)至約42%(w/w)或約31%(w/w)至約39%(w/w)之濃度存在。在又一些實施例中，NMP可以約33%(w/w)至約37%(w/w)之濃度存在。在另一實施例中，NMP可以約35%(w/w)之濃度存在。可自存在或預期之NMP含量計算稀釋劑之相應量。
二醇、二醇醚、二醇酯或脂肪酸酯及N-甲基吡咯啶酮組份可在各自之相對量方面定量。二醇、二醇醚、二醇酯或脂肪酸酯對NMP之有用之重量：重量比包括1：2.0至約1：3.5之比率。在其他實施例中，比率包括約1：1.18至約1：1.28、約1：2.0至約1：3.0、約1：1.9至約1：2.7、約1：2.0至約1：2.6及約1：2.5至約1：3.0之二醇、二醇醚或脂肪酸酯與NMP。在又一些實施例中，二醇、二醇醚或脂肪酸酯對NMP之重量：重量比將為1：1.9、1：2、1：2.1、1：2.2、1：2.4、1：2.5、1：2.6、1：2.7、1：2.8、1：2.9、1：3.0、1：3.1、1：3.2、1：3.3、1：3.4或1：3.5。在本發明之其他實施例中，二醇、二醇醚、二醇酯或脂肪酸酯對NMP之重量：重量比將為約1：2.5至約1：3.0或約1：2.5至約1：3.5。該等比率係相對量，但適宜地係基於二醇、二醇醚或脂肪酸酯或NMP之有用量。
在某些實施例中，組成物含有使包含芬普尼及NMP之調配物中之芬普尼碸形成最小化之量的二醇、二醇醚、二醇酯或脂肪酸酯。通常，用於調配物中之二醇、二醇醚、二醇酯或脂肪酸酯之量將為足以完成調配之量(QS)且因此可稍微變化。二醇、二醇醚、二醇酯或脂肪酸酯之有用濃度包括約11%(w/w)至約18%(w/w)。在其他實施例中，二醇、二醇醚、二醇酯或脂肪酸酯之濃度係約12%(w/w)至約17%(w/w)或約13%(w/w)至約16%(w/w)。在本發明之又一些實施例中，二醇、二醇醚或脂肪酸酯之濃度係約12%(w/w)至約14%(w/w)或約13%(w/w)至約15%(w/w)。在另一實施例中，二醇、二醇醚或脂肪酸酯係以約14%(w/w)之濃度存在。
在所有實施例中，其他溶劑及/或稀釋劑可用於本發明調配物中。在一個實施例中，亦可使用長鏈烷基醯胺，只要其提供必需溶解性及物理及化學穩定性以維持施用之前及之後之芬普尼及百滅寧之濃度即可。該等溶劑包括採用甘油縮甲醛、癸醯胺及辛醯胺(例如N,N-二甲基癸醯胺(DMDA))之系統。甘油縮甲醛係5-羥基-1,3-二噁烷與4-羥基甲基-1,3-二氧戊環(60：40)之混合物。在一個實施例中，添加至本發明調配物中之甘油縮甲醛係穩定甘油縮甲醛。穩定甘油縮甲醛通常含有0.02% EDTA鈉、0.02%沒食子酸N-丙基酯及0.01%硫代丙酸。然而，在局部施用之某些實施例中，組成物將包括中性油作為稀釋劑。
其他活性劑
在一個實施例中，本發明提供包含芬普尼及百滅寧與一或多種其他活性劑之組合的局部施用組成物。在一些實施例中，與芬普尼及百滅寧組合之其他活性劑可包括(但不限於)本文提供之不同種類之殺蟎劑、驅腸蟲劑、殺蟲劑及其他殺寄生蟲劑。
在另一實施例中，局部施用組成物亦可包括獸醫治療劑。可包括於本發明組成物中之獸醫學醫藥藥劑在業內已眾所周知(參見例如Plumb’ Veterinary Drug Handbook，第5版，Donald C.Plumb編輯，Blackwell Publishing,(2005)或The Merck Veterinary Manual，第9版，(2005年1月))且包括(但不限於)阿卡波糖(acarbose)、馬來酸乙醯丙嗪(acepromazine maleate)、醋胺酚(acetaminophen)、乙醯唑胺(acetazolamide)、乙醯唑胺鈉、乙酸、醋羥胺酸(acetohydroxamic acid)、乙醯半胱胺酸、阿維A(acitretin)、阿昔洛韋(acyclovir)、阿苯達唑(albendazole)、硫酸舒喘靈(albuterol sulfate)、阿芬太尼(alfentanil)、別嘌呤醇(allopurinol)、阿普唑侖(alprazolam)、烯丙孕素(altrenogest)、金剛烷胺(amantadine)、硫酸阿米卡星(amikacin sulfate)、胺基己酸、胺戊醯胺硫酸氫鹽、胺茶鹼(aminophylline)/茶鹼 (theophylline)、胺碘達隆(amiodarone)、阿米替林(amitriptyline)、苯磺酸胺氯地平(amlodipine besylate)、氯化銨、鉬酸銨、阿莫西林(amoxicillin)、克拉維酸鉀(clavulanate potassium)、脫氧膽酸兩性黴素(amphotericin B desoxycholate)、脂質基兩性黴素B、胺苄西林(ampicillin)、安普羅銨(amprolium)、抗酸藥(antacid)(口服)、抗蛇毒血清(antivenin)、阿撲嗎啡(apomorphione)、硫酸安普黴素(apramycin sulfate)、抗壞血酸、天門冬醯胺酶、阿斯匹因(aspiring)、阿替洛爾(atenolol)、阿替美唑(atipamezole)、苯磺酸阿曲庫銨(atracurium besylate)、硫酸阿托品(atropine sulfate)、金諾芬(aurnofin)、金硫葡糖(aurothioglucose)、阿紮哌隆(azaperone)、硫唑嘌呤(azathioprine)、阿奇黴素(azithromycin)、巴氯芬(baclofen)、巴比妥酸鹽(barbiturate)、貝那普利(benazepril)、倍他米松(betamethasone)、氯貝膽鹼(bethanechol chloride)、比沙可啶(bisacodyl)、次水楊酸鉍(bismuth subsalicylate)、硫酸博來黴素(bleomycin sulfate)、十一碳烯酸去甲睾酮(boldenone undecylenate)、溴化物、甲磺酸溴隱亭(bromocriptine mesylate)、布地奈德(budenoside)、丁丙諾啡(buprenorphine)、丁螺環酮(buspirone)、白消安(busulfan)、酒石酸布托啡諾(butorphanol tartrate)、卡麥角林(cabergoline)、鮭降鈣素(calcitonin salmon)、骨化三醇(calcitrol)、鈣鹽、卡托普利(captopril)、卡茚西林鈉(carbenicillin indanyl sodium)、卡比馬唑(carbimazole)、卡鉑(carboplatin)、卡尼汀(carnitine)、卡洛芬(carprofen)、卡維地洛(carvedilol)、頭孢羥氨苄(cefadroxil)、頭孢唑林鈉(cefazolin sodium)、頭孢克肟(cefixime)、氯舒隆、頭孢哌酮鈉(cefoperazone sodium)、頭孢噻肟鈉(cefotaxime sodium)、頭孢替坦二鈉(cefotetan disodium)、頭孢西丁鈉(cefoxitin sodium)、頭孢泊肟酯(cefpodoxime proxetil)、頭孢他啶(ceftazidime)、頭孢噻夫鈉(ceftiofur sodium)、頭孢噻呋(ceftiofur)、 頭孢曲松鈉(ceftiaxone sodium)、頭孢氨苄(cephalexin)、頭孢菌素(cephalosporin)、頭孢匹林(cephapirin)、木炭(活性)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯黴素(chloramphenicol)、氯氮卓(chlordiazepoxide)、氯氮卓+/-克利溴銨(clidinium bromide)、氯噻嗪(chlorothiazide)、馬來酸氯苯吡胺(chlorpheniramine maleate)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、氯四環素(chlortetracycline)、絨毛膜促性腺素(chorionic gonadotropin)(HCG)、鉻、西咪替丁(cimetidine)、環丙沙星(ciprofloxacin)、西沙必利(cisapride)、順鉑(cisplatin)、檸檬酸鹽、克拉黴素(clarithromycin)、富馬酸氯馬斯汀(clemastine fumarate)、克侖特羅(clenbuterol)、克林黴素(clindamycin)、氯法齊明(clofazimine)、氯米帕明(clomipramine)、氯硝西泮(claonazepam)、可樂定(clonidine)、氯前列烯醇鈉(cloprostenol sodium)、二鉀氯氮卓(clorazepate dipotassium)、氯唑西林(cloxacillin)、磷酸可待因(codeine phosphate)、秋水仙鹼(colchicine)、促皮質素(corticotrophin)(ACTH)、二十四肽促皮質素(cosyntropin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、環孢菌素(cyclosporine)、賽庚啶(cyproheptadine)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、更生黴素(dactinomycin)/地考喹酯D(actinomycin D)、達肝素鈉(dalteparin sodium)、達那唑(danazol)、丹曲林鈉(dantrolene sodium)、胺苯碸(dapsone)、地考喹酯(decoquinate)、甲磺酸去鐵胺(deferoxamine mesylate)、地拉考昔(deracoxib)、乙酸德舍瑞林(deslorelin acetate)、乙酸去胺加壓素(desmopressin acetate)、三甲乙酸脫氧皮質酮(desoxycorticosterone pivalate)、地托咪定(detomidine)、地塞米松(dexamethasone)、右泛醇(dexpanthenol)、右雷佐生(dexraazoxane)、右旋糖酐、地西泮(diazepam)、二氮嗪(diazoxide)(口服)、雙氯非那胺(dichlorphenamide)、雙氯芬酸鈉 (diclofenac sodium)、雙氯西林(dicloxacillin)、枸櫞酸乙胺嗪(diethylcarbamazine citrate)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)(DES)、二氟沙星(difloxacin)、地高辛(digoxin)、雙氫速甾醇(dihydrotachysterol)(DHT)、地爾硫卓(diltiazem)、茶苯海明(dimenhydrinate)、二巰丙醇(dimercaprol)/BAL、二甲基亞碸、地諾前列素(dinoprost tromethamine)、苯海拉明(diphenylhydramine)、磷酸丙吡胺(disopyramide phosphate)、多巴酚丁胺(dobutamine)、多庫酯鈉(docusate)/DSS、多拉司瓊(dolasetron mesylate)、多潘立酮(domperidone)、多巴胺(dopamine)、多拉克汀(doramectin)、多沙普侖(doxapram)、多塞平(doxepin)、多柔比星(doxorubicin)、多西環素(doxycycline)、依地酸鈣二鈉(edetate calcium disodium)、依地酸鈣(calcium EDTA)、依酚氯銨(edrophonium chloride)、依那普利(enalapril)/依那普利拉(enalaprilat)、依諾肝素鈉(enoxaparin sodium)、恩氟沙星(enrofloxacin)、硫酸麻黃鹼(ephedrine sulfate)、腎上腺素(epinephrine)、重組人腎紅細胞生成素(epoetin)/紅細胞生成素(erythropoietin)、依立諾克丁(eprinomectin)、依西太爾(epsiprantel)、紅黴素(erythromycin)、艾司洛爾(esmolol)、雌二醇環戊丙酸脂(estradiol cypionate)、依他尼酸(ethacrynic acid)/依地尼酸鈉(ethacrynate sodium)、乙醇(醇)、依替膦酸鈉(etidronate sodium)、依託度酸(etodolac)、依託咪酯(etomidate)、具有戊巴比妥(pentobarbital)之安樂死試劑(euthanasia agent)、法莫替丁(famotidine)、脂肪酸(必需/ω)、非爾胺酯(felbamate)、芬太尼(fentanyl)、硫酸亞鐵、非格司亭(filgrastim)、非那雄胺(finasteride)、芬普尼、氟苯尼考(florfenicol)、氟康唑(fluconazole)、氟胞嘧啶(flucytosine)、乙酸氟氫可的松(fludrocortisone acetate)、氟馬西尼(flumazenil)、氟米松(flumethasone)、氟尼辛葡胺(flunixin meglumine)、氟尿嘧啶 (fluorouracil)(5-FU)、氟西汀(fluoxetine)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、馬來酸氟伏沙明(fluvoxamine maleate)、甲吡唑(fomepizole)(4-MP)、呋喃唑酮(furazolidone)、呋塞米(furosemide)、加巴噴丁(gabapentin)、吉西他濱(gemcitabine)、硫酸慶大黴素(gentamicin sulfate)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)、胰高血糖素(glucagon)、糖皮質激素試劑(glucocorticoid agent)、葡糖胺/硫酸軟骨素(chondroitin sulfate)、麩胺醯胺、格列本脲(glyburide)、甘油(口服)、格隆溴銨(glycopyrrolate)、戈那瑞林(gonadorelin)、灰黃黴素(grisseofulvin)、愈創甘油醚(guaifenesin)、氟烷(halothane)、小牛血紅蛋白-200(hemoglobin glutamer-200)(OXYGLOBIN®)、肝素、羥乙基澱粉(hetastarch)、玻璃酸鈉(hyaluronate sodium)、哈德唑林(hydrazaline)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、重酒石酸二氫可待因酮(hydrocodone bitartrate)、氫化可的松(hydrocortisone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、羥基脲、羥嗪(hydroxyzine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、益達胺(imidacloprid)、二丙酸咪多卡(imidocarb dipropinate)、伊米配能-西司他丁鈉(impenem-cilastatin sodium)、丙咪嗪(imipramine)、乳酸胺力農(inamrinone lactate)、胰島素、干擾素α-2a(人類重組干擾素)、碘化物(鈉/鉀)、吐根(ipecac)(糖漿)、胺碘苯丙酸鈉(ipodate sodium)、右旋糖酐鐵(iron dextran)、異氟醚(isoflurane)、異丙腎上腺素(isoproterenol)、異維a酸(isotretinoin)、異克舒林(isoxsuprine)、伊曲康唑(itraconazole)、伊維菌素(ivermectin)、高嶺土/果膠、氯胺酮(ketamine)、酮康唑(ketoconazole)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸胺丁三醇(ketorolac tromethamine)、乳果糖、亮丙瑞林(leuprolide)、左咪唑(leramisole)、左乙拉西坦(levetiracetam)、左甲狀腺素鈉(levothyroxine sodium)、利多卡因(lidocaine)、林可黴素(lincomycin)、三碘甲狀腺胺酸鈉(liothyronine sodium)、賴諾普利 (lisinopril)、洛莫司汀(lomustine)(CCNU)、祿芬隆(lufenuron)、離胺酸、鎂、甘露醇、馬波沙星(marbofloxacin)、氮芥(mechlorethamine)、美克洛嗪(meclizine)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、美托咪啶(medetomidine)、中鏈甘油三酸酯、乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美拉索明(melarsomine)、褪黑激素(melatonin)、美洛昔康(meloxican)、美法侖(melphalan)、哌替啶(meperidine)、巰嘌呤(mercaptopurine)、美羅培南(meropenem)、二甲雙胍(metformin)、美沙酮(methadone)、醋甲唑胺(methazolamide)、孟德立酸烏洛托品(methenamine mandelate)/馬尿酸烏洛托品(methenamine hippurate)、甲巰咪唑(methimazole)、甲硫胺酸(methionine)、美索巴莫(methocarbamol)、美索比妥鈉(methohexital sodium)、甲胺蝶呤(methotrexate)、甲氧氟烷(methoxyflurane)、亞甲藍(methylene blue)、哌醋甲酯(methylphenidate)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、美托洛爾(metoprolol)、甲硝唑(metronidaxole)、美西律(mexiletine)、米勃酮(mibolerlone)、咪達唑侖(midazolam)、米爾倍黴肟、礦物油、米諾環素(minocycline)、米索前列醇(misoprostol)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、硫酸嗎啡(morphine