KR20090029284A - 1-아릴-5-알킬 피라졸 유도체 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 (I) 의 1-아릴-5-알킬 피라졸 화합물 또는 이의 염, 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법 및 외부기생충, 내부기생충 및 해충에 대한 상기 화합물의 용도를 제공한다:
[식중: R1 은 수소, 시아노, 할로겐, R8, 포르밀, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, 또는 -C(S)NH2 이고; R2 는 R8 또는 -S(O)mR11 이고; R3 은 메틸, 에틸 또는 C1-C4 할로알킬이고; R4, R5 및 R7 은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 시아노 또는 니트로이고; R6 은 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알킬옥시, 시아노, 니트로, -C(O)R12, -S(O)nR12 또는 SF5 이고; Z 는 질소 원자 또는 C-R13 이고; R8 은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬 또는 할로시클로알킬이고; R9 는 수소, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시이고; R10 은 수소, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시이고; R11 은 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐 또는 시클로알킬이고; R12 는 알킬 또는 할로알킬이고; R13 은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 할로알콕시이고; m 은 0, 1 또는 2 이고; n 은 0, 1 또는 2 이다].
Description
참고문헌 포함
본 출원은 미국 가출원 일련 번호 60/818,585 (2006년 7월 5일 출원) 및 60/925,913 (2007년 4월 24일 출원) 의 우선권을 주장한다.
임의의 상기 출원, 그리고 여기에서 또는 진행 동안 인용된 전체 문헌 ("출원 인용 문헌") 및 출원 인용 문헌에서 인용 또는 참조된 전체 문헌, 및 여기에서 인용 또는 참조된 전체 문헌 ("여기에서 인용된 문헌"), 및 여기에서 인용된 문헌에서 인용 또는 참조된 전체 문헌은, 임의의 제조업자 지시, 설명, 제품 상세 및 여기에서 또는 참조로 여기에 포함된 임의의 문헌에서 언급된 임의의 제품에 대한 제품 시트와 함께, 본원에서 참조로 포함되고, 본 발명의 실시에 사용될 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 (I) 의 1-아릴-5-알킬 피라졸 화합물 또는 이의 염, 그리고 곤충, 절지동물 및 진드기와 같은 외부기생충에 대한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다:
[식중:
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 p 는 하기 정의된 바와 같다].
포유류 및 조류와 같은 동물은 종종 기생충에 감염되기 쉽다. 상기 기생충은 곤충과 같은 외부기생충 및 사상충 및 기생충과 같은 내부기생충일 수 있다.
고양이 및 개와 같은 길들여진 동물은 종종 하나 이상의 하기 외부기생충에 감염된다:
- 벼룩 (시테노세팔리데스 펠리스 (Ctenocephalides felis), 시테노세팔리데스 에스피. (sp.) 등),
- 진드기 (ticks) (리피세팔루스(Rhipicephalus) 에스피., 익소데스(Ixodes) 에스피., 데르마센토르(Dermacentor) 에스피., 암블리옴마(Amblyomma) 에스피. 등),
- 응애(mites) (데모덱스(Demodex) 에스피., 사르코프테스(Sarcoptes) 에스 피., 오토덱테스(Otodectes) 에스피. 등),
- 이(lice) (트리코덱테스(trichodectes) 에스피., 케일레티엘라(Cheyletiella) 에스피., 리노그나투스(Linognathus) 에스피. 등), 및
- 파리 (헤마토비아(Hematobia) 에스피., 무스카(Musca) 에스피., 스토목시(Stomoxys) 에스피., 데르마토비아(Dermatobia) 에스피., 코클리오미아(Cochliomyia) 에스피., 모기 (쿨리시다에(Culicidae) 과 등).
벼룩이 인간 또는 동물의 건강에 악영향을 줄 뿐만 아니라, 상당한 정신적 스트레스를 일으키기 때문에 벼륙은 특히 문제이다. 또한, 벼룩은 개 촌충 (디필리듐 카니눔 (dipylidium caninum)) 과 같은 동물에 있어서 병원제의 벡터이고, 또한 병원체를 인간에게 옮길 수 있다.
