CN104202985A - 包含氟虫腈和氯菊酯的局部组合物和使用方法发明领域 - Google Patents

Abstract

本文公开的主题涉及稳定的、高度有效的局部配制剂，包含氯菊酯、氟虫腈和足以溶剂化这两种活性成分并限制氟虫腈降解为其砜的溶剂系统，和它们在动物和环境上的局部应用中的用途。有用的配制剂包含约30％至约55％(w/w)氯菊酯和约2至15％(w/w)氟虫腈和包含N-甲基吡咯烷酮和二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油的溶剂系统，其中N-甲基吡咯烷酮和二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油以约1:2.0至约1:3.5的二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油:N-甲基吡咯烷酮的重量:重量比存在。在以描述量组合的情况下，这两种活性物已发现具有出乎意料的增强的对厩蝇的驱避活性。然而，提供溶解能力和稳定性的是本文描述的配制剂，其在施用于动物上之后保持增效浓度。

Description

包含氟虫腈和氯菊酯的局部组合物和使用方法发明领域

本文公开的主题涉及药物和兽医学配制剂，其提供出乎意料的增强的驱避活性和优异的杀寄生物效力。配制剂的溶剂系统在宽条件范围内提供优异的溶解能力和减少形成的氟虫腈砜的量。

与有关申请的交叉引用

本申请要求2012年2月23日提交的U.S.临时专利申请号61/602,472的优先权权益，通过援引将其全部并入本文。

发明背景

动物比如哺乳动物和鸟类常常易受寄生物侵袭。这些寄生物可以是外源寄生物，比如蚤、蜱、蚊、螨、蝇、白蛉和虱和内源寄生物比如线虫(roundworms)，钩虫、吸虫和犬恶丝虫。包括家畜使得驯养动物特别易受寄生物感染和侵袭影响。

寄生物疾病可以由内源寄生物或外源寄生物引起。内源寄生物是指生活在宿主体内(比如胃、肺、心脏、肠等中)的那些寄生物。外源寄生物生活在宿主体表但仍从宿主吸取营养的那些寄生物。内寄生感染可以进一步基于感染所牵涉的寄生物类别分类。这些寄生物感染和侵袭常常与疾病和死亡或降低的生产能力有关。

感染动物的内源寄生物的实例包括但不限于尤其是钩口线虫属(Ancylostoma)，板口线虫属(Necator)，蛔虫属(Ascaris)，类圆线虫属(Strongyloides)，毛线虫属(Trichinella)，毛细线虫属(Capillaria)，弓蛔虫属(Toxocara)，弓蛔线虫属(Toxascaris)，鞭虫属(Trichuris)，蛲虫属(Enterobius)，血矛线虫(Haemonchus)，毛圆线虫属(Trichostrongylus)，奥斯特线虫属(Ostertagia)，古柏线虫属(Cooperia)，结节线虫属(Oesophagostomum)，仰口线虫属(Bunostomum)，圆线虫属(Strongylus)，盅口属(Cyathostomum)和副蛔虫属(Parascaris)的胃肠道寄生物，和存在于血管或其它组织和器官中的那些，包括吴策属(Wuchereria)，布鲁属(Brugia)，盘尾属(Onchocerca)，恶丝虫属(Dirofilaria)和类圆线虫属(Strongyloides)，弓蛔虫属(Toxocara)和毛线虫属(Trichinella)的肠外阶段。

侵染人类和家畜的外源寄生物包括节肢动物，比如蜱、蚤、螨、蚊、虱等和这些寄生物的侵袭能够引起可导致严重和甚至致命疾病的病原体传播。

外寄生节肢动物包括但不限于蜱、螨、虱、厩蝇、角蝇、丽蝇、秋家蝇、蚤、蚊等的侵袭也是严重问题。这些寄生物使得侵染可以不仅导致血液损失和皮肤损伤，而且还能够干扰正常进食习惯从而导致重量损失。宿主的外寄生侵袭还能够引起病原体传播，其导致严重疾病包括但不限于脑炎、无形体病、巴贝西虫病、Rocky Mountain斑疹热、莱姆病、埃里希氏体病、西尼罗河病毒、猪痘、疟疾、黄热病等，它们中许多可以对宿主致命。动物可以同时被数种寄生物感染，原因是一种寄生物的感染可以使得动物衰弱并使其更易受第二种寄生物感染的影响。

在驯养动物中流行的寄生物是厩螫蝇(Stomoxys calcitrans)(厩蝇)。厩蝇进食实际上是任意温血动物的血液，包括人类、伴侣动物和牲畜。在高厩蝇活性时间段期间，人类能够受到严重滋扰并且该昆虫已称为叮咬家蝇。单个蝇可以每天进食多于一次。摄食活性的高峰一般发生在清晨/上午期间和在午后再次发生。厩蝇喜好在宿主的较低部位比如腿摄食。

雄性和雌性厩蝇均摄食血液。雌性需要血餐来产生有活力的卵。雌性在各种腐败的动物和植物废料中产卵。厩蝇在浸水干草、禾本科草或饲料、湿润发酵的杂草或禾本科草插条堆、溢出的青刈饲料、花生垫草、和海滩间的海藻沉积物，在污染的蒿秆卧具中繁殖，有时在干草环摄食场所繁殖。各雌性蝇可以分4批次产500-600枚卵。卵在2-5天内孵化为幼虫，其进食和在14-26天内成熟。平均生命循环是28天，范围是22-58天，取决于气候条件。

家畜能够受厩蝇严重影响。由于蝇摄食血液，动物由于血液损失和连续刺激而衰弱。厩蝇侵染的动物比如猪、牛、和马可以显示减少的体重增加以及其它有害效果。虽然一只厩蝇不导致显著损害，50-100只这些吸血病虫害与500只角蝇一起导致血液的显著损失。每年，这能够引起动物奶和牛肉产量的显著损失。

又一重要寄生物是扇头蜱属(Rhipicephalus)，特别是那些微小扇头蜱(牛蜱)、消色扇头蜱和具环扇头蜱的种类。蜱比如微小扇头蜱特别难以防治，因为它们生活在家畜放牧的牧场中。牛和羊的其它重要寄生物列举如下：蝇蛆病比如人肤蝇(Dermatobia hominis)(在巴西称为Berne)和嗜人锥蝇(Cochliomyia hominivorax)(绿蝇)；绵羊蝇蛆病比如丝光绿蝇(Lucilia sericata)，铜绿蝇(Lucilia cuprina)(在澳大利亚、新西兰和南非称为丽蝇)。这些是幼虫是动物寄生物的蝇；双翅蝇，亦即成虫是寄生物的那些，比如西方角蝇(Haematobia irritans)；虱比如绵羊颚虱(Linognathus vitulorum)等；和螨比如Sarcoptes scabiei和绵羊瘙螨(Psoroptes ovis)。

在驯养动物比如猫和狗中更流行的是下述外源寄生物：猫蚤和狗蚤(猫栉首蚤(Ctenocephalides felis)，犬栉首蚤(C.canis)等)，蜱(扇头蜱属(Rhipicephalus spp.)，硬蜱属(Ixodes spp.)，革蜱属(Dermacentor spp.)，花蜱属(Amblyoma spp.)等)，和螨(蠕形螨属(Demodex spp.)，疥螨属(Sarcoptes spp.)，姬螯螨属(Cheyletiella spp.)，耳螨属(Otodectes spp.)等)，虱(嚼虱属(Trichodectes spp.)，Lignonathus spp.，等)，蚊(伊蚊属(Aedes spp.)，库蚊属(Culex spp.)，按蚊属(Anopheles spp.)，等)和蝇(黑角蝇属(Hematobia spp.)，家蝇属(Musca spp.)，螫蝇属(Stomoxys spp.)，肤蝇属(Dermatobia sp.)，锥蝇属(Cochliomyia spp.)，等)。

蚤是特别的问题，原因是它们不仅不利地影响动物或人类的健康，还导致大量心理压力。此外，蚤也是动物的病原物比如狗绦虫(Dipylidium caninum)和人类中的病原物的媒介。

类似地，蜱也对动物的生理和心理学健康有害。然而，与蜱有关的最严重的问题是它们同时是人类和动物中的病原物(致病物)的媒介。由蜱引起的主要疾病包括包柔螺旋体病(由伯氏疏螺旋体(Borreliaburgdorferi)引起的Lyme病)，巴贝西虫病(或者由巴贝虫属(Babesia sp.)引起的梨浆虫病)和立克次体病(也称为Rocky Mountain斑点热)。蜱也释放导致宿主炎症或麻痹的毒素。有时候，这些毒素对宿主是致命的。

此外，螨和虱是特别难以抗击的，原因是很少的活性物质作用于这些寄生物并且它们需要频繁的处理。

上述列表并非穷举而在本领域熟知其它外源寄生物对动物和人类有害。

虽然本领域中已知有时可能组合各种杀寄生物剂以拓宽杀寄生物谱，但是无法以任何合理确定性演绎地预测何种组合对于具体动物或病害状态起作用。出于该理由，各种组合的结果并不总是成功的，因此本领域需要可以容易地给予至动物和具有需要的溶解能力、稳定性和生物利用度的更有效的配制剂。

包含不同活性物的配制剂是特别难以成功配制的，原因是实现需要的溶解能力、稳定性和生物利用度存在挑战。从而，本领域需要组合抗寄生物配制剂，其满足其中配制的杀寄生物剂所需要的溶解能力、稳定性和生物利用度。

发明概要

本文公开的主题涉及稳定的、高度有效的局部配制剂，包含拟除虫菊酯比如氯菊酯、N-芳基吡唑比如氟虫腈和足以溶剂化这两种活性成分和限制氟虫腈氧化氟虫腈砜但安全用于局部施用的溶剂系统。在一种实施方式中，局部配制剂呈涂抹剂配制剂形式。在又一实施方式中，局部配制剂呈泼浇剂配制剂形式。在一种实施方式中，配制剂包含约30至约55％(w/w)氯菊酯和约2至15％(w/w)氟虫腈和溶剂系统，该溶剂系统包含N-甲基吡咯烷酮(NMP)和二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油。在某些实施方式中，本发明配制剂包含溶剂系统中的至少约40％(w/w)氯菊酯和至少约5％(w/w)氟虫腈，所述溶剂系统包含NMP和二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油，其中NMP和二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油以约1:2.0至约1:3.5(重量:重量)的二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油:NMP的比率存在。在其它实施方式中，二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油与NMP的比率是约1:2.0至约1:3.0，约1:2.5至约1:3.5，或约1:2.5至约1:3.0(重量:重量)。

在以所描述的量在本文描述的溶剂中组合时，这两种活性物已发现具有优异的杀寄生物活性和出乎意料的增强的对厩蝇的驱避。然而，正是本文描述的配制剂中的溶剂的特别组合提供需要的溶解能力和物理稳定性和限制氟虫腈氧化为其砜，这在施用于动物上之后保持活性物的浓度，引起出乎意料的增强的对厩蝇的驱避和优异效力。额外地，如本文所述，待与NMP组合的稀释剂的选择对限制配制剂中氟虫腈氧化氟虫腈砜和保持有效浓度是关键的。

在本发明某些实施方式中，额外活性剂可以组合于包含氟虫腈和氯菊酯的局部配制剂中。额外活性剂包括但不限于阿维菌素(avermectin)，密比霉素(milbemycin)，多杀霉素(spinosyn)，类多杀霉素(spinosoid)，苯并咪唑，保松噻，噻嘧啶，噻烯氢嘧啶，吡喹酮，氯生太尔，氯舒隆，氨基乙腈活性剂，昆虫生长调节剂，新烟碱类或芳基并吡咯-2-基氰基乙基氨基活性剂，或其组合。

本文公开的主题也涉及在哺乳动物或鸟类上或其周围和在其栖息环境中用配制剂来抗击外源寄生物侵袭的方法，外源寄生物包括但不限于蚤、蜱、蚊和各种类型的寄生蝇比如厩蝇。该方法包含向哺乳动物或鸟类给予有效量的本文描述的配制剂，尤其是涂抹剂或泼浇剂配制剂。动物包括哺乳动物比如狗、斑马和马、牛、猪、牦牛、啮齿类动物、鹿、山羊、绵羊和美洲驼和鸟类比如鸡、火鸡和鹌鹑。环境包括动物房比如狗卧具、马厩和鸡褥草。

本申请主题也涉及制备本文描述的组合物的方法。该方法包括将活性物之一或两者与溶剂接触，该溶剂选自N-甲基吡咯烷酮和二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油中的一种或多种，其中最终配制剂含有N-甲基吡咯烷酮和二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油。在一种实施方式中，二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油和NMP以约1:2.0至约1:3.5，约1:2.0至约1:3.0，约1:2.5至约1:3.5，或约1:2.5至约1:3.0(重量:重量)的二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油:NMP的比率组合。本文描述的配制剂是稳定的并展示出乎意料的增强的对厩蝇的驱避和效力。

附图说明

下述详述通过实例提供，但并不期望将本发明仅限制于所描述的特定实施方式，其可以与附图结合得到最佳理解，其中：

图1描述含有N-甲基吡咯烷酮(NMP)和二甘醇一乙基醚(DGME，)或812(中性油)的配制剂在50℃的砜形成。数据显示含DGME的配制剂与中性含油配制剂相比含有更高大于10％的氟虫腈砜浓度。各配制剂含有约6％(w/w)氟虫腈，45％(w/w)氯菊酯和33％(w/w)NMP。配制剂A含有(DGME)，补足至100％(～14-15％w/w)；配制剂B含有812，补足至100％(～14-15％w/w)。在该研究中配制剂不含有添加的抗氧化剂。

图2描述配制剂，其全部含有812和不含抗氧化剂或不同水平的抗氧化剂。数据显示全部配制剂具有在约2.950％以下氟虫腈砜水平。含有0.10％BHT的配制剂具有约2.800％的氟虫腈砜水平。

图3描述含有氟虫腈/氯菊酯和NMP/DGME或NMP/812的配制剂的白蛉驱避。

图4描述含有氟虫腈/氯菊酯和NMP/DGME，812或N,N-二甲基癸酰胺(DMDA)/丁基CELLOSOLVE^TM乙酸酯(BCA)，或单独氯菊酯的配制剂对蚤的效力。NMP/DGME配制剂更易受氟虫腈降解影响。

图5描述含有氟虫腈/氯菊酯和NMP/DGME，NMP/812或DMDA/BCA，或单独的氯菊酯的配制剂的对蜱的效力。

图6描述包含单独的氯菊酯或氟虫腈/氯菊酯的配制剂在大鼠上对厩蝇的效力。

图7描述包含单独的氯菊酯或氟虫腈/氯菊酯的配制剂在大鼠上对厩蝇的驱避。

图8描述包含氟虫腈和氯菊酯的配制剂在暴露后一小时在狗上对厩蝇的驱避。

图9描述包含氟虫腈和氯菊酯的配制剂在暴露后一小时在狗上对厩蝇的效力。

图10描述包含氟虫腈和氯菊酯的配制剂在暴露后一小时对尖音库蚊(Culex pipiens)的驱避。

发明详述

本申请公开的主题更详细地描述如下。然而，在参阅本申请前述教导的前提下，本申请公开的主题有关的本领域技术人员能认识到本申请公开的主题的许多修饰和其它实施方式。因此，应理解本申请公开的主题并不局限于公开的具体实施方式，而修饰和其它实施方式也期望包括在所附权利要求的范围内。

熟知的是，将活性物配制为涂抹剂或泼浇剂配制剂具有挑战性。甚至更有挑战性的是将两种不同活性物成功地配制为组合物，其中两种活性物保持在溶液中和可以以所希望的量获得。由于本文已显示该组合具有出乎意料的增强的对厩蝇的驱避，关键的是配制剂提供需要的溶解度和物理和化学稳定性以确保引起增强驱避的浓度甚至在配制剂给予动物之后得以保持。

本文公开的是用于与氯菊酯和氟虫腈的组合一起使用的溶剂系统的独特组合，其中配制剂组分以指定的范围和彼此相对的特定比率存在。所述枚举的比率并非宽泛地泛化的量，而是氟虫腈和氯菊酯的有效范围和比率的特定值。有利地，本文描述的溶剂系统溶剂化高浓度的氯菊酯并与氟虫腈相容。因而，活性物保持在溶液中，并不实质降解和在有效浓度于侵袭可以发生的场所可以抗击病虫害侵袭。如本文所用，术语"物理稳定性"和"物理稳定的"是指配制剂特性，其中在低温(包括-20℃、4℃和10℃)无显著量氯菊酯或氟虫腈晶体形成，活性成分甚至在施用之后保留在溶液中。组合物的物理稳定性可以描述为在配制剂在特定温度储存日、周、月或甚至年的时间段的晶体形成。溶剂系统也提供其期望用途所需的安全性特征。