sulfate)、莫昔克丁(moxidectin)、納洛酮(naloxone)、癸酸南諾龍(mandrolone decanoate)、萘普生(naproxen)、催眠性(阿片)激動劑鎮痛藥、硫酸新黴素(neomycin sulfate)、新斯的明(neostigmine)、菸醯胺、硝唑尼特(nitazoxanide)、尼藤吡藍(nitenpyram)、呋喃妥因(nitrofurantoin)、硝酸甘油(nitroglycerin)、硝普鈉(nitroprussidesodium)、尼紮替丁(nizatidine)、新生黴素鈉(novobiocin sodium)、製黴菌素(nystatin)、乙酸奧曲肽(octreotide acetate)、奧柳氮鈉(olsalazine sodium)、奧美拉唑(omeprozole)、昂丹司瓊 (ondansetron)、阿片止瀉藥(opiate antidiarrheals)、奧比沙星(orbifloxacin)、苯唑西林鈉(oxacillin sodium)、奧沙西泮(oxazepam)、氯化羥丁寧(oxibutynin chloride)、羥嗎啡酮(oxymorphone)、土黴素(oxytretracycline)、催產素(oxytocin)、帕米膦酸二鈉(pamidronate disodium)、胰脂肪酶(pancreplipase)、泮庫溴銨(pancuronium bromide)、硫酸巴龍黴素(paromomycin sulfate)、帕羅西汀(parozetine)、青黴胺(pencillamine)、一般青黴素(general information penicillin)、青黴素G、青黴素V鉀、噴他佐辛(pentazocine)、戊巴比妥鈉(pentobarbital sodium)、木聚硫鈉(pentosan polysulfate sodium)、己酮可可鹼(pentoxifylline)、甲磺酸培高利特(pergolide mesylate)、苯巴比妥(phenobarbital)、酚苄明(phenoxybenzamine)、保泰松(pheylbutazone)、脫氧腎上腺素(phenylephrine)、苯丙醇胺(pheny-propanolamine)、苯妥英鈉(phenytoin sodium)、信息素(pheromone)、非經腸磷酸鹽、植物甲萘醌(phytonadione)/維他命K-1、匹莫苯(pimobendan)、六氫吡嗪、吡利黴素(pirlimycin)、吡羅昔康(piroxicam)、聚硫酸化糖胺聚糖(polysulfated glycosaminoglycan)、泊那珠利(ponazuril)、氯化鉀、氯解磷定(pralidoxime chloride)、哌唑嗪(prazosin)、潑尼松龍(prednisolone)/潑尼松(prednisone)、撲米酮(primidone)、普魯卡因胺(procainamide)、丙卡巴肼(procarbazine)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、溴丙胺太林(propantheline bromide)、痤瘡丙酸桿菌注射劑(propionibacterium acnes injection)、二異丙酚(propofol)、普萘洛爾(propranolol)、硫酸魚精蛋白(protamine sulfate)、假麻黃鹼(pseudoephedrine)、車前子親水膠漿(psyllium hydrophilic mucilloid)、溴吡斯的明(pyridostigmine bromide)、馬來酸吡拉明(pyrilamine maleate)、乙胺嘧啶(pyrimethamine)、奎納克林(quinacrine)、奎尼丁(quinidine)、雷尼替丁(ranitidine)、利福平 (rifampin)、s-腺蛋胺酸(s-adenosyl-methionine)(SAMe)、鹽水/高滲瀉藥、司拉克丁(selamectin)、司立吉林(selegiline)/1-地普雷尼爾(1-deprenyl)、舍曲林(sertraline)、司維拉姆(sevelamer)、七氟烷(sevoflurane)、西利馬林(silymarin)/乳荊、碳酸氫鈉、聚苯乙烯磺酸鈉、葡萄糖酸銻鈉、硫酸鈉、硫代硫酸鈉、垂體生長激素(somatotropin)、索他洛爾(sotalol)、大觀黴素(spectinomycin)、螺內酯(spironolactone)、司坦唑醇(stanozolol)、鏈激酶(streptokinase)、鏈脲菌素(streptozocin)、二巰琥珀酸(succimer)、氯化琥珀醯膽鹼、硫糖鋁(sucralfate)、枸櫞酸舒芬太尼(sufentanil citrate)、磺胺氯噠嗪鈉(sulfachlorpyridazine sodium)、磺胺嘧啶(sulfadiazine)/甲氧苄啶(trimethoprim)、磺胺甲基異噁唑(sulfamethoxazole)/甲氧苄啶、磺胺地美辛(sulfadimentoxine)、磺胺地托辛(sulfadimethoxine)/奧美普林(ormetoprim)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、牛磺酸(taurine)、替泊沙林(tepoxaline)、特比萘芬(terbinafline)、硫酸特布他林(terbutaline sulfate)、睾酮(testosterone)、四環素(tetracycline)、硫胂胺鈉(thiacetarsamide sodium)、硫胺素(thiamine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、硫噴妥鈉(thiopental sodium)、噻替派(thiotepa)、促甲狀腺素(thyrotropin)、硫姆林(tiamulin)、替卡西林二鈉(ticarcilin disodium)、替來他明(tiletamine)/唑拉西泮(zolazepam)、替米考星(tilmocsin)、硫普羅寧(tiopronin)、硫酸妥布黴素(tobramycin sulfate)、妥卡尼(tocainide)、妥拉唑啉(tolazoline)、托芬那酸(telfenamic acid)、托吡酯(topiramate)、曲馬朵(tramadol)、曲安奈德(trimcinolone acetonide)、曲恩汀(trientine)、曲洛司坦(trilostane)、具有潑尼松龍之酒石酸異丁嗪(trimepraxine tartrate w/prednisolone)、曲吡那敏(tripelennamine)、泰洛星(tylosin)、熊脫氧膽酸(urdosiol)、丙戊酸、釩、萬古黴素(vancomycin)、加壓素(vasopressin)、維庫溴銨 (vecuronium bromide)、維拉帕米(verapamil)、硫酸長春鹼(vinblastine sulfate)、硫酸長春新鹼(vincristine sulfate)、維他命E/硒、華法林鈉(warfarin sodium)、賽拉嗪(xylazine)、育亨賓(yohimbine)、紮魯司特(zafirlukast)、齊多夫定(zidovudine)(AZT)、乙酸鋅/硫酸鋅、唑尼沙胺(zonisamide)及其混合物。
在本發明之一個實施例中，本發明局部施用組成物中可包括其他芳基吡唑化合物(例如苯基吡唑)。業內已知芳基吡唑且其適於與異噁唑啉化合物組合於本發明之可咀嚼軟組成物中。該等芳基吡唑化合物之實例包括(但不限於)彼等闡述於以下中者：美國專利第6,001,384號、第6,010,710號、第6,083,519號、第6,096,329號、第6,174,540號、第6,685,954號、第6,998,131號及第7,759,381號(所有案件皆以引用方式併入本文中)。
在本發明之另一實施例中，本發明組成物中可包括一或多種大環內酯或內醯胺，其起殺蟎劑、驅腸蟲劑及/或殺蟲劑作用。為避免產生疑問，本文所用術語「大環內酯」包括天然及合成或半合成阿弗菌素及米爾倍黴化合物。
可用於本發明組成物中之大環內酯包括(但不限於)天然生成之阿弗菌素(利潤，包括命名為A1a、A1b、A2a、A2b、B1a、B1b、B2a及B2b之組份)及米爾倍黴化合物、半合成阿弗菌素及米爾倍黴、阿弗菌素單糖化合物及阿弗菌素配糖體化合物。可用於組成物中之大環內酯化合物之實例包括(但不限於)阿巴美丁(abamectin)、地馬待克丁(dimadectin)、多拉克汀、伊曼美丁(emamectin)、依立諾克丁、伊維菌素、拉替菌素(latidectin)、萊培菌素(lepimectin)、司拉克丁、ML-1,694,554及米爾倍黴(包括但不限於密滅汀(milbemectin)、米爾倍黴D、米爾倍黴A3、米爾倍黴A4、米爾倍黴肟、莫昔克丁及奈馬克丁 (nemadectin))。亦包括該等阿弗菌素及米爾倍黴之5-側氧基及5-肟衍生物。
業內已知大環內酯化合物且其可容易地商業獲得或經由業內已知之合成技術獲得。參照廣泛可用之技術及商業文獻。對於阿弗菌素、伊維菌素及阿巴美丁，可參照以下著作：例如，「Ivermectin and Abamectin」，1989，M.H.Fischer及H.Mrozik,William C.Campbell，由Springer Verlag.或Albers-Schönberg等人(1981)公開，「Avermectins Structure Determination」,J.Am.Chem.Soc.,103,4216-4221。對於多拉克汀，可參考「Veterinary Parasitology」，第49卷，第1期，1993年7月，5-15。對於米爾倍黴素而言，尤其可參見Davies H.G.等人，1986,「Avermectins and Milbemycins」,Nat.Prod.Rep.,3,87-121；Mrozik H.等人，1983,Synthesis of Milbemycins from Avermectins,Tetrahedron Lett.,24,5333-5336；美國專利第4,134,973號及EP 0 677 054，其皆以引用方式併入本文中。
阿弗菌素及米爾倍黴之結構因(例如)共享複雜16員大環內酯環而緊密相關。天然產物阿弗菌素揭示於美國專利第4,310,519號中且22,23-二氫阿弗菌素化合物揭示於美國專利第4,199,569號中。尤其亦可提及美國專利第4,468,390號、第5,824,653號、EP 0 007 812 A1、英國專利說明書1 390 336、EP 0 002 916及新西蘭專利第237 086號。天然米爾倍黴素闡述於美國專利第3,950,360號以及「The Merck Index」，第12版，S.Budavari，編輯，Merck & Co.公司，Whitehouse Station,New Jersey(1996)中所引用之各個參考文獻中。拉替菌素闡述於「International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances(INN)」，WHO Drug Information，第17卷，第4期，第263至286頁，(2003)中。該等種類之化合物之半合成衍生物已為業內熟知且闡述於(例如)美國專利第5,077,308號、第 4,859,657號、第4,963,582號、第4,855,317號、第4,871,719號、第4,874,749號、第4,427,663號、第4,310,519號、第4,199,569號、第5,055,596號、第4,973,711號、第4,978,677號、第4,920,148號及EP 0 667 054中，所有案件皆以引用方式併入本文中。
在一個實施例中，本發明之局部施用組成物包含有效量之以下中之至少一者：阿巴美丁、地馬待克丁、多拉克汀、伊曼美丁、依立諾克丁、伊維菌素、拉替菌素、萊培菌素、司拉克丁、密滅汀、米爾倍黴D、米爾倍黴A3、米爾倍黴A4、米爾倍黴肟、莫昔克丁或奈馬克丁或其組合。在另一實施例中，本發明之局部施用獸醫組成物可包含有效量之以下中之至少一者：阿巴美丁、伊曼美丁、依立諾克丁、伊維菌素、多拉克汀或司拉克丁或其組合。在再一實施例中，本發明局部施用組成物可包含有效量之以下中之至少一者：伊維菌素、密滅汀、米爾倍黴肟或莫昔克丁或其組合。
在本發明之另一實施例中，包含芬普尼及百滅寧之局部施用組成物可包括一類稱作昆蟲生長調節劑(IGR)之活性劑。屬於此組之化合物已為熟練從業人員熟知且代表寬範圍之不同化學種類。該等化合物皆係藉由干擾昆蟲害蟲之發育或生長來發揮作用。昆蟲生長調節劑闡述於(例如)美國專利第3,748,356號、第3,818,047號、第4,225,598號、第4,798,837號、第4,751,225號、EP 0 179 022或U.K.2 140 010以及美國專利第6,096,329號及第6,685,954號(所有案件皆以引用方式併入本文中)中。
在一個實施例中，本發明組成物可包括模擬保幼激素或調節昆蟲中之保幼激素之含量之IGR化合物。保幼激素模擬物之實例包括印苦楝子素(azadirachtin)、戴芬蘭(diofenolan)、芬諾西克(fenoxycarb)、烯蟲乙酯(hydroprene)、丙諾保幼素(kinoprene)、甲氧普烯(methoprene)、比普西芬(pyriproxyfen)、四氫印苦楝子素及4-氯-2(2- 氯-2-甲基-丙基)-5-(6-碘-3-吡啶基甲氧基)噠嗪-3(2H)-酮。
在另一實施例中，本發明組成物包括作為幾丁質合成抑制劑之IGR化合物。幾丁質合成抑制劑包括氯氟佐隆(chlorofluazuron)、賽滅淨(cyromazine)、二福隆(diflubenzuron)、氟佐隆(fluazuron)、福環脲(flucycloxuron)、氟芬隆(flufenoxuron)、六隆伏(hexaflumoron)、祿芬隆(lufenuron)、得布芬載(tebufenozide)、得福隆(teflubenzuron)、殺蟲隆(triflumoron)、1-(2,6-二氟苯甲醯基)-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基脲、1-(2,6-二氟-苯甲醯基)-3-(2-氟-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-苯基脲及1-(2,6-二氟苯甲醯基)-3-(2-氟-4-三氟甲基)苯基脲。
在一些實施例中，本發明組成物可包括一或多種抗線蟲劑，包括但不限於苯并咪唑、咪唑并噻唑、四氫嘧啶及有機磷酸酯類化合物中之活性劑。在一些實施例中，苯并咪唑包括但不限於噻苯噠唑(thiabendazole)、坎苯達唑(cambendazole)、帕苯達唑(parbendazole)、奧苯達唑(oxibendazole)、甲苯達唑(mebendazole)、氟苯達唑(flubendazole)、芬苯達唑(fenbendazole)、奧芬達唑(oxfendazole)、阿苯達唑、環苯達唑(cyclobendazole)、非班太爾(febantel)、硫芬酯(thiophanate)且其o,o-二甲基類似物可包括於該等組成物中。
在其他實施例中，組成物可包括咪唑并噻唑化合物，包括但不限於四咪唑(tetramisole)、左旋咪唑及布他米唑(butamisole)。
在又一些實施例中，本發明組成物可包括四氫嘧啶活性劑，包括但不限於噻嘧啶、奧克太爾(oxantel)及莫侖太爾。
適宜有機磷酸酯活性劑包括(但不限於)蠅毒磷(coumaphos)、三氯松(trichlorfon)、哈洛克酮(haloxon)、萘肽磷(naftalofos)及敵敵畏(dichlorvos)、庚烯磷(heptenophos)、速滅磷(mevinphos)、久效磷(monocrotophos)、TEPP及殺蟲畏(tetrachlorvinphos)。
在其他實施例中，組成物可包括抗線蟲化合物吩噻嗪、六氫吡 嗪(呈中性化合物及各種鹽形式)、二乙基乙胺嗪、酚(例如二碘硝酚(disophenol))、砷劑(例如砷醯胺)、乙醇胺(例如苄芬寧(bephenium)、氯苯磺酸噻苯氧銨及甲氧乙吡啶)；花青染料，包括吡維氯銨(pyrvinium chloride)、恩波維銨(pyrvinium pamoate)及碘二噻寧(dithiazanine iodide)；異硫氰酸酯，包括雙硫氰苯(bitoscanate)、舒拉明鈉(suramin sodium)、酞己炔酯(phthalofyne)；及各種天然產物，包括但不限於潮黴素B(hygromycin B)、α-山道年(α-santonin)及紅藻胺酸(kainic acid)。
在其他實施例中，本發明組成物可包括抗吸蟲劑。適宜抗吸蟲劑包括(但不限於)米列西(miracil)，例如米列西D及米拉傘(mirasan)；吡喹酮、氯硝西泮(clonazepam)及其3-甲基衍生物、奧替普拉(oltipraz)、硫恩酮(lucanthone)、海恩酮(hycanthone)、奧沙尼喹(oxamniquine)、硝硫氰胺(amoscanate)、尼立達唑(niridazole)、硝羥碘苄腈(nitroxynil)、業內已知之各種雙酚化合物(包括六氯酚、硫氯酚、硫氯酚亞碸及雙氯硝基酚(menichlopholan))；各種水楊苯胺化合物，包括三溴沙侖(tribromsalan)、羥氯紮胺(oxyclozanide)、氯碘沙尼(clioxanide)、雷複尼特(rafoxanide)、硝羥碘苄腈、溴替尼特(brotianide)、溴沙尼特(bromoxanide)及氯生太爾；三氯苯達唑(triclabendazole)、地芬尼泰(diamfenetide)、氯舒隆、三氯苯六氫吡嗪(hetolin)及依米丁(emetine)。
抗絛蟲化合物亦可有利地用於本發明組成物中，包括但不限於呈各種鹽形式之檳榔鹼(arecoline)、丁萘脒(bunamidine)、氯硝柳胺(niclosamide)、硝硫氰酯(nitroscanate)、巴龍黴素(paromomycin)、巴龍黴素II、吡喹酮及依西太爾。