유사하게, 진드기는 또한 동물 또는 인간의 신체 및 정신 건강에 해롭다. 그러나, 진드기와 관련된 가장 심각한 문제는 이들이 병원제의 벡터라는 것이고, 이것은 인간 및 동물 모두에 질병을 일으킨다. 진드기로 발생되는 주요 질병은 보렐리아증 (borreliosis) (보렐리아 부르그도르페리 (Borrelia burgdorferi) 로 발생되는 라임병)), 바베시아증 (babesiosis) (또는 바베시아 (Babesia) 에스피. 로 발생되는 파이로플라스마감염증 (piroplasmosis)) 및 리케차증 (rickettsiosis) (또한 록키산 홍반열로서 공지됨) 을 포함한다. 진드기는 또한 숙주에 염증 또는 마비를 일으키는 독소를 방출시킨다. 때때로, 상기 독소는 오스트레일리아 마비 진드기인 익소데스 홀로시쿨루스 (Ixodes holocyclus) 의 경우에서와 같이 숙주에 치명적이다.
더욱이, 응애 및 이가 특히 박멸하게 어려운 것은 상기 기생충에 작용하는 활성 물질이 극히 적고 빈번한 처리를 요구하기 때문이다.
유사하게, 농장 동물은 또한 기생충에 감염되기 쉽다. 예를 들어, 소에는 다수의 기생충이 침범한다. 유사하게, 벼룩, 이 및 진드기, 그리고 응애와 같은 절지동물 해충은 가금류도 감염시킨다. 농장 동물 중에서 가장 극성인 기생충은 진드기 속 부필루스 (Boophilus), 특히 미크로플러스 (microplus) (소진드기) 종, 데콜로라투스 (decoloratus) 및 아눌라투스 (anulatus) 이다. 부필루스 마이크로플러스와 같은 진드기가 억제하기 특히 어려운 것은 농장 동물이 뜯어먹는 목초지에 상기 진드기가 살기 때문이다. 소 및 양의 기타 중요한 기생충은 중요도 감소 순으로 하기와 같이 나열한다:
(a) 구더기, 예컨대, 데르마토비아 호미니스 (Dermatobia hominis) (브라질에서 베르네 (berne) 로서 공지됨), 히포데르마(Hypoderma) 및 코클리오미아 호미니보락스(hominivorax) (양털파리(greenbottle)); 양 말파리, 예컨대, 루실리아 세리카타(Lucilia sericata), 루실리아 쿠프리나(cuprina) (오스트렐리아, 뉴질랜드 및 남아프리카에서 검정파리 스트라이크로서 공지됨) (이들은 애벌레가 동물 기생충을 구성하는 파리이다);
(b) 플라이즈 프라퍼 (flies proper), 즉 성충이 기생충을 구성하는 것, 예컨대, 헤마토비아 이리탄스(irritans) (뿔파리 (horn fly));
(c) 이, 예컨대, 리노그나투스 비툴리(vituli) 등; 및
(d) 진드기, 예컨대, 사르코프테스 스카비에이(scabiei) 및 프소로프테스 오 비스 (Psoroptes ovis).
본 발명의 화합물은 또한 비제한적으로 바퀴 (블라텔라(Blatella) 에스피., 옷좀나방 (티네올라 (Tineola) 에스피.), 수시렁이 (아타게누스 (Attagenus) 에스피.) 및 집파리 (무스카 도메스티카(domestica)) 를 포함하는 가정용 해충 및 솔레놉시스 인빅타 (Solenopsis invicta) (남미원산 마디개미 (imported fire ants)), 흰개미 등에 대해 유용할 수 있다.
상기 화합물은 추가로 농업용 해충, 예컨대, 진디 (아시르티오시폰 (Acyrthiosiphon) 에스피.), 매뚜기, 및 면화씨바구미 뿐만 아니라 저장된 곡식을 공격하는 해충, 예컨대, 트리볼륨 (tribolium) 종 및 식물 조직에서 생활하는 곤충의 미숙 단계에 대해 유용할 수 있다.
상기 리스트는 비제한적이고 기타 외부기생충이 동물, 인간 및 작물에 해롭다는 것이 종래 기술에 널리 공지되어 있다.
절지동물 및 곤충을 포함하는 광범위의 외부기생충에 대한 활성도를 나타내는 화합물은 종래 기술에 공지되어 있다. 상기 종류의 화합물 중 하나는, 예를 들어, 하기에 언급되는 아릴피라졸이다: 미국 특허 번호 5,122,530; 5,246,255; 5,576,429; 5,885,607; 6,010,710; 6,083,519; 6,096,329; 6,685,954; EP 0 234 119 및 EP 0 295 117 (미국 특허 번호 5,232,940; 5,547,974; 5,608,077; 5,714,191; 5,916,618 및 6,372,774); EP 0 352 944 (미국 특허 번호 4,963,575); EP 0 780 378 (미국 특허 번호 5,817,688; 5,922,885; 5,994,386; 6,124,339; 6,180,798 및 6,395,906); EP 0 846 686 (미국 특허 번호 6,069,157); 및 WO 98/28278.
