BRPI0714194A2

BRPI0714194A2 - compostos derivados de 1-aril-5-alquilpirazol, processos para fazÊ-los e mÉtodos para seus usos

Info

Publication number: BRPI0714194A2
Application number: BRPI0714194-7A
Authority: BR
Inventors: Hyoung Ik Lee; De Fallois Loic Patrck Lehir; William Glenn Cawthorne; De Leon Adalberto Perez; Philip Reid Timmons
Original assignee: Aventis Agriculture
Priority date: 2006-07-05
Filing date: 2007-07-03
Publication date: 2012-12-25
Also published as: ZA200810673B; US20080031902A1; JP2014074045A; CN103483260B; US7759381B2; WO2008005489A2; US9339033B2; CN101511795A; AU2007269584B2; CL2007001941A1; WO2008005489A3; KR101437704B1; CN103483260A; KR20090029284A; DK2035390T3; HK1130055A1; US8785372B2; US20130324457A1; HUE027891T2; SI2035390T1

Abstract

COMPOSTOS DERIVADOS DE -ARIL-5-ALQUILPIRAZOL, PROCESSOS PARA FAZÊ-LOS E METODOS SEUS USOS" o fornecidos compostos de l-aril-5-alquilpirazóis, e fórmula (1) : em que: R^ 1^ é hidrogênio, ciano, halogênio, R8, formil, -C(O)R^ 8^, -C(O)OR^ 8^, -C(O)NR^ 9^R^ 10^ ou -C(S) NH^ 2^; R^ 2^ é ou -S(O)^ m^R^ 11^; R3 é metil, etil ou haloalquil C^ 1^-C^ 4^; R^ 4^, R^ 5^ e R^ 7^ são independentemente hidrogênio, halogênio, alquil, haloalquil, ciano ou nitro; R^ 6^ é halogênio, alquil, haloalquil, alcôxi, haloalquilóxi, ciano, nitro, -C(O) R^ 12^, -S(O)^ N^R^ 12^ ou SF^ 5^; Z é um átomo de nitrogênio ou C-R^ 13^; R^ 3^ é alquil, haloalquil, cicloalquil ou halocicloalquil; R^ 9^ é hidrogênio, alquil, haloalquil ou alcóxi; R^ 10^ é hidrogênio, alquil, haloalquil ou alcóxi; R^ 12^ é alquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil ou cicloalquil; R^ 12^ é alquil ou haloalquil; R^ 13^ é hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, alquil, haloalquil, alcóxi ou haloalcóxi; m é O, 1 ou 2; e n é O, 1 ou 2; ou um sal seu, o método de fazer compostos de fórmula (I) e o uso desses compostos contra ectoparasitas, endoparasitas e pestes.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: "COMPOSTOS DERIVADOS DE l-ARIL-5-ALQUILPIRAZOL, PROCESSOS PARA FAZÊ-LOS E MÉTODOS PARA SEUS USOS".

INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA

Esse pedido reivindica prioridade aos Pedidos

Provisórios Americanos Nos. de Série 60/818.565, depositado em 5 de julho de 2006 e 60/925.913, depositado em 24 de abril de 2007.

Quaisquer pedidos anteriores, e todos os documentos ali citados ou durante a sua execução ("documentos citados no pedido") e todos os documentos citados ou referenciados nos documentos citados do pedido, e todos os documentos aqui citados ou referenciados ("documentos aqui citados") e todos os documentos citados ou referenciados nos documentos aqui citados, juntamente com quaisquer instruções, descrições, especificações de produto e folhetos de produto do fabricante para quaisquer produtos mencionados aqui ou em qualquer documento incorporado aqui por referência são por meio deste aqui incorporados por referência e podem ser empregados na prática da invenção.

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção se refere aos compostos l-aril-5- alquilpirazóis, de fórmula geral (!) : em que:

Ri/ R2, R3, R-4 , R5, R6/ R7 e ρ são conforme definido abaixo; ou um sal seu e o uso desses compostos contra ectoparasitas tais como insetos, artrópodes e acarinos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Animais, tais como mamíferos e pássaros, são comumente suscetíveis a infestações por parasitas. Esses parasitas podem ser ectoparasitas, tais como insetos, e endoparasitas tais como filarias e vermes.

Animais domesticados, tais como gatos e cachorros, são geralmente infestados com um ou mais dos seguintes ectoparasitas:

- pulgas (Ctenocephalides felis, Ctenocephalides sp. e semelhantes),

carrapatos (Rhipicephalus sp., Ixodes sp., Dermacentor sp., Amblyomma sp. e semelhantes),

- acarinos (Demodex spSarcoptes sp., Otodeetes sp. e semelhantes), piolhos (Trichodectes sp. , Cheyletiella sp., Linognathus sp., e semelhantes), e

- moscas (Hematobia sp., Musca spStomoxys sp. , Dermatobia sp. , Cochliomyia sp., mosquitos (família Culicidae) e semelhantes).

Moscas são um problema particular porque não somente elas afetam adversamente a saúde de animais ou de seres humanos como também causam uma quantidade de estresse psicológico considerável. Além disso, as moscas também são vetores de agentes patogênicos em animais, tais como solitária canina (Dipylidium caninum) e também podem transmitir patógenos para humanos.

Semelhantemente, carrapatos também são prejudiciais para a saúde física e psicológica do animal ou humano. Entretanto, o problema mais sério associado a carrapatos é que eles são vetores de agentes patogênicos, os quais causam doenças tanto em humanos quanto em animais. As principais doenças as quais são causadas por carrapatos incluem borreliose (doença de Lyme causada por Borrelia burgdorferi) babesiose (ou piroplasmose causada por Babesia sp.) e rickettsiose (também conhecida como febre maculosa das Montanhas Rochosas). Os carrapatos também liberam toxinas as quais causam a inflamação ou paralisia no hospedeiro. Ocasionalmente, essas toxinas são fatais para o hospedeiro, tal como no caso do carrapato da paralisia australiana, Ixodes holocyclus.

Além disso, acarinos e piolhos são particularmente difíceis de combater, uma vez que existem substâncias muito poouco ativas as quais agem nesses parasitas e eles requerem tratamento freqüente.

Da mesma forma, os animais de fazenda também são suscetíveis a infestações por parasitas. Por exemplo, rebanhos são afligidos por uma grande variedade de parasitas. Da mesma forma, pestes artrópodes, tais como pulgas, piolhos e carrapatos e acarinos infestam aves domésticas. Um parasita que é muito prevalente entre animais de fazenda é o carrapato do gênero Boophilus, especialmente aqueles das espécies mícroplus (carrapato de gado), decoloratus e anulatus. Carrapatos, tais como Boophilus mícroplus, são particularmente difíceis de controlar porque eles vivem no pasto onde os animais de fazenda pastam. Outros importantes parasitas de gado e ovelhas estão listados a seguir em ordem de importância decrescente:

(a) miíases tais como Dermatobia hominis (conhecido como Berne no Brasil), Hypoderma e Cochlyomia hominivorax (mosca varejeira tipo greenbottle); miíase de ovelha tal como Lucilia sericata, Lucilia cuprina (conhecida como blowfly strike (mosca da família Calliphoridae) na Austrália, Nova Zelândia e África do Sul). Estas são moscas cujas larvas constituem o parasita animal;

(b) moscas próprias, a saber aquelas cujas adultas constituem o parasita, tais como Haematobia irritans (mosca

européia negra - horn fly);

(c) piolhos, tal como Linognathus vituli, etc.; e

(d) acarinos, tais como Sarcoptes scabieí e Psoroptes ovis.

Os compostos da invenção também podem ser úteis contra pestes domésticas incluindo, porém sem se limitar, a baratas, Blatella sp., traças de roupa, Tineola sp., besouro de carpete, Attagenus sp. e a mosca doméstica Musca domestica e contra Solenopsis invicta (formigas lava-pés importadas), cupins e semelhantes. Esses compostos podem ainda ser úteis contra pestes da

agricultura, tais como afídeos (Acyrthiosiphon

sp.),gafanhotos e gorgulhos de algodão, assim como contra pestes de insetos que atacam grãos armazenados, tais como Tribolium sp., e contra estágios imaturos de insetos vivendo em tecidos vegetais.

A lista acima não é completa e outros ectoparasitas são bem conhecidos na técnica como sendo nocivos a animais, humanos e safras.

Compostos que exibem um grau de atividade contra uma ampla variedade de ectoparasitas, incluindo artrópodes e insetos são bem conhecidos na técnica. Tal classe de compostos são os arilpirazóis os quais são referidos, por exemplo, nas Patentes Americanas Nos. 5.122.530; 5.246.255;

5.576.429; 5.885. 607; 6.010.710; 6.083.519; 6.096.32 9; 6.685.954; EP 0 234 119 e EP 0 295 117 (Patentes Americanas Nos.. 5.232.940; 5.547.974; 5.608.077; 5.714.191; 5.916.618 e 6.372.774); EP 0 352 944 (Patente TVmericana No. 4.963.575); EP 0 780 378 (Patente Americana No. 5.817.688; 5.922.885; 5.994.386; 6.124.339; 6.180.798 e 6.395.906); EP 0 846 686 (Patente Americana No. 6.069.157); e WO 98/28278.

Os arilpirazóis são conhecidos por possuir excelente atividade contra insetos, tais como pulgas e carrapatos. Fipronil é um tipo especifico de 1-N-arilpirazol que é particularmente eficaz contra pulgas e carrapatos e é o ingrediente ativo do Frontline® e do Frontline Plus©. Fipronil tem a seguinte estrutura química:

o

CF3 Entretanto, os agentes ectoparasiticidas podem variar tanto em relação à eficácia a um parasita particular como em relação ao seu custo de produção. Além disso, os resultados dos agentes ectoparasiticidas podem não ser sempre satisfatórios devido, por exemplo, à resistência pelo parasita ao agente terapêutico, como é o caso, por exemplo, com carbamatos, compostos organofosforosos e piretróides.

Sabe-se a partir da literatura que hidrazinas podem reagir com compostos 1,3-dicarbonil para formar pirazóis. Por exemplo, a Patente Americana No. 6.750.230 se refere à síntese de pirazóis 01/32663 se refere à síntese de compostos tricíclicos do ácido pirazolocarboxíIico. WO 03/057674 se refere à síntese de A-

sulfeto/sulfoxidopirazóis com um grupo alquil substituído na posição 1, o qual pode ser preparado a partir da reação de uma 2-tio-l,3-dicetona com uma hidrazina (ver página 24, Esquema Reacional 1). Entretanto, aparentemente não há exemplos onde essa derivado de 2-tio-l,3-dicetona seja feito diretamente pela reação de um reagente de haleto de sulfenila com compostos 1,3-dicetona.

WO 02/058690 e US 2004/0876627 se referem à síntese de pirazóis com um substituinte (2,2,2-triflúor-l-hidróxi-l- (trifluormetil)etil pela reação entre uma 1,3-dicetona e fenilidrazina com o substituinte 1-hidróxi-l- (trifluormetil)etil (Esquema 4, página 11, US 2004/0876627). A síntese de um composto específico por esse método, éster etílico do ácido 5-metil-l-[(1-hidróxi-l- (trifluormetil)etil)fenil)-lH-pirazol-3-carboxílico é

mencionada (US 2004/0876627, páginas 23-24, Exemplo 8) . Entretanto, aparentemente não há exemplos onde um pirazol 3,4,5-dissubstituído seja preparado, exceto na presença de um grupo 5-amino ou quando todas as três substituições são iguais (metil).

A síntese de pirazóis 3-éster-4-não substituídos também é referida na US 2005/00020564 (página 10, Esquema 3) .

Entretanto, um problema geral com a obtenção de pirazóis pela reação de hidrazinas com compostos 1,3- dicarbonil é a dificuldade no preparo de compostos com regiosseletividade, uma vez que há competição na reação em diferentes grupos carbonil do composto 1,3-dicarbonil.

Deste modo, ainda há uma necessidade na técnica por uma composição antiparasítica de ação mais rápida e eficaz para o tratamento e proteção de animais, por exemplo, mamíferos, peixe e pássaros, de um amplo espectro de parasitas. Existe uma necessidade na técnica por uma formulação antiparasitária a qual seja fácil de usar em qualquer tipo de animal doméstico, independentemente de seu tamanho e da natureza de seu pêlo e a qual não precise ser espalhada em todo o corpo do mamífero, peixe ou pássaro. Além disso, a formulação deve ser eficaz por um longo período de tempo, deste modo reduzindo a quantidade de vezes que ela tem que ser aplicada.

A citação ou identificação de qualquer documento nesse pedido não é uma aceitação de que tal documento é disponível como técnica anterior da presente invenção.

OBJETOS E RESUMO DA INVENÇÃO

A invenção proporciona, e é um objeto da invenção proporcionar novos compostos, composições e seus usos para o tratamento ou profilaxia de parasitas de animais (quer sejam do tipo selvagem ou domesticados) , por exemplo, animais de criações e de companhia tais como gatos, cachorros, cavalos, galinhas, ovelhas, cabras, porcos, perus e gado, com o objetivo de livrar esses hospedeiros de parasitas comumente encontrados por tais animais.

Concordantemente, é um objeto da invenção não englobar na invenção quaisquer compostos, composições e usos anteriormente conhecidos, de modo que o(s) requerente (s) se reservam ao direito e, por meio disso, revelam uma negação a quaisquer compostos, composições e usos anteriormente conhecidos. A invenção também proporciona a destruição eficaz e de longa duração de ectoparasitas, tais como pulgas, carrapatos, acarinos, mosquitos moscas e piolhos. A invenção também pode ser eficaz contra endoparasitas, cestóides, nematóides, tais como filarias e nematelmintos do trato digestivo de animais e humanos.

Os compostos l-aril-5-alquilpirazóis da invenção, sozinhos ou em combinação, são capazes de fornecer proteção superior contra ectoparasitas, a qual pode incluir velocidade de eficácia, eficácia de longa duração (por exemplo, por um período de pelo menos um mês) e seletividade aumentada.

Um aspecto da invenção é proporcionar um composto 1- aril-5-alquilpirazol de fórmula (I):

em que:

Ri é hidrogênio, ciano, halogênio, R8, formil, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9Rio ou -C(S)NH2; R2 é R8 ou -S(O)mRn;

15

(D R3 é metil, etil ou haloalquil Ci-C4;

R4, R5 e R7 são, independentemente, hidrogênio, halogênio, alquil, haloalquil, ciano ou nitro;

Rô é halogênio, alquil, haloalquil, alcóxi, haloalquilóxi, ciano, nitro, -C(O)Ri2, -S(O)nRi2 ou SF5;

Z é um átomo de nitrogênio ou C-Ri3;

Rg é alquil, haloalquil, cicloalquil ou halocicloalquil;

Rg é hidrogênio, alquil, haloalquil ou alcóxi;

Rio é hidrogênio, alquil, haloalquil ou alcóxi;

Rii é alquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil ou cicloalquil;

Ri2 é alquil ou haloalquil;

Ri3 é hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, alquil, haloalquil, alcóxi ou haloalcóxi;

m é 0, 1 ou 2; e

η é 0, 1 ou 2; ou um sal seu.

Um segundo aspecto da invenção proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamente, veterinariamente ou agronomicamente aceitável seu, ou um solvato farmaceuticamente, veterinariamente ou agronomicamente aceitável (incluindo hidrato) de qualquer entidade.

Um terceiro aspecto da presente invenção é proporcionar composições para o tratamento de animais contra ectoparasitas, em que as composições compreendem os compostos da invenção e um veiculo aceitável.

Um quarto aspecto da invenção é proporcionar métodos pesticidas de uso dos compostos/composições de l-aril-5- alquilpirazol da invenção contra ectoparasitas (por exemplo, artrópodes, acarinos e insetos) em medicina veterinária ou em criações de gado, na saúde pública ou em safras de agricultura ou de horticultura.

Um quinto aspecto da presente invenção é proporcionar compostos com alta atividade e segurança melhorada para o usuário e o ambiente, os quais são obtidos pela otimização das propriedades químicas, físicas e biológicas tais como solubilidade, ponto de fusão, estabilidade, parâmetros eletrônicos e estéreos e semelhantes.

Um sexto aspecto da presente invenção é proporcionar um método para prevenir ou interromper a transmissão de doenças conduzidas por parasitas de um hospedeiro verdadeiro ou putativo amplificado ou incipiente, tal como um animal ou pássaro (selvagem ou domesticado) ou humano para um segundo hospedeiro verdadeiro ou putativo amplificado ou incipiente, tal um animal, pássaro ou humano, usando uma composição compreendendo os compostos 1- aril-5-alquilpirazóis da invenção. Um sétimo aspecto da invenção é proporcionar novos compostos intermediários para a produção dos compostos de fórmula (I).

Finalmente, foi descoberto que os novos compostos de fórmula (I) têm propriedades biológicas fortemente pronunciadas e são adequados especialmente para controlar pestes animais, particularmente insetos, aracnídeos e nematóides encontrados na agricultura, em florestas, na produção de produtos armazenados e na proteção de materiais, e também no setor de higiene.

Para os propósitos desse pedido, a não ser que seja estabelecido de outra forma na especificação, os seguintes termos têm as definições citadas abaixo:

(1) Alquil se refere tanto a cadeias carbônicas lineares quanto ramificadas; referências a grupos alquil individuais são especificas para a cadeia linear (por exemplo, butil = n-butil). Numa modalidade de alquil, a quantidade de átomos de carbono é de 1 a 20, em outra modalidade de alquil, a quantidade de átomos de carbono é de 1 a 8 átomos de carbono e ainda em outra modalidade de alquil, a quantidade de átomos de carbono é de 1 a 4 átomos de carbono. Outras faixas de números de carbono também são contempladas, dependendo da localização da porção alquil na molécula; (2) Alquenil se refere tanto a cadeias lineares quanto ramificadas, as quais têm pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono. Em uma modalidade de alquenil, a quantidade de duplas ligações é de 1 a 3, em outra

modalidade de alquenil, a quantidade de duplas ligações é um. Em uma modalidade de alquenil, a quantidade de átomos de carbono é de 2 a 20, em outra modalidade de alquenil, a quantidade de átomos de carbono é de 2 a 8 e em ainda outra modalidade de alquenil, a quantidade de átomos de carbono é de 2 a 4. Outras faixas de duplas ligações carbono-carbono também são contempladas dependendo da localização da porção alquenil na molécula;

(3) Alquinil se refere tanto a cadeias lineares quanto ramificadas, as quais têm pelo menos uma tripla ligação

carbono-carbono. Em uma modalidade de alquinil, a quantidade de triplas ligações é de 1 a 3; em outra modalidade de alquinil, a quantidade de triplas ligações é um. Em uma modalidade de alquinil, a quantidade de átomos de carbono é de 2 a 20, em outra modalidade de alquinil, a quantidade de átomos de carbono é de 2 a 8 e em ainda outra modalidade de alquinil, a quantidade de átomos de carbono é de 2 a 4. Outras faixas de duplas ligações carbono-carbono também são contempladas, dependendo da localização da porção alquenil na molécula; (4) Aril se refere a uma estrutura de anel aromático C6-Ci0. Numa modalidade de aril, a porção é fenil, naftil, tetraidronaftil, fenilciclopropil e indanil; em outra modalidade de aril, a porção é fenil.

(5) Alcóxi se refere a -O-alquil, em que alquil é

conforme definido em (1) ;

(6) Alcanoil se refere a formil (-C(=0)H) e -C(=0)- alquil, em que alquil é definido em (1);

(7) Alcanoilóxi se refere a -O-C(=0)-alquil, em que

alcanoil é conforme definido em (6);

(8) Alcanoilamino se refere a -NH2-C(=0)-alquil, em que alcanoil é conforme definido em (6) e a porção amino (NH2) pode ser substituída por alquil conforme definido em (1) ;

(9) Aminocarbonil se refere a -NH2-C(=0), em que a

porção amino(NH2) pode ser substituída por alquil conforme definido em (1);

(10) Alcoxicarbonil se refere a -C(=0)-O-alquil, em que alcóxi é conforme definido em (5);

(11) Alquenoil se refere a -C(=))-alquenil, em que

alquenil é conforme definido em (2);

(12) Alquinoil se refere a -C(=0)-alquinil, em que alquinil é conforme definido em (3);

(13) Aroil se refere a -C(=0)-aril, em que aril é conforme definido acima;

(14) Ciclo como um prefixo (por exemplo, cicloalquil, cicloalquenil, cicloalquinil) se refere a uma estrutura de anel ciciclo saturada ou insaturada com de três a oito

átomos de carbono no anel, o escopo do qual sendo tencionado a ser separado e distinto da definição de aril acima. Numa modalidade do ciclo, a faixa dos tamanhos dos anéis é de 4 a 7 átomos de carbono; em outra modalidade do ciclo, a faixa dos tamanhos do anel é de 3 a 4. Outras fa ixas de números de carbono também são contempladas dependendo da localização da porção ciclo na molécula;

(15) Halogênio significa os átomos flúor, cloro, brorno e iodo. A designação de "halo" (por exemplo, conforme ilustrado no termo haloalquil) se refere a todos os graus

de substituições a partir de uma única substituição para uma substituição peralo (por exemplo, conforme ilustrado com metil como clorometil (-CH2Cl) , diclorometil (-CHCl2) , triclorometil (-CCl3) ) ;

(16) Heterociclo ou heterociclico se referem a grupos cíclicos totalmente saturados ou insaturados, incluindo

aromáticos (isto é, "heteroaril") , por exemplo, sistemas monocíclicos de 4 a 7 membros, bicíclicos de 7 a 11 membros ou tricíclicos de 10 a 15 membros, os quais têm pelo menos um heteroátomo em pelo menos um anel contendo átomo de carbono. Cada anel do grupo heterociclico contendo um heteroátomo pode ter 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados dentre átomos de nitrogênio, átomos de oxigênio e/ou átomos de enxofre, onde os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados e os heteroátomos de nitrogênio podem ser opcionalmente quaternizados. 0 grupo heterociclico pode ser ligado em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono do anel ou sistema de anel.

Grupos heterociclicos monociclicos exemplares incluem pirrolidinil, pirrolil, pirazolil, oxetanil, pirazolinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, oxazolil, oxazolidinil, isoxazolinil, isoxazolil, tiazolil,

tiadiazolil, tiazolidinil, isotiazolil, isotiazolidinil, furil, tetraidrofuril, tienil, oxadiazolil, piperidinil, piperazinil, 2-oxopiperazinil, 2-oxopiperidinil, 2- oxopirrolodinil, 2-oxoazepinil, azepinil, 4-piperidonil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil,

tetraidropiranil, morfolinil, tiamorfolinil, sulfóxido de tiamorfolinil, tiamorfolinilsulfona, 1,3-dioxolano e tetraidro-1,1-dioxotienil, triazolil, triazinil, e semelhantes.

Grupos heterociclicos biciclicos exemplares incluem indolil, benzotiazolil, benzoxazolil, benzodioxolil, benzotienil, quinuclidinil, quinolinil, tetraidroisoquinolinil, isoquinolinil, benzimidazolil, benzopiranil, indolizinil, benzofuril, cromonil, cumarinil, benzopiranil, cinolinil, quinoxalinil, indazolil, pirrolopiridil, furopiridinil (tal como furo[2,3- c]piridinil, furo[3,2-b]piridinil]ou furo[2,3-b]piridinil), diidroisoindolil, diidroquinazolinil (tal como 3,4-diitiro- 4-oxo-quinazolinil), tetraidroquinolinil e semelhantes.

Grupos heterociclicos tricíclicos exemplares incluem carbazolil, benzidolil, fenantrolinil, acridinil, fenantridinil, xantenil e semelhantes.

A não ser que seja especialmente notado ou explicitado pelo contexto, "agente ativo" ou "ingrediente ativo" ou "agente terapêutico", conforme usado nessa especificação significa um composto l-aril-5-alquil pirazol da invenção. Também é notado que essa descrição e nas

reivindicações e/ou parágrafos, o termo "composto l-aril-5- alquilpirazol", conforme utilizado para descrever a invenção, é tencionado a incluir todos os estereoisômeros e suas formas cristalinas (as quais incluem formas hidratadas, formas polimórficas e formas amorfas com até 15% em peso de estrutura cristalina).

É notado que nessa descrição e nas reivindicações, termos tais como "compreende", "compreendido", "compreendendo" e semelhantes podem ter o significado atribuído a eles na Lei de Patentes Americana; por exemplo, eles podem significar "incluir", "incluído", "incluindo" e semelhantes; e que termos tais como "consistindo essencialmente de" e "consiste essencialmente de" têm o significado designado a eles na Lei de Patentes Americana, por exemplo, eles permitem elementos não explicitamente mencionados, porém exclui elementos que são encontrados na técnica anterior ou que afetam uma característica básica ou nova da invenção. É ainda notado que a invenção não é tencionada a

englobar no escopo da invenção qualquer composto, produto, processo para fazer produto ou método usando o produto anteriormente revelado, o que atende a descrição escrita e os requerimentos de habilitação da USPTO (35 U.S.C. 112, primeiro parágrafo) ou da EPO (Artigo 83 da EPC) , de modo que o(s) requerente (s) reserve (m) o direito e, por meio deste, apresente(m) uma retratação de qualquer produto anteriormente descrito, método para fazer o produto ou processo de uso do produto. É, deste modo, uma intenção da invenção não cobrir explicitamente compostos, produtos, processos para fazer produtos ou compostos ou métodos de uso de produtos ou compostos que sejam explicitamente revelados na técnica anterior ou cuja novidade seja destruída pela técnica anterior, incluindo sem limitação qualquer técnica anterior aqui mencionada, incluindo sem limitação as Patentes Americanas Nos. 5.122.530; 5.246.255; 5. 57 6.42 9; 5.8 8 5.607; 6.010.710; 6.083.519; 6.096.32 9; 6.685.954; EP 0234 119 e EP 0 295 117 (eq. às Patentes Americanas Nos. 5.232.940; 5.547.974; 5.608.077; 5.714.191; 5.916.618 e 6.372.774); EP 0 352 944 (eq. à Patente Americana No. 4.963.575); EP 0 780378 (eq. à Patente TVmericana Nos. 5.817.688; 5.922.885; 5.994.386; 6.124.339; 6.180.798 e 6.395.906); EP 0 846 686 (eq. à Patente Americana No. 6.069.157); e WO 98/28278; e o(s) requerente (s) explicitamente reservam ao direito de introduzir em qualquer reivindicação uma retratação como a qualquer composto, produto, processo de fabricação do produto ou método de uso do produto anteriormente revelado. Especificamente, os compostos de fórmula (I) e (Ia) não são tencionados a englobar fipronil ou derivados anteriormente revelados de fipronil.

Essas e outras modalidades são reveladas ou são aparentes a partir de e englobadas pela seguinte Descrição Detalhada.

DESCRIÇÃO DETALHADA

Um primeiro aspecto da invenção proporciona um composto l-aril-5-alquilpirazol de fórmula (I): (D

R7

R8

em que:

Ri é hidrogênio, ciano, halogênio, Rs, formil, -C(O)Rs, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10 ou -C(S)NH2;

R2 é R8 ou -S(O)mRn;

R3 é metil, etil ou haloalquil Ci-C4;

R6 é halogênio, alquil, haloalquil, alcóxi, haloalquilóxi, ciano, nitro, -C(O)Ri2, -S(O)nRi2 ou SF5;

Z é um átomo de nitrogênio ou C-R13;

R8 é alquil, haloalquil, cicloalquil ou halocicloalquil;

Rg é hidrogênio, alquil, haloalquil ou alcóxi; Rio é hidrogênio, alquil, haloalquil ou alcóxi;

Rn é alquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil ou cicloalquil;

Ri2 é alquil ou haloalquil; R13 é hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, alquil, haloalquil, alcóxi ou haloalcóxi;

m é 0, 1 ou 2; e

η é 0, 1 ou 2; ou um sal seu.

Um segundo aspecto da invenção proporciona um composto l-aril-5-alquilpirazol de fórmula (I), em que:

R3 é metil ou etil; e

Ri, R2, R4, R5, Re/ Rv, Re, R9, Rio, R11, R12, R13, m e η são conforme definido acima; ou um sal seu.

Um terceiro aspecto da invenção proporciona um composto l-aril-5-alquilpirazol de fórmula (I) em que:

R3 é haloalquil Ci-C4; e

Ri, R2, R4, R5, Re, R?, Rs, R9, Rio, Rn, R12, R13, m e η são conforme definido acima; ou um sal seu.

Outra modalidade do primeiro aspecto da invenção proporciona um composto l-aril-5-alquilpirazol de fórmula (I) :

em que:

Rx é hidrogênio, ciano, halogênio, R8, formil, -C(O)Re, -C(O)OR8, -C(O)NR9Ri0 ou -C(S)NH2;

R2 é R8 ou -S(O)mRn,

R3 é um metil, etil ou haloalquil Ci-C4,

R4, R5 e R7 são, independentemente, hidrogênio, halogênio, alquil, haloalquil, ciano ou nitro; R6 é halogênio, alquil, haloalquil, alcóxi, haloalquilóxi, ciano, nitro, -C(O)Ri2, -S(0)nRi2 ou SF5;

Z é um átomo de nitrogênio ou C-R13;

Rs é alquil, haloalquil, cicloalquil ou halocicloalquil;

R9 é hidrogênio, alquil, haloalquil ou alcóxi;

Rio é hidrogênio, alquil, haloalquil ou alcóxi;

R12 é alquil ou haloalquil;

R13 é hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, alquil, haloalquil, alcóxi ou haloalcóxi;

m é 0, 1 ou 2; e

η é 0, 1 ou 2; ou um sal seu.

Outra modalidade do primeiro aspecto da invenção

proporciona um composto l-aril-5-alquilpirazol de fórmula (I) sendo:

R1 é hidrogênio, ciano, halogênio, R8, formil, -C(O)Rs, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10 ou -C(S)NH2;

R2 é alquil, haloalquil ou -S(O)mR11;

R3 é um metil, etil ou haloalquil C1-C4,

R6 é halogênio, alquil, haloalquil, alcóxi, haloalquilóxi, ciano, nitro, -C(O)Ri2, -S(0)nRi2 ou SF5; Z é um átomo de nitrogênio ou C-R13;

Rs é alquil, haloalquil, cicloalquil ou halocicloalquil;

R9 é hidrogênio, alquil, haloalquil ou alcóxi;

Rio é hidrogênio, alquil, haloalquil ou alcóxi; Rn é alquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil ou cicloalquil; R12 é alquil ou haloalquil;

Ri3 é hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, alquil,

haloalquil, alcóxi ou haloalcóxi; m é 0, 1 ou 2; e η é 0, 1 ou 2; ou um sal seu.

Outra modalidade do primeiro aspecto da invenção

proporciona um l-aril-5-alquilpirazol de fórmula (I) em que:

Ri é hidrogênio, ciano, halogênio, Rs, formil, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9Ri0 ou -C(S)NH2;

R2 é alquil Ci-C4, haloalquil Ci-C4 ou -S(O)mRii,

R3 é um metil, etil ou haloalquil Ci-C4,

R4, R5 e R7 são, independentemente, hidrogênio, halogênio, alquil Ci-C4, haloalquil Ci-C4, ciano ou nitro;

R6 é halogênio, alquil Ci-C4, haloalquil Ci-C4, alcóxi Ci-C4, haloalquilóxi Ci-C4, ciano, nitro, -C(O)Ri2, -S(O)rRi2 ou SF5;

Z é um átomo de nitrogênio ou C-R13;

Rs é alquil Ci-C4, haloalquil Ci-C4 ou cicloalquil opcionalmente substituído com um ou mais halogênios;

Rg é hidrogênio, alquil Ci-C4, haloalquil Ci-C4 ou alcóxi C1-C4;

Rio é hidrogênio, alquil Ci-C4, haloalquil Ci-C4 ou alcóxi C1-C4;

R11 é alquil C1-C4, haloalquil C1-C4, alquenil C2-C4,

haloalquenil C2-C4, alquinil C2-C4, haloalquinil C2-C4 ou cicloalquil;

R12 é alquil C1-C4 ou haloalquil C1-C4;

R13 é hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, alquil C1- C4, haloalquil C1-C4, alcóxi C1-C4 ou haloalcóxi C1-C4; m é 0, 1 ou 2; e η é 0, 1 ou 2; ou um sal seu.

Outra modalidade do primeiro aspecto da invenção proporciona l-aril-5-alquilpirazóis de fórmula (I) em que: R1 é hidrogênio, ciano, flúor, cloro, R8, formil, C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10 ou -C(S)NH2;

R2 é alquil C1-C2, fluoralquil C1-C2, cloroalquil Ci-C2 ou -S(O)mR11, R3 é um metil, etil opcionalmente substituído com de um a três halogênios;

R4, R5 e R7 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, cloro, alquil C1-C2, fluoralquil Ci-C2, cloroalquil Ci-C2, ciano ou nitro;

R6 é flúor, cloro, alquil C1-C2, fluoralquil C1-C2, cloroalquil C1-C2, alcóxi C1-C2, f luoralquilóxi C1-C2, cloroalquilóxi C1-C2, ciano, nitro, -C(O)R12, -S(O)nR12 ou SF5;

Zé um átomo de nitrogênio ou C-R13;

Rg é alquil C1-C2, fluoralquil C1-C2 ou cloroalquil C1-

C2;

R9 é hidrogênio, alquil C1-C2, fluoralquil C1-C2, cloroalquil C1-C2 ou alcóxi C1-C2;

R10 é hidrogênio, alquil C1-C2, fluoralquil C1-C2,

cloroalquil C1-C2 ou alcóxi C1-C2;

R11 é alquil C1-C2, fluoralquil C1-C2, cloroalquil C1- C2, alquenil C2-C4, fluoralquenil C2-C4, cloroalquenil C2-C4, alquinil C2-C4, fluoralquinil C2-C4 ou cloroalquinil C2-C4;

R12 é alquil C1-C2, fluoralquil C1-C2 ou cloroalquil C1-

C2;

R13 é hidrogênio, flúor, cloro, ciano, nitro, alquil C1-C2, fluoralquil C1-C2, cloroalquil C1-C2, alcóxi Ci-C2, fluoralcóxi C1-C2 ou cloroalcóxi C1-C2; m é Ο, 1 ou 2; e η é 0, 1 ou 2; ou um sal seu.

Outra modalidade do primeiro aspecto da invenção, em que Z é C-Ri3, proporciona l-aril-5-alquilpirazóis de fórmula (I) em que: Ri é ciano; R2 é -S(O)mRn,

R3 é um metil, etil opcionalmente substituído com de um a três halogênios;

R4, R5 e R7 são, independentemente, hidrogênio ou halogênio;

R6 é haloalquil Ci-C4, haloalcóxi Ci-C4 ou SF5; Rii é haloalquil Ci-C4; Ri3 é alquil Ci-C4 opcionalmente substituído com um ou

mais flúor, cloro ou halogênio; e m é 0, 1 ou 2; ou um sal seu.

Outra modalidade do primeiro aspecto da invenção, em que Z é C-Ri3, proporciona l-aril-5-alquilpirazóis de fórmula (I) em que: Ri é ciano; R2 é -S(O)mRii,

R3 é um metil, etil, -CH2F ou -CHF2; R4, R5 e R7 são, independentemente, hidrogênio ou halogênio;

R6 é -CF3, -OCF3 ou -SF5; R11 é -CF3, -CClF2 ou -CCl2F; R13 é metil, cloro ou flúor; e m é O, 1 ou 2; ou um sal seu.

Outra modalidade do primeiro aspecto da invenção, em que Z é C-R13, proporciona l-aril-5-alquilpirazóis de fórmula (I) em que: R1 é ciano; R2 é -S(O)mR11,

R3 é um metil, etil, -CH2F ou -CHF2;

R4 é hidrogênio, Cl ou F;

R5 e R7 são ambos hidrogênio;

R6 é -CF3, -OCF3 ou -SF5;

R11 é -CF3, -CClF2 ou -CCl2F;

R13 é metil, cloro ou flúor; e

m é 0, 1 ou 2; ou

um sal seu.

Outra modalidade do segundo aspecto da invenção proporciona um composto l-aril-5-alquilpirazol de fórmula (I) :

em que: Ri é hidrogênio, ciano, halogênio, Rg, formil, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9Ri0 ou -C(S)NH2;

R2 é R8 ou -S(O)mRu;

R3 é um metil ou etil;

R6 é halogênio, alquil, haloalquil, alcóxi, haloalquilóxi, ciano, nitro, -C(O)Ri2, -S(0)nRi2 ou SF5;

Z é um átomo de nitrogênio ou C-R13;

R8 é alquil, haloalquil, cicloalquil ou halocicloalquil;

Rg é hidrogênio, alquil, haloalquil ou alcóxi;

Rio é hidrogênio, alquil, haloalquil ou alcóxi;

Ri2 é alquil ou haloalquil;

m é 0, 1 ou 2; e

η é 0, 1 ou 2; ou

um sal seu.

Outra modalidade do segundo aspecto da invenção proporciona um composto l-aril-5-alquilpirazol de fórmula (!) sendo: Ri é hidrogênio, ciano, halogênio, Rs, formil, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9Rio ou -C(S)NH2;

R2 é alquil, haloalquil ou -S(O)mRn;

R3 é um metil ou etil;

Z é um átomo de nitrogênio ou C-R13;

R8 é alquil, haloalquil, cicloalquil ou halocicloalquil;

R9 é hidrogênio, alquil, haloalquil ou alcóxi;

Rio é hidrogênio, alquil, haloalquil ou alcóxi;

Ri2 é alquil ou haloalquil;

m é 0, 1 ou 2; e

η é 0, 1 ou 2; ou

um sal seu.

Outra modalidade do segundo aspecto da invenção proporciona l-aril-5-alquilpirazóis de fórmula (I), em que:

Ri é hidrogênio, ciano, halogênio, R8, formil, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9Ri0 ou -C(S)NH2;

R2 é alquil Ci-C4, haloalquil Ci-C4 ou -S(O)mR11,"

R3 é um metil ou etil;

R4, R5 e R7 são, independentemente, hidrogênio, halogênio, alquil Ci-C4, haloalquil C1-C4, ciano ou nitro;

R6 é halogênio, alquil C1-C4, haloalquil C1-C4, alcóxi Ci-C4, haloalquilóxi Ci-C4, ciano, nitro, -C(O)Ri2, -S(O)nRi2 ou SF5;

Z é um átomo de nitrogênio ou C-R13;

R8 é alquil Ci-C4, haloalquil Ci-C4 ou cicloalquil opcionalmente substituído com um ou mais halogênios;

R9 é hidrogênio, alquil C1-C4, haloalquil C1-C4 ou alcóxi C1-C4;

R10 é hidrogênio, alquil C1-C4, haloalquil C1-C4 ou alcóxi C1-C4;

R11 é alquil C1-C4, haloalquil C1-C4, alquenil C2-C4, haloalquenil C2-C4, alquinil C2-C4, haloalquinil C2-C4 ou cicloalquil;

R12 é alquil C1-C4 ou haloalquil C1-C4;

R13 é hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, alquil C1- C4, haloalquil C1-C4, alcóxi C1-C4 ou haloalcóxi C1-C4;

m é 0, 1 ou 2; e

η é 0, 1 ou 2; ou

um sal seu. Outra modalidade do segundo aspecto da invenção proporciona l-aril-5-alquilpirazóis de fórmula (I), em que:

Ri é hidrogênio, ciano, flúor, cloro, Rs, formil, C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10 OU -C(S)NH2;

R2 é alquil Ci-C2, fluoralquil Ci-C2, cloroalquil C1-C2

ou -S(O)mR11,

R3 é um metil ou etil,

R4, R5 e R7 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, cloro, alquil C1-C2,

fluoralquil C1-C2, cloroalquil C1-C2, ciano e nitro;

Zé um átomo de nitrogênio ou C-R13;

R8 é alquil C1-C2, fluoralquil C1-C2 ou cloroalquil C1-

C2;

R9 é hidrogênio, alquil C1-C2, fluoralquil C1-C2 ou cloroalquil C1-C2;

R1O é hidrogênio, alquil C1-C2, fluoralquil C1-C2 ou

cloroalquil C1-C2;

R11 é alquil C1-C2, fluoralquil C1-C2, cloroalquil C1- C2, alquenil C2-C4, fluoralquenil C2-C4, cloroalquenil C2-C4, alquinil C2-C4, fluoralquinil C2-C4 ou cloroalquinil C2-C4; Ri2 é alquil Ci-C2, fluoralquil Ci-C2 ou cloroalquil C1-

C2;

Ri3 é hidrogênio, flúor, cloro, ciano, nitro, alquil Ci-C2, fluoralquil C1-C2, cloroalquil C1-C2, alcóxi C1-C2, fluoralcóxi Ci-C2 ou cloroalcóxi C1-C2; m é 0, 1 ou 2; e η é 0, 1 ou 2; ou um sal seu.

Uma modalidade do segundo aspecto da invenção, em que Zé C-R13, proporciona l-aril-5-alquilpirazóis de fórmula (I) em que:

R1 é ciano; R2 é -S(O)mR11, R3 é um metil ou etil, R4, R5 e R7 são, independentemente, hidrogênio ou

halogênio;

R6 é haloalquil C1-C4, haloalcóxi C1-C4 ou SF5; R11 é haloalquil C1-C4;

R13 é alquil C1-C4 opcionalmente substituído com um ou mais flúor, cloro ou halogênio; e m é 0, 1 ou 2; ou um sal seu.

Outra modalidade do segundo aspecto da invenção, em que Z é C-R13, proporciona l-aril-5-alquilpirazóis de fórmula (I) em que: Ri é ciano; R2 é -S(O)mRn, R3 é um metil ou etil; R4, R5 e R7 são, independentemente, hidrogênio ou

halogênio;

R6 é -CF3, -OCF3 ou -SF5; Rn é -CF3, -CClF2 ou -CCl2F; Ri3 é metil, cloro ou flúor; e m é 0, 1 ou 2; ou

um sal seu.