在其他實施例中，本發明組成物可包括可有效抵抗節肢動物寄生蟲之其他活性劑。適宜活性劑包括(但不限於)溴殺烯 (bromocyclen)、氯丹(chlordane)、DDT、硫丹(endosulfan)、林旦(lindane)、甲氧氯(methoxychlor)、毒殺芬(toxaphene)、溴硫磷(bromophos)、乙基溴硫磷(bromophos-ethyl)、卡波硫磷(carbophenothion)、毒蟲畏(chlorfenvinphos)、毒死蜱(chlorpyrifos)、巴毒磷(crotoxyphos)、賽滅磷(cythioate)、大利松(diazinon)、除線磷(dichlorenthion)、樂果(diemthoate)、敵噁磷(dioxathion)、乙硫磷(ethion)、胺磺磷(famphur)、殺螟松(fenitrothion)、倍硫磷(fenthion)、福司吡酯(fospirate)、碘硫磷(iodofenphos)、馬拉硫磷(malathion)、三溴磷(naled)、伏殺硫磷(phosalone)、亞胺硫磷(phosmet)、肟硫磷(phoxim)、異丙氧磷(propetamphos)、皮蠅磷(ronnel)、司替羅磷(stirofos)、丙烯除蟲菊(allethrin)、三氟氯氰菊酯(cyhalothrin)、氯氰菊酯(cypermethrin)、溴氰菊酯(deltamethrin)、氰戊菊酯(fenvalerate)、氟氰戊菊酯(flucythrinate)、百滅寧、苯醚菊酯(phenothrin)、除蟲菊酯、苄呋菊酯、苯甲酸苄基酯、二硫化碳、克羅米通(crotamiton)、二氟苯隆、二苯胺、雙硫侖(disulfiram)、硫氰乙酸異龍腦(isobornyl thiocyanato acetate)、甲氧普烯、舒非侖(monosulfiram)、胡椒基丁醚(pirenonylbutoxide)、魚藤酮(rotenone)、乙酸三苯錫、氫氧化三苯錫、避蚊胺(deet)、鄰苯二甲酸二甲酯、及化合物1,5a,6,9,9a,9b-六氫-4a(4H)-二苯并呋喃甲醛(MGK-11)、2-(2-乙基己基)-3a,4,7,7a-四氫-4,7-亞甲基(methano)-1H-異吲哚-1,3(2H)二酮(MGK-264)、二丙基-2,5-吡啶二甲酸酯(MGK-326)及2-(辛硫基)乙醇(MGK-874)。
在另一實施例中，可包括於局部施用獸醫組成物中之抗寄生蟲劑可為生物活性肽或蛋白質，包括但不限於在神經肌肉接頭藉由刺激屬於胰泌素受體家族之胰泌素受體來發揮作用從而使寄生蟲癱瘓及死亡的縮酚酸肽。在縮酚酸肽之一個實施例中，縮酚酸肽係艾默德斯 (emodepside)(參見Wilson等人，Parasitology,Jan.2003,126(Pt 1)：79-86)。
在另一實施例中，本發明之局部施用組成物可包含來自類新菸鹼殺寄生蟲劑之活性劑。類新菸鹼結合並抑制昆蟲特異性乙醯膽鹼菸鹼受體。在一個實施例中，可包括於本發明之局部施用組成物中之類新菸鹼殺昆蟲劑係益達胺。此類藥劑闡述於(例如)美國專利第4,742,060號或EP 0 892 060(二者皆以引用方式併入本文中)中。在另一實施例中，本發明組成物可包含尼藤吡藍，即類新菸鹼殺蟲劑之另一活性劑。使用尼藤吡藍以控制蚤闡述於美國專利第5,750,548號中，其全文以引用方式併入本文中。
在本發明之其他某些實施例中，可與本發明組成物組合之殺昆蟲劑係縮胺基脲(semicarbazone)，例如美氟綜(metaflumizone)。
在另一實施例中，本發明組成物可有利地包括業內已知之一或多種異噁唑啉化合物。極有效抵抗外寄生蟲之該等活性劑闡述於以下中：US 7,964,204及WO 2007/079162；US 2010/0254960 A1、US2011/0159107、US2012/0309620、US2012/0030841、US2010/0069247、WO 2007/125984、WO 2012/086462、US 8,318,757、US 2011/0144349、US 8,053,452；US 2010/0137612、US 2010/0254959、US 2011/152081、WO 2012/089623、WO 2012/089622、US 8,119,671；US 7,947,715；WO 2102/120135、WO 2012/107533、WO 2011/157748、US 2011/0245274、US 2011/0245239、US 2012/0232026、US 2012/0077765、US 2012/0035122、US 2011/0251247、WO 2011/154433、WO 2011/154434、US 2012/0238517、US 2011/0166193、WO 2011/104088、WO 2011/104087、WO 2011/104089、US 2012/015946、US 2009/0143410、WO 2007/123855 A2、US 2011/0118212、US7951828及US7662972、US 2010/0137372 A1、US 2010/0179194 A2、US 2011/0086886 A2、US 2011/0059988 A1、US 2010/0179195 A1、US 7,897,630、U.S.7,951,828；WO 2011/075591及US 2011/0152312及US 7,662,972，所有案件之全文皆以引用方式併入本文中。
在本發明之另一實施例中，可向本發明組成物中添加環孢子酸及其衍生物。使用該等化合物來治療或預防人類及動物中之感染且闡述於(例如)美國專利第5,399,582號、第5,962,499號、第6,221,894號及第6,399,786號中，其全部內容皆以引用方式併入本文中。組成物可包括業內已知之一或多種環孢子酸衍生物(包括所有立體異構體)，例如彼等闡述於上文所引用文獻中者。
在另一實施例中，可向本發明組成物中添加胺基乙腈類(AAD)化合物之驅腸蟲化合物(例如莫盤太爾(monepantel)(ZOLVIX)及諸如此類)。該等化合物闡述於以下中：例如，頒予Ducray等人之US 7,084,280(以引用方式併入本文中)；Sager等人，Veterinary Parasitology,2009,159,49-54；Kaminsky等人，Nature，第452卷，2008年3月13日，176-181。
本發明組成物亦可包括芳基并唑-2-基氰基乙基胺基化合物(例如彼等闡述於頒予Soll等人之美國專利第8,088,801號及US 2010/0125089中者，該案件以引用方式併入本文中)及該等化合物之硫代醯胺衍生物(如頒予Le Hir de Fallois之美國專利第7,964,621號，其以引用方式併入本文中)。
本發明組成物亦可包括對郝青醯胺(paraherquamide)化合物及該等化合物之衍生物(包括得曲恩特(derquantel))(參見Ostlind等人，Research in Veterinary Science,1990,48,260-61；及Ostlind等人，Medical and Veterinary Entomology,1997,11,407-408)。對郝青醯胺 家族之化合物係已知種類之化合物，其包括對某些寄生蟲具有活性之螺二塞呯并吲哚核心(參見Tett.Lett.1981,22,135；J.Antibiotics 1990,43,1380，及J.Antibiotics 1991,44,492)。此外，亦已知結構相關之馬克福聽(marcfortine)家族化合物(例如馬克福聽A-C)且其可與本發明調配物組合(參見J.Chem.Soc.-Chem.Comm.1980,601及Tet.Lett.1981,22,1977)。關於對郝青醯胺衍生物之其他參考文獻可參見(例如)WO 91/09961、WO 92/22555、WO 97/03988、WO 01/076370、WO 09/004432及美國專利2010/0197624、美國專利5,703,078及美國專利5,750,695，所有案件之全文皆以引用方式併入本文中。
在本發明之另一實施例中，組成物可包括土壤放線菌多刺糖多孢菌(Saccharopolyspora spinosa)產生之賜諾司活性劑(例如，參見Salgado V.L.及Sparks T.C.,「The Spinosyns：Chemistry,Biochemistry,Mode of Action,and Resistance」，Comprehensive Molecular Insect Science，第6卷，第137-173頁，2005)或半合成賜諾殺活性劑。賜諾司通常稱作因子或組份A、B、C、D、E、F、G、H、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T、U、V、W或Y，且任一該等組份或其組合可用於本發明組成物中。賜諾司化合物可為5,6,5-三環系統，其與12員大環內酯、中性糖(鼠李糖)及胺基糖(福樂糖胺(forosamine))稠合。 可用於本發明組成物中之該等及其他天然賜諾司化合物(包括帕氏糖多孢菌(Saccharopolyspora pagona)產生之21-丁烯基賜諾司)可藉由業內已知之習用技術經由發酵產生。可用於本發明組成物中之其他賜諾司化合物揭示於美國專利第5,496,931號、第5,670,364號、第5,591,606號、第5,571,901號、第5,202,242號、第5,767,253號、第5,840,861號、第5,670,486號、第5,631,155號及第6,001,981號中，所有案件之全文皆以引用方式併入本文中。賜諾司化合物可包括(但不 限於)賜諾司A、賜諾司D、賜諾殺、嘧菌環胺(spinetoram)或其組合。賜諾殺係賜諾司A與賜諾司D之組合，且嘧菌環胺係3'-乙氧基-5,6-二氫賜諾司J與3’-乙氧基賜諾司L之組合。
一般而言，其他活性劑係以介於約0.1 μg與約1000 mg之間之量包括於本發明之劑量單元中。通常，可包括約10 μg至約500 mg、約10 μg至約400 mg、約1 mg至約300 mg、約10 mg至約200 mg或約10 mg至約100 mg之量之活性劑。更通常，活性劑將以約5 mg至約50 mg之量存於本發明組成物中。
端視活性劑之效能而定，其他活性劑於本發明局部施用組成物中之濃度通常將為約0.01%至約30%(w/w)。在對於極有效活性劑(包括但不限於大環內酯活性劑)之某些實施例中，活性劑之濃度通常將為約0.01%至約10%(w/w)、約0.01至約1%(w/w)、約0.01%至約0.5%(w/w)、約0.1%至約0.5%(w/w)或約0.01%至約0.1%(w/w)。在其他實施例中，活性劑之濃度通常將為約0.1%至約2%(w/w)或約0.1%至約1%(w/w)。
在其他實施例中，其他活性劑通常將以較高濃度存在以達成期望功效。在一些實施例中，活性劑將以約1%至約30%(w/w)、約1%至約20%(w/w)或約1%至約15%(w/w)之濃度存在。在又一些實施例中，活性劑將以約5%至約20%(w/w)或約5%至約15%(w/w)之濃度存於組成物中。
在本發明之各個實施例中，組成物中可包括其他活性劑以遞送約0.001 mg/kg至約50 mg/kg或約0.5 mg/kg至約50 mg/kg動物體重之劑量。在其他實施例中，活性劑通常將以足以遞送約0.05 mg/kg至約30 mg/kg、約0.1 mg/kg至約20 mg/kg之劑量之量存在。在其他實施例中，活性劑將以足以遞送約0.1 mg/kg至約10 mg/kg、約0.1 mg/kg至約1 mg/kg或約0.5 mg/kg至約50 mg/kg/動物體重之劑量的量存在。
在本發明之某些實施例(其中其他活性劑係極有效化合物(例如大環內酯或其他有效化合物))中，活性劑將以提供約0.001 mg/kg至約5 mg/kg、約0.001 mg/kg至約0.1 mg/kg或約0.001 mg/kg至約0.01 mg/kg之劑量之濃度存在。在又一些實施例中，活性劑係以足以遞送約0.01 mg/kg至約2 mg/kg或約0.1 mg/kg至約1 mg/kg/動物體重之劑量之量存在。在又一些實施例中，其他活性劑可以遞送約1 μg/kg至約200 μg/kg或約0.1 mg/kg至約1 mg/kg動物重量之劑量之量存在。
方法及用途
在實施例中，本發明標的物係關於治療及/或控制動物中之寄生蟲侵擾的方法。該方法包含向動物投與有效量之本文所述調配物。驚奇地，本文已發現且揭示於特定濃度下，芬普尼及百滅寧具有抵抗刺蠅之驚奇之增強驅除活性。在一個實施例中，意外地發現，在經投與以遞送相同劑量之相同濃度下，具有芬普尼與百滅寧之組合之本發明調配物與僅含有百滅寧之調配物相比具有顯著更高之抵抗刺蠅之驅除功效。所觀察增強驅除功效係令人驚奇的，此乃因已知芬普尼(儘管係極有效殺昆蟲劑)不具有抵抗外寄生蟲之驅除功效。因此，本發明之一種方法係關於防治寄生蟲蒼蠅(除了其他蒼蠅物種外，包括刺蠅(廄螫蠅)及角蠅(擾血蠅))之害蟲侵擾。
在其他實施例中，本發明之用途及方法係治療及/或預防寄生蟲侵擾及/或害蟲感染，該等害蟲包括彼等來自以下目者：虱目(Anoplura)，例如血虱屬(Haematopinus spp.)、長顎虱屬(Linognathus spp.)、盲虱屬(Solenopotes spp.)、頭蝨屬(Pediculus spp.)、陰虱屬(Pthirus spp.)；食毛目(Mallophaga)，例如毛鳥虱屬(Trimenopon spp.)、禽虱屬(Menopon spp.)、Eomenacanthus屬、刺虱屬(Menacanthus spp.)、齧毛虱屬、貓毛虱屬(Felicola spp.)、畜虱屬(Damalinea spp.)、牛羽虱屬(Bovicola spp.)；雙翅目(Diptera)、短角 亞目(Brachycera)，例如斑虻屬(Chrysops spp.)、虻蟲屬(Tabanus spp.)、家蠅屬、齒股蠅屬(Hydrotaea spp.)、腐蠅屬(Muscina spp.)、血喙蠅屬(Haematobosca spp.)、黑角蠅屬(Haematobia spp.)、廄蠅屬、廁蠅屬(Fannia spp.)、舌蠅屬(Glossina spp.)、綠頭蒼蠅屬(Lucilia spp.)、麗蠅屬(Calliphora spp.)、燥蠅屬(Auchmeromyia spp.)、瘤蠅屬(Cordylobia spp.)、錐蠅屬、麗蠅屬(Chrysomyia spp.)、麻蠅屬(Sarcophaga spp.)、污蠅屬(Wohlfahrtia spp.)、胃蠅屬(Gasterophilus spp.)、腫蠅屬(Oedemagena spp.)、皮蠅屬(Hypoderma spp.)、狂蠅屬(Oestrus spp.)、鼻狂蠅屬(Rhinoestrus spp.)、蜱蠅屬(Melophagus spp.)、虱蠅屬(Hippobosca spp.)；雙翅目、長角亞目(Nematocera)，例如庫蚊屬、伊蚊屬、按蚊屬、庫蠓屬(Culicoides spp.)、白蛉屬(Phlebotomus spp.)、蚋屬(Simulium spp.)；蚤目(Siphonaptera)，例如櫛頭蚤屬(Ctenocephalides spp.)、冠蚤屬(Echidnophaga spp.)、角葉蚤屬(Ceratophyllus spp.)、蚤屬(Pulex spp.)；後氣孔亞目(Metastigmata)，例如璃眼蜱屬(Hyalomma spp.)、扇頭蜱屬、牛蜱屬(Boophilus spp.)、大壁虱屬(Amblyomma spp.)、血蜱屬(Haemaphysalis spp.)、革蜱屬、硬蜱屬、銳緣蜱屬(Argas spp.)、耳壁虱屬(Otobius spp.)；中胸氣門目(Mesostigmata)，例如刺皮蟎屬(Dermanyssus spp.)、禽刺蟎屬(Ornithonyssus spp.)、肺刺蟎屬(Pneumonyssus spp.)；氣門亞目(Prostigmata)，例如姬螯蟎屬、瘡蟎屬(Psorergates spp.)、肉蟎屬(Myobia spp.)、脂蟎屬、新恙蟎屬(Neotrombicula spp.)；無氣門亞目(Astigmata)，例如蟎屬(Acarus spp.)、癬蟎屬(Myocoptes spp.)、癢蟎屬(Psoroptes spp.)、疥癬屬(Chorioptes spp.)、耳蟎屬(Otodectes spp.)、疥蟎屬、耳蟎屬(Notoedres spp.)、鳥疥蟎屬(Knemidocoptes spp.)、新膝蟎屬(Neoknemidocoptes spp.)、氣囊蟎屬(Cytodites spp.)、雞雛蟎屬 (Laminosioptes spp.)；及蚤(蚤目，例如櫛頭蚤屬、角頭蚤屬、角葉蚤屬、蚤屬)、蜱(璃眼蜱屬、扇頭蜱屬、牛蜱屬、大壁虱屬、血蜱屬、革蜱屬、硬蜱屬、銳緣蜱屬、純緣蜱屬(Ornithodorus spp.)、耳壁虱屬)及具體而言上文提及之雙翅目(斑虻屬、虻蟲屬、家蠅屬、齒股蠅屬、腐蠅屬、血喙蠅屬、黑角蠅屬、廄蠅屬、廁蠅屬、舌蠅屬、綠頭蒼蠅屬、麗蠅屬、燥蠅屬、瘤蠅屬、錐蠅屬、麗蠅屬、麻蠅屬、胃蠅屬、腫蠅屬、皮蠅屬、狂蠅屬、鼻狂蠅屬、蜱蠅屬、虱蠅屬)。
在另一實施例中，本文揭示之標的物係關於藉由去除存在之寄生蟲及其廢物及排泄物及向動物投與本文所述調配物清潔動物之皮毛及皮膚的方法。經治療動物由此呈現更賞心悅目且觸摸起來更愉悅之皮毛。
本文所用術語「動物」係指任何哺乳動物或鳥。具體而言，牛、綿羊、馬、豬、雞雛及狗將受益於投與本文揭示之組成物，此乃因其可受可由組成物有效控制之寄生蟲侵擾。有用之繁殖動物包括哺乳動物，例如牛、馬、斑馬、綿羊、豬、山羊、駱駝、耗牛、水牛、驢、扁角鹿、馴鹿；齧齒類動物；毛皮動物，例如水貂、毛絲鼠、浣熊；鳥，例如母雞、雞雛、鵝、火雞、鵪鶉及鴨。家養動物包括狗，且尤其強調狗之治療。
業內已知調配殺寄生蟲調配物之各種方法。該等調配物包括口服調配物、膳食補充品、粉劑、皮膚溶液(澆施或點施)、噴霧劑、灌劑、浴劑、淋浴劑、噴灑劑、粉劑、油脂、洗髮劑及乳霜。