아릴피라졸은 벼룩 및 진드기와 같은 곤충에 대해 우수한 활성을 보유한 것으로 공지되어 있다. 피프로닐(Fipronil) 은 벼룩 및 진드기에 대해 특히 효과적인 특이 형태의 1-N-아릴 피라졸이고, Frontline® 및 Frontline Plus® 에서 활성 성분이다. 피프로닐은 하기 화학식을 갖는다:
그러나, 외부기생충 구제제는 특정 기생충에 대한 효능 뿐만 아니라 제조 비용이 다양할 수 있다. 또한, 외부기생충 구제제의 결과는, 예를 들어, 카르바메이트, 유기인 화합물 및 피레트로이드의 경우에서와 같이, 치료제에 대한 기생충의 내성 발전 때문에 항상 만족하지 못할 수 있다.
히드라진을 1,3-디카르보닐 화합물과 반응시켜 피라졸을 형성할 수 있음이 문헌으로부터 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 6,750,230 에는 한 위치에서 비치환되거나 또는 1,3-디케톤으로부터 알킬렌기에 의해 치환된 피라졸의 합성이 언급되고 있다. WO 01/32663 에는 피라졸카르복실산 트리시클릭 화합물의 합성이 언급되고 있다. WO 03/057674 에는, 2-티올-1,3-디케톤과 히드라진의 반응으로부터 제조될 수 있는, 1 위치에서 치환 알킬기를 보유한 4-술피드/술폭시드피라졸의 합성이 언급되고 있다 (24쪽, 반응식 1 참고). 그러나, 술페닐 할라이드 시약과 1,3-디케톤 화합물과의 반응으로 상기 2-티오-1,3-디케톤 유도체를 직접 제조하는 예는 없는 것으로 보였다.
WO 02/058690 및 US 2004/0876627 에는, 1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸 치환체를 보유한 페닐히드라진과 1,3-디케톤 사이의 반응으로 (2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸 치환체를 보유한 피라졸의 합성이 언급되고 있다 (반응식 4, 11쪽, US 2004/0876627). 상기 방법에 의한 특정 화합물, 5-메틸-1-[(1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸)페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르의 합성이 언급되고 있다 (US 2004/0876627, 23-24 쪽, 실시예 8). 그러나, 5-아미노기의 존재 하 또는 전체 3개의 치환체가 동일한 (메틸인) 경우를 제외하고 3,4,5-2치환피라졸이 제조되는 예는 없어 보였다.
3-에스테르-4-비치환 피라졸의 합성은 또한 US 2005/00020564 (10쪽, 반응식 3) 에 언급되고 있다.
그러나, 1,3-디카르보닐 화합물의 상이한 카르보닐 기에서 반응내 경쟁함에 따라, 히드라진과 1.3-디카르보닐 화합물의 반응으로 피라졸을 수득하는데 관해, 일반적인 문제는 위치선택성이 있는 화합물 제조의 어려움이다.
그래서, 광범위한 기생충으로부터 동물, 예를 들어, 포유류, 어류 및 조류의 치료 및 보호를 위한 더욱 효과적이고 신속하게 작용하는 구충 조성물이 당업계에서 여전히 요구된다. 크기 및 외피의 성질과 관계없이, 임의의 종류의 가축에 사용하기 쉽고 포유류, 어류 또는 조류의 전신에 끼얹질 필요가 없는 구충 제제가 당업계에 요구된다. 또한, 제제는 장기간 동안 효과적이어야 하므로 적용되어야 하는 횟수가 감소되어야 한다.
본 출원에서의 임의의 문헌의 인용 또는 동정으로는 상기 문헌이 본 발명에 종래 기술로서 이용되지 않는다.
발명의 목적 및 요약
본 발명은 하기 동물이 통상 직면하는 기생충의 제거 목적으로, (야생 또는 길들여진) 동물, 예를 들어, 가축 및 반려 동물, 예컨대, 고양이, 개, 말, 닭, 양, 염소, 돼지, 칠면조 및 소의 기생충 치료 또는 예방을 위한 새로운 화합물, 조성물 및 이의 용도를 제공하고, 상기 화합물, 조성물 및 이의 용도를 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
따라서, 출원인(들)이 권리를 보유하고 이에 의해 이미 공지된 임의의 화합물, 조성물 및 용도의 포기를 개시하는 이미 공지된 임의의 화합물, 조성물 및 용도를 본 발명 내에 포함시키지 않는 것이 본 발명의 목적이다.