含有氯菊酯和额外活性成分的配制剂常常具有物理不稳定性。氯菊酯，特别是高于20％(w/w)高浓度的氯菊酯，倾向于在配制剂中形成晶体。在第二活性物加入配制剂的情况下，由于还必须考虑配制额外成分的物理特性和要求，物理不稳定性问题能够指数地增加。本文公开的第二优选的活性物是氟虫腈。然而，在氟虫腈与作为高浓度氯菊酯的有效溶剂的N-甲基吡咯烷酮(NMP)相组合的情况下，观察到显著水平的氟虫腈氧化为氟虫腈砜。

氟虫腈砜也是氟虫腈的主要体内代谢物。其具有下述结构：

用来制备配制剂的氟虫腈能够在配制时含有氟虫腈砜。换言之，可能的是有用等级的氟虫腈具有一定量的已经作为其制备副产物存在的氟虫腈砜。在一种实施方式中，氟虫腈在与NMP配制时具有在约3.5％之下的氟虫腈砜。某些等级的氟虫腈可以具有较低水平的甚至0％的氟虫腈砜。然而，一旦氟虫腈与NMP接触，据信氟虫腈砜可以继续在溶液中形成。此外，使用完全不含氟虫腈砜的氟虫腈的成本显著更高。然而，与具有局部组合物中使用的其它一般溶剂的配制剂相比，本文描述的配制剂有利地最小化或实质地减缓进一步的氟虫腈砜形成，无论在配制时存在多少。

在发现氟虫腈在NMP存在下易受氟虫腈砜形成影响之后，设计了本文描述的溶剂系统。虽然不受任何具体理论所限，据信NMP中存在的过氧化物能够促进氟虫腈砜的形成。另外，已知NMP能够在氧存在下产生过氧化物(参见Drago和Riley，J.Am.Chem.Soc.1990,112,215-218；Reynolds et al.,Journal of Pharmaceutical Sciences,2012,101(2),pp.761-776)。从而，已发现的是虽然NMP是有用溶剂，但其在浓缩的局部配制剂比如涂抹剂配制剂中用作氟虫腈的溶剂时带来技术障碍。必须解决氟虫腈在NMP中的氧化，原因是在本文公开的配制剂中存在的浓度水平NMP是氯菊酯的有效溶剂。然而，出乎意料地观察到本发明配制剂中的NMP需要量引起高于希望的氟虫腈氧化为氟虫腈砜的水平。

N-甲基吡咯烷酮(NMP)是具有5-元内酰胺结构的化合物。其是可溶于水和常规有机溶剂中的透明至稍带黄色的液体。其是极性非质子溶剂和很弱的碱。该化合物的其它名称是：1-甲基-2-吡咯烷酮，N-甲基-2-吡咯烷酮，和间-吡咯，和尽管是有用的，其在局部施用中的使用可以给有经验的制剂师造成问题。在某些情况下，NMP可以导致皮肤刺激、发红或皮炎。相应地，尽管在局部配制剂中是可接受的，优选其水平尽可能地低。

在NMP用与氟虫腈组合用于局部配制剂中的传统溶剂比如二甘醇一乙基醚(或DGME)稀释时，在高于希望的水平观察到氟虫腈氧化为氟虫腈砜。二甘醇一乙基醚一般用于许多局部配制剂中，和已发现是用于配制局部氟虫腈配制剂的非常有效的溶剂。在DGME和其它稀释剂与NMP组合使用时，NMP的量可以减少，条件是组合物的必需物理特性保持不变。然而，已发现在NMP与通常与氟虫腈一起使用的共溶剂比如DGME相组合时，氟虫腈以高于希望的量氧化为其砜。因而，为了最小化氟虫腈砜的形成而使用抗氧化剂，其水平是在本文描述的配制剂中所需的有效抗氧化剂水平的约10倍。

已令人惊讶地发现，与一般用于氟虫腈局部配制剂中的其它溶剂相比，含有NMP和与之组合的包括812(辛酸/癸酸甘油三酯)的中性油的溶剂系统引起显著更低的砜形成。中性油是本领域已知的。它们是具有中性气味和味道的浅色至无色液体。

-类型中性油是透明、稍带淡黄色的饱和椰子和棕榈核油衍生的辛酸和癸酸脂肪酸和甘油或丙二醇的酯。某些中性油是链长C₈至C₁₀的分级植物脂肪酸的甘油三酯。两种可商购的产品称为810和812。又一种有用的中性油是链长C₈和C₁₀的分级植物脂肪酸和与之组合的亚油酸(约4-5％)的甘油三酯。可商购的产品称为818。又一种有用的中性油是链长C₈和C₁₀分级植物脂肪酸和与之组合的琥珀酸的甘油酯。可商购的产品称为829。又一种有用中性油是链长C₈和C₁₀饱和植物脂肪酸和与之组合的琥珀酸的丙二醇二酯。可商购的产品称为840(丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯)。其它脂肪酸包括硬脂酸硬脂基酯，棕榈酸硬脂基酯和肉豆蔻酸硬脂基酯。适宜的中性油和脂肪酸酯的其它实例包括含烃植物油，比如液态的包含4至24个碳原子的脂肪酸的甘油三酯(比如甘油三酯，庚酸和辛酸)，向日葵油，玉米油，大豆油，葫芦油，葡萄籽油，芝麻油，榛子油，杏仁油，澳洲坚果油，蓖麻油，鳄梨油，霍霍巴油和牛油果油；合成的酯，比如合成的脂肪酸酯，例如purcellin油、异壬酸异壬基酯、肉豆蔻酸异丙酯、2-乙基己基棕榈酸酯、2-辛基十二烷基硬脂酸酯、2-辛基十二烷基芥酸酯和异硬脂基异硬脂酸酯。如本文详细描述，稀释剂的要求是其基本上不将额外的过氧化物种类引入NMP/共溶剂系统。因而，氟虫腈砜形成得以缓和而实质更低水平的抗氧化剂能够用来产生氯菊酯、氟虫腈组合配制剂的长期稳定性。

与使用不同的NMP/共溶剂系统的氟虫腈/氯菊酯组合物相比，本文描述的含有NMP和与之组合的中性油的氟虫腈/氯菊酯组合物将具有显著更低的氟虫腈砜产生。有用的是，本申请组合物抑制氟虫腈砜形成，使得氟虫腈砜的水平于配制之后约3个月并不增加大于在配制时存在的初始氟虫腈砜(例如纯氟虫腈原料中存在的量)的约50％，所述水平/量是如通过HPLC测量的氟虫腈砜峰相对氟虫腈峰的面积％。在一种实施方式中，本发明的溶剂系统抑制氟虫腈砜的形成，其抑制程度使得配制之后3个月，氟虫腈砜并不增加大于在配制时存在的初始氟虫腈砜的约45％；或氟虫腈砜并不增加大于在配制时存在的初始氟虫腈砜的约40％；或氟虫腈砜并不增加大于在配制时存在的初始氟虫腈砜的约35％；或氟虫腈砜并不增加大于在配制时存在的初始氟虫腈砜的约30％；或氟虫腈砜并不增加大于在配制时存在的初始氟虫腈砜的约25％。在又一实施方式中，在配制之后3个月，氟虫腈砜并不增加大于在配制时存在的初始氟虫腈砜的约20％；或氟虫腈砜并不增加大于在配制时存在的初始氟虫腈砜的约15％。在又一实施方式中，在配制之后3个月，氟虫腈砜并不增加大于在配制时存在的初始氟虫腈砜的约10％。

组合物中的抗氧化剂的目的大致是抗击NMP中存在的任何过氧化物。已发现，在仔细选择稀释剂以限制额外将有害氧化种类比如过氧化物种类引入组合物的情况下，抗氧化剂的量能够优选保持在GRAS(一般视为安全的)水平或实质上更低。在某些实施方式中，抗氧化剂的有效量是不大于约0.25％(w/w)。在又一实施方式中，抗氧化剂以不大于约：0.2％(w/w)；0.19％(w/w)；0.18％(w/w)；0.17％(w/w)；0.16％(w/w)；0.15％(w/w)；0.14％(w/w)；0.13％(w/w)；0.12％(w/w)或0.11％(w/w)的浓度存在。在又一实施方式中，抗氧化剂以不大于约0.1％(w/w)的浓度存在。

浓缩的局部配制剂的又一问题是配制剂中任何量的晶体都可以导致活性物在沉淀物质中浓缩，其浓度过高而不适于安全、施用点的局部用途。此外，由于沉淀有效地从溶液除去活性物，溶液中剩余的活性物浓度可以过低，从而不提供本文描述的效力。额外地，一旦晶体开始形成，它们则成为进一步晶体形成的种晶。该过程引起增加的组分从溶剂系统沉淀出来，和对配制剂中活性物浓度的有害效果。

显然的是如果活性物之一或两者在施用之前或在施用之后形成晶体或者从溶液沉淀，则活性剂的相对量会被改变。相应地，会期望活性物的量偏离增强的驱避活性所需的量。因此，本申请组合物的各活性物甚至在施用于动物上之后保持在溶液中的特性也有助于观察到的增强的对厩蝇的活性。如全部并入本文的WO2007/143298所报告，其难以形成氯菊酯的高浓度溶液。然而，本申请组合物包含约30％(w/w)的最低浓度氯菊酯，和在某些实施方式中含有约40至约45％(w/w)氯菊酯。在配制第二、不同的活性物的情况下，以这些浓度成功配制氯菊酯的困难指数地升高。如果活性物具有不同的物理特性，则尤其如此。令人惊讶地，在施用至动物上的局部区域时，本文描述的组合物已显示展示出人意料的对厩蝇的增强的驱避和优异杀虫效力。从而，观察到的增强的驱避会期望是随组合物在动物皮毛和皮肤上铺展由各活性物浓度导致的。出乎意料的增强的驱避不会局限于组合物直接施用至动物的位点，并且这对有效防治厩蝇和其它外源寄生物的重要的，原因是这些外源寄生物将在动物上的不同位置进食。本文描述的配制剂，甚至随组合物在动物上转移，提供有效量的组合物的活性剂。

尽管存在许多溶剂系统，本领域制剂师无法预测对给定的活性成分组合何种系统将有效果。然而，目前描述的溶剂系统解决以有效量一起配制氟虫腈和氯菊酯的问题，其引起出人意料的增强的对包括厩蝇的某些寄生蝇的驱避，其中引起增强的驱避的氟虫腈和氯菊酯的有效浓度得以保持。

氟虫腈(5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑)是1-N-芳基吡唑杀虫剂。其具有下述结构：

它是本领域熟知的一类化学品的成员，以及它们在哺乳动物比如驯养牲畜或伴侣动物或鸟类中，单独地或与其它农药比如昆虫生长调节剂组合地，用于防治寄生物的方法，所述寄生物包括昆虫病虫害比如蚤、厩蝇、角蝇或蚊，和螨病虫害比如蜱、螨和虱。参见例如EP-A-295,217，EP295177，EP-A-840-686，EP-A-352,944，WO00/35844，WO98/39972，U.S.专利号5,122,5305,236,938，5,232,940，5,576,4295,814,652，5,567,429，6,090,751和6,096,329。这些参考文献整个全部并入本文。这些专利中定义的家族的化合物是极度活性的。氟虫腈是对蚤和蜱特别有效的，但不是排它地有效的。然而，氟虫腈并不已知具有对外源寄生物的任何驱避活性。

氯菊酯是拟除虫菊酯类的成员。其具有下述结构：

拟除虫菊酯一类合成衍生的杀昆虫剂。这些化合物特别有效地对抗传播西尼罗河病毒的蚊(库蚊属(Culex spp.))。拟除虫菊酯结构上涉及天然除虫菊素，除虫菊素I和除虫菊素Ⅱ。合成的拟除虫菊酯包括氯菊酯(U.S.专利号4,113,968)，苄呋菊酯，和苯醚菊酯(sumithrin)(U.S.专利号3,934,023和2,348,930)。熟知氯菊酯的对各种节肢动物的驱避效力。这些参考文献整体全部并入本文。

氟虫腈和拟除虫菊酯比如氯菊酯的组合是已知的(尤其是，PDMS可检索数据库的EPA Registration提交物质；提交者名称：Virbac AH，Inc.)。以商品名销售的产品在美国于2011年11月18日被批准。该产品的物质安全数据页(MSDS)指出其含有氟虫腈、氯菊酯和二甘醇一乙基醚。WO2001/065941A1和EP1013170A1提出对植物病虫害施用的N-芳基吡唑和拟除虫菊酯的组合。JP11049618A2使用相似混合物来预防木材建筑上的摄食损害。WO95/22902A1使用所述混合物来直接防治白蚁。GB2396557A1教导在使用浓缩的粉末配制剂时，用N-芳基吡唑和拟除虫菊酯的混合物处理外源寄生物(如果适当也加入增效剂比如MGK264或增效醚)是可能的。这些参考文献整体全部并入本文。

然而，为了活性物发挥功能关键的是采用溶剂系统，其提供必需的溶解度和化学和物理稳定性以确保负责增强的驱避剂效力的有效浓度在给药之后和直至活性物有效覆盖动物或达到侵染位置于溶液中得以保持。一直以来并不存在这样的报告：成功配制氟虫腈和氯菊酯组合所需要的配制剂组分，其中氯菊酯以高浓度存在于涂抹剂或泼浇剂配制剂中，其在各种条件下维持浓度，该浓度引起增强的对包括但不限于厩蝇的某些外源寄生物的驱避。甚至本领域制剂师不能以合理确定性预测何种组合和溶剂最终将一起发挥作用。

在一种实施方式中，本申请主题涉及配制剂，包含浓度约30％w/w至约55％w/w的氯菊酯；浓度约2％w/w至约15％w/w的氟虫腈；和a)一种或多种中性油和b)N-甲基吡咯烷酮(NMP)。

在又一实施方式中，本发明提供配制剂，包含浓度约30％w/w至约55％w/w的氯菊酯；浓度约2％w/w至约15％w/w的氟虫腈；和a)一种或多种中性油和b)NMP，其中a)一种或多种中性油和b)NMP以约1:18至约1:2.8的一种或多种中性油:NMP的重量:重量比存在。在该实施方式中，如果存在抗氧化剂，则其可以以不大于约0.25％(w/w)的浓度存在。

在又一实施方式中，本发明提供配制剂，包含浓度约30％w/w至约55％w/w的氯菊酯；浓度约2％w/w至约15％w/w的氟虫腈；和a)一种或多种中性油和b)NMP，其中a)一种或多种中性油和b)NMP以约1:2.0至约1:3.5的一种或多种中性油:NMP的重量:重量比存在。在该实施方式中，如果存在抗氧化剂，则其可以以不大于约0.25％(w/w)的浓度存在。

在一种实施方式中，本发明提供配制剂，包含浓度至少约40％w/w的氯菊酯；浓度至少约5％w/w的氟虫腈；和a)一种或多种中性油和b)NMP，其中a)一种或多种中性油和b)NMP以约1:1.18至约1:2.8或约1:2.0至约1:3.5的一种或多种中性油:NMP的重量:重量比存在。在该实施方式中，如果存在抗氧化剂，则其可以以不大于约0.25％(w/w)的浓度存在。

在又一实施方式中，本发明提供配制剂，包含浓度至少约40％w/w的氯菊酯；浓度至少约5％w/w的氟虫腈；和a)一种或多种中性油和b)NMP，其中a)一种或多种中性油和b)NMP以约1:2.5至约1:3.5的一种或多种中性油:NMP的比率存在。在该实施方式中，如果存在抗氧化剂，则其可以以不大于约0.25％(w/w)的浓度存在。

在又一实施方式中，本发明提供配制剂，包含浓度约40％w/w至约55％w/w的氯菊酯；浓度约5％w/w至约15％w/w的氟虫腈；和a)一种或多种中性油和b)NMP，其中a)一种或多种中性油和b)NMP以约1:1.8至约1:2.8或约1:2.0至约1:3.5的一种或多种中性油:NMP的重量:重量比存在。在该实施方式中，如果存在抗氧化剂，则其可以以不大于约0.25％(w/w)的浓度存在。