尤其感興趣者係業內已知之殺寄生蟲活性劑之集中局部施用的調配物作為點施或澆施調配物。每一類型之調配物具有相異性質。舉例而言，包含1-N-苯基吡唑衍生物(例如芬普尼)之澆施溶液為業內已知且闡述於(例如)美國專利第6,010,710號、美國專利第6,413,542號、美國專利第6,001,384號及美國專利第6,413,542號中。點施調配物係 向宿主之限制區域局部遞送具有所需物理化學性質之某些抗寄生蟲劑的熟知技術。舉例而言，美國專利第5,045,536號闡述用於外寄生蟲之該等調配物。其他點施調配物包括美國專利第6,426,333號及美國專利第6,482,425號。所有該等參考文獻之全文皆以引用方式併入本文中。
在一個實施例中，組成物係包含約2%(w/w)至約10%(w/w)芬普尼；約30%(w/w)至約55%(w/w)百滅寧；及二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油及N-甲基吡咯啶酮之點施調配物，其中該等二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油對N-甲基吡咯啶酮係以約1：1.8至約1：2.8或約1：2.0至約1：3.5之二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油對NMP之比率存在，且進一步其中該組成物係具有約0.5 mL至約10 mL之體積之液體。在另一實施例中，點施組成物之體積係約1 mL至約6 mL。
在另一實施例中，組成物係包含至少約5%(w/w)芬普尼；至少約40%(w/w)百滅寧；及二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油及N-甲基吡咯啶酮之點施調配物，其中該等二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油對N-甲基吡咯啶酮係以約1：1.8至約1：2.8或約1：2.0至約1：3.5之二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油對NMP之重量：重量比存在，且進一步其中該組成物係具有約0.5 mL至約10 mL之體積之液體。在另一實施例中，點施組成物之體積係約1 mL至約6 mL。
在一個實施例中，組成物係包含至少約5%(w/w)芬普尼；至少約40%(w/w)百滅寧；及二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油及N-甲基吡咯啶酮之點施調配物，其中該等二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油對N-甲基吡咯啶酮係以約1：2.5至約1：3.5或約1：25至約1：3.0之二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油對NMP之重量：重量比存在，且進一步其中該組成物係具有約0.5 mL至約10 mL之體積 之液體。在另一實施例中，點施組成物之體積係約1 mL至約6 mL。
在又一實施例中，組成物係包含約5%(w/w)至約15%(w/w)芬普尼；約40%(w/w)至約55%(w/w)百滅寧；及二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油及N-甲基吡咯啶酮之點施調配物，其中該等二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油對N-甲基吡咯啶酮係以約1：1.8至約1：2.8或約1：2.0至約1：3.5之二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油對NMP之重量：重量比存在，且進一步其中該組成物係具有約0.5 mL至約10 mL之體積之液體。在另一實施例中，點施組成物之體積係約1 mL至約6 mL。
在又一實施例中，組成物係包含約5%(w/w)至約15%(w/w)芬普尼；約40%(w/w)至約55%(w/w)百滅寧；及二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油及N-甲基吡咯啶酮之點施調配物，其中該等二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油對N-甲基吡咯啶酮係以約1：2.5至約1：3.0或約1：2.5至約1：3.5之二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油對NMP之重量：重量比存在，且進一步其中該組成物係具有約0.5 mL至約10 mL之體積之液體。在另一實施例中，點施組成物之體積係約1 mL至約6 mL。
在另一實施例中，組成物係包含約5%(w/w)至約10%(w/w)芬普尼；約40%(w/w)至約50%(w/w)百滅寧；及二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油及N-甲基吡咯啶酮之點施調配物，其中該等二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油對N-甲基吡咯啶酮係以約1：1.8至約1：2.8或約1：2.0至約1：3.5之二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油對NMP之重量：重量比存在，且進一步其中該組成物係具有約0.5 mL至約10 mL之體積之液體。在另一實施例中，點施組成物之體積係約1 mL至約6 mL。
在另一實施例中，組成物係包含約5%(w/w)至約10%(w/w)芬普 尼；約40%(w/w)至約50%(w/w)百滅寧；及二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油及N-甲基吡咯啶酮之點施調配物，其中該等二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油對N-甲基吡咯啶酮係以約1：2.5至約1：3.5或約1：2.5至約1：3.0之二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油對NMP之重量：重量比存在，且進一步其中該組成物係具有約0.5 mL至約10 mL之體積之液體。在另一實施例中，點施組成物之體積係約1 mL至約6 mL。
本發明之局部施用組成物可以若干方式投與。投與包含使該動物之皮毛及/或皮膚與該組成物接觸。在一個實施例中，調配物係點施或澆施調配物。將該等調配物施用至動物背部，對於澆施調配物沿背部線，或對於點施產物於背部之一個或兩個點處。在一個實施例中，調配物將在動物之高度局部區域上、較佳在肩胛之間投與動物。在另一實施例中，此局部區域具有小於10 cm2、尤其介於5 cm2與10 cm2面積之間之表面積。該接觸或施用可既預防性又治療性進行。
調配物之投與可在時間上有間隔且可每日一次、每週一次、每兩週一次、每月一次、每兩月一次、每三月一次或甚至更長持續時間投與。治療之間之時間期端視諸如靶寄生蟲、侵擾程度、所治療哺乳動物或鳥之類型及其居住之環境等因素而定。熟練從業人員熟知確定特定情況之具體投與時段。本發明所述方法係關於在其中動物受到強大寄生蟲壓力之環境中永久防治寄生蟲，其中在此情形下，投與頻率遠低於每日投與。舉例而言，在一個實施例中，本發明之治療將對哺乳動物(例如狗)每月實施一次。
在某些實施例中，本發明之液體調配物適於噴霧施用，其中噴霧施用法可使用(例如)幫浦式噴灑器或氣溶膠噴灑器(加壓噴灑器)實施。對於具體適應症，調配物亦可在加水稀釋成為浸液後使用；在此情形下，調配物應含有乳化添加劑。在一個實施例中，組成物係以澆 施及點施調配物形式施用。點施尤佳。本發明調配物之特徵在於其與慣常「單一劑量」塑膠移液管之優良相容性及其在不同氣候帶中之儲存穩定性。其具有低黏度且容易施用。
可藉由使用(例如)習用攪拌槽或其他適宜儀器使適當量之組份彼此混合來製備本發明之液體調配物。若成份需要，則亦可在保護氣體氛圍下或利用排除氧之其他方法操作。可藉由將活性成份溶解於醫藥或獸醫上可接受之媒劑中來製備點施調配物。另一選擇為，可藉由囊封活性成份來製備點施調配物，讓治療劑殘留於動物表面上。該等調配物中關於組合中治療劑之重量將視欲治療宿主動物之物種、感染之嚴重程度及類型及宿主之體重而變化。
在某些實施例中，本文所述組成物不含有可見固體且係含有所述協同量之芬普尼及百滅寧完全溶解於其中之澄清(但不一定呈水澄清)溶液。儘管組成物中之活性物濃度較高，該雙組份溶劑系統仍可保證不會在皮毛上出現結晶並且維持皮毛之妝容外觀之目標，不會有黏結或黏性外觀之傾向。
在一些實施例中，本文揭示之調配物亦可包含增效劑。增效劑在本申請案之意義上應理解為意指對其而言不具有期望活性、但作為混合配體增加活性化合物之活性的化合物。此處可以例示性方式提及胡椒基丁醚、MGK264、增效炔醚(verbutin)、S,S,S-三丁基三硫代磷酸酯。
儘管不需要，但組成物可進一步包括穩定性增強劑。「穩定性增強劑」係與在穩定性增強劑不存在下活性劑之穩定性相比增強活性劑之穩定性的化合物。穩定性增強劑之實例包括甘油縮甲醛及聚乙二醇(例如，PEG 200)。其他穩定性增強劑在此領域內眾所周知。在特定實施例中，可添加少量(例如5%或更少)甘油縮甲醛。在一些實施例中，可期望向本發明調配物中添加PEG 200以支持甘油縮甲醛之穩定 性增強及溶解力功能。
本發明進一步提供添加至本發明調配物中之穩定性增強劑之量的滴定。舉例而言，在穩定性增強劑係甘油縮甲醛之實施例中，可滴定甘油縮甲醛之量，以使在調配物中達成芬普尼及百滅寧組成物之最佳穩定性。存於本發明調配物中之穩定性增強劑之量可較低，例如約5 w/v%或更低(例如，1.5 w/v%)。在其他實施例中，穩定性增強劑將以約5-25 w/v%(例如15 w/v%)之量存在。
在一些實施例中，除二醇醚外，本發明之油性溶液亦可包含稀釋劑或媒劑亦及活性劑之溶劑(有機溶劑)。然而，由於本文所述兩組份溶劑系統溶解百滅寧及芬普尼之能力，添加溶解性增強劑之使用可適宜地最小化。
此外，儘管不需要，但若期望，則組成物中可使用結晶抑制劑。該等結晶抑制劑包括：聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙烯基醇、乙酸乙烯基酯及乙烯基吡咯啶酮之共聚物、聚乙二醇、苯甲醇、甘露醇、甘油、山梨醇酐之山梨醇或聚氧乙烯化酯；卵磷酯或羧甲基纖維素鈉；或丙烯酸系衍生物(例如甲基丙烯酸酯及其他)；陰離子表面活性劑，例如鹼性硬脂酸鹽，具體而言硬脂酸鈉、鉀或銨；硬脂酸鈣或三乙醇胺硬脂酸鹽；松香酸鈉；烷基硫酸鹽，具體而言月桂基硫酸鈉及十六烷基硫酸鈉；十二烷基苯磺酸鈉或二辛基磺代琥珀酸鈉；或脂肪酸(具體而言彼等衍生自椰子油者)；陽離子表面活性劑，例如式N+R'R"R'''R''''Y-之水溶性四級銨鹽，其中R'、R"、R'''及R''''基團相同或不同且視情況係羥基化烴基團且Y-係強酸之陰離子，例如鹵離子、硫酸根及磺酸根陰離子；十六烷基三甲基溴化銨係可使用之陽離子表面活性劑之一；式N+HR'R"R'''Y-之胺鹽，其中R'、R"及R'''基團基團相同或不同且視情況係羥基化烴基團且Y-係如上文所定義；十八烷基胺鹽酸鹽係可使用之陽離表面活性劑之一；非離子型表面活性劑，例 如視情況山梨醇酐之聚氧乙烯化酯(具體而言聚山梨醇酯80)、或聚氧乙烯化烷基醚；聚乙二醇硬脂酸酯、蓖麻油之聚氧乙烯化衍生物、聚甘油酯、聚氧乙烯化脂肪醇、聚氧乙烯化脂肪酸或環氧乙烷與環氧丙烷之共聚物；兩性表面活性劑(例如甜菜鹼之經取代之月桂基化合物)；或上文列舉化合物中之至少二者之混合物。
可使用結晶抑制劑對。該等對包括(例如)聚合型成膜劑及表面活性劑之組合。具體而言，該等試劑可選自上述作為結晶抑制劑之化合物。在本發明之某些實施例中，聚合型成膜劑包括不同等級之聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙烯基醇、聚乙二醇及乙酸乙烯基酯與乙烯基吡咯啶酮之共聚物。在一個實施例中，表面活性劑包括彼等由非離子型表面活性劑製得者，包括山梨醇酐之聚氧乙烯化酯及蓖麻油之聚氧乙烯化衍生物，具體而言不同等級之聚山梨醇酯，例如聚山梨醇酯80。
具體而言，成膜劑及表面活性劑可在別處提及之結晶抑制劑之總量之限值內以類似或相同量納入。
可用於本發明中之替代或其他有機溶劑包括檸檬酸十六烷基三丁基酯、脂肪酸酯(例如二甲基酯、己二酸二異丁基酯)、丙酮、乙腈、苯甲醇、丁基二乙二醇、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸(DMSO)、癸二酸二乙基酯、二甲基異山梨糖醇、二丙二醇正丁基醚、乙醇、異丙醇、甲醇、乙二醇單乙基醚、乙二醇單甲基醚、單甲基乙醯胺、二丙二醇單甲基醚、液體聚氧基乙二醇、丙二醇、2-吡咯啶酮、乙二醇；二醇酯，包括乙二醇單乙基醚乙酸酯、乙二醇單丁基醚乙酸酯、乙二醇單甲基醚乙酸酯及諸如此類；及鄰苯二甲酸二乙基酯，或該等溶劑中之至少二者之混合物。
另外，具體而言，可提及其他可能成份，例如植物油：大豆油、花生油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄欖油、葡萄籽油、向日葵油等；礦物油，例如礦脂、石蠟、聚矽氧等；脂肪族或環狀烴或另一 選擇為(例如)中鏈(具體而言，C8至C12)三酸甘油酯。
可另外添加潤膚劑及/或鋪展劑及/或成膜劑，具體而言，此試劑係選自：聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙烯基醇、乙酸乙烯基酯與乙烯基吡咯啶酮之共聚物、聚乙二醇、苯甲醇、甘露醇、甘油、山梨醇、聚氧乙烯化山梨醇酐酯；卵磷酯、羧甲基纖維素鈉，聚矽氧油、聚二有機矽氧烷油(具體而言聚二甲基矽氧烷(PDMS)油，例如彼等含有矽烷醇官能基者或45V2油)；陰離子表面活性劑，例如鹼性硬脂酸鹽，具體而言硬脂酸鈉、鉀或銨；硬脂酸鈣、三乙醇胺硬脂酸鹽；松香酸鈉；烷基硫酸鹽，具體而言月桂基硫酸鈉及十六烷基硫酸鈉；十二烷基苯磺酸鈉、二辛基磺代琥珀酸鈉；脂肪酸(具體而言彼等衍生自椰子油者)；陽離子表面活性劑，例如式N+R'R"R'''R''''，Y-之水溶性四級銨鹽，其中R'、R"、R'''及R''''係視情況羥基化烴基團且Y-係強酸之陰離子，例如鹵離子、硫酸根及磺酸根陰離子；十六烷基三甲基溴化銨係可使用之陽離子表面活性劑之一；式N+HR"R'''R''''，Y-之胺鹽，其中R"、R'''及R''''係視情況羥基化烴基團且Y-係如上文所定義；十八烷基胺鹽酸鹽係可使用之陽離表面活性劑；非離子型表面活性劑，例如視情況聚氧乙烯化之山梨醇酐酯(具體而言聚山梨醇酯80)、聚氧乙烯化烷基醚；聚氧丙基化脂肪醇，例如聚氧丙烯-苯乙烯醚；聚乙二醇硬脂酸酯、蓖麻油之聚氧乙烯化衍生物、聚甘油酯、聚氧乙烯化脂肪醇、聚氧乙烯化脂肪酸、環氧乙烷與環氧丙烷之共聚物；兩性表面活性劑(例如甜菜鹼之經取代之月桂基化合物)；或該等試劑中之至少二者之混合物。潤膚劑可以0.1體積%至10體積%、具體而言0.25體積%至5體積%之比例使用。
在一些實施例中，液體載劑將含有有機溶劑及視情況有機共溶劑。在一個實施例中，液體載劑媒劑之有機溶劑將具有介於約10與約35之間之介電常數。在另一實施例中，有機溶劑將具有介於約20與約 30之間之介電常數，此溶劑於整體組成物中之含量佔組成物之剩餘部分至100%。熟練從業人員可基於該等參數熟練選擇適宜溶劑。
在一些實施例中，液體載劑媒劑之有機共溶劑將具有低於約100℃之沸點。在另一實施例中，有機共溶劑將具有低於約80℃之沸點，且將具有介於約10與約40之間之介電常數。在再一實施例中，有機共溶劑將具有介於約20與約30之間之介電常數。此共溶劑可有利地關於溶劑根據介於約1/15與約1/2之間之重量/重量(w/w)比存於組成物中。在一個實施例中，共溶劑可揮發以具體而言起乾燥促進劑作用且與水及/或溶劑混溶。再次，熟練從業人員熟知基於該等參數選擇適宜溶劑。
液體載劑之有機溶劑包括調配技術中已知之通常可接受之有機溶劑。該等溶劑可參見(例如)Remington Pharmaceutical Science，第16版(1986)。該等溶劑包括(例如)丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、二甲基甲醯胺或二氯甲烷。彼等適於局部施用之溶劑較佳。
在另一實施例中，本文揭示之標的物係關於包含以下之溶劑系統：A)NMP及B)二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油，其中N-甲基吡咯啶酮與二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油係以約1：1.8至約1：2.8之二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油對NMP之重量：重量比存在，其中將選自一種N-芳基吡唑及一種擬除蟲菊酯之兩種活性劑溶解於溶劑系統中。在一個該實施例中，本發明標的物係關於包含以下之調配物：一種擬除蟲菊酯，濃度為約30 w/w%至約55 w/w%；一種N-芳基吡唑，濃度為約2 w/w%至約10 w/w%；及A)二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油及B)NMP，其中二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油對NMP係以約1：1.8至約1：2.8之二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油對NMP之重量：重量比存在。
在另一實施例中，調配物包含一種擬除蟲菊酯，濃度為至少約40 w/w%；一種N-芳基吡唑，濃度為至少約5 w/w%；及A)二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油及B)NMP，其中二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油對NMP係以約1：1.8至約1：2.8或約1：2.0至約1：3.5之二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油對NMP之重量：重量比存在。