본 발명은 또한 외부기생충, 예컨대, 벼룩, 진드기, 응애, 모기, 파리 및 이의 효과적이고 장기 지속적인 구제 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 내부기생충, 촌충, 선충, 예컨대, 사상충, 및 동물과 인간의 소화관내의 회충에 대해 효과적일 수 있다.
본 발명의 1-아릴-5-알킬 피라졸 화합물은 단독 또는 조합으로, 효능 속도, 장기 (예를 들어, 1개월 이상의 기간 동안) 효능 및 증강된 선택성을 포함할 수 있는 외부기생충에 대한 우수한 보호를 제공할 수 있다.
본 발명의 한 측면은 하기 화학식 (I) 의 1-아릴-5-알킬 피라졸 화합물 또는 이의 염을 제공하는 것이다:
[식중:
R1 은 수소, 시아노, 할로겐, R8, 포르밀, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, 또는 -C(S)NH2 이고;
R2 는 R8 또는 -S(O)mR11 이고;
R3 은 메틸, 에틸 또는 C1-C4 할로알킬이고;
R4, R5 및 R7 은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 시아노 또는 니트로이고;
R6 은 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알킬옥시, 시아노, 니트로, -C(O)R12, -S(O)nR12 또는 SF5 이고;
Z 는 질소 원자 또는 C-R13 이고;
R8 은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬 또는 할로시클로알킬이고;
R9 는 수소, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시이고;
R10 은 수소, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시이고;
R11 은 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐 또는 시클로알킬이고;
R12 는 알킬 또는 할로알킬이고;
R13 은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 할로알콕시이고;
m 은 0, 1 또는 2 이고;
n 은 0, 1 또는 2이다].
본 발명의 제 2 측면은, 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로, 수의학적으로 또는 농업적으로 허용가능한 염, 또는 어느 한쪽의 약학적으로, 수의학적으로 또는 농업적으로 허용가능한 용매화물 (수화물 포함) 의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 제 3 측면은, 본 발명의 화합물 및 허용가능한 담체를 포함하는, 외부기생충에 대한 동물 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 제 4 측면은, 수의학 또는 가축 사육에서, 공중 위생에서, 또는 농업 또는 원예 작물에서 외부기생충 (예를 들어, 절지동물, 진드기 및 곤충) 에 대한 본 발명의 1-아릴-5-알킬 피라졸 화합물/조성물의 살충 사용 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 제 5 측면은, 용해도, 융점, 안정성, 전자 및 배치 파라미터 등과 같은 화학적, 물리적 및 생물학적 특성의 최적화로 수득되는, 사용자 및 환경에 대한 향상된 안전성 및 고 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 제 6 측면은, 본 발명의 1-아릴-5-알킬 피라졸 화합물을 포함하는 조성물을 이용하여, 실제 또는 추정 증폭 또는 초기 숙주, 예컨대, 동물 또는 (야생 또는 길들여진) 새 또는 인간으로부터 2차 실제 또는 추정 증폭 또는 초기 숙주, 예컨대, 동물, 새 또는 인간으로의 기생충 매개 질환 전염의 예방 또는 중단 방법을 제공한다.
본 발명의 제 7 측면은, 화학식 (I) 의 화합물의 제조를 위한 새로운 중간체 화합물을 제공하는 것이다.
마지막으로, 화학식 (I) 의 새로운 화합물이 농업, 삼림, 저장물의 보호 및 재료의 보호, 그리고 또한 위생 분야에서 직면하는 동물 해충, 특히 곤충, 거미 및 선충을 억제하는데 특히 적합하고 매우 현저한 생물학적 특성을 갖는다는 것을 알아내었다.