Outra modalidade do segundo aspecto da invenção, em que Z é C-Ri3, proporciona l-aril-5-alquilpirazóis de fórmula (I) em que: R1 é ciano;

R2 é -S(O)mRn, R3 é um metil ou etil; R4. é hidrogênio, Cl ou F; R5 e R7 são ambos hidrogênio; R6 é -CF3, -OCF3 ou -SF5;

R11 é -CF3, -CClF2 ou -CCl2F; R13 é metil, cloro ou flúor; e m é 0, 1 ou 2; ou um sal seu. Outra modalidade do terceiro aspecto da invenção proporciona um composto l-aril-5-alquilpirazol de fórmula (I), em que:

R3 é selecionado do grupo consistindo em haloalquil Ci-C4, alquil Ci-C4 substituído por de um a três halogênios, CH2F e CHF2; e

Ri, R2, R4, R5, R6, R7, Rs, Rg, Rio, Rn, R12, R13, m e η são conforme definido acima; ou um sal seu.

Outra modalidade do terceiro aspecto da invenção proporciona um composto l-aril-5-alquilpirazol de fórmula (I) , em que:

Ri é hidrogênio, ciano, halogênio, Rg, formil, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9Ri0 ou -C(S)NH2;

R2 é alquil, haloalquil ou -S(O)mRn; R3 é haloalquil Ci-C4;

R6 é halogênio, alquil, haloalquil, alcóxi, haloalquilóxi, ciano, nitro, -C(O)Ri2, -S(O)nRi2 ou SF5; Z é um átomo de nitrogênio ou C-Ri3;

R8 é alquil, haloalquil, cicloalquil ou halocicloalquil;

R9 é hidrogênio, alquil, haloalquil ou alcóxi;

Ri0 é hidrogênio, alquil, haloalquil ou alcóxi; Ru é alquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil ou cicloalquil; R12 é alquil ou haloalquil;

Ri3 é hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, alquil, haloalquil, alcóxi ou haloalcóxi; m é 0, 1 ou 2; e η é 0, 1 ou 2; ou um sal seu.

Outra modalidade do terceiro aspecto da invenção proporciona l-aril-5-alquilpirazóis de fórmula (I), em que: Ri é hidrogênio, ciano, halogênio, Rs, formil, -C(O)Rg, -C(O)OR8, -C(O)NR9Ri0 ou -C(S)NH2;

R2 é alquil Ci-C4, haloalquil Ci-C4 ou -S(O)mRu, R3 é haloalquil Ci-C4, R4, R5 e R7 são, independentemente, hidrogênio,

halogênio, alquil Ci-C4, haloalquil Ci-C4, ciano ou nitro;

R6 é halogênio, alquil Ci-C4, haloalquil Ci-C4, alcóxi Ci-C4, haloalcóxi Ci-C4, ciano, nitro, -C(O)R12, -S(0)nRi2 ou SF5;

Zé um átomo de nitrogênio ou C-Ri3;

R9 é hidrogênio, alquil Ci-C4, haloalquil Ci-C4 ou alcóxi Ci-C4; Rio é hidrogênio, alquil Ci-C4, haloalquil Ci-C4 ou alcóxi Ci-C4;

Rn é alquil Ci-C4, haloalquil Ci-C4, alquenil C2-C4, haloalquenil C2-C4, alquinil C2-C4, haloalquinil C2-C4 ou cicloalquil;

Ri2 é alquil Ci-C4 ou haloalquil Ci-C4;

Ri3 é hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, alquil C1- C4, haloalquil Ci-C4, alcóxi Ci-C4 ou haloalcóxi C1-C4; m é 0, 1 ou 2; e η é 0, 1 ou 2; ou um sal seu.

Outra modalidade do terceiro aspecto da invenção proporciona l-aril-5-alquilpirazóis de fórmula (I) em que:

Ri é hidrogênio, ciano, flúor, cloro, Rg, formil, C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10 ou -C(S)NH2;

R2 é alquil Ci-C2, fluoralquil Ci-C2 ou -S(O)mRli; R3 é metil ou etil substituído com um a três halogênios,

R4, R5 e R7 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, cloro, alquil C1-C2, fluoralquil Ci-C2, cloroalquil Ci-C2, ciano e nitro;

R6 é flúor, cloro, alquil Ci-C2, fluoralquil C1-C2, cloroalquil C1-C2, alcóxi C1-C2, f luoralquilóxi C1-C2, cloroalquilóxi Ci-C2, ciano, nitro, -C(O)Ri2, -S(O)nRi2 ou SF5;

Z é um átomo de nitrogênio ou C-R13;

R8 é alquil Ci-C2, fluoralquil Ci-C2 ou cloroalquil C1-

C2;

R9 é hidrogênio, alquil C1-C2, fluoralquil C1-C2 ou cloroalquil C1-C2;

R10 é hidrogênio, alquil C1-C2, fluoralquil C1-C2 ou cloroalquil C1-C2;

Rx2 é alquil C1-C2, fluoralquil C1-C2 ou cloroalquil C1-

C2;

R13 é hidrogênio, flúor, cloro, ciano, nitro, alquil Ci-C2, fluoralquil C1-C2, cloroalquil C1-C2, alcóxi C1-C2, fluoralcóxi C1-C2 ou cloroalcóxi C1-C2; m é O, 1 ou 2; e η é O, 1 ou 2; ou um sal seu.

Outra modalidade do terceiro aspecto da invenção, em que Z é C-R13, proporciona l-aril-5-alquilpirazóis de fórmula (I), em que: R1 é ciano, R2 é -S(O)raR11; R 3 é metil ou etil substituído com de um a três halogênios

R4/ R5 r R7 são, independentemente, hidrogênio ou halogênio;

R6 é haloalquil Ci-C4, haloalcóxi Ci-C4 ou SF5;

Rn é haloalquil Ci-C4;

R13 é alquil Ci-C4 ou halogênio; e

m é 0, 1 ou 2; ou

um sal seu.

Outra modalidade do terceiro aspecto da invenção, em que Z é C-Ri3, proporciona l-aril-5-alquilpirazóis de fórmula (I), em que: Ri é ciano, R2 é -S(O)mRii;

R3 é metil ou etil substituído com de um a três halogênios;

R4, R5, R7 são, independentemente, hidrogênio ou halogênio;

Rõ é haloalquil Ci-C4, haloalcóxi Ci-C4 ou SF5;

Rii é haloalquil Ci-C4;

Ri3 é alquil Ci-C4 ou halogênio; e

m é 0, 1 ou 2; ou

um sal seu.

Outra modalidade do terceiro aspecto da invenção, em que Z é C-Ri3, proporciona l-aril-5-alquilpirazóis de fórmula (I), em que: Ri é ciano, R2 é -S(O)mRii; R3 é -CH2F ou -CHF2;

R4 é hidrogênio, flúor ou cloro; R5 e R7 são ambos hidrogênio; R6 é -CF3, -OCF3 ou SF5; Rn é -CF3, -CClF2 ou -CCl2F; Ri3 é metil, flúor ou cloro; e

m é 0, 1 ou 2; ou um sal seu.

Outra modalidade do terceiro aspecto da invenção, em que Z é C-Ri3, proporciona l-aril-5-alquilpirazóis de fórmula (I) :

Ri é ciano, R2 é -S(O)mRii; R3 é -CH2F ou -CHF2; R4 é Cl;

R5 e R7 são ambos hidrogênio;

R6 é -CF3, -OCF3 ou SF5; R11 é -CF3, -CClF2 ou -CCl2F; Ri3 é cloro ou flúor; e m é 0, 1 ou 2; ou um sal seu. A invenção também proporciona novos compostos intermediários (Ia) para a produção de um composto 1-aril- 5-alquilpirazol de fórmula (Ia) :

em que:

Ri é hidrogênio, ciano, halogênio, R8, formil, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9Rio ou -C(S)NH2;

R2 é R8 ou -S(O)mRn;

R3 é alquil Ci-C4, substituído com pelo menos um -0H;

Z é C-F;

R8 é alquil, haloalquil, cicloalquil ou halocicloalquil;

Rg é hidrogênio, alquil ou haloalquil;

Rio é hidrogênio, alquil ou haloalquil; Rn é alquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil ou cicloalquil;

R12 é alquil ou haloalquil;

m é 0, 1 ou 2; e η é 0, 1 ou 2; ou

um sal seu.

Outra modalidade do composto l-aril-5-alquilpirazol de fórmula (Ia) é:

Ri é hidrogênio, ciano, halogênio, Rs, formil, -C(O)Re, -C(O)OR8, -C(O)NR9Ri0 ou -C(S)NH2;

R2 é R8 ou -S(O)mRii;

R3 é alquil Ci-C4, substituído com pelo menos um -0H;

R4, R5 e R7 são, independentemente, hidrogênio, halogênio, alquil, haloalquil, ciano ou nitro; Rô é halogênio, alquil, haloalquil, alcóxi,

haloalquilóxi, ciano, nitro, -C(O)Ri2, -S(0)nRi2 ou SF5;

Z é um átomo de nitrogênio ou C-F;

R8 é alquil, haloalquil, cicloalquil ou halocicloalquil; Rg é hidrogênio, alquil ou haloalquil;

Rio é hidrogênio, alquil ou haloalquil;

Ru é alquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil ou cicloalquil;

Ri2 é alquil ou haloalquil; m é Ο, 1 ou 2; e η é 0, 1 ou 2; ou um sal seu.

Outra modalidade do composto l-aril-5-alquilpirazol de fórmula (Ia) é:

Ri é hidrogênio, ciano, halogênio, Rs, formil, -C(O)Rs, -C(O)OR8, -C(O)NR9Ri0 ou -C(S)NH2;

R2 é alquil, haloalquil ou -S(O)mRn, ou cicloalquil; R3 é alquil Ci-C4, substituído com pelo menos um -0H; R4, R5 e R7 são, independentemente, hidrogênio,

halogênio, alquil, haloalquil, alcóxi, ciano ou nitro;

R6 é halogênio, alquil, haloalquil, alcóxi, haloalquilóxi, ciano, nitro, -C(O)Ri2, -S(0)nRi2 ou SF5; Z é C-F;

R8 é alquil, haloalquil, cicloalquil ou

halocicloalquil;

Rg é hidrogênio, alquil ou haloalquil; Ri0 é hidrogênio, alquil ou haloalquil;

Rn é alquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil ou cicloalquil; Ri2 é alquil ou haloalquil; m é 0, 1 ou 2; e η é 0, 1 ou 2; ou um sal seu. Outra modalidade da invenção fornece l-aril-5- alquilpirazóis de fórmula (I) em que:

Ri é hidrogênio, ciano, halogênio, Ra, formil, -C(O)Rer -C(O)OR8, -C(O)NR9R10 OU -C(S)NH2;

R2 é alquil Ci-C4, haloalquil Ci-C4Ou -S(O)mRn;

R3 é alquil Ci-C4, substituído com um -0H; R4, R5 e R7 são, independentemente, hidrogênio, halogênio, alquil Ci-C4, haloalquil Ci-C4, ciano ou nitro;

Rê é halogênio, alquil Ci-C4, haloalquil Ci-C4, alcóxi Ci-C4, haloalquilóxi Ci-C4, ciano, nitro, -C(O)R12, -S(O)nRi2 ou SF5;

Z é C-F;

Re é alquil C1-C4, haloalquil C1-C4 ou cicloalquil opcionalmente substituído com um ou mais halogênios; R9 é hidrogênio, alquil C1-C4 ou haloalquil C1-C4;

Ri0 é hidrogênio, alquil C1-C4 ou haloalquil C1-C4; R11 é alquil C1-C4, haloalquil C1-C4, alquenil C2-C4, haloalquenil C2-C4, alquinil C2-C4, haloalquinil C2-C4 ou cicloalquil; R12 é alquil C1-C4 ou haloalquil C1-C4;

m é 0, 1 ou 2; e η é 0, 1 ou 2; ou um sal seu.

Outra modalidade da invenção fornece l-aril-5- alquilpirazóis de fórmula (I) em que:

R2 é alquil Ci-C2, fluoralquil Ci-C2 ou -S(O)mRn, R3 é alquil C1-C4, substituído com um -0H;

R4, R5 e R7 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, cloro, alquil Ci-C2, fluoralquil C1-C2, cloroalquil C1-C2, alcóxi C1-C2, fluoralcóxi, cloroalcóxi C1-C2, alquiltio C1-C2,

fluoralquiltio C1-C2, cloroalquiltio C1-C2, ciano e nitro;

R6 é flúor, cloro, alquil C1-C2, fluoralquil C1-C2, cloroalquil C1-C2, alcóxi C1-C2, f luoralquilóxi C1-C2, cloroalquilóxi C1-C2, ciano, nitro, -C(O)R12, -S(0)nRi2 ou SF5;

Zé C-F;

R8 é alquil C1-C2, fluoralquil C1-C2 ou cloroalquil C1-

C2;

R9 é hidrogênio, alquil C1-C2, fluoralquil C1-C2 ou cloroalquil C1-C2;

R10 é hidrogênio, alquil C1-C2, fluoralquil C1-C2 ou

cloroalquil C1-C2;

R11 é alquil C1-C2, fluoralquil C1-C2, cloroalquil C1- C2, alquenil C2-C4, fluoralquenil C2-C4, cloroalquenil C2-C4, alquinil C2-C4, fluoralquinil C2-C4 ou cloroalquinil C2-C4; Ri2 é alquil Ci-C2, fluoralquil Ci-C2 ou cloroalquil Ci-

C2;

m é 0, 1 ou 2; e

η é 0, 1 ou 2; ou um sal seu.

Composições

Também estão contemplados dentro do escopo da invenção sais de ácido ou base, onde aplicáveis, dos l-aril-5- alquilpirazóis aqui fornecidos. 0 termo "ácido" contempla todos os ácidos inorgânicos

ou orgânicos farmaceuticamente, veterinariamente ou agronomicamente aceitáveis. Ácidos inorgânicos incluem ácidos minerais tais como ácidos hálicos, tais como ácido bromidrico e clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e ácido nítrico. Ácidos orgânicos incluem todos os ácidos carboxílicos alifáticos, alicíclicos e aromáticos farmaceuticamente aceitáveis, ácidos dicarboxílicos, ácidos tricarboxilicos e ácidos graxos. Numa modalidade dos ácidos, os ácidos são ácidos carboxílicos alifáticos C1-C20 de cadeia linear ou ramificada, saturados ou insaturados, os quais são opcionalmente substituídos por halogênio ou por grupos hidroxila, ou ácidos carboxílicos aromáticos C6~" Ci2. Exemplos de tais ácidos são o ácido carbônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido acético, ácido propiônico, ácido isopropiônico, ácido valérico, α-hidroxiácidos, tais como ácido glicólico e ácido lático, ácido cloroacético, ácido benzóico, ácido metanossulfônico e ácido salicílico. Exemplos de ácidos dicarboxilicos incluem ácido oxálico, ácido málico, ácido succinico, ácido tartárico e ácido maléico. Um exemplo de ácido tricarboxilico é ácido citrico. Ácidos graxos incluem todos os ácidos carboxilicos alifáticos ou aromáticos saturados ou insaturados farmaceuticamente ou veterinariamente aceitáveis com de 4 a 24 átomos de carbono. Exemplos incluem ácido butirico, ácido isobutirico, ácido sec-butirico, ácido láurico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oléico, ácido linoléico, ácido linolênico e ácido fenilestérico. Outros ácidos incluem ácido glucônico, ácido glicoeptônico e ácido lactobiônico.

0 termo "base" contempla todas as bases inorgânicas ou orgânicas farmaceuticamente, veterinariamente ou

agronomicamente aceitáveis. Tais bases incluem, por exemplo, os sais de metais alcalino-terrosos e metais alcalinos, tais como os sais de litio, sódio, potássio, magnésio ou cálcio. Bases orgânicas incluem os sais de amina heterociclica e de hidrocarbil, os quais incluem, por exemplo, os sais de morfolina e de piperidina.

As composições ectoparasiticidas da invenção compreendem um l-aril-5-alquilpirazol e um veículo aceitável, por exemplo, um veículo veterniariamente aceitável ou um veículo ectoparasiticidalmente aceitável. Numa modalidade da invenção, o veículo

ectoparasiticidalmente aceitável é um solvente orgânico comumente usado na técnica de formulação. Esses solventes orgânicos podem ser encontrados, por exemplo, em Remington Pharmaceutical Science, 16* Edição (1986). Esses solventes incluem, por exemplo, acetona, acetato de etila, metanol, etanol, isopropanol, dimetilformamida, diclorometano ou éter dietilenoglicolmonoetílico (Transcutol). Esses solventes podem ser suplementados por vários excipientes de acordo com a natureza das fases desejadas, tais como triglicerídeo cáprico/caprílico C8-C10 (Estasan ou Miglyol 812), ácido oléico ou propilenoglicol.

Composições pesticidas da invenção compreendem um 1- aril-5-alquilpirazol e um veículo aceitável, por exemplo, um veículo agronomicamente aceitável. Numa modalidade da invenção, o veículo agronomicamente aceitável é um solvente orgânico comumente usado na técnica de formulação. Esses solventes orgânicos podem ser encontrados, por exemplo, em C. Marsden, "Solvents Guide", 2a Edição, Interscience, N. Y. 1963. Esses solventes incluem, por exemplo, acetona, butanol, cicloexanona, dimetilformamida, xileno ou outros aromáticos ou hidrocarbonetos de ponto de ebulição mais elevado ou misturas desses. Esses solventes podem ser suplementados por vários tensoativos iônicos e/ou não iônicos (emulsificantes).

Formulações_e_administração_para_uso

farmacêutico/veterinário

A composição da invenção pode também estar numa variedade de formas as quais incluem, porém não estão limitadas, às formulações orais, formulações injetáveis e formulações tópicas, dérmicas ou subdérmicas.

A composição da invenção pode estar numa forma adequada para uso oral, por exemplo, como alimentos (ver, por exemplo, Patente Americana No. 4.564.631), suplementos alimentares, trociscos, pastilhas, mastigáveis,

comprimidos, cápsulas duras ou moles, emulsões, suspensões aquosas ou oleosas, soluções aquosas ou oleosas, formulações de remédios orais, pós ou grânulos dispersiveis, xaropes ou elixires, pastas ou formulações entéricas. Composições tencionadas para uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a produção de composições farmacêuticas, e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo consistindo em agentes adoçantes, agentes amargos, agentes flavorizantes, agentes corantes e agentes conservantes para proporcionar preparações farmaceuticamente distintas e saborosas.

Comprimidos podem conter o ingrediente ativo misturado com excipientes não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, os quais são adequados para a produção de comprimidos. Esses excipientes podem, por exemplo, ser diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação ou desintegrantes, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico; agentes ligantes, por exemplo, amido, gelatina ou acácia, e agentes lubrificantes, por exemplo estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco, os comprimidos podendo ser não revestidos ou revestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrintestinal e, deste modo, promover uma ação sustentada por um período mais longo. Por exemplo, um material para atrasar o tempo, tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila pode ser empregado. Eles também podem ser revestidos pela técnica descrita nas Patentes Americanas Nos. 4.255.108; 4.166.452; e 4.265.874 (aqui incorporadas por referência) para formar comprimidos terapêuticos osmóticos para liberação controlada.

Formulações para uso oral podem ser cápsulas de gelatina duras, em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim. Cápsulas também podem ser cápsulas de gelatina mole, em que o ingrediente ativo é misturado com água ou outros solventes misciveis tais como propilenoglicol, PEGs e etanol, ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina liquida ou óleo de oliva.

As composições da invenção também podem estar na forma de emulsões óleo -água ou água -óleo. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, óleo de oliva, ou óleo de araquis, ou um óleo mineral, por exemplo, parafina liquida ou mistura desses. Agentes emulsificantes adequados podem ser fosfatideos de ocorrência natural, por exemplo, soja, lecitina e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos hexitol, por exemplo, monoleato de sorbitan, e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, monoleato de polioxietilenossorbitan. As emulsões também podem conter agentes adoçantes, agentes amargos, agentes flavorizantes e/ou conservantes.

Numa modalidade da formulação, a composição da invenção está na forma de uma microemulsão. Microemulsões são bem adequadas como o veiculo carreador liquido. Microemulsões são sistemas quaternários compreendendo uma fase aquosa, uma fase oleosa, um tensoativo e um c o- tensoativo. Elas são líquidos translúcidos e isotrópicos.

Microemulsões são compostas de dispersões estáveis de microgotículas da fase aquosa na fase oleosa ou, ao contrário, de microgotículas da fase oleosa na fase aquosa. 0 tamanho dessas microgotículas é menor do que 200 nm (1000 a 100.000 nm para emulsões). O filme interfacial é composto de uma alternância de moléculas ativas de superfície (AS) e co-ativas de superfície (Co-AS) as quais, pela redução da tensão interfacial, permitem que a microemulsão seja formada espontaneamente.

Numa modalidade da fase oleosa, a fase oleosa pode ser formada a partir de óleos minerais ou vegetais, a partir de glicerídeos poliglicosilados insaturados ou de triglicerídeos, ou alternativamente a partir de misturas dos tais compostos. Numa modalidade da fase oleosa, a fase oleosa compreende triglicerídeos; em outra modalidade da fase oleosa, os triglicerídeos são triglicerídeos de cadeia média, por exemplo, triglicerídeo caprílico/cáprico C8-Ci0. Em outra modalidade da fase oleosa irá representar uma faixa % v/v selecionada do grupo consistindo em cerca de 2 até cerca de 15%; de cerca de 7 até cerca de 10%; e de cerca de 8 até cerca de 9% v/v da microemulsão.

A fase aquosa inclui, por exemplo, água ou derivados glicólicos, tais como propilenoglicol, éteres glicólicos, polietilenoglicóis ou glicerol. Numa modalidade dos derivados glicólicos, o glicol é selecionado do grupo consistindo em propilenoglicol, éter

dietilenoglicolmonoetilico, éter

dipropilenoglicolmonoetilico e suas misturas. Geralmente, a fase aquosa irá representar uma proporção de cerca de 1 até cerca de 4% v/v na microemulsão.

Tensoativos para a microemulsão incluem éter dietilenoglicolmonoetilico, éter

dipropilenoglicolmonometilico, glicerideos C8-Cio

poliglicolizados ou dioleato de poliglicerila-6. Além desses tensoativos, os co-tensoativos incluem alcoóis de cadeia curta, tais como etanol e propanol. Alguns compostos são comuns para os três componentes

discutidos acima, isto é, fase aquosa, tensoativo e co- tensoativo. Entretanto, está bem dentro do nivel de habilidade do profissional usar diferentes compostos para cada componente da mesma formulação. Numa modalidade para a quantidade de tensoativo/co-tensoativo, a proporção de co- tensoativo em relação ao tensoativo será de cerca de 1/7 até cerca de 1/2. Em outra modalidade para a quantidade de co-tensoativo, ela será de cerca de 25 até cerca de 75% v/v do tensoativo e de cerca de 10 até cerca de 55% v/v do co- tensoativo na microemulsão.

Suspensões oleosas podem ser formuladas pela suspensão do ingrediente ativo num óleo vegetal, por exemplo, óleo de araquis, óleo de oliva, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou em óleo mineral tal como parafina liquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ou álcool cetilico. Agentes adoçantes, tais como sacarose, sacarina ou aspartame, agentes amargos e agentes flavorizantes podem ser adicionados para proporcionar uma preparação oral saborosa. Essas composições podem ser conservadas pela adição de um antioxidante, tal como ácido ascórbico, ou outros conservantes conhecidos.

Suspensões aquosas podem conter o material ativo misturado com excipientes adequados para a produção de suspensões aquosas. Tais excipientes são agentes suspensores, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; agentes dispersantes ou umidificantes podem ser um fosfatideo de ocorrência natural, por exemplo, lecitina ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos, por exemplo estearato de polioxietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com alcoóis alifáticos de cadeia longa, por exemplo,

heptadecaetilenoxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol, tal como monoleato de polioxietilenossorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno, com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo monoleato de polietilenossorbitan. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes, por exemplo p- hidroxibenzoato de etila ou n-propila, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes flavorizantes e um ou mais agentes adoçantes e/ou agentes amargos, tais como aqueles estabelecidos acima.

Pós dispersiveis e grânulos adequados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água fornecem o ingrediente ativo misturado com um agente dispersante ou umidificante, um agente suspensor e um ou mais conservantes. Agentes dispersantes ou umidif icar.t es adequados e agentes suspensores são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes adoçantes, amargos, flavorizantes e corantes também podem estar presentes.

Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, por exemplo, glicerol, propilenoglicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações também podem conter um calmante, um conservante, agente(s) flavorizante(s) e/ou agente (s) corante(s).

Em outra modalidade da invenção, a composição pode estar na forma de uma pasta. Exemplos das modalidades numa forma de pasta incluem, porém não estão limitadas, àquelas descritas nas Patentes Americanas Nos. 6.787.342 e 7.001.889 (cada uma das quais sendo aqui incorporadas por referência). Além do composto l-aril-5-alquilpirazol da invenção, a pasta também pode conter silica defumada; umidificador de viscosidade; um veiculo; opcionalmente, um absorvente; e opcionalmente um corante, estabilizante, tensoativo ou conservante.

0 processo de preparo de uma formulação pastosa compreende as etapas de:

(a) dissolver ou dispersar o composto l-aril-5-alquil no carreador por mistura;

(b) adicionar silica defumada ao carreador contendo o composto l-aril-5-alquilpirazol dissolvido e misturar até

que a silica seja dispersa no veículo;

(c) permitir que o intermediário formado em (b) assente por um tempo suficiente para permitir que o ar aprisionado durante a etapa (b) escape; e

(d) adicionar o modificador de viscosidade ao intermediário com mistura para produzir uma pasta uniforme.

As etapas acima são ilustrativas, porém não limitativas. Por exemplo, a etapa (a) pode ser a última etapa. Numa modalidade da formulação, a formulação é uma pasta contendo o composto l-aril-5-alquilpirazol, silica defumada, um modificador de viscosidade, um absorvente, um corante; e um veiculo hidrofilico, o qual é triacetina, um monoglicerídeo, um diglicerídeo ou um triglicerideo.

A pasta também pode incluir, porém não está limitada,

a um modificador de viscosidade selecionado do grupo

consistindo em PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600,

monoetanolamina, trietanolamina, glicerol, propilenoglicol,

monoleato de polioxietileno (20) sorbitan (polissorbato 80

ou Tween 80) e polioxâmeros (por exemplo, Pluronic L 81);

um absorvente selecionado do grupo consistindo em carbonato

de magnésio, carbonato de cálcio, amido e celulose e seus

derivados; e um corante selecionado do grupo consistindo em

óxido de ferro dióxido de titânio, e Verniz Alumínio FD&C Blue #1.

As composições podem estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril. Essa suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida usando aqueles agentes dispersantes ou umidificantes e agentes suspensores adequados os quais foram mencionados acima. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril num diluente ou solvente paraenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Dentre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Co-solventes, tais como etanol, propilenoglicol ou polietilenoglicóis podem também ser usados. Conservantes, tais como fenol ou álcool benzílico, podem ser usados. Além disso, óleos estéreis fixos são

convencionalmente empregados como um solvente ou meio suspensor. Para este propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado, incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos, tais como ácido oléico, encontram uso na preparação de injetáveis.

Formulações tópicas, dérmicas e subdérmicas podem incluir emulsões, cremes, unguentos, géis, pastas, pós, xampus, formulações para unção contínua, formulações prontas para uso, soluções para unção puntiforme suspensões. A aplicação tópica de um composto inventivo ou de uma composição, incluindo pelo menos um composto da invenção dentre o(s) agente(s)ativo(s) ali, uma composição para unção puntiforme pode permitir que o composto da invenção seja distribuído através das glândulas (por exemplo, glândulas sebáceas) do animal e/ou permitir que

0 (s) ingrediente(s) ativo(s) atinjam um efeito sistêmico (concentração plasmática) ou pelo revestimento do pêlo. Quando o composto está distribuído através das glândulas,

as glândulas podem atuar como um reservatório, por meio do qual pode haver um efeito de longa duração, por exemplo, de

1 a 2 meses. Formulações de unção puntiforme são tipicamente aplicadas numa região localizada, a qual se refere a uma área diferente do animal inteiro. Numa

modalidade de uma região localizada, o local está entre os ombros. Em outra modalidade de uma região localizada está uma listra, por exemplo, uma listra da cabeça ao rabo do animal.

Formulações de unção contínua estão descritas na Patente Americana No. 6.010.710, aqui incorporada por referência. As formulações "pour-on" são vantajosamente oleosas, e geralmente compreendem um diluente ou veículo e também um solvente (por exemplo, um solvente orgânico) para o ingrediente ativo se o último não fosse solúvel no diluente.

Solventes orgânicos que podem ser usados na invenção incluem, porém não estão limitados, a: citrato de acetiltributila, ésteres de ácido graxo tais como o éster dimetílico, adipato de diisobutila, acetona, acetonitrila, álcool benzílico, butildiglicol, dimetilacetamida, dimetilformamida, éter dipropilenoglicol-n-butílico,

etanol, isopropanol, metanol, éter

etilenoglicolmonoetílico, éter etilenoglicolmonometílico, monometilacetamida, éter dipropilenoglicolmonometílico, polioxietilenoglicóis líquidos, propilenoglicol, 2- pirrolidona (por exemplo, N-metilpirrolidona), éter dietilenoglicolmonoetílico, etilenoglicol e dietilftalato, ou uma mistura de pelo menos dois desses solventes. Como veículo ou diluente, pode ser feita menção de

óleos vegetais tais como, porém sem se limitar, a óleo de soja, óleo de amendoim, óleo de castóreo, óleo de milho, óleo de algodão, óleo de oliva, óleo de semente de uva, óleo de girassol, etc.; óleos minerais tais como, porém não limitados, a petrolato, parafina, silicone, etc; hidrocarbonetos alifáticos ou cíclicos ou alternativamente, por exemplo, triglicerídeos de cadeia média (tal como C8 a C12) .

Em outra modalidade da invenção, um emoliente e/ou um agente espalhador e/ou formador de filme será adicionado. Uma modalidade do emoliente e/ou agente espalhador e/ou formador de filme são aqueles agentes selecionados do gruo consistindo em:

(a) polivinilpirrolidona, alcoóis polivinílicos, co- polímeros de acetato de vinila e vinilpirrolidona, polietilenoglicóis, álcool benzílico, manitol, glicerol, sorbitol, ésteres de sorbitan polioxietilenados; lecitina, carboximetilcelulose sódica, óleos de silicone, óleos de polidiorganossiloxano (tais como óleos de

polidimetilsiloxano (PDMS), por exemplo aqueles contendo funcionalidades silanol, ou um óleo 45V2,

(b) tensoativos aniônicos tais como estearatos alcalinos, estearatos de sódio, potássio ou amônio; estearato de cálcio, esterato de trietanolamina; abietato de sódio; alquilsulfatos (por exemplo, laurilsulfato de sódio e cetilsulfato de sódio); dodecilbenzenossulfonato de sódio, dioctilsulfossuccinato de sódio; ácidos graxos (por exemplo, aqueles derivados de óleo de coco), (c) tensoativos catiônicos tais como sais de amônio

quaternários solúveis em água de fórmula N+R'R''R'''R'''', Y' no qual os radicais R são radicais de hidrocarboneto opcionalmente hidroxilados e Y' é um ânion de um ácido forte tal como o haleto, sulfato e ânions sulfonato; brometo de cetiltrimetilamônio está ente os tensoativos catiônicos os quais podem ser usados,

(d) sais de amina de fórmula N+R'R''R''', nos quais os radicais R são opcionalmente radicais de hidrocarboneto hidroxilados; cloridrato de octadecilamina está entre os entre cerca de 10 e cerca de 40 e entre cerca de 20 e 30; esse co-solvente pode estar presente na composição numa proporção peso/peso (p/p) de co-solvente orgânico/solvente orgânico entre cerca de 1/15 e 1/2. O solvente é volátil de modo a atuar como um promotor de secagem, e é miscivel com água e/ou com o solvente orgânico.

A formulação também compreende um agente antioxidante tencionado a inibir a oxidação no ar, esse agente estando presente numa proporção selecionada de uma faixa consistindo em cerca de 0,005 até cerca de 1% (p/v) e de cerca de 0,01 até cerca de 0,05%.

Inibidores de cristalização, os quais são úteis para a invenção, incluem, porém não estão limitados a:

(a) polivinilpirrolidona, alcoóis polivinilicos, co- polímeros de acetato de vinila e de vinilpirrolidona, polietilenoglicóis, álcool benzílico, manitol, glicerol, sorbitol ou ésteres polioxietilenados de sorbitan; lecitina ou carboximetilcelulose sódica; ou derivados acrílicos, tais como metacrilatos e outros; (b) tensoativos aniônicos, tais como estearatos

alcalinos (por exemplo, estearato de sódio, potássio ou amônio); estearato de cálcio ou estearato de trietanolamina; abietato de sódio; alquilsulfatos, os quais incluem, porém não estão limitados a laurilsulfato de sódio e cetilsulfato de sódio; dodecilbenzenossulfonato de sódio ou dioctilsulfosuccinato de sódio; ou ácidos graxos (por exemplo, óleo de algodão);

(c) tensoativos catiônicos, tais como sais de amônio quaternários solúveis em água de fórmula

N+RiRfiRrifRwfiY', nos quais os radicais R são radicais hidrocarboneto opcionalmente hidroxilados idênticos ou diferentes e Yi é um ânion de um ácido forte, tal como haleto, sulfato e ânions sulfonato; brometo de

cetiltrimetilamônio é um dos tensoativos catiônicos os quais podem ser usados;

(d) sais de amina de fórmula N+RiRiiRiii, nos quais os radicais R são radicais hidrocarboneto opcionalmente hidroxilados idênticos ou diferentes; cloridrato de

octadecilamina é um dos tensoativos catiônicos os quais podem ser usados;

(e) tensoativos não iônicos, tais como ésteres opcionalmente polioxietilenados de sorbitan, por exemplo, polissorbato 80, ou éteres alquilicos polioxietilenados;

estearato de polietilenoglicol, derivados polioxietilenados de óleo de castóreo, ésteres de poliglicerol, alcoóis graxos polioxietilenados, ácidos graxos polioxietilenados ou copolimeros de óxido de etileno e de óxido de propileno;

(f) tensoativos anfóteros, tais como compostos lauril substituídos de betaína; ou

(g) uma mistura de pelo menos dois dos compostos listados de (a) a (f) acima.

Numa modalidade do inibidor de cristalização, um par inibidor de cristalização será usado. Tais pares incluem, por exemplo, a combinação de um agente formador de filme do tipo polimérico e de um agente ativo de superfície. Esses agentes serão selecionados a partir dos composüos mencionados acima como inibidor de cristalização. Numa modalidade do agente formador de filme, os

agentes são do tipo polimérico, os guais incluem, porém não estão limitados, aos vários graus de polivinilpirrolidona, alcoóis polivinílicos e copolímeros de acetato de vinila de vinilpirrolidona. Numa modalidade dos agentes ativos de superfície, os

agentes incluem, porém não estão limitados, àgueles feitos de tensoativos não iônicos. Em outra modalidade dos agentes ativos de superfície, o agente é um éster polioxietilenado de sorbitan e, em ainda outra modalidade do agente ativo de superfície, os agentes incluem os vários graus de polissorbato, por exemplo, polissorbato 80.

Em outra modalidade da invenção, o agente formador de filme e o agente ativo de superfície podem ser incorporados em quantidades similares ou idênticas dentro do limite das quantidades totais do inibidor de cristalização mencionado em outros locais.

0 par, deste modo, constituiu seguranças, de uma forma notável, os objetivos de ausência de cristalização no revestimento e de manutenção da aparência cosmética da pele ou pele de animal, em outras palavras, sem uma tendência a ser pegajoso ou ter uma tendência pegajosa, independente da alta concentração de material ativo.

Numa modalidade dos agentes antioxidantes, os agentes são aqueles convencionais na técnica e incluem, porém não estão limitados, a hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido ascórbico, metabissulfito de sódio, gaiato de propila, tiossulfato de sódio ou uma mistura não maior do que dois desses. Os adjuvantes de formulação discutidos acima são bem

conhecidos para o profissional nessa técnica e pode ser obtido comercialmente ou através de técnicas conhecidas. Essas composições concentradas são geralmente preparadas pela simples mistura dos constituintes conforme definido acima; vantajosamente, o ponto de partida é misturar o material ativo no solvente principal e, a seguir, os outros ingredientes ou adjuvantes são adicionados.

O volume aplicado pode ser da ordem de cerca de 0,3 até cerca de 1 mL. Numa modalidade para o volume, o volume está na ordem de cerca de 0,5 mL, para gatos e na ordem de cerca de 0,3 até cerca de 3 mL para cachorros, dependendo do peso do animal.

Em outra modalidade da invenção, a aplicação de uma formulação de unção puntiforme de acordo com a presente invenção também pode proporcionar uma eficácia de longa duração e de amplo espectro quando a solução é aplicada no mamífero ou pássaro. As formulações de unção puntiforme proporcionam a administração tópica de uma, suspensão, microemulsão, emulsão ou solução concentrada para aplicação intermitente num ponto no animal, geralmente entre os dois ombros (solução tipo de unção puntiforme).

Para formulações de unção puntiforme, o veículo pode ser um veículo carreador líquido, conforme descrito na Patente Americana No. 6.426.333 (aqui incorporada por referência), a qual numa modalidade da formulação de unção puntiforme compreende um solvente e um co-solvente, em que o solvente é selecionado do grupo consistindo em acetona, acetonitrila, álcool benzílico, butildiglicol,

dimetilacetamida, dimetilformamida, éter dipropilenoglicol- n-butílico, etanol, isopropanol, metanol, éter etilenoglicolmonoetílico, éter etilenoglicolmonometílico, monometilacetamida, éter dipropilenoglicolmonometíIico, polioxietilenoglicóis líquidos, propilenoglicol, 2- pirrolidona (por exemplo, N-metilpirrolidona), éter dietilenoglicolmonoetílico, etilenoglicol, ésteres do ácido graxo de dietilftalato, tal como o éster dietílico de diisobutiladipato, e uma mistura de pelo menos dois desses solventes e do co-solvente é selecionada do grupo consistindo em etanol absoluto, isopropanol ou metanol.

0 veiculo carreador liquido pode opcionalmente conter um inibidor de cristalização selecionado do grupo consistindo em um tensoativo aniônico, um tensoativo catiônico, um tensoativo não iônico, um sal de amina, um tensoativo anfótero ou polivinilpirrolidona, alcoóis polivinilicos, copolimeros de acetato de vinila e vinilpirrolidona, polietilenoglicóis, álcool benzilico, manitol, glicerol, sorbitol, ésteres de sorbitan polioxietilenados; lecitina, carboximetilcelulose sódica e derivados acrílicos, ou uma mistura desses inibidores de cristalização.

Formulações spot-on podem ser preparadas pela dissolução dos ingredientes ativos no veículo farmaceuticamente ou veterinariamente aceitáveis. Alternativamente, a formulação spot-on pode ser preparada pelo encapsulamento do ingrediente ativo para deixar um resíduo do agente terapêutico na superfície do animal. Essas formulações irão variar em relação ao peso do agente terapêutico na combinação dependendo das espécies do animal hospedeiro a serem tratadas, da severidade e tipo de infecção e do peso corporal do hospedeiro.

Formas de dosagem podem conter de cerca de 0,5 mg até cerca de 5 g de um agente ativo. Numa modalidade da forma de dosagem, a dosagem é de cerca de 1 mg até cerca de 500 mg de um agente ativo, tipicamente de cerca de 25 mg, de cerca de 50 mg, de cerca de 100 mg, de cerca de 200 mg, de cerca de 300 mg, de cerca de 400 mg, de cerca de 500 mg, de cerca de 600 mg, de cerca de 800 mg ou de cerca de 1000 mg.

Numa modalidade da invenção, o agente ativo está presente na formulação numa concentração de até 0,05 a 10% peso/volume. Em outra modalidade da invenção, o agente ativo está presente na formulação como uma concentração de cerca de 0,1 a 2% peso/volume. Ainda em outra modalidade da invenção, o agente ativo está presente na formulação como uma concentração de cerca de 0,25 a cerca de 1,5% peso/volume. Em ainda outra modalidade da invenção, o agente ativo está presente na formulação como uma concentração de cerca de 1% peso/volume.

Formulações e Administração para Uso Agroquímico Os compostos de Fórmula (I) ou seus sais podem ser empregados como tais ou na forma de suas preparações (formulações) sozinhas ou como combinações com outras substâncias pesticidamente ativas, tais como, por exemplo, inseticidas, atrativos, esterilizantes, acaricidas, nematicidas, herbicidas, fungicidas e com safeners, fertilizantes e/ou reguladores do crescimento, por exemplo, como uma pré-mistura/mistura pronta para uso.