在另一實施例中，調配物包含一種擬除蟲菊酯，濃度為至少約40 w/w%；一種N-芳基吡唑，濃度為至少約5 w/w%；及A)二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油及B)NMP，其中二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油對NMP係以約1：2.0至約1：3.0之二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油對NMP之重量：重量比存在。
在另一實施例中，調配物包含一種擬除蟲菊酯，濃度為至少約40 w/w%；一種N-芳基吡唑，濃度為至少約5 w/w%；及A)二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油及B)NMP，其中二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油對NMP係以約1：2.5至約1：3.5之二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油對NMP之重量：重量比存在。
在另一實施例中，調配物包含一種擬除蟲菊酯，濃度為至少約40 w/w%；一種N-芳基吡唑，濃度為至少約5 w/w%；及A)二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油及B)NMP，其中二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油對NMP係以約1：2.5至約1：3.0之二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油對NMP之比率存在。
在此實施例之具體態樣中，本發明標的物係關於包含以下之殺害蟲組成物：約2%(w/w)至約15%(w/w)N-芳基吡唑；約30%(w/w)至約55%(w/w)擬除蟲菊酯；A)二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油，及B)NMP，其中該等二醇，二醇醚，二醇酯，脂肪酸酯或中性油對NMP係以約1：1.8至約1：2.8或約1：2.0至約1：3.5、約1：2.0至約 1：3.0、約1：2.5至約1：3.5或約1：2.5至約1：3.0之二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油對NMP之重量：重量比存在；及視情況抗氧化劑。
N-芳基吡唑於組成物中之有用濃度係約2%(w/w)至約15%(w/w)。在另一實施例中，N-芳基吡唑之濃度係約3%(w/w)至約10%(w/w)或約4%(w/w)至約8%(w/w)。在再一實施例中，N-芳基吡唑之濃度係約6%(w/w)。
擬除蟲菊酯於本發明組成物中之有用濃度係約35%(w/w)至約50%(w/w)。在另一實施例中，擬除蟲菊酯係以約40%(w/w)至約48%(w/w)之濃度存在。在又一實施例中，擬除蟲菊酯之濃度係約42%(w/w)至約47%(w/w)。在另一實施例中，擬除蟲菊酯於組成物中之濃度係約45%(w/w)。
N-芳基吡唑及其殺寄生蟲及殺蟎活性係自以下已知：US 20060014802 A1、W02005090313 A1、FR2834288 A1、W09828277、US6069157、WO0031043、DE19824487、WO9804530、WO9962903、EP0933363、EP0911329、WO9856767、US5814652、WO9845274、WO9840359、WO9828279、WO9828278、DE19650197、WO9824767、EP0846686、EP0839809、WO9728126、EP0780378、GB2308365、US5629335、WO9639389、US5556873、EP0659745、US5321040、EP0511845、及EP0234119、EP0295117及WO 98/24769。該等參考文獻之全文以引用方式併入本文中。
擬除蟲菊酯同樣具有相對較寬之殺寄生蟲作用，且一些代表物亦可顯示良好殺蟎效應。如上文所論述，所用材料之不同物理化學性質需要特殊調配物。然而，已顯示本文所述溶劑系統溶解高濃度之百滅寧與芬普尼之組合。
在一些實施例中，包含N-芳基吡唑與擬除蟲菊酯之組合之組成 物可含有氰基擬除蟲菊酯(例如氟氯苯菊酯(flumethrin))、1型擬除蟲菊酯(例如百滅寧)或非酯擬除蟲菊酯(依芬普司(etofenprox))型中之一或多者。在其他實施例中，組成物可包括以下中之一或多者：擬除蟲菊酯α-氰基擬除蟲菊酯(例如α-賽滅寧(alpha-cypermethrin)、賽扶寧(cyfluthrin)、β-賽扶寧、賽洛寧(cyhalothrin)、賽滅寧、溴氰菊酯(deltamethrin)、氰戊菊酯(fenvalerate)、氟氰戊菊酯(flucythrinate)、氟氯苯菊酯、τ-福化利(tau-fluvalinate))；1型擬除蟲菊酯(例如丙烯除蟲菊、反丙烯除蟲菊(bioallethrin)、百滅寧、苯醚菊酯、苄呋菊酯、治滅寧(tetramethrin)、四氟苯菊酯(transfluthrin))；及非酯擬除蟲菊酯(例如依芬普司、苄蟎醚(halfenprox)、西拉福芬(silafluofen))。
此外，亦可使用呈溶劑合物、具體而言水合物形式之活性化合物。溶劑合物應理解為意指活性化合物本身之溶劑合物(具體而言水合物)及其鹽之溶劑合物(具體而言水合物)。
若適用，則亦涵蓋本文提供之活性化合物之醫藥或獸醫上可接受之酸或鹼式鹽。術語「酸」涵蓋所有醫藥或獸醫上可接受之無機或有機酸。無機酸包括礦物酸，例如氫鹵酸(例如氫溴酸及鹽酸)、硫酸、磷酸及硝酸。有機酸包括所有醫藥或獸醫上可接受之脂肪族、脂環族及芳族羧酸、二羧酸、三羧酸及脂肪酸。較佳酸係直鏈或具支鏈、飽和或不飽和C1-C20脂肪族羧酸(其視情況經鹵素或羥基取代)或C6-C12芳族羧酸。該等酸之實例係乙酸、碳酸、甲酸、富馬酸、乙酸、丙酸、異丙酸、戊酸、α-羥酸(例如羥乙酸及乳酸)、氯乙酸、苯甲酸、甲烷磺酸及水楊酸。二羧酸之實例包括草酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸及馬來酸。三羧酸之實例係檸檬酸。脂肪酸包括所有具有4至24個碳原子之醫藥或獸醫上可接受之飽和或不飽和脂肪族或芳族羧酸。實例包括丁酸、異丁酸、第二-丁酸、月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸及苯基硬脂酸。其他酸包括葡萄糖酸、葡 庚糖酸、乳糖酸、甲烷磺酸、4-甲苯磺酸、半乳糖醛酸、雙羥萘酸、麩胺酸或天冬胺酸。
術語「鹼」涵蓋所有醫藥或獸醫上可接受之無機或有機鹼。該等鹼包括(例如)鹼金屬及鹼土金屬鹽，例如鋰、鈉、鉀、鎂或鈣鹽。有機鹼包括常見烴基及雜環胺鹽，其包括(例如)嗎啉及六氫吡啶鹽。
在一個實施例中，液體載劑亦可包含微乳液。微乳液亦非常適於用作液體載劑媒劑。微乳液係包含水相、油相、表面活性劑及助表面活性劑之四元系統。其可為半透明及各向同性液體。
微乳液係由存於油相中之水相微滴之穩定分散液組成，或相反由存於水相中之油相微滴組成。該等微滴之大小小於200 nm(對於乳液而言，為1000至100,000 nm)。界面膜係由交替之表面活性(SA)及助表面活性(Co-SA)分子組成，其藉由降低界面張力自發形成微乳液。
具體而言，油相可自礦物油或植物油、不飽和聚糖基化甘油酯或三酸甘油酯、或(另一選擇為)該等化合物之混合物形成。油相可包含三酸甘油酯，包括中鏈三酸甘油酯，例如C8-C10辛酸/癸酸三酸甘油酯。在一些實施例中，具體而言，油相佔微乳液之濃度可為約2 v/v%至約15 v/v%、約7 v/v%至約10 v/v%或約8 v/v%至約9 v/v%。
在一些實施例中，水相包括(例如)水或二醇衍生物，例如丙二醇、二醇醚、聚乙二醇或甘油。丙二醇、二乙二醇單乙基醚及二丙二醇單乙基醚尤佳。通常，水相佔微乳液之比例可為約1 v/v%至約4 v/v%。
用於微乳液之表面活性劑包括二乙二醇單乙基醚、二丙二醇單甲基醚、聚乙二醇化C8-C10甘油酯或聚甘油基-6二油酸酯。除該等表面活性劑外，助表面活性劑包括短鏈醇，例如乙醇及丙醇。
一些化合物為上文所論述三種組份(例如，水相、表面活性劑及助表面活性劑)所共用。然而，熟練從業人員熟知使用用於同一調配 物之每一組份之不同化合物。
在一個實施例中，共表面活性劑與表面活性劑之比率將為約1/7至約1/2。在另一實施例中，表面活性劑之濃度將為約25 v/v%至約75 v/v%且共表面活性劑於微乳液中之濃度將為約10 v/v%至約55 v/v%。
同樣，共溶劑亦為調配技術中之從業人員熟知。在一些實施例中，共溶劑係彼等促進乾燥且包括(例如)絕對乙醇、異丙醇(2-丙醇)或甲醇者。
對於本發明產物之化學製備，熟習此項技術者尤其任其支配知曉「Chemical Abstracts」及其中引用之文件之全部內容。
端視取代基之性質及佈置而定，若適當，活性化合物可以多種立體異構體形式(具體而言以對映異構體及外消旋物形式)存在。根據本發明，可使用純立體異構體及其混合物。
本文藉由以下非限制性實例來進一步闡述本發明標的物，該等實例進一步闡釋本發明且並不意欲、亦不應解釋為限制本發明範疇。
實例 實例1：大鼠中之刺蠅驅除性及殺寄生蟲功效
此研究評價含有芬普尼及百滅寧之本發明調配物在單次投與後驅除並殺死大鼠上之廄螫蠅之效率。在第0天時用存於含有DMDA與DGME之比率為0.73：1之DMDA及DGME的溶劑系統中之含有9.2%(w/w)芬普尼及41.5%(w/w)百滅寧之局部施用調配物治療一次治療組(第2組)中之大鼠，以遞送30 mg/kg百滅寧及6.7 mg/kg芬普尼之劑量。用僅含有百滅寧之調配物治療第3組中之大鼠以遞送30 mg/kg之劑量。將兩個治療組與經溶劑系統安慰劑治療之對照組進行比較。
將蒼蠅於經治療大鼠中暴露1 hr.，隨後移出。在暴露時段結束時及在暴露後4 hr及24 hr對死的蒼蠅進行計數。芬普尼+百滅寧組於所有量測時間點時皆呈現極高功效程度。此外，於相同劑量量下與僅 百滅寧相比，芬普尼+百滅寧組呈現顯著更高之暴露後24小時量測之驅除性。此發現係重要的，此乃因已知芬普尼不具有驅除活性。
調配物之殺雙翅目功效示於表1中且表示於圖6中。驅除性之數據示於表2中且表示於圖7中。
實例2：狗上之刺蠅驅除性及殺寄生蟲功效。
此研究評價芬普尼+百滅寧在單次投與後驅除並殺死狗上之廄螫蠅的效率。
針對十隻狗評價本發明調配物之蒼蠅驅除性及殺寄生蟲活性。憑運氣將狗隨機分配至兩組中之一者。第1組中之狗未經治療：第2組中之狗接受含有下表3中所述之芬普尼與百滅寧之組合之本發明之局部施用調配物，在第0天時在單一點中局部投與一次以遞送約6.70 mg芬普尼/kg及30.15 mg百滅寧/kg之劑量。
在第1、14、21及28天時，將狗暴露於約100只3至7日齡之廄螫蠅。約60分鐘後，將活的蒼蠅吸入小瓶中並自籠子收集死的蒼蠅。在收集所有蒼蠅後，殺死活的蒼蠅並對蒼蠅(活的及死的)進行計數並壓碎以確定取食狀態(取食對未取食)。由於不足蒼蠅出現，故在第7天時可不實施蒼蠅暴露。
蒼蠅驅除性係基於在每一暴露時段期間與對照組相比經治療組中取食之蒼蠅之數量。在第1天時經治療狗中之驅除性係99%且在第14、21及28天時分別係85.9%、84.6%及61.7%。
殺寄生蟲功效係基於在每一暴露時段結束時與對照組相比經治療組中之活的蒼蠅之數量。在第1天時經治療狗中之殺寄生蟲功效係100%且在14、21及28天時分別係98.7%、95.5%及81.3%。功效百分比列舉於表3中。
在此研究中，包含芬普尼+百滅寧之組成物提供抵抗廄螫蠅(刺蠅)之84.6%驅除性及95.5%殺寄生蟲功效，治療後持續3週。
芬普尼+百滅寧組成物之匯總數據示於表4中：
實例3：活性物之結晶
利用6 w/w%芬普尼及44.9 w/w%百滅寧及變化量之賦形劑N-二甲基癸醯胺(DMDA)及二乙二醇單乙基醚(DGME)製備四種實驗調配物。DMDA濃度在5 w/w%與20 w/w%之間變化。該等調配物經受不同低溫條件，包括-20℃、4℃及10℃；用已在先前批次中生長之晶體對一些試樣進行種晶。在不同條件中於所有調配物中均觀察到結晶。
如本文所述芬普尼及百滅寧之含DMDA之調配物經受低溫。用晶體對一些試樣進行種晶。在DMDA調配物中觀察到晶體。
針對溶劑與百滅寧之相容性及維持百滅寧於溶液中之能力對溶劑進行篩選。測試及結果之概述示於表5中。
篩選指示苯甲酸苄基酯及N,N-二甲基癸醯胺與來自實驗組之百滅寧最相容。
除針對溶劑與百滅寧之相容性篩選溶劑外，製備若干均含有44.9 w/w%百滅寧及6 w/w%芬普尼之實驗批次。製備結果示於表6及7中。
含有N-甲基吡咯啶酮之調配物具有該組之最好物理穩定性。
註：1)該等結果相似且基於實驗室篩選數據。2)DGME、DMDA、NMP之量相似且端視活性物之分析而定。3)在該等實驗及計算中，假定所有活性物之分析為100%。
實例4：本文完全闡述之本發明之一種調配物示於表8中。
實例5：抵抗狗上之蚤(貓櫛頭蚤)及蜱(血紅扇頭蜱(Rhipicephalus sanguineus))之功效
實施研究以評價與僅含有遞送50.3 mg/kg之劑量之量的百滅寧之調配物相比分別含有遞送6.7 mg/kg及50.3 mg/kg之劑量之量的芬普尼及百滅寧之三種不同本發明調配物的效率。
形成5個治療組，每組六隻狗。第1組中之狗未經治療。在第0天時，第2、3、及4組中之狗接受含有存於不同溶劑系統中之6.0%(w/w)芬普尼及44.9%(w/w)百滅寧之本發明點施調配物。在第0天時用僅含有44.9%(w/w)百滅寧之點施調配物治療第5組中之狗。針對對照組1量測每一觀察點之治療功效。調配物組份示於下表9中。
在第-1、8、15、22及29天時用約100只貓櫛頭蚤侵擾所有狗。在第1、9、16、23及30天時實施蚤計數。亦在第-1、14及28天時用約50只血紅扇頭蜱侵擾所有狗。在第15及29天時對蜱進行手動計數且在第1、16及30天時計數並移出。
第2、3及4組抵抗蚤之功效類似，至第30天在95%至100%範圍內。在第1天時第5組之功效係51%且在第9天時達到96%之峰值，隨後在第30天時下降至13%。
第2、3、4及5組在治療後24小時抵抗蜱之功效分別係69.1%、89.9%、94.7%及70.2%。在所有經治療組中於第15天時侵擾後24小時抵抗蜱之功效在91%至99%範圍內，且在第29天時在56%至81%範圍內。在所有經治療組中於第16天時侵擾後48小時抵抗蜱之功效在96%至100%範圍內且在第30天時在74%至85%範圍內。
此研究證實與僅含有百滅寧之調配物相比，本發明調配物提供抵抗貓櫛頭蚤及血紅扇頭蜱之優異功效。功效數據亦提供於圖4及5中。
實例6：抵抗狗上之惡毒白蛉(Phlebotomus perniciosus)白蛉之驅除性及功效
此研究評價含有芬普尼及百滅寧之本發明兩種調配物在單次投與後驅除並殺死狗上之惡毒白蛉之效率。
遵循極類似於實例2中所述之程序之程序，研究調配物之驅除性及殺昆蟲功效。形成3個治療組，每組5只狗。第1組中之狗未經治療。在第0天時用下表10中所述本發明調配物治療第2及3組中之狗以遞送6.7 mg/kg芬普尼及50.3 mg/kg百滅寧之劑量。
在第1、7、14、21、29及35天時將狗暴露於80(±5)只惡毒白蛉雌性白蛉。60分鐘後，移出白蛉並分類為活的(飽食或未飽食)、死的(飽食或未飽食)。藉由測定暴露後約4小時及第2、8、15、22及29天暴露後約24小死的蒼蠅之數量來測定功效。藉由比較治療組中之飽食蒼蠅(活的或死的)之數量與對照組中之飽食蒼蠅之數量量測驅除性。
在第1、7、14、21、29及35天時針對治療組2中針對狗觀察之驅除性分別量測為97.0%、90.1%、96.0%、80.0%、96.4%及79.6%。在第1、7、14、21、29及35天時第3組中之狗之驅除性發現分別為94.4%、94.7%、99.3%、88.6%、97.3%及82.5%。
在第1、7、14、21、29及35天暴露後4小時第2組之功效分別係99.8%、100.0%、94.0%、63.2%、91.1%及65.8%。在第1、7、14、21、29及35天暴露後4小時第3組之功效分別係99.6%、100.0%、92.3%、56.3%、90.6%及70.0%。
在第2、8、15、22、30及36天暴露後24小時第2組之功效分別係100.0%、99.4%、94.4%、66.3%、91.7%及69.6%。在第2、8、15、22、30及36天暴露後4小時第3組之功效分別係99.6%、100.0%、92.6%、58.0%、93.1%及70.7%。
此研究證實本發明調配物在單次治療後提供抵抗狗上之惡毒白蛉之至少35天之優良驅除性及至少30天之優良殺昆蟲功效。數據亦提供於圖3中。
實例7：抵抗狗上之刺蠅(廄螫蠅)之驅除性及功效
實施此研究以評價上表8中所述包含芬普尼及百滅寧之本發明點施調配物在單次局部投與後抵抗廄螫蠅刺蠅之驅除性及功效。
遵循極類似於上述實例2中所述程序之程序，形成2個組，每組8只狗。第1組中之狗未經治療且用作對照組。在第0天時用表8之調配物將第2組中之狗治療一次以遞送6.8 mg/kg芬普尼及50.5 mg/kg百滅寧之劑量。在第1、7、14、21、28及35天時將狗暴露於約100只刺蠅約60分鐘，其後收集蒼蠅(活的及死的)並檢驗以確定取食狀態。投與第2組狗之調配物之驅除性在第1、7、14、21、28及35天時分別量測為100.0%、100.0%、99.2%、97.3%、96.6%及88.7%。施用於第2組狗之調配物之殺昆蟲功效在第1、7、14、21、28及35天時分別量測為100.0%、99.9%、99.4%、99.6%、98.3%及98.3%。驅除性及功效數據提供於圖8及9中。
實例8之調配物抵抗廄螫蠅之極高程度之驅除性及殺昆蟲功效且作用持續時間為至少35天對於包含所施用劑量量之百滅寧之局部施用調配物係令人驚奇的。舉例而言，Fourie等人報導，包含10%益達胺及50%百滅寧(本發明實例中所用調配物中之百滅寧之相同濃度)之局部施用調配物在治療後僅防止82%廄螫蠅在狗上取食達4週且在29天之評價時段內呈現85.6%之平均功效。(參見「The Efficacy of a Topically Applied Combination of Imidacloprid and Permethrin Against Stomoxys calcitrans on Dogs」，Intern.J.Appl.Res.Vet.Med.,2006,第4(1)卷，第29-33頁)。在此研究中，在整個29天評定時段內觀察之最高驅除性在治療後1天係90.2%，而所有其他時間點時之驅除性低於 90%。由本發明調配物呈現之驅除性及功效驚奇地優於包含相同濃度之百滅寧與不同殺害蟲活性劑之組合的另一局部施用調配物。優異驅除性尤其令人驚奇，此乃因已知芬普尼不具有任何驅除活性。