상기 적용을 위해, 명세서에서 달리 언급이 없는 한, 하기 용어는 하기 인용된 정의를 갖는다:
(1) 알킬은 두 선형 및 분지형 탄소 사슬을 언급하고; 각각의 알킬기의 언급은 선형 사슬 (예를 들어, 부틸 = n-부틸) 로 특정한다. 알킬의 한 구현예에서, 탄소수는 1 - 20 이고, 알킬의 다른 구현예에서, 탄소수는 탄소수 1 - 8 이고, 알킬의 또다른 구현예에서, 탄소수는 탄소수 1 - 4 이다. 탄소수의 기타 범위는 또한 분자 내 알킬 부분의 위치에 따라 고려된다;
(2) 알케닐은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 두 선형 및 분지형 탄소 사슬을 언급한다. 알케닐의 한 구현예에서, 이중 결합의 수는 1 - 3 이고, 알케닐의 다른 구현예에서, 이중 결합의 수는 1 이다. 알케닐의 한 구현예에서, 탄소수는 2 - 20 이고, 알케닐의 다른 구현예에서, 탄소수는 2 - 8 이고, 알케닐의 또다른 구현예에서, 탄소수는 2 - 4 이다. 탄소-탄소 이중 결합 및 탄소수의 기타 범위는 또한 분자 내 알케닐 부분의 위치에 따라 고려된다;
(3) 알키닐은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 두 선형 및 분지형 탄소 사슬을 언급한다. 알키닐의 한 구현예에서, 삼중 결합의 수는 1 - 3 이고, 알키닐의 다른 구현예에서, 삼중 결합의 수는 1 이다. 알키닐의 한 구현예에서, 탄소수는 2 - 20 이고, 알키닐의 다른 구현예에서, 탄소수는 2 - 8 이고, 알키닐의 또다른 구현예에서, 탄소수는 2 - 4 이다. 탄소-탄소 이중 결합 및 탄소수의 기타 범위는 또한 분자 내 알케닐 부분의 위치에 따라 고려된다;
(4) 아릴은 C6-C10 방향족 고리 구조를 언급한다. 아릴의 한 구현예에서, 부분은 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 페닐시클로프로필 및 인다닐이고; 아릴의 다른 구현예에서, 부분은 페닐이다;
(5) 알콕시는 -O-알킬 (여기에서, 알킬은 (1) 에서 정의된 바와 같다)을 언급한다;
(6) 알카노일은 포르밀 (-C(=O)H) 및 -C(=O)-알킬 (여기에서, 알킬은 (1) 에서 정의된 바와 같다)을 언급한다;
(7) 알카노일옥시는 -O-C(=O)-알킬을 언급하고, 여기에서, 알카노일은 (6) 에서 정의된 바와 같다;
(8) 알카노일아미노는 -NH2-C(=O)-알킬을 언급하고, 여기에서, 알카노일은 (6) 에서 정의된 바와 같고, 아미노 (NH2) 부분은 (1) 에서 정의된 바와 같은 알킬로 치환될 수 있다;
(9) 아미노카르보닐은 -NH2-C(=O) 를 언급하고, 여기에서, 아미노 (NH2) 부분은 (1) 에서 정의된 바와 같은 알킬로 치환될 수 있다;
(10) 알콕시카르보닐은 -C(=O)-O-알킬을 언급하고, 여기에서, 알콕시는 (5) 에서 정의된 바와 같다;
(11) 알케노일은 -C(=O)-알케닐 (여기에서, 알케닐은 (2) 에서 정의된 바와 같다) 을 언급한다;
(12) 알키노일은 -C(=O)-알키닐 (여기에서, 알키닐은 (3) 에서 정의된 바와 같다) 을 언급한다;
(13) 아로일은 -C(=O)-아릴 (여기에서, 아릴은 상기 정의된 바와 같다) 을 언급한다;
(14) 접두사로서 시클로 (예를 들어, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐) 은 고리 내 탄소수 3 내지 8 의 포화 또는 불포화 시클릭 고리 구조를 언급하고, 이의 범위는 상기 아릴의 정의로부터 분리 및 식별되는 의도이다. 시클로의 한 구현예에서, 고리 크기의 범위는 탄소수 4 - 7 이고; 시클로의 다른 구현예에서, 고리 크기의 범위는 3 - 4 이다. 탄소수의 기타 범위는 또한 분자 내 시클로 부분의 위치에 따라 고려된다;
(15) 할로겐은 원자 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다. "할로" (예를 들어, 용어 할로알킬로 예시됨) 의 명칭은 단일 치환으로부터 퍼할로 치환까지의 전체 치환 등급을 의미한다 (예를 들어, 클로로메틸 (-CH2Cl), 디클로로메틸 (-CHCl2), 트리클로로메틸 (-CCl3) 로서 메틸로 예시됨);
(16) 헤테로사이클, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클로는, 하나 이상의 탄소 원자 함유 고리에서 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 방향족 (즉, "헤테로아릴") 시클릭 기, 예를 들어, 4 내지 7원 모노시클릭, 7 내지 11원 비시클릭, 또는 10 내지 15원 트리시클릭 고리 시스템을 포함하는, 완전 포화 또는 불포화를 언급한다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭기의 각각의 고리는 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 가질 수 있고, 여기에서 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4차화될 수 있다. 헤테로시클릭기는 고리 또는 고리 시스템의 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 결합될 수 있다.