Os inseticidas incluem, por exemplo, ésteres fosfóricos, carbamatos, ésteres carboxilicos,

hidrocarbonetos clorados, feniluréias, substâncias preparadas por microrganismos. Exemplos de inseticidas os quais podem ser

opcionalmente misturados incluem, porém não estão limitados, a: ésteres fosfóricos, tais como azinfos-etil, azinfos-metil, a-1(4-clorofenil)-4-(O-etil-S-

propil)fosforiloxipirazol, clorpirifos, cumafos, demeton, demeton-S-metil, diazinon, diclorvos, dimetoato, etoato, etoprofos, etrimfos, fenitrotion, fention, eptenofas, paration, metil paration, fosalona, poxim, pirimifos-etil, pirimifos-metil, profenofos, protiofos, sulfprofos, triazofos e triclorfon; carbamatos, tais como aldicarb, bendiocarb, a-2-(1-metilpropil)-fenilmetilcarbamato,

butocarboxim, butoxicarboxim, carbaril, carbofuran, carbossulfan, cloetocarb, isoprocarb, metomil, oxamil, pirimicarb, promecarb, propoxur e tiodicarb;

compostos de organossilicio (por exemplo, éteres dimetil(fenil)silil-metil-3-fenoxibenzílicos, tais como éter dimetil-(4-etoxifenil)-sililmetil-3-fenoxibenzílico) ou éteres (dimetilfenil)-sililmetil-2-fenóxi-6-

piridilmetílicos tais como, por exemplo, éter dimetil-(9- etoxifenil)-sililmetil-2-fenóxi-6-piridilmetilico ou

[(fenil)-3-(3-fenoxifenil)-propil[(dimetil)-silanos tais como, por exemplo, (4-etoxifenil)-[3-(4-flúor-3-

fenoxifenilpropil]dimetilsilano, silafluofen; piretróides (os quais são úteis por suas propriedades repelentes, por exemplo, contra mosquitos), tais como aletrina, alfametrina, biorresmetrina, bifentrina, cicloprotrina, ciflutirina, decametrina, cialotrina, cipermetrina, deltametrina, 2,2-dimetil-3-(2-cloro-2-

trifluormetilvinil)ciclopropanocarboxilato de alfa-ciano-3- fenil-2-metilbenzila, fenpropatrina, fenflutrina,

fenvalerato, flucitrinato, flumetrina, fluvalinato, permetrina, resmetrina e tralometrina; nitroiminas e nitrometilenos, tais como 1-[(6-cloro-3-piridinil)-metil]- 4, 5-diidro-N-nitro-lH-imidazol-2-amina (imidacloprid), N- [(6-cloro-3-piridil) -metil] -N2-ciano-N1-metilacetamida (NI- 25) ; abamectina, AC 303, 630 (clorfenapir) , acefato, acrinatrina, alanicarb, aldoxicarb, aldrina, amitraz, azametifos, Bacillus turingiensis, fosmet, fosfamidon, fosfina, praletrina, propafos, propetamfos, protoato, piraclofos, piretrinas, piridaben, piridafention, piriproxifeno, quinalfos, RH-7988, rotenona, fluoreto de sódio, hexafluorssilicato de sódio, sulfotep, fluoreto de sulfurila, óleos de alcatrão, teflubenzuron, teflutrina, temefos, terbufos, tetraclorvinfos, tetrametrina, 0-2-terc- butil-pirimidin-5-il-o-isopropilfosforotiato, tiociclam, tiofanox, tiometon, tralometrina, triflumuron, trimetacarb, vamidotion, Verticillium Lacanii, XMC, xililcarb, benfuracarb, bensultap, bifentrina, bioaletrina, isômero (S)-ciclopentenílico de MERbioaletrina, brumosos, bromofos- etil, buprofezina, cadusafos, polussulfeto de cálcio, carbofenotion, cartap, quinometionato, clordano,

clorfenvinfos, clorfluazuron, clormefos, cloropicrina, clorpirifos, cianofos, beta-ciflutrina, alfacipermetrina, ciofenotrina, ciromazina, dazomet, DDT, demeton-S- metilsulfona, diafentiuron, dialifos, dicrotofos,

diflubenzuron, dinoseb, desoxabenzofos, diazacarb, dissulfoton, DNOC, empentrina, endossulfan, EPN, esfenvalerato, etiofencarb, etion, etofenprox, fenobucarb, fenoxicarb, fensulfotion, fipronil, flucicloxuron, flufenprox, fIufenoxuron, fonofos, formetanato, formotion, fosmetilan, furatiocarb, eptaclor, exaflumuron,

hidrametilnon, cianeto de hidrogênio, hidropreno, IPSP, isazofos, isofenfos, isoprotiolano, isoxation, iodfenfos, quadetrin, lindano, malation, mecarbam, mefosfolan, cloreto mercuroso, metam, metartizium, anisopliae, metacrifos, metamidofos, metidation, metiocarb, metopreno, metoxiclor, isotiocianato de metila, metolcarb, mevinfos, monocrotofos, naled, Neodiprion sertifer NPV, nicotina, ometoato, oxidemeton-metil, pentaclorofenol, óleos de petróleo, fenotrin, fentoato e forato.

Outros inseticidas que podem ser opcionalmente misturados também podem ser da classe dos compostos descritos na Patente Americana No. 7.001.903.

Fungicidas, os quais podem ser opcionalmente misturados, incluem, porém não estão limitados a:

(1) Triazóis, os quais incluem, porém não estão limitados a: azaconazol, propiconazol, tebuconazol,

ciproconazol, metconazol, amitrol, azociclotin, BAS 480F, bitertanol, difenoconazol, fenbuconazol, fenclorazol, fenotanil, fluquinconazol, flusilazol, flutriafol, imibenconazol, isozofos, miclobutanil, paclobutrazol, (+)- cis-1-(4-clorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-il)- cicloeptanol, tetraconazol, triadimefon, triadimenol, triapentenol, triflumizol, triticonazol, uniconazol e seus sais metálicos e aducots ácidos.

(2) Imidazóis, os quais incluem, porém não estão limitados, a: imazalil, pefurazoato, procloraz, trifIumizol, 2-{1-terc-butil)-1-(2-clorofenil)-3-(1,2,4- triazol-l-il)-propan-2-ol, tiazolcarboxanilidas tais como 2' , 6' -dibromo-2-metil-4-trifluormetóxi-4'-trifluormetil- 1, 3-tiazol-5-carboxanilida, 1-imidazolil-l-(4'-

clorofenóxi)-3,3-dimetilbutan-2-ona e seus sais metálicos e aductos ácidos.

(3) Compostos "(E)-2-fenil-3-metoxiacrilato de metila", os quais incluem, porém não estão limitados, a: (E)-2-[2-[6-(2-cianofenóxi)pirimidin-4-ilóxi]fenil]3- metoxiacrilato de metila, (E)-2-[2-[6-(2-

tioamidofenóxi)pirimidin-4-ilóxi]fenil]-3-metoxiacrilato de metila, (E)-2-[2-[6-(2-fluorfenóxi)pirimidin-4-

ilóxi]fenil]-3-metoxiacrilato de metila, (E)-2-[2-[6-(2,6- difluorfenóxi)pirimidin-4-ilóxi]fenil]-3-metoxiacrilato de metila, (E)-2-[2-[3-(pirimidin-2-ilóxi)fenóxi]fenil]-3-

metoxiacrilato de metila, (E)-2-[2-[3-(5-metilpirimidin-2- ilóxi)-fenóxi]fenil]-3-metoxiacrilato de metila, (E)-2-[2- [3-(fenil-sulfonilóxi)fenóxi]fenil-3-metoxiacrilato de

metila, (E)-2-[2-[3-(4-nitrofenóxi)fenóxi]fenil]-3-

metoxiacrilato de metila, (E)-2-[2-fenoxifenil]-3- metoxiacrilato de metila, (E)-2-[2-(3,5-dimetil-

benzoil)pirrol-l-il]-3-metoxiacrilato de metila, (E)-2-[2- (3-metoxifenóxi)fenil]-3-metoxiacrilato de metila, (E)-2[2- (2-fenileten-l-il)-fenil]-3-metoxiacrilato de metila, (E)- 2-[2-(3,5-diclorofenóxi)piridin-3-il]-3-metoxiacrilato de metila, (E)-2- (2-(3- (1,1,2,2-tetrafluoretóxi)fenóxi)fenil)-

3-metoxiacrilato de metila, (E)-2-(2-[3-(alfa- hidroxibenzil)fenóxi]fenil)-3-metoxiacrilato de metila,

metila (E)-2-(2-(4-fenoxipiridin-2-ilóxi)fenil)-3-

metoxiacrilato de metila, (E)-2-[2-(3-n-

propiloxifenóxi)fenil]3-metoxiacrilato de metila, (E)-2-[2- (3-isopropiloxifenóxi)fenil]-3-metoxiacrilato de metila, (E)-2-[2-[3-(2-flúorfenóxi)fenóxi]fenil]-3-metoxiacrilato de metila, (E) -2-[2-(3-etoxifenóxi)fenil]-3-metoxiacrilato de metila, (E)-2-[2-(4-terc-butilpiridin-2-ilóxi)fenil]-3- metoxiacrilato de metila, (E)—2—[2—[3—(3—

cianofenóxi)fenóxi]fenil]-3-metoxiacrilato de metila, (E)- 2-[2-[(3-metilpiridin-2-iloximetil)fenil]-3-metoxiacrilato de metila, (E)-2-[2-[6-(2-metilfenóxi)pirimidin-4-

ilóxi]fenil]-3-metoxiacrilato de metila, (E)-2-[2-(5- bromopiridin-2-iloximetil)fenil]-3-metoxiacrilato de

metila, (E)-2-[2-(3-(3-iodopiridin-2-ilóxi)fenóxi)fenil]-3- metoxiacrilato de metila, (E)-2-[2-[6-(2-cloropiridin-3- ilóxi)pirimidin-4-ilóxi]fenil]-3-metoxiacrilato de metila, (E) , (E) -2- [2- (5, 6-dimetilpirazin^-

ilmetiloximinometil) fenil]-3-metoxiacrilato de metila, (E)- 2-{2-[6-(6-metiIpiridin-2-ilóxi)pirimidin-4-ilóxi]fenil}-3- metoxiacrilato de metila, (E) , (E)-2-{2-( 3- metoxifenil)metiloximinometil]-fenil-3-metoxiacrilato de metila, (E)-2-{2-(6-(2-azidofenóxi)-pirimidin-4-

ilóxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila, (E) , (E)-2-{2-[6- fenilpirimidin-4-il)-metiloximinometil]fenil)-3- metoxiacrilato de metila, (E),(E)-2-{2-[(4-clorofenil)- metiloximinometil]-fenil}-3-metoxiacrilato de metila, (E)-

2-{2-[6-(2-n-propilfenóxi)-1,3,5-triazin-4-ilóxi]fenil}-3- metoxiacrilato de metila e (E), (E)-2-{2-[(3- nitrofenil)metiloximinometil]fenil}-3-metoxiacrilato de

metila;

(4) Inibidores da Succinato Desidrogenase, os quais incluem, porém não estão limitados a:

(a) fenfuram, furcarbanil, ciclafluramid, furmeciclox, seedvax, metsulfovax, pirocarbolid, oxicarboxin, sirlan,

mebenil (mepronil), benodanil, flutolanil (Moncut);

(b) derivados do naftaleno, tais como terbinafina, naftifina, butenafina, 3-cloro-7-(2-aza-2,7,7-trimetil-oct-

3-en-5-ina);

(c) sulfenamidas, tais como diclofluanid, tolilfluanid, folpet, fluorfolpet; captan, captofol;

(d) benzimidazóis tais como carbendazim, benomil, furatiocarb, fuberidazol, tiofonatmetil, tiabendazol ou seus sais;

(e) derivados de morfolina tais como fenpropimorf, falimorf, dimetomorf, dodemorf, aldimorf, fenpropidina e seus arilsulfonatos, tais como, por exemplo, ácido P- toluenossulfônico e ácido p-dodecilfenilsulfônico;

(f) ditiocarbamatos, cufraneb, ferbam, mancopper, mancozeb, maneb, metam, metiram, tiram zenob, ziram;

(g) benzotiazóis, tais como 2-mercaptobenzotiazol;

(h) benzamidas, tais como 2, 6-dicloro-N- (4- trifluormetilbenzil)-benzamida; (i) compostos de boro, tais como ácido bórico, ésteres bóricos, bórax;

(j) formaldeido e compostos liberadores de formaldeído, tais como álcool benzílico mono-(poli)-hemiformal, oxazolidina, hexaidro-S-triazinas, N-metilolcloroacetamida, paraformaldeido, nitropirina, ácido oxolinico, tecloftalam;

(k) tris-N-(cicloexildiazeniumdióxi)-alumínio, N- (cicloexildiazeniumdióxi)-tri-butilestanho ou sais de K, bis-N-(cicloexildiazeniumdióxi)-cobre, N-metilisotiazolin- 3-ona, 5-cloro-N-metilisotiazolin-3-ona, 4,5-dicloro-N- octilisotiazolin-3-ona, N- octilisotiazolin-3-ona, 4,5- trimetilenoisotiazolinona, 4,5-benzoisotiazolinona, N- metilolcloroacetamida;

(1) aldeídos, tais como cinamaldeído, formaldeído, glutaraldeído, β-bromo-cinamaldeído;

(m) tiocianatos, tais como

tiocianatometiltiobenzotiazol, metilenobistiocianato e semelhantes;

(η) compostos de amônio quaternários, tais como cloreto de benzildimetiltetradecilamônio, cloreto de

benzildimetildodecilamônio, cloreto de

didecildimetilamônio;

(o) derivados de iodina, tais como diiodometil-p- tolilsulfona, álcool 3-iodo-2-propinilico, 4-clorofenil-3- iodopropargilformal, etilcarbamato de 3-bromo-2,3-diiodo-2- propenila, álcool 2,3,3-triiodoalílico, álcool 3-bromo-2,3- diiodo-2-propenilico, 3-iodo-2-propinil-n-butilcarbamato, 3-iodo-2-propinil-n-exilcarbamato, 3-iodo-2-

propinilcicloexilcarbamato, 3-iodo-2-

propinilfenilcarbamato;

(p) derivados de fenol, tais como tribromof enol, tetraclorofenol, 3-metil-4-clorofenol, 3,5-dimetil-4- clorafenol, fenoxietanol, diclorofeno, o-fenilfenol, m- fenilfenol, p-fenilfenol, 2-benzil-4-clorofenol e seus sais de metais alcalino-terrosos e metais alcalinos;

(q) microbicidas com um grupo halogênio ativado, tal como cloroacetamida, bronopol, bronidox, tectâmero, tal como 2-bromo-2-nitro-l,3-propanodiol, 2-bromo-4'-

hidroxiacetofenona, 2,2-dibromo-3-nitrilopropionamida, 1,2- dibromo-2,4-dicianobutano, β-bromo-β-nitrostireno;

(r) piridinas, tais como l-hidróxi-2-piridinotiona (e seus sais de Na, Fe, Mn, Zn), tetracloro-4- metilsulfonilpiridina, pirimetanol, mepanipirim,

dipirition, l-hidróxi-4-metil-6-(2,4, 4-trimetilpentil) -

2(IH)-piridina;

(s) sais de ácidos graxos metálicos, tais como

naftenato de estanho, naftenato de cobre, naftenato de zinco, octoato de estanho, octoato de cobre, octoato de zinco, 2-etilexanoato de estanho, 2-etilexanoato de cobre, 2-etilexanoato de zinco, oleato de estanho, oleato de cobre, oleato de zinco, fosfato de estanho, fosfato de cobre, fosfato de zinco, benzoato de estanho, benzoato de cobre e benzoato de zinco;

(t) sais metálicos, tais como hidroxicarbonato de cobre, dicromato de sódio, dicromato de potássio, cromato de potássio, sulfato de cobre, cloreto de cobre, borato de cobre, fluorsilicato de zinco, fluorsilicato de cobre e suas misturas com fixadores;

(u) óxidos, tais como óxido de tibutilestanho, Cu2O, CuO, ZnO;

(v) dialquilditiocarbamatos, tais como sais de Na e Zn

de dialquilditiocarbamatos, dissulfeto de tetrametiltiuram, N-metil-ditiocarbamato de potássio;

(w) nitrilas, tais como 2,4,5,6-

tetracloroisoftalodinitrila, cianoditioimidocarbamato dissódico;

(χ) quinolinas, tais como 8-hidroxiquinolina, e seus sais de Cu;

(y) ácido mucoclórico, 5-hidróxi-2(5H)-furanona;

(z) 4,5-dicloroditiazolinona, 4,5-benzoditiazolinona,

4, 5-trimetilenoditiazolinona,

4, 5-dicloro- (3H) -1, 2-ditiol-3-ona, 3, 5-dimetiltetraid.ro- 1,3,5-tiadiazina-2-tiona, cloreto de N-(2-p-

clorobenzoiletil)-examinio, N-hidroximetil-N' -

metilditiocarbamato de potássio, cloreto do ácido 2-oxo-2- (4-hidroxifenil)acetoidroxímico, fenil-(2-

clorocianovinil)sulfona, fenil-(1, 2-dicloro-2-

cianovini))sulfona;

e (aa) zeólitos contendo Ag-, Zn- ou Cu, sozinhos ou aprisionados em compostos ativos poliméricos, ou

(bb) misturas de mais de um dos fungicidas anteriormente mencionados.

Componentes de mistura particularmente favoráveis são, por exemplo, os seguintes compostos: Fungicidas:

- Inibidores da síntese do ácido nucléico os quais incluem, porém não estão limitados, a benalaxil, benalaxil- M, bupirimato, ciralaxil, clozilacon, dimetirimol, etirimol, furalaxil, imexazol, metalaxil, metalaxil-M, ofurace, oxadixil, ácido oxolínico;

- Inibidores de mitose e divisão celular, os quais incluem, porém não estão limitados, a benomil, carbendazim, dietofencarb, fuberidazol, pencicuron, tiabendazol,

tiofanat-metil, zoxamida;

- Inibidores do complexo da cadeia respiratória I, os quais incluem, porém não estão limitados, a diflumetorim;

- Inibidores do complexo da cadeia respiratória II, os quais incluem, porém não estão limitados, a boscalid,

carboxina, fenfuram, flutolanil, furametpir, mepronil, oxicarboxina, pentiopirad, tifluzamida;

- Inibidores do complexo da cadeia respiratória III, os quais incluem, porém não estão limitados, a azoxistrobina, ciazofamid, dimoxistrobina, enostrobina,

famoxadona, fenamidona, fluoxastrobina, kresoxim-metil, metominostrobina, orisastrobina, piraclostrobina,

picoxistrobina;

- Desacopladores, os quais incluem, porém não estão limitados, a dinocap, fluazinam;

- Inibidores da produção de ATP os quais incluem,

porém não estão limitados, a acetato de fentina, cloreto de fentina, hidróxido de fentina, siltiofam;

Inibidores da biossintese de aminoácidos e da biossintese de proteínas, os quais incluem, porém não estão limitados, a andoprim, blasticidin-S, ciprodinil, kasugamicina, cloridrato de kasugamicina hidratado, mepanipirim, pirimetanil;

- Inibidores da transdução de sinal, os quais incluem, porém não estão limitados, a fenpictonil, fludioxonil,

quinoxifen;

Inibidores da sintese de membrana e lipideos os quais incluem, porém não estão limitados, a clozolinato, iprodiona, procimidona, vinclozolin, ampropilfos, potássio- ampropilfos, edifenfos, iprobenfos (IBP), isoprotiolano, pirazofos, tolclofos-metil, bifenil, iodocarb, propamocarb, cloridrato de propamocarb;

- Inibidores da biossintese do ergosterol os quais incluem, porém não estão limitados, a fenexamid,

azaconazol, bitertanol, bromuconazol, ciproconazol, diclobutrazol, difenoconazol, diniconazol, diniconazol-M, epoxiconazol, etaconazol, fenbuconazol, fluquinconazol, flusilazol, flutriafol, furconazol, furconazol-cis, exaconazol, imibenconazol, ipconazol, metconazol, miclobutanil, paclobutrazol, penconazol, propiconazol, protioconazol, simeconazol, tebuconazol, tetraconazol, triadimefon, triadimenol, triticonazol, uniconazol, voriconazol, imazalil, sulfato de imazalila, oxpoconazol, fenarimol, fluorimidol, nuarimol, pirifenox, triforina, pefurazoato, procloraz, triflumizol, viniconazol, aldimorf, dodemorf, acetato de dodemorf, fenpropimorf, tridemorf, fenpropidin, espiroxamina, naftifina, piributicarb, terbinafina;

- Inibidores da síntese da parede celular, os quais

incluem, porém não estão limitados, a bentiavalicarb, bialafos, dimetomorf, flumorf, iprovalicarb, polioxinas, polioxorim, validamicina A;

inibidores da biossíntese de melanina, os quais incluem, porém não estão limitados, a capropamid, diclocimet, fenoxanil, ftalid, piroquilon, triciclazol;

- Indutores de resistência, os quais incluem, porém não estão limitados, a acibenzolar-S-metil, probenazol, tiadinil;

- Multisítios, os quais incluem, porém não estão

limitados, a captafol, captan, clorotalonil, sais de cobre tais como: hidróxido de cobre, naftenato de cobre, oxicloret5o de cobre, sulfato de cobre, óxido de cobre, oxina-cobre e mistura Bordeaux, diclofluanid, ditianon, dodina, base livre de dodina, ferbam, folpet, fluorfolpet, guazatina, acetato de guazatina, iminoctadina, albesilato de iminoctadina, triacetato de iminoctadina, mancobre, mancozeb, maneb, metiram, metiram zinco, propineb, enxofre e preparações de enxofre contendo polissulfeto de cálcio, tiram, tolilfluanid, zineb, ziram;

- Mecanismo desconhecido, os quais incluem, porém não estão limitados, a amibromdol, bentiazol, betoxazina, capsimicina, carvona, cinometionat, cloropicrina, cufraneb, ciflufenamid, cimoxanil, dazomet, debacarb, diclomezina, diclorofen, dicloran, difenzoquat, sulfato de metil difenzoquat, difenilamina, etaboxam, ferimzona, flumetover, flusulfamida, fluopicolida, fluorimida, hexaclorobenzeno, sulfato de 8-hidroxiquinolina, irumamicina, metassulfocarb, metrafenona, isotiocianato de metila, mildiomicina, natamicina, dimetilditiocarbamato de níquel, nitrotal- isopropil, octilinona, oxamocarb, oxifentina,

pentaclorofenol e sais, 2-fenilfenol e sais, piperalin, propanosina-sódio, proquinazid, pirrolnitrin, quintozeno, tecloftalam, tecnazeno, triazóxido, triclamida, zarilamid e 2,3,5,6-tetracloro-4-(metilsulfonil)piridina, N-(4-cloro-2- nitrofenil)-N-etil-4-metilbenzenossulfonamida, 2-amino-4- metil-N-fenil-5-tiazolcarboxamida, 2-cloro-N-(2,3-diidro-

1, 1, 3-trimetil-lH-inden-4-il)-3-piridinocarboxamida, 3-[5- (4-clorofenil)-2,3-dimetilisoxazolidin-3-il]piridina, cis-

l-(4-clorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-il)cicloeptanol,

2, 4-diidro-5-metóxi-2-metil-4-[[[[1-[3-

(trifluormetil)fenil]etilideno]amino]óxi]metil]fenil]-3H- 1, 2, 3-triazol-3-ona (185336-7 9-2), 1-(2, 3-diidro-2,2- dimetil-lH-inden-l-il)-lH-imidazol-5-carboxilato de metila 3, 4,5-tricloro-2,6-piridinodicarbonitrila, 2

[[[ciclopropil[(4-metoxifenil)imino]metil]tio]metil]-alfa- (metoximetileno)benzacetato de metila, 4-cloro-alfa propinilóxi-N-{2-[3-metóxi-4-(2-

propinilóxi)fenil]etil]benzacetamida, (2S)-N-[2-[4-[ [3- (4 clorofenil)-2-propinil]óxi]-3-metoxifenil]etil]-3-metil-2- [(metilsulfonil)amino]butanamida, 5-cloro-7- ( 4

metilpiperidin-l-il)-6-(2, 4, 6- trifluorfenil)[ 1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina, 5-cloro-6 (2,4,6-trifluorfenil)-N-[(IR)-1,2,2-

trimetilpropil] [ 1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-amina, 5 cloro-N-[(IR)-1,2-dimetilpropil]-6-(2,4,6-

trifluorfenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-amina, N [1-(5-bromo-3-cloropiridin-2-il)etil]-2,4-

dicloronicotinamida, N-(5-bromo-3-cloropiridin-2-il)metil 2, 4-dicloronicotinamida, 2-butóxi-6-iodo-3

propilbenzopiranon-4-ona, N-{(Z)

[(ciclopropilmetóxi)imino][6-(difluormetóxi)-2,3- difluorfenil] metil}-2-benzacetamida, N-(3-etil-3,5,5

trimetilcicloexil)-3-formilamino-2-hidroxibenzamida, 2

[[[[1-[3(l-flúor-2-fenil-

etil)óxi]fenil]etilideno]amino]óxi]metil]-alfa- (metoxiimino)-N-metil-alfaE-benzacetamida, N-{2-[3-cloro-5 (trifluormetil)piridin-2-il]etil}-2-

ί trif luormetil ) benzamida, N-(3',4'-dicloro-5-fluorbifenil- 2-il}-3-(difluormetil)-l-metil-lH-pirazol-4-carboxamida, N- (6-metóxi-3-piridinil)ciclopropanocarboxamida, ácido l-[(4- metoxifenóxi)metil]-2,2-dimetilpropil-lH-imidazol-l-

carboxilico, ácido O-[1-[(4-metoxifenóxi)metil]-2,2-

dimetilpropil]-lH-imidazol-l-carbotióico, 2 —(2 —{ [6 —(3 —

cloro-2-metilfenóxi)-5-fluorpirimidin-4-il]óxi}fenil)-2- (metoxiimino)-N-metil-acetamida; Bactericidas:

Os quais incluem, porém não estão limitados, a bronopol, diclorofen, nitrapirin, dimetilditiocarbamato de niquel, kasugamicina, octilinona, ácido furancarboxilico, oxitetraciclina, probenazol, estreptomicina, tecloftalam, sulfato de cobre e outras preparações de cobre; Inseticidas/Acaricidas/Nematieidas - Inibidores da acetilcolinesterase (AChE);

Carbamatos, os quais incluem, porém não estão limitados, a alanicarb, aldicarb, aldoxicarb, alixicarb, aminocarb, bendiocarb, benfuracarb, bufencarb, butacarb, butocarboxim, butoxicarboxim, carbaril, carbofuran, carbossulfan, cloetocarb, dimetilan, etiofencarb, fenobucarb, fenotiocarb, formetanato, furatiocarb, isoprocarb, metam-sódio, metiocarb, metomil, metolcarb, oxamil, pirimicarb, promecarb, propoxur, tiodicarb, tiofanox, trimetacarb, XMC, xililcarb, triazamato;

- Organofosfatos, os quais incluem, porém não estão limitados a acefato, azametifos, azinfos (-metil, - etil), bromofos-etil, bromfenvinfos (-metil), butatiofos, cadusafos, carbofenotion, cloretoxifos, clorfenvinfos, clormefos, clorpirifos (-metil/etil), cumafos, cianofenfos, cianofos, clorfenvinfos, demeton-S-metil, demeton-S- metilsulfona, dialifos, diazinon, diclofention,

diclorvos/DDVP, dicrotofos, dimetoato, dimetilvinfos, dioxabenzofos, dissulfoton, E PN, etion, etoprofos, etrimfos, famfur, fenamifos, fenitrotion, fensulfotion, fention, flupirazofos, fonofos, formotion, fosmetilan, fostiazato, eptenofos, iodofenfos, iprobenfos, isazofos, isofenfos, O-salicilato de isopropila, isoxation, malation, mecarbam, metacrifos, metamidofos, metidation, mevinfos, monocrotofos, naled, ometoato, oxidemeton-metil, paration (-metil/-etil), fentoato, forato, fosalona, fosmet, fosfamidon, fosfocarb, foxim, pirimifos (-metil/-etil), profenofos, propafos, propetamfos, protiofos, protoato, piraclofos, piridafention, piridation, quinalfos, sebufos, sulfotep, sulprofos, tebupirimfos, temefos, terbufos, tetraclorvinfos, tiometon, triazofos, triclorfon,

vamidotion; - Moduladores do canal de sódio/bloqueadores do canal de sódio dependente de voltagem;

Piretróides, os quais incluem, porém não estão limitados, a acrinatrina, aletrina (d-cis-trans, d-trans), beta- ciflutrina, bifentrina, bioaletrina, bioaletrina-S- ciclopentil isômero, bioetanometrina, biopermetrina, biorresmetrina, clovaportrina, cis-cipermetrina, cis- resmetrina, cis-permetrina, clocitrina, cicloprotrina, ciflutrina, cialotrina, cipermetrina (alfa-, beta-, teta-, zeta-), cifenotrina, deltametrina, empentrina (isômero IR), esfenvalerato, etofenprox, fenflutrina, fenpropatrina, fenpiritrina, fenvalerato, flubrocitrinato, flucitrinato, fIufenprox, flumetrina, fluvalinato, fubfenprox, gama- cialotrina, imiprotrina, quadetrina, lâmbda-cialotrina, metoflutrina, permetrina (eis-, trans-), fenotrina (isômero lR-trans), praletrina, proflutrina, protrifenbute, piresmetrina, resmetrina, RU 15525, silafluofeno, tau- fluvalinato, teflutrina, teraletrina, tetrametrina (isômero IR), tralometrina, transflutrina, ZXI 8901, piretrinas (piretrum);

- DDT;

Oxadiazinas as quais incluem, porém não estão limitadas, a indoxacarb;

- Semicarbazonas as quais incluem, porém não estão limitadas, a metaflumizona (BAS3201);

- Agonistas/antagonistas do receptor da acetilcolina os quais incluem, porém não estão limitados, a cloronicot inilas, por exemplo, acetamiprid, clotianldina, dinotefuran, imldacloprid, nitenpiram, nitiazina, tiacloprid, imidaclotiz, AQUD-1022, tiametoxam, nicotina, bensultap, cartap;

- Moduladores do receptor de acetilcolina os quais incluem, porém não estão limitados, a espinosins, por exemplo, espinosad, espinetoram (XDE-175);

- Antagonistas do canal de cloreto controlado por GABA, os quais incluem, porém não estão limitados, aos organoclorados, por exemplo, camfeclor, clordano, endossulfan, gama-HC, HC, heptaclor, lindano, metoxiclor; fiprols, por exemplo, acetoprol, etiprol, fipronil, pirafluprol, piriprol, vaniliprol;

- Ativadores do canal de cloreto, os quais incluem, porém não estão limitados, a acermectinas e milbemicinas, por exemplo, abarmectina, emamectina, benzoato de emamectina, ivermectina, lepimectina, mitbemicina, milbemicina oxima, selamectina, doramectina, dimadectina, moxidectina;

- Miméticos do hormônio juvenil os quais incluem, porém não estão limitados, ao exemplo diofenolan, epofenonano, fenoxicarb, hidropreno, kinopreno, metopreno, piriproxifen, tripreno;

- Agonistas/rompedores da ecdisona, os quais incluem, porém não estão limitados, às diacilidrazinas, por exemplo,

cromafenozide, halofenozide, metoxifenozide, tebufenozide;

Inibidores da biossintese de quitina os quais incluem, porém não estão limitados, às benzoiluréias, por exemplo, bistrifluron, clofluazuron, diflubenzuron, fluazuron, flucicloxuron, fIufenoxuron, hexaflumuron,

lufenuron, novaluron, noviflumuron, penfluron,

teflubenzuron, triflumuron; buprofezina, ciromazina;

- Inibidores da fosforilação oxidativa, rompedores de ATP os quais incluem, porém não estão limitados, a diafentiuron, compostos de organoestanho, por exemplo,

azociclotina, ciexatina, óxido de fenbutaestanho;

- Desacopladores da fosforilação oxidativa agindo pela interrupção do gradiente de prótons-H os quais incluem, porém não estão limitados, a pirróis, por exemplo, clorfenapir; dinitrofenóis, por exemplo, binapacirl,

dinobuton, dinocap, DNOC;

- Inibidores do transporte de elétrons sitio-I, os quais incluem, porém não estão limitados, aos METIs, por exemplo, fenazaquin, fenpiroximato, pirimidifen, piridaben, tebufenpirad, tolfenpirad; hidrametilnon, dicofol; - Inibidores do transporte de elétrons sitio-II, os quais incluem, porém não estão limitados, à rotenona;

- Inibidores do transporte de elétrons sítio-III, os quais incluem, porém não estão limitados, a acequinocil,

fluacripirim;

- Rompedores microbianos da membrana intestinal do inseto;

- Cepas de Bacillus thuringiensis;

- Inibidores da síntese de lipideos os quais incluem, porém não estão limitados, aos ácidos tetrônicos, por

exemplo, espirodiclofen, espiromesifen; ácidos tetrâmicos, por exemplo espirotetramat; carboxamidas, por exemplo, flonicamid; agonistas octopaminérgicos, por exemplo, amitraz;

- inibidores da ATPase estimulada por magnésio, os

quais incluem, porém não estão limitados, a propargita, análogos da nereistoxina, por exemplo, hidrogenoxalato de tiociclam, tiosultap-sódio;

Agonistas do receptor de rianodina, os quais incluem, porém não estão limitados, às dicarboxamidas do ácido benzóico, por exemplo, flubendiamid; antronilamidas, por exemplo, pinaxipir (3-bromo-N-{4-cloro-2-metil-6- [(metilamino)carbonil]fenil}-l-(3-cloropiridin-2-il)-IH- pirazol-5-carboxamida); Biológicos, hormônios ou feromônios os quais incluem, porém não estão limitados, a azadiractina, Bacillus spec, Beauveria spec, codlemona, Metarrizium spec, Paecilomices spec, turingiensina, Verticillium spec;

- Compostos ativos com mecanismos desconhecidos ou

inespecificos os quais incluem, porém não estão limitados,

a fumegantes, por exemplo, alumínio fosfide, brometo de

metila, fluoreto de sulfurila, anti-estimulantes de

consumo, por exemplo criolita, flonicamid, pimetrozina,

inibidores do crescimento de acarinos, por exemplo

clofentezina, etoxazol, exitiazox; amidoflumet, benclotiaz,

benzoximato, bifenazato, bromopropilato, buprofezina,

cinometionat, clordimeform, clorobenzilato, cloropicrina,

clotiazoben, ciclopreno, ciflumetofen, diciclanil,

fenoxacrim, fentrifanil, flubenzimina, flufenorim,

flutenzina, gossiplure, hidrametilnona, japonilure,

metoxadiazona, petróleo, butóxido de piperonila, oleato de

potássio, piridalila, sulfluramid, tetradifon, tetrasul, triarateno, verbutin.

Herbicidas, os quais são conhecidos da literatura e os

quais podem ser mencionados, os quais podem ser combinados com os compostos de fórmula (I) são, por exemplo, as seguintes substâncias ativas (Nota: os compostos são ou designados pelo nome comum de acordo com a organização Internacional de Padronização (ISSO) ou usam o nome químico, caso apropriado, juntamente com um número de código usual):

Acetoclor; acifluorfen(-sódio); aclonifen; AQUH 7088, isto é, ácido [ [ [1-[5-[2-cloro-4-(trifluormetil)fenóxi]-2- nitrofenil]-2-metoxietilideno]amino]óxi]acético e seu éster metílico; alaclor; aloxidim(-sódio); ametrina;

amicarbazona, amidoclor, amidossulfuron; amitrol; AMS, isto é, sulfamato de amônio; anilofos; asulam; atrazina;

azafenidina; azirnsulfuron (DPX-A8947); aziprotrina; barban; BAS 516 H, isto é, 5-flúor-2-fenil-4H-3,1- benzoxazin-4-ona; beflubutamid; benazolin(-etil) ;

benfluralin; benfuresato; bensulfuron(-metil); bensulida; bentazona(-sódio); benzobiciclona; benzofenap; benzoflúor;

benzoilprop(-etil); benztiazuron; bialafos (bilanafos); bifenox; bispiribac(-sódio) ; bromacil; bromobutide; bromofenbxim; bromoxinil; bromuron; buminafos; busoxinona; butaclor; butafenacil; butamifos; butenaclor; butidazol; butralina; butroxidim; butilato; cafenstrol (C-900);

carbetamida; carfentrazona(-etil); caloxidim, CDAA, isto é, 2-cloro-N,N-di-2-propenilacetamida; CDEC, isto é, 2- cloroalildietilditiocarbamato; clometoxifeno; cloramben; clorazifop-butil; clorbromuron; clorbufam; clorfenac; clorflurenol-metil; cloridazon; clorimuron(-etil); clomitrofeno; clorotoluron; cloroxuron; clorprofam; clorsulfuron; clortal-dimetil; clortiamid; clortoluron, cinidon(-metil ou -etil), cinmetilin; cinossulfuron; cletodim; clefoxidim, clodinafop e seus derivados de éster (por exemplo, clodinafop-propargil); clomazona; clomeprop; cloproxidim; clopiralid; clopirassulfuron(-metil);

cloransulam(-metil); cumiluron (JC 940); cianazina; cicloato; ciclossulfamuron (AC 104); cicloxidim; cicluron; cialofop e seus derivados de éster (por exemplo éster butilico, DEH-112); ciperquat; ciprazina; ciprazol; daimuron; 2,4-D; 2,4-DB; dalapon; dazomet, desmedifam; desmetrina; di-alato; dicamba; diclobenil; diclorprop(-P); diclofop e seus ésteres tais como diclofop-metil; diclossulam, dietatil(-etil) ; difenoxuron; difenzoquat; diflufenican; difIufenzopir; dimefuron; dimepiperato; dimetaclor; dimetametrina; dimetenamid (SAN-582H); dimetenamid(-P); dimetazona, dimetipin; dimexiflam, dimetrassulfuron, dinitramina; dinoseb; dinoterb; difenamid; dipropetrina; diquat; ditiopir; diuron; DNOC; eglinazina-etil; EL 77, isto é, 5-ciano-l-(1,1-dimetil- etil)-N-metil-lH-pirazol-4-carboxamida; endotal; epoprodan, EPTC; esprocarb; etalfluralina; etametsulfuron-metil; etidimuron; etiozin; etofumesato; etoxifen e seus ésteres (por exemplo, éster etilico, HC-252), etoxissulfuron, etobenzanid (HW 52); F5231, isto é, N-[2-cloro-4-flúor-5- [4-(3-fluorpropil)-4,5-diidro-5-oxo-lH-tetrazol-l-il]- fenil]etanossulfonamida; fenoprop; fenoxan, fenoxaprop e fenoxaprop-P e seus ésteres, por exemplo fenoxaprop-P-etil e fenoxaprop-etil; fenoxidim; fentrazamida; fenuron; flamprop(-metil ou -isopropil ou -isopropil-L); flazassulfuron; florassulam; fluazifop e fluazifop-P e seus ésteres, por exemplo fluazifop-butil e fluazifop-P-butil; fluazolato, flucarbazona(-sódio); flucloralin; flufenacet (FOE 5043), flufenpir, flumetsulam; flumeturon; flumiclorac(-pentil); flumioxazina (S-482); flumipropin; fluometuron; fluorcloridona, fluordifen; fluorglicofen (- etil); flupoxam (QUNW-739) ; flupropacil (UBIC-4243); fluproanato, flupirsulfuron (-metil, ou -sódio); flurenol(- butil); fluridona; flurocloridona; fluroxipir(-metil); flurprimidol, flurtamona; flutiacet(-metil); flutiamida (também conhecido como flufenacet); fomesafen; foramsulfuron; fosamina; furilazol (MON 13900), furiloxifen; glufosinato(-amônio); glifosato(-

isopropilamônio); halosafen; halossulfuron(-metil) e seus ésteres (por exemplo o éster metilico, NC-319); haloxifop e seus ésteres; haloxifop-P (= R-haloxifop) e seus ésteres; HC-252 (difeniléter), hexazinona; imazametabenz(-metil); imazametapir; imazamox; imazapic, imazapir; imazaquin e sais tais como sal de amônio; imazetametapir; imazetapir, imazossulfuron; indanofan; iodossulfuron-(metil)-(sódio), ioxinil; isocarbamid; isopropalina; isoproturon; isouron; isoxaben; isoxaclortol; isoxaflutol; isoxapirifop;

karbutilato; lactofen; lenacil; linuron; MCPA; MCP3; mecoprop; mefenacet; mefluidid; mesossulfuron(-metil); mesotriona; metam, metamifop, metamitron; metazaclor; metabenztiazurônio; metazol; metoxifenona; metil-dimron; metobenzuron, metobromuron; (S-)metolaclor; metossulam (XRD 511); metoxuron; metribuzin; metsulfuron-metil; MQU-616; molinato; monalide; diidrogenossulfato de monocarbamida; monolinuron; monuron; MT 128, isto é, β-cloro-N-(3-cloro-2- propenil)-5-metil-N-fenil-3-piridazinamina; MT 5950, isto é, N-[3-cloro-4-(1-metiletil)-fenil]-2-metilpentanamida; naproanilida; napropamida; naptalam; NC 310, isto é, 4- (2, 4-diclorobenzoil)-l-metil-5-benziloxipirazol; neburon; nicossulfuron; nipiraclofen; nitralina; nitrofeno; nitrofluorfeno; norflurazon; orbencarb; orizalin; oxadiargil (RP-020630); oxadiazona; oxassulfuron;

oxaziclomefona; oxifluorfeno; paraquat; pebutato; ácido pelargônico; pendimetalina; penoxulam; pentanoclor, pentoxazona; perfluidona; petoxamid, fenisofam; fenmedifam; picloram; picolinafen; piperofos; piributicarb; ptrifenop- butil; pretilaclor; primissulfuron(-metil); procarbazona(- sódio); prociazina; prodiamina; profluazol, profiuralina; proglinazina(-etil); prometon; prometrina; propaclor; propanil; propaquizafop; propazina; profam; propisoclor; propoxicarbazona(-sódio), propizamida; prossulfalina;

prossulfocarb; prossulfuron (CGA-152005); prinaclor; piraclonil, piraflufen(-etil); pirazolinato; pirazon; pirazossulfuron(-etil); pirazoxifeno; piribenzoxima;

piributicarb; piridafol; piridato; piriftalide,

pirimidobac(-metil); piritiobac(-sódio) (QUIH-2031);

piroxofop e seus ésteres (por exemplo éster propargil); quinclorac; quinmerac; quinoclamina, quinofop e seus derivados de ésteres, quizalofop e quizalofop-P e seus derivados de ésteres, por exemplo quizalofop-etil; quizalofop-P-tefuril e -etil; renriduron; rimsulfuron (DPX- E 9636); S 275, isto é, 2-[4-cloro-2-flúor-5-(2- propinilóxi)fenil]-4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol; secbumeton; setoxidim; siduron; simazina; simetrina; SN 106279, isto é, ácido 2-[ [7-[2-cloro-4-

(trifluormetil)fenóxi]-2-naftalenil]óxi]propanóico e seu éster metílico; sulcotriona; sulfentrazona (FMC-97285, F- 6285); sulfazuron; sulfometuronf-metil); sulfosato (ICI- A0224); sulfossulfuron; TCA; tebutam (GCP-5544); tebutiuron; tepraloxidim; terbacil; terbucarb; terbuclor; terbumeton; terbutilazina; terbutrina; TFH 450, isto é, Ν, N-dietil-3- [ (2-etil-6-metilfenil)sulfonil]-1Η-1,2,4- triazol-l-carboxamida; tenilclor (NSQU-850); tiafluamida; tiazafluron; tiazopir (Mon-13200); tidiazimina (SN-24085) ; tifensulfuron(-metil) ; tiobencarb; tiocarbazil;

tralquoxidim; trialato; triassulfuron; triaziflam; triazofenamida; tribenuron(-metil) ; ácido 2,3,6-

triclorobenzóico (2,3,6-TBA), triclopir; tridifane; trietazina; trifloxissulfuron(-sódio) , trifluralina;

triflussulfuron e ésteres (por exemplo, éster metílico, DPX-66037); trimeturon; tritossulfuron; tsitodef; vemolato; WL 110547, isto é, 5-fenóxi-l-[3-(trifluormetil)fenil]-IH- tetrazol; UBH-509; D-489; LS 82-556; QUPP-300; NC-324; NC- 330; KH-218; DPX-N8189; SC-0774; DOWCO-535; DK-8910; V- 53482; PP-600; MBH-001; KIH-9201; ET-751; KIH-6127; KIH- 2023 e KIH5996.