在又一实施方式中，本发明提供配制剂，包含浓度约40％w/w至约55％w/w的氯菊酯；浓度约5％w/w至约15％w/w的氟虫腈；和a)一种或多种中性油和b)NMP，其中a)一种或多种中性油和b)NMP以约1:2.5至约1:3.5的一种或多种中性油:NMP的比率存在。在该实施方式中，如果存在抗氧化剂，则其可以以不大于约0.25％(w/w)的浓度存在。

在又一实施方式中，本发明提供配制剂，包含浓度约40％w/w至约50％w/w的氯菊酯；浓度约5％w/w至约10％w/w的氟虫腈；和a)一种或多种中性油和b)NMP，其中a)一种或多种中性油和b)NMP以约1:2.5至约1:3.0的一种或多种中性油:NMP的比率存在。在该实施方式中，如果存在抗氧化剂，则其可以以不大于约0.25％(w/w)的浓度存在。

在本发明的一种实施方式中，在配制后约3个月通过高压液体色谱法(HPLC)测量，相对氟虫腈峰面积，氟虫腈砜在本文描述的组合物中的水平是小于约6％面积。在其它实施方式中，氟虫腈砜水平是在配制后约3个月小于约5％或在配制后约3个月小于约4％。在其它实施方式中，氟虫腈砜水平是在制备配制剂之后约3个月小于约3.5％。在又一实施方式中，氟虫腈砜水平是在配制约3个月小于约3.2％，在配制约3个月小于约3.1％，在配制约3个月小于约3.0％，在配制后约3个月小于约2.9％或在配制约3个月小于约2.8％。在其它实施方式中，氟虫腈砜水平是在配制后约3个月小于约2.7％，在配制约3个月小于约2.6％，或在配制后约3个月小于约2.5％。在其它实施方式中，氟虫腈砜水平是在配制后约3个月小于约2.4％，在配制后约3个月小于约2.3％，在配制后约3个月小于约2.2％。在又一实施方式中，氟虫腈砜水平是在配制后约3个月小于约2.1％或在配制约3个月小于约2.0％。如本文所用，"在配制后约3个月"意指从氟虫腈与配制剂中其它组分接触时开始10周至14周的时间段。一般地，其是从氟虫腈与NMP接触开始的时间。通过HPLC测量相对样品中氟虫腈的峰面积的氟虫腈砜水平。

一种或多种中性油:NMP的比率提供两种活性成分氯菊酯和氟虫腈在本申请配制剂中的独特稳定性，特别是由于一种或多种中性油加以选择从而不引入显著量过氧化物种类。不同于本领域已知用于不同活性物的其它配制剂，本文公开的配制剂能够溶剂化氯菊酯和抑制或预防其结晶，还限制氟虫腈砜在溶液中形成。因而，两种活性成分均以所希望的浓度存在，本文显示它们具有出乎意料的增强的对厩蝇的效力。

氟虫腈在组合物中的有用浓度是约2％(w/w)至约15％(w/w)。在一种实施方式中，氟虫腈以约3％(w/w)至约10％(w/w)的浓度存在。在又一实施方式中，氟虫腈以约4％(w/w)至约8％(w/w)的浓度存在。在又一实施方式中氟虫腈以约6％(w/w)的浓度存在。

氯菊酯在本发明组合物中的有用浓度是约35％(w/w)至约50％(w/w)。在一种实施方式中，氯菊酯以约40％(w/w)至约48％(w/w)的浓度存在。在又一实施方式中，氯菊酯以约42％(w/w)至约47％(w/w)的浓度存在。在又一实施方式中，氯菊酯以约45％(w/w)的浓度存在。

在某些实施方式中，本发明提供下述配制剂：配制剂A)氟虫腈为约6％(w/w)；氯菊酯为约45％(w/w)；NMP为约35％(w/w)；足以完成配制剂的量(QS或足量)的DGME(二甘醇一乙基醚或)为约10-15％(w/w)和约0.1％(w/w)的BHT；配制剂B)氟虫腈为约6％(w/w)；氯菊酯为约45％(w/w)；NMP为约35％(w/w)；足以完成配制剂的量(QS)的812为约10-15％(w/w)和约0.1％(w/w)的BHT。在某些实施方式中，配制剂A)中DGME的量是约12-14％，约12％(w/w)，约13％(w/w)或约14％(w/w)。在其它实施方式中，配制剂B)中的量是约12％(w/w)，约13％(w/w)或约14％(w/w)。

活性物的剂量能够由本领域技术人员容易地确定。然而一般来说，约0.001至约100mg每kg体重、更一般约0.01mg至约50mg/kg体重的剂量作为单次给药提供或以分开的剂量提供1至5天的时间段可以是令人满意的，但是当然可以存在指出了更高或更低剂量范围的情况并且这属于该针对特别情况的特定给药时间段的范围。应理解，还能够确定配制剂的给药体积，然后按希望调节。

在某些实施方式中，组合物包含约6.0％(w/w)的氟虫腈和约45％(w/w)的氯菊酯。该组合物也包含N-甲基吡咯烷酮和本文描述的中性油溶剂系统。

一种或多种中性油和N-甲基吡咯烷酮组分能够在各自相对量方面加以定量。在某些实施方式中，一种或多种中性油:NMP的有用重量:重量比是1:1.8至约1:3.5；或约1:2.0至约1:3.5。在其它实施方式中，比率包括约1:1.9至约1:2.7；约1:2.0至约1:3.0；和约1:2.5至约1:3.0的一种或多种中性油:NMP。在其它实施方式中，比率值包括：1:1.9，1:2，1:2.1，1:2.2，1:2.4，1:2.5，1:2.6，1:2.7，1:2.8，1:2.9，1:3.0，1:3.1，1:3.2，1:3.3，1:3.4和1:3.5的一种或多种中性油:NMP。在其它实施方式中，比率包括约1:2.2至约1:2.4的一种或多种中性油:NMP。在又一实施方式中，比率是约1:2.3至约1:3.0的一种或多种中性油:NMP。这些比率是相对量，但适宜地基于一种或多种中性油或NMP的有用量。

NMP在组合物中的有用浓度是约25％(w/w)至约44％(w/w)。在一种实施方式中，NMP的浓度是约28％(w/w)至约42％(w/w)或约31％(w/w)至约39％(w/w)。在其它实施方式中，NMP的浓度是33％(w/w)至约37％(w/w)。在又一实施方式中，NMP以约35％(w/w)的浓度存在。从NMP存在或期望的水平，能够计算稀释剂的相应量。

组合物含有一定量的中性油，其最小化包含氟虫腈和NMP的配制剂中氟虫腈砜形成。配制剂中所用的中性油的量可以稍有变化，原因是其以补足配制剂(QS)的量使用。一种或多种中性油在本发明组合物中的有用浓度包括但不限于约11％(w/w)至约18％(w/w)。在某些实施方式中，一种或多种中性油的浓度包括约12％(w/w)至约17％(w/w)和约13％(w/w)至约16％(w/w)。在其它实施方式中，一种或多种中性油以约12％(w/w)至约14％(w/w)，约13％(w/w)至约15％(w/w)的浓度存在。在又一实施方式中，中性油以约14％(w/w)的浓度存在。

当存在于优选实施方式中时，抗氧化剂有益地以不大于约0.25％(w/w)的浓度存在，但是能加入更高的浓度。在某些实施方式中，浓度不大于约：0.2％(w/w)；0.19％(w/w)；0.18％(w/w)；0.17％(w/w)；0.16％(w/w)；0.15％(w/w)；0.14％(w/w)；0.13％(w/w)；0.12％(w/w)或0.11％(w/w)。在又一实施方式中，如果存在，抗氧化剂以不大于约0.1％(w/w)的浓度存在。适宜的无机抗氧化剂是例如亚硫酸盐和亚硫酸氢盐，尤其是亚硫酸氢钠。在一种实施方式中，抗氧化剂是酚抗氧化剂比如茴香醚、丁基化的羟基甲苯和丁基化的羟基茴香醚，和它们彼此的混合物。在其它实施方式中，抗氧化剂是本领域常规的那些，并且包括例如抗坏血酸、焦亚硫酸钠、没食子酸丙酯、硫代硫酸钠或它们当中不超过两种的混合物。在用于并不显著将过氧化物种类添加至配制剂的含有NMP和稀释剂的配制剂中时，抗氧化剂的量能够有益地保持实质上小于不含本发明有益溶剂系统的配制剂中所需要的量。

在其它实施方式中，本申请主题涉及展示令人惊讶和出乎意料的对包括厩蝇的寄生物的驱避的农药组合物，包含约2％(w/w)至约15％(w/w)氟虫腈；约30％(w/w)至约55％(w/w)氯菊酯；二醇、二醇醚、二醇酯或脂肪酸酯和N-甲基吡咯烷酮，其中所述二醇、二醇醚、二醇酯或脂肪酸酯和N-甲基吡咯烷酮以约1:1.8至约1:2.8、约1:2.0至约1:3.5、约1:2.0至约1:3.0、约1:2.5至约1:3.5或约1:2.5至约1:3.0的重量:重量比存在；和任选地抗氧化剂。

在又一实施方式中，本申请主题涉及农药组合物，包含至少约5％(w/w)氟虫腈；至少约40％(w/w)氯菊酯；二醇、二醇醚、二醇酯或脂肪酸酯和N-甲基吡咯烷酮，其中所述二醇、二醇醚、二醇酯或脂肪酸酯和N-甲基吡咯烷酮以约1:2.0至约1:3.5，约1:2.0至约1:3.0，约1:2.5至约1:3.5，或约1:2.5至约1:3.0的重量:重量比存在；和任选地抗氧化剂，其中组合物提供出乎意料的增强的对包括厩蝇的寄生蝇的驱避。

在又一实施方式中，本申请主题涉及农药组合物，包含约5％(w/w)至约15％(w/w)氟虫腈；约40％(w/w)至约55％(w/w)氯菊酯；二醇、二醇醚、二醇酯或脂肪酸酯和N-甲基吡咯烷酮，其中所述二醇、二醇醚、二醇酯或脂肪酸酯和N-甲基吡咯烷酮以约1:2.0至约1:3.5的比率存在；和任选地抗氧化剂。

在又一实施方式中，本申请主题涉及农药组合物，包含约5％(w/w)至约10％(w/w)氟虫腈；约40％(w/w)至约50％(w/w)氯菊酯；二醇、二醇醚、二醇酯或脂肪酸酯和N-甲基吡咯烷酮，其中所述二醇、二醇醚、二醇酯或脂肪酸酯和N-甲基吡咯烷酮以约1:2.0至约1:3.5的比率存在；和任选地抗氧化剂。

在又一实施方式中，本申请主题涉及农药组合物，包含约6％(w/w)(w/w)氟虫腈；约45％(w/w)氯菊酯；二醇、二醇醚、二醇酯或脂肪酸酯和N-甲基吡咯烷酮，其中所述二醇、二醇醚、二醇酯或脂肪酸酯和N-甲基吡咯烷酮以约1:2.0至约1:3.5的比率存在；和任选地抗氧化剂。

氯菊酯和氟虫腈在这些配制剂中的有用量如上文描述。在某些实施方式中，上文描述的配制剂提供出乎意料的增强的对包括厩蝇的寄生蝇的驱避，和优异的杀虫效力。

在这些实施方式中，抗氧化剂可以以约0.005至约1％(w/w)或约0.01至约0.05％(w/w)的浓度存在。在某些实施方式中，抗氧化剂可以以约0.01至约1％重量或约0.05％至约0.5％重量的浓度存在。在又一实施方式中，抗氧化剂以约0.075至约0.2％重量的浓度存在。取决于所选稀释剂或NMP中的过氧化物水平，低于0.2％重量的量也是有用的。

用于组合物的二醇包括二甘醇，聚乙二醇(PEG，包括全部低分子量至高分子量PEG)，丙二醇和聚丙二醇。二醇醚包括但不限于甲基二甘醇，乙基二甘醇，丙基二甘醇，丁基二甘醇，甲基乙二醇，乙基乙二醇，乙二醇一甲基醚，二甘醇一甲基醚，二甘醇一乙基醚，丙二醇一甲基醚和四氢糠醇聚乙二醇醚(四甘醇或四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol))。在一种实施方式中，二醇醚是二甘醇一乙基醚。可以用于配制剂中的二醇酯包括二醇或二醇醚的羧酸酯，包括但不限于二醇和二醇醚的乙酸酯比如乙二醇一乙基醚乙酸酯(乙基CELLOSOLVE^TM乙酸酯)，乙二醇一丁基醚乙酸酯(丁基CELLOSOLVE^TM乙酸酯)，乙二醇一甲基醚乙酸酯等。

在包含二醇、二醇醚、二醇酯或脂肪酸酯和NMP的上述实施方式中，NMP在本发明组合物中的浓度可以是约25％(w/w)至约44％(w/w)。在其它实施方式中，NMP可以以约28％(w/w)至约42％(w/w)或约31％(w/w)至约39％(w/w)的浓度存在。在其它实施方式中，NMP可以以约33％(w/w)至约37％(w/w)的浓度存在。在又一实施方式中，NMP可以以约35％(w/w)的浓度存在。从存在或期望的NMP水平，能够计算稀释剂的相应量。

在各自相对量方面，二醇、二醇醚、二醇酯或脂肪酸酯和N-甲基吡咯烷酮组分能够加以定量。二醇、二醇醚、二醇酯或脂肪酸酯与NMP的有用的重量:重量比包括1:2.0至约1:3.5的比率。在其它实施方式中，比率包括约1:1.18至约1:1.28，约1:2.0至约1:3.0；约1:1.9至约1:2.7；约1:2.0至约1:2.6；和约1:2.5至约1:3.0的二醇、二醇醚或脂肪酸酯:NMP。在其它实施方式中，二醇，二醇醚或脂肪酸酯:NMP的重量:重量比是1:1.9，1:2，1:2.1，1:2.2，1:2.4，1:2.5，1:2.6，1:2.7，1:2.8，1:2.9，1:3.0，1:3.1，1:3.2，1:3.3，1:3.4或1:3.5。在本发明的其它实施方式中，二醇、二醇醚、二醇酯或脂肪酸酯:NMP的重量:重量比是约1:2.5至约1:3.0或约1:2.5至约1:3.5。这些比率是相对量，但适宜地基于二醇、二醇醚或脂肪酸酯或者NMP的有用量。

在某些实施方式中，组合物含有一定量的二醇、二醇醚、二醇酯或脂肪酸酯，其最小化包含氟虫腈和NMP的配制剂中的氟虫腈砜形成。一般地，配制剂中所用的二醇、二醇醚、二醇酯或脂肪酸酯的量是足以完成配制剂的量(QS)和从而稍有变化。二醇、二醇醚、二醇酯或脂肪酸酯的有用浓度包括约11％(w/w)至约18％(w/w)。在其它实施方式中，二醇、二醇醚、二醇酯或脂肪酸酯的浓度是约12％(w/w)至约17％(w/w)或约13％(w/w)至约16％(w/w)。在本发明的其它实施方式中，二醇、二醇醚或脂肪酸酯的浓度是约12％(w/w)至约14％(w/w)或约13％(w/w)至约15％(w/w)。在又一实施方式中，二醇、二醇醚或脂肪酸酯以约14％(w/w)的浓度存在。

在全部实施方式中，其它溶剂和/或稀释剂可以用于本发明配制剂中。在一种实施方式中，还可以使用长链烷基酰胺，条件是它们提供必需的溶解度和物理和化学稳定性以在施用之前和在施用之后保持氟虫腈和氯菊酯的所希望浓度。这些包括采用环亚甲基甘油醚、癸酰胺和辛酰胺比如N,N-二甲基癸酰胺(DMDA)的系统。环亚甲基甘油醚是5-羟基-1,3-二噁烷和4-羟基甲基-1,3-二氧杂环戊烷的(60:40)混合物。在一种实施方式中，加至本发明配制剂中的环亚甲基甘油醚是稳定化的环亚甲基甘油醚。稳定化的环亚甲基甘油醚一般含有0.02％EDTA二钠，0.02％N-没食子酸丙酯，和0.01％硫代丙酸。然而，在用于局部施用的某些实施方式中，组合物包括作为稀释剂的中性油。

额外的活性剂

在一种实施方式中，本发明提供局部组合物，包含氟虫腈和氯菊酯和与之组合的一种或多种额外活性剂。在某些实施方式中，与氟虫腈和氯菊酯组合的额外活性剂可以包括但不限于杀螨剂，驱蠕虫剂，杀昆虫剂和本文描述的各种类别的其它杀寄生物剂。