예시적 모노시클릭 헤테로시클릭기는 피롤리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라진,ㄹ 2-옥소피페리리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, 트리아졸릴, 트리아지닐 등을 포함한다.
예시적 비시클릭 헤테로시클릭기는 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조티에닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤지미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 코우마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐 (예컨대, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐] 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 디히드로이소인돌릴, 디히드로퀴나졸리닐 (예컨대, 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 테트라히드로퀴놀리닐 등을 포함한다.
예시적 트리시클릭 헤테로시클릭기는 카르바졸릴, 벤지돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 크산테닐 등을 포함한다.
본문에 구체적으로 달리 언급되거나 명백하지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 "활성제" 또는 "활성 성분" 또는 "치료제" 는 본 발명의 1-아릴-5-알킬 피라졸 화합물을 의미한다.
또한, 본 개시 및 청구범위 및/또는 단락에서, 본 발명을 기재하는데 사용되는 용어 "1-아릴-5-알킬 피라졸 화합물" 은 전체 입체이성질체 및 이의 결정성 형태 (15 중량% 이하의 결정성 구조를 갖는 수소화 형태, 다중 형태 및 무정형 형태를 포함함) 를 포함하는 의도인 것이 주목된다.
본 개시 및 청구범위에서, "함유한다", "함유된", "함유하는" 등과 같은 용어가 미국 특허법에 귀속되는 의미를 가질 수 있고; 예를 들어, "포함한다", "포함된", "포함하는" 등을 의미할 수 있음; 그리고 "본질적으로 이루어지는" 및 "본질적으로 이루어진다" 와 같은 용어가 미국 특허법에 귀속되는 의미를 갖고, 예를 들어, 구성요소가 명백하게 재인용되지 않지만, 선행 기술에서 발견되거나 또는 본 발명의 기본적인 또는 새로운 특징을 주는 구성요소를 배제함이 주목된다.
출원인(들)이 권리를 보유하고 이에 의해 이미 공지된 임의의 생성물, 생성물의 제조 방법 또는 생성물의 사용 방법의 포기를 개시하는, USPTO (35 U.S.C. 112, 제 1 단락) 또는 EPO (EPC 제 83 조) 의 명시적 기재 및 실시 가능 요건을 충족시키는, 이미 개시된 임의의 화합물, 생성물, 생성물 제조 방법 또는 생성물 사용 방법을 본 발명의 범위 내에 포함시키는 의도가 아님이 추가로 주목된다. 그러므로, 비제한적으로 미국 특허 번호 5,122,530; 5,246,255; 5,576,429; 5,885,607; 6,010,710; 6,083,519; 6,096,329; 6,685,954; EP 0 234 119 및 EP 0 295 117 (미국 특허 번호 5,232,940; 5,547,974; 5,608,077; 5,714,191; 5,916,618 및 6,372,774 에 대응); EP 0 352 944 (미국 특허 번호 4,963,575 에 대응); EP 0 780 378 (미국 특허 번호 5,817,688; 5,922,885; 5,994,386; 6,124,339; 6,180,798 및 6,395,906 에 대응); EP 0 846 686 (미국 특허 번호 6,069,157 에 대응); 및 WO 98/28278 을 포함하는, 비제한적으로 본원에 언급된 임의의 선행 기술을 포함하여, 선행 기술에 의해 신규성이 소멸되거나 또는 선행 기술에서 명백하게 개시되고, 출원인(들)이 권리를 보유하고 이에 의해 이미 공지된 임의의 화합물, 생성물, 생성물의 제조 방법 또는 생성물의 사용 방법의 포기를 개시하는 화합물, 생성물, 생성물 또는 화합물의 제조 방법, 또는 생성물 또는 화합물의 사용 방법을 명백하지 않게 포함하는 것이 본 발명의 의도이다. 구체적으로, 화학식 (I) 및 (Ia) 의 화합물은 피프로닐 또는 이미 개시된 피프로닐의 유도체를 포함할 의도는 아니다.
상기 및 기타 구현예는 개시되거나 또는 하기 상세한 설명으로부터 명백하고 상세한 설명에 의해 포함된다.