Safeners de herbicidas apropriados incluem, porém não estão limitados, a benoxacor, cloquintocet, ciometrinil, ciprossulfamida, diclormid, diciclonon, dietolato, fenclorazol, fenclorim, flurazol, fluxofenim, furilazol, isoxadifeno, mefenpir, mefenato, anidrido naftálico e oxabetrinil.

Componentes os quais podem ser empreqados para as substâncias ativas de acordo com a invenção em formulações misturadas, por exemplo, compostos ativos conhecidos os quais são baseados numa inibição, por exemplo, de acetolactato sintase, acetil-coenzima A carboxilase, PS I, PS II, HPPDO, fitoeno dessaturase, protoporfirinogênio oxidase, glutamina sintetase, biossíntese de celulose, 5-enolpiruvilsiquimato-3-fosfato sintetase. Tais compostos, e também outros compostos os quais podem ser empregados, cujo mecanismo de ação é até um grau desconhecido ou diferente, são descritos, por exemplo, em Weed Research 26, 441-445 (1986), ou em "The Pesticide Manual", 12a Edição 2000 (de agora em diante também abreviada para "PIV1"), The British Crop Protection Council and the Royal Soe. of Chemistry (editores) e literatura ali citada.

Os compostos de fórmula (I) podem ser formulados de várias formas, dependendo dos parâmetros biológicos e/ou físico-químicos prevalescentes. Exemplos de formulações possíveis as quais são adequadas são: pós umedecíveis (WP) , pós solúveis em água (SP), concentrados solúveis em água, concentrados emulsificáveis (EC), emulsões (EW) tais como emulsões óleo-água e água-óleo, soluções borrifáveis, concentrados de suspensão (SC), dispersões em base oleosa ou aquosa, soluções as quais são miscíveis em óleo, suspensões em cápsula (CS), pós (DP), produtos para adubar sementes, grânulos para irradiação e aplicação no solo, grânulos (GR) na forma de microgrânulos, grânulos de pulverização, grânulos revestidos e grânulos de adsorção, grânulos dispersiveis em água (WG), grânulos solúveis em água (SG), formulações ULV, microcápsulas e ceras.

As formulações mencionadas podem ser preparadas de uma forma conhecida per se, por exemplo, pela mistura dos compostos ativos com pelo menos um solvente ou diluente, emulsificante, dispersante e/ou ligante ou fixador, repelente de água ou opcionalmente um ou mais de um agente dessecante. Estabilizador de UV, um corante, um pigmento e outros adjuvantes de processamento.

Esses tipos de formulações individuais são conhecidos em principio e descritos, por exemplo, em: Winnacker- Küchler, "Chemische Technologie" [Chemical Technology], Volume 7, C. Hauser Verlag, Munich, 4a Edição 1986; Wade van Valkenburg, "Pesticide Formulations", Mareei Dekker, N, Y., 1973; K. Martens, "Spray Drying Handbook", 3a Ed. 1979. G. Goodwin Ltd. Londres.

Os adjuvantes de formulação necessários tais como materiais inertes, tensoativos, solventes e outros aditivos também são conhecidos e descritos, por exemplo, em Watkins, "Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers", 2a Ed., Darland Books, Caldwell N.J.; H.v. Olphen, "Introduction to Clay Colloid Chemistry", 2a Ed., J. Wiley & Sons, N.Y.; C. Marsden, "Solvents Guide", 2a Ed., Interscience, Ν. Υ. 1963; McCutcheor's "Detergents and Emulsifiers Annual", MC Publ. Corp., Ridgewood Ν.J.; Sisley e Wood, "Encyclopedia of Surface Active Agents", Chem. Publ. Co. Inc., Ν. Y. 1964; Schonfeldt, "Grenzfiacheraktive Athylenoxidaddukte" [Surface-active ethylene oxide adducts], Wiss. Verlagsgesell., Stuttgart 1976; Winnacker- Küehler, "Chemische Teehnologie" [Chemical Technology], Volume 7, C. Hauser Verlag, Munich, 4a Ed. 1986.

Pós umedeeiveis são preparações as quais são uniformemente dispersiveis em água e as quais, além dos compostos de fórmula (I), também compreendem tensoativos iônicos e não iônicos (umidificantes, dispersantes), por exemplo, alquilfenóis polioxietilados, alcoóis graxos polioxietilados, aminas graxas polioxietiladas, sulfatos dos éteres poliglicólicos de álcool graxo, alcanossulfonatos ou alquilbenzenossulfonatos,

lignossulfonato de sódio, 2,2'-dinaftilmetano-6,6'- dissulfonato de sódio, dibutilnaftalenossulfonato de sódio ou outros oleoilmetiltaurinato de sódio, além de um diluente ou substância inerte. Para preparar os pós umedeeiveis, os compostos de fórmula (I), por exemplo, são finamente moidos em aparelhos convencionais tais como moinhos de martelo, moinhos de sopro e moinhos de jato de ar e misturdos com os adjuvantes de formulação, seja concomitantemente ou depois disso.

Concentrados emulsificáveis são preparados, por exemplo, pela dissolução dos compostos de fórmula (I) num solvente orgânico, por exemplo butanol, cicloexanona, dimetilformamida, xileno ou outros aromáticos com pontos de ebulição mais altos ou hidrocarbonetos ou misturas desses, com a adição de um ou mais tensoativos iônicos e/ou não iônicos (emulsificantes). Emulsificantes os quais podem ser usados são, por exemplo: sais de cálcio dos ácidos alquilarilsulfônicos, tais como dodecilbenzenossulfonato de cálcio ou emulsificantes não iônicos, tais como ésteres poliglicólicos do ácido graxo, éteres

alquilarilpoliglicólicos, éteres poliglicólicos de álcool graxo, condensatos de óxido de propileno/óxido de etileno, alquilpoliéteres, ésteres de sorbitan tais como ésteres de ácidos graxos de sorbitan ou ésteres de polioxietilenossorbitan tais como ésteres de ácido graxo de polioxietilenossorbitan.

Pós são obtidos pela moagem da substância ativa com substâncias sólidas finamente divididas, por exemplo, talco ou barros naturais, tais como caulim, bentonita ou pirofilita, ou terra diatomácea.

Concentrados de suspensão podem ser baseados em água ou em óleo. Eles podem ser preparados, por exemplo, por moagem úmida através de moinhos de pérolas comercialmente disponíveis, caso apropriado com a adição de tensoativos, conforme eles foram mencionados acima, por exemplo, no caso de outros tipos de formulação.

Emulsões, por exemplo emulsões óleo-água (EW), podem

ser preparadas, por exemplo, através de agitadores, moinhos colóides e/ou misturas estáticas usando solventes orgânicos aquosos e, caso apropriado, tensoativos conforme eles já forma mencionados acima, por exemplo, no caso de outros tipos de formulação.

Grânulos podem ser preparados ou pela pulverização dos compostos de fórmula (I) em material adsorvente granulado inerte ou pela aplicação de concentrados de substância ativa na superfície de veículos tais como areia, caolinitas ou de material inerte granulado, através de ligantes, por exemplo, álcool polivinílico, poliacrilato de sódio ou, alternativamente, óleos minerais. Substâncias ativas adequadas podem também ser granuladas de uma forma que seja convencional para a produção de grânulos de fertilizantes, caso desejável, misturado com fertilizantes.

Grânulos dispersíveis em água são preparados, como uma regra, pelos processos habituais tais como atomização, granulação em leito fluidizado, granulação em disco, mistura em misturadores de alta velocidade e extrusão sem material sólido inerte. Para preparar grânulos em disco, em leito fluidizado, em extrusor e por pulverização, ver, por exemplo, processos em "Spray-Drying Handbook" 3a ed. 1979, G. Goodwin Ltd., Londres; J.E. Browning, "Agglomeration", Chemical and Engineering 1967, páginas 147 et seq. ; "Perry's Chemical Engineer1S Handbook", 5a Ed., McGraw- Hill, Nova Iorque 1973, p. 8-57.

Em geral, as preparações agroquímicas compreendem uma faixa selecionada do grupo consistindo em cerca de 0,1 até cerca de 99% em peso e de cerca de 0,1 até cerca de 95% em peso dos compostos de fórmula (I).

A concentração dos compostos de fórmula (I) em pós umedecíveis é, por exemplo, de cerca de 10 até cerca de 90% em peso, o restante dos 100% em peso sendo composto por componentes da formulação habituais. No caso de concentrados emulsificáveis, a concentração dos compostos de Fórmula (I) pode variar nas faixas selecionadas do grupo consistindo em cerca de 1% até cerca de 90% e de cerca de 5% até cerca de 80% em peso. As formulações na forma de pós geralmente compreendem na faixa selecionada do grupo consistindo em cerca de 1% até cerca de 30% em peso dos compostos de fórmula (I) e de cerca de 5% até cerca de 20% em peso dos compostos de fórmula (I) . Para as soluções pulverizáveis, compreendem uma faixa selecionada do grupo ΙΟβ consistindo em cerca de 0,05% até cerca de 80% em peso dos compostos de fórmula (I) e de cerca de 2% até cerca de 50% em peso dos compostos de fórmula (I). No caso dos grânulos dispersiveis em água, o conteúdo dos compostos de fórmula (I) depende parcialmente se os compostos de fórmula (I) estão na forma líquida ou sólida e em quais adjuvantes de granulação, enchimentos, e semelhantes estão sendo usados. Os grânulos dispersiveis em água, por exemplo, compreendem uma faixa selecionada do grupo consistindo entre cerca de 1 e cerca de 95% e entre cerca de 10% e cerca de 80% em peso.

Além disso, as formulações dos compostos de fórmula (I) mencionadas compreendem, caso apropriado, dos adesivos, umidificantes, dispersantes, emulsificantes, penetrantes, conservantes, agentes anticongelantes, solventes,

enchimentos, veículos, corantes, antiespumantes, inibidores de evaporação, reguladores de pH e reguladores de viscosidade, os quais são convencionais em cada caso.

As misturas, de acordo com a invenção, podem ser aplicadas no solo ou pré-emergentemente ou pós- emergentemente. As misturas de acordo com a invenção também podem ser aplicadas na folha. As misturas de acordo com a invenção podem ser empregadas para adubar sementes. Também é possível aplicar as misturas de acordo com a invenção através de um sistema de irrigação, por exemplo, através da água para irrigação.

Quando utilizados como inseticidas, os compostos ativos de acordo com a invenção podem ainda estar presentes nas suas formulações comercialmente disponíveis e nas formas de uso, preparadas a partir dessas formulações, como uma mistura com sinergistas. Sinergistas são compostos os quais aumentam a ação dos compostos ativos, sem ser necessário que o próprio agente sinergista adicionado seja ativo.

Quando usados como inseticidas, os compostos ativos de

acordo com a invenção podem ainda estar presentes nas suas formulações comercialmente disponíveis e nas formas de uso, preparadas a partir dessas formulações, como uma mistura com inibidores os quais reduzem a degradação do composto ativo após o uso no ambiente da planta, na superfície de partes das plantas ou nos tecidos vegetais.

O conteúdo de composto ativo das formas de uso preparadas a partir das formulações comercialmente disponíveis pode variar dentro de amplos limites. A concentração de composto ativo das formas de uso pode ser de cerca de 0,00000001 até cerca de 95% em peso do composto ativo, preferivelmente entre cerca de 0,00001 e cerca de 1% em peso.

Os compostos ativos são empregados de um modo habitual apropriado para as formas de uso.

Todas as plantas e todas as partes vegetais podem ser tratadas de acordo com a invenção. Plantas são para serem entendidas como significando no presente contexto todas as plantas e populações vegetais, tais como plantas do tipo selvagem desejáveis e indesejáveis ou plantas de safra (incluindo plantas de safra de ocorrência natural). Plantas de safra podem ser plantas as quais podem ser obtidas por produção de plantas convencional e métodos de otimização ou por métodos de engenharia genética ou biotecnologia ou por combinações desses métodos, incluindo as plantas transgênicas e incluindo os cultivares vegetais protegiveis ou não protegiveis pelos direitos dos criadores de plantas. As partes vegetais são para serem entendidas como significando todas as partes e órgãos vegetais acima e abaixo do solo, tais como broto, folha, flor e raiz, exemplos dos quais podem ser mencionados sendo folhas, agulhas, talos, troncos, flores, corpo de frutas, frutas, sementes, raizes, tubérculos e rizomas. As partes vegetais também incluem material colhido e material de propagação vegetal e generativo, por exemplo, cortes, tubérculos, rizomas, ramos e sementes.

0 tratamento de acordo com a invenção das plantas e das partes vegetais com os compostos ativos é executado diretamente ou permitindo que os compostos atuem nas redondezas, habitat ou espaço de armazenagem pelos métodos de tratamento habituais, por exemplo, por imersão, pulverização, evaporação, nebulização, espalhamento, aplicação de tinturas, injeção e, no caso do material de propagação, particularmente no caso das sementes, também pela aplicação de uma ou mais camadas de revestimento.

Os compostos ativos de acordo com a invenção são particularmente adequados para tratar sementes. Aqui, os compostos ativos de acordo com a invenção mencionados acima como preferidos ou particularmente preferidos podem ser mencionados como sendo preferidos. Deste modo, uma grande parte do dano às plantas de colheita, o qual é causado por pestes, ocorre assim que as sementes são atacadas durante a armazenagem e após a semente ser introduzida no solo, durante e imediatamente depois da germinação das plantas. Essa fase é particularmente critica, uma vez que as raízes e brotos da planta em crescimento são particularmente sensíveis e um dano ainda menor pode levar à morte de toda a planta. A proteção da semente e da planta em germinação pelo uso de compostos ativos adequados é deste modo, de interesse particularmente grande.

O controle de pestes pelo tratamento das sementes de plantas é conhecido há muito tempo e é a matéria de inovações continuas. Entretanto, o tratamento de semente acarreta numa série de problemas os quais não podem ser sempre resolvidos de uma maneira satisfatória. Deste modo, é desejável desenvolver métodos para proteger as sementes e a planta em germinação, os quais dispensem a aplicação adicional de agentes de proteção de colheitas depois de semear ou depois do aparecimento das plantas. É adicionalmente desejável otimizar a quantidade de composto ativo empregada de tal modo a proporcionar a máxima proteção para a semente e a planta em germinação do ataque de pestes, porém sem danificar a própria planta pelo composto ativo empregado. Particularmente, métodos para o tratamento de sementes devem levar em consideração as propriedades inseticidas intrínsecas das plantas transgênicas para alcançar uma ótima proteção da semente e da planta em germinação com um mínimo de agentes de proteção de colheita sendo empregado.

A presente invenção, deste modo, particularmente se refere a um método para a proteção da semente e plantas germinando do ataque por pestes, pelo tratamento da semente com um composto ativo de acordo com a invenção. A invenção, da mesma forma, se refere ao uso dos compostos ativos de acordo com a invenção para o tratamento de sementes para a proteção da semente e da planta resultante de pestes. Além disso, a invenção se refere às sementes as quais tenham sido tratadas com um composto ativo de acordo com a invenção de modo a proporcionar proteção contra as pestes.

Uma das vantagens da presente invenção é que as propriedades sistêmicas particulares dos compostos ativos de acordo com a invenção significam que o tratamento das sementes com esses compostos ativos não somente protege a própria semente, assim como as plantas resultantes após a emergência das pestes. Deste modo, o tratamento imediato da colheita no momento da semeadura ou logo após isso pode ser livre desses.

Além disso, deve ser considerado como vantajoso que os compostos ativos de acordo com a invenção também podem ser empregados particularmente na semente transgênica, as plantas que surgem dessa semente sendo capazes de expressar uma proteína direcionada contra pestes. Pelo tratamento de tal semente com os compostos ativos de acordo com a invenção, certas pestes podem ser controladas meramente pela expressão, por exemplo, da proteína inseticida, e adicionalmente ser protegidas pelos compostos ativos de acordo com a invenção contra danos.

Os compostos ativos de acordo com a invenção são adequados para proteger as sementes de qualquer variedade de plantas conforme já mencionado acima, as quais são empregadas na agricultura, em estufa, em florestas ou em horticultura. Particularmente, isso toma a forma de semente de milho, de amendoim, de canola, óleo de semente de colza, papoula, soja, algodão, beterraba (beet) (por exemplo, beterraba (sugar beet) e beterraba forrageira), arroz, sorgo e painço, trigo, cevada, aveia, centeio, girassol, tabaco, batatas ou vegetais (por exemplo, tomates, plantas de repolho). Os compostos ativos de acordo com a invenção são do mesmo modo adequados para tratar a semente de plantas frutíferas e vegetais, conforme já mencionado acima. O tratamento dessas sementes de milho, soja, algodão, trigo e canola ou semente colza é de importância particular.

Conforme já mencionado acima, o tratamento de semente transgênica com um composto ativo de acordo com a invenção também é de importância particular. Esse toma a forma das sementes de plantas as quais, como regra, compreendem pelo menos um gene heterólogo o qual comanda a expressão de um polipeptídeo com propriedades inseticidas particulares. Nesse contexto, os genes heterólogos na semente transgênica podem ser derivados a partir de microrganismos tais como Bacillus, Rhizobium, Pseudomonas, Serratia, Trichoderma, Clavibacter, Glomus ou Gliocladium. A presente invenção é particularmente adequada para o tratamento de sementes transgênicas o qual compreende pelo menos um gene heterólogo originário de Bacillus sp., e cujo produto de gene apresenta atividade contra a broca do milho Europeu e/ou do gorgulho da raiz de milho. É particularmente preferível um gene heterólogo derivado de Bacillus thuringiensis. É particularmente preferível um gene heterólogo derivado de Baclllus thuringiensis.

No contexto da presente invenção, o composto ativo de acordo com a invenção é aplicado à semente ou sozinho ou numa formulação adequada. Preferivelmente, a semente é tratada num estado o qual seja estável o suficiente para evitar danos durante o tratamento. Em geral, a semente pode ser tratada em qualquer ponto de tempo entre a colheita e a semeadura. A semente geralmente usada foi separada da planta e livre de sabugos, cascas, talos, capas, pêlos ou de mesocarpo dos frutos.

Ao tratar a semente, deve-se tomar geralmente cuidado de modo que a quantidade do composto ativo de acordo com a invenção aplicada na semente e/ou a quantidade de outros aditivos ser escolhida de modo que a germinação da semente não seja adversamente afetada, ou que a planta resultante seja danificada. Isto deve ser mantido em mente, particularmente no caso dos compostos ativos os quais podem ter efeitos fitotóxicos em certas taxas de aplicação. Conforme já mencionado acima, é possível tratar todas as plantas e suas partes de acordo com a invenção. Numa modalidade preferida, as espécies de plantas selvagens e cultivares de plantas, ou aqueles obtidos por métodos de criação biológicos convencionais, tais como cruzamento ou fusão de protoplasto, e suas partes, são tratadas. Numa outra modalidade preferida, plantas transgênicas e cultivares de plantas obtidos por métodos de engenharia genética, caso apropriado em combinação com métodos convencionais (Organismos Geneticamente Modificados) e partes suas são tratadas. Os termos "partes", "partes de plantas" e "partes vegetais" foram explicados acima.

Particularmente preferivelmente, plantas dos cultivares vegetais, as quais são em cada caso comercialmente disponíveis ou em uso são tratadas de acordo com a invenção. Cultivares de plantas são devem ser entendidos como significando plantas com novas propriedades ("peculiaridades") as quais tenham sido obtidas por criação convencional, por mutagênese ou por técnicas de DNA recombinante. Essas podem ser cultivares, bio- ou genótipos.

Dependendo das espécies vegetais ou dos cultivares vegetais, sua localização e condições de crescimento (solos, clima, período de vegetação, dieta), o tratamento de acordo com a invenção também pode resultar em efeitos superaditivos ("sinergísticos"). Deste modo, por exemplo, as taxas de aplicação reduzidas e/ou um alargamento do espectro de atividade e/ou um aumento na atividade dos compostos ativos e composições os quais podem ser usados de acordo com a invenção, um melhor crescimento vegetal, tolerância aumentada em altas ou baixas temperaturas, tolerância aumentada à secura ou à água ou ao conteúdo salino do solo, desempenho de floração aumentado, colheita mais fácil, maturação acelerada, rendimentos de colheita mais elevados, maior qualidade e/ou maior valor nutricional dos produtos coletados, melhor estabilidade de armazenagem e/ou processabilidade dos produtos coletados são possíveis, os quais excedem os efeitos os quais foram de fato esperados.

As plantas transgênicas ou cultivares de plantas (obtidos por engenharia genética), as quais são preferivelmente para serem tratadas de acordo com a invenção, incluem todas as plantas as quais, em virtude da modificação genética, receberam material genético o qual conferiram características úteis e particularmente vantajosas a essas plantas. Exemplos de tais características são um melhor crescimento vegetal, tolerância aumentada a altas ou baixas temperaturas, tolerância aumentada à secura ou à água ou ao conteúdo salino do solo, desempenho de floração aumentado, colheita mais fácil, maturação acelerada, rendimentos de colheita mais elevados, maior qualidade e/ou maior valor nutricional dos produtos coletados, melhor estabilidade de armazenagem e/ou processabilidade dos produtos coletados. Exemplos adicionais e particularmente enfatizados de tais características são uma melhor defesa das plantas contra pestes animais e microbianas, tais como contra insetos, acarinos, fungos fitopatogênicos, bactérias e/ou vírus, e também tolerância aumentada das plantas a certos compostos herbicidamente ativos. Exemplos de plantas transgênicas os quais podem ser mencionados são as plantas de colheita importantes, tais como cereais (trigo, arroz), milho, soja, batatas, beterraba, tomates, ervilhas e outras variedades vegetais, algodão, tabaco, colza e também plantas frutíferas (como as macieiras, pereiras, frutas cítricas e videiras), e ênfase particular é dada ao milho, soja, batatas, algodão, tabaco e colza. As características que são enfatizadas são, particularmente, a defesa aumentada das plantas contra insetos, aracnídeos, nematóides e lesmas e caracóis em virtude das toxinas formadas nas plantas, particularmente aquelas formadas nas plantas pelo material genético de Becillus thuringiensis (por exemplo, pelos genes CrylA(a), CrylA(b), CrylA(c), CryllAf CrylllA, CrylllB2, Cry9c, Cry2Ab, Cry3Bb e CrylF e também suas combinações) (referidas abaixo como "Plantas Bt") . Características que são também particularmente enfatizadas são a defesa aumentada das plantas contra fungos, bactérias e vírus por resistência adquirida sistêmica (SAR), sistemina, fitoalexinas, eliciadores e genes de resistência e toxinas e proteínas correspondentemente expressas. As características que são ainda mais particularmente enfatizadas são a tolerância aumentada das plantas a certos compostos herbicidamente ativos, por exemplo, imidazolinonas, sulfoniluréias, glifosato ou fosfinotricina (por exemplo, o gene "PAT"). Os genes os quais conferem as características desejadas em questão também podem estar presentes juntamente uns com os outros nas plantas transgênicas. Exemplos de "plantas Bt" as quais podem ser mencionadas são variedades de milho, variedades de algodão, variedades de soja e variedades de batata, as quais são vendidas sob os nomes comerciais YIELD GARD® (por exemplo, milho, algodão, soja), KnockOut® (por exemplo milho) , StarLink® (por exemplo milho) , Bollgard® (algodão), Nucotn® (algodão) e NewLeaf® (batata). Exemplos de plantas resistentes a herbicidas as quais podem ser mencionadas são variedades de milho, variedades de algodão e variedades de soja, as quais são vendidas sob os nomes comerciais Roundup Ready® (tolerância ao glifosato, por exemplo milho, algodão, soja), Liberty Link® (tolerância à fosfinotricina, por exemplo colza), IMI® (tolerância às imidazolinonas) e STS® (tolerância às sulfoniluréias, por exemplo, milho). Plantas resistentes aos herbicidas (plantas cultivadas de modo convencional para tolerância a herbicidas) as quais podem ser mencionadas incluem as variedades vendidas sob os nomes Clearfield® (por exemplo, milho). É claro que essas declarações também se aplicam aos cultivares de plantas com essas características genéticas ou características genéticas ainda a serem desenvolvidas, cujos cultivares de plantas irão ser desenvolvidos e/ou comercializados no futuro.

As plantas listadas podem ser tratadas de acordo com a

invenção de um modo particularmente vantajoso com os compostos ativos de fórmula geral I de acordo com a invenção. As faixas selecionadas estabelecidas acima para os compostos ativos também se aplicam ao tratamento dessas plantas. É dada ênfase particular ao tratamento de plantas com os compostos ativos especificamente mencionadas no presente texto.

No campo dos inseticidas do lar, os compostos ativos de acordo com a invenção são usados sozinhos ou em combinação com outros compostos ativos adequados, tais como ésteres fosfóricos, carbamatos, piretróides,

neonicotinóides, reguladores do crescimento ou compostos ativos a partir de outras classes conhecidas de inseticidas.

Foi ainda descoberto que os compostos ativos de acordo com a invenção também têm uma forte ação inseticida contra insetos os quais destroem materiais industriais.

Os seguintes insetos podem ser mencionados como exemplos e como preferidos - porém sem qualquer limitação:

Besouros, tais como Hylotrupes bajulus, Chlorophorus pilosis, Anobium punctatum, Xestobium rufovillosum, Ptilinus pecticornis, Dendrobium pertinex, Ernobius mollis, Priobium carpini, Lyctus brunneus, Lyctus africanus, Lyctus planicollis, Lyctus Iinearisf Lyctus pubescens, Trogoxylon aequale, Minthes rugicollis, Xyleborus spec. Tryptodendron spec. Apate monachus, Bostrychus capucins, Heterobostrychus brunneus, Sinoxylon spec. Dinoderus minutus;

Himenópteros, tais como Sirex juvencus, Urocerus gigas, Urocerus gigas taIgnusr Urocerus augur;

Cupins, tais como Kalotermes flavicollis, Cryptotermes brevis, Heterotermes indicola, Reticulitermes flavipes, Reticulitermes santonensis, Reticulitermes lucifugus, Mastotermes darwiniensis, Zootermopsis nevadensis, Coptotermes formosanus;

Traças, tal como Lepisma saccharina.

Materiais industriais, no presente contexto, devem ser compreendidos como significando materiais não vivos, tais como, preferivelmente, plásticos, adesivos, tamanhos, papéis e papelões, couro, madeira e produtos de madeira processada e composições de revestimento.

As composições prontas para usar podem, caso seja apropriado, compreender outros inseticidas e, caso apropriado, um ou mais fungicidas.

Os compostos ativos de acordo com a invenção são usados em aerossóis, em produtos de borrifo sem pressão, por exemplo, pulverizadores de bomba e atomizadores, sistemas de nebulização automáticos, nebulizadores, espumas, géis, produtos evaporadores com comprimidos evaporadores feitos de celulose ou polímero, evaporadores líquidos, evaporadores de gel e membrana, evaporadores movidos a propelente, sistemas de evaporação, papéis de mariposa, bolsas de mariposa e géis de mariposa, como grânulos ou pós, em iscas para espalhamento ou em estações de isca.

Outros_agentes_ativos_para_uso

farmacêutico/veterinário

Ingredientes pesticidamente ou veterinariamente ativos adicionais, os quais incluem, porém não estão limitados, a acaricidas, antelminticos, anti-parasiticos e inseticidas, podem também ser adicionados nas composições da invenção. Agentes antiparasiticos podem incluir tanto agentes ectoparasiticidas quanto endoparasiticidas. Esses agentes são bem conhecidos na técnica (ver, por exemplo, Plumb1 Veterinary Drug Handbook, 5* Edição, ed. Donald C. Ptumb, Blackwell Publishing, (2005) ou The Merck Veterinary Manual, 9a Edição, (Janeiro 2005)) e incluem, porém não estão limitados, a acarbose, maleato de acepromazina, acetaminofeno, acetazolamida, acetazolamida sódica, ácido acético, ácido acetoidroxâmico, acetilcisteina, acitretina, aciclovir, albendazol, sulfato de albuterol, alfentanil HCl, alopurinol, alprazolam, altrenogest, amantadina HCl, sulfato de amikacina sulfato, ácido aminocapróico, hidrogenossulfato de aminopentamida, aminofilina/teofilina, amiodarona HCl, amitraz, amitriptilina HCl, amlodipina besilato, cloreto de amônio, molibdenato de amônio, amoxicilina, amoxicilina, clavulanato de potássio, desoxicolato de anfotericina B, anfotericina B com base lipidica, ampicilina, amprólio HCl, antacideos (oral), antivenina, apomorfiona HCl, sulfato de apramicina, ácido ascórbico, asparaginase, aspirina, atenolol, atipamezol HCl, besilato de atracúrio, sulfato de atropina, aurnofina, aurotioglicose, azaperona, azatioprina, azitromicina, baclofeno, barbituratos, benazepril HClf betametasona, cloreto de betanecol, bisacodil, subsalicilato de bismuto, sulfato de bleomicina, undecilenato de boldenona, brometos, mesilato de bromocriptina, budenoside, buprenorfina HCl, buspirona HCl, bussulfan, tartarato de butorfanol, cabergolina, calcitonin salmão, calcitrol, sais de cálcio, captopril, carbenicilina indanil sódica, carbimazol, carboplatina, carnitina, carprofeno, carvedilol,

cefadroxil, cefazolin sódica, cefixima, cefoperazona sódica, cefotaxima sódica, cefotetan dissódica, cefoxitina sódica, cefpodoxima proxetil, ceftazidima, ceftiofur sódico, ceftiofur HCl, ceftiaxona sódica, cefalexina, cefalosporinas, cefapirina, carvão vegetal (ativado), clorambucil, cloranfenicol, clordiazepóxido,

clordiazepóxido +/- brometo de clidinio, clorotiazida, maleato de clorfeniramina, clorpromazina KCl,

clorpropamida, clortetraciclina, gonadotropina coriônica (HCG), cromo, cimetidina, ciprofloxacina, cisapride, cisplatina, sais de citrato, claritromicina, fumarato de clemastina, clenbuterol HCl, clindamicina, clofazimina, clomipramina HCl, clonazepam, clonidina, cloprostenol sódico, clorazepato dipotássico, clorsulon, cloxacilina, fosfato de codeina, colcicina, corticotropina (ACT), cosintropina, ciclofosfamida, ciclosporina, ciproeptadina HCl, citarabina, dacarbazina, dactinomicina/actinomicina D, dalteparina sódica, danazol, dantroleno sódico, dapsona, decoquinato, mesilato de deferoxamiria, deracoxib, acetato de deslorelina, acetato de desmopressina, pivalato de desoxicorticosterona, detomidina HCl, dexametasona, dexpantenol, dexrazoxano, dextrana, diazepam, diazóxido (oral), diclorfenamida, diclorvos, diclofenaco sódico, dicloxacillina, citrato de dietilcarbamazina,

dietilstilbestrol (DES), difloxacina HCl, digoxina, diidrotacisterol (DHT), diltiazem HCl, dimenidrinato, dimercaprol/BAL, dimetilsulfóxido, dinoprost trometamina, difenilidramina HCl, fosfato de diisopiramida, dobutamina HCl, docusato/DSS, mesilato de dolasetron, domperidona, dopamina HCl, doramectina, doxapram HCl, doxepina HCl, doxorrubicina HCl, doxiciclina, edetato de cálcio dissódico. EDTA cálcico, cloreto de edrofônio, enalapril/enalaprilat, enoxaparina sódica, enrofloxacina, sulfato de efedrina, epinefrina, epoetina/eritropoietina, eprinomectina, epsiprantel, eritromicina, esmolol HC J, cipionato de estradiol, ácido etacrinico/etacrinato sódico, etanol (álcool), etidronato sódico, etodolac, etomidato, agentes de eutanásia w/pentobarbital, famotidina, ácidos graxos (essenciais/ômega), felbamato, fenbendazol, fentanil, sulfato ferroso, filgrastim, finasteride, fipronil, florfenicol, fluconazol, flucitosina, acetato de fludrocortisona, flumazenil, flumetasona, flunixin meglumina, fluoruracil (5-FU), fluoxetina, propionato de fluticasona, maleato de fluvoxamina, fomepizol (4-MP), furazolidona, furosemida, gabapentina, gemcitabina HCl, sulfato de gentamicina, glimepirida, glipizida, glucagon, agentes glicocorticóides, glucosamina/sulfato de

condroitina, glutamina, gliburide, glicerina (oral), glicopirrolato, gonadorelina, grisseofulvina, guaifenosina, halotano, glutâmero-200 de hemoglobina (oxiglobina©), heparina, hetamido, hialuronato sódico, hidrazalina HCl, hidroclorotiazida, bitartarato de hidrocodona,

hidrocortisona, hidromorfona, hidroxiuréia, hidroxizina, ifosfamide, imidacloprid, dipropinato de imidocarb, impenom-cilastatina sódica, imipramina, lactato de inamrinona, insulina, interferon alfa-2a (recombinante humano), iodeto (sódio/potássio) , ipecac (xarope) , ipodato sódico, dextrana de ferro, isoflurano, isoproterenol HCl, isotretinoina, isoxsuprina HCl, itraconazol, ivermectina, caulim/pectina, cetamina HCl, cetoconazol, cetoprofeno, cetorolac trometamina, lactulose, leuprolide, levamisol, levetiracetam, levotiroxina sódica, lidocaina HCl, lincomicina HCl, liotironina sódica, lisinopril, lomustina (CCNU), lufenuron, lisina, magnésio, manitol,

marbofloxacina, mecloretamina HCl, meclizina HCl, ácido meclofenâmico, medetomidina HCl, triglicerideos de cadeia média, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melarsomina, melatonina, meloxican, melfalano, meperidina HCl, mercaptopurina, meropenom, metformina HCl, metadona HCl, metazolamida, mandelato/ipurato de metenamina, metimazol, metionina, metocarbamol, metoexital sódico, metotrexato, metoxiflurano, azul de metileno, metilfenidato, metilprednisolona, metoclopramida HCl, metoprolol, metronidaxol, mexiletina HCl, mibolerlona, midazolam HCl milbemicina oxima, óleo mineral, minociclina HCl, misoprostol, mitotano, mitoxantrona HCl, tartarato de morantel, sulfato de morfina, moxidectina, naloxona HCl, decanoato de mandrolona, naproxeno, analgésicos agonistas narcóticos (opióides), sulfato de neomicina, neostigmina, niacinamida, nitazoxanide, nitenpiram, nitrofurantoina, nitroglicerina, nitroprussiato de sódio, nizatidina, novobiocina sódica, nistatina, acetato de octreotide, olsalazina sódica, omeprazol, ondansetron, opiatos antidiarréicos, orbifloxacina, oxacilina sódica, oxazepam, oxfendazol, cloreto de oxibutinina, oximorfona HCl, oxitretraciclina, oxitocina, pamidronato dissódico, pancreplipase, brometo de pancurônio, sulfato de paromomicina, parozetina HCl, pencilamina, penicilinas de informação geral, penicilina G, penicilina V de potássio, pentazocina, pentobarbital sódico, pentosan polissulfato sódico, pentoxifilina, mesilato de pergolide, fenobarbital, fenoxibenzamina HCl, fenilbutazona, fenilefrina HCl, fenipropanolamina HCl, fenitoina sódica, feromônios, fosfato parenteral, fitonadiona/vitamina K-l, pimobendan, piperazina, pirlimicina HCl, piroxicam, glicosaminoglicana polissulfatada, ponazuril, cloreto de potássio, cloreto de pralidoxima, praziquantel, prazosina HCl,

prednisolona/prednisona, primidona, procainamida HCl, procarbazina HCl, proclorperazina, brometo de propantelina, injeção de acnes de propionibactéria, propofol, propranolol HCl, sulfato de protamina, pseudoefedrina HCl, mucilóide hidrofílico psilio, pamoato de pirantel, brometo de piridostigmina, maleato de pirilamina, pirimetamina, quinacrina HCl, quinidina, ranitidina HCl, rifampina, s- adenosil-metionina (SAMe), laxativo osmótico/salina, selamectina, selegilina HCl/l-deprenil, sertralina HCl, sevelamer HCl, sevoflurano, silimarina/cardo do leite, bicarbonato de sódio, poliestirenossulfonato de sódio, estibogluconato de sódio, sulfato de sódio, tiossulfato de sódio, somatotropina, sotalol HCl, espectinomicina HCl, espironolactona, estanozolol, estreptoquinase, estreptozocina, succimero, cloreto de succinilcolina, sucralfato, citrato de sufentanila, sulfaclorpiridazina sódica, sulfadiazina/trimetroprima,

sulfametoxazol/trimetoprima, sulfadimetoxina,

sulfadimetoxina/ormetoprima, sulfassalazina, taurina, tepoxalina, terbinaflina HCl, sulfato de terbutalina, testosterona, tetraciclina HCl, tiabendazol, tiacetarsamida sódica, tiamina HCl, tioguanina, tiopental sódico, tiotepa, tirotropina, tiamulina, ticarcilina dissódica, tiletamina HCl/zolazepam HCl, tilmocsina, tiopronina, sulfato de tobramicina, tocainida HCl, tolazolina HCl, ácido telfenâmico, topiramato, tramadol HCl, trimcinolona acetonida, trientina HCl, trilostano, tartarato de trimepraxina w/prednisolona, tripelenamina HCl, tilosina, urdosiol, ácido valpróico, vanádio, vancomicina HCl, vasopressina, brometo de vecurônio, verapamil HCl, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vitamina E/selênio, varfarina sódica, xilazina HCl, ioimbina HCl, zafirlucast, zidovudina (AZT), acetato de zinco/sulfato de zinco, zonisamida e suas misturas.

Numa modalidade da invenção, outros compostos arilpirazóis, tais como fenilpirazóis, conforme descritos acima na prática (por exemplo, fipronil) são conhecidos na técnica e são adequados para a combinação com os compostos l-aril-5-alquilpirazóis da invenção. Exemplos de tais compostos arilpirazóis incluem, porém não estão limitados, àqueles descritos nas Patentes Americanas Nos. 6.001.384; 6.010.710; 6.083.519; 6.096.329; 6.174.540; 6.685.954 e 6.998.131 - cada uma atribuída a Merial, Ltd., Duluth, GA).

Em outra modalidade da invenção, ácido nodulispórico e seus derivados (uma classe de agentes acaricidas, antelmínticos, anti-parasíticos e inseticidas) podem ser adicionados nas composições da invenção. Esses compostos são usados para tratar ou prevenir infecções em humanos e animais e estão descritos, por exemplo, nas Patentes Americanas Nos. 5.399.582 e 5.962.499. A composição pode incluir um ou mais dos derivados do ácido nodulispórico conhecidos na técnica, incluindo todos os estereoisômeros, tais como aqueles descritos na literatura citada acima.

Em outra modalidade da invenção, uma ou mais lactonas macrocíclicas, as quais agem como um acaricida, agente antelmíntico e inseticida, podem ser adicionadas nas composições da invenção. Os macrolídeos são bem conhecidos na técnica (ver, por exemplo, Macrolides - Chemistry, pharmacology and clinicai uses - editado por Bryskier et al., publ.. por Arnette Blackwell, (1993)) e incluem, porém não estão limitados, a macrolídeos de anéis de 12 membros (por exemplo, metimicina, neometimicina, YC-17, litorina); macrolídeos de anéis de 14 membros (por exemplo, eritromicina A-F, oleandomicina, esporeamicina,

roxitromicina, diritromicina, fluritromicina,

claritromicina, davercina); macrolídeos de anéis de 15 membros (por exemplo, azitromicina); macrolídeos de anéis de 16 membros (por exemplo, josamicina, kitasamicina, espiramicina, midecamicina, roquitamicina, miokamicina) e macrolídeos de anéis de 17 membros (por exemplo, lancadicina).

As lactonas macrocíclicas também incluem, porém não

estão limitadas, às avermectinas, tais como abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina e milbemicinas, tais como milbemectina, milbemicina D, moxidectina e nemadectina. são também incluídos os derivados de 5-oxo e 5-oxima das referidas avermectinas e milbemicinas. Exemplos de combinações de compostos arilpirazóis com lactonas macrocíclicas incluem, porém não estão limitadas, àquelas descritas nas Patentes Americanas Nos. 6.426.333; 6.482.425; 6.962.713 e 6.998.131 - cada uma atribuída a Merial Ltd., Duluth, GA.

Os compostos de lactona macrocíclicos são conhecidos na técnica e podem ser facilmente comercialmente obtidos ou através de técnicas de síntese conhecidas na técnica. É feita referência à literatura comercial e técnica amplamente conhecida. Para avermectinas, ivermectina e abamectina, pode ser feita referência, por exemplo, ao trabalho "Ivermectin and Abamectin", 1989, por Μ. H.

Fischer e H. Mrozik, William C. Campbell, publicado por Springer Verlag., ou Albers-Schonberg et al. (1981), "Avermectins Structure Determination", J. Am. Chem. Soe, 103, 4216-4221. Pra doramectina, "Veterinary Parasitology", vol. 49, No. 1, Julho de 1993, 5-15 pode ser consultado. Para milbemicinas, pode ser feita referência inter alia a Davies H. G. et al., 1986, "Avermectins and Milbemycins", Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. et al., 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336, Patente Americana No. 4.134.973 e EP 0 677 054.