在又一实施方式中，局部组合物还可以包括兽医学治疗剂。可以包括在本发明组合物中的兽医学药剂是本领域熟知的(参见例如Plumb’Veterinary Drug Handbook,5^thEdition,ed.Donald C.Plumb,Blackwell Publishing,(2005)或The Merck Veterinary Manual,9^thEdition,(January2005))并且包括但不限于阿卡波糖，乙酰丙嗪马来酸酯，对乙酰氨基酚，乙酰唑胺，乙酰唑胺钠，乙酸，醋羟胺酸，乙酰半胱氨酸，阿维A，阿昔洛韦，阿苯达唑，沙丁胺醇硫酸酯，阿芬太尼，别嘌醇，阿普唑仑，烯丙孕素，金刚烷胺，阿米卡星硫酸盐，氨基己酸，氨戊酰胺氢硫酸盐，氨茶碱/茶碱，胺碘酮，阿米替林，苯磺酸氨氯地平，氯化铵，钼酸铵，阿莫西林，克拉维酸钾，两性霉素B脱氧胆酸盐，基于脂质的两性霉素B，氨苄西林，安普罗铵，抗酸剂(口服)，抗蛇毒血清，阿扑吗啡，安普霉素硫酸盐，维生素C，天冬酰胺酶，阿司匹林，阿替洛尔，阿替美唑，苯磺阿曲库铵，阿托品硫酸盐，金诺芬(aurnofin)，金硫葡糖，阿扎哌隆，硫唑嘌呤，阿奇霉素，巴氯芬，巴比妥酸盐，贝那普利，倍他米松，氯贝胆碱，比沙可啶，碱式水杨酸，博来霉素硫酸盐，十一烯酸勃地酮，溴化物，甲磺酸溴隐亭，budenoside，盐酸丁丙诺啡，盐酸丁螺环酮，白消安，酒石酸布托啡诺，卡麦角林，鲑鱼降钙素，骨化三醇，钙盐，卡托普利，卡茚西林钠，卡比马唑，卡铂，卡尼汀，卡洛芬，卡维地洛，头孢羟氨苄，头孢唑林钠，头孢克肟，clorsulon，头孢哌酮钠，头孢噻肟钠，头孢替坦二钠，头孢西丁钠，头孢泊肟酯，头孢他啶，头孢噻呋钠，头孢噻呋，头孢三嗪钠，头孢氨苄，头孢菌素，头孢匹林，炭(活性炭)，苯丁酸氮芥，氯霉素，氯氮，氯氮+/-克利溴铵，氯噻嗪，马来酸氯苯那敏，盐酸氯丙嗪，氯磺丙脲，金霉素，绒促性素(HCG)，铬，西咪替丁，环丙沙星，西沙必利，顺铂，柠檬酸盐，克拉霉素，氯马斯汀富马酸盐，克仑特罗，克林霉素，氯法齐明，盐酸氯米帕明，氯硝西泮，可乐定，氯前列醇钠，氯氮二钾，clorsulon，氯唑西林，可待因磷酸盐，秋水仙碱，促皮质激素(ACTH)，替可克肽，环磷酰胺，环胞素，赛庚啶，阿糖胞苷，达卡巴嗪，放线菌素D/放线菌素D，达肝素钠，达那唑，丹曲林钠，氨苯砜，地考喹酯，去铁胺甲磺酸盐，地拉考昔，地洛瑞林乙酸盐，去氨加压素乙酸盐，去氧皮质酮特戊酸盐，地托咪定，地塞米松，右泛醇，右雷佐生，右旋糖酐，地西泮，二氮嗪(口服)，双氯非那胺，双氯芬酸钠，双氯西林，枸橼酸乙胺嗪，己烯雌酚(DES)，二氟沙星，地高辛，双氢速甾醇(DHT)，地尔硫，茶苯海明，二巯丙醇/BAL，二甲亚砜，地诺前列素氨丁三醇，二苯基羟基胺，丙吡胺磷酸盐，盐酸多巴酚丁胺，多库酯/DSS，甲磺酸多拉司琼，多潘立酮，盐酸多巴胺，多拉克丁，盐酸多沙普仑，盐酸多塞平，盐酸多柔比星，多西环素，依地酸盐钙二钠，乙二胺四乙酸钙，依酚氯铵，依那普利/依那普利拉，依诺肝素钠，恩氟沙星，硫酸麻黄碱，肾上腺素，依泊汀/红细胞生成素，依立诺克丁，依西太尔，红霉素，盐酸艾司洛尔，环戊丙酸雌二醇，依他尼酸/依他尼酸钠，乙醇(乙醇)，依替膦酸钠，依托度酸，依托咪酯，安乐死剂w/戊巴比妥，法莫替丁，脂肪酸(必需/omega)，非尔氨酯，芬太尼，硫酸亚铁，非格司亭，非那雄胺，氟虫腈，氟苯尼考，氟康唑，氟胞嘧啶，氟氢可的松乙酸盐，氟马西尼，氟米松，氟尼辛葡甲胺，氟尿嘧啶(5-FU)，氟西汀，丙醋氟替卡松，氟伏沙明马来酸盐，甲吡唑(4-MP)，呋喃唑酮，呋塞米，加巴喷丁，吉西他滨HCL，庆大霉素硫酸盐，格列美脲，格列吡嗪，高血糖素，糖皮质类固醇试剂，氨基葡萄糖/软骨素硫酸盐，谷氨酰胺，格列本脲，甘油(口服)，格隆溴铵，戈那瑞林，灰黄霉素，愈创甘油醚，氟烷，谷他血红蛋白-200()，肝素，羟乙基淀粉，透明质酸钠，肼苯哒嗪，氢氯噻嗪，氢可酮二酒石酸盐，氢化可的松，氢吗啡酮，羟基脲，羟嗪，异环磷酰胺，吡虫啉，咪多卡二丙酸盐，亚胺硫霉素-西司他丁钠，丙米嗪，氨力农乳酸盐，胰岛素，干扰素alfa-2a(人类重组)，碘化物(钠/钾)，吐根(糖浆)，碘泊酸钠，右旋糖酐铁，异氟烷，异丙肾上腺素，异维A酸，异克舒令，伊曲康唑，依维菌素，白陶土/果胶，氯胺酮，酮康唑，酮洛芬，酮咯酸氨丁三醇，乳果糖，亮丙立德，保松噻，左乙拉西坦，左甲状腺素钠，利多卡因，林可霉素，碘塞罗宁钠，赖诺普利，洛莫司汀(CCNU)，虱螨脲，赖氨酸，镁，甘露醇，马波沙星，氮芥，美克洛嗪，甲氯芬那酸，美托咪定，中链甘油三酯，醋酸甲羟孕酮，甲地孕酮乙酸盐，美拉索明，褪黑激素，美洛昔康，美法仑，麦啶，巯嘌呤，美罗培南，二甲双胍，美沙酮，醋甲唑胺，乌洛托品扁桃酸盐/马尿酸盐，甲巯咪唑，甲硫氨酸，美索巴莫，美索比妥钠，甲氨蝶呤，甲氧氟烷，亚甲蓝，哌甲酯，甲泼尼龙，甲氧氯普胺，美托洛尔，metronidaxole，美西律，米勃酮，咪达唑仑，密比霉素肟，矿物质油，米诺环素，米索前列醇，米托坦，米托蒽醌，吗啡硫酸盐，莫昔克丁(moxidectin)，纳洛酮，癸酸诺龙，萘普生，麻醉药(鸦片)激动剂镇痛药，新霉素硫酸盐，新斯的明，烟酰胺，硝唑尼特，烯啶虫胺，呋喃妥因，硝酸甘油，硝普钠，尼扎替丁，新生霉素钠，制霉菌素，奥曲肽乙酸盐，奥沙拉秦钠，奥美拉唑，昂丹司琼，鸦片止泻药，奥比沙星，苯唑西林钠，奥沙西泮，奥昔布宁氯化物，羟吗啡酮，氧四环素，缩宫素，帕米膦酸二钠，pancreplipase，泮库溴铵，巴龙霉素硫酸盐，parozetine，青霉胺，青霉素类包括青霉素、青霉素V钾，喷他佐辛，戊巴比妥钠，木聚硫钠，己酮可可碱，培高利特甲磺酸酯，苯巴比妥，酚苄明，保泰松，去氧肾上腺素，苯基丙醇胺，苯妥英钠，信息素类，非经肠道磷酸，维生素K1/维生素K-1，匹莫苯，哌嗪，吡利霉素，吡罗昔康，聚硫酸化的糖胺聚糖，泊那珠利，氯化钾，氯解磷定，哌唑嗪，泼尼松龙/泼尼松，扑米酮，普鲁卡因胺，丙卡巴肼，丙氯拉嗪，溴丙胺太林，疮疱丙酸杆菌(propionibacterium acnes)注射剂，丙泊酚，普萘洛尔，硫酸鱼精蛋白，伪麻黄碱，欧车前亲水胶，溴吡斯的明，美吡拉敏马来酸盐，乙胺嘧啶，米帕林，奎尼丁，雷尼替丁，利福平，s-腺苷基-甲硫氨酸(SAMe)，盐水/高渗性泻药，司拉克丁(selamectin)，司来吉兰/l-得普尼林，舍曲林，司维拉姆，七氟烷，水飞蓟素/水飞蓟，碳酸氢钠，聚磺苯乙烯钠，葡萄糖酸锑钠，硫酸钠，硫代硫酸钠，垂体生长激素，索他洛尔，大观霉素，螺内酯，司坦唑醇，链激酶，链佐星，二巯丁二酸，琥珀酰氯化胆碱，硫糖铝，舒芬太尼柠檬酸盐，磺胺氯达嗪钠，磺胺嘧啶/trimethroprim，磺胺甲噁唑/甲氧苄啶，磺胺地索辛(sulfadimentoxine)，磺胺地索辛/奥美普林，柳氮磺吡啶，牛磺酸，替泊沙林，terbinafline，特布他林硫酸盐，睾酮，四环素，硫胂胺钠，维生素B1，硫鸟嘌呤，硫喷妥钠，thiotepa，促甲状腺素，硫姆林，替卡西林二钠，替来他明/唑拉西泮，tilmocsin，硫普罗宁，妥布霉素硫酸盐，妥卡尼，妥拉唑林，托芬那酸，托吡酯，曲马多，曲安奈德，曲恩汀，曲洛司坦，阿利马嗪酒石酸盐w/泼尼松龙，曲吡那敏，泰洛星，urdosiol，丙戊酸，钒，万古霉素，加压素，维库溴铵，维拉帕米，长春碱硫酸盐，长春新碱硫酸盐，维生素E/硒，杀鼠灵钠，赛拉嗪，育亨宾，扎鲁司特，齐多夫定(AZT)，乙酸锌/硫酸锌，唑尼沙胺及其混合物。

在本发明的一种实施方式中，额外的芳基吡唑化合物比如苯基吡唑可以包括在本发明局部组合物中。芳基吡唑是本领域已知的和适于在本发明的软可咀嚼组合物中与异噁唑啉化合物组合。所述芳基吡唑化合物的实例包括但不限于描述于U.S.专利号6,001,384；6,010,710；6,083,519；6,096,329；6,174,540；6,685,954，6,998,131和7,759,381中的那些(通过援引将其全部并入本文)。

在本发明的又一实施方式中，充当杀螨剂、驱虫剂和/或杀昆虫剂的一种或多种大环内酯或内酰胺能够包括在本发明组合物中。为了避免疑问，术语"大环内酯"如本文所用包括天然和合成的或半合成的阿维菌素(avermectin)和密比霉素(milbemycin)化合物。

可以用于本发明组合物的大环内酯包括但不限于天然产生的阿维菌素类(avermectins)(例如包括指定为A₁a、A₁b、A₂a、A₂b、B₁a、B₁b、B₂a和B₂b的组分)和密比霉素(milbemycin)化合物，半合成的阿维菌素类(avermectins)和密比霉素类(milbemycins)，阿维菌素(avermectin)单糖化合物和阿维菌素(avermectin)配糖基化合物。可以用于组合物的大环内酯化合物的实例包括但不限于阿维菌素，地马待克丁，多拉克丁，甲氨基阿维菌素，依立诺克丁，依维菌素，拉替菌素(latidectin)，lepimectin，司拉克丁(selamectin)，ML-1,694,554和密比霉素类(milbemycins)，包括但不限于弥拜菌素(milbemectin)，密比霉素D，密比霉素A₃，密比霉素A₄，密比霉素肟，莫昔克丁(moxidectin)和奈马克丁(nemadectin)。还包括的是所述阿维菌素类和密比霉素类的5-氧代和5-肟衍生物。

大环内酯化合物是本领域已知的并且能够容易地商购获得或通过本领域已知的合成技术获得。可参见广泛存在的技术和商业文献。对于阿维菌素类，依维菌素和阿维菌素，可以参见例如"Ivermectin andAbamectin",1989,by M.H.Fischer and H.Mrozik,William C.Campbell,published by Springer Verlag.或等人(1981),"Avermectins Structure Determination",J.Am.Chem.Soc.,103,4216-4221。对于多拉克丁，可以参见"Veterinary Parasitology",vol.49,No.1,1993年7月,5-15。对于密比霉素类，可以尤其参见Davies H.G.等人,1986,“Avermectins and Milbemycins”,Nat.Prod.Rep.,3,87-121,Mrozik H.等人,1983,Synthesis of Milbemycins from Avermectins,Tetrahedron Lett.,24,5333-5336,美国专利号4,134,973和EP 0 677 054，可将其全部通过援引并入本文。

阿维菌素类(avermectins)和密比霉素类(milbemycins)的结构是密切相关的，例如，都具有复杂的16-元大环内酯环。天然产品阿维菌素类公开于U.S.专利号4,310,519而22,23-二氢阿维菌素化合物公开于U.S.专利号4,199,569。尤其还提及U.S.专利号4,468,390，5,824,653，EP 0 007812 A1，U.K.专利说明书1 390 336，EP 0 002 916，和新西兰专利号237086。天然密比霉素类描述于U.S.专利号3,950,360以及"The MerckIndex"12^th ed.，S.Budavari，Ed.，Merck&Co.，Inc.WhitehouseStation，New Jersey(1996)引用的各种参考文献中。拉替待克丁描述于“International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances(INN)”，WHO Drug Information，第17卷，第4期，263-286页，(2003)。这些类别化合物的半合成衍生物是本领域熟知的并描述于例如U.S.专利号5,077,308，4,859,657，4,963,582，4,855,317，4,871,719，4,874,749，4,427,663，4,310,519，4,199,569，5,055,596，4,973,711，4,978,677，4,920,148和EP 0 667 054，将其全部通过援引并入本文。

在一种实施方式中，本发明局部组合物包含有效量的阿维菌素，地马待克丁，多拉克丁，甲氨基阿维菌素，依立诺克丁，依维菌素，拉替菌素(latidectin)，lepimectin，司拉克丁(selamectin)，弥拜菌素，密比霉素(milbemycin)D，密比霉素(milbemycin)A₃，密比霉素(milbemycin)A₄，密比霉素肟，莫昔克丁(moxidectin)或奈马克丁(nemadectin)中的至少一种，或其组合。在又一实施方式中，本发明的局部兽医学组合物可以包含有效量的阿维菌素，甲氨基阿维菌素，依立诺克丁，依维菌素，多拉克丁或司拉克丁中的至少一种，或其组合。在又一实施方式中，本发明局部组合物可以包含有效量的依维菌素，弥拜菌素，密比霉素肟或莫昔克丁中的至少一种，或其组合。

在本发明的又一实施方式中，包含氟虫腈和氯菊酯的局部组合物可以包括一类称为昆虫生长调节剂(IGRs)的活性剂。属于该类的化合物是从业者熟知的并且涵盖宽范围的不同化学类别。这些化合物全都通过干扰昆虫病虫害的发育或生长起作用。昆虫生长调节剂描述于例如U.S.专利号3,748,356，3,818,047，4,225,598，4,798,837，4,751,225，EP 0 179022或U.K.2 140 010以及U.S.专利号6,096,329和6,685,954(全部通过援引并入本文)。

在本发明组合物的一种实施方式中，可以包括模拟保幼激素或调节昆虫中的保幼激素水平的IGR化合物。保幼激素模拟物的实例包括印楝素，苯虫醚，苯氧威，烯虫乙酯，烯虫炔酯，烯虫酯，吡丙醚，四氢印楝素和4-氯-2(2-氯-2-甲基-丙基)-5-(6-碘-3-吡啶基甲氧基)哒嗪-3(2H)-酮。