상세한 설명
본 발명의 제 1 측면은 하기 화학식 (I) 의 1-아릴-5-알킬 피라졸 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
[식중:
R1 은 수소, 시아노, 할로겐, R8, 포르밀, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, 또는 -C(S)NH2 이고;
R2 는 R8 또는 -S(O)mR11 이고;
R3 은 메틸, 에틸 또는 C1-C4 할로알킬이고;
R4, R5 및 R7 은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 시아노 또는 니트로이고;
R6 은 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알킬옥시, 시아노, 니트로, -C(O)R12, -S(O)nR12 또는 SF5 이고;
Z 는 질소 원자 또는 C-R13 이고;
R8 은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬 또는 할로시클로알킬이고;
R9 는 수소, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시이고;
R10 은 수소, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시이고;
R11 은 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐 또는 시클로알킬이고;
R12 는 알킬 또는 할로알킬이고;
R13 은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 할로알콕시이고;
m 은 0, 1 또는 2 이고;
n 은 0, 1 또는 2 이다].
본 발명의 제 2 측면은 하기인 화학식 (I) 의 1-아릴-5-알킬 피라졸 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
R3 은 메틸 또는 에틸이고;
R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, m 및 n 은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 제 3 측면은 하기인 화학식 (I) 의 1-아릴-5-알킬 피라졸 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
R3 은 C1-C4 할로알킬이고;
R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, m 및 n 은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 제 1 측면의 다른 구현예는 하기인 화학식 (I) 의 1-아릴-5-알킬 피라졸 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
식중:
R1 은 수소, 시아노, 할로겐, R8, 포르밀, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, 또는 -C(S)NH2 이고;
R2 는 R8 또는 -S(O)mR11 이고,
R3 은 메틸, 에틸 또는 C1-C4 할로알킬이고,
R4, R5 및 R7 은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 시아노 또는 니트로이고;
R6 은 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알킬옥시, 시아노, 니트로, -C(O)R12, -S(O)nR12 또는 SF5 이고;
Z 는 질소 원자 또는 C-R13 이고;
R8 은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬 또는 할로시클로알킬이고;
R9 는 수소, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시이고;
R10 은 수소, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시이고;
R11 은 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐 또는 시클로알킬이고;
R12 는 알킬 또는 할로알킬이고;
R13 은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 할로알콕시이고;
m 은 0, 1 또는 2 이고;
n 은 0, 1 또는 2 이다.
본 발명의 제 1 측면의 다른 구현예는 하기 화학식 (I) 의 1-아릴-5-알킬 피라졸 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
R1 은 수소, 시아노, 할로겐, R8, 포르밀, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, 또는 -C(S)NH2 이고;
R2 는 알킬, 할로알킬 또는 -S(O)mR11 이고;
R3 은 메틸, 에틸 또는 C1-C4 할로알킬이고,
R4, R5 및 R7 은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 시아노 또는 니트로이고;
R6 은 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알킬옥시, 시아노, 니트로, -C(O)R12, -S(O)nR12 또는 -SF5 이고;
Z 는 질소 원자 또는 C-R13 이고;
R8 은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬 또는 할로시클로알킬이고;
R9 는 수소, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시이고;
R10 은 수소, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시이고;
R11 은 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐 또는 시클로알킬이고;
R12 는 알킬 또는 할로알킬이고;
R13 은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 할로알콕시이고;
m 은 0, 1 또는 2 이고;
n 은 0, 1 또는 2 이다.
본 발명의 제 1 측면의 다른 구현예는 하기인 화학식 (I) 의 1-아릴-5-알킬 피라졸 또는 이의 염을 제공한다:
R1 은 수소, 시아노, 할로겐, R8, 포르밀, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, 또는 -C(S)NH2 이고;
R2 는 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 -S(O)mR11 이고,
R3 은 메틸, 에틸 또는 C1-C4 할로알킬이고,
R4, R5 및 R7 은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 시아노 또는 니트로이고;
R6 은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬옥시, 시아노, 니트로, -C(O)R12, -S(O)nR12 또는 SF5 이고;
Z 는 질소 원자 또는 C-R13 이고;
R8 은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되는 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 시클로알킬이고;
R9 는 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C4 알콕시이고;
R10 은 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C4 알콕시이고;
R11 은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 알키닐, C2-C4 할로알키닐 또는 시클로알킬이고;
R12 는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
R13 은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시이고;
m 은 0, 1 또는 2 이고;
n 은 0, 1 또는 2 이다.