Lactonas macrociclicas são ou produtos naturais ou são seus derivados semi-sintéticos. As estruturas das avermectinas e milbemicinas estão intimamente relacionadas, por exemplo, pelo compartilhamento de um anel lactona macrocíclico de 16 membros complexo; milbemicinas não têm a porção glicosidica das avermectinas. Os produtos naturais das avermectinas são revelados na Patente Americana No. 4.310.519 para Albers-Schonberg et al., e os compostos 22,23-diidroavermectinas são revelados em Chabala et al., Patente Americana No. 4.199.569. É também feita menção a Kitano, Patente Americana No. 4.468.390, Beuvry et al., Patente Americana No. 5.824,653, EP 0 007 812 Al, Relatório Descritivo da Patente do Reino Unido 1 390 336, EP 0 002916 e Patente Neozelandesa Ancare No. 237 086, inter alia. Milbemici nas de ocorrência natural estão descritas em Aoki et al., Patente Americana No. 3.950.360 assim como nas várias referências citadas em "The Merck Index" 12a ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996). Latidecina é descrita em "International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)", WHO Drug Information, vol. 17, no. 4, pp. 263- 286, (2003) . Derivados semi-sintéticos dessa classe de compostos são bem conhecidos na técnica e estão descritos, por exemplo, na Patente Americana No. 5.077.308, na Patente Americana No. 4.859.657, na Patente Americana No. 4.963.582, na Patente Americana No. 4.855.317, na Patente Americana No. 4.871.719, na Patente Americana No. 4.874.749, na Patente Americana No. 4.427.663, na Patente Americana No. 4.310.519, na Patente Americana No. 4.199.569, na Patente Americana No. 5.055.596, na Patente Americana No. 4.973.711, na Patente Americana No.4 . 978.677, na Patente Americana No.4.920.148 e EP 0 667 054.

Em outra modalidade da invenção, a classe de acaricidas ou inseticidas, conhecida como reguladores do crescimento de insetos (IGRs), também pode ser adicionada nas composições da invenção. Compostos pertencentes a esse grupo são bem conhecidos pelos profissionais e representam uma ampla faixa de diferentes classes químicas. Todos esses compostos agem pela interferência com o desenvolvimento do crescimento das pestes de insetos. Reguladores do crescimento de insetos estão descritos, por exemplo, na Patente Americana No. 3.748.356; na Patente Americana No. 3.818.047; na Patente Americana No. 4.225.598; na Patente Americana No. 4.798.837; na Patente Americana No. 4.751.225, EP 0 179 022 ou U.K. 2 140 010 assim como nas Patentes Americanas Nos. 6.096.329 e 6.685.954 (ambas atribuídas para Merial Ltd., Duluth, GA). Exemplos de IGRs adequadas para uso incluem, porém não estão limitadas, a metopreno, piriproxifeno, idropreno, ciromazina, fluazuron, lufenuron, novaluron, piretróides, formamidinas e l-(2,6— difluorbenzoil)-3-(2-flúor-4-(trifluormetil)feniluréia.

Um agente antelmíntico que pode ser combinado com o composto da invenção para formar uma composição pode ser um composto benzenodissulfonamida, o qual inclui, porém não está limitado, a clorsulon; ou um agente cestóide, o qual inclui, porém não está limitado, a praziquantel, pirantel ou morantel. Um agente antiparasitico que pode ser combinado com o composto da invenção para formar uma composição pode ser uma proteína ou peptideo biologicamente ativo incluindo, porém sem se limitar, a depsipeptideos, os quais agem na junção neuromuscular pelo estímulo dos receptores pré- sinápticos pertencendo à família de receptores de secretina resultando na paralisia e morte dos parasitas. Numa modalidade do depsipeptídeo, o depsipeptídeo é emodepsídeo.

Um agente inseticida que pode ser combinado com o composto da invenção para formar uma composição pode ser uma espinosina (por exemplo, espinosad) ou um composto derivado piridilmetil substituído, tal como imidacloprid. Agentes dessa classe estão descritos acima e, por exemplo, na Patente Americana No. 4.742.060, ou em EP 0 892 060. Estaria bem dentro do nível de habilidade do profissional decidir qual composto individual pode ser usado na formulação da invenção para tratar uma infecção particular de um inseto.

Um agente inseticida que pode ser combinado com o composto da invenção para formar uma composição pode ser uma semicarbazona, tal como metaflumizona (BAS3201). Metaflumizona é um composto relativamente seguro (LD50 oral > 5.000 mg/Kg) com atividade conhecida em várias espécies de pragas de safra de Lepidoptera. Onde apropriado, o agente antelmíntico, antiparasítico e inseticida pode também ser selecionado do grupo de compostos descritos acima conforme adequado para uso agroquímico.

Em geral, o agente pesticida adicional está incluído

numa dose entre cerca de 0,1 pg e cerca de 10 mg. Numa modalidade da invenção, o agente pesticida adicional está incluído numa dose entre cerca de 1 μς e cerca de 10 mg. Em outra modalidade da invenção, o agente pesticida adicional está incluído numa dose de cerca de 5 até cerca de 200 μg/Kg de peso do animal. Em ainda outra modalidade da invenção, o agente pesticida adicional está incluído numa dose entre cerca de 0,1 até cerca de 10 mg/Kg de peso do animal. Em ainda outra modalidade da invenção, o agente pesticida adicional está incluído numa dose entre cerca de 0,5 até 50 mg/Kg.

As proporções, em peso, do composto l-aril-5- alquilpirazol e do agente pesticida adicional estão, por exemplo, entre cerca de 5/1 e cerca de 10.000/1. Entretanto, uma pessoa normalmente versada na técnica poderia ser capaz de selecionar a proporção apropriada de composto l-aril-5-alquilpirazol e do agente pesticida adicional para o hospedeiro tencionado e seu uso. Método de síntese dos compostos da invenção

Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos (isto é, métodos antes utilizados ou descritos na literatura química): geralmente a formação do anel pirazol, seguida onde necessário pela alteração dos substituintes; ou métodos descritos em uma ou mais dentre WO 98/28278 (Patente Americana 6.350.771), WO 87/03781 (Patente Americana 5.232.940) e EP 780 378 (Patente Americana 5.817.688). Será percebido pelas pessoas versadas na técnica que, dentro do aspecto dos processos descritos; a ordem das etapas sintéticas empregadas pode variar e irá depender inter alia de fatores, tais como da natureza de outros grupos funcionais presentes num substrato particular, da disponibilidade de intermediários chave e da estratégia do grupo protetor (caso haja algum) a ser adotada (ver, por exemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis (Terceira Edição)", eds. Greene e Wuts, Wiley- lnterscience, (1999)). Claramente, tais fatores também irão influenciar a escolha dos reagentes para uso nas referidas etapas sintéticas.

Numa modalidade da invenção, os compostos de fórmula (I), em que R3 é halometil, são formados pela reação dos compostos correspondentes de fórmula (I), nos quais é hidroximetil com reagentes halogenantes, mais

especificamente agentes de bromação tais como uma mistura de bromo ou N-bromossuccinimida e trifenilfosfina, ácido bromídrico; ou reagentes de fluoração tais como trifluoreto de dimetilaminoenxofre, trifluoreto de dietilaminoenxofre (DAST™) ou trifluoreto de bis(2-metoxietil)aminoenxof re (Deoxofluor™). A reação é geralmente efetuada num solvente, tal como cloreto de metileno, clorofórmio e geralmente em temperaturas entre -100 0C e 40 °C. Um resumo de tais métodos é encontrado em Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, R.C. Larock, pp. 353-360.

Em outra modalidade da invenção, os compostos de fórmula (I), em que R3 é metil, são formados pela reação dos compostos correspondentes de fórmula (I), nos quais R3 é halometil com reagentes redutores tais como hidreto de diisobutilamlumínio (DIBAL-H), hidreto de alumínio e lítio, boroidreto de sódio ou boroidreto de tri-sec-butil lítio (L-Selectride™). Numa modalidade do processo, o agente redutor é L-Selectride™. A reação é geralmente efetuada num solvente, tal como dialquiléter (por exemplo, dietiléter) , tetraidrofurano (THF) e geralmente em temperaturas entre cerca de -100 0C e cerca de 40 °C. Um resumo de tais métodos é encontrado em Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, R.C. Larock, pp. 18- 21.

De acordo com os métodos referidos na literatura química e em EP 780 378, intermediários de fórmula (I), em que R3 é hidroximetil, são formados pela reação dos compostos correspondentes de fórmula (I) , nosquais R3 é formil com reagentes de hidreto, tais como hidreto de diisobutilaluminio (DIBAL-H) , hidreto de litio e alumínio, boroidreto de sódio ou boroidreto de tri-sec-butil alumínio (L-Selectride™). Numa modalidade do processo, o agente hidreto é boroidreto de sódio. A reação pode ser efetuada num solvente, tal como éter dialquílico (por exemplo, éter dietílico), tetraidrofurano (THF) ou um hidrocarboneto (por exemplo, hexano ou tolueno) ou misturas suas. Uma temperatura de cerca de -100 até aproximadamente a temperatura ambiente do sistema de solvente é geralmente usada. Numa modalidade do processo, a temperatura está entre cerca de 0 0C até aproximadamente a temperatura ambiente. Um resumo de tais métodos é encontrado em Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, R.C. Larock, pp.527-535. Compostos de fórmula (I) , onde R3 é hidroximetil são novos, especificamente quando Z nessa fórmula (I) é C-F, um constituinte de outra modalidade da invenção. De acordo com os métodos descritos em EP 780 378, intermediários de fórmula (I) , em que R3 é formil são formados por clivagem oxidativa da porção alqueno de um composto de fórmula (II)

em que Ra é selecionado dentre alquilcarbonil, alcoxicarbonil, ciano, e nitro para formar um composto de fórmula (IIa):

Em outra modalidade do processo, Ra é selecionado de

alquilcarbonil C3.-C4, alcoxicarbonil C1-C4, ciano e nitro. Tal transformação é bem conhecida pelas pessoas versadas na técnica e pode ser concebida, por exemplo, com ozônio, permanganato de potássio e metaperiodato de sódio. O processo pode ser executado opcionalmente num solvente tal como cloreto de metileno, éter dietílico, clorofórmio e geralmente em temperaturas de cerca de -100 até cerca de 100 °C. Um resumo de tais métodos é encontrado em Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, R.C. Larock, pp. 595-596.

O composto de fórmula (II) pode ser preparado por desidroalogenação de um composto de fórmula (III), em que "halo" representa halogênio.

Isso pode ser efetuado pela reação dos compostos de fórmula (III) com bases tais como trietilamina, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, diisopropilamida de litio ou 1,8-diazabiciclo-[5.4.0]-undecil-7-eno (DBU). Numa modalidade do processo, a base é DBU. A reação é executada opcionalmente com um solvente orgânico, tal como diclorometano, éter dietilico, tetraidrofurano ou tolueno, e geralmente entre cerca de -100 e cerca de 100 °C, dependendo da base usada. Um resumo de tais métodos é

10

N (III) encontrado em Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, R.C. Larock, pp. 131-132.

Certos compostos de fórmula (II) e de fórmula (III) são novos, especificamente quando Z nessas fórmulas (II) e (III) é C-F, e como tais constituem outra modalidade da invenção. Compostos de fórmula (III) podem ser produzidos a partir dos compostos de fórmula (I), em que R3 é NH2 (fórmula (V)):

com uma olefina de fórmula (IV):

RA-

^—-H (IV) H

0 processo é efetuado pela reação de um composto de fórmula (I), em que R3 é substituído por NH2 na presença de alquilnitrito e haleto de cobre (II), por exemplo, conforme descrito em J. Org. chem., 1977, 42 (14), 2431. As pessoas versadas na técnica irão reconhecer esta como uma reação de arilação de Meerwein, conforme revisto em Org. React., 1976, 24, 225-259. 0 processo é geralmente executado numa mistura da olefina e de um solvente orgânico comum, tal como acetonitrila e numa temperatura de cerca de -50 até cerca de 100 °C. Numa modalidade do processo, a temperatura é aproximadamente a temperatura ambiente.

Os compostos de Fórmula (I), nos quais R3 é substituído por NH2, podem ser preparados pelos métodos descritos em um ou mais dentre os seguintes: WO 94/21606, WO 93/06089, WO 87/03781 ; EP 295 117, EP 234 119; Patente Americana Número 5.232.940; ou pelos métodos conhecidos pelas pessoas versadas na técnica. Certos compostos de fórmula (I), em que R3 é NH2, são novos, especificamente quando Z nessa fórmula (I) é C-F, e como tal constituem outra modalidade da invenção.

A síntese de estados de oxidação mais altos dos compostos de fórmula (I), isto é, dos compostos nos quais m é 1 ou 2, pode ser conseguida pela oxidação do composto precursor correspondente de fórmula (íbis).

(íbis) em que m é O ou 1, usando oxidantes convencionais conhecidos na técnica.

Numa modalidade da invenção, um esquema reacional geral para sintetizar o composto de fórmula (I) pode ser descrito como se segue:

X= halogéniD

Numa modalidade da presente invenção, os compostos de fórmula (I), em que R3 é etil, podem ser preparados pela reação dos compostos correspondentes de fórmula (I), nos quais R3 é substituído por vinil por hidrogenação catalítica, na presença de uma fonte de hidrogênio (por exemplo, gás hidrogênio, hidreto de sódio, hidreto de alumínio e lítio ou boroidreto de sódio) e um ou mais metais catalíticos (tais como cobalto, níquel, paládio, platina, rutênio e ródio). A reação é geralmente efetuada num solvente tal como em um álcool (por exemplo, etanol ou metanol) e em temperaturas entre cerca de -100 0C e cerca de 200 °C. Um resumo de tais métodos é encontrado em Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, R.C. Larock, pp.6-8.

Compostos de fórmula (I), em que R3 é substituído por

vinil, podem ser preparados pela reação dos compostos correspondentes de fórmula (I), nos quais R3 é substituído por halogênio (por exemplo, cloro, iodo ou bromo) com viniltributilestanho, na presença ou ausência de uma base (por exemplo, fluoreto de césio ou carbonato de césio) e com um catalisador de paládio tal como tetraquis(trifenilfosfino)paládio. A reação é geralmente efetuada num solvente tal como em um álcool (por exemplo, etanol), um éter dialquílico (por exemplo, éter dietílico), tetraidrofurano (THF) ou dioxano e em temperaturas entre cerca de 10 0C e cerca de 300 °C. A reação pode ser aquecida num tubo lacrado num microondas. Essa transformação é conhecida como uma reação de acoplamento cruzado de Stille e um resumo de tais métodos é encontrado em "Metal-Catalyzed Cross Coupling Reactions", Wiley-VCH publishers, 1998, F. Diedrich e P.J. Stang, capítulo 4 por T.N. Mitchell.

Método alternativo de síntese dos compostos da invenção Outra modalidade do segundo aspecto da invenção proporciona um processo para fazer o composto l-aril-5- alquilpirazol de fórmula (!) :

em que:

Ri é hidrogênio, ciano, halogênio, Rs, formil, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10 ou -C(S)NH2;

R2 é R8 ou -S(O)mRn;

R3 é metil, etil ou haloalquil Ci-C4;

R6 é halogênio, alquil, haloalquil, alcóxi, haloalquilóxi, ciano, nitro, -C(O)Ri2, -S(O) nRi2 ou SF5;

Z é um átomo de nitrogênio ou C-R13;

R8 é alquil, haloalquil, cicloalquil ou halocicloalquil;

R9 é hidrogênio, alquil, haloalquil ou alcóxi;

Rio é hidrogênio, alquil, haloalquil ou alcóxi;

Rn é alquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil,

O 10

alquinil, haloalquinil ou cicloalquil; R12 é alquil ou haloalquil;

R13 é hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, alquil, haloalquil, alcóxi ou haloalcóxi; m é 0, 1 ou 2; e η é 0, 1 ou 2; ou um sal seu o qual compreende:

(i) a reação de um composto de fórmula (II):

0 O

R3-a^Vr9

(Π) °

com um composto de fórmula R2-Y para produzir um composto de fórmula (III):

0 O

-Re

Rf ^ ^ a R2 O

m

em que

Ra é R8, -O-R8 ou NR9Ri0

R2, R3, R8, Rg e Ri0 são conforme definido acima, e Y é um grupo de saida tal como halogênio (os grupos dicetona de fórmula (II) e de fórmula (III) também podem existir na sua forma enólica); (ii) a reação do composto de fórmula (III) com um composto de fórmula (Va) ou sal seu:

NHNH2

para produzir um composto de fórmula (VI)

5

em que Ra, R2, R3, R4, R5, R6/ R7 e Z são conforme definido abaixo; e

(iii) a desesterificação da porção éster de fórmula

(VI) , em que Ra é igual a O-R8 e R8 é definido acima, por

hidrólise catalisada por base e subsequente acidificação para formar o composto correspondendo à fórmula (VIa): (VIa)

(iv) a derivação do composto de fórmula (Via) para produzir o composto de fórmula (I).

Numa primeira modalidade do segundo aspecto da invenção, a etapa (iv) é selecionada do grupo consistindo em:

(a) uma etapa de descarboxilação;

(b) a reação de um composto de fórmula (Via) ou de fórmula (VI), em gue Ra é igual a halogênio, tal como cloreto, com HNR9Ri0, em que R9 e Rio são conforme definidos acima;

(c) (i) redução da porção -CO2H para -CH2OH;

(ii) uma etapa de oxidação para formar -CHO;

(iii) a reação com um reagente de Grignard (Rs- Mg-halogênio);

(iv) uma etapa de oxidação adicional; ou

(ia) a reação da porção -CO2H de (Via) com um agente para formar a N-metóxi-N-metilamida correspondente (amida Weinreb); e

(iia) a reação com um reagente de Grignard (Rs- Mg-halogênio) ou de um reagente de organolítio (R8-Li).

A formação de cetonas geral a partir de amidas de Weinreb é descrita em March's Advanced Organic Chemistry - Reactions, Mechanisms and Structure (6a Edição), ed. Michael B. Smith e Jerry March, Wiley lnterscience (John Wiley & Sons, Inc.), página 1448, (2007).

Numa segunda modalidade do segundo aspecto da invenção, a etapa (iv) é uma descarboxilação do composto de fórmula (IIa) para formar o composto de fórmula (I), em que Ri é hidrogênio.

Numa terceira modalidade do segundo aspecto da invenção, a etapa (iv) é uma etapa de descarboxilação seguido por uma etapa de halogenação para produzir o composto de fórmula (I), em que Ri é halogênio. Um exemplo de um processo geral para a descarboxilação seguido por halogenações é Morimoto et al, "Synthesis of Halosulfuron- methyl via Selective Chlorination at 3- and/or 5-position of Pyrazole-4- carboxylates", J. Het. Chem., 34: 537-540 (1997).

Numa quarta modalidade do segundo aspecto da invenção, a etapa (iv) compreende a reação do composto de fórmula (Via) com HNRgRio, na presença de agentes de acoplamento tais como dicicloexilcarbodiimida e semelhantes, em que Rg e Rio são conforme definidos acima, para formar um composto de fórmula (I) onde R1 é CONR9Ri0. Uma descrição geral dessa transformação é descrita em March1S Advanced Organic Chemistry - Reactions, Mechanisms and Structure (6a Edição), ed. Michael B. Smith e Jerry March, Wiley Interscience (John Wiley & Sons, Inc.), páginas 1430-1434 (16- 74 - Acylation of Amines by Carboxylic Acids - Amino- de-hydroxylation), (2007). Numa quinta modalidade do segundo aspecto da invenção,

a etapa (iv) compreende a reação do composto de fórmula (VI), em que Ra é igual a halogênio tal como cloreto, com HNR9Rio, em que R9 e Ri0 são conforme definidos acima, para formar um composto de fórmula (I), onde Ri é CONR9Rio. Uma descrição geral dessa transformação é descrita em March1S Advanced Organic Chemistry - Reactions, Mechanisms and Structure (6a Edição), ed. Michael B. Smith e Jerry March, Wiley Interscience (John Wiley & Sons, Inc.), páginas 1427- 1429 (16-72 - Acylation of Amines by Acyl Halides - Amino- de-halogenation), (2007).

Numa sexta modalidade do segundo aspecto da invenção, a etapa (iv) compreende a reação do composto de fórmula (Via) ou de fórmula (VI), em que Ra é igual a halogênio, tal como cloreto, com HNR9Ri0, em que R9 e Ri0 são ambos hidrogênio, para formar um composto de fórmula (I) , onde Ri é CONR9Rio, e é ainda reagido com um agente desidratante tal como cloreto de tionila, cloreto de oxalila e semelhantes, para formar o composto de fórmula (I), em que Ri é ciano.

Uma descrição geral dessa transformação é descrita em March's Advanced Organic Chemistry - Reactions, Mechanisms and Structure (6a Edição), ed. Michael B. Smith e Jerry March, Wiley Interscience (John Wiley & Sons, Inc.)/ páginas 1549-1550 (17-30 - Dehydration of Unsubstituted Amides - N,N-dihydro-C-oxo-bielimination). (2007).

Numa sétima modalidade do segundo aspecto da invenção, a etapa (iv) compreende a reação da amida de fórmula (VI), em que Ra é igual a HNR9Ri0 e R9 e Ri0 são ambos hidrogênio, primeiro com 2,4-bis(4-metoxifenil)-1, 2,3,4-

ditiadifosfetano-2,4-dissulfeto (conhecido como reagente de Lawesson) e reagentes relacionados para formar a tioamida de fórmula (I), em que R1 é C(S)NH2. Uma descrição geral dessa transformação é descrita em March1S Advanced Organic Chemistry - Reactions, Mechanisms and Structure (6a Edição), ed. Michael B. Smith e Jerry March, Wiley Interscience (John Wiley & Sons, Inc.), páginas 1277-1278 (16-11 - The Addition Of H2S and Thiols to Carbonyl Compounds -O-Hydro-C-mercapto-addition), (2007).

Numa oitava modalidade do segundo aspecto da invenção, a etapa (iv) compreende: (i) a redução da porção -CO2H no composto de fórmula (VIa) para -CH2OH; (ii) a oxidação da porção -CH2OH para formar uma porção -CHO no composto de fórmula (IIa); (iii) a reação da porção -CHO com um reagente de Grignard (Ra-Mg-halogênio) ou de um reagente de organolítio; e (iv) uma etapa de oxidação adicional.

Numa nona modalidade do segundo aspecto da invenção, a etapa (iv) compreende: (i) a redução da porção -CO2H no composto de fórmula (VIa) para -CH2OH; (ii) a oxidação da porção -CH2OH para formar uma porção -CHO no composto de fórmula (IIa); (iii) a reação da porção -CHO com um reagente de Grignard (R8-Mg-halogênio) ou de um reagente de organolítio; e (iv) passos de redução adicionais da porção hidroxil para produzir o composto de fórmula (I), em que Ri é R8 é formado.

0 processo alternativo para fazer o composto l-aril-5- alquilpirazol de fórmula (I) difere do processo descrito acima pelo fato de que o último processo derivatiza um composto arilpirazol para formar as porções alquil em R3. Entretanto, o processo alternativo é descrito para a formação de um anel pirazol, o qual já tem as porções alquil de R3 ligadas. As etapas subsequentes do processo envolvem a derivação da porção na posição R1. A invenção descrita é um processo mais elegante que usa menos etapas 10

de processo, os quais requerem o manuseio de uma estrutura arilpirazol maior, isto é, a derivação é mais conseguida funcionando com compostos de tamanho menor, os quais são depois combinados para formar a estrutura arilpirazol maior.

Alternativamente, uma décima modalidade do segundo aspecto da invenção proporciona um processo para fazer o composto pirazol l-aril-3,4,5-trissubstituído de fórmula (I) :

R2» .Ri

(i) a reação do composto de fórmula (III) com hidrazina ou um sal seu para formar o composto de fórmula (IV) :

R

R0

(ΠΙ)

NH2NH2

(IV)

15

em que Ra, R2 e R3 têm os seguintes significados,

e (iii) a reação do composto de fórmula (IV) com o composto de fórmula (Vb), em que L é um grupo de salda para formar o composto de fórmula (VI):

(IV)

em que Ra, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e Z têm os

significados acima e L é um grupo de saida (grupos de saida adequados incluem, porém não estão limitados, a halogênio, trifluormetanossulfonila, metanossulfoniIa,

toluenossulfonila e semelhantes) ; (iv) opcionalmente, a submissão do composto de fórmula

(VI) a uma modificação de grupo funcional com a porção - C(=0)Ra.

Uma décima primeira modalidade do segundo aspecto da invenção é que o processo para preparar os pirazóis 1-aril- 3,4,5-trissubstituídos de fórmula (I) produz um alto rendimento. Numa modalidade do terceiro aspecto da invenção, o rendimento é de cerca de 55% até cerca de 95% (para ambos os processos alternativos da invenção).

Uma décima segunda modalidade do segundo aspecto da invenção é proporcionar um processo para preparar os pirazóis l-aril-3,4,5-trissubstituídos a partir de 1,3- dicetonas com excelente regiosseletividade. Numa modalidade do quarto aspecto da invenção, a regiosseletividade da formação do composto de fórmula (VI) a partir do composto de fórmula (III) é de cerca de 70% até cerca de +99%.

Uma décima terceira modalidade do segundo aspecto da invenção é ainda derivatizar os compostos de fórmula (I) por transformação de grupo funcional. Uma décima quarta modalidade do segundo aspecto da

invenção, a transformação do grupo funcional corresponde a etapa (iv) do primeiro aspecto da invenção.

Uma décima quinta modalidade do segundo aspecto da invenção, onde R1 é -C(O)OR8 é ainda derivatizada para formar R1 como CN através de uma quarta etapa do processo, em que a etapa um compreende a reação de um composto de fórmula (VIb) com uma base e a subsequente acidificação para formar um composto de fórmula (Via), a etapa dois compreende a reação de um composto de fórmula (Via) e um agente halogenante para formar um composto de fórmula (VIc), a etapa três compreende a reação de um composto de fórmula (VIc) com uma base amino para formar o composto de fórmula (VId) e a etapa quatro compreende a reação de um composto de fórmula (VId) com um agente desidratante, tal como SOCl2, para formar o composto de fórmula (I). Um exemplo dessa transformação é demonstrado no esquema reacional abaixo:

10

NaOH, THF/HzO rT^N' CIC(O)C(O)CrlDCM

(VIa)

so2ci/dmf r

R2 ON

ιρψ.

Re (Γ)

Uma décima sexta modalidade do segundo aspecto da invenção, onde R2 é -S(O)mRn e m é 0 ou 1, o enxofre é oxidado para formar -S(O)mR7, onde m é 1 e 2 respectivamente.

Um décimo sétimo aspecto da invenção é preparar compostos 1,3-dicarbonil pela reação de um composto de fórmula (II) com um composto R2-Y para formar um composto de fórmula (III) - ver equação abaixo: ο o fV"γ ο ο

^ — K3-VV*

(Π) ° °

(ΠΙ)

em que Ra, R2, Rj e Z têm os mesmos significados. (Os compostos diceto de fórmula (II) e de fórmula (III) também podem existir nas suas formas enólicas). Vantajosamente, R2 é -S(O)mRn.

Um oitavo aspecto da invenção é preparar compostos de fórmula (IV) pela reação de um composto de fórmula (III) com uma hidrazina para formar os compostos de fórmula (IV) - ver equação abaixo:

NHzNH2 ^

R2 O

m

10

em que Ra, R2 e R3 têm os significados acima.

Os ácidos, bases e solventes e as etapas do processo individuais tais como alquilação, reação/reagentes de Grignars, halogenação e oxidação usados na invenção serão aparentes para as pessoas normalmente versadas na técnica (por exemplo, Vogel1S Textbook of Practical Organic Chemistry (Quinta Edição), Furniss et al., Longman Scientific & Technical (1989); Protective Groups in Organic

(IV) Synthesis (Terceira Edição), Greene & Wuts, Wiiey lnterscience (1999); Mareh1S Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (6a Edição), March & Smith, Wiley, (2007); Advanced Organic Chemistry (Part A - Structure and Mechanisms - 4a Edição), Carey & Sundberg, Springer Science (2000); Advanced Organic Chemistry (Part B - Reaction and Synthesis - 4a Edição), Carey & Sundberg, Springer Science (2001) ; Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, Kurti e Czako, Academic Press (2005).

Solventes apropriados para o processo de reação do composto de fórmula (II) com o composto de fórmula R2-Z para formar o composto de fórmula (III) incluem, porém não estão limitados, a tetraidrofurano, dimetilformamida, hidrocarbonetos halogenados ou misturas suas.

Bases apropriadas para o processo de reação do composto de fórmula (II) com o composto de fórmula R2-Z para formar o composto de fórmula (III) incluem, porém não estão limitados, a hidreto metálico,

bis(trimetilsilil)amida metálica, alquilaminas tais como trialquilamina, hidróxidos tais como hidróxidos metálicos e alcóxidos, tais como alcóxidos metálicos.

Temperaturas apropriadas para o processo de reação do composto de fórmula (II) com o composto de fórmula R2-Z para formar o composto de fórmula (III) variam de cerca de -50 até cerca de 50 °C.

Solventes apropriados para o processo de reação do composto de fórmula (IV) com o composto de fórmula (V), ou um sal seu, para formar o composto de fórmula (I) incluem, porém não estão limitados, a alcoóis tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol; água; tetraidrofurano; dimetilaminoformato; hidrocarbonetos halogenados ou suas misturas. Aditivos apropriados para o processo de reação do

composto de fórmula (IV) com o composto de fórmula (V), ou um sal seu, para formar o composto de fórmula (I) incluem, porém não estão limitados, aos compostos ácidos tais como haletos de hidrogênio, ácido sulfúrico, ácido nitrico e ácido carboxilico.

Temperaturas apropriadas para o processo de reação do composto de fórmula (IV) com o composto de fórmula (V), ou um sal seu, para formar o composto de fórmula (I) variam de cerca de -20 até cerca de 100 °C. Método de tratamento, faixas de dosagem e vias de

administração

A invenção também é direcionada para um método de tratamento de um animal (por exemplo, um mamifero ou pássaro) contra a infecção ectoparasitica pela administração de uma quantidade ectoparasiticidalmente eficaz da composição da invenção. Mamíferos os quais podem ser tratados incluem, porém não estão limitados, aos humanos, gatos, cachorros, gado, galinhas, vacas, cervídeos, cabras, cavalos, lhamas, porcos, ovelhas e iaques. Numa modalidade da invenção, os mamíferos tratados são humanos, gatos ou cachorros.

Em outra modalidade para o tratamento contra ectoparasitas, o ectoparasita é um ou mais insetos ou aracnídeos incluindo aqueles dos gêneros Ctenoeephalides, Rhipicephalus, Dermacenior, Ixodesf Boophilus, Ambylomma, Haemaphysalis, Hyalomma, Sarcoptes, Psoroptes, Otodectes, Chorioptes, Hypoderma, Damalinia, Linognathus,

Haematopinus, Solenoptes, Triehodeetes e Felieola. Em outra modalidade para o tratamento contra

ectoparasitas, o ectoparasita é dos gêneros Ctenoeephalides, Rhipicephalus, Dermaeentor, Ixodes e/ou Boophilus. Os ectoparasitas tratados incluem, porém não estão limitados, a pulgas, carrapatos, acarinos, mosquitos, moscas, piolhos, varejeiras e suas combinações. Exemplos específicos incluem, porém não estão limitados, ao gênero de carrapato Boophilus, especialmente aqueles das espécies microplus (carrapato de boi), deeoloratus e annulatus; miíases tais como Dermatobia hominis (conhecido como Berne no Brasil) e Cochliomyia hominivorax (mosca varejeira tipo greenbottle); miiase de ovelha tal como Lucilia sericata, Lucilia cuprina (conhecida como blowfly strike (mosca da família Calliphoridae) na Austrália, Nova Zelândia e África do Sul) . Moscas próprias, a saber aquelas cujas adultas constituem o parasita, tais como Haematobia irritans (mosca-do-chifre); piolhos, tais como Linognathus vitulorum,. etc; e acarinos, tais como Sarcoptes scabici e Psoroptes ovis. A lista acima não é exaustiva e outros ectoparasita são bem conhecidos na técnica como sendo nocivos a animais e humanos. Esses incluem, por exemplo, larvas de dípteros que migram.

Quando um agente antelmíntico é adicionado na composição da invenção, a composição pode também ser usada para tratar contra endoparasitas tais como aqueles helmínticos selecionados do grupo consistindo em Anaplocephala, Aneylostoma , Aneeator, Asearis, Capillaria, Cooperia, Dipylidium, Dirofilaria, Eehinoeoccus,

Enterobius, Faseiola, Haemonchus, Oesophagostumum, Ostertagia, Toxoeara, Strongyloides, Toxascaris,

Triehinella, Triehuris e Trichostrongylus.

Além disso, com ou sem a adição de outros agentes pesticidas adicionados na composição, a invenção também pode ser usada para tratar outras pestes, as quais incluem, porém não estão limitadas, às pestes:

(1) da ordem isopoda, por exemplo, Oniscus asellus, Armadillidium vulgare e Porcellio scaber;

(2) da ordem Diplopoda, por exemplo, Blaniulus guttulatus;

(3) da ordem Chilopoda, por exemplo, Geophilus carpophagus e Scutigera spp;

(4) da ordem Symphyla, por exemplo, Scutigerella immaculata;

(5) da ordem Thysanura, por exemplo, Lepisma

saccharina ;

(6) da ordem Collembola, por exemplo, Onychiurus armatus;

(7) da ordem Orthoptera, por exemplo, Acheta domestieus, Gryllotalpa spp. , Loeusta migratória

migratorioides, Melanoplus spp. e Schistocerea gregaria;

(8) da ordem Blattaria, por exemplo, Blatta orientalis, Periplaneta americana, Leueophaea maderae e Blattella germaniea;

(9) da ordem Dermaptera, por exemplo, Forfieula

aurieularia;

(10) da ordem Isoptera, por exemplo, Retieulitermes

spp. ;

(11) da ordem Phthiraptera, por exemplo, Pedieulus humanus corporis, Haematopinus spp., Linognathus spp. , Trichodectes spp. e Damalinia spp.;

(12) da ordem Thysanoptera, por exemplo, Hercinothrips femoralis, Thrips tabaci, Thrips palmi e Frankliniella

accidentalis;

(13) da ordem Heteroptera, por exemplo, Eurygaster spp., Dysdercus intermedius, Piesma quadrata, Cimex lectularius, Rhodnius prolixus e Triatoma spp.;

(14) da ordem Homoptera, por exemplo, Aleurodes brassicae, Bernisia tabaci, Trialeurodes vaporariorum,

Aphis gossypii, Brevicoryne brassicae, Cryptomyzus ribis, Aphis fabae, Aphis pomi, Eriosoma Lanigerum, Hyalopterus arundinis, Phylloxera vastatrix, Pemphigus spp. , Macrosiphum avenae, Myzus spp., Phorodon humuli, Rhopalosiphum padi, Empoasea spp., Euscelis bilobatus, Nephotettix eincticeps, Lecanium comi, Saissetia oleae, Laodelphax striatellus, Nilaparvata lugens, Aonidiella aurantii, Aspidiotus hederae, Pseudococcus spp. e Psylla spp. ;

(15) da ordem Lepidoptera, por exemplo, Pectinophora

gossypiella, Bupalus piniarius, Cheimatobia brumata, Lithocolletis blancardella, Hyponomeuta padella, Plutella xylostella, Malacosoma neustria, Euproctis chrysorrhoea, Lymantria spp., Bucculatrix thurberiella, Phyllocnistis citrella, Agrotis spp., Euxoa spp., Feltia spp., Earias insulana, Heliothis spp., Helicoverpa spp., Mamestra brassicae, Panolis flammea, Spodoptera spp., Trichoplusia ni, Carocapsa pomonella, Pieris spp., Chilo spp., Pyrausta nubilalis, Ephestia kuehniella, Galleria mellonella, Tineola bisselliella, Tinea pellionella, Hofmannophila pseudospretella, Cacoecia podana, Capua reticulana, Choristoneura fumiferana, Clysia ambiguella, Homona magnanima, Tortrix viridana e Cnaphalocerus spp.; (16) da ordem Coleoptera, por exemplo, Anobium

punctatum, Rhizopertha dominica, Bruchidius obteetus, Acanthoscelides obteetus, Hylotrupes bajulus, Agelastiea alni, Leptinotarsa decemlineata, Phaedon eoehleariae, Diabrotiea spp., Psylfiodes ehrysoeephala, Epilachna varivestis, Atomaria spp., Oryzaephilus surinamensis, Anthonomus spp., Sitophilus spp., Otiorrhynehus suleatus, Cosmopolites sordidus, Ceuthorrhynehus assimilis, Hypera postiça, Dermestes spp., Trogoderma spp., Anthrenus spp., Attagenus spp., Lyctus spp., Meligethes aeneus, Ptinus spp. , Niptus hololeucus, Gibbium psylloides, Tribolium spp., Tenebrio molitor, Agriotes spp., Conoderus spp., Melolontha melolontha, Amphimallon solstitialis e Costelytra zealandica;

(17) da ordem Hymenoptera, por exemplo, Diprion spp., Hoplocampa spp., Lasius spp., Monomorium pharaonis e Vespa spp. ;

(18) da ordem Diptera, por exemplo, Aedes spp. , Anopheles spp., Culex spp., Drosophila melanogaster, Musca

spp., Fannia spp., Calliphora erythroeephala, Lucilia spp., Chrysomyia spp., Cuterebra spp., Gastrophitus spp., Hyppobosca spp., Stomoxys spp., Oestrus spp., Hypoderma spp., Tabanus spp., Tannia spp., Bibio hortulanus, Oscinella frit, Phorbia spp., Pegomyia hyoscyami, Ceratitis eapitata, Daeus oleae, Tipula paludosa, Hylemyia spp. e Liriomyza spp.;

(19) da ordem Siphonaptera, por exemplo, Xenopsylla eheopis e Ceratophyllus spp. ;

(20) da classe dos aracnídeos, por exemplo, Seorpio maurus, Latrodeetus mactans, Aearus siro, Argas spp. ,

Ornithodoros spp., Dermanyssus gallinae, Eriophyes ribis, Phyllocoptruta oleivora, Boophilus spp., Rhipicephalus spp., Amblyomma spp., Hyalomma spp., Ixodes spp., Psoroptes spp., Chorioptes spp., Sareoptes spp., Tarsonemus spp., Bryobia praetiosa, Panonyehus spp., Tetranyehus spp., Hemitarsonemus spp. e Brevipalpus spp.; e

(21) os nematóides parasíticos vegetais, por exemplo, Pratylenehus spp., Radopholus similis, Ditylenehus dipsaci, Tylenchulus semipenetrans, Heterodera spp., Globodera spp., Meloidogyne spp., Aphelenchoides spp., Longidorus spp., Xiphinema spp., Trichodorus spp. e Bursaphelenchus spp.

Os compostos ativos de acordo com a invenção, juntamente com boa tolerância vegetal e toxicidade favorável aos animais de sangue quente e sendo bemtolerados pelo ambiente, são adequados para proteger plantas e órgãos vegetais, para aumentar os rendimentos de colheita, para melhorar a qualidade do material coletado e para controlar as pestes animais, particularmente insetos, aracnídeos, helmínticos, nematóides e moluscos, os quais são encontrados na agricultura, na horticultura, na criação animal, em florestas, em jardins e em equipamentos de lazer, na proteção de produtos armazenados e de materiais, e no setor de higiene. Eles podem ser preferivelmente empregados como agentes de proteção vegetais. Eles são ativos contra espécies normalmente sensíveis e resistentes e contra todos ou alguns estágios de desenvolvimento. As pestes acima mencionadas incluem:

Da ordem de Anoplura (Phthiraptera), por exemplo, Damalinia spp., Haematopinus spp., Linognathus spp., Pediculus spp., Triehodectes spp.

Da classe Arachnida, por exemplo, Acarus siro, Aeeria sheldoni, Aeulops spp., Aeuius spp., Amblyomma spp., Argas spp., Boophilus spp., Brevipalpus spp., Bryobia praetiosa, Chorioptes spp., Dermanyssus gallinae, Eotetranychus spp., Epitrimerus pyri, Eutetranychus spp., Eriophyes spp., Hemitarsonemus spp., Hyalomma spp., Ixodes spp., Latrodectus mactans, Metatetranychus spp., Oligonychus spp., Ornithodoros spp., Panonychus spp., Phyllocoptruta oleivora, Polyphagotarsonemus latus, Psoroptes spp. , Rhipicephalus spp., Rhizoglyphus spp., Sareoptes spp., Seorpio maurus, Stenotarsonemus spp., Tarsonemus spp., Tetranychus spp., Vasates lyeopersici. Da classe Bivalva, por exemplo, Dreissena spp.

Da ordem Chilopoda, por exemplo, Geophllus spp. , Seutigera spp.

Da ordem Coleoptera, por exemplo, Acanthoscelides obtectus, Adoretus spp., Agelastiea alni, Agriotes spp., Amphimallon solstitlafis, Anobium punetatum, Anoplophora spp., Anthonomus spp., Anthrenus spp., Apogonia spp., Atomaria spp., Attagenus spp., Bruehidius obtectus, Bruehus spp., Ceuthorhynehus spp., Cleonus mendieus, Conoderus spp., Cosmopolites spp., Costelytra zealandiea, Cureulio spp., Cryptorhynehus lapathi, Dermestes spp., Diabrotica spp., Epilaehna spp., Faustinus eubae, Gibbium psylloidss, Heteronyehus arator, Hylamorpha elegans, Hylotrupes bajulus, Hypera postiça, Hypothenemus spp., Lachnosterna consanguinea, Leptinotarsa decemlineata, Lissorhoptrus oryzophilus, Lixus spp., Lyctus spp., Meligethes aeneus, Melolo ntha melolontha, Migdolus spp., Monochamus spp., Naupactus xanthographus, Niptus hololeueus, Oryctes rhinoeeros, Oryzaephilus surinamensis, Otiorrhynchus suleatus, Oxycetonia jueunda, Phaedon eoehleariae, Phyllophaga spp., Popillia japoniea, Premnotrypes spp., Psylliodes ehrysoeephala, Ptinus spp., Rhizobius ventraiis, Rhizopertha dominiea, Sitophilus spp., Sphenophorus spp., Sterneehus spp., Symphyletes spp., Tenebrio molitor, Tribolium spp., Trogoderma spp., Tyehius spp., Xylotreehus spp., Zabrus spp.