在又一实施方式中，本发明组合物包括是壳多糖合成抑制剂的IGR化合物。壳多糖合成抑制剂包括抑太保，灭蝇胺，除虫脲，啶蜱脲，氟环脲，氟虫脲，氟铃脲，虱螨脲，虫酰肼，氟苯脲，杀铃脲，1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯脲，1-(2,6-二氟-苯甲酰基)-3-(2-氟-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-苯脲和1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-三氟甲基)苯脲。

在某些实施方式中，本发明组合物可以包括一种或多种抗线虫剂，包括但不限于苯并咪唑、咪唑并噻唑、四氢嘧啶、有机磷酸酯化合物类别中的活性剂。在某些实施方式中，组合物中可以包括苯并咪唑，包括但不限于，噻菌灵，噻苯咪唑酯，丁苯咪酯，丙氧苯唑，甲苯咪唑，氟苯哒唑，硫苯唑，硫氧苯唑，丙硫多菌灵，环苯达唑，苯硫氨酯，硫菌灵及其o,o-二甲基类似物。

在其它实施方式中，组合物可以包括咪唑并噻唑化合物，包括但不限于，驱虫净，保松噻和丁咪唑。

在其它实施方式中，本发明的组合物可以包括四氢嘧啶活性剂，包括但不限于，噻嘧啶，间酚嘧啶，和噻烯氢嘧啶。

适宜的有机磷酸酯活性剂包括但不限于蝇毒磷，敌百虫，皮虫磷，萘肽磷和敌敌畏，庚烯磷，速灭磷，久效磷，TEPP，和杀虫畏。

在其它实施方式中，组合物可以包括抗线虫化合物，吩噻嗪，作为中性化合物的哌嗪及其各种盐形式，乙胺嗪，酚类比如二碘硝基酚，含砷制剂比如硫乙胂氨酸，乙醇胺比如苄酚宁，氯苯磺酸噻苯氧铵，和甲氧乙吡啶；菁类染料包括氯化扑蛲灵，双羟萘酸扑蛲灵和碘二噻宁；异硫氰酸酯包括对双异硫氰基苯，苏拉明钠，酞己炔酯，和各种天然产品包括，但不限于，潮霉素B，α-茴蒿素和红藻氨酸。

在其它实施方式中，本发明的组合物可以包括抗吸虫剂。适宜的抗吸虫剂包括，但不限于，米来西类比如米来西D和mirasan；吡喹酮，氯硝安定及其3-甲基衍生物，吡噻硫酮，胺甲硫蒽酮，羟胺硫蒽酮，羟氨喹，硝硫氰胺，硝噻哒唑，硝羟碘苄腈，本领域已知的各种双酚化合物包括毒菌酚，硫氯酚，硫氯酚亚砜和联硝氯酚；各种防霉胺(salicylanilide)化合物包括三溴柳苯胺，羟氯柳苯胺，氯碘酰胺，雷复沙奈(rafoxanide)，硝羟碘苄腈，溴硫柳酰胺，溴氟硝柳胺和氯生太尔；三氯苯咪唑，双醋氨苯氧乙醚，clorsulon，海妥林和吐根碱。

也可以有利地用于本发明组合物中的驱绦虫化合物包括但不限于，各种盐形式的槟榔碱，丁萘脒，杀螺胺，硝异硫氰二苯醚，巴龙霉素，巴龙霉素II，吡喹酮和依西太尔。

在其它实施方式中，本发明的组合物可以包括有效对抗节肢动物寄生物的其它活性剂。适宜的活性剂包括，但不限于，溴西克林，氯丹，滴滴涕，硫丹，林丹，甲氧滴滴涕，毒杀芬，溴硫磷，乙基溴硫磷，三硫磷，毒虫畏，毒死蜱，巴毒磷，畜蜱磷，二嗪磷，除线磷,，乐果，敌噁磷，乙硫磷，伐灭磷，杀螟硫磷，倍硫磷，磷吡酯(fospirate)，碘硫磷，马拉硫磷，二溴磷，伏杀硫磷，亚胺硫磷，辛硫磷，胺丙畏，皮蝇磷，stirofos，烯丙菊酯，氯氟氰菊酯，氯氰菊酯，溴氰菊酯，氰戊菊酯，氟氰戊菊酯，氯菊酯，苯醚菊酯，除虫菊素，苄呋菊酯，苯甲酸苄酯，二硫化碳，克罗米通，除虫脲，二苯胺，双硫仑，异冰片基氰硫基乙酸酯，烯虫酯，舒非仑，pirenonylbutoxide，鱼藤酮，乙酸三苯基锡，氢氧化三苯基锡，避蚊胺，避蚊酯，和化合物1,5a,6,9,9a,9b-六氢-4a(4H)-二苯并呋喃甲醛(MGK-11)，2-(2-乙基己基)-3a,4,7,7a-四氢-4,7-桥亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)二酮(MGK-264)，二丙基-2,5-吡啶二羧酸酯(MGK-326)和2-(辛硫基)乙醇(MGK-874)。

在又一实施方式中，可以包括于局部兽医学组合物中的抗寄生剂可以是生物学上活性的肽或蛋白质包括但不限于缩肽，其通过刺激属于分泌素受体家族的突触前受体在神经肌肉接点起作用引起寄生物的麻痹和死亡。在缩肽的一种实施方式中，所述缩肽是艾莫德斯(emodepside)(参见Willson et al.,Parasitology,Jan.2003,126(Pt1):79-86)。

在又一实施方式中，本发明的局部组合物可以包含新烟碱类类农药的活性剂。新烟碱类结合并抑制昆虫特异性的烟酸乙酰胆碱受体。在一种实施方式中，能够包括在本发明局部组合物中的新烟碱类杀虫剂是吡虫啉。该类试剂描述于例如U.S.专利号4,742,060或EP 0 892 060(通过援引将两者并入本文)。在又一实施方式中，本发明组合物可以包含烯啶虫胺，即新烟碱类农药的又一活性剂。烯啶虫胺用于防治蚤的用途描述于U.S.专利号5,750,548，通过援引将其全部并入本文。

在本发明的其它某些实施方式中，能够与本发明组合物组合的杀虫剂是缩氨脲比如氰氟虫腙。

在又一实施方式中，本发明组合物可以有利地包括一种或多种本领域已知的其它异噁唑啉化合物。作为很有效地对抗外源寄生物的这些活性剂描述于US7,964,204和WO2007/079162；US2010/0254960A1，US2011/0159107，US2012/0309620，US2012/0030841，US2010/0069247，WO2007/125984，WO2012/086462，US8,318,757，US2011/0144349，US8,053,452；US2010/0137612，US2010/0254959，US2011/152081，WO2012/089623，WO2012/089622，US8,119,671；US7,947,715；WO2102/120135，WO2012/107533，WO2011/157748，US2011/0245274，US2011/0245239，US2012/0232026，US2012/0077765，US2012/0035122，US2011/0251247，WO2011/154433，WO2011/154434，US2012/0238517，US2011/0166193，WO2011/104088，WO2011/104087，WO2011/104089，US2012/015946，US2009/0143410，WO2007/123855A2，US2011/0118212，US7951828&US7662972，US2010/0137372A1，US2010/0179194A2，US2011/0086886A2，US2011/0059988A1，US2010/0179195A1，US7,897,630，U.S.7,951,828；WO2011/075591和US2011/0152312，和US7,662,972，通过援引将其全部并入本文。

在本发明的又一实施方式中，结袍酸(nodulisporic acid)及其衍生物可以加至本发明组合物。这些化合物用来治疗或预防人类和动物中的感染且描述于例如U.S.专利号5,399,582，5,962,499，6,221,894和6,399,786，通过援引将其全部并入本文。组合物可以包括本领域已知结袍酸(nodulisporic acid)衍生物中的一种或多种，包括全部立体异构体，比如描述于上文所引文献中的那些。

在又一实施方式中，可将氨基乙腈类(AAD)化合物的驱虫化合物比如monepantel(ZOLVIX)等加入本发明组合物。这些化合物描述于例如Ducray等人的US7,084,280(通过援引并入本文)；Sager et al.,Veterinary Parasitology,2009,159,49-54；Kaminsky et al.,Nature vol.452,13March2008,176-181。

本发明组合物还可以包括芳基并吡咯-2-基氰基乙基氨基化合物比如描述于Soll等人的US专利号8,088,801和US2010/0125089的那些，通过援引并入本文；而这些化合物的硫代酰胺衍生物描述于Le Hir deFallois的U.S.专利号7,964,621，也通过援引并入本文。

本发明组合物还可以包括副梅花状青霉酰胺(paraherquamide)化合物和这些化合物的衍生物，包括derquantel(参见Ostlind et al.,Research in Veterinary Science,1990,48,260-61；和Ostlind et al.,Medical and Veterinary Entomology,1997,11,407-408)。副梅花状青霉酰胺类化合物是已知类别的具有对抗某些寄生物的活性的化合物，其包括螺二氧杂环庚二烯并吲哚核心(参见Tett.Lett.1981,22,135；J.Antibiotics1990,43,1380,和J.Antibiotics1991,44,492)。此外，结构上有关的marcfortine类化合物，比如marcfortines A-C，也是已知的并且可以与本发明配制剂相组合(参见J.Chem.Soc.-Chem.Comm.1980,601和Tet.Lett.1981,22,1977)。副梅花状青霉酰胺衍生物的其他描述可以参见例如WO91/09961，WO92/22555，WO97/03988，WO01/076370，WO09/004432和US2010/0197624，美国专利5,703,078和美国专利5,750,695，通过援引将其全部并入本文。

在本发明的又一实施方式中，组合物可以包括土壤放线菌刺糖多孢菌(Saccharopolyspora spinosa)产生的多杀霉素(spinosyn)活性剂(参见例如Salgado V.L.和Sparks T.C.,"The Spinosyns:Chemistry,Biochemistry,Mode of Action,and Resistance,"ComprehensiveMolecular Insect Science,vol.6,pp.137-173,2005)或半合成的类多杀霉素(spinosoid)活性剂。多杀霉素类(spinosyns)一般地称为因子或组分A、B、C、D、E、F、G、H、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T、U、V、W、或Y，而这些组分中任意种或其组合可以用于本发明组合物中。多杀霉素化合物可以是稠合至12-元大环内酯的5,6,5-三环环系，中性糖(鼠李糖)，和氨基糖(forosamine)。这些和其它天然多杀霉素化合物，包括可以用于本发明组合物中的Saccharopolyspora pagona产生的21-丁烯基多杀霉素，可以经由本领域已知的常规技术发酵来产生。可以用于本发明组合物中的其它多杀霉素化合物公开于U.S.专利号5,496,931；5,670,364；5,591,606；5,571,901；5,202,242；5,767,253；5,840,861；5,670,486；5,631,155和6,001,981，全部通过援引整体并入本文。多杀霉素化合物可以包括但不限于多杀霉素A，多杀霉素D，多杀霉素，乙基多杀菌素，或其组合。多杀霉素是多杀霉素A和多杀霉素D的组合，而乙基多杀菌素是3’-乙氧基-5,6-二氢多杀霉素J和3’-乙氧基多杀霉素L的组合。

通常，额外的活性剂以约0.1μg至约1000mg的量包括在本发明的剂量单元中。一般地，活性剂可以以约10μg至约500mg，约10μg至约400mg，约1mg至约300mg，约10mg至约200mg或约10mg至约100mg的量包括。更一般地，活性剂以约5mg至约50mg的量存在于本发明组合物中。

取决于活性剂的效能，本发明局部组合物中额外活性剂的浓度一般是约0.01％至约30％(w/w)。在对于包括但不限于大环内酯活性剂的很有效的活性剂的某些实施方式中，活性剂的浓度一般是约0.01％至约10％(w/w)，约0.01至约1％(w/w)，约0.01％至约0.5％(w/w)，约0.1％至约0.5％(w/w)或约0.01％至约0.1％(w/w)。在其它实施方式中，活性剂的浓度一般是约0.1％至约2％(w/w)或约0.1％至约1％(w/w)。

在其它实施方式中，额外活性剂一般以较高浓度存在，以实现所希望的效力。在某些实施方式中，活性剂以约1％至约30％(w/w)，约1％至约20％(w/w)或约1％至约15％(w/w)的浓度存在。在其它实施方式中，活性剂以约5％至约20％(w/w)或约5％至约15％(w/w)的浓度存在于组合物中。

在本发明的各种实施方式中，额外活性剂可以包括在组合物中以递送约0.001mg/kg至约50mg/kg或约0.5mg/kg至约50mg/kg动物体重的剂量。在其它实施方式中，活性剂一般以足以递送约0.05mg/kg至约30mg/kg，约0.1mg/kg至约20mg/kg的剂量的量存在。在其它实施方式中，活性剂以足以递送约0.1mg/kg至约10mg/kg，约0.1mg/kg至约1mg/kg或约0.5mg/kg至约50mg/kg每动物体重的剂量的量存在。

在本发明的某些实施方式中，其中额外活性剂是很有效的化合物比如大环内酯或其它有效的化合物，活性剂以提供约0.001mg/kg至约5mg/kg，约0.001mg/kg至约0.1mg/kg或约0.001mg/kg至约0.01mg/kg的剂量的浓度存在。在其它实施方式中，活性剂以足以递送约0.01mg/kg至约2mg/kg或约0.1mg/kg至约1mg/kg每动物体重的剂量的量存在。在其它实施方式中，额外活性剂可以以递送约1μg/kg至约200μg/kg或约0.1mg/kg至约1mg/kg动物体重的剂量的量存在。

方法和用途

在一种实施方式中，本申请主题涉及处理和/或防治动物中的寄生物侵染的方法。该方法包括向动物给予有效量的本文描述的配制剂。令人惊讶地，本文已发现和公开在特定浓度，氟虫腈和氯菊酯具有令人惊讶地增强的对厩蝇的驱避活性。在一种实施方式中出乎意料地发现，与含有单独的氯菊酯的配制剂相比，具有氟虫腈和氯菊酯的组合的本发明配制剂具有显著更高的对厩蝇的驱避效力，所述单独的氯菊酯以相同浓度给予以递送相同剂量。观察到的增强的驱避效力是出人意料的，原因是尽管氟虫腈是很有效的杀虫剂，其并不已知具有对外源寄生物的驱避效力。相应地，本发明的一种方法涉及抗击寄生蝇的病虫害侵袭，寄生蝇包括厩蝇(厩螫蝇(Stomoxys calcitrans))和角蝇(Haematobia irritans)以及其它蝇种类。