實例8：抵抗狗上之蚊(尖音庫蚊)之驅除性
實施此研究以評價上表8中所述之本發明點施調配物在單次局部投與後抵抗尖音庫蚊之驅除性及功效。
遵循極類似於上述實例2中所述程序之程序，形成2個組，每組8只狗。第1組中之狗未經治療且用作對照組。在第0天時用表8之調配物將第2組中之狗治療一次以遞送6.8 mg/kg芬普尼及50.5 mg/kg百滅寧之劑量。在第1、7、14、21及28天時將狗暴露於約100只尖音庫蚊雌性蚊/狗中達約60分鐘，其後收集蚊(活的及死的)並檢驗以確定取食狀態。
第1、7、14、21及28天之投與第2組狗之調配物之驅除性分別量測為99.4%、98.9%、94.7%、91.7%及90.4%。驅除性數據提供於圖10中。
除非上下文另有需要，否則詞語「包含」(「comprise」、「comprises」及「comprising」)貫穿本說明書及申請專利範圍係以非排他性意義使用。
本文所用術語「約」在指值時意欲涵蓋偏離指定量在一些實施例中±20%、在一些實施例中±10%、在一些實施例中±5%、在一些實施例中±1%、在一些實施例中±0.5%且在一些實施例中±0.1%之變化，以使變化適於實施所揭示方法或利用所揭示組成物。
所有公開案、專利申請案、專利及其他參考文獻皆以引用方式併入本文中，其併入程度如同每一個別公開案、專利申請案、專利及其他參考文獻皆特別且個別地指明以引用方式併入一般。應理解，儘管本文提及許多專利申請案、專利及其他參考文獻，但該參考並不代 表認可任何該等文獻構成此技術中通用知識之一部分。
儘管出於清晰理解之目的，已藉由闡釋及實例詳細地闡述前述標的物，但彼等熟習此項技術者應理解，可在隨附申請專利範圍之範疇內實施某些改變及修改。
儘管已如此詳細地闡述本發明之某些實施例，但應理解，由上述段落所界定之本發明並不限於上文說明中所述之具體細節，且可對其實施多種明顯修改而不背離本發明之精神或範疇。

Claims (27)

  1. 一種局部施用組成物，其用於治療及預防外寄生蟲侵擾，該組成物包含：2%(w/w)至15%(w/w)芬普尼(fipronil)；30%(w/w)至55%(w/w)百滅寧(permethrin)；及中性油及N-甲基吡咯啶酮，其中該(等)中性油為C8-C10脂肪酸之三酸甘油酯、辛酸及癸酸脂肪酸及丙二醇之酯、C8-C10脂肪酸之三酸甘油酯與亞麻油酸、C8-C10脂肪酸之三酸甘油酯與琥珀酸或C8-C10脂肪酸之丙二醇二酯與琥珀酸或其混合物，且其中該(等)中性油及N-甲基吡咯啶酮係以1：2.0至1：3.5之中性油對N-甲基吡咯啶酮之重量：重量比存在。
  2. 如請求項1之組成物，其中該芬普尼係以4%(w/w)至8%(w/w)之濃度存在。
  3. 如請求項1之組成物，其中該芬普尼係以6%(w/w)之濃度存在。
  4. 如請求項1之組成物，其中該百滅寧係以35%(w/w)至50%(w/w)之濃度存在。
  5. 如請求項1之組成物，其中該百滅寧係以40%(w/w)至48%(w/w)之濃度存在。
  6. 如請求項1之組成物，其中該百滅寧係以45%(w/w)之濃度存在。
  7. 如請求項1之組成物，其中該芬普尼係以6.0%(w/w)之濃度存在且該百滅寧係以45%(w/w)之濃度存在。
  8. 如請求項1之組成物，其中該(等)中性油及該N-甲基吡咯啶酮係以1：2.0至1：3.0之中性油對N-甲基吡咯啶酮之重量：重量比存在。
  9. 如請求項1之組成物，其中該(等)中性油係以12%(w/w)至14%(w/w)之濃度存在且該N-甲基吡咯啶酮係以35%(w/w)之濃度存 在。
  10. 如請求項1之組成物，其中該(等)中性油及該N-甲基吡咯啶酮係以1：2.5至1：3.0之中性油對N-甲基吡咯啶酮之重量：重量比存在。
  11. 如請求項1之組成物，其中該(等)中性油及該N-甲基吡咯啶酮係以1：2.5至1：3.5之中性油對N-甲基吡咯啶酮之重量：重量比存在。
  12. 如請求項1之組成物，其中該(等)中性油及該N-甲基吡咯啶酮係以1：2.2至1：2.4之中性油對N-甲基吡咯啶酮之重量：重量比存在。
  13. 如請求項1之組成物，其中該(等)中性油及該N-甲基吡咯啶酮係以1：2.5至1：2.8之中性油對N-甲基吡咯啶酮之重量：重量比存在。
  14. 如請求項1之組成物，其中該(等)中性油係具有C8及C10之鏈長度之分餾植物脂肪酸之三酸甘油酯。
  15. 如請求項1之組成物，其包含6%(w/w)芬普尼；45%(w/w)百滅寧；12%至14%(w/w)具有C8及C10之鏈長度之分餾植物脂肪酸之三酸甘油酯(w/w)；35%(w/w)N-甲基吡咯啶酮；及0.1%(w/w)丁基化羥基甲苯。
  16. 如請求項1之組成物，其進一步包含抗氧化劑。
  17. 如請求項16之組成物，其中該抗氧化劑係丁基化羥基甲苯。
  18. 如請求項1之組成物，其進一步包含一或多種其他活性劑。
  19. 如請求項18之組成物，其中該一或多種其他活性劑係阿弗菌素(avermectin)、米爾倍黴(milbemycin)、賜諾司(spinosyn)、賜諾殺(spinosoid)、苯并咪唑、左旋咪唑(levamisole)、噻嘧啶(pyrantel)、莫侖太爾(morantel)、吡喹酮(praziquantel)、氯生太爾(closantel)、氯舒隆(clorsulon)、胺基乙腈活性劑、昆蟲生長調 節劑、類新菸鹼或芳基并唑-2-基氰基乙基胺基活性劑或其組合。
  20. 一種點施(spot-on)組成物，其包含2%(w/w)至15%(w/w)芬普尼；30%(w/w)至55%(w/w)百滅寧；及中性油及N-甲基吡咯啶酮，其中該(等)中性油為C8-C10脂肪酸之三酸甘油酯、辛酸及癸酸脂肪酸及丙二醇之酯、C8-C10脂肪酸之三酸甘油酯與亞麻油酸、C8-C10脂肪酸之三酸甘油酯與琥珀酸或C8-C10脂肪酸之丙二醇二酯與琥珀酸或其混合物，且其中該(等)中性油及N-甲基吡咯啶酮係以1：2.5至1：3.5之重量：重量比存在，其中該組成物係具有1mL至10mL之體積之液體。
  21. 如請求項1或20之組成物，其在調配後3個月進一步包含芬普尼碸，如藉由HPLC所量測，其含量係相對於芬普尼峰面積之3.5面積%以下。
  22. 如請求項1或20之組成物，其進一步包含芬普尼碸，其中在調配後3個月，該芬普尼碸之增加量不超過調配時存在之該芬普尼碸之初始量之50%。
  23. 一種組成物，其包含2%(w/w)至15%(w/w)芬普尼；30%(w/w)至55%(w/w)百滅寧；中性油及N-甲基吡咯啶酮；及芬普尼碸，其中該(等)中性油為C8-C10脂肪酸之三酸甘油酯、辛酸及癸酸脂肪酸及丙二醇之酯、C8-C10脂肪酸之三酸甘油酯與亞麻油酸、C8-C10脂肪酸之三酸甘油酯與琥珀酸或C8-C10脂肪酸之丙二醇二酯與琥珀酸或其混合物，且其中該(等)中性油之 含量使得其中在調配後3個月該芬普尼碸之增加量不超過調配時存在之該芬普尼碸之初始量之50%。
  24. 一種有效量之如請求項1之組成物之用途，其用於製造用以治療及/或預防動物之寄生蟲侵擾的藥劑。
  25. 如請求項24之用途，其中該治療及/或預防包括使該動物之皮毛及/或皮膚與該組成物接觸。
  26. 一種含芬普尼與百滅寧及N-甲基吡咯啶酮與一或多種中性油之組合之用途，其用於製造用以治療及預防動物之寄生蟲侵擾的藥劑，其中該(等)中性油為C8-C10脂肪酸之三酸甘油酯、辛酸及癸酸脂肪酸及丙二醇之酯、C8-C10脂肪酸之三酸甘油酯與亞麻油酸、C8-C10脂肪酸之三酸甘油酯與琥珀酸或C8-C10脂肪酸之丙二醇二酯與琥珀酸或其混合物。
  27. 一種如請求項1之組成物之用途，其用於治療及預防動物之寄生蟲侵擾。
TW102106448A 2012-02-23 2013-02-23 包含芬普尼和百滅寧的局部施用組成物和使用方法 TWI578908B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261602472P 2012-02-23 2012-02-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201338702A TW201338702A (zh) 2013-10-01
TWI578908B true TWI578908B (zh) 2017-04-21

Family

ID=47790542

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW102106448A TWI578908B (zh) 2012-02-23 2013-02-23 包含芬普尼和百滅寧的局部施用組成物和使用方法

Country Status (44)

Country Link
US (3) US9457088B2 (zh)
EP (2) EP2816898B1 (zh)
JP (2) JP6183861B2 (zh)
KR (3) KR101977591B1 (zh)
CN (1) CN104202985B (zh)
AP (1) AP2014007890A0 (zh)
AR (1) AR090122A1 (zh)
AU (3) AU2013222249B2 (zh)
BR (1) BR112014020647B1 (zh)
CA (1) CA2865117C (zh)
CL (1) CL2014002228A1 (zh)
CO (1) CO7141409A2 (zh)
CR (1) CR20140391A (zh)
CY (1) CY1122838T1 (zh)
DK (1) DK2816898T3 (zh)
EA (2) EA038168B1 (zh)
EC (1) ECSP14019920A (zh)
ES (1) ES2801048T3 (zh)
GE (1) GEP201606580B (zh)
HK (1) HK1200053A1 (zh)
HR (1) HRP20200513T1 (zh)
HU (1) HUE047727T2 (zh)
IL (1) IL234230A (zh)
JO (1) JO3626B1 (zh)
LT (1) LT2816898T (zh)
MA (1) MA37348B1 (zh)
MD (1) MD4525C1 (zh)
ME (1) ME03768B (zh)
MX (2) MX369418B (zh)
MY (2) MY175189A (zh)
NZ (1) NZ629045A (zh)
PE (1) PE20141998A1 (zh)
PH (1) PH12014501905A1 (zh)
PL (1) PL2816898T3 (zh)
PT (1) PT2816898T (zh)
RS (1) RS60109B1 (zh)
SG (1) SG11201405026QA (zh)
SI (1) SI2816898T1 (zh)
TN (1) TN2014000358A1 (zh)
TW (1) TWI578908B (zh)
UA (1) UA113756C2 (zh)
UY (1) UY34636A (zh)
WO (1) WO2013126694A1 (zh)
ZA (1) ZA201406192B (zh)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3626B1 (ar) * 2012-02-23 2020-08-27 Merial Inc تركيبات موضعية تحتوي على فيبرونيل و بيرميثرين و طرق استخدامها
US10717919B2 (en) 2013-03-14 2020-07-21 Flotek Chemistry, Llc Methods and compositions for use in oil and/or gas wells
CA2917815C (en) 2013-07-29 2022-08-30 Attillaps Holdings Organophosphates for treating afflictions of the skin
US11446241B2 (en) 2013-07-29 2022-09-20 Attillaps Holdings Inc. Treatment of ophthalmological conditions with acetylcholinesterase inhibitors
HRP20220854T1 (hr) 2014-06-19 2022-10-14 Attillaps Holdings Inhibitori acetilkolinesteraze za liječenje dermatoloških stanja
US9392792B1 (en) * 2014-12-30 2016-07-19 Virbac Topical combination of fipronil, permethrin and pyriproxyfen
EP3319599B1 (en) 2015-07-10 2021-10-27 Ceva Santé Animale Kit-of-parts comirising a combination of dinotefuran/permethrin/pyriproxyfen for topical use and oral milbemycin oxime for controlling the spread of dirofilariosis
EP3120846A1 (en) * 2015-07-24 2017-01-25 Ceva Sante Animale Compositions and uses thereof for controlling ectoparasites in non-human mammals
WO2017081445A1 (en) 2015-11-10 2017-05-18 Neo-Innova Healthcare Limited Insect repellent composition and method of use
GB201520724D0 (en) * 2015-11-24 2016-01-06 Merial Inc Veterinary formulations
AR104691A1 (es) 2016-05-18 2017-08-09 Labyes De Uruguay S A Composición veterinaria de imidacloprid, moxidectina y praziquantel de administración tópica cutánea (spot on) para tratamiento y prevención de las ecto y endoparasitosis que afectan a los perros
AU2017261561B2 (en) * 2017-11-16 2018-08-09 Rotam Agrochem International Company Limited A synergistic insecticidal composition comprising methomyl and fipronil
AU2019309520A1 (en) 2018-07-27 2021-03-11 Aperta Biosciences, Llc Spinosyn formulations for treatment of demodex-induced ocular and facial conditions
EP3815677B1 (en) 2019-10-30 2023-08-30 KRKA, d.d., Novo mesto Stable veterinary composition comprising moxidectin and imidacloprid
RU2760526C1 (ru) * 2020-12-22 2021-11-26 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-внедренческий центр Агроветзащита" (ООО "НВЦ Агроветзащита") Ветеринарная композиция для лечения и предотвращения паразитарных болезней у кошек и собак

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2340181C1 (ru) * 2007-03-06 2008-12-10 Александр Анатольевич Хахалин Инсектоакарицидное средство "инсектал-плюс"
US7906535B2 (en) * 2002-09-12 2011-03-15 Summit Vetpharm, Llc High concentration topical insecticides containing pyrethroids

Family Cites Families (182)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2348930A (en) 1942-05-06 1944-05-16 Safety Car Heating & Lighting Fluorescent lighting fixture
NL160809C (nl) 1970-05-15 1979-12-17 Duphar Int Res Werkwijze ter bereiding van benzoylureumverbindingen, alsmede werkwijze ter bereiding van insekticide prepara- ten op basis van benzoylureumverbindingen.