Da ordem Collembola, por exemplo, Onychiurus armatus.

Da ordem Dermaptera, por exemplo, Forficula auricularia.

Da ordem Diplopoda, por exemplo, Blaniulus guttulatus.

Da ordem Diptera, por exemplo, Aedes spp., Anopheles spp., Bibio hortulanus, Calliphora erythroeephala, Ceratitis eapitata, Chrysomyia spp., Coehdomyia spp., Cordylobia anthropophaga, Culex spp., Cuterebra spp., Daeus oleae, Dermatobia hominis, Drosophila spp., Fannia spp. , Gastrophilus spp., Hylemyia spp., Hyppobosca spp., Hypoderma spp., Liriomyza spp., Lueilia spp., Musea spp., Nezara spp., Oestrus spp., Oseinella frit, Pegomyia hyoseyami, Phorbia spp., Stomoxys spp., Tabanus spp., Tannia spp. , Tipula paludosa, Wohlfahrtia spp.

Da classe Gastropoda, por exemplo, Arion spp. , Biomphalaria spp., Bulinus spp., Deroceras spp., Galba spp., Lymnaea spp., Oncomelania spp., Succinea spp.

Da classe dos helmínticos, por exemplo, Ancylostoma

duodenale, Aneylostoma eeylanieum, Aeylostoma braziliensis, Aneylostoma spp., Asearis lubrieoides, Asearis spp., Brugia malayi, Brugia timori, Bunostomum spp., Chabertia spp., Clonorehis spp., Cooperia spp., Dicrocoelium spp, Dietyoeaulus filaria, Diphyllobothrium latum, Draeuneulus medinensis, Eehinocoecus granulosus, Eehinoeoccus multiloeularis, Enterobius vermieularis, Faeiola spp. , Haemonehus spp., Heterakis spp., Hymenolepis nana, Hyostrongulus spp., Loa Loa, Nematodirus spp., Oesophagostomum spp., Opisthorehis spp., Onehoeerca volvulus, Ostertagia spp., Paragonimus spp., Schistosomen spp., Strongyloides fuelleborni, Strongyloides stereoralis, Stronyloides spp., Taenia saginata, Taenia solium, Triehinella spiralis, Triehinella nativa, Triehinella britovi, Triehinella nelsoni, Triehinella pseudopsiralis r Trichostrongulus spp., Triehuris triehuria, Wuehereria banerofti.

É ainda possível controlar protozoários, tais como Elmeria. Da ordem Heteroptera, por exemplo, Anasa trístis, Antestiopsis spp., Blissus spp., Catocoris spp., Campylomma Iividar Cavelerius spp., Cimex spp., Creontiades dilutus, Dasynus piperis, Dichelops fureatus, Diconocoris hewetti, Dysdereus spp., Euschistus spp., Eurygaster spp., Heliopeltis spp., Horeias nobilellus, Leptoeorisa spp., Leptoglossus phyllopus, Lygus spp., Maeropes exeavatus, Miridae, Nezara spp., Oebalus spp., Pentomidae, Piesma quadrata, Piezodorus spp., Psallus seriatus, Pseudaeysta persea, Rhodnius spp., Sahlbergella singularis, Seotinophora spp., Stephanitis nashi, Tibraea spp., Triatoma spp.

Da ordem Homoptera, por exemplo, Acyrthoslpon spp. , Aeneolamia spp., Agonoseena spp., Aleurodes spp., Aleurolobus barodensis, Aleurothrixus spp., Amrasea spp., Anuraphis eardui, Aonidiella spp., Aphanostigma piri. Aphis spp., Arboridia apiealis, Aspidiella spp., Aspidiotus spp., Atanus spp., Aulaeorthum solani, Bemisia spp., Brachyeaudus heliehrysii, Braehyeolus spp., Brevieoryne brassieae, Calligypona marginata, Carneoeephala fulgida, Ceratovaeuna lanigera, Cereopidae, Ceroplastes spp., Chaetosiphon fragaefolii, Chionaspis tegalensis, Chlorita onukii, Chromaphis juglandieola, Chrysomphalus fieus, Cieadulina mbila, Coeeomytilus halli, Coeeus spp., Cryptomyzus ribis, Dalbulus spp., Dialeurodes spp., Diaphorina spp., Diaspis spp. , Doralis spp., Drosicha spp., Dysaphis spp., Dysmicoccus spp., Empoasca spp., Eriosoma spp., Erythroneura spp., Euscelis bilobatus, Geococcus eoffeae, Homalodisea coagulata, Hyalopterus arundinis, Ieerya spp., Idioeerus spp., Idioscopus spp., Laodelphax striatellus, Leeanium spp., Lepidosaphes spp., Lipaphis erysimi, Maerosiphum spp., Mahanarva fimbriolata, Melanaphis saeehari, Metealfielia spp., Metopolophlum dirhodum, Monellia eostalis, Monelliopsis peeanis, Myzus spp., Nasonovia rihisnigri, Mephotettix spp., Nilaparvata Iugens, Oneometopia spp., Orthezia praelonga, Parabemisia myricae, Paratrioza spp., Parlatoria spp., Pemphigus spp., Peregrinus maidis, Phenacoccus spp., Phloeomyzus passerinii, Phorodon humuli, Phylloxera spp., Pinnaspis aspidistrae, Planoeoeeus spp., Protopulvinaria pyriformis, Pseudaulacaspis pentagona, Pseudoeoceus spp., Psylta spp., Pteromalus spp., Pyrilla spp., Quadraspidiotus spp., Quesada gigas, Rastroeoceus spp. , Rhopalosiphum spp. , Saissetia spp., Seaphoides titanus, Sehizaphis graminum, Selenaspidus artieulatus, Sogata spp., Sogatella furei fera, Sogatodes spp., Stictoeephala festina, Tenalaphara malayensis, Tinoeallis earyaefoliae, Tomaspis spp. , Toxoptera spp., Trialeurodes vaporariorum, Trioza spp., Typhlocyba spp., Unaspis spp., Viteus vitifolii.

Da ordem Hymenoptera, por exemplo, Diprion spp. , Hoplocampa spp., Lasius spp., Monomorium pharaonis, Vespa spp.

Da ordem Isopoda, por exemplo, Armadillidium vulgara,

Oniscus asellus, Porcellio scaber.

Da ordem Isoptera, por exemplo, Reticulitermes spp. , Odontotermes spp.

Da ordem Lepidoptera, por exemplo, Aeronieta major, Aedia leueomelas, Agrotis spp., Alabama argillacaa, Antiearsia spp., Barathra brassieae, Bucculatrix thurberiella, Bupalus piniarius, Caeoeeia podana, Capua retieulana, Carpoeapsa pomonella, Cheimatobia brumata, Chilo spp., Choristoneura fumiferana, Clysia ambiguella, Cnaphalocerus spp., Earias insulana, Ephestia kuehniella, Euproetis ehrysorrhoea, Euxoa spp., Felita spp., Galleria mellonella, Helieoverpa spp., Heliothis spp., Hofmannophila pseudospretella, Homona magnanima, Hyponomeuta padella, Laphygma spp., Lithocolletis blaneardella, Litophane antennata, Loxagrotis albieosta, Lymantria spp., Malaeosoma neustria, Mamestra brassieae, Moeis repanda, Mythimna separata, Oria spp., Oulema oryzae, Panolis flammea, Peetinophora gossypiella, Phyllocnistis eitrella, Pieris spp., Plutella xylostella, Prodenia spp., Pseudaletia spp., Pseudoplusia includens, Pyrausta nubilalis, Spodoptera sPP-/ Thermesia gemmatalis, Tinea pellionella, Tineola bisselliella, Tortrix viridana, Trichoplusia spp.

Da ordem Orthoptera, por exemplo, Acheta domesticus, Blatta orientalis, Blattella germanica, Gryllotalpa spp., Leucophaea maderae, Locusta spp., Melanoplus spp., Peripl aneta americana, Schistocerca gregaria.

Da ordem Siphonaptera, por exemplo, Ceratophyllus spp., Xenopsylla cheopis.

Da ordem Symphyla, por exemplo, Seutigerella immaeulata.

Da ordem Thysanoptera, por exemplo, Baliothrips biformis, Enneothrips flavens, Frankliniella spp. , Heliothrips spp., Hereinothrips femoralis, Kakothrips spp., Rhipiphoroihrips eruentatus, Seirtothrips spp. ,

Taeniothrips eardamoni, Thrips spp.

Da ordem Thysanura, por exemplo, Lepisma saeeharina.

Os nematóides fitoparasíticos incluem, por exemplo, Anguina spp., Aphelenchoides spp., Belonoaimus spp., Bursaphelenchus spp., Ditylenehus dipsaei, Globodera spp., Helioeotylenehus spp., Heterodera spp., Longidorus spp., Meloidogyne spp., Pratylenehus spp., Radopholus similis, Rotylenehus spp., Triehodorus spp., Tylenehorhynehus spp., Tylenchulus spp., Tylenchulus semipenetrans, Xiphinema spp. Caso apropriado, os compostos de acordo com a invenção podem, em certas concentrações ou taxas de aplicação, também ser usados como herbicidas, substâncias que protegem contra os efeitos tóxicos, reguladores do crescimento ou agentes para melhorar as propriedades vegetais, ou como microbicidas, por exemplo, como fungicidas, antimicóticos, bactericidas, viricidas (incluindo agentes contra viróides) ou como agentes contra MLO (organismos tipo micoplasma) e RLO (organismos tipo rickéttsia). Caso apropriado, eles também podem ser empregados como intermediários ou precursores para a síntese de outros compostos ativos.

Em outra modalidade desse aspecto da invenção, os compostos e composições da invenção são adequados para controlar pestes tais como insetos selecionados do grupo consistindo em Blatella germanica, Heliothis virescens, Leptinotarsa decemlineata, Tetramorium caespitum e suas combinações.

Em cada aspecto da invenção, os compostos e composições da invenção podem ser aplicados contra uma única peste ou suas combinações.

A composição contendo o l-aril-5-alquilpirazol da invenção pode ser administrada continuamente, para tratamento ou profilaxia, por métodos conhecidos. Geralmente, uma dose de cerca de 0,001 até cerca de 50 mg por Kg de peso corporal dada como uma dose única ou em doses divididas por um período de 1 a 5 dias será satisfatória porém, é claro, pode haver exemplos onde faixas de dosagem maiores ou menores são indicadas, e tais estão dentro do escopo dessa invenção. Está bem dentro da rotina de um profissional versado na técnica determinar um regime de dosagem particular para um hospedeiro e parasita específico.

Numa modalidade de tratamento, o tratamento é executado de modo a administrar ao animal, numa única ocasião, uma dose contendo entre cerca de 0,001 e cerca de 100 mg/Kg de um composto l-aril-5-alquilpirazol ou entre cerca de 0,1 e cerca de 200 μg/Kg ou cerca de 100 μg/Kg do composto. Em outra modalidade de tratamento, o tratamento é através da administração tópica direta tal como por um tipo de formulação em pasta, de unção contínua, pronta para usar, de unção puntiforme, etc. Quantidades mais altas podem ser fornecidas para cada liberação prolongada em ou no corpo do animal. Em outra modalidade do tratamento, a quantidade de composto l-aril-5-alquilpirazol para pássaros e animais, os quais apresentam pequeno tamanho, é maior do que cerca de 0,01 mg, e em outra modalidade para o tratamento de pássaros e animais de pequeno tamanho, a quantidade de composto l-aril-5-alquilpirazol está entre cerca ele cerca de 100 mg/Kg de peso do animal.

As soluções de acordo com a invenção podem ser aplicadas usando quaisquer formas conhecidas er se, por exemplo, usando uma pistola aplicadora ou um frasco dosador.

Esse método serve para limpar a pele e os pêlos dos animais pela eliminação dos parasitas os quais estão nele presentes, assim como seus resíduos e dejetos. O resultado disto é que os animais não ficam mais estressados pelos parasitas e suas ferroadas, o que acarreta em conseqüências positivas, por exemplo, no seu crescimento e no uso de sua ração alimentar.

Numa modalidade, uma formulação da pele de unção contínua direta de acordo com a presente invenção pode proporcionar uma eficácia de longa duração e de amplo espectro quando a solução é aplicada nas costas do animal, por exemplo, ao longo da linha das costas em um ou mais pontos.

De acordo com uma primeira modalidade para administrar formulações de unção contínua diretas, o processo compreende a aplicação da solução aos animais, a aplicação sendo repetida a cada mês ou a cada dois meses.

De acordo com uma segunda modalidade para administrar formulações de unção contínua diretas, o processo compreende a aplicação da solução aos animais de criação antes deles chegarem no lote de ração, sendo possível para essa aplicação sendo a última antes dos animais serem sacrificados.

Obviamente, o processo também pode consistir na

combinação dessas duas modalidades, a saber, a primeira seguida pela segunda.

Em outra modalidade, os compostos da invenção são administrados em formulações de unção puntiforme. Enquanto não se deseja prender à teoria, acredita-se que essas formulações funcionem pela dissolução da dose nos óleos naturais da pele, couro ou plumagem do hospedeiro. A partir dali, o(s) agente(s) ativo(s) distribui/distribuem pelo corpo do hospedeiro através das glândulas sebáceas da pele. 0 agente terapêutico também permanece nas glândulas sebáceas. Deste modo, as glândulas proporcionam um reservatório natural para o agente ativo que permite que o agente seja drenado de volta para os foliculos pela sua própria reaplicação na pele e pêlos. Este, por sua vez, proporciona longos períodos de tempo entre a aplicação, assim como a eliminação da necessidade de readministrar a dose depois do hospedeiro ficar molhado devido às chuvas, banhos, etc. A formulação da invenção tem a vantagem adicional de não ser diretamente depositada na pele ou couro, onde animais que se auto-afagam poderiam ingerir oralmente o agente terapêutico, deste modo ficando doentes ou possivelmente interagindo com outro agente terapêutico sendo oralmente administrado.

Numa modalidade do local de administração, uma

formulação individual contendo o agente ativo num veiculo substancialmente liquido e numa forma a qual torne possível uma aplicação individual, ou numa aplicação repetida um pequeno número de vezes, será administrada ao animal numa região localizada do animal, por exemplo, entre os dois ombros. Numa modalidade da invenção, a região localizada tem uma área superficial de cerca de 10 cm2 ou maior. Em outra modalidade da invenção, a região localizada tem uma área superficial entre cerca de 5 e cerca de 10 cm2 de área.

A invenção é ainda descrita pelos seguintes exemplos não limitativos, os quais adicionalmente ilustram a invenção, e não são tencionados, nem deveriam ser interpretados como limitantes do escopo da invenção. EXEMPLOS

Exemplos de preparação

Todas as temperaturas são dadas em graus centígrados; temperatura ambiente significa de 20 a 25 °C. Reagentes foram comprados a partir de fontes comerciais ou preparados seguindo procedimentos da literatura.

A não ser que seja notado de outra forma, a purificação por cromatografia em coluna de fase reversa roi efetuada pela dissolução do resíduo bruto num pequeno volume de DMSO e filtrando através de um filtro de seringa de 0,45 mícrons (disco de náilon). A solução foi, a seguir, purificada num sistema de purificação por HPLC controlado pelo programa de computador Chromeleon™ usando uma coluna Varian Dynamax HPLC 21,4 mm Microsorb Guard-8 C8. A mistura de solvente inicial MeOHrH2O foi selecionada como apropriada para o composto alvo. Essa mistura inicial foi mantida por 0,5 minutos e, a seguir, carregada por um gradiente linear até uma concentração final de 100% de MeOH durante 5 minutos. MeOH 100% foi mantido por mais 2 minutos. 0 tempo de corrida total foi de 8 minutos. As frações resultantes foram analisadas, combinadas conforme apropriado e, a seguir, evaporadas para proporcionar material purificado.

Os espectros de ressonância magnética de prótons e flúor (respectivamente RMN IH e RMN 19F) foram registrados num espectrômetro Varian INOVA NMR [400 MHz (IH) e 377 MHz (19F)]. todos os espectros foram determinados nos solventes indicados. As alterações químicas estão reportadas em ppm para o tetrametilsilano (TMS), referenciadas para o pico de próton residual do pico de solvente respectivo para RMN IH. A matéria de acoplamento interpróton está reportada em Hertz (Hz) . Os espectros de LC-MS foram obtidos usando um instrumento Thermofinnigan AQA MS ESI, usando uma coluna Phenomenex Aqua 5 micron C18 125A 50 χ 4,60 mm e um gradiente linear de 55% de Me0H:l% de CH3CN em H20 até 100% de MeOH durante 3 minutos. 100% de MeOH foi mantido por 2 minutos. Os pontos de fusão foram determinados usando um aparelho de ponto de fusão capilar Thomas Hoover e não estão corrigidos.

EXEMPLO_1: 3-Ciano-l-(2 , 6-dicloro-4-

trif luormetilfenil) -5-metil-4-trif luormetiltiopirazol (composto No. 1)

Uma solução de L-selectride (14,2 mL, IM em THF) foi adicionada a uma solução de 5-bromometil-3-ciano-l-(2,6- dicloro-4-trifluormetilfenil)-4-trifluormetiltiopirazol (6,75 g) em THF a -78 °C. A mistura reacional foi deixada aquecer até a temperatura ambiente com agitação por uma hora, e a seguir peróxido de hidrogênio (2,6 mL, 30% p/v) foi adicionado seguido por água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia (SÍO2, heptano/EA) para produzir o composto titulo como um sólido branco (3,67 g, 65%). MS (ES): M/2 [M+NH4] = 437 . RMN 1H: (400 MHz, DMSO-ds) : 2,30 (s, 3H) e 8,39 (s, 2H) . RMN 19F (376 MHz, DMSO-dê) : -44,03 (s, 3F) e -61,98 (S, 3F) .

O material de partida, 5-bromometil-3-ciano-l-(2, 6- dicloro-4-trifluormetilfenil)-4-trifluormetiltiopirazol, foi preparado como se segue:

a. Uma solução de 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4- trifluormetilfenil)-4-trifluormetiltiopirazol (87,5 g), preparada conforme descrito em EP-A-O 295 117, foi

adicionada gota a gota numa suspensão de terc-butilnitrito (32 mL) , acrilato de metila (149 mL) e brometo de cobre (55,6 g) em acetonitrila) . A mistura reacional foi agitada de um dia para o outro. A mistura resultante foi diluída com éter dietílico e lavada com água. A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A trituração do resíduo a partir de acetato de etila e heptano produziu 5-(2'-bromo-2'- carbometóxi)etil-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-

trifluormetilfenil)-4-trifluormetiltiopirazol como um sólido de cor bronze (73,7 g, 78%).

b. 1,8-diazabiciclo-[5.4.0]-undec-7-eno (4,4 mL) foi adicionado numa solução de 5-(2'-bromo-2'-carbometóxi)etil- 3-ciano-l- (2,6-dicloro-4-trifluormetilfenil)-A-

trifluormetiltiopirazol (15,1 g) dissolvido em tolueno. Depois de agitar por 40 minutos, a mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com água, solução de ácido clorídrico 10% aquoso e água. A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4- trifluormetilfenil)-5-(Ε-2-metoxicarboniletenil)-A- trifluormetiltiopirazol como um sólido branco (11,0 g, 85%) .

c. Ozônio foi borbulhado através de uma solução do 3- ciano-1- (2,6-dicloro-4-trifluormetilfenil)-5-(E-2-

metoxicarboniletenil)-4-trifluormetiltiopirazol (4,8 g) em diclorometano e metanol por 3 h a -78 °C. Depois de 3 h, a solução intensamente azul foi descolorida com gás oxigênio, e a seguir tratada com dimetilsulfeto a -78 °C. Essa mistura reacional foi deixada aquecer até a temperatura ambiente, depois do que a mistura foi lavada com uma solução aquosa 10% de bissulfato de sódio. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir 3-ciano-l- (2,6-dicloro-4-trifluormetilfenil)-5-formil-4- trifluorometiltiopirazol como um sólido branco (4,2 g).

d. 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5- formil-4-trifluormetiltiopirazol (4,2 g) foi dissolvido em etanol absoluto e boroidreto de sódio (0,61 g) adicionado em porções a 0 0C. Essa mistura reacional foi agitada e deixada aquecer até a temperatura ambiente por 2 horas, depois do que água foi adicionada. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila. Δ camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo que foi purificado por cromatografia (SiO2, heptano/EA) para produzir 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluormetilfenil)-5- hidroximetil-4-trifluorometiltiopirazol como um sólido branco (4,03 g, 94%).

e. Bromo foi lentamente adicionado na solução de trifenilfosfina (12 g) em diclorometano. Depois de agitar por 30 minutos, ela foi transferida através de uma seringa para uma solução de 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-

trifluormetilfenil)-5-hidroximetil-4-

trifluormetiltiopirazol (9 g) em diclorometano. Depois de agitar por 2 horas, solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia (SiO2, heptano/EA) para produzir 5-bromometil-3-ciano-l-(2, 6- dicloro-4-trifluormetilfenil)-4-trifluormetiltiopirazol como um sólido amarelo pálido (9,9 g, 96%).

EXEMPLO 2. 1-(2-cloro-6-flúor-4-trifluormetilfenil)-3- ciano-5-metil-4-trifluormetiltiopirazol (Composto No. 7) Usando um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 1, exceto partindo de 5-amino-3-ciano-l-(2-cloro-6- flúor-4-trifluormetilfenil)-4-trifluormetiltiopirazol, o composto titulo foi isolado como um sólido branco. RMN IH: (400 MHz, DMS0-d6) : 2,34 (s, 3H) e 8,27 (m, 2H) . RMN 19F (376 MHz, DMSO-dg) : -43, 96 (s, 3F) , -62, 08 (s, 3F) e - 115,04 (s, 1F).

0 5-amino-3-ciano-l-(2-cloro-6-flúor-4-

trifluormetilfenil)-4-trifluormetiltiopirazol foi preparado como se segue:

a. N-clorossuccinimida (4,1 g) foi adicionada numa solução de 2-flúor-4-trifluormetilanilina em acetonitrila sob nitrogênio e a mistura foi aquecida até 75 0C de um dia para o outro. A mistura foi concentrada, diluída com éter,

lavada com água, solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura. As camadas orgânicas foram secas em sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir 2-cloro-6-flúor-4-

trifluormetilanilina como um líquido (5,9 g). Rf = 0,6 (2:8 EA/heptano): RMN 1H: (400 MHz, CDCl3) 4,41 (bs, 2H); 7,20 (dd, 1H, J = 10,5, 1,5 Hz) e 7,36 (s, 1H) . RMN 19F (376 MHz, CDCl3): -130, 78 (s, 1F) e -61,98 (s, 3F) .

b. Uma solução de 2-cloro-6-flúor-4- trifluormetilanilina (5 g) em ácido acético foi adicionada gora a gotas numa suspensão de ácido nitrosilsulfúrico (11,2 g) em ácido acético a 15 °C. Depois de agitar por 1 hora, essa mistura reacional foi adicionada gota a gota numa suspensão de sal de 1,2-diciano-3-hidroxiprop-2-eno potássio (10 g) e acetato de sódio triidratado (32 g) numa mistura de sódio acético e água a 7 °C. Depois de agitar por 1 hora, essa mistura reacional foi diluída com água e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram agitadas vigorosamente com uma solução de hidróxido de amônio 30% por 10 minutos, separadas, secas em sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir um resíduo que foi purificado por cromatografia (Sio2, heptano/EA) para produzir 5-amino-l- (2-cloro-6-flúor-4-trifluormetilfenil)-3-cianopirazol como um sólido amarelo alaranjado (5,1 g, 71%). Rf - 0,25 (3:7 EA/heptano) ; RMN IH (400 MHz, DMS0-d6) : 5,94 (s, 1H), 6,14 (s, 2H) e 8,06 - 8,10 (m, 2H) . RMN 19F (376, DMS0-d6) : - 61,98 (s, 3F) e -114,38 (s, 1F) .

0 sal de potássio de 1,2-diciano-3-hidroxiprop-2-eno foi preparado como se segue:

Uma solução de terc-butóxido de potássio (29 g) em terc-butanol foi adicionada gota a gota numa solução de succinonitrila (20 g) e formato de etila (22,7 g) numa mistura 5:1 de tolueno e terc-butanol a 5 °C. Depois de agitar por 6 horas, o sólido foi removido por filtração, lavado uma vez com etanol e três vezes com éter metil-terc- butilico e, a seguir, seco de um dia para o outro num forno a vácuo a 55 °C para produzir sal de potássio de 1,2- diciano-3-hidroxiprop-2-eno como um sólido cor de bronze (35 g, 96%).

c. Uma solução de 5-amino-l-(2-cloro-6-flúor-4- trifluormetilfenil)-3-cianopirazol (3 g) em diclorometano foi agitada a O 0C e tratada gota a gota com uma solução de cloreto de trifluormetilsulfenila (2 g) em diclorometano durante 1 hora. Depois de agitar de um dia para o outro em temperatura ambiente, nitrogênio foi borbulhado através da solução por 5 minutos. A seguir, a mistura foi lavada com água, solução de bicarbonato de sódio saturado e salmoura. As fases orgânicas foram secas em sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir um resíduo que foi purificado por cromatografia (SiO2, heptano/EA) para produzir 5-amino-l-(2-cloro-6- flúor-4-trifluormetilfenil)-3-ciano-4- trifluormetiltiopirazol como um sólido branco (3,5 g, 86%). Rf = 0,4 (3:7 EA/heptano) RMN IH (400 MHz, DMS0-d6) 7,21 (bs, 2H) e 8,10 - 8,14 (m, 2H) . RMN 19F (376 MHz, DMS0-ds) : -45, 33 (s, 3F), -62,08 (s, 3F) e -114,62 (s, 1F) .

EXEMPLO 3. 3-ciano-l-(2-flúor-4-trifluormetilfenil)-5- metil-4-trifluormetiltiopirazol (composto No 13).

Usando um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 1, exceto partindo de 5-amino-3-ciano-l-(2-flúor-4- trifluormetilfenil)-4-trifluormetiltiopirazol, o composto titulo foi isolado como um sólido branco. RMN 1H: (400 MHz, DMSO-d6) : 2,38 (s, 3H) , 7,89 (d, 1H) , 8,05 (t, 1H) e 8,16- 8,19 (m, 1H), RMN 19F (376 MHζ, DMS0-d6) : -43, 68 (s, 3F) , - 61,86 (s, 3F) e -119,69 (m, 1F) .

0 material de partida, 5-amino-3-ciano-l-(2-flúor-4- trifluormetilfenil)-4-trifluormetiltiopirazol foi preparado a partir de 2-flúor-4-trifluormetilanilina seguindo um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 2, passos b, c.

EXEMPLO 4A. 1-(2-cloro-6-flúor-4-trifluormetilfenil)- 3-ciano-4-diclorofluorometiltio-5-metilpirazol (composto No. 26)

Usando um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 1, exceto partindo de 5-amino-l-(2-cloro-6-flúor-4- trifluormetilfenil)-3-ciano-4-diclorofluormetiltiopirazol, o composto titulo foi isolado como um sólido branco. MS (ES): M/Z [M+H+CH3OH] = 468. RMN 1H: (400 MHz, CDCl3): 2,34 (s, 3H) , 7,57 (dd, J = 8,3, 1,4 Hz 1H) e 7,74 (bs, 1H), RMN 19F (376 MHz, CDCl3): -21,10 (s, 1F) , -63, 78 (s, 3F) e - 113,47 (d, J = 8,3 Hz, 1F) . O material de partida, 5-amino-l-(2-cloro-6-flúor-4- trifluormetilfenil)-3-ciano-4-diclorofluormetiltiopirazol, foi preparado pelo seguinte procedimento:

a. Monocloreto de enxofre (0,78 g) foi adicionado a 10 0C a uma solução de diclorometano de 5-amino-l-(2-cloro-6- flúor-4-trifluormetilfenil)-3-cianopirazol (3,54 g),

descrito na etapa b do Exemplo 2. Depois de agitar de um dia para o outro em temperatura ambiente, nitrogênio foi borbulhado através da solução por 5 minutos. O precipitado sólido foi filtrado, lavado com diclorometano, heptano e seco sob pressão reduzida para produzir dissulfeto de 5- amino-1-(2-cloro-6-flúor-4-trifluormetilfenil)-3- cianopirazol-4-ila como um sólido amarelo pálido (2,8 g, 72%). Rf = 0,3 (4:6 EA/heptano). b. Ditionita de sódio (6,2 g) , hidrogenofosfato

dissódico (4,3 g) e fluortriclorometano (5,2 g) foram adicionados com agitação numa solução de dissulfeto de 5- amino-1-(2-cloro-6-flúor-4-trifluormetilfenil) -3- cianopirazol-4-ila (5,15 g) numa mistura 2:1 de N, N- dimetilformamida e água a 15 °C. Depois de agitar por uma hora, a mistura foi vertida em gelo e agitada por 30 minutos. 0 sólido foi removido por filtração, lavado com água e seco para produzir 5-amino-l-(2-cloro-6-flúor-4- trifluormetilfenil)-3-ciano-4-diclorofluormetiltiopirazol como um sólido branco (4,1 g, 64%). Rf - 0,4 (3:7 EA/heptano).

EXEMPLO 4B. 1-(2-cloro-6-flúor-4-trifluormetilfenil)- 3-ciano-4-diclorofluormetiltio-5-metilpirazol (composto No 26 - método alternativo)

a. Hidróxido de sódio (1,65 M, 250 mL) foi adicionado numa solução de 1- (2-cloro-6-flúor-4-trifluormetilfenil)-3- etoxicarbonil-5-metil-4-fluordiclorometiltiopirazol (66,0 g) em etanol (750 mL) e THF (100 mL). Depois de agitar por

60 minutos, uma solução de ácido clorídrico seis normal aquosa (70 mL) foi lentamente adicionada. A mistura foi concentrada e o resíduo dissolvido em 500 mL de acetato de etila e lavado com solução de bicarbonato de sódio saturada, água e, a seguir, salmoura. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo sólido amarelo claro que foi usado no próxima etapa sem purificação adicional. MS (ES): M/Z [M+H]=455. RMN IH (400 MHz, CDCl3): 7,79 (s, 2H) , 6,66 (s, 1H) e 2,18 (s, 3H) . RMN 19F (376 MHz, CDCl3): -20, 35 (s, 1F) , -63, 74 (s, 3F) e -113,34 (d, J = 7,9 Hz, 1F) .

b. Cloreto de oxalila (35 mL) foi adicionado gota a gota numa mistura do resíduo acima em diclorometano (350 mL) esfriada num banho de gelo. Três gotas de N,N- dimetilformamida foram adicionadas e a mistura foi removida a partir do banho de gelo. Depois de duas horas de agitação, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir um resíduo sólido que foi dissolvido em diclorometano e esfriado até 0 °C. Gás amônia seco foi borbulhado através da mistura reacional por 5 minutos antes de permitir que a mistura reacional fosse aquecida até a temperatura ambiente. Depois de agitar por uma hora, a mistura foi concentrada até um sólido bruto, o qual foi lavado com água e seco para produzir um resíduo sólido branco sujo que foi usado no próxima etapa sem purificação adicional. Rf = 0,25 (3:7 EA/heptano) . RMN IH (400 MHz, CDCl3): 7,72 (s, 1H) , 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H) e 2,36 (s, 3H) . RMN 19F (376 MHz, CDCl3): -20, 35 (s, 1F) , -63, 74 (s, 3F) e -113,32 (d, J = 7,9 Hz, 1 F).

c. Cloreto de oxalila (42 mL) foi adicionado gota a gota numa solução agitada de N,N-dimetilformamida (36 mL) em acetonitrila (500 mL) a 0 °C. Depois de agitar por 10 minutos, uma solução do resíduo acima em acetonitrila (4 00 mL) e N, N-dimetilf ormamida (20 mL) foi adicionada gota a gota e a mistura reacional foi agitada por 1 h, permitindo que ela fosse aquecida até a temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida rapidamente em água gelada sob agitação e o sólido resultante foi filtrado, lavado com água e seco para produzir o composto título como um sólido branco (57,0 g, 96%). Rf = 0,75 (3:7 EA/heptano) . MS (ES): M/Z [M+H] = 436. Análise elementar: calculado: C, 35,76, H, 1,15, N, 9,62, S, 7,34, Cl, 24,36 e F, 21,76; Encontrado: C, 35,88, H, 1,15, N, 9,53, S, 7,39, Cl, 24,29 e F, 21,80. RMN IH (500 MHz, CD2Cl2): 7,77 (s, 1H) , 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H) e 2,34 (s, 3H) . RMN 19F (470 MHz, CD2Cl2): -21,43 (s, 1F), -64,17 (s, 3F) e -114,35 (d, J = 8,4 Hz, 1F). RMN 13C (126 MHZi CD2Cl2): 159, 04 (d, J = 259, 9 Hz, 1C) , 151,10 (s, 1C), 135,90 (s, 1C), 135,51 (qd, J = 34,9, 8,8 Hz, 1C), 134,21 (s, 1C), 128,00 (d, J = 15,2 Hz, 1C), 124,18 (q, J = 3,3 Hz, 1C), 122,60 (qd, J = 273,5, 3,0 Hz, 1C), 121,58 (d, J = 334, 1 Hz, 1C), 114,09 (dq, J = 23,0, 3,6 Hz, 1C) , 112,14 (s, 1C), 110,75 (s, 1C) , 10,81 (s, 1C) . O material de partida, 1-(2-cloro-6-flúor-4-

trifluormetiIfenil)-3-etoxicarbonil-4-diclorofluormetiItio- 5-metilpirazol, foi preparado como se segue:

Uma solução etanólica 1,1 normal de ácido clorídrico (115 mL) foi adicionada numa solução de 2-cloro-6-flúor-4- trif luormetilf enilidra ζ ina (24 g) em 200 mL de etanol esfriado em um banho de gelo. 3-diclorofluormetiltio-2,4- dioxovalerato de etila (38,4 g) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada de um dia para o outro permitindo que ela fosse aquecida até a temperatura ambiente. A mistura foi concentrada pela remoção de 150 mL de etanol, esfriada até aproximadamente 0 °C em banho de gelo e o precipitado sólido foi filtrado e lavado com etanol gelado para produzir 1-(2-cloro-6-flúor-4-trifluormetilfenil)-3- etoxicarbonil-5-metilpirazol como um sólido branco (34,5 g, 68%). Rf = 0,65 (3:7 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M+H] = 483. RMN IH (400 MHζ, CDCl3): 7,70 (s, 1H) , 7,52 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 4,47 (m, 2H), 2,33 (s, 3H) e 1,42 (t, J = 7,1 Hz, 3H) . RMN 19F (376 MHz, CDCl3): -20, 36 (s, 1F) , -63,74 (s, 3F) e 113,24 (d, J = 8,6 Hz, 1F) .

3-diclorofluormetiltio-2,4-dioxovalerato de etila usado acima foi preparado como se segue:

Trietilamina (5,5 mL, 4,0 g) foi adicionada a 0 0C numa solução de etil-2,4-dioxovalerato (5 mL, 5,6 g) em 125 mL de diclorometano. Depois de agitar por 10 minutos, uma solução de cloreto de cloreto de diclorofluormetilsulfenila (4 mL, 6,8 g de MArshallton, king, North Carolina USA) em mL de diclorometano foi adicionada gota a gota a 0 °C. Depois de agitar 30 minutos a aproximadamente 0 °C, a mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente de um dia para o outro e, a seguir, foi concentrada sob pressão reduzida, dissolvida em acetato de etila, filtrada e concentrada para produzir um resíduo oleoso que foi purificado por cromatografia (si02, heptano/EA) para produzir 3-diclorofluormetiltio-2,4-dioxovalerato de etila como um liquido amarelo pálido (7,5 g, 81%), RMN IH (400 MHz, CD2Cl2): 4,35 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,51 (s, 3H) e 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H) . RMN 19F (376 MHz, CD2Cl2): -21,67 (s, 1F) .

Outro procedimento alternativo foi usado para preparar 1- (2-cloro-6-flúor-4-trifluormetilfenil)-3-etoxicarbonil-4- diclorofluormetiltio-5-metilpirazol:

Carbonato de potássio (100 mg) foi adicionado como um sólido numa solução de 4-diclorofluormetiltio-3- etoxicarbonil-5-metil-l-H-pirazol (100 mg) e 3-cloro-4,5- difluorbenzotrifluoreto (110) em N-metilpirrolidinona (2 mL) . A mistura no tubo fechado foi aquecida até 100 0C por min com um sistema de síntese de microondas (CEM, Matthews, North Carolina - EUA), a seguir esfriada até a temperatura ambiente e filtrada num bloco de Celite. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um resíduo que foi purificado por cromatografia (SiO2r heptano/EA) para produzir 1-(2-cloro-6-flúor-4-

trifluormetilfenil)-3-etoxicarbonil-5-metilpirazol como um sólido branco (51 mg, 30%).

Preparação de 4-diclorofluormetiltio-3-etoxicarbonil- 5-metil-lH-pirazol usado acima é descrito abaixo.

Uma solução etanólica 1,1 normal de ácido clorídrico (32 mL) foi adicionada numa solução de hidrazina (1,25 g, 1,23 mL) em 100 mL de etanol esfriada num banho de gelo. 3- diclorofluormetiltio-2,4-dioxovalerato de etila (9,3 g) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada de um dia para o outro, permitindo que ela fosse aquecida até a temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e o resíduo dissolvido em acetato de etila, lavado com solução de bicarbonato de sódio saturada e, a seguir, com salmoura. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo que foi purificado por cromatografia (SÍO2, heptano/EA) para produzir 4-diclorofluormetiltio-3- etoxicarbonil-5-metil-l-H-pirazol como um sólido branco (8,0 g, 87%). Rf = 0,5 (1:1 EA/heptano) . RMN IH (400 MHz, CDCl3): 12,64 (br s, 1H) , 4,43 (q, 2H) , 2,50 (s, 3H) e 1,39 (t, 3H, CH3), RMN IH (400 MHz, DMSO-d6): 13,92 (br s, 1H), 4,28 (q, 2H), 2,53 (s, 3H) e 1,28 (t, 3H) . RMN 19F (376 MHz, DMSO-d6): -153,31 (s, 1F).

EXEMPLO 5 . 3-ciano-4-diclorofluormetiltio-l-(2,6- dicloro-4-trifluormetilfenil) -5-metilpirazol (composto No. 15) .

Usando um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 1, exceto partindo de 5-amino-3-ciano-l-(2,6- dicloro-4-trifluormetilfenil)-4- diclorofluormetiltiopirazol, ο composto titulo foi isolado como um sólido branco. MS (ES): M/Z [M+H+CH3OH] = 485. RMN 1H: (400 MHz, DMSO-dg) : 2,31 (s, 3H) e 8,39 (s, 2H) . RMN 19F (376 MHζ, DMS0-d6) : -20, 88 (s, 1F) e -61,97 (s, 3F) .

0 material de partida, 5-amino-3-ciano-l-(2, 6-dicloro-

4-trifluormetilfenil)-4-diclorofluormetiltiopirazol foi

preparado seguindo um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 4, passos a, b, de 5-amino-3-ciano-l-(2,6- dicloro-4-trifluormetilfenil)pirazol que, ele próprio, foi preparado usando um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 2, passos b, c a partir de 2,6-dicloro-4- trifluormetilianilina.

EXV-MPLO_3-ciano-l- (2 , 6-dicloro-4-

trif luormetoxifenil) -5-metil-4-trif luormetiltiopirazol (composto No. 17) .

Usando um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 1, exceto partindo de 5-amino-3-ciano-l-(2,6- dicloro-4-trifluormetilfenil)-4-trifluormetiltiopirazol, descrito em EP-A-O 295 117, o composto título foi isolado como um sólido branco. MS (ES) : M/Z [M+H] = 436. RMN 1H: (400 MHz, DMS0-d6) : 2,29 (s, 3H) e 8,08 (s, 2H) . RMN 19F (376 MHz, DMSO-dê) : -44, 09 (s, 3F) e -57,41 (s, 3F) .

EXEMPLO 7 . 3-ciano-4-diclorofluormetiltio-l-(2,6- dicloro-4-trif luormetoxif enil) -5-metilpirazol (composto No. 23) .

Usando um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 1, exceto partindo de 5-amino-3-ciano-4- diclorofluormetiltio-1-(2,6-dicloro-4- trifluormetoxifenil)pirazol, o composto titulo foi isolado como um sólido branco. MS (ES): M/Z [M+NH4] = 485. RMN IH: (400 MHz, CDCl3): 2,30 (s, 3H) e 7,44 (s, 2H) . RMN 19F (376 MHz, CDCl3): -20, 99 (s, 1F) e -58, 28 (s, 3F) .

0 material de partida, 5-amino-3-ciano-4-

diclorofluormetiltio-1-(2, 6-dicloro-4-

trifluormetoxifenil)pirazol, foi preparado seguindo um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 4, passos

a, b, a partir de 5-amino-3-ciano-l-(2, 6-dicloro-4- trifluormetoxifenil)pirazol que ele próprio foi preparado a

partir de 2,6-dicloro-4-trifluormetoxianilina usando um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 2, passos

b, c.

EXEMPLO 8 . 1-(2-cloro-4-trifluormetilfenil)-3- ciano-4-diclorofluormetiltio-5-metilpirazol (composto No. 27).

Usando um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 1, exceto partindo de 5-amino-l-(2-cloro-4-

trifluormetilfenil)-3-ciano-4-diclorofluormetiltiopirazol, o composto titulo foi isolado como um sólido branco. RMN IH: (400 MHz, CDCl3): 2,35 (S, 3Η) , 7,63 (d, J = 8,2 Hz, 1Η) , 7,78 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1Η) e 7,91 (d, J = 1,5 Hz, 1 H) . RMN 19F (376 MHz, CDCl3): -21,10 (s, 1F) , -63,78 (s, 3F) e -113,47 (d, J = 8,3 Hz, 1 F) .