在其它实施方式中，本发明的用途和方法用于处理和/或预防病虫害的寄生物侵袭和/或感染，所述病虫害包括下述的那些：虱目(Anoplura)例如血虱属(Haematopinus spp.)，长颚虱属(Linognathus spp.)，管虱属(Solenopotes spp.)，人虱属(Pediculus spp.)，阴虱属(Pthirus spp.)；食毛目(Mallophaga)例如毛羽虱属(Trimenopon spp.)，Menopon spp.，Eomenacanthus spp.，体虱属(Menacanthus spp.)，嚼虱属(Trichodectesspp.)，猫羽虱属(Felicola spp.)，畜虱属(Damalinea spp.)，牛羽虱属(Bovicola spp.)；双翅目(Diptera)，短角亚目(Brachycera)，例如斑虻属(Chrysops spp.)，虻属(Tabanus spp.)，家蝇属(Musca spp.)，齿股蝇属(Hydrotaea spp.)，腐蝇属(Muscina spp.)，血喙蝇属(Haematobosca spp.)，角蝇属(Haematobia spp.)，螫蝇属(Stomoxys spp.)，厕蝇属(Fannia spp.)，舌蝇属(Glossina spp.)，绿蝇属(Lucilia spp.)，丽蝇属(Calliphora spp.)，麈蝇属(Auchmeromyia spp.)，瘤蝇属(Cordylobia spp.)，锥蝇属(Cochliomyia spp.)，金蝇属(Chrysomyia spp.)，麻蝇属(Sarcophagaspp.)，污蝇属(Wohlfahrtia spp.)，胃蝇属(Gasterophilus spp.)，牛皮蝇蛆属(Oedemagena spp.)，皮蝇属(Hypoderma spp.)，狂蝇属(Oestrusspp.)，鼻狂蝇属(Rhinoestrus spp.)，蜱蝇属(Melophagus spp.)，虱蝇属(Hippobosca spp.)；双翅目(Diptera)，长角亚目(Nematocera)例如库蚊属(Culex spp.)，伊蚊属(Aedes spp.)，按蚊属(Anopheles spp.)，库蠓属(Culicoides spp.)，白蛉属(Phlebotomus spp.)，蚋属(Simulium spp.)；蚤目(Siphonaptera)例如栉首蚤属(Ctenocephalides spp.)，角头蚤属(Echidnophaga spp.)，角叶蚤属(Ceratophyllus spp.)，蚤属(Pulex spp.)；后气门亚目(Metastigmata)例如璃眼蜱属(Hyalomma spp.)，扇头蜱属(Rhipicephalus spp.)，牛蜱属(Boophilus spp.)，花蜱属(Amblyommaspp.)，血蜱属(Haemaphysalis spp.)，革蜱属(Dermacentor spp.)，硬蜱属(Ixodes spp.)，锐缘蜱属(Argas spp.)，残喙蜱属(Otobius spp.)；中气门亚目(Mesostigmata)例如皮刺螨属(Dermanyssus spp.)，禽刺螨属(Ornithonyssus spp.)，肺刺螨属(Pneumonyssus spp.)；前气门亚目(Prostigmata)例如姬螯螨属(Cheyletiella spp.)，疮螨属(Psorergatesspp.)，肉螨属(Myobia spp.)，蠕形螨属(Demodex spp.)，新恙螨属(Neotrombicula spp.)；无气门亚目(Astigmata)例如粉螨属(Acarus spp.)，癣螨属(Myocoptes spp.)，瘙螨属(Psoroptes spp.)，痒螨属(Chorioptesspp.)，耳螨属(Otodectes spp.)，疥螨属(Sarcoptes spp.)，痂螨属(Notoedresspp.)，疙螨属(Knemidocoptes spp.)，新疙螨属(Neoknemidocoptes spp.)，胞螨属(Cytodites spp.)，皮膜螨属(Laminosioptes spp.)；和蚤(蚤目(Siphonaptera)例如栉首蚤属(Ctenocephalides spp.)，角头蚤属(Echidnophaga spp.)，角叶蚤属(Ceratophyllus spp.)，蚤属(Pulex spp.))，蜱(璃眼蜱属(Hyalomma spp.)，扇头蜱属(Rhipicephalus spp.)，牛蜱属(Boophilus spp.)，花蜱属(Amblyomma spp.)，血蜱属(Haemaphysalisspp.)，革蜱属(Dermacentor spp.)，硬蜱属(Ixodes spp.)，锐缘蜱属(Argasspp.)，钝缘蜱属(Ornithodorus spp.)，残喙蜱属(Otobius spp.))和尤其是上文提及的双翅目(Diptera)(斑虻属(Chrysops spp.)，虻属(Tabanusspp.)，家蝇属(Musca spp.)，齿股蝇属(Hydrotaea spp.)，腐蝇属(Muscinaspp.)，血喙蝇属(Haematobosca spp.)，角蝇属(Haematobia spp.)，螫蝇属(Stomoxys spp.)，厕蝇属(Fannia spp.)，舌蝇属(Glossina spp.)，绿蝇属(Lucilia spp.)，丽蝇属(Calliphora spp.)，麈蝇属(Auchmeromyia spp.)，瘤蝇属(Cordylobia spp.)，锥蝇属(Cochliomyia spp.)，金蝇属(Chrysomyia spp.)，麻蝇属(Sarcophaga spp.)，胃蝇属(Gasterophilusspp.)，牛皮蝇蛆属(Oedemagena spp.)，皮蝇属(Hypoderma spp.)，狂蝇属(Oestrus spp.)，鼻狂蝇属(Rhinoestrus spp.)，蜱蝇属(Melophagusspp.)，虱蝇属(Hippobosca spp.))。

在又一实施方式中，本文公开的主题涉及通过除去存在的寄生物和它们的废物和排泄物并向动物给予如本文描述的配制剂来清洁动物皮毛和皮肤的方法。从而，经处理的动物展示视觉上更为美观和触觉上更为舒适的披毛。

术语"动物"如本文所用是指任意哺乳动物或鸟类。尤其是牛、绵羊、马、猪、鸡和狗会得益于给予本文公开的组合物，原因是它们可以被寄生物侵染，而寄生物得到组合物的有效防治。有用的和育种的动物包括哺乳动物比如牛、马、斑马、绵羊、猪、山羊、骆驼、牦牛、水牛、驴、小鹿、驯鹿，啮齿类动物，裘皮用动物比如水貂、毛丝鼠、浣熊，鸟类比如鸡、小鸡、鹅、火鸡、鹌鹑和鸭。驯养动物包括狗，并且特别强调对狗的处理。

配制杀寄生物配制剂的各种方法是本领域已知的。这些包括口服配制剂，膳食补充剂，粉末，皮肤用溶液(泼浇剂或涂抹剂)，喷雾剂，灌服剂，沐浴，淋浴，喷射，粉末，脂膏，香波和霜剂。

特别有意义的是用于局部施用杀寄生物活性剂的配制剂，本领域已知为涂抹剂或泼浇剂配制剂。各类型配制剂具有不同的特性。例如，包含1-N-苯基吡唑衍生物比如氟虫腈的泼浇剂溶液是本领域已知的和描述于例如U.S.专利号6,010,710，U.S.专利号6,413,542，U.S.专利号6,001,384和U.S.专利号6,413,542。涂抹剂配制剂是用于局部递送具有所需物理化学特性的某些抗寄生物剂至宿主局部区域的熟知技术。例如，U.S.专利号5,045,536描述所述用于外源寄生物的配制剂。其它涂抹剂配制剂包括U.S.专利号6,426,333和U.S.专利号6,482,425。这些参考文献全部以整体并入本文。

在一种实施方式中，组合物是涂抹剂配制剂，包含约2％(w/w)至约10％(w/w)氟虫腈；约30％(w/w)至约55％(w/w)氯菊酯；和二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油和N-甲基吡咯烷酮，其中所述二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油和N-甲基吡咯烷酮以约1:1.8至约1:2.8或约1:2.0至约1:3.5的二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油:NMP的比率存在，并且进一步地其中所述组合物是具有约0.5mL至约10mL体积的液体。在又一实施方式中，涂抹剂组合物的体积是约1mL至约6mL。

在又一实施方式中，组合物是涂抹剂配制剂，包含至少约5％(w/w)氟虫腈；至少约40％(w/w)氯菊酯；和二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油和N-甲基吡咯烷酮，其中所述二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油和N-甲基吡咯烷酮以约1:1.8至约1:2.8或约1:2.0至约1:3.5的二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油:NMP的重量:重量比存在，并且进一步地其中所述组合物是具有约0.5mL至约10mL体积的液体。在又一实施方式中，涂抹剂组合物的体积是约1mL至约6mL。

在一种实施方式中，组合物是涂抹剂配制剂，包含至少约5％(w/w)氟虫腈；至少约40％(w/w)氯菊酯；和二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油和N-甲基吡咯烷酮，其中所述二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油和N-甲基吡咯烷酮以约1:2.5至约1:3.5或约1:25至约1:3.0的二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油:NMP的重量:重量比存在，并且进一步地其中所述组合物是具有约0.5mL至约10mL体积的液体。在又一实施方式中，涂抹剂组合物的体积是约1mL至约6mL。

在又一实施方式中，组合物是涂抹剂配制剂，包含约5％(w/w)至约15％(w/w)氟虫腈；约40％(w/w)至约55％(w/w)氯菊酯；和二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油和N-甲基吡咯烷酮，其中所述二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油和N-甲基吡咯烷酮以约1:1.8至约1:2.8或约1:2.0至约1:3.5的二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油:NMP的重量:重量比存在，并且进一步地其中所述组合物是具有约0.5mL至约10mL体积的液体。在又一实施方式中，涂抹剂组合物的体积是约1mL至约6mL。

在又一实施方式中，组合物是涂抹剂配制剂，包含约5％(w/w)至约15％(w/w)氟虫腈；约40％(w/w)至约55％(w/w)氯菊酯；和二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油和N-甲基吡咯烷酮，其中所述二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油和N-甲基吡咯烷酮以约1:2.5至约1:3.0或约1:2.5至约1:3.5的二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油:NMP的重量:重量比存在，并且进一步地其中所述组合物是具有约0.5mL至约10mL体积的液体。在又一实施方式中，涂抹剂组合物的体积是约1mL至约6mL。

在又一实施方式中，组合物是涂抹剂配制剂，包含约5％(w/w)至约10％(w/w)氟虫腈；约40％(w/w)至约50％(w/w)氯菊酯；和二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油和N-甲基吡咯烷酮，其中所述二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油和N-甲基吡咯烷酮以约1:1.8至约1:2.8或约1:2.0至约1:3.5的二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油:NMP的重量:重量比存在，并且进一步地其中所述组合物是具有约0.5mL至约10mL体积的液体。在又一实施方式中，涂抹剂组合物的体积是约1mL至约6mL。

在又一实施方式中，组合物是涂抹剂配制剂，包含约5％(w/w)至约10％(w/w)氟虫腈；约40％(w/w)至约50％(w/w)氯菊酯；和二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油和N-甲基吡咯烷酮，其中所述二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油和N-甲基吡咯烷酮以约1:2.5至约1:3.5或约1:2.5至约1:3.0的二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油:NMP的重量:重量比存在，并且进一步地其中所述组合物是具有约0.5mL至约10mL体积的液体。在又一实施方式中，涂抹剂组合物的体积是约1mL至约6mL。

本发明局部组合物能够以数种方式给予。给予包括将所述动物的皮毛和/或皮肤与所述组合物接触。在一种实施方式中，配制剂是涂抹剂或泼浇剂配制剂。这些配制剂被施用至动物背部，对于泼浇剂配制剂为沿背线而对于涂抹剂产品为背部的一个或两个点。在一种实施方式中，配制剂在动物的高度局域化区域给予至动物，优选肩胛骨之间。在又一实施方式中，该局域化区域具有小于10cm²，特别是5至10cm²面积的表面积。所述接触或施用能够预防地和治疗地进行。

配制剂的给药可以是间断时间的并且可以每日，每周，每两周，每月，每两月，每季度，或甚至更长持续时间地给予。处理之间的时间间隔取决于各种因素比如靶标寄生物，侵染度，所处理的哺乳动物或鸟类的类型及其留驻环境。从业者的技术水平足以对特别情况确定特定的给药时间段。目前描述的方法涉及在动物经受强寄生压力的环境中持续抗击寄生物，其中给予的频率远小于该情况下的每日给予。例如，在一种实施方式中，根据本发明的处理每月在哺乳动物比如狗上进行。

在某些实施方式中，根据本发明的液体配制剂适于喷雾施用，其中喷雾施用可以例如用泵喷雾或气雾剂喷雾(加压喷雾)进行。对于特定的适应症，配制剂还可以在用水稀释之后作为浸渍使用；在该情况下，配制剂应含有乳化添加剂。在一种实施方式中，组合物作为泼浇剂和涂抹剂配制剂施用。涂抹剂施用是特别优选的。根据本发明的配制剂的特点是其与常规"单剂量"塑料吸管的优异相容性和其在各种气候区的贮藏稳定性。它们具有低粘度和能够容易地施用。

根据本发明的液体配制剂能够这样制备：用例如常规搅拌槽或其它适宜设备，将适当量的组分彼此混合。如果成分需要，也可能在保护性气氛下操作或用其它方法除氧。涂抹配制剂可以通过将活性成分溶于药学上或兽医学可接受的媒介物来制备。另选地，涂抹配制剂能够通过将活性成分包囊来制备从而将治疗剂的残余物遗留在动物表面。取决于待治疗的宿主动物的种类，感染的严重性和类型和宿主的体重，这些配制剂将随组合中的治疗剂重量而变化。

在某些实施方式中，本文描述的组合物不含可视固体并且是透明的、但不一定澄清的(water-clear)溶液，具有所描述的增效量的完全溶于其中的氟虫腈和氯菊酯。尽管活性物以高浓度存在于组合物中，二组分溶剂系统确保下述目标：皮毛上不存在结晶并且保持兽皮美容外观，无粘连或粘性外观的倾向。

在某些实施方式中，本文公开的配制剂还能够包含增效剂。在本申请中增效剂应理解为意指就其自身而言不具有所希望活性的化合物，但是作为混合伴侣其增加活性化合物的活性。增效醚，MGK264，增效炔醚(verbutin)，S,S,S-三丁基三硫代磷酸酯可以以示范性方式提及。

尽管不是必须，组合物还可以包括稳定性增强剂。"稳定性增强剂"是，与不存在稳定性增强剂时活性剂的稳定性相比，增强活性剂稳定性的化合物。稳定性增强剂的实例包括环亚甲基甘油醚和聚乙二醇(例如，PEG200)。其它稳定性增强剂是本领域熟知的。在具体实施方式中，能够加入少量的环亚甲基甘油醚例如5％或更少。在某些实施方式中，可以希望的是将PEG200加至本发明配制剂以支持环亚甲基甘油醚的稳定性增强和溶解能力功能。

本发明还提供加入本发明配制剂的稳定性增强剂的量的滴定。例如，在稳定性增强剂是环亚甲基甘油醚的实施方式，环亚甲基甘油醚的量能够加以滴定，从而氟虫腈和氯菊酯组合物的最佳稳定性在配制剂中得以实现。存在于本发明配制剂中的稳定性增强剂的量可以较低比如约5％w/v或更少(例如1.5％w/v)。在其它实施方式中，稳定性增强剂以约5-25％w/v例如15％w/v的量存在。

在某些实施方式中，油性的根据本发明的溶液除了二醇醚之外还可以包含稀释剂或媒介物以及一种或多种活性剂的溶剂(有机溶剂)。然而，由于本文描述的二组分溶剂系统溶剂化氯菊酯和氟虫腈的能力，添加溶解度增强剂的应用会适宜地降低。

此外，尽管不是必须，如果希望，则结晶抑制剂能够用于组合物中。这些包括：聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯醇，乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物，聚乙二醇，苄醇，甘露醇，甘油，山梨糖醇或聚氧基亚乙基化的脱水山梨糖醇的酯；卵磷脂或羧甲基纤维素钠；或丙烯酸衍生物比如甲基丙烯酸类等，阴离子表面活性剂比如碱性硬脂酸盐，尤其是硬脂酸钠、钾或铵；硬脂酸钙或硬脂酸三乙醇胺盐；松香酸钠；烷基硫酸盐，尤其是月桂基硫酸钠和鲸蜡基硫酸钠；十二烷基苯磺酸钠或二辛基磺基琥珀酸钠；或脂肪酸，尤其是衍生自椰子油的那些，阳离子表面活性剂比如式N⁺R'R″R″′R″″Y^-的水可溶的季铵盐，其中R'、R″、R″′和R″″残基是相同或不同的任选羟基化的烃残基而Y^-是强酸的阴离子比如卤化物、硫酸盐和磺酸盐阴离子；鲸蜡基三甲基铵溴化物是能够使用的阳离子表面活性剂之一，式N⁺HR'R″R″′Y^-胺盐，其中R'、R″和R″′残基是相同或不同的任选羟基化的烃残基而Y^-如前文所定义；十八烷基胺盐酸盐是能够使用的阳离子表面活性剂之一，非离子表面活性剂比如任选聚氧基亚乙基化的脱水山梨糖醇的酯，尤其是聚山梨酸酯80，或聚氧基亚乙基化的烷基醚；聚乙二醇硬脂酸酯，聚氧基亚乙基化的蓖麻油衍生物，聚甘油酯，聚氧基亚乙基化的脂肪醇，聚氧基亚乙基化的脂肪酸或环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，两性表面活性剂比如取代的内铵盐月桂基化合物，或上述所列化合物中至少两种的混合物。

能够使用结晶抑制剂配对。上述配对包括例如高分子类型成膜剂和表面活性剂的组合。这些试剂尤其选自上文作为结晶抑制剂提及的化合物。在本发明的某些实施方式中，聚合物类型的成膜剂包括各种等级的聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚乙二醇和乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物。在一种实施方式中，表面活性剂包括非离子表面活性剂构成的那些，包括聚氧基亚乙基化的脱水山梨糖醇的酯和聚氧基亚乙基化的蓖麻油衍生物，和尤其是各种等级的聚山梨酸酯例如聚山梨酸酯80。