본 발명의 제 1 측면의 다른 구현예는 하기인 화학식 (I) 의 1-아릴-5-알킬 피라졸 또는 이의 염을 제공한다:
R1 은 수소, 시아노, 플루오로, 클로로, R8, 포르밀, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10 또는 -C(S)NH2 이고;
R2 는 C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 클로로알킬 또는 -S(O)mR11 이고;
R3 은 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환되는 메틸, 에틸이고;
R4, R5 및 R7 은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 클로로알킬, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6 은 플루오로, 클로로, C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 클로로알킬, C1-C2 알콕시, C1-C2 플루오로알킬옥시, C1-C2 클로로알킬옥시, 시아노, 니트로, -C(O)R12, -S(O)nR12 또는 SF5 이고;
Z 는 질소 원자 또는 C-R13 이고;
R8 은 C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬 또는 C1-C2 클로로알킬이고;
R9 는 수소, C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 클로로알킬 또는 C1-C2 알콕시이고;
R10 은 수소, C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 클로로알킬 또는 C1-C2 알콕시이고;
R11 은 C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 클로로알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 플루오로알케닐, C2-C4 클로로알케닐, C2-C4 알키닐, C2-C4 플루오로알키닐 또는 C2-C4 클로로알키닐이고;
R12 는 C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬 또는 C1-C2 클로로알킬이고;
R13 은 수소, 플루오로, 클로로, 시아노, 니트로, C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 클로로알킬, C1-C2 알콕시, C1-C2 플루오로알콕시 또는 C1-C2 클로로알콕시이고;
m 은 0, 1 또는 2 이고;
n 은 0, 1 또는 2 이다.
Z 가 C-R13 인 본 발명의 제 1 측면의 다른 구현예는 하기인 화학식 (I) 의 1-아릴-5-알킬 피라졸 또는 이의 염을 제공한다:
R1 은 시아노이고;
R2 는 -S(O)mR11 이고;
R3 은 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환되는 메틸, 에틸이고;
R4, R5, R7 은 독립적으로 수소 또는 할로겐;
R6 은 C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시 또는 SF5 이고;
R11 은 C1-C4 할로알킬이고;
R13 은 하나 이상의 플루오로 또는 클로로로 임의로 치환되는 C1-C4 알킬 또는 할로겐이고;
m 은 0, 1 또는 2 이다.
Z 가 C-R13 인 본 발명의 제 1 측면의 다른 구현예는 하기인 화학식 (I) 의 1-아릴-5-알킬 피라졸 또는 이의 염을 제공한다:
R1 은 시아노이고;
R2 는 -S(O)mR11 이고;
R3 은 메틸, 에틸, -CH2F 또는 -CHF2 이고;
R4, R5 및 R7 은 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
R6 은 -CF3, -OCF3 또는 -SF5 이고;
R11 은 -CF3, -CClF2 또는 -CCl2F 이고;
R13 은 메틸, 클로로 또는 플루오로이고;
m 은 0, 1 또는 2 이다.
Z 가 C-R13 인 본 발명의 제 1 측면의 다른 구현예는 하기인 화학식 (I) 의 1-아릴-5-알킬 피라졸 또는 이의 염을 제공한다:
R1 은 시아노이고;
R2 는 -S(O)mR11 이고;
R3 은 메틸, 에틸, -CH2F 또는 -CHF2 이고;
R4 는 수소, Cl 또는 F 이고;
R5 및 R7 은 모두 수소이고;
R6 은 -CF3, -OCF3 또는 -SF5 이고;
R11 은 -CF3, -CClF2 또는 -CCl2F 이고;
R13 은 메틸, 클로로 또는 플루오로이고;
m 은 0, 1 또는 2 이다.
본 발명의 제 2 측면의 다른 구현예는 하기인 화학식 (I) 의 1-아릴-5-알킬 피라졸 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
R1 은 수소, 시아노, 할로겐, R8, 포르밀, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, 또는 -C(S)NH2 이고;
R2 는 R8 또는 -S(O)mR11 이고,
R3 은 메틸 또는 에틸이고,
R4, R5 및 R7 은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 시아노 또는 니트로이고;
R6 은 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알킬옥시, 시아노, 니트로, -C(O)R12, -S(O)nR12 또는 SF5 이고;
Z 는 질소 원자 또는 C-R13 이고;
R8 은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬 또는 할로시클로알킬이고;
R9 는 수소, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시이고;
R10 은 수소, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시이고;
R11 은 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐 또는 시클로알킬이고;
R12 는 알킬 또는 할로알킬이고;
R13 은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 할로알콕시이고;
m 은 0, 1 또는 2 이고;
n 은 0, 1 또는 2 이다.
본 발명의 제 2 측면의 다른 구현예는 하기인 화학식 (I) 의 1-아릴-5-알킬 피라졸 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
R1 은 수소, 시아노, 할로겐, R8, 포르밀, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, 또는 -C(S)NH2 이고;
R2 는 알킬, 할로알킬 또는 -S(O)mR11 이고,
R3 은 메틸 또는 에틸이고,
R4, R5 