US3950360A (en) 1972-06-08 1976-04-13 Sankyo Company Limited Antibiotic substances
JPS4914624A (zh) 1972-06-08 1974-02-08
US3818047A (en) 1972-08-07 1974-06-18 C Henrick Substituted pyrones
JPS5516402B2 (zh) 1972-09-29 1980-05-01
US4113968A (en) * 1974-10-03 1978-09-12 Kuraray Co., Ltd. Process for preparation of substituted cyclopropane carboxylic acids and esters thereof and intermediates of said acids and esters
SE434277B (sv) 1976-04-19 1984-07-16 Merck & Co Inc Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis
CH604517A5 (zh) 1976-08-19 1978-09-15 Ciba Geigy Ag
US4134973A (en) 1977-04-11 1979-01-16 Merck & Co., Inc. Carbohydrate derivatives of milbemycin and processes therefor
US4199569A (en) 1977-10-03 1980-04-22 Merck & Co., Inc. Selective hydrogenation products of C-076 compounds and derivatives thereof
US4144352A (en) 1977-12-19 1979-03-13 Merck & Co., Inc. Milbemycin compounds as anthelmintic agents
US4203976A (en) 1978-08-02 1980-05-20 Merck & Co., Inc. Sugar derivatives of C-076 compounds
JPS57139012A (en) 1981-02-23 1982-08-27 Sankyo Co Ltd Anthelmintic composition
US4427663A (en) 1982-03-16 1984-01-24 Merck & Co., Inc. 4"-Keto-and 4"-amino-4"-deoxy avermectin compounds and substituted amino derivatives thereof
JPS59199673A (ja) 1983-04-25 1984-11-12 Sumitomo Chem Co Ltd 含窒素複素環化合物、その製造法およびそれを有効成分とする有害生物防除剤
IL76708A (en) 1984-10-18 1990-01-18 Ciba Geigy Ag Substituted n-benzoyl-n'-(2,5-dichloro-4(1,1,2,3,3,3-hexafluoropropyloxy)-phenyl)ureas,their preparation and pesticidal compositions containing them
DE3681465D1 (zh) 1985-02-04 1991-10-24 Nihon Bayer Agrochem K.K., Tokio/Tokyo, Jp
GB8713768D0 (en) 1987-06-12 1987-07-15 May & Baker Ltd Compositions of matter
GB8531485D0 (en) 1985-12-20 1986-02-05 May & Baker Ltd Compositions of matter
US5232940A (en) 1985-12-20 1993-08-03 Hatton Leslie R Derivatives of N-phenylpyrazoles
EP0237482A1 (de) 1986-03-06 1987-09-16 Ciba-Geigy Ag C(29)-Carbonyloxi-milbemycin-Derivate zur Bekämpfung von tier- und pflanzenparasitären Schädlingen
RU2024527C1 (ru) 1986-03-25 1994-12-15 Санкио Компани Лимитед Способ получения макролидных соединений
GB8613914D0 (en) 1986-06-07 1986-07-09 Coopers Animal Health Liquid formulations
ES2039258T3 (es) 1986-07-02 1993-09-16 Ciba-Geigy Ag Pesticidas.
US4855317A (en) 1987-03-06 1989-08-08 Ciba-Geigy Corporation Insecticides and parasiticides
US4871719A (en) 1987-03-24 1989-10-03 Ciba-Geigy Corporation Composition for controlling parasites in productive livestock
IT1214292B (it) 1987-05-05 1990-01-10 Garda Impianti Srl Apparecchiatura per la misura e/o il controllo della posizione edella orientazione di punti o zone caratteristiche di strutture, in particolare di scocche di autoveicoli.
FR2616569B1 (fr) 1987-06-12 1989-09-08 Thomson Csf Dispositif de visualisation a plusieurs ecrans plats escamotables
US4874749A (en) 1987-07-31 1989-10-17 Merck & Co., Inc. 4"-Deoxy-4-N-methylamino avermectin Bla/Blb
GB8723347D0 (en) 1987-10-05 1987-11-11 Shell Int Research Ectoparasiticidal pour-on formulation
DE3888936T2 (de) 1987-11-03 1994-07-21 Beecham Group Plc Zwischenprodukte für die Herstellung makrolider Antibiotika mit anthelmintischer Wirkung.
SE8802173D0 (sv) 1988-06-10 1988-06-10 Astra Ab Pyrimidine derivatives
GB8816915D0 (en) 1988-07-15 1988-08-17 May & Baker Ltd New compositions of matter
OA09249A (fr) 1988-12-19 1992-06-30 Lilly Co Eli Composés de macrolides.
NZ232422A (en) 1989-02-16 1992-11-25 Merck & Co Inc 13-ketal milbemycin derivatives and parasiticides
IE904606A1 (en) 1989-12-21 1991-07-03 Beecham Group Plc Novel products
CA2036148A1 (en) 1990-06-29 1991-12-30 Hiroki Tomioka A 1-phenylimidazole derivative and its production and use
NZ247278A (en) 1991-02-12 1995-03-28 Ancare Distributors Veterinary anthelmintic drench comprising a suspension of praziquantel in a liquid carrier
IL101702A (en) 1991-04-30 1996-03-31 Rhone Poulenc Agrochimie 1-Aryl-5-) Transformed Alkylideneimino (-Pyrazoles, their preparation process and preparations for arthropods, aphids, worms and unicellular cells containing them
US5236938A (en) 1991-04-30 1993-08-17 Rhone-Poulenc Inc. Pesticidal 1-aryl-5-(substituted alkylideneimino)pyrazoles
WO1992022555A1 (en) 1991-06-17 1992-12-23 Beecham Group Plc Paraherquamide derivatives, precursor thereof, processes for their preparation, microorganism used and their use as antiparasitic agents
US5202242A (en) 1991-11-08 1993-04-13 Dowelanco A83543 compounds and processes for production thereof
US5345377A (en) 1992-10-30 1994-09-06 Electric Power Research Institute, Inc. Harmonic controller for an active power line conditioner
US5591606A (en) 1992-11-06 1997-01-07 Dowelanco Process for the production of A83543 compounds with Saccharopolyspora spinosa
GB9300883D0 (en) 1993-01-18 1993-03-10 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
US5556873A (en) 1993-02-24 1996-09-17 Rhone-Poulenc Inc. Pesticidal 1-aryl-5-(substituted alkyl (thio) amido)pyrazoles
WO1994020518A1 (en) 1993-03-12 1994-09-15 Dowelanco New a83543 compounds and process for production thereof
US5321040A (en) 1993-06-02 1994-06-14 Rhone-Poulenc Inc. Pesticidal 1-aryl-5-(substituted N-cinnamylideneimino) pyrazoles
US5399582A (en) 1993-11-01 1995-03-21 Merck & Co., Inc. Antiparasitic agents
JP3715994B2 (ja) 1993-12-21 2005-11-16 住友化学株式会社 害虫防除剤
DE4343832A1 (de) 1993-12-22 1995-06-29 Bayer Ag Substituierte 1-Arylpyrazole
US5750548A (en) 1994-01-24 1998-05-12 Novartis Corp. 1- N-(halo-3-pyridylmethyl)!-N-methylamino-1-alklamino-2-nitroethylene derivatives for controlling fleas in domestic animals
DK0746205T3 (da) 1994-02-27 1999-11-22 Rhone Poulenc Agrochimie Synergistisk termitbekæmpelsessammensætning af pyrethroid og N-phenyl-pyrazol
AUPM969994A0 (en) 1994-11-28 1994-12-22 Virbac S.A. Equine anthelmintic formulations
IL116148A (en) * 1994-11-30 2001-03-19 Rhone Poulenc Agrochimie Complexible composition for insect control
DE4443888A1 (de) 1994-12-09 1996-06-13 Bayer Ag Dermal applizierbare Formulierungen von Parasitiziden
US6221894B1 (en) 1995-03-20 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
US5962499A (en) 1995-03-20 1999-10-05 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
US5629335A (en) 1995-04-07 1997-05-13 Rhone-Poulenc Inc. Pesticidal 1-arylpyrazole-3-carboximidothioic acid esters
ZA964426B (en) 1995-06-05 1997-03-06 Rhone Poulenc Agrochimie Pesticidal sulfur compounds
TW334436B (en) 1995-07-21 1998-06-21 Upjohn Co Antiparasitic marcfortines and paraherquamides
US5595588A (en) 1995-07-24 1997-01-21 Alliedsignal Truck Brake Systems Co. Air dryer cartridge mounting system
FR2739255B1 (fr) 1995-09-29 1998-09-04 Rhone Merieux Composition antiparasitaire pour le traitement et la protection des animaux de compagnie
ATE236883T1 (de) 1995-12-19 2003-04-15 Bayer Cropscience Sa Neue 1-aryl pyrazol derivate und ihre verwendung als schädlingsbekämpfungsmittel
DK143796A (da) 1995-12-20 1997-06-21 Rhone Poulenc Agrochimie Nye pesticider
JPH10152476A (ja) 1996-01-30 1998-06-09 Takeda Chem Ind Ltd １−アリールピラゾール誘導体、その製造法および用途
US5885607A (en) 1996-03-29 1999-03-23 Rhone Merieux N-phenylpyrazole-based anti-flea and anti-tick external device for cats and dogs
US6413542B1 (en) 1996-03-29 2002-07-02 Merial Direct pour-on antiparasitic skin solution and methods for treating, preventing and controlling myasis
FR2752525B1 (fr) 1996-08-20 2000-05-05 Rhone Merieux Procede de lutte contre les myiases des cheptels bovins et ovins et compositions pour la mise en oeuvre de ce procede
IE80657B1 (en) 1996-03-29 1998-11-04 Merial Sas Insecticidal combination to control mammal fleas in particular fleas on cats and dogs
US6010710A (en) 1996-03-29 2000-01-04 Merial Direct pour-on skin solution for antiparasitic use in cattle and sheep
US6001981A (en) 1996-06-13 1999-12-14 Dow Agrosciences Llc Synthetic modification of Spinosyn compounds
ATE260260T1 (de) 1996-07-25 2004-03-15 Pfizer Parasitizide pyrazole
US6998131B2 (en) 1996-09-19 2006-02-14 Merial Limited Spot-on formulations for combating parasites
US6426333B1 (en) 1996-09-19 2002-07-30 Merial Spot-on formulations for combating parasites
FR2753377B1 (fr) 1996-09-19 1999-09-24 Rhone Merieux Nouvelle association parasiticide a base de 1-n-phenylpyra- zoles et de lactones macrocycliques endectocides
EP0839809A1 (en) 1996-11-01 1998-05-06 Rhone-Poulenc Agrochimie Pesticidal 1-arylpyrazole-5-sulfinilimine derivatives
GB9625045D0 (en) 1996-11-30 1997-01-22 Pfizer Ltd Parasiticidal compounds
US6069157A (en) 1997-11-25 2000-05-30 Pfizer Inc. Parasiticidal compounds
DE19650197A1 (de) 1996-12-04 1998-06-10 Bayer Ag 3-Thiocarbamoylpyrazol-Derivate
TW524667B (en) 1996-12-05 2003-03-21 Pfizer Parasiticidal pyrazoles
US6350771B1 (en) 1996-12-24 2002-02-26 Rhone-Poulenc, Inc. Pesticidal 1-arylpyrazoles
EE05495B1 (et) 1996-12-24 2011-12-15 Rh�ne-Poulenc Agrochimie Pestitsiidsed 1-arlprasoolid
TR199901471T2 (xx) 1996-12-24 1999-10-21 Rhone-Poulenc Agro Pestisidal 1-aril ve piridilpirazol t�revleri.