O material de partida, 5-amino-l-(2-cloro-4-

trifluormetilfen.il) -3-ciano-4-diclorofluormetiltiopirazcl, foi preparado seguindo um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 4, passos a, b, a partir de 5-amino-l- (2-cloro-4-trifluormetilfenil)-3-cianopirazol que, ele próprio, foi preparado a partir de 2-cloro-4- trifluormetilanilina usando um procedimento similar àquele descrito na etapas b, c.

EXEMPLO_3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-

pentaf Iuortiofenil) -5-metil-4-trif luormetiltiopirazol (composto No. 34) .

Usando um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 1, exceto partindo de 5-amino-3-ciano-l-(2,6- dicloro-4-pentafluortiofenil)-4-trifluormetiltiopirazol, o composto titulo foi isolado como um sólido branco. RMN IH: (400 MHz, CDCl3): 2,31 (s, 3H) e 7,96 (s, 2H) , RMN 19F (376 MHz, CDCl3): -44,10 (s, 3F) , 62,68 (d, J = 152 Hz, 4F) e 78, 16 - 79, 77 (quinteto, J = 154 Hz, 1F) .

5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-pentafluortiofenil)- 4-trifluormetiltiopirazol foi preparado a partir de 4- pentafluortioanilina seguindo um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 2, passos a, b, c, exceto que 2,2 equivalentes de N-clorosuccinimida foram usados na etapa a.

EXEMPLO 10: 4-clorodifluormetiltio-1-(2-cloro-6-flúor-

4-trifluormetilfenil)-3-ciano-5-metilpirazol (composto No. 36) .

Usando um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 1, exceto partindo de 5-amino-l-(2-cloro-6-flúor-4- trifluormetilfenil)-4-clorodifluormetiltio-3-cianopirazol, o composto titulo foi isolado como um sólido branco. MS (ES): M/Z [M + NH4] 437. RMN 1H: (400 MHz, CDCL3): 2,33 (s, 3H) , 7,56 (dd, J = 8,3, 1,4 Hz 1H) e 7,74 (bs, 1H) . RMN 19F (376 MHζ, CDCl3): -63, 79 (s, 3F) , -113,48 (d, J = 8,4 Hz, 1F) e -161, 99 (s, 2F) .

0 material de partida, 5-amino-l-(2-cloro-6-flúor-4- trifluormetilfenil)-4-clorodifluormetiltio-3-cianopirazol, foi preparado seguindo o mesmo procedimento do descrito no Exemplo 4, passos a, b, exceto que bromoclorodifluormetano foi usado na etapa b ao invés de fluortriclorometano.

EXEMPLO 11. 3-ciano-4-diclorofluormetiltio-l-(2,6- dicloro-4-pentafluortiofenil)-5-metilpirazol (composto No. 42) .

Usando um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 1, exceto partindo de 5-amino-3-ciano-4- diclorofluormetiltio-1-(2,6-dicloro-4-

pentafluortiofenil)pirazol, o composto titulo foi isolado como um sólido branco. RMN 1H: (400 MHz, CDCl3): 2,31 (s, 3H) e 7,96 (s, 2H) . RMN 19F (376 MHζ, CDCl3): -21,03 (s, 1F) , 62, 70 (d, J = 152 Hz, 4F) e 78, 19 - 79, 81 (quinteto, J = 154 Hz, 1F).

O material de partida, 5-amirro-3-ciano-4-

diclorofluormetiltio-1-(2,6-dicloro-4- pentafluortiofenil)pirazol, foi preparado seguindo um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 4, passos a, b, a partir de 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4- pentafluortiofenil)pirazol que, ele próprio, foi preparado usando um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 2, passos a, b, a partir de 4-pentafluortioanilina, exceto que 2,2 equivalentes de N-clorossuccinimida foram usados na etapa a.

EXEMPLO_12 . 3-ciano-l-(2 , 6-dif lúor-4-

trif luormetilfenil) -5-metil-4-trif luormetiltiopirazol 2 0 (composto No. 6) .

Fluoreto de césio (2,7 g) foi adicionado numa solução de 3-ciano-l- (2,6-dicloro-4-trifluormetilfenil)-5-metil-4- trifluormetiltiopirazol (0,7 g) em N-metilpirolidinona. A mistura reacional foi aquecida até 100 0C de um dia para o outro. A mistura reacional foi, a seguir, esfriada até a temperatura ambiente e água foi adicionada. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo que foi purificado por cromatografia (SiO2, heptano/EA) para produzir o composto título como um sólido branco (0,38 g, 59%). RMN 1H: (400 MHz, CDCl3): 2,38 (s, 3H) e 7,49 (d, J = 8 Hz, 2H) . RMN 19F (376 MHζ, CDCl3): -43, 83 (s, 3F) , - 63, 91 (s, 3F) e -113,98 (d, J = 7 Hz, 2F) .

Preparação de 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-

trifluormetilfenil)-5-metil-4-trifluormetiltiopirazol está descrita no Exemplo 1.

EXEMPLO 13 . 1- (2-cloro-6-metil-4-trif luormetilfenil) - 3-ciano-5-metil-4-trifluormetiltiopirazol (composto No. 43) .

Uma solução de trimetilboroxina (83 mg), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (10 mg), Xantfos (18 mg), carbonato de potássio (165 mg) e 3-ciano-l-(2,6- dicloro-4-trifluormetilfenil)-5-metil-4-

trifluormetiltiopirazol (250 mg) em dioxano foi aquecida num microondas por 20 minutos a 130 0C num tubo de vidro Pyrex fechado de 10 mL. A mistura reacional foi esfriada até a temperatura ambiente e, a seguir, diluída com acetato de etila e filtrada em Celite. O filtrado orgânico foi lavado com água, seco em sulfato de magnésio anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para produzir um resíduo que foi purificado por cromatografia (SÍO2, heptano/EA) para produzir o composto título como um sólido branco. MS (ES): M/Z [M+NH4] = 417. RMN 1H: (400 MHz, CDCl3): 2,13 (s, 3H) , 2,26 (s, 3H) , 7,60 (bs, 1H) e 7,73 (bs, 1H) . RMN 19F (376 MHz, CDCl3): -44, 25 (s, 3F) e -63,63 (s, 3F) .

Preparação de 3-ciano-l-(2, 6-dicloro-4-

trifluormetilfenil)-5-metil-4-trifluormetiltiopirazol é

descrita no Exemplo 1.

EXEMPLO_14 . 3-ciano-l-(2 , 6-dicloro-4-

trifluormetilfenil) -5-metil-4-triflviormetilsulfinilpirazol (composto No. 5) .

Uma solução 30% em peso aquosa de peróxido de hidrogênio (29 μί) foi adicionada a uma solução de ácido trifluoracético de 3-ciano-l-(2, 6-dicloro-4-

trifluormetilfenil)-5-metil-4-trifluormetiltiopirazol (116 mg) descrita no Exemplo 1. A mistura reacional foi agitada de um dia para o outro, depois do que solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir um resíduo que foi purificado por cromatografia (SÍO2, heptano/EA) para produzir o composto título como um sólido branco (100 mg, 83%). MS (ES): M/Z [M+NH4] = 453. RMN 1H: (400 MHz, DMSO- d6) : 2,35 (S, 3H) e 8,41 (s, 2H) . RMN 19F (376 MHz, DMSO- d6) : -62,01 (s, 3F) e -74,18 (s, 3F) .

EXEMPLO 15 : 1-(2-cloro-6-flúor-4-trifluormetilfenil)- 3-ciano-5-metil-4-trifluormetilsulfmilpirazol (composto No. 9) .

Usando um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 14, exceto partindo de 1-(2-cloro-6-flúor-4- trifluorometilfenil)-3-ciano-5-metil-4- trifluormetiltiopirazol descrito no Exemplo 2, o composto titulo foi isolado como um sólido branco. RMN 1H: (400 MHz, CDCl3): 2,45 (bs, 3H) , 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 1H) e 7,76 (s, 1H) . RMN 19F (376 MHz, CDCl3): -63, 84 (s, 3F) , -73, 85 (d, 3F) e - 113,29 (dd, 1F) .

EXEMPLO_IjL 3-ciano-l-(2 , 6-diflúor-4-

trif luoinaetilfenil) -5-metil-4-trif luormetilsulfinilpirazol (composto No. 12) .

Usando um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 14, exceto partindo de 3-ciano-l-(2,6-diflúor-4- trifluormetilfenil)-5-metil-4-trifluormetiltiopirazol

descrito no Exemplo 12, o composto titulo foi isolado como um sólido branco. RMN 1H: (400 MHz, CDCl3): 2,50 (s, 3H) e 7,51 (d, 2H) . RMN 19F (376 MHζ, CDCl3): -63, 96 (s, 3F) , - 73, 63 (s, 3F) e -114,52 até -114,76 (d, 2F) . EXEMPLO 17. 3-ciano-l-(2-flúor-4-trifluormetilfenil)- 5-metil-4-trif luormetilsulfinilpirazol (Composto No. 14).

Usando um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 14, exceto partindo de 3-ciano-l-(2-flúor-4- trifluormetilfenil)-5-metil-4-trifluormetiltiopirazol

descrito no Exemplo 3, o composto titulo foi isolado como um sólido branco.

EXEMPLO_18. 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-

trifluormetoxifenil) -5-metil-4-trifluormetilsulfinilpirazol (composto No. 19) .

Usando um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 14, exceto partindo de 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4- trifluormetoxifenil)-5-metil-4-trifluormetiltiopirazol descrito no Exemplo 6, o composto titulo foi isolado como um sólido branco. MS (ES): M/Z [M+H] 452. RMN 1H: (400 MHz, DMSOd6): 2,34 (s, 3H) e 8,10 (m, 2H) . RMN 19F (376 MHz, DMS0-d6) : -57, 40 (s, 3F) e -74,24 (s, 3F) .

EXEMPLO 19. 3-ciano-4-diclorofluormetilsulfinil-1- (2 , 6-dicloro-4-trifluormetilfenil)-5-metilpirazol (composto No. 20) .

Usando um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 14, exceto partindo de 3-ciano-4- diclorofluormetiltio-1-(2,6-dicloro-4-trifluormetilfenil) - 5-metilpirazol descrito no Exemplo 5, o composto titulo foi isolado como um sólido branco. MS (ES): M/Z [M+NH4] 485 . RMN 1H: (400 MHz, DMSO-d6) : 2,39 (s, 3H) e 8,40 (s, 2H) . RMN 19F (376 MHz, DMSO-dg) : -61,99 (s, 3F) e -64, 05 (s, 1F) .

EXEMPLO 20. 3-ciano-4-diclorofluormetilsulfinil-1-

(2,6-dicloro-4-trifluormetoxi£enil)-5-metilpirazol (composto No. 24) .

Usando um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 14, exceto partindo de 3-ciano-4-

diclorofluormetiltio-1-(2,6-dicloro-4-trifluormetilfenil)- 5-metilpirazol descrito no Exemplo 7, o composto titulo foi isolado como um sólido branco. MS (ES): M/Z [M+NH4] 501. RMN 1H: (400 MHζ, CDCl3): 2,43 (s, 3H) e 7,45 (s, 2H) . RMN 19F (376 MHz, CDCl3): -58, 25 (s, 3F) e -63, 02 (s, 1F) . EXEMPLO 21. 1-(2-cloro-6-flúor-4-trifluorometilfenil)-

3-ciano-4-diclorof luormetilsulf inil-5-metilpirazol (composto No. 29) .

Usando um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 14, exceto partindo de 1-(2-cloro-6-flúor-4- trifluormetilfenil)-3-ciano-4-diclorofluormetiltio-5-

metilpirazol descrito no Exemplo 4, o composto titulo foi isolado como um sólido branco. MS (ES): M/Z [M+NH4] 469. RMN 1H: (400 MHζ, CDCl3): 2,39 (s, 3H) , 7,51 (d, 1H) e 7,68 (s, 1H) . RMN 19F (376 MHz, CDCl3): -63, 00 até -63, 06 (d, 1F) , -63, 82 (s, 3F) e -113,01 até -113,30 (m, 1F) .

EXEMPLO 22 . 1- (2-cloro-4-trifluormetilfenil) -3-ciano- 4-diclorofluormetilsulfinil-5-metilpirazol (composto No. 30) .

Usando um procedimento similar àquele descrito no

Exemplo 14, exceto partindo de 4-clorodifluormetiltio-1-(2- cloro-6-flúor-4-trifluormetilfenil)-3-ciano-5- fluormetiIpira2ol descrito no Exemplo 8, o composto titulo foi isolado como um sólido branco. RMN 1H: (400 MHz, CDCl3): 2,47 (s, 3H) , 7,63 (d, 1H) , 7,80 (d, 1H) e 7,93 (s, 1H) . RMN 19F (376 MHz, CDCl3): -62, 97 (bs, 1F) , -63, 54 (s, 3F) .

EXEMPLO 23. 4-clorodifluormetilsulfinil-1-(2-cloro-6- flúor-4-trifluormetilfenil)-3-ciano-5-metilpirazol (composto No. 37) .

Usando um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 14, exceto partindo de 4-clorodifluormetiltio-1-(2- cloro-6-flúor-4-trifluormetilfenil)-3-ciano-5-metilpirazol descrito no Exemplo 10, o composto titulo foi isolado como um sólido branco. MS (ES): M/Z [M+NH4] 453. RMN 1H: (400 MHz, CDCl3): 2,46 (s, 3H) , 7,59 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz 1H) e 7,76 (bs, 1H) . RMN 19F (376 MHz, CDCl3): -60, 68 até -62,28 (m, 2F) , -63, 83 (s, 3F) e -112,99 até 113,31 (m, 1 F) .

EXEMPLO 24 . 1- (2-cloro-6-metil-4-trifluormetilfenil) - 3-ciano-5-metil-4-trif luormetilsulfinilpirazol (composto No. 44) .

Usando um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 14, exceto partindo de 1- (2-cloro-6-metil-4- trifluorometilfenil)-3-ciano-5-metil-4-

trifluormetiltiopirazol descrito no Exemplo 10, o composto titulo foi isolado como um sólido branco. MS (ES) : M/Z [M+NH4] 433. RMN 1H: (400 ΜΗζχ CDCl3): 2,15 (s, 3H) , 2,38 (s, 3H), 7,63 (bs, 1H) e 7,74 (bs, 1H). RMN 19F (376 MHz, CDCl3): -63, 67 (s, 3F) e -73, 96 (s, 3F) .

EXEMPLO_25 . 3-ciano-l-(2 , 6-dicloro-4-

tr if luormetilfenil)-5-metil-4-trifluormetilsulfonilpirazol (composto No. 4) .

Periodato de sódio (20 mg) e cloreto de rutênio (3 mg) foram adicionados numa solução de 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4- trifluormetilfenil)-5-meti1-4-trifluormetiltiopirazol (100 mg) , que está descrita no Exemplo 1, numa mistura de acetonitrila-água (4:1). A mistura reacional foi agitada de um dia para o outro, depois do que a mistura foi diluída com acetato de etila e filtrada em silica gel. 0 filtrado orgânico foi lavado com água, seco em sulfato de magnésio anidro, filtrado em Celite e concentrado sob pressão reduzida pra produzir o composto titulo como um sólido branco (73 mg, 68%). MS (ES): M/Z [M+H] = 452. RMN 1H: (400 MHz, DMSO-de) : 2,46 (s, 3H) e 7,87 (s, 2H) . RMN 19F (376 MHz, DMSOd6): -63, 77 (s, 3F) e -79, 83 (s, 3F) .

EXEMPLO 26. 1-(2-cloro-6-flúor-4-trifluormetilfenil)- 3-ciano-4-diclorofluormetilsulfonil-5-metilpirazol

Usando um procedimento similar àquele descrito no

Exemplo 25, exceto partindo de 1-(2-cloro-6-flúor-4- trifluormetilfenil-3-ciano-4-diclorofluormetiltio-5- metilpirazol descrito no Exemplo 4, o composto titulo foi isolado como um sólido branco. RMN 1H: (400 MHz, CDCl3) : 2, 50 (bs, 3H) , 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H) e 7,78 (bs, 1H) . RMN 19F (376 MHz, CDCl3): -63, 77 (bs, 1F) , -63, 84 (s, 3F) e -112,96 (bs, 1F) .

EXEMPLO 27. 4-clorodifluormetilsulfonil-l-(2-cloro-6- flúor-4-trifluormetilfenil)-3-ciano-5-metilpirazol (composto No. 39) .

Usando um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 25, exceto partindo de 4-clorodifluormetiltio-1-(2- cloro-6-flúor-4-trifluormetilfenil)-3-ciano-5-metilpirazol descrito no Exemplo 10, o composto titulo foi isolado como um sólido branco. MS (ES) : M/Z [M+NH4] 469. RMN 1H: (400 MHz, CDCl3): 2,49 (s, 3H) , 7, 60-7, 63 (m, 1H) e 7,78 (bs, 1H) . RMN 19F (376 MHz, CDCl3): -63, 86 (s, 3F) , -64,87 (s, 2F) e -112,92 (m, 1F).

EXEMPLO 28. 3-ciano-4-diclorofluorometilsulfonil-l- (2 , 6-dicloro-4-trifluormetilfenil)-5-metilpirazol (composto No. 41) .

Usando um procedimento similar àquele descrito no

diclorofluorometiltio-1-(2,6-dicloro-4-trifluormetilfenil)- 5-metilpirazol descrito no Exemplo 5, o composto titulo foi isolado como um sólido branco. MS (ES): M/Z [M+NH4] 501. RMN 1H: (400 MHz, DMS0-d6) : 2,50 (s, 3H) e 8,44 (s, 2H) . RMN 19F (376 MHz, DMS0-d6) : -62, 04 (s, 3F) e -65,19 (s,

O esquema reacional abaixo demonstra a aplicação do esquema reacional geral para sintetizar os compostos dos Exemplos 1, 14 e 25.

Exemplo 25

exceto partindo de 3-ciano-4-

1F) .

Exemple 14

Pf3

Exwnptei

NftIOt RoOj EXEMPLO_29^ 3-ciano-l- (2 , 6-dicloro-4-

trifluormetilfenil) -5-etil-4-trif luormetiltiopirazol (composto No. 2) .

Uma solução de 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-

trifluormetilfenil)-5-(2-etenil)-4-trifluormetiltiopirazol (120 mg) em etanol com quantidade catalitica de paládio em carvão vegetal foi carregada num recipiente de aço pressurizado sob uma pressão de hidrogênio de 50 psi e aquecida a 80 0C de um dia para o outro. Depois de esfriar em temperatura ambiente, a mistura foi filtrada em Celite e concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo que foi purificado em cromatograf ia em coluna de fase reversa para produzir o composto título como um sólido branco (39 mg, 32%). MS (ES): M/Z [M+H+CH30H] = 466. RMN 1H: (400 MHz, CDCl3): 1,11 (t, 3H), 2,71 (quarteto, 2H) e 7,82 (s, 2H) . RMN 19F (376 MHz, CDCl3): -43, 92 (s, 3F) e - 63, 68 (s, 3F) .

0 material de partida, 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4- trifluormetilfenil)-5-(2-etenil)-4-trifluormetiltiopirazol, foi preparado como se segue:

a. Uma solução em dioxano de 5-bromo-3-ciano-l-(2, 6- dicloro-4-trifluormetilfenil)-4-trifluormetiltiopirazol (100 mg), preparada conforme descrito em EP-A-O 295 117, foi transferida com uma serina para um tubo de vidro Pyrex fechado de 10 mL previamente carregado com fluoreto de césio (30 mg), tetraquis(trifenilfosfino)paládio (11 mg) e viniltributilestanho (0,07 mL) . 0 tubo de vidro foi aquecido num microondas por 10 minutos a 180 °C. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada em Celite, diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo que foi purificado em cromatografia em coluna de fase reversa para produzir 3-ciano-l-(2,6- dicloro-4-trifluormetilfenil)-5-(2-etenil)-4- trifluormetiltiopirazol como um sólido branco (24 mg, 28%). RMN 1H: (400 MHζ, DMSOd6) : 5, 80-6, 02 (m, 2H) , 6,54-6,61 (mt, 1 H) e 8,39 (s, 2H) . RMN 19F (376 MHz, DMS0-d6) : - 43, 65 (s, 3F) e -61,99 (s, 3F) ,

0 esquema reacional abaixo representa a aplicação desse método para preparar o composto descrito no Exemplo

29:

Exemplo 29

S CIM

/

BusSnCHeCH2 (Fh3P)4Pd EXEMPLO_30 . 3-ciano-l-(2 , 6-dicloro-4-

trif luormetilfenil) -5-f luormetil-4-trifluormetiltiopirazol

Trifluoreto de dimetilaminoenxofre (2,27 mL) foi adicionado a uma solução de 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4- trifluormetilfenil)-5-hidroximetil-4-rifluormetiltiopirazol (2,9 g) em diclorometano. Depois de agitar por 3 hortas, água foi adicionada, seguido por diclorometano. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado, seca em sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo que foi purificado por cromatografia (SiO2, heptano/EA) para produzir o composto título como um sólido branco (2,45 g, 84%). RMN 1H: (400 MHz, CDCl3): 5,38 (d, J = 47,5 Hz, 2H) e 7,83 (s, 2H). RMN 19F (376 MHz, CDCl3): - 43, 83 (s, 3F) , -63, 76 (s, 3F) e -84,12 (t, J = 47,5 Hz, 1F) .

0 material de partida, 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4- trifluormetilfenil)-5-hidroximetil-4-

trifluormetiltiopirazol, foi preparado conforme descrito abaixo:

a. Uma solução de 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4- trifluorometilfenil)-4-trifluormetiltiopirazol (87,5 g), preparada conforme descrito em EP-A-O 295 117, foi adicionada gota a gota numa suspensão de terc-butilnitrito (32 mL) , acrilato de metila (149 mL) e brometo de cobre (55,6 g) em acetonitrila. A mistura reacional foi agitada de um dia para o outro. A mistura resultante foi diluída com éter dietílico e lavada com água. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A trituração do resíduo de acetato de etila e heptano produziu 5-(2'-bromo-2'-carbometóxi)etil-3- ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluormetilfenil) -A- trifluormetiltiopirazol como um sólido cor de bronze (73,7 g, 78%) .

b. 1,8-diazabiciclo-[5.4.0]-undec-7-eno (4,4 mL) foi adicionada a uma solução de 5-(2'-bromo-2'- carbometóxi)etil-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-

trifluormetilfenil)-4-trifluorometiltiopirazol (15,1 g) dissolvido em tolueno. Depois de agitar por 40 minutos, a mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com água, solução de ácido clorídrico 10% aquosa e água. A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir 3-ciano-l- (2, β-dicloro-4-trifluormetilfenil)-5-(E-2-

metoxicarboniletenil)-4-trifluormetiltiopirazol como um sólido branco (11,0 g, 85%).

c. Ozônio foi borbulhado através de uma solução de 3- ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluormetilfenil)-5-(E-2- metoxicarboniletenil)-4-trifluormetiltiopirazol (4,8 g) em diclorometano e metanol por 3 h a -78 °C. Depois de 3 h, a solução intensamente azul foi descolorida com gás oxigênio, e a seguir tratada com dimetilsulfeto a -78 °C. Essa mistura reacional foi deixada aquecer até a temperatura ambiente, depois do que a mistura foi lavada com uma solução 10% aquosa de bissulfato de sódio. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir 3-ciano-l- (2, 6-dicloro-4-trifluormetilfenil)-5-formil-4- trifluormetiltiopirazol como um sólido branco (4,2 g).

d. 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluormetilfenil)-5-

formil-4-trifluormetiltiopirazol (4,2 g) foi dissolvido em etanol absoluto e boroidreto de sódio (0,61 g) adicionado em porções a 0 °C. Essa mistura reacional foi agitada e deixada aquecer até a temperatura ambiente por 2 h, depois do que água foi adicionada. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo que foi purificado por cromatografia (SiO2, heptano/EA) para produzir 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluormetilfenil)-5- hidroximetil-4-trifluormetiltiopirazol como um sólido branco (4,03 g, 94 %).

EXEMPLO 31. 1-(2-cloro-6-flúor-4-trifluormetilfenil)- 3-ciano-5-fluormetil-4-trif luormetiltiopirazol (Composto

No. 8).

Usando um procedimento similar àquele descrito no

Exemplo 30, exceto partindo de 1-(2-cloro-6-flúor-4- trifluormetilfenil)-3-ciano-5-hidroximetil-4- trifluormetiltiopirazol, o composto titulo foi isolado como um sólido branco. RMN 1H: (400 MHz, DMS0-d6) : 5, 46-5, 67 (m, 2H) e 8,41 (m, 2H) . RMN 19F (376 MHz, DMS0-d6) : -43, 57 (s, 3F), -62,14 (s, 3F), -82,55 (t, J = 47 Hz, 1F) e - 114,79 (m, 1F).

0 material de partida, 1-(2-cloro-6-flúor-4- trifluormetilfenil)-3-ciano-5-hidroximetil-4- trifluormetiltiopirazol, foi preparado seguindo um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 30, passos a, b, c, d, a partir de 5-amino-l-(2-cloro-6-flúor-4- trifluormetilfenil)-3-ciano-4-trifluormetiltiopirazol, preparado como a seguir: a. N-clorossuccinimida (4,1 g) foi adicionada

numa solução de 2-flúor-4-trifluormetilanilina em acetonitrila sob nitrogênio e a mistura foi aquecida até 75 0C de um dia para o outro. A mistura foi concentrada, diluída com éter, lavada com água, solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura. As camadas orgânicas foram secas em sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir 2-cloro-6- flúor-4-trifluormetilanilina como um liquido (5,9 g). Rf = 0,6 (2:8 EA/heptano) : RMN 1H: (400 MHz, CDCl3) 4,41 (bs, 2H) ; 7,20 (dd, 1H, J = 10,5, 1,5 Hz) e 7,36 (s, 1H) . RMN 19F (376 MHz, CDCl3): -130, 78 (s, 1F) e -61,98 (s, 3F) .

b. Uma solução de 2-cloro-6-flúor-4-

trifluormetilanilina (5 g) em ácido acético foi adicionada gota a gota numa suspensão de ácido nitrosilsulfúrico (11,2 g) em ácido acético a 15 °C. Depois de agitar por 1 hora, essa mistura reacional foi adicionada gota a gota numa suspensão de sal de 1,2-diciano-3-hidroxiprop-2-eno potássio (10 g) e acetato de sódio triidratado (32 g) numa mistura de sódio acético e água a 7 °C. Depois de agitar por 1 hora, essa mistura reacional foi diluída com água e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram agitadas vigorosamente com uma solução de hidróxido de amônio 30% por 10 minutos, separadas, secas em sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir um resíduo que foi purificado por cromatografia (SiO2, heptano/EA) para produzir 5-amino-l- (2-cloro-6-flúor-4-trifluormetilfenil)-3-cianopirazol como um sólido amarelo alaranjado (5,1 g, 71%). Rf = 0,25 (3:7 EA/heptano); RMN IH (400 MHz, DMSO-d6) : 5,94 (s, 1H) , 6,14 (s, 2H) e 8,06 - 8,10 (m, 2H) . RMN 19F (376, DMS0-d6) : - 61,98 (s, 3F) e -114,38 (s, 1F) .

Uma solução de terc-butóxido de potássio (29 g) em terc-butanol foi adicionada gota a gota numa solução de succinonitrila (20 g) e formato de etila (22,7 g) numa mistura 5:1 de tolueno e terc-butanol a 5 °C. Depois de agitar por 6 horas, o sólido foi removido por filtração, lavado uma vez com etanol e três vezes com éter metil-terc- butilico e, a seguir, seco de um dia para o outro num forno a vácuo a 55 0C para produzir sal de potássio de 1,2- diciano-3-hidroxiprop-2-eno como um sólido cor de bronze (35 g, 96%).

c. Uma solução de 5-amino-l-(2-cloro-6-flúor-4- trifluormetilfenil)-3-cianopirazol (3 g) em diclorometano foi agitada a 0 0C e tratada gota a gota com uma solução de cloreto de trifluormetilsulfenila (2 g) em diclorometano durante 1 hora. Depois de agitar de um dia para o outro em temperatura ambiente, nitrogênio foi borbulhado através da solução por 5 minutos. A seguir, a mistura foi lavada com água, solução de bicarbonato de sódio saturado e salmoura. As camadas orgânicas foram secas em sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir um residuo que foi purificado por cromatografia (SiO2, heptano/EA) para produzir 5-amino-l-(2-cloro-6- flúor-4-trifluormetilfenil)-3-ciano-4- trifluormetiltiopirazol como um sólido branco (3,5 g, 86%). Rf = 0,4 (3:7 EA/heptano) ; RMN IH (400 MHz, DMS0-d6) 7,21 (bs, 2H) e 8,10 - 8,14 (m, 2H) . RMN 19F (376 MHζ, DMS0-d5) : -45, 33 (s, 3F), -62, 08 (s, 3F) e -114,62 (s, 1F) .

EXF-MPLO_32 . 3-ciano-l- (2 , 6-dicloro-4-

trifluormetoxifenil) -5-fluormetil-4-trifluormetiltiopirazol (composto No. 16) .

Usando um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 30, exceto partindo de 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4- trifluormetoxifenil)-5-hidroximetil-4- trifluormetiltiopirazol, o composto titulo foi isolado como um sólido branco. MS (ES): M/Z [M+H] 454. RMN 1H: (400 MHz, DMS0-d6) : 5,47 (d, J = 46 Hz, 2H) e 8,09 (s, 2H) . RMN 19F (376 MHz, DMS0-d6) : -43, 67 (s, 3F) , -57, 37 (s, 3F) e -82,82 (t, J = 45 Hz, 1F). 0 material de partida, 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-

trifluormetoxifenil)-5-hidroximetil-4-

trifluormetiltiopirazol, foi preparado seguindo um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 30, passos a, b, c, d, a partir de 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4- trifluormetoxifenil)-4-trifluormetiltiopirazol que e

descrito em EP-A-O 295 117.

EXEMPLO 33 . 1-(2-cloro-6-flúor-4-trifluormetilfenil)- 3-ciano-4-diclorof luorme tiltio-5-f luormetilpirazol (composto No. 25) .

Usando um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 30, exceto partindo de 1-(2-cloro-6-flúor-4- trifluormetilfenil)-3-ciano-4-diclorofluormetiltio-5- hidroximetilpirazol, o composto titulo foi isolado como um sólido branco. RMN 1H: (400 MHζ, CDCl3): 5, 29-5, 54 (m, 2H) , 7,57 (dd, J = 8, 1,5 Hz, 1H) e 7,74 (bs, 1H) . RMN 19F (376 MHz, CDCl3): -21,99 (s, 1F) , -37, 00 (t, J = 47 Hz, 1F) , - 63,81 (s, 3F) e -113,28 (bs, 1F).

0 material de partida, 1-(2-cloro-6-flúor-4- trifluormetilfenil)-3-ciano-4-diclorofluormetiltio-5-

hidroximetilpirazol foi preparado seguindo um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 30, passos a, b, c, d, a partir de 5-amino-l-(2-cloro-6-flúor-4-trifluormetilfenil)- 3-ciano-4-diclorofluormetiltiopirazol, preparado como se segue:

descrito na etapa b do Exemplo 31. Depois de agitar de um dia para o outro em temperatura ambiente, nitrogênio foi borbulhado através da solução por 5 minutos. 0 precipitado sólido foi filtrado, lavado com diclorometano, heptano e seco sob pressão reduzida para produzir dissulfeto de 5- amino-1-(2-cloro-6-flúor-4-trifluormetilfenil) -3-

cianopirazol-4-ila como um sólido amarelo pálido (2,8 g, 72%). Rf = 0,3 (4:6 EA/heptano).

b. Ditionita de sódio (6,2 g) , hidrogenofosfato dissódico (4,3 g) e fluortriclorometano (5,2 g) foram adicionados com agitação numa solução de dissulfeto de 5- amino-1-(2-cloro-6-flúor-4-trifluormetilfenil)-3- cianopirazol-4-ila (5,15 g) numa mistura 2:1 de N,N- dimetiIformamida e água a 15 °C. Depois de agitar por uma hora, a mistura foi vertida em gelo e agitada por 30 minutos. 0 sólido foi removido por filtração, lavado com água e seco para produzir 5-amino-l-(2-cloro-6-flúor-4- trifluormetilfenil)-3-ciano-4-diclorofluormetiltiopirazol como um sólido branco (4,1 g, 64%). Rf = 0,4 (3:7 EA/heptano).

EXEMPLO 34. 3-ciano-4-dicloro£luormetiltio-l-(2,6-

dicloro-4-trif luormetoxifenil) -5-fluormetilpirazol (composto No. 21).

Usando um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 30, exceto partindo de 3-ciano-4- diclorofluormetiItio-1-(2,6-dicloro-4-trifluormetoxifenil)- 5-hidroximetilpirazol, o composto titulo foi isolado como um sólido branco. RMN IH: (400 MHζ, DMS0-d6) : 5,59 (d, J = 46 Hz, 2H) e 8,10 (s, 2H) . RMN 19F (376 MHz, DMS0-d6) : - 21,31 (s, 1F), -57,36 (s, 3F) e -83, 08 (t, J = 45 Hz, 1F) .

0 material de partida, 3-ciano-4-diclorofluormetiltio- 1- (2, 6-dicloro-4-trifluormetoxifenil)-5-hidroximetilpirazol foi preparado seguindo um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 30, passos a, b, c, d, a partir de 5- amino-3-ciano-4-diclorofluormetiltio-l-(2,6-dicloro-4-

trifluormetoxifenil)pirazol, o qual foi preparado seguindo um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 33, passos a, b, a partir de 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4- trifluormetoxifenil)pirazol que ele próprio foi preparado a partir de 2,6-dicloro-4-trifluormetoxianilina usando um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 31, passos b, c.

EXEMPLO_35 . 3-ciarxo-l- (2 , 6-dicloro-4-

pentaf luortiofenil) -5-fluormetil-4-trif luormetiltiopirazol (composto No. 33)

Usando um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 30, exceto partindo de 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4- pentafluortiofenil)-5-hidroximetil-4-

trifluormetiltiopirazol, o composto titulo foi isolado como um sólido branco. RMN 1H: (400 MHz, CDCl3): 5,39 (d, J = 47 Hz, 2H) e 7,96 (s, 2H) . RMN 19F (376 MHz, CDCl3): -43,76 (s, 3F) , 62, 68 (d, J = 151 Hz, 4F) e 78, 84 (quinteto, J = 150 Hz, 1F).

O material de partida, 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-

pentafluortiofenil)-5-hidroximetil-4-

trifluormetiltiopirazol, foi preparado seguindo um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 30, passos a, b, c, d, a partir de 5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4- pentafluortiofenil)-4-trifluormetiltiopirazol, preparado a partir de 4-pentafluortioanilina, seguindo um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 31, passos a, b, c, exceto que 2,2 equivalentes de N-clorossuccinimida foram usados na etapa a. EXEMPLO 36. 4-clorodif luorometiltio-1-(2-cloro--6-

flúor-4-trifluormetilfenil)-3-ciano-5-fluormetilpirazol (composto No. 35) .

Usando um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 30, exceto partindo de 4-clorodifluormetiltio-1- (2- cloro-6-flúor-4-trifluormetilfenil)-3-ciano-5-

hidroximetilpirazol, o composto titulo foi isolado como um sólido branco. MS (ES): M/Z [M-H] 436. RMN 1H: (400 MHz, CDCl3): 5, 29-5, 54 (m, 2H) , 7,57 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H) e 7,74 (bs, 1H) . RMN 19F (376 MHz, CDCl3): -63, 83 (s, 3F) , - 84,17 (t, J = 47 Hz, 1F) , -113,31 (s, 1F) e -162, 04 (s, 2F) .

O material de partida, 4-clorodifluormetiltio-1-(2- cloro-6-flúor-4-trifluormetilfenil)-3-ciano-5- hdroximetilpirazol, foi preparado seguindo um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 30, passos a, b, c, d, a partir de 5-amino-4-clorodifluormetiltio-1-(2-cloro-6- flúor-4-trifluormetilfenil)-3-cianopirazol, preparado

seguindo o mesmo procedimento que o descrito no Exemplo 33, passos a, b, exceto que bromoclorodifluormetano foi usado na etapa b ao invés de fluortriclorometano.

EXEMPLO_37 . 3-ciano-l-(2 , 6-dicloro-4-

trif luormetilf enil) -5-f luormetil-4- trifluorometilsulfinilpirazol (composto No. 10) . Uma solução 30% em peso aquosa de peróxido de

hidrogênio (50 μΐ) foi adicionada a uma solução de ácido trifluoracético de 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-

trifluormetilfenil)-5-fluormetil-4-trifluormetiltiopirazol (205 mg) preparada conforme descrito no Exemplo 30. A mistura reacional foi agitada por 6 h, depois do que solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir um resíduo que foi purificado por cromatografia (SiO2, heptano/EA) para produzir o composto título como um sólido branco (66,5 mg, 32%). MS (ES): M/Z [M-H] = 452. RMN 1H: (400 MHz, DMSO-d6) : 5, 48-5, 75 (m, 2H) e 8,41 (s, 2H) . RMN 19F (376 MHz, DMSO-dg) : -62, 05 (s, 3F) , -73, 68 (d, 3F) e - 82,41 (m, 1F).

EXEMPLO 38 . 1-(2-cloro-6-flúor-4-trifluormetilfenil)- 3-ciano-5-fluormetil-4-trif luormetilsulfinilpirazol (composto No. 11) .

Usando um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 37, exceto partindo de 1-(2-cloro-6-flúor-4- trifluormetilfenil)-3-ciano-5-fluormetil-4- trifluormetiltiopirazol, descrito no Exemplo 31, o composto título foi isolado como um sólido branco. MS (ES) : M/Z [M+H] 438. RMN 1H: (400 MHz, DMSOd6): 5, 48-5, 77 (m, 2H) e 8,26 (m, 2H) . RMN 19F (376 MHz, DMS0-d6) : -62,17 (s, 3F) , - 73, 63 (bs, 3F) , -82,18 (m, 1F) e -114,50 até -114,84 (m, 1F) .

EXEMPLO_39. 3-ciano-l-(2 , 6-dicloro-4-

trif luormetoxifenil) -5-fluormetil-4-

trifluormetilsulfinilpirazol (composto No. 18).

Usando um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 37, exceto partindo de 3-ciano-l-(2,6-dicloro-4- trifluormetoxifenil)-5-fluormetil-4-

trifluormetiltiopirazol, descrito no Exemplo 32, o composto título foi isolado como um sólido branco. MS (ES): M/Z [M+H] 470. RMN 1H: (400 MHz, DMS0-d6) : 5, 46-5, 74 (m, 2H) e 8,10 (m, 2Η) . RMN 19F (376 MHz, DMSO-ds) : -57, 37 (s, 3F) , - 73, 72 (s, 3F) e -82, 46 (t, J = 46 Hz, 1F) .

EXEMPLO 40. 3-ciano-4-diclorofluormetilsulfinil-1- (2 , 6-dicloro-4-trifluormetoxifenil) -5-fluormetilpirazol (composto No. 22) .

Usando um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 37, exceto partindo de 3-ciano-4-

diclorofluormetiltio-1-(2,6-dicloro-4-trifluormetoxifenil)- 5-fluormetilpirazol descrito no Exemplo 32, o composto titulo foi isolado como um sólido branco. MS (ES) : M/Z [M+NH4] 519. RMN 1H: (400 MHz, CDCl3): 5, 50-5, 72 (m, 2H) e 7,44 (s, 2H) . RMN 19F (376 MHz, CDCl3): -58, 25 (s, 3F) , - 63, 63 (s, 1F) e -85,23 (t, 1F) .

EXEMPLO 41. 1- (2-cloro-6-flúor-4-trifluoanaetilfenil) - 3-ciano-4-diclorof luorme tilsulfinil-5-f luormetilpirazol (composto No. 28) .

Usando um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 37, exceto partindo de 1-(2-cloro-6-flúor-4- trifluormetilfenil)-3-ciano-4-diclorofluormetiltio-5- fluormetilpirazol descrito no Exemplo 34, o composto titulo foi isolado como um sólido branco. MS (ES) : M/Z [M+NH4] 487. RMN 1H: (400 MHz, CDCl3): 5, 20-5, 87 (m, 2H) , 7,58 (d, 1H) e 7,74 (s, 1H) . RMN 19F (376 MHz, CDCl3): -63, 59 a - 63,69 (d, 1F), -63,83 (s, 3F) e -112,95 a -113,38 (m, 1F). EXEMPLO 42. 4-clorodifluorometilsulfinil-1-(2-cloro-6- flúor-4-trifluormetilfenil)-3-ciano-5-fluormetilpirazol (composto No. 38).

Usando um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 37, exceto partindo de 4-clorodifluormetiltio-1-(2- cloro-6-flúor-4-trifluormetilfenil)-3-ciano-5- fluormetilpirazol descrito no Exemplo 35, o composto titulo foi isolado como um sólido branco. MS (ES): M/Z [M+NH4] 471. RMN 1H: (400 MHz, CDCl3): 5, 45-5, 82 (m, 2H) , 7,57 (d, J= 8,2 Hz, 1H) e 7,74 (s, 1 H). RMN 19F (376 MHz, CDCl3): -8,59 até -8,91 (m, 1F) , -60,81 a -62,41 (m, 2F) , -63,84 (s, 3F) e -112,99 a -113,35 (m, 1F) .

Eyp1MPLO 43 . 1- (2-cloro-6-f lúor-4-trif luormetilf enil) - 3-ciano-4-diclorof luorme tilsulfonil-5-f luormetilpirazol (composto No. 32) .