成膜剂和表面活性剂能够尤其在它处提及的结晶抑制剂的总量限制以内以相似或相同量掺入。

能够用于本发明的备择或额外的有机溶剂包括乙酰基三丁基柠檬酸酯，脂肪酸酯比如脂肪酸二甲基酯，己二酸二异丁基酯，丙酮，乙腈，苄醇，丁基二甘醇，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，二甲亚砜(DMSO)，癸二酸二乙基酯，异山梨醇二甲基醚，二丙二醇正丁基醚，乙醇，异丙醇，甲醇，乙二醇一乙基醚，乙二醇一甲基醚，一甲基乙酰胺，二丙二醇一甲基醚，液态聚氧化亚乙基二醇，丙二醇，2-吡咯烷酮，乙二醇；二醇酯包括乙二醇一乙基醚乙酸酯、乙二醇一丁基醚乙酸酯、乙二醇一甲基醚乙酸酯等；和邻苯二甲酸二乙基酯，或这些溶剂中至少两种的混合物。

此外，尤其可以提及其它可能成分比如植物油：大豆油，花生油，蓖麻油，玉米油，棉花油，橄榄油，葡萄籽油，向日葵油等；矿物油比如凡士林，石蜡，有机硅等；脂族或环状烃或另选地例如中链(尤其是C8至C12)甘油三酯。

可以额外加入软化剂和/或铺展剂和/或成膜剂，该试剂尤其选自：聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯醇，乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物，聚乙二醇，苄醇，甘露醇，甘油，山梨糖醇，聚氧基亚乙基化的脱水山梨糖醇酯；卵磷脂，羧甲基纤维素钠，硅油，聚二有机硅氧烷油，尤其是聚二甲基硅氧烷(PDMS)油例如含有硅烷醇官能的那些，或45V2油，阴离子表面活性剂比如碱性硬脂酸盐尤其是硬脂酸钠、硬脂酸钾或硬脂酸铵；硬脂酸钙、硬脂酸三乙醇胺；松香酸钠；烷基硫酸盐，尤其是月桂基硫酸钠和鲸蜡基硫酸钠；十二烷基苯磺酸钠，二辛基磺基琥珀酸钠；脂肪酸，尤其是衍生自椰子油的那些，阳离子表面活性剂比如式N⁺R'R″R″′R″″,Y^-的水可溶的季铵盐，其中残基R'、R″、R″′和R″″是任选羟基化的烃残基而Y^-是强酸的阴离子比如卤化物、硫酸盐和磺酸盐阴离子；在能够使用的阳离子表面活性剂中尤其是鲸蜡基三甲基铵溴化物，式N⁺HR″R″′R″″,Y^-胺盐，其中残基R″、R″′和R″″是任选羟基化的烃残基而Y^-如前文所定义；在能够使用的阳离子表面活性剂中尤其是十八烷基胺盐酸盐，非离子表面活性剂比如脱水山梨糖醇酯，其是任选聚氧基亚乙基化的，尤其是聚山梨酸酯80，聚氧基亚乙基化的烷基醚；聚氧基丙基化的脂肪醇比如聚氧丙烯-苯乙烯醚；聚乙二醇硬脂酸酯，聚氧基亚乙基化的蓖麻油衍生物，聚甘油酯，聚氧基亚乙基化的脂肪醇，聚氧基亚乙基化的脂肪酸，环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，两性表面活性剂比如取代的内铵盐的月桂基化合物；或这些试剂中至少两种的混合物。软化剂可以以0.1至10％，尤其是0.25至5％体积的比例使用。

在某些实施方式中，液态载体含有有机溶剂和任选地有机共溶剂。在一种实施方式中，用于液态载体媒介物的有机溶剂具有约10至约35的介电常数。在又一实施方式中，有机溶剂具有约20至约30的介电常数，该溶剂在总组合物中的含量代表达到100％组合物的剩余量。本领域技术人员可以基于这些参数容易地选择适宜的溶剂。

在某些实施方式中，用于液态载体媒介物的有机共溶剂具有小于约100℃的沸点。在又一实施方式中，有机共溶剂具有小于约80℃的沸点，和具有约10至约40的介电常数。在又一实施方式中，有机共溶剂具有约20至约30的介电常数。根据约1/15至约1/2的相对溶剂的重量/重量(w/w)比率，该共溶剂能够有利地存在于组合物中。在一种实施方式中，共溶剂是挥发性的以便尤其充当干燥促进剂，并且可与水和/或与溶剂混合。再一次，本领域技术人员基于这些参数容易地选择适宜溶剂。

用于液态载体的有机溶剂包括制剂领域已知的一般可接受的有机溶剂。这些溶剂可以参见例如Remington Pharmaceutical Science，第16版(1986)。这些溶剂包括例如丙酮，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，异丙醇，二甲基甲酰胺或二氯甲烷。适于局部施用的那些溶剂是优选的。

在又一实施方式中，本文公开的主题涉及溶剂系统，包含A)NMP和B)二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油，其中N-甲基吡咯烷酮和二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油以约1:1.8至约1:2.8的二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油:NMP的重量:重量比存在，其中溶于溶剂系统中的是选自一种N-芳基吡唑和一种拟除虫菊酯的两种活性剂。在一种所述实施方式中，本申请主题涉及配制剂，包含浓度约30％w/w至约55％w/w的一种拟除虫菊酯；浓度约2％w/w至约10％w/w的一种N-芳基吡唑；和A)二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油和B)NMP，其中二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油和NMP以约1:1.8至约1:2.8，二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油:NMP的重量:重量比存在。

在又一实施方式中，配制剂包含浓度至少约40％w/w的一种拟除虫菊酯；浓度至少约5％w/w的一种N-芳基吡唑；和A)二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油和B)NMP，其中二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油和NMP以约1:1.8至约1:2.8或约1:2.0至约1:3.5的二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油:NMP的重量:重量比存在。

在又一实施方式中，配制剂包含浓度至少约40％w/w的一种拟除虫菊酯；浓度至少约5％w/w的一种N-芳基吡唑；和A)二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油和B)NMP，其中二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油和NMP以约1:2.0至约1:3.0，二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油:NMP的重量:重量比存在。

在又一实施方式中，配制剂包含浓度至少约40％w/w的一种拟除虫菊酯；浓度至少约5％w/w的一种N-芳基吡唑；和A)二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油和B)NMP，其中二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油和NMP以约1:2.5至约1:3.5的二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油:NMP的重量:重量比存在。

在又一实施方式中，配制剂包含浓度至少约40％w/w的一种拟除虫菊酯；浓度至少约5％w/w的一种N-芳基吡唑；和A)二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油和B)NMP，其中二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油和NMP以约1:2.5至约1:3.0的二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油:NMP的比率存在。

在该实施方式的具体方面中，本申请主题涉及农药组合物，包含：约2％(w/w)至约15％(w/w)N-芳基吡唑；约30％(w/w)至约55％(w/w)拟除虫菊酯；A)二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油，和B)NMP，其中所述二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油和NMP以约1:1.8至约1:2.8或约1:2.0至约1:3.5，约1:2.0至约1:3.0，约1:2.5至约1:3.5或约1:2.5至约1:3.0的二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油:NMP的重量:重量比存在；和任选地抗氧化剂。

N-芳基吡唑在组合物中的有用浓度是约2％(w/w)至约15％(w/w)。在又一实施方式中，N-芳基吡唑的浓度是约3％(w/w)至约10％(w/w)或约4％(w/w)至约8％(w/w)。在又一实施方式中，N-芳基吡唑的浓度是约6％(w/w)。

拟除虫菊酯在本发明组合物中的有用浓度是约35％(w/w)至约50％(w/w)。在又一实施方式中，拟除虫菊酯以约40％(w/w)至约48％(w/w)的浓度存在。在又一实施方式中，拟除虫菊酯的浓度是约42％(w/w)至约47％(w/w)。在又一实施方式中，拟除虫菊酯在组合物中的浓度是约45％(w/w)。

N-芳基吡唑和它们的杀寄生物和杀螨活性已知自US20060014802A1，W02005090313A1，FR2834288A1，W09828277，US6069157，WO0031043，DE19824487，WO9804530，WO9962903，EP0933363，EP0911329，WO9856767，US5814652，WO9845274，WO9840359，WO9828279，WO9828278，DE19650197，WO9824767，EP0846686，EP0839809，WO9728126，EP0780378，GB2308365，US5629335，WO9639389，US5556873，EP0659745，US5321040，EP0511845，和EP0234119，EP0295117，和WO98/24769。将这些参考文献整体全部并入本文。

类似地，拟除虫菊酯具有相对宽的杀寄生物作用，和某些代表还可以显示良好的杀螨效果。如上文所讨论，所用物质的不同物理化学特性需要特别的配制剂。然而，本文描述的溶剂系统已显示溶剂化高浓度的氯菊酯和与之组合的氟虫腈。

在某些实施方式中，包含N-芳基吡唑和拟除虫菊酯的组合的组合物可以含有氰基拟除虫菊酯(例如氟氯苯菊酯)，类型-1拟除虫菊酯(例如氯菊酯)或非酯拟除虫菊酯(醚菊酯)类型中一种或多种。在其它实施方式中，组合物可以包括拟除虫菊酯α-氰基拟除虫菊酯(例如α-氯氰菊酯，氟氯氰菊酯，高效氟氯氰菊酯，氯氟氰菊酯，氯氰菊酯，溴氰菊酯，氰戊菊酯，氟氰戊菊酯，氟氯苯菊酯，氟胺氰菊酯)；类型-1拟除虫菊酯(例如烯丙菊酯，生物烯丙菊酯，氯菊酯，苯醚菊酯，苄呋菊酯，胺菊酯，四氟苯菊酯)；和非酯拟除虫菊酯(例如醚菊酯，苄螨醚，氟硅菊酯)中的一种或多种。

另外，也可能使用呈其溶剂化物尤其是水合物形式的活性化合物。溶剂化物理解为活性化合物自身的溶剂化物尤其是水合物和它们的盐的溶剂化物尤其是水合物。

在可行的情况下，还预期本文提供的活性化合物的药学上或兽医上可接受的酸或碱盐。术语"酸"预期全部药学上或兽医上可接受的无机或有机酸。无机酸包括无机酸比如氢卤酸比如氢溴酸和盐酸，硫酸，磷酸和硝酸。有机酸包括全部药学上或兽医学上可接受的脂族、脂环族和芳族的羧酸、二羧酸、三羧酸和脂肪酸。优选酸是直链或支化的、饱和的或不饱和的C1-C20脂族羧酸，其任选由卤素或羟基基团取代，或者C6-C12芳族羧酸。所述酸的实例是乙酸，碳酸，甲酸，富马酸，乙酸，丙酸，异丙酸，戊酸，α-羟基酸，比如羟基乙酸和乳酸，氯乙酸，苯甲酸，甲烷磺酸，和水杨酸。二羧酸的实例包括草酸，苹果酸，琥珀酸，酒石酸和马来酸。三羧酸的实例是柠檬酸。脂肪酸包括全部药学或兽医学上可接受的饱和的或不饱和的脂族或芳族的具有4至24个碳原子的羧酸。实例包括丁酸，异丁酸，仲丁酸，月桂酸，棕榈酸，硬脂酸，油酸，亚油酸，亚麻酸，和苯基硬脂酸。其它酸包括葡萄糖酸，葡庚糖酸，乳糖酸，甲磺酸，4-甲苯磺酸，半乳糖醛酸，扑酸，谷氨酸或天冬氨酸。

术语"碱"预期全部药学上或兽医学可接受的无机或有机碱。所述碱包括例如碱金属和碱土金属盐比如锂、钠、钾、镁或钙盐。有机碱包括一般烃基和杂环胺盐，其包括例如吗啉和哌啶盐。

在一种实施方式中，液态载体还可以包含微乳剂。微乳剂也良好地适于用作液体载体媒介物。微乳剂一般是包含水相、油相、表面活性剂和助表面活性剂的四元系统。它们可以是半透明和各向同性的液体。

微乳剂构成如下：水相在油相中的微滴的稳定分散液，或相反地油相在水相中的微滴的稳定分散液。这些微滴的尺寸小于200nm(而对乳液为1000至100000nm)。界面膜由表面活性(SA)和共表面活性(Co-SA)分子交替构成，其通过降低界面张力使得微乳剂自发形成。

油相能够尤其形成自矿物油或植物油，形成自不饱和的聚糖基化的甘油酯或形成自甘油三酯，或另选地形成自所述化合物的混合物。油相可以包含甘油三酯，后者包括中链甘油三酯，例如C8-C10辛酸/癸酸甘油三酯。在某些实施方式中，油相尤其以微乳剂的约2至约15％、约7至约10％或约8至约9％的v/v浓度存在。

在某些实施方式中，水相包括例如水或二醇衍生物比如丙二醇、二醇醚，聚乙二醇或甘油。丙二醇，二甘醇一乙基醚和二丙二醇一乙基醚是特别优选的。一般地，水相在微乳剂中将占的比例为约1至约4％v/v。

用于微乳剂的表面活性剂包括二甘醇单乙醚，二丙二醇单甲醚，聚乙二醇化的C₈-C₁₀甘油酯或聚甘油-6二油酸酯。除了这些表面活性剂之外，共表面活性剂还包括短链醇比如乙醇和丙醇。

对于上文讨论的三种组分，例如水相、表面活性剂和共表面活性剂来说某些化合物是相同的。然而，从业者的技术水平足以良好地将不同化合物用于相同配制剂的各组分。

在一种实施方式中，助表面活性剂与表面活性剂的比率是约1/7至约1/2。在又一实施方式中，在微乳剂中表面活性剂的浓度是约25至约75％v/v而助表面活性剂的浓度是约10至约55％v/v。

类似地，共溶剂也是配制剂领域的技术人员熟知的。在某些实施方式中，共溶剂是促进干燥的那些并且包括例如绝对乙醇、异丙醇(2-丙醇)或甲醇。

对于本发明产品的化学制备，本领域技术人员可以尤其借助"Chemical Abstracts"和其中引用的文献的全部内容。

取决于取代基的特性和排列，活性化合物可以(如果适当)以各种立体异构形式存在，尤其是作为对映体和外消旋体。根据本发明，可能使用纯立体异构体及其混合物两者。

本申请主题进一步通过进一步说明本发明的下述非限制性实施例加以描述，并且不期望也不应理解为限制本发明的范围。

实施例

实施例1：大鼠中的厩蝇驱避和杀寄生物效力

该研究评价含有氟虫腈和氯菊酯的本发明配制剂在单次给予后驱避和灭除大鼠上的厩螫蝇(Stomoxys calcitrans)的有效性。在第0天，用本发明局部配制剂处理一次处理组(组2)中的大鼠，所述配制剂在含有DMDA:DGME比率0.73:1的DMDA和DGME的溶剂系统中含有9.2(w/w)氟虫腈和41.5％(w/w)氯菊酯，递送30mg/kg氯菊酯和6.7mg/kg氟虫腈的剂量。组3的大鼠用含有单独氯菊酯的配制剂处理，递送30mg/kg的剂量。将两个处理组与用溶剂系统安慰剂处理的对照组比较。

将蝇露于经处理的大鼠1小时，然后除去。在暴露时间段终点和于暴露后4小时和24小时计数死蝇。在全部测量时间点，氟虫腈+氯菊酯组展示很高水平的效力。另外，在相同剂量水平，与仅含氯菊酯组相比，氟虫腈+氯菊酯组展示在暴露后24小时测量的显著较高的驱避。该发现是显著的，原因是氟虫腈并不已知具有驱避活性。

配制剂的杀双翅目效力示于表1并展示于图6。驱避数据示于表2并展示于图7。

表1.

EOE＝暴露时间段终点

表2.