ZA981776B (en) 1997-03-10 1998-09-03 Rhone Poulenc Agrochimie Pesticidal 1-arylpyrazoles
CO5060426A1 (es) 1997-03-10 2001-07-30 Rhone Poulenc Agrochimie 1-aril-3-imidiopirazoles plaguicidas
WO1998039972A1 (en) 1997-03-11 1998-09-17 Rhone-Poulenc Agro Pesticidal combination
KR100500181B1 (ko) 1997-04-07 2005-07-12 니혼노야쿠가부시키가이샤 피라졸 유도체, 이의 제조방법, 중간체 및 이를 유효 성분으로서 함유하는 유해 생물 방제제
US6207647B1 (en) 1997-07-18 2001-03-27 Smithkline Beecham Corporation RatA
JP3489401B2 (ja) 1997-07-31 2004-01-19 住友化学工業株式会社 殺虫剤組成物
EP0911329A1 (en) 1997-10-07 1999-04-28 Rhone-Poulenc Agro 3-Substituted arylpyrazole derivatives
GB9801851D0 (en) 1998-01-29 1998-03-25 Pfizer Ltd Parasiticidal agents
AU739393B2 (en) 1998-03-19 2001-10-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Sulfurpenta fluorophenyl pyrazoles for controlling ectoparasitic infestations
DE69902387T2 (de) 1998-06-02 2003-02-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oxadiazolinderivate und ihre verwendung als insektizide
DE19824487A1 (de) 1998-06-02 1999-12-09 Bayer Ag Substituierte 3-Thiocarbamoylpyrazole
US6090751A (en) 1998-06-10 2000-07-18 Rhone-Poulenc Agro Emulsifiable concentrate comprising an insecticidal 1-arylpyrazole
US6174540B1 (en) 1998-09-14 2001-01-16 Merck & Co., Inc. Long acting injectable formulations containing hydrogenated caster oil
DE19853560A1 (de) 1998-11-20 2000-05-25 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Amino-3-(thio)carbamoylpyrazolen
JP4373013B2 (ja) 1998-12-18 2009-11-25 ダウ グローバル テクノロジーズ インコーポレイティド ２，３−ジハロプロパノールの製造方法
PT1013170E (pt) 1998-12-22 2004-10-29 Bayer Cropscience Sa Metodo de controlo de insectos
CA2362476A1 (en) * 1999-02-11 2000-08-17 The Schepens Eye Research Institute, Inc. Integration of transplanted neural progenitor cells into neural tissue of immature and mature dystrophic recipients
DE19913534A1 (de) 1999-03-25 2000-10-05 Bayer Ag Avermectinderivate
DE19954394A1 (de) 1999-11-12 2001-05-17 Bayer Ag Verwendung von Polysiloxanen mit quartären Aminogruppen als Formulierungshilfe und Mittel enthalten dieselben
DE10004084A1 (de) 2000-01-31 2001-08-02 Bayer Ag Substituierte Imid-Derivate
FR2805971B1 (fr) 2000-03-08 2004-01-30 Aventis Cropscience Sa Procedes de traitement et/ou de protection des cultures contre les arthropodes et compositions utiles pour de tels procedes
PE20011289A1 (es) 2000-04-07 2001-12-21 Upjohn Co Composiciones antihelminticas que comprenden lactonas macrociclicas y espirodioxepinoindoles
US6399786B1 (en) 2000-07-14 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Nonacyclic nodulisporic acid derivatives
US20020103233A1 (en) 2000-11-30 2002-08-01 Arther Robert G. Compositions for enhanced acaricidal activity
DE10117676A1 (de) * 2001-04-09 2002-10-10 Bayer Ag Dermal applizierbare flüssige Formulierungen zur Bekämpfung von parasitierenden Insekten an Tieren
AR036872A1 (es) 2001-08-13 2004-10-13 Du Pont Compuesto de antranilamida, composicion que lo comprende y metodo para controlar una plaga de invertebrados
US20040254125A1 (en) 2001-10-25 2004-12-16 Akio Saito Anthelmintic composition
FR2834288B1 (fr) 2001-12-28 2011-12-16 Virbac Sa Procede de preparation de nouveaux derives n-substitues de 5-amino-phenylpyrazole, nouveaux derives n-substitues de 5-amino-phenylpyrazole et leur utilisation comme agents parasiticides et/ou insecticides
AR042420A1 (es) 2002-09-11 2005-06-22 Novartis Ag Benzotriazolil- aminoacetonitril compuestos, proceso para su preparacion, metodo y uso de los mismos en el control de endo- y ecto-parasitos dentro y sobre ganado productor de sangre caliente y animales domesticos y plantas, y en la preparacion de una composicion farmaceutica
GB2396557A (en) 2002-11-25 2004-06-30 John Strauss Protecting animals against ectoparasite infestations
US7262214B2 (en) * 2003-02-26 2007-08-28 Merial Limited 1-N-arylpyrazole derivatives in prevention of arthropod-borne and mosquito-borne diseases
DE10320505A1 (de) 2003-05-08 2004-11-25 Bayer Healthcare Ag Mittel zum Bekämpfen von Parasiten an Tieren
DE102004021564A1 (de) 2003-11-14 2005-07-07 Bayer Cropscience Ag Wirkstoffkombinationen mit insektiziden Eigenschaften
US7531186B2 (en) 2003-12-17 2009-05-12 Merial Limited Topical formulations comprising 1-N-arylpyrazole derivatives and amitraz
US7514464B2 (en) 2003-12-18 2009-04-07 Pfizer Limited Substituted arylpyrazoles
SI1731512T1 (sl) 2004-03-05 2015-01-30 Nissan Chemical Industries, Ltd. Z izoksazolinom substituirana benzamidna spojina in sredstvo za uravnavanje škodljivih organizmov
EP1574502A1 (en) 2004-03-08 2005-09-14 Novartis AG Use of pyrimidine compounds in the preparation of parasiticides
EP1735284A1 (en) 2004-03-18 2006-12-27 Pfizer Limited N-(1-arylpyrazol-4l)sulfonamides and their use as parasiticides
US20100261396A1 (en) * 2004-07-02 2010-10-14 Dixon Timothy R Insecticidally treated fabric having improved wash durability and insecticidal efficacy and method for its production
US20060025728A1 (en) 2004-07-30 2006-02-02 Leiboff Arnold R Device and method for colonic lavage
EP1932836B1 (en) 2005-09-02 2013-11-06 Nissan Chemical Industries, Ltd. Isoxazoline-substituted benzamide compound and harmful organism-controlling agent
WO2007070606A2 (en) 2005-12-14 2007-06-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Isoxazolines for controlling invertebrate pests
TW200803740A (en) 2005-12-16 2008-01-16 Du Pont 5-aryl isoxazolines for controlling invertebrate pests
TWI412322B (zh) 2005-12-30 2013-10-21 Du Pont 控制無脊椎害蟲之異唑啉
ES2344027T3 (es) 2006-03-10 2010-08-16 Nissan Chemical Industries, Ltd. Compuesto de isoxazolina sustituido y agente de control de plagas.
KR20090005201A (ko) 2006-04-20 2009-01-12 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 무척추 해충 방제용 피라졸린
PT2015636T (pt) * 2006-04-28 2016-09-05 Ceva Animal Health Llc Inseticidas tópicos de alta concentração contendo permetrina, dinotefurano e o regulador de crescimento de insetos piriproxifeno
WO2007125984A1 (ja) 2006-04-28 2007-11-08 Nihon Nohyaku Co., Ltd. イソキサゾリン誘導体及び有害生物防除剤並びにその使用方法
BRPI0714194A2 (pt) 2006-07-05 2012-12-25 Aventis Agriculture compostos derivados de 1-aril-5-alquilpirazol, processos para fazÊ-los e mÉtodos para seus usos
JP2008044880A (ja) 2006-08-15 2008-02-28 Bayer Cropscience Ag 殺虫性イソオキサゾリン類
DE102006061537A1 (de) 2006-12-27 2008-07-03 Bayer Healthcare Ag Mittel zur Bekämpfung von Parasiten an Tieren
DE102006061538A1 (de) 2006-12-27 2008-07-03 Bayer Healthcare Ag Kombinationsprodukt zur Bekämpfung von Parasiten an Tieren
EP2151437A4 (en) 2007-03-07 2012-05-02 Nissan Chemical Ind Ltd ISOXAZOLINE SUBSTITUTED BENZAMIDE COMPOUND AND PEST CONTROL AGENT
CN101636084B (zh) 2007-03-16 2013-10-16 组合化学工业株式会社 除草剂组合物
JP5256753B2 (ja) 2007-03-29 2013-08-07 住友化学株式会社 イソオキサゾリン化合物とその有害生物防除用途
BRPI0810196A2 (pt) 2007-04-10 2011-12-06 Bayer Cropscience Ag inseticidas de derivados de aril isoxazolina
DK2639228T3 (en) 2007-05-15 2016-09-12 Merial Inc Aryloazol-2-yl-cyanoethylaminoforbindelser, method of making and method of use thereof
US8623875B2 (en) 2007-06-13 2014-01-07 E.I. Du Pont De Nemours And Company Isoxazoline insecticides
TWI430995B (zh) 2007-06-26 2014-03-21 Du Pont 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑
WO2009001942A1 (ja) 2007-06-27 2008-12-31 Nissan Chemical Industries, Ltd. ３－ヒドロキシプロパン－１－オン化合物、２－プロペン－１－オン化合物およびイソキサゾリン化合物の製造方法
US8053452B2 (en) 2007-06-29 2011-11-08 Nissan Chemical Industries, Ltd. Substituted isoxazoline or enone oxime compound, and pest control agent
PT2170321E (pt) 2007-06-29 2013-08-01 Zoetis Llc Combinação anti-helmíntica
TWI556741B (zh) 2007-08-17 2016-11-11 英特威特國際股份有限公司 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用
JP5365806B2 (ja) 2007-09-10 2013-12-11 日産化学工業株式会社 置換イソキサゾリン化合物及び有害生物防除剤
US8367584B2 (en) 2007-10-03 2013-02-05 E.I. Du Pont De Nemours And Company Naphthalene isoxazoline compounds for control of invertebrate pests
CN101980608B (zh) * 2007-12-20 2014-03-05 先正达参股股份有限公司 蚂蚁防治
AU2009270255B2 (en) 2008-07-09 2013-12-12 Nissan Chemical Corporation Process for production of isoxazoline-substituted benzoic acid amide compound
US8597688B2 (en) 2008-07-09 2013-12-03 Basf Se Pesticidal mixtures comprising isoxazoline compounds II
EP2306837B2 (en) 2008-07-09 2023-10-25 Basf Se Pesticidal active mixtures comprising isoxazoline compounds i
EA201100421A1 (ru) 2008-09-04 2011-10-31 Зингента Партисипейшнс Аг Инсектицидные соединения
AU2009307736B2 (en) 2008-10-21 2015-02-05 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Thioamide compounds, method of making and method of using thereof
CN102272105B (zh) 2008-11-14 2016-09-14 梅瑞尔公司 对映异构富集的芳基并唑-2-基氰基乙氨基杀寄生物化合物
WO2010079077A1 (en) 2008-12-18 2010-07-15 Novartis Ag Isoxazolines derivatives and their use as pesticide
NZ593135A (en) 2008-12-19 2013-04-26 Novartis Ag Isoxazoline derivatives and their use as pesticide
US8980892B2 (en) 2009-03-26 2015-03-17 Syngenta Crop Protection Llc Insecticidal compounds
CN102369199A (zh) 2009-04-01 2012-03-07 巴斯夫欧洲公司 用于防治无脊椎动物害虫的异*唑啉化合物
US8614244B2 (en) 2009-09-22 2013-12-24 Segeant's Pet Care Products, Inc. Spot-on pesticide composition
TWI487486B (zh) 2009-12-01 2015-06-11 Syngenta Participations Ag 以異唑啉衍生物為主之殺蟲化合物
RS54772B1 (sr) 2009-12-17 2016-10-31 Merial Sas Antiparazitska jedinjenja dihidroazola i kompozicije koje ih sadrže
WO2011092604A2 (en) * 2010-01-29 2011-08-04 Pfizer Inc. Topical antiparasitic formulations
EP2531493B1 (en) 2010-02-01 2015-07-22 Basf Se Substituted ketonic isoxazoline compounds and derivatives for combating animal pests
BR112012020983A2 (pt) 2010-02-25 2016-11-01 Syngenta Ltd processo para a preparação de derivados isoxazolina
US20120324604A1 (en) 2010-02-25 2012-12-20 Syngenta Crop Protection Llc Pesticidal mixtures containing isoxazoline derivatives and a fungicide
EA022116B1 (ru) 2010-02-25 2015-11-30 Зингента Партисипейшнс Аг Пестицидные смеси, включающие изоксазолиновые производные и инсектицид
MX2012011549A (es) 2010-04-08 2013-01-29 Ah Usa 42 Llc Derivados de 3,5-difenil-isoxazolina sustituida como insecticidas y acaricidas.
US20130203591A1 (en) 2010-06-09 2013-08-08 Syngenta Crop Protection Llc Pesticidal mixtures including isoxazoline derivatives
US20130210623A1 (en) 2010-06-09 2013-08-15 Syngenta Crop Protection Llc Pesticidal mixtures including isoxazoline derivatives
UY33403A (es) 2010-06-17 2011-12-30 Novartis Ag Compuestos orgánicos con novedosas isoxazolinas, sus n-óxidos, s-óxidos y sales
CA2807005C (en) 2010-08-05 2015-04-07 Ah Usa 42 Llc Isoxazoline derivatives as antiparasitic agents
BR112013006686A2 (pt) 2010-09-24 2017-11-14 Zoetis Llc isoxazolina oximas como agentes antiparasitários
WO2012086462A1 (ja) 2010-12-20 2012-06-28 日本曹達株式会社 イソオキサゾリン化合物および有害生物防除剤
CN103260620A (zh) 2010-12-27 2013-08-21 英特维特国际股份有限公司 包含三缩四乙二醇的外用局部异噁唑啉制剂
PT2658542T (pt) 2010-12-27 2022-03-10 Intervet Int Bv Formulação de isoxazolina localizada tópica
CA2826067A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Novartis Ag Isoxazoline derivatives for controlling invertebrate pests
AU2012226475C1 (en) 2011-03-10 2015-08-06 Zoetis Services Llc Spirocyclic isoxazoline derivatives as antiparasitic agents
MX2013010297A (es) 2011-03-10 2013-10-17 Novartis Ag Derivados de isoxazol.
JO3626B1 (ar) * 2012-02-23 2020-08-27 Merial Inc تركيبات موضعية تحتوي على فيبرونيل و بيرميثرين و طرق استخدامها

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7906535B2 (en) * 2002-09-12 2011-03-15 Summit Vetpharm, Llc High concentration topical insecticides containing pyrethroids
RU2340181C1 (ru) * 2007-03-06 2008-12-10 Александр Анатольевич Хахалин Инсектоакарицидное средство "инсектал-плюс"

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Mulrooney and Goli, "Efficacy and Degradation of Fipronil Applied to Cotton for Control of Anthonomus grandis grandis (Coleoptera: Curculionidae)", Journal of Economic Entomology, 1999, 92(6), pp 1364-1368. *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2017210477A (ja) 2017-11-30
IL234230A (en) 2017-09-28
KR101977591B1 (ko) 2019-05-13
EA038168B1 (ru) 2021-07-19
EP3659439A1 (en) 2020-06-03
CL2014002228A1 (es) 2014-12-19
BR112014020647B1 (pt) 2019-05-14
SI2816898T1 (sl) 2020-03-31
MA37348A1 (fr) 2016-03-31
PL2816898T3 (pl) 2020-07-27
ECSP14019920A (es) 2015-09-30
CA2865117A1 (en) 2013-08-29
ES2801048T3 (es) 2021-01-08
MX2014010106A (es) 2014-09-16
UY34636A (es) 2013-09-30
AU2016204502A1 (en) 2016-07-21
SG11201405026QA (en) 2014-09-26
AU2013222249A1 (en) 2014-09-11
AU2013222249B2 (en) 2016-07-07
JP6183861B2 (ja) 2017-08-23
EA031714B1 (ru) 2019-02-28
LT2816898T (lt) 2020-03-10
CN104202985A (zh) 2014-12-10
AU2018202648B2 (en) 2019-08-01
KR20140140044A (ko) 2014-12-08
KR20200017555A (ko) 2020-02-18
HUE047727T2 (hu) 2020-05-28
AR090122A1 (es) 2014-10-22
AU2018202648A1 (en) 2018-05-10
MY175189A (en) 2020-06-13
WO2013126694A1 (en) 2013-08-29
HRP20200513T1 (hr) 2020-06-26
MD4525C1 (ro) 2018-08-31
NZ629045A (en) 2016-04-29
AP2014007890A0 (en) 2014-08-31
MX2019013094A (es) 2020-01-30
ME03768B (me) 2021-04-20
KR102078516B1 (ko) 2020-02-18
JP2015509502A (ja) 2015-03-30
MD4525B1 (ro) 2017-11-30
MA37348B1 (fr) 2016-12-30
AU2016204502B2 (en) 2018-02-15
CY1122838T1 (el) 2021-05-05
CR20140391A (es) 2014-11-05
MY197215A (en) 2023-06-01
BR112014020647A2 (pt) 2017-07-04
ZA201406192B (en) 2019-12-18
TW201338702A (zh) 2013-10-01
CN104202985B (zh) 2017-05-10
EP2816898B1 (en) 2020-01-22
RS60109B1 (sr) 2020-05-29
DK2816898T3 (da) 2020-02-17
CO7141409A2 (es) 2014-12-12
KR102152569B1 (ko) 2020-09-04
UA113756C2 (xx) 2017-03-10
US20180221338A1 (en) 2018-08-09
JO3626B1 (ar) 2020-08-27
US9949953B2 (en) 2018-04-24
KR20190049925A (ko) 2019-05-09
EA201400942A1 (ru) 2015-01-30
US20130225516A1 (en) 2013-08-29
HK1200053A1 (zh) 2015-07-31
PE20141998A1 (es) 2014-12-13
JP6445102B2 (ja) 2018-12-26
CA2865117C (en) 2020-07-07
GEP201606580B (en) 2016-11-25
EA201891058A1 (ru) 2018-09-28
EP2816898A1 (en) 2014-12-31
MX369418B (es) 2019-11-07
TN2014000358A1 (en) 2015-12-21
MD20140102A2 (ro) 2015-02-28
US10646473B2 (en) 2020-05-12
US9457088B2 (en) 2016-10-04
PT2816898T (pt) 2020-04-02
US20160361297A1 (en) 2016-12-15
PH12014501905A1 (en) 2014-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2018202648B2 (en) Topical compositions comprising fipronil and permethrin and methods of use
AU2017228622B2 (en) Parasiticidal compositions comprising an isoxazoline active agent, methods and uses thereof
OA17083A (en) Topical compositions comprising fipronil and permethrin and methods of use.
OA16809A (en) Parasiticidal compositions comprising an isoxazoline active agent, methods and uses thereof.