Periodato de sódio (100 mg) e cloreto de rutênio (3 mg) foram adicionados numa solução de 1-(2-cloro-6-flúor-4- trifluormetilfenil)-3-ciano-4-diclorofluormetiltio-5- fluormetilpirazol (100 mg), preparada conforme descrito no Exemplo 33, numa mistura de acetonitrila-água (2:1). A mistura reacional foi agitada de um dia para o outro, depois do que a mistura foi diluida com acetato de etila e bicarbonato de sódio aquoso saturado. 0 extrato orgânico foi separada, filtrado em Celite e concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto titulo como um sólido branco. MS (ES): M/Z [M+NH4] 503. RMN 1H: (400 MH ζ, CDCl3): 5, 48-5, 77 (m, 2H) , 7,60 (dd, J = 8,3, 1,4 Hz, 1H) e 7,77 (bs, 1H) . RMN 19F (376 MHz, CDCl3): -63, 77 (bs, 1F) , -63,36 (s, 3F), -87,74 a -87,99 (m, 1F) e - 113,09 (m, 1F).

EXEMPLO 44 . 4-Clorodifluormetilsulfonil-1-(2-cloro-6- flúor-4-trifluormetilfenil)-3-ciano-5-fluormetilpirazol (composto No. 40) .

Usando um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 43, exceto partindo de 4-clorodifluormetiltio-1- (2- cloro-6-flúor-4-trifluormetilfenil)-3-ciano-5- fluormetilpirazol descrito no Exemplo 36, o composto titulo foi isolado como um sólido branco. MS (ES): M/Z [M+NH«] 487. RMN 1H: (400 MHz, CDCl3): 5, 46-5, 74 (m, 2H) , 7,61 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H) e 7,77 (bs, 1H) . RMN 19F (376 MHz, CDCl3): -10,69 (t, J = 47 Hz, 1F) , -63, 87 (bs, 3F) , -64,56 (s, 2F) e -113,04 (m, 1F).

0 esquema reacional abaixo demonstra a aplicação do esquema reacional geral para sintetizar os compostos dos Exemplos 30, 37 e 43. 10

©«ΟΝΟ

xJri

τ

Ρ<«

Λ CN

Ρ*

S CN

ρ*» Ύ O^iS

Exemplo 37cxs=cf, Exemplo 30

Η»ΒΚ.

O=S1 ou

F-vXí «Λ

■Jn"

"φι-0

Ρ<»

MO-_ »

DAST " ^il

_A

f

"Ίύτ

Cfi

WtQ,

RsKS,

Exemplo 43 Cx1=CSCi, O=J=O ^CH

Ci1

Exemplo 45 . 1-(2-cloro-6-flúor-4-trifluormetilfenil) - 3-ciano-4-diclorofluormetiltio-5-dif luormetilpirazol

(composto No 45) .

Uma mistura de 1-(2-cloro-6-flúor-4-

trifluormetilfenil)-3-ciano-4-diclorofluormetiltio-5- formilpirazol (450 mg) e trifluoreto de [bis(2- metoxietil)amino]enxofre (660 mg) em diclorometano foi aquecida até o refluxo por 6 h, a seguir foi esfriada até a temperatura ambiente e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia (SiO2, heptano/DCM) para produzir o composto título como um sólido branco (210 mg, 44%) . RMN 1H: (400 MHZi CDCl3): 6,88 (t, J = 51,5 Hz, 1H) , 7,55 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1Η) , 7,72 (S, 1Η) . RMN 19F: (376 MHz, CDCl3): -20,6 (s, 1F) , -63,8 (s, 3F) , -112,8 (s, 1Η) , - 115,9 a -118,0 (m, 2F).

O material de partida, 1-(2-cloro-6-flúor-4- trifluormetilfenil)-3-ciano-4-diclorofluormetiltio-5-

formilpirazol, foi preparado usando um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 30, partes a, b e c, a partir de 5-amino-l- (2-cloro-6-flúor-4-trifluorometilfenil)-3-ciano- 4-trifluormetiltiopirazol, preparado conforme descrito no Exemplo 31, partes a, b e c.

EXEMPLO 46. 1-(2-cloro-6-flúor-4-trifluormetiIfenil)-

3-ciano-4-diclorof luormetilsulf inil-5-dif luormetilpirazol

(composto No. 46) .

Usando um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 37, exceto partindo de 1-(2-cloro-6-flúor-4- trifluormetilfenil)-3-ciano-4-diclorofluormetiltio-5- difluormetilpirazol descrito no Exemplo 45, o composto titulo foi isolado como um sólido branco. RMN 1H: (400 MHz, CDCl3): 7,40 (dd, J = 51,9, 8,0 Hz, 1H) , 7,56 (dd, J = 8, 1,5Hz, 1H), 7,73 (d, J = 1,5 Hz, 1 H) . RMN 19F: (376 MHz, CDCl3): -63,3 (d, J = 39 Hz, 1F) , -63,9 (s, 3F) , -112,1 a - 112,8 (m, 1F), -116,2 a -116,7 (m, 2F).

0 esquema reacional abaixo demonstra a aplicação desse método para sintetizar os compostos dos Exemplos 45 e 46: Exemplo 45 Exemplo 46

EXEMPLO 47. 1- [3-cloro-5-(trifluormetil)-2-piridinil]- 3-ciano-4-diclorofluormetiltio-5-metilpirazol (composto

47) .

Uma solução de hidróxido de amônio aquosa 30% em peso

(50 mL) foi adicionada a uma solução de etanol (150 mL) de 1-[3-cloro-5-(trifluormetil)-2-piridinil] -4-

diclorofluormetiltio-3-etoxicarbonil-5-metilpirazol (9,0

g) . Depois de uma semana de agitação em temperatura ambiente, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir um resíduo sólido que foi dissolvido em metanol (40 mL) e tratado com mais solução de hidróxido de amônio (30% aquosa, 12 mL) . Depois de 3 dias, o solvente foi parcialmente removido sob pressão reduzida para produzir uma mistura contendo os sólidos que foram removidos por filtração. Os sólidos coletados foram lavados com água e secos para produzir um sólido branco que foi usado no próxima etapa sem purificação adicional (6,25 g, 74%). Rf = 0,2 (3:7 EA/heptano) . RMN IH (400 MHz, CDCl3): 8,82 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 2,0 Hz, 1 Η), 6,80 (br s, 1 H), 5,77 (br s, 1 H) e 2,46 (s, 3H). RMN 19F (376 MHZi CDCl3): -62, 69 (S, 3F) e -153, 47 (s, 1F) .

Cloreto de oxalila (4,3 mL) foi adicionado gota a gota numa solução agitada de N,N-dimetilformamida (3,7 mL) em acetonitrila (150 mL) a 0 °C. Depois de agitar por 10 minutos, uma solução do sólido branco acima em acetonitrila (60 mL) foi adicionada gota a gota e a mistura foi agitada por 1 h, deixando que ela fosse aquecida até a temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida rapidamente em água gelada sob agitação, agitada por 30 minutos e o sólido resultante foi filtrado, lavado e seco para produzir o composto titulo como um sólido branco (5,35 g, 93%). Rf = 0,6 (3:7 EA/heptano) . MS (ES): M/Z [M+H]=419. RMN IH (400 MHz, CDCl3): 8,82 (d, J = 1,3 Hz1 1H) , 8,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H) e 2,47 (s, 3H) . RMN 19F (376 MHz, CDCl3): -21,25 (s, 1F) e -62, 69 (s, 3F) .

O material de partida, 1-[3-cloro-5-(trifluormetil)-2- piridinil]-4-diclorofluormetiltio-3-etoxicarbonil-5- metilpirazol foi preparado como se segue:

Carbonato de potássio (7,0 g) foi adicionado como um sólido numa solução de 4-diclorofluormetiltio-3- etoxicarbonil-5-metil-l-H-pirazol (7,25 g) e 2,3-dicloro-5- (trifluormetil)piridina (5,9 g) em dimetoxietano (100 mL). A mistura foi aquecida até o refluxo de um dia para o outro, esfriada em temperatura ambiente e filtrada num bloco de Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um resíduo que foi purificado por cromatografia (SiO2, heptano/EA) para produzir l-[3-cloro- 5-(trifluormetil)-2-piridinil]-4-diclorofluormetiltio-3- etoxicarbonil-5-metilpirazol como um sólido branco (9,0 g, 76%). Rf = 0,8 (1:1 EA/heptano) , RMN IH (400 MHz, CDCl3): 8,82 (d, 1 Η) , 8,23 (d, J= 1,7 Hz, 1H) , 4,47 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 2,45 (s, 3H) e 1,42 (t, J = 7,1 Hz, 3H) . RMN 19F (376 MHz, CDCl3): -20, 43 (s, 1F) e -62, 70 (s, 3F) .

EXEMPLO 48. 1-(6-cloro-4-trifluormetilpirid-2-il)-3- ciano-4-diclorofluormetilsulfinil-5-metilpirazol (Composto No. 48)

Uma solução 30% em peso aquosa de peróxido de

hidrogênio (550 μΐ,) foi adicionada a uma solução de l-(6- cloro-4-trifluormetilpirid-2-il)-3-ciano-5-metil-4- fluordiclorometiltiopirazol (9,0 g) em trifluoracético (15 mL) e diclorometano (30 mL) e agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Água foi adicionada (50 mL) , seguido por carbonato de sódio até um pH neutro ser alcançado. A mistura foi extraída com diclorometano (100 mL) . A camada orgânica foi lavada com solução de tiossulfato de sódio saturada e, a seguir, com água, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um residuo que foi purificado por cromatografia (SiO2, heptano/EA) para produzir 1- ( 6-cloro-4-trifluormetilpirid-2-il)-3-ciano-4- diclorofluormetilsulfinil-5-metilpirazol como um sólido branco (1,15 g, 55%). MS (ES): M/Z [MtNH4] = 452. RMN IH (400 MHz, CDCl3): 8,84 (s, 1H) , 8,30 (1, 1H) e 2,57 (s, 3H) . RMN 19F (376 MHz, CDCl3): -62, 74 (s, 3F) e -62, 85 (s, 1 F) .

Compostos l-aril-5-alquil pirazol e l-aril-3,4, 5-

pirazol adicionais podem ser preparados pelo processo da invenção. Modalidades exemplares dos compostos estão descritas na Tabela 1 abaixo. Tabela 1 (R5 = R7 = Η; Z = C-R13)

(I)

R8

15 Composto N0 Rl R2 R3 R4 R6 Z 1 CH3 Cl CF3 C-Cl 2 CH2CH3 Cl CF3 C-Cl 3 CH2F Cl CF3 C-Cl 4 CN S(O)2CF3 CH3 Cl CF3 C-Cl CN S(0)CF3 CH3 Cl CF3 C-Cl 6 CN SCF3 CH3 F CF3 C-F 7 CN SCF3 CH3 Cl CF3 C-F 8 CN SCF3 CH2F Cl CF3 C-F 9 CN S(0)CF3 CH3 Cl CF3 C-F CN S(0)CF3 CH2F Cl CF3 C-Cl 11 CN S(0)CF3 CH2F CN SCF3 C-F 12 CN S(0)CF3 CH3 CN SCF3 C-F 13 CN SCF3 CH3 CN SCF3 C-F 14 CN S(0)CF3 CH3 H CF3 C-F CN SCC12F CH3 Cl CF3 C-Cl 16 CN SCF3 CH2F Cl 0CF3 C-Cl 17 CN SCF3 CH3 Cl 0CF3 C-Cl 18 CN S(0)CF3 CH2F Cl 0CF3 C-Cl 19 CN S(0)CF3 CH3 Cl 0CF3 C-Cl CN S(O)CC12F CH3 Cl CF3 C-Cl 21 CN SCC12F CH2F Cl 0CF3 C-Cl 22 CN S(0)CC12F CH2F Cl 0CF3 C-Cl 23 CN SCC12F CH3 Cl 0CF3 C-Cl 24 CN S(0)CC12F CH3 Cl 0CF3 C-Cl CN SCC12F CH2F Cl CF3 C-F 26 CN SCC12F CH3 Cl CF3 C-F 27 CN SCC12F CH3 H CF3 C-Cl 28 CN S(0)CC12F CH2F Cl CF3 C-F 29 CN S(0)CC12F CH3 Cl CF3 C-F CN S(0)CC12F CH3 H CF3 C-Cl 31 CN S(0)2CC12F CH3 Cl CF3 C-F 32 CN S(0)2CC12F CH2F Cl CF3 C-F 33 CN SCF3 CH2F Cl SF5 C-Cl 34 CN SCF3 CH3 Cl SF5 C-Cl CN SCC1F2 CH2F Cl CF3 C-F 36 CN SCC1F2 CH 3 Cl CF3 C-F 37 CN S(0)CC1F2 CH3 Cl CF3 C-F 38 CN S(0)CC1F2 CH2F Cl CF3 C-F 39 CN S(0)2CC1F2 CH3 Cl CF3 C-F 40 CN S(0)2CC1F2 CH2F Cl CF3 C-F 41 CN S(0)2CC12F CH3 Cl CF3 C-Cl 42 CN SCC12F CH3 Cl SF5 C-Cl 43 CN SCF3 CH3 Cl CF3 C-CH3 44 CN S(0)CF3 CH3 Cl CF3 C-CH3 Composto N0 Rl R2 R3 R4 R6 Z 45 CN SCC12F CH F2 Cl CF3 C-F 46 CN S (0)CC12F CHF2 Cl CF3 C-F 47 CN SCC12F CH3 Cl CF3 N 48 CN S(0)CC12F CH3 Cl CF3 N

Exemplos de Métodos de Uso

MÉTODO A: Método de varredura para testar a atividade de contato dos compostos contra carrapatos

Uma solução do composto de teste foi usada para revestir a parede interna de frascos de vidro e para tratar dois papéis de filtro. Uma vez seco, um papel de filtro foi colocado na tampa do frasco e o outro no fundo do frasco. Cada frasco tratado foi infestado com 10 Rhipicephalus sanguineus adultos (Carrapato de cachorro marrom). O contato dos carrapatos com os resíduos foi induzido mantendo os frascos em um ambiente controlado (24 °C, 90 a 95% de umidade relativa) e a avaliação foi efetuada em 24, 48 horas depois da aplicação em comparação com os controles não tratados. Os compostos de números 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ,11 , 12, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 22, 24, 25, 26, 28, 29, 31 , 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 43 e 44 proporcionaram pelo menos 80% de controle de Rhipicephalus sanguineus na avaliação de 48 horas, numa concentração de teste de 25 ppm ou menos; e tinha valores de LD50 abaixo de 6 ppm na avaliação de 48 horas.

MÉTODO B. Método de varredura da atividade de contato de teste dos compostos contra pulgas.

Uma solução do composto de teste foi dispensada, usando uma pipeta, num papel de filtro colocado num frasco de vidro. 0 papel de filtro foi deixado secar antes de infestar cada frasco com 10 Ctenocephalides felis adultos. Os Ctenocephalides felis tratados foram mantidos em um ambiente controlado (24 °C, 90 a 95% de umidade relativa) e a avaliação foi efetuada em 24, 48 e 72 horas depois da aplicação em comparação com os controles não tratados. Os compostos de números 1, 6, 7, 15, 20, 21, 23, 25, 26, 28, 29, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 39, 40 e 42 forneceram pelo menos 80% de controle na avaliação de 72 horas numa concentração de teste de 25 ppm ou menos; e teve valores de LD50 abaixo de 12 ppm na avaliação de 72 horas. A titulo de comparação, fipronil (o ingrediente ativo em Frontline®, um produto conhecido por combater pulgas), usado como um controle positivo, teve um valor de LD50 por volta de 20 ppm na avaliação de 72 horas.

MÉTODO C: Método de varredura para testar a atividade 2 0 dos compostos contra pulgas após a ingestão.

Um recipiente de teste cilíndrico foi preenchido com Ctenocephalides felis adultos. Um poço cilíndrico foi fechado numa extremidade com um filme flexível auto-vedante e colocado no topo do recipiente de teste numa posição uai que as pulgas pudessem perfurar o filme e se alimentar dos conteúdos do cilindro. A solução de composto de teste foi, a seguir, pipetada em sangue bovino e adicionada no poço. A parte do recipiente com Ctenocephalides felis foi mantida a 20-22 0C e 40-60% de umidade relativa, enquanto que a parte do poço contendo o sangue tratado foi mantida a 37 0C e 40- 60% de umidade relativa. A avaliação foi efetuada em 72 horas depois da aplicação em comparação com os controles não tratados. Os números dos compostos 1, 5, 6. 7, 9, 15, 20, 25, 26, 28, 29, 31, 32, 33, 34, 41 e 42 proporcionaram pelo menos 80% de controle numa concentração de teste de 2,5 ppm ou menos; e tinha valores de LD5O abaixo de 1,5 ppm na avaliação de 72 horas.

MÉTODO D: Método de varredura para testar a atividade dos compostos contra Heliothis virescens.

Compostos experimentais foram diluídos em acetona. Usando uma seringa, 1 μΐ, da solução de teste foi aplicada ao tórax de larvas Heliothis virescens do terceiro instar suscetíveis. As larvas foram, a seguir, colocadas em dieta artificial e mantidas a 27 0C e 50-70% de umidade relativa. A mortalidade foi avaliada num período de cinco dias. Aas larvas tratadas com acetona somente serviram como controles. No dia 5 da avaliação, os compostos de números 26 e 29 forneceram um controle de pelo menos 50% de Heliothis virescens numa concentração de teste de 2 60 μς de ingrediente ativo por grama de inseto.

MÉTODO E. Método de varredura para testar a atividade dos compostos contra Leptinotarsa decemlineata.

Compostos experimentais foram diluídos numa formulação

aquosa contendo DMSO 5% e Triton XlOO 0,1%. Discos de folha com um diâmetro de 3 cm foram cortados das folhas de Solatium tuberosum e mergulhados nas formulações. Depois de secar, dois discos de folhas tratados foram colocados numa placa de testes contendo 2% de agar em água . Os discos tratados com DMSO 5%, Triton XlOO 0,1% serviram como controles. Dez Leptinotarsa decemlineata adultas foram, a seguir, adicionadas em cada placa de teste. As placas de teste foram, a seguir, mantidas a 27 0C por 24 horas, durante cujo tempo a L. decemlineata foi avaliada quanto à redução, mortalidade e consumo de folha. Os compostos de números 26 e 29 forneceram pelo menos 50% de controle de Leptinotarsa decemlineata numa concentração de teste de 0,03% de ingrediente ativo (p/v). 2 0 MÉTODO F. Método de varredura para testar a atividade

dos compostos contra Blattella germanica.

Compostos experimentais foram diluídos numa formulação aquosa contendo DMSO 5% e Triton XlOO 0,1% e espalhados uniformemente na superfície interna das placas de teste. Depois das placas secarem, 10 machos de Blattella germânica adultos foram adicionados em cada placa de teste. Depois de minutos, os insetos foram removidos da superfície tratada e transferidos para uma placa limpa contendo uma mecha dental de algodão saturada com água. As placas foram, a seguir, mantidas a 27 0C por 24 horas durante cujo tempo as B. germânica foram observadas quanto à redução e mortalidade. As placas tratadas com DMSO 5% e Triton XlOO 0,1% serviram como controles. Os compostos de números 26 e 29 forneceram um controle de pelo menos 50% de Blattella germânica numa concentração de teste de 3 μgrama de ingrediente ativo por cm2.

MÉTODO G: Método de varredura para testar a atividade dos compostos contra Reticulitermes ftavipes e Tetramorlvaa caespl tum.

Os compostos experimentais foram diluídos numa formulação aquosa contendo DMSO 5% e Triton XlOO 0,1% e espalhados uniformemente na superfície interna das placas de teste. Depois das placas secarem, de 12 a 15 operárias de Reticulitermes ftavipes ou Tetramorlum caespltum foram adicionadas em cada placa de teste. Depois de 30 minutos, os insetos foram removidos da superfície tratada e transferidos para uma placa limpa contendo uma mecha dental de algodão saturada com água. As placas foram, a seguir, mantidas a 27 0C por 24 horas, durante cujo tempo os insetos forma observados quanto à redução e mortalidade. As placas tratadas com DMSO 5% e Triton XlOO serviram como controles. Os compostos de números 26 e 29 forneceram um controle de pelo menos 50% de Reticulitermes ftavipes numa concentração de teste de 3 μς^π^ de ingrediente ativo por cm2 e forneceram um controle de pelo menos 50% de Tetramorlum caespltum numa concentração de teste de 0,3 grama de ingrediente ativo por cm2. MÉTODO H: Teste de Phaedon cochleariae (aplicação por

borrifo)

Solvente: 78 partes em peso de acetona

1.5 partes em peso de dimetilformamida

Emulsificante: 0,5 partes em peso de éter

alquilarilpropilglicólico.

Para produzir uma preparação adequada do composto ativo, 1 parte em peso do composto ativo é misturada com a quantidade estabelecida de solvente e emulsificante, e o concentrado é diluído com água contendo emulsificante até a concentração desejada.

Discos de folha de repolho chinês (Brassica pekinesis) são borrifados com uma preparação do ingrediente ativo da concentração desejada. Uma vez secas, os discos de folha são infestados com larvas de besouro marrom amarelado (Phaedon cochleariae) .

Depois de um período de tempo especificado, a mortalidade % é determinada. 100% significa que todas as larvas de besouro foram mortas e 0% significa que nenhuma das larvas de besouro foram mortas. Nesse teste, por exemplo, os compostos 1-32 e 34-46 dos exemplos de preparação apresentaram ^ de 80% de atividade na concentração de 500 g/ha.

MÉTODO I: Teste de Spodoptera. frugiperda (aplicação por pulverização)

Solvente: 78 partes em peso de acetona

1.5 partes em peso de dimetilformamida Agente umidificante: 0,5 partes em peso de éter

alquilarilpoliglicólico. Para produzir uma preparação adequada do composto

ativo, 1 parte em peso do composto ativo é misturada com a quantidade estabelecida de solvente e emulsificante, e o concentrado é diluído com água contendo emulsificante até a concentração desejada. Seções de folhas de milho (Zea mais) são borrifadas

com uma prepração do ingrediente ativo da concentração desejada. Uma vez secas, as seções das folhas são infestadas com larvas de mariposa americana migratória (Spodoptera frugiperda). Depois do período de tempo especificado, a mortalidade em % de tempo é determinada. 100% significa que todas as lagartas foram mortas e 0% significa que nenhuma das lagartas foram mortas. Nesse teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplos de preparação apresentaram ^ de 80% de atividade na concentração de 500 g/ha, 5, 10, 15, 20, 22, 23, 24, 27, 28, 30, 34, 42, 46.

MÉTODO J: Teste de Myzus persicae (aplicação de borrifo)

Solvente: 78 partes em peso de acetona

1.5 partes em peso de dimetilformamida

Agente umidif icante: 0,5 partes em peso de éter

alquilariIpoliglicólico.

Para produzir uma preparação adequada do composto ativo, 1 parte em peso do composto ativo é misturada com a quantidade estabelecida do solvente e emulsificante, e o concentrado é diluído com água contendo emulsificante até a concentração desejada.

Discos de folhas de repolho chinês (Brassica pekinesis) infectados com todos os ínstares do afídeo de pêssego verde (Myzus persicae) são borrifados com uma preparação do ingrediente ativo da concentração desejada.

Depois de um período de tempo especificado, a mortalidade % é determinada. 100% significa que todos os afideos foram mortos; 0% significa que nenhum dos afideos foram mortos.

Nesse teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplos de preparação apresentaram ^ de 80% de atividade na concentração de 500 g/ha: 1-12, 14, 15-32, 34-40 e 42- 46.

MÉTODO K. Teste de Tetranychus urticae; resistente a OP (aplicação de pulverização)

Solvente: 78 partes em peso de acetona

1.5 partes em peso de dimetilformamida

Agente umidificante: 0,5 partes em peso de éter

alquilarilpoliglicólico.

Feijões franceses (Phaseolus vulgaris) os quais são muito infestados com todos os estágios das duas espidermites manchadas (Tetranychus urticae) são pulverizados com uma preparação do ingrediente ativo na concentração desejada.

Depois do período de tempo especificado, a mortalidade % é determinada. 100% significa que todos os acarinos de aranha foram mortos e 0% significa que nenhum dos acarinos de aranha foram mortos.

Nesse teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplos de preparação apresentaram ^ de 80% de atividade na concentração de 100 g/ha: 14, 20, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 34, 37, 38, 39, 40, 42, 46.

Método L: Teste de Frankliniella occidentalis (aplicação de pulverização)

Solvente: 78 partes em peso de acetona

1.5 partes em peso de dimetilformamida

Emulsif icante: 0,5 partes em peso de éter alquilarilpoliglicólico.

Folhas de disco de feijão francês (Phaseolus vulgaris) são borrifadas com uma solução de teste contendo a concentração desejada do ingrediente ativo. Uma vez secas, os discos de folhas são infestados com tripses de flores ocidentais (Frankliniella occidentalis).

Depois do período de tempo especificado, a mortalidade % é determinada. 100% significa que todas as tripses foram mortas; 0% significa que nenhuma das tripses foram mortas.

Nesse teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplos de preparação apresentaram ^ de 80% de atividade na concentração de 500 g/ha: 1-10, 12, 16, 19-22, 25, 26, 28, 29, 31, 32, 34-36, 38-40, 42, 44-46.

Método M: Teste de Liriomyza trifolii (aplicação de borrifo)

Solvente: 78 partes em peso de acetona

1.5 partes em peso de dimetilformamida Emulsif icante: 0,5 partes em peso de éter

alquilarilpoliglicólico.

Folhas de disco de feijão francês (Phaseolus vulgaris) infestadas com larvas comedoras de folhas am. serpentine (Liriomyza trifolii) são borrifadas com uma solução de 2 0 teste contendo a concentração desejada do ingrediente ativo.

Depois do período de tempo especificado, a mortalidade % é determinada. 100% significa que todas as larvas comedoras de folhas foram mortas; 0% significa que nenhuma das larvas comedoras de folhas foram mortas.

Nesse teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplos de preparação apresentaram ^ de 80% de atividade na concentração de 500 g/ha: 10, 15, 34.

Tendo deste modo descritas em detalhes várias

modalidades da presente invenção, é para ser entendido que a invenção definida pelos parágrafos acima não é para ser limitada aos detalhes particulares estabelecidos na descrição acima, uma vez que muitas variações aparentes suas são possíveis sem sair do espírito e escopo da presente invenção.

Claims

1. Composto l-aril-5-alquilpirazol, de acordo com a fórmula (I) : R2 Ri R3- <D R4 R5 R7 Re caracterizado pelo fato de que: Ri é hidrogênio, ciano, halogênio, Rs, formil, -C(O)Rs, C(O)OR8, -C(O)NR9R10 ou -C(S)NH2; R2 é R8 ou -S(O)mRn; R3 é metil, etil ou haloalquil Ci-C4; R4, R5 e R7 são, independentemente, hidrogênio, halogênio, alquil, haloalquil, ciano ou nitro; R6 é halogênio, alquil, haloalquil, alcóxi, haloalquilóxi, ciano, nitro, -C(O)Ri2, -S(0)nRi2 ou SF5; Z é um átomo de nitrogênio ou C-Ri3; R8 é alquil, haloalquil, cicloalquil ou halocicloalquil; R9 é hidrogênio, alquil, haloalquil ou alcóxi; Rio é hidrogênio, alquil, haloalquil ou alcóxi; Rn é alquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil ou cicloalquil; R12 é alquil ou haloalquil; Ri3 é hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, alquil, haloalquil, alcóxi ou haloalcóxi; ou um sal de cada um desses; m é 0, 1 ou 2; e η é 0, 1 ou 2.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: Ri é hidrogênio, ciano, halogênio, R8, formil, -C(O)R8, C(O)OR8, -C(O)NR9R10 ou -C(S)NH2; R2 é alquil Ci-C4, haloalquil Ci-C4 ou -S(O)mRu, R3 é metil, etil ou haloalquil Ci-C4; R4, R5 e R7 são, independentemente, hidrogênio, halogênio, alquil Ci-C4, haloalquil Ci-C4, ciano ou nitro; R6 é halogênio, alquil Ci-C4, haloalquil Ci-C4, alcóxi Ci-C4, haloalquilóxi, ciano, nitro, -C(O)R12, -S(0)nRi2 ou SF5; Zé um átomo de nitrogênio ou C-Ri3; R8 é alquil Ci-C4, haloalquil Ci-C4 ou cicloalquil opcionalmente substituído com um ou mais halogênios; R9 é hidrogênio, alquil Ci-C4, haloalquil Ci-C4 ou alcóxi C1- C4; Rio é hidrogênio, alquil Ci-C4, haloalquil Ci-C4 ou alcóxi C1-C4; Rii é alquil C1-C4, haloalquil C1-C4, alquenil C2-C4, haloalquenil C2-C4, alquinil C2-C4, haloalquinil C2-C4 ou cicloalquil; R12 é alquil C1-C4 ou haloalquil C1-C4; R13 é hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, alquil C1-C4, haloalquil Ci-C4, alcóxi C1-C4 ou haloalcóxi C1-C4; ou um sal de cada um desses; m é 0, 1 ou 2; e η é 0, 1 ou 2.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que: R1 é hidrogênio, ciano, flúor, cloro, R8, formil, -C(O)Rs, ~ C(O)OR8, -C(O)NR9R10 ou -C(S)NH2; R2 é alquil C1-C2, fluoralquil C1-C2, cloroalquil C1-C2 ou - S (O)mR11, R3 é metil, etil opcionalmente substituído com de um a três halogênios; R4, R5 e R7 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, cloro, alquil C1-C2, fluoralquil C1-C2, cloroalquil Ci-C2, ciano e nitro; R6 é flúor, cloro, alquil C1-C2, fluoralquil C1-C2, cloroalquil C1-C2, alcóxi C1-C2, f luoralquilóxi C1-C2, cloroalquilóxi Cx-C2, ciano, nitro, -C(O)Ri2, -S(O)nRi2 ou SF5; Z é um átomo de nitrogênio ou C-Rx3; Rg é alquil Ci-C2, fluoralquil Cx-C2 ou cloroalquil C1-C2; R9 é hidrogênio, alquil C1-C2, fluoralquil C1-C2, cloroalquil C1-C2 ou alcóxi C1-C2; R10 é hidrogênio, alquil C1-C2, fluoralquil C1-C2, cloroalquil C1-C2 ou alcóxi C1-C2; R11 é alquil C1-C2, fluoralquil C1-C2, cloroalquil C1-C2, alquenil C2-C4, f luoralquenil C2-C4, cloroalquenil C2-C4, alquinil C2-C4, fluoralquinil C2-C4 ou cloroalquinil C2-C4; R12 é alquil C1-C2, fluoralquil C1-C2 ou cloroalquil C1-C2; R13 é hidrogênio, flúor, cloro, ciano, nitro, alquil C1-C2, fluoralquil C1-C2, cloroalquil C1-C2, alcóxi C1-C2, fluoralcóxi C1-C2 ou cloroalcóxi C1-C2; ou um sal de cada um desses; m é 0, 1 ou 2; e η é 0, 1 ou 2.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que: R1 é ciano; R2 é-S (O)mRii; R3 é metil, etil opcionalmente substituído com de um a três halogênios; R4, R5 e R7 são, independentemente, hidrogênio ou halogênio; R6 é haloalquil Ci-C4, haloalcóxi Ci-C4 ou SF5; Rn é haloalquil Ci-C4; R13 é alquil Ci-C4 opcionalmente substituído com um ou mais flúor, cloro ou outro halogênio; ou um sal de cada um desses; e m é O, 1 ou 2.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que: Ri é ciano; R2 é-S (O)mRu; R3 é metil, etil, -CH2F ou -CHF2; R4, R5 e R7 são, independentemente, hidrogênio ou halogênio; R6 é -CF3, -OCF3 ou -SF5; 15 Rn é -CF3, -CClF2 ou -CCl2F; Ri3 é metil, cloro ou flúor; ou um sal de cada um desses; e m é 0, 1 ou 2.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que: Ri é ciano; R2 é-S (O)mRu; R3 é metil, etil, -CH2F ou -CHF2; R4 é hidrogênio, Cl ou F; R5 e R7 são ambos hidrogênio; R6 é -CF3, -OCF3 ou -SF5; Rn é -CF3, -CClF2 ou -CCl2F; Ri3 é metil, cloro ou flúor; ou um sal de cada um desses; e m é 0, 1 ou 2.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que: Ri é ciano; R2 é-S (O)mRn; R3 é metil ou etil; R4, R5 e R7 são, independentemente, hidrogênio ou halogênio; R6 é haloalquil Ci-C4, haloalcóxi Ci-C4 ou SF5; Rii é haloalquil Ci-C4; Ri3 é alquil Ci-C4 opcionalmente substituído com um ou mais dentre flúor, cloro ou outro halogênio; ou um sal de cada um desses; e m é 0, 1 ou 2.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que: Ri é ciano; R2 é-S (O)mRii; R3 é metil ou etil; R4, R5 e R7 são, independentemente, hidrogênio ou halogênio; R6 é -CF3, -OCF3 ou -SF5; Rn é -CF3, -CClF2 ou -CCl2F; Ri3 é metil, cloro ou flúor; ou um sal de cada um desses; e m é O, 1 ou 2.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que: Ri é ciano; R2 é-S (O)mRii; R3 é metil ou etil; R4 é hidrogênio, Cl ou F; R5 e R7 são hidrogênios; R6 é -CF3, -OCF3 ou -SF5; Rn é -CF3, -CClF2 ou -CCl2F; Ri3 é metil, cloro ou flúor; ou um sal de cada um desses; e m é O, 1 ou 2.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que: Ri é ciano; R2 é -S(O)mRu; R3 é metil ou etil substituído com de um a três halogênios; R4, R5 e R7 são, independentemente, hidrogênio ou halogênio; R6 é haloalquil Ci-C4, haloalcóxi Ci-C4 ou -SF5; Rn é haloalquil Ci-C4; R13 é alquil Ci-C4 ou halogênio; ou um sal de cada um desses; e m é O, 1 ou 2.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que: Ri é ciano; R2 é -S(O)mRn; R3 é -CH2F ou -CHF2; 10 R4 é hidrogênio, flúor ou cloro; R5 e R7 são hidrogênios; R6 é -CF3, -OCF3 ou -SF5; Rn é -CF3, -CClF2 ou -CCl2F; Ri3 é metil, flúor ou cloro; 15 ou um sal de cada um desses; e m é O, 1 ou 2.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que: Ri é ciano; R2 é -S(O)mRu; R3 é -CH2F ou -CHF2; R4 é Cl; R5 e R7 são hidrogênios; R6 é -CF3, -OCF3 ou -SF5; Rn é -CF3, -CClF2 ou -CCl2F; R13 é cloro ou flúor; ou um sal de cada um desses; e m é O, 1 ou 2.

13. Composição para o tratamento de animais contra ectoparasitas caracterizada pelo fato de compreender o composto de qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, e um veiculo aceitável.

14. Composição, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que a composição é uma formulação tópica, dérmica ou subdérmica.

15. Composição, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que a composição é uma formulação de microemulsão, pasta, formulação de a'plicação por derramamento "pour-on", formulações prontas para uso, formulação de solução oral "spot-on", emulsão, solução injetável, suspensão ou formulação entérica.

16. Composição, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de compreender ainda um ingrediente adicional pesticidamente ativo.

17. Composição, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o ingrediente adicional pesticidamente ativo é selecionado do grupo consistindo em arilpirazóis, ácido nodulispórico ou seus derivados, lactonas macrociclicas, formamidinas, piretróides, reguladores do crescimento de insetos, compostos de benzenodissulfonamida, agentes cestodários, derivados de piridilmetila, depsipeptideos, metaflumazona e suas misturas.

18. Uso da composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13, 14, 15, 16 e 17, caracterizado pelo fato de ser na produção de um medicamento para o tratamento terapêutico e/ou profilático de um animal contra um ectoparasita e/ou um endoparasita.

19. Uso, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o tratamento é contra um ectoparasita selecionado do grupo consistindo em artrópodes, acarinos e suas misturas.

20. Uso, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o ectoparasita é selecionado do grupo consistindo em pulgas, moscas, piolhos, acarinos e carrapatos.

21. Uso, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o tratamento é contra um endoparasita.

22. Composição inseticida caracterizada pelo fato de compreender um composto de fórmula I, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 e e um veiculo aceitável.

23. Uso dos compostos de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 e 12, caracterizado pelo fato de ser na produção de uma composição para controlar pestes.

24. Método para o preparo de composições pesticidas caracterizado pelo fato de que os compostos de fórmula (I) , de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 são misturados com aditivos e/ou substâncias ativas de superfície.

25. Método para controlar pestes, caracterizado pelo fato de que um composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 e 12 ou uma composição de acordo com a reivindicação 22 é deixado agir nas pestes e/ou seus ambientes ou nas plantas, partes vegetais, sementes, solos, áreas, materiais ou espaços a serem mantidos livres delas.

26. Uso dos compostos de fórmula (I), caracterizado pelo fato de ser de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, ou composições conforme definidas na reivindicação 22 para controlar pestes.

27. Uso dos compostos de fórmula (I) caracterizado pelo fato de ser de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, ou composições conforme definidas na reivindicação 22 para tratar plantas transgênicas.

28. Processo para a preparação do composto descrito na reivindicação 1 caracterizado pelo fato de compreender: (i) reação do composto de fórmula (V) , H9N com um composto de fórmula (IV) <formula>formula see original document page 257</formula> (IV) <formula>formula see original document page 257</formula> em que Ra é selecionado dentre alquilcarbonil, alcoxicarbonil, ciano e nitro, com um composto de fórmula (V) e Ri, R2, R4, R5, Rô e R7 são conforme definidos na reivindicação 1, na presença de um sal haletometálico para formar um composto de fórmula (III): <formula>formula see original document page 258</formula> (ii) desalogenação do composto de fórmula (III) para formar um composto de fórmula (II) : <formula>formula see original document page 258</formula> (iii) clivagem oxidativa do composto de fórmula (II) para formar um composto reivindicado (IIa): <formula>formula see original document page 259</formula> ;iv) redução e halogenação para formar o composto halogênio (v) opcionalmente, ainda a derivatização do composto de fórmula (IIb) para formar o composto de fórmula (I).

29. Composto de fórmula (Ia): <formula>formula see original document page 260</formula> caracterizado pelo fato de que: Ri é hidrogênio, ciano, halogênio, R8, formil, -C(O)R8, - C(O)OR8, -C(O)NR9Ri0 ou -C(S)NH2; R2 é R8 ou -S(O)mRn; R3 é metil ou etil, cada um opcionalmente substituído com de 1 a 3 halogênios os quais podem ser os mesmos ou diferentes ou -0H; R4, R5 e R7 são, independentemente, hidrogênio, halogênio, alquil, haloalquil, ciano ou nitro; R6 é halogênio, alquil, haloalquil, alcóxi, haloalquilóxi, ciano, nitro, -C(O)Ri2, -S(O)nRi2 ou SF5; Z é um átomo de nitrogênio ou C-Ri3; R8 é alquil, haloalquil, cicloalquil ou halocicloalquil; Rg é hidrogênio, alquil, haloalquil ou alcóxi; Rio é hidrogênio, alquil, haloalquil ou alcóxi; Rii é alquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil ou cicloalquil; R12 é alquil ou haloalquil; R13 é hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, alquil, haloalquil, alcóxi ou haloalcóxi; ou um sal de cada um desses; m é 0, 1 ou 2; e η é 0, 1 ou 2.

30. Processo para o preparo do composto de descrito na reivindicação 1 caracterizado pelo fato de compreender: (i) a reação de um composto de fórmula (II): <formula>formula see original document page 0</formula> com um composto de fórmula R2-Y para produzir um composto de fórmula (III) : <formula>formula see original document page 261</formula> em que Ra é R8, -O-R8 ou NR9R10 1*2f R3r R^ R9 e Rio são conforme definido acima, e Y é um grupo de saida tal como halogênio. (ii) a reação do composto de fórmula (III) com um composto de fórmula (Va) ou sal seu: <formula>formula see original document page 262</formula> para produzir um composto de fórmula (VI): <formula>formula see original document page 262</formula> em que Ra, R2, R3, R4, R5, R7 e Z são conforme definidos abaixo; e (iii) a desesterificação da porção éster de fórmula (VI), em que Ra é igual a O-R8 e R8 é definido acima, por hidrólise catalisada por base e subseqüente acidificação para formar o composto correspondendo à fórmula (VIa): <formula>formula see original document page 263</formula> (Via) e (iv) a derivatização do composto de fórmula (VIa) para produzir o composto de fórmula (I).

31. Processo, de acordo com a reivindicação 30 caracterizado pelo fato de que a etapa (iv) é selecionada do grupo consistindo de: (a) uma etapa de descarboxilação; (b) a reação do composto de fórmula (VIa) ou fórmula (VI) , em que Ra é igual a halogênio tal como cloro, com HNRgRio, em que R9 e Ri0 são conforme definido acima; (c) (i) redução da porção -CO2H em -CH2OH,. (ii) uma etapa de oxidação para formar -CHO; (iii) reação com um reagente de Grignard (R8-Mg-halogênio); (iv) uma etapa de oxidação adicional; ou (ia) a reação da porção -CO2H de (VIa) com um agente para formar a N-metóxi-N-metilamida correspondente (amida de Weinreb); e (iia) a reação com um reagente de Grignard (R8-Mg- halogênio) ou um reagente de organolítio (R8-Li).

32. Processo para a preparação do composto descrito na reivindicação 1 caracterizado pelo fato de compreender: <formula>formula see original document page 264</formula> (i) a reação do composto de fórmula (III) com hidrazina ou um sal seu para formar o composto de fórmula (IV): <formula>formula see original document page 264</formula> em que Ra, R2 e R3 têm os significados acima; e (iii) a reação do composto de fórmula (IV) com o composto de fórmula (Vb), em que L é um grupo de saida para formar o composto de fórmula (VI): (IV) em que Ra, R2, R3, R4, R5, R6f R7 e Z têm os significados acima e L é um grupo de saída (grupos de saída adequados incluem, porém não estão limitados, a halogênio, trifluormetanossulfoniIa, metanossulfonila, toluenossulfonila e semelhantes) ; (iv) opcionalmente, submeter o composto de fórmula (VI) numa modificação de grupo funcional com a porção -C(=0)Ra.