实施例2：狗上的厩蝇驱避和杀寄生物效力

该研究评价氟虫腈+氯菊酯在单次给予后驱避和灭除狗上的厩螫蝇(Stomoxys calcitrans)的有效性。

在10只狗上评价本发明配制剂的蝇驱避和杀寄生物活性。狗通过抽签-随机分配至两组之一。组1的狗未加处理：组2的狗接受本发明局部配制剂，其含有描述于下表3的氟虫腈和氯菊酯的组合，在第0天在单点局部给予一次，递送大约6.70mg氟虫腈/kg和30.15mg氯菊酯/kg的剂量。

表3：配制剂

在第1、14、21和28天，将狗暴露于大约1003至7天龄的厩螫蝇。在大约60分钟之后，将活蝇抽吸至小瓶并从笼中收集死蝇。在收集全部蝇之后，灭除活蝇，计数蝇(活和死)，粉碎以确定摄食状态(进食vs.未进食)。由于不适当的蝇羽化，在第7天未能进行蝇暴露。

蝇驱避基于在各暴露时间段期间在处理组与对照组中进食蝇的数量的对比。在处理的狗中第1天的驱避是99％，在第14、21和28天分别是85.9％、84.6％和61.7％。

杀寄生物效力基于在各暴露时间段终点在处理组与对照组中活蝇数量的对比。在处理的狗中第1天的杀寄生物效力是100％，而在第14、21和28天分别是98.7％、95.5％和81.3％。百分比效力列于表3。

在该研究中，包含氟虫腈+氯菊酯的组合物在处理后3周提供对厩螫蝇(厩蝇)的≥84.6°/0驱避和≥95.5％杀寄生物效力。

在表4中显示氟虫腈+氯菊酯组合物的概要数据：

表4.概要数据

天	1	7	14	21	28
						驱避	99.0	N/A	85.9	84.6	61.7

天	1	7	14	21	28
						杀寄生物活性	100.0	N/A	98.7	95.5	81.3

实施例3：活性物的结晶

制备4种实验配制剂，具有6％w/w氟虫腈和44.9％w/w氯菊酯和变化量的赋形剂N-二甲基癸酰胺(DMDA)和二甘醇一乙基醚(DGME)。DMDA浓度在5-20％w/w间变化。使这些配制剂经受包括-20℃、4℃和10℃的不同低温条件；某些样品用先前批次生长的晶体种晶。在各种条件中，对全部配制剂都观察到结晶。

如本文描述的氟虫腈和氯菊酯的含DMDA配制剂也经受低温。某些样品用晶体种晶。在DMDA配制剂中观察到晶体。

筛选溶剂与氯菊酯的相容性和保持氯菊酯在溶液当中的能力。测试和结果的概要示于表5。

表5.

溶剂	晶体
		Captex170(辛酸/癸酸酯)	100％
油酸	100％
		丙二醇	不可混溶
苯甲酸苄酯	小于5％
		碳酸丙烯酯	100％
环亚甲基甘油醚	100％
		乙醇	40％
异丙醇	不可混溶
		二甘醇一乙基醚(DGME)	100％
N,N-二甲基癸酰胺(DMDA)	小于5％

筛选指出苯甲酸苄酯和N,N-二甲基癸酰胺在实验组中与氯菊酯最相容。

除了筛选溶剂与氯菊酯的相容性之外，还制备实验数个批次，全部含有44.9％w/w氯菊酯和6％w/w氟虫腈。制剂结果示于表6和7。

表6.

含有N-甲基吡咯烷酮的配制剂在该组中具有最佳物理稳定性。

表7.

注：1)这些结果是近似的并基于实验室筛选数据。2)DGME，DMDA，NMP的量是近似的并取决于活性物的测试。3)在这些实验和计算中全部活性物的测试均假定100％。

实施例4：此处完整描述的一种本发明配制剂示于表8。

表8.

实施例5：在狗上对蚤(猫栉首蚤(Ctenocephalides felis))和蜱(血红扇头蜱(Rhipicephalus sanguineus))的效力。

进行研究以评价三种不同的本发明配制剂的有效性，其含有递送分别≥6.7mg/kg和≥50.3mg/kg剂量的量的氟虫腈和氯菊酯，与含有递送≥50.3mg/kg剂量的量的单独氯菊酯的配制剂比较。

各6只狗构成5个处理组。组1的狗未处理。在第0天组2、3和4的狗接受的本发明涂抹剂配制剂，在不同的溶剂系统中含有6.0％(w/w)氟虫腈和44.9％(w/w)氯菊酯。组5的狗在第0天用含有单独的44.9％(w/w)氯菊酯的涂抹剂配制剂处理。在各观察点测量各处理相对对照组1的效力。配制剂组分示于下表9。

表9

在第-1、8、15、22和29天，全部狗用大约100只猫栉首蚤侵染。在第1、9、16、23和30天进行蚤计数。在第-1、14和28天，全部狗也用大约50头血红扇头蜱(Rhipicephalus sanguineus)侵染。在第15和29天拇指计数蜱，并在第1、16和30天计数并除去。

组2、3和4对蚤的效力相似，直至第30天范围是95-100％。组5的效力是第1天51％和在第9天达到96％峰值，然后在第30天降至13％。

在处理之后24小时，组2、3、4和5对蜱的效力分别是69.1％，89.9％，94.7％和70.2％。在第15天，全部处理组侵染后24小时对蜱的效力范围是91-99％，而在第29天为56-81％。在第16天，全部处理组在侵染之后48小时对蜱的效力范围是96-100％，而在第30天是74-85％。

该研究展示，与含有单独的氯菊酯配制剂相比，本发明配制剂提供对猫栉首蚤和血红扇头蜱的优异效力。效力数据也展示于图4和5。

实施例6：对狗上的梨笠白蛉(Phlebotomus perniciosus)的驱避和效力

该研究评价含有氟虫腈和氯菊酯的两种本发明配制剂在单次给予后驱避和灭除狗上的梨笠白蛉(Phlebotomus perniciosus)有效性。

按照与实施例2描述很类似的程序，研究配制剂的驱避和杀虫效力。各5只狗构成3个处理组。组1的狗未处理。在第0天用描述于下表10的本发明配制剂处理组2和3的狗一次，以递送≥6.7mg/kg氟虫腈和≥50.3mg/kg氯菊酯的剂量。

表10

在第1、7、14、21、29和35天，将狗暴露至80(±5)只雌性梨笠白蛉。在60分钟之后，除去白蛉并归类为活的(肿胀的或非肿胀的)，死的(肿胀的或非肿胀的)。在暴露之后大约4小时和在第2、8、15、22和29天暴露之后大约24小时通过确定死蛉数量来确定效力。通过比较处理组中肿胀蛉(活的或死的)的数量与对照组中肿胀蛉的数量来测量驱避。

在第1、7、14、21、29和35天对处理组2中的狗观察到的驱避经测量分别是97.0％、90.1％、96.0％、80.0％、96.4％和79.6％。在第1、7、14、21、29和35天对组3的狗观察到的驱避分别是94.4％、94.7％、99.3％、88.6％、97.3％和82.5％。

在第1、7、14、21、29和35天在暴露之后4小时对组2的效力分别是99.8％、100.0％、94.0％、63.2％、91.1％和65.8％。在第1、7、14、21、29和35天在暴露之后于4小时对组3的效力分别是99.6％、100.0％、92.3％、56.3％、90.6％和70.0％。

在第2、8、15、22、30和36天在暴露之后24小时对组2的效力分别是100.0％、99.4％、94.4％、66.3％、91.7％和69.6％。在第2、8、15、22、30和36天在暴露之后4小时对组3的效力分别是99.6％、100.0％、92.6％、58.0％、93.1％和70.7％。

该研究展示，在单次处理之后，本发明配制剂提供对狗上的梨笠白蛉(Phlebotomus perniciosus)的优异驱避持续至少35天和优异杀虫效力持续至少30天。数据也展示于图3。

实施例7：对狗上的厩蝇(厩螫蝇(Stomoxys calcitrans))的驱避和效力

进行该研究以评价描述于上表8的包含氟虫腈和氯菊酯的组合的本发明涂抹剂配制剂在单次局部给药之后对厩螫蝇(Stomoxys calcitrans)的驱避和效力。

按照很类似上述实施例2的程序，各8只狗构成2个组。组1中的狗是未经处理的，并且充当对照组。在第0天用表8配制剂处理组2的狗一次，递送6.8mg/kg氟虫腈和50.5mg/kg氯菊酯的剂量。在第1、7、14、21、28和35天，将狗暴露于大约100只厩蝇大约60分钟，此后收集蝇(活的和死的)并检查以确定摄食状态。在第1、7、14、21、28和35天给予组2狗的配制剂的驱避经测量分别是100.0％、100.0％、99.2％、97.3％、96.6％和88.7％。在第1、7、14、21、28和35天施用至组2狗的配制剂的杀虫效力经测量分别是100.0％、99.9％、99.4％、99.6％、98.3％和98.3％。驱避和效力数据展示于图8和9。

对于实施例8配制剂来说，包含所施用的剂量水平的氯菊酯的局部配制剂具有至少35天的持续作用时间的很高水平的对厩螫蝇(Stomoxys calcitrans)的驱避和杀虫效力是出人意料的。例如，Fourie等人报告包含10％吡虫啉和50％氯菊酯(本申请实施例所用的相同浓度的配制剂中的氯菊酯)的局部配制剂在处理之后4周仅预防82％的厩螫蝇在狗上摄食，并在29天的评价时间段内展示85.6％的平均效力。(参见"The Efficacy of a Topically Applied Combination of Imidacloprid andPermethrin Against Stomoxys calcitrans on Dogs,"Intern.J.Appl.Res.Vet.Med.,2006,vol.4(1),pp.29-33)。在该研究中，在整个29天评价时间段观察到的最高驱避是处理后1天的90.2％，而全部其它时间点的驱避都低于90％。本发明配制剂展示的驱避和效力令人惊讶地优于其它的局部配制剂，该其它的局部配制剂包含相同浓度的氯菊酯和与之组合的不同农药活性剂。优异驱避是特别出人意料的，原因是氟虫腈并不已知具有任何驱避活性。

实施例8：对狗上的蚊(尖音库蚊(Culex pipiens))的驱避。

进行该研究以评价描述于上表8的本发明涂抹剂配制剂在单次局部给药之后对尖音库蚊(Culex pipiens)的驱避和效力。

按照很类似实施例2描述的程序，各8只狗构成2个组。组1中的狗是未经处理的并且充当对照组。在第0天用表8配制剂处理组2狗一次，递送6.8mg/kg氟虫腈和50.5mg/kg氯菊酯的剂量。在第1、7、14、21和28天将狗暴露于大约100只雌性尖音库蚊(Culex pipiens)每只狗大约60分钟，此后收集蚊(活的和死的)并检查以确定摄食状态。

第1、7、14、21和28天给予组2狗的配制剂的驱避经测量分别是99.4％、98.9％、94.7％、91.7％和90.4％。驱避数据示于图10。

本说明书和权利要求通篇当中，措辞"包含"、"含有"和"包括"以非排它的意义使用，除非上下文有相反要求。

如本文所用，术语"约"用于值时意在涵盖偏离指定量的下述变化：在某些实施方式中为±20％，在某些实施方式中为±10％，在某些实施方式中为±5％，在某些实施方式中为±1％，在某些实施方式中为±0.5％，而在某些实施方式中为±0.1％，这些变化适于实施公开的方法或应用公开的组合物。

全部公开、专利申请、专利和其它参考文献通过援引并入本文，其程度正如各单独的公开、专利申请、专利和其它参考文献特别且单独地通过援引加入。应理解，尽管本文提及许多专利申请、专利和其它参考文献，所述文献并不是承认这些文献中任何构成本领域一般常识的一部分。

尽管前述主题为了理解清楚起见已通过示例和实施例方式详加描述，本领域技术人员应理解能够在所附权利要求的范围内进行某些变化和修饰。

虽然如上详细描述了本发明的某些实施方式，应理解上述段落定义的本发明并不局限于上述说明书中的具体细节，原因是其许多明显变化是可能的而并不背离本发明的主旨或范围。

Claims (27)

1.用于处理和预防外寄生物侵染的局部组合物，包含：

约2％(w/w)至约15％(w/w)氟虫腈；

约30％(w/w)至约55％(w/w)氯菊酯；和

一种或多种中性油和N-甲基吡咯烷酮，其中所述一种或多种中性油和N-甲基吡咯烷酮以约1:2.0至约1:3.5的一种或多种中性油:N-甲基吡咯烷酮的重量:重量比存在。

2.权利要求1的组合物，其中所述氟虫腈以约4％(w/w)至约8％(w/w)的浓度存在。

3.权利要求1的组合物，其中所述氟虫腈以约6％(w/w)的浓度存在。

4.权利要求1的组合物，其中所述氯菊酯以约35％(w/w)至约50％(w/w)的浓度存在。

5.权利要求1的组合物，其中所述氯菊酯以约40％(w/w)至约48％(w/w)的浓度存在。

6.权利要求1的组合物，其中所述氯菊酯以约45％(w/w)的浓度存在。

7.权利要求1的组合物，其中所述氟虫腈以约6.0％(w/w)的浓度存在而所述氯菊酯以约45％(w/w)的浓度存在。

8.权利要求1的组合物，其中所述一种或多种中性油和所述N-甲基吡咯烷酮以约1:2.0至约1:3.0的一种或多种中性油:N-甲基吡咯烷酮的重量:重量比存在。

9.权利要求1的组合物，其中所述一种或多种中性油以约12％(w/w)至约14％(w/w)的浓度存在而所述N-甲基吡咯烷酮以约35％(w/w)的浓度存在。

10.权利要求1的组合物，其中所述一种或多种中性油和所述N-甲基吡咯烷酮以约1:2.5至约1:3.0的一种或多种中性油:N-甲基吡咯烷酮的重量:重量比存在。

11.权利要求1的组合物，其中所述一种或多种中性油和所述N-甲基吡咯烷酮以约1:2.5至约1:3.5的一种或多种中性油:N-甲基吡咯烷酮的重量:重量比存在。

12.权利要求1的组合物，其中所述一种或多种中性油和所述N-甲基吡咯烷酮以在约1:2.2至约1:2.4的一种或多种中性油:N-甲基吡咯烷酮的重量:重量比存。

13.权利要求1的组合物，其中所述一种或多种中性油和所述N-甲基吡咯烷酮以约1:2.5至约1:2.8的一种或多种中性油:N-甲基吡咯烷酮的重量:重量比存在。

14.权利要求1的组合物，其中所述一种或多种中性油是具有C₈和C₁₀的链长的分级植物脂肪酸的甘油三酯。

15.权利要求1的组合物，包含

约6％(w/w)氟虫腈；

约45％(w/w)氯菊酯；

约12％至约14％(w/w)的具有C₈和C₁₀的链长的分级植物脂肪酸的甘油三酯(w/w)；

约35％(w/w)N-甲基吡咯烷酮；和

约0.1％(w/w)丁基化的羟基甲苯。

16.权利要求1中任一项的组合物，还包含抗氧化剂。

17.权利要求16的组合物，其中所述抗氧化剂是丁基化的羟基甲苯。

18.权利要求1至17中任一项的组合物，还包含一种或多种额外活性剂。

19.权利要求18的组合物，其中所述一种或多种额外活性剂是阿维菌素，密比霉素，多杀霉素，类多杀霉素，苯并咪唑，保松噻，噻嘧啶，噻烯氢嘧啶，吡喹酮，氯生太尔，氯舒隆，氨基乙腈活性剂，昆虫生长调节剂，新烟碱类或芳基并吡咯-2-基氰基乙基氨基活性剂，或其组合。

20.涂抹剂组合物，包含

约2％(w/w)至约15％(w/w)氟虫腈；

约30％(w/w)至约55％(w/w)氯菊酯；和

一种或多种中性油和N-甲基吡咯烷酮，其中所述一种或多种中性油和N-甲基吡咯烷酮以约1:2.5至约1:3.5的重量:重量比存在，

其中所述组合物是具有约1mL至约10mL体积的液体。

21.权利要求1或20的组合物，还包含相对在配制后约3个月通过HPLC测量的氟虫腈峰面积小于约3.5％面积的氟虫腈砜。

22.权利要求1或20的组合物，还包含氟虫腈砜，其中在配制后约3个月氟虫腈砜的所述量并未增加多于在配制时存在的所述氟虫腈砜的初始量的50％。

23.一种组合物，包含

约2％(w/w)至约15％(w/w)氟虫腈；

约30％(w/w)至约55％(w/w)氯菊酯；

一种或多种中性油和N-甲基吡咯烷酮；

和氟虫腈砜，其中所述一种或多种中性油以一定量存在，其中在配制后约3个月氟虫腈砜的所述量并未增加多于在配制时存在的所述氟虫腈砜的初始量的50％。

24.用于处理和/或保护动物中的寄生物侵染的方法，包括向动物给予有效量的权利要求1的组合物。

25.权利要求24的方法，其中所述给予包含将所述动物的皮毛和/或皮肤与所述组合物接触。

26.氟虫腈和氯菊酯以及NMP和一种或多种中性油的组合在制备药物中的用途，所述药物用于处理和预防动物中的寄生物侵染。

27.权利要求1的组合物用于处理和预防动物中的寄生物侵染的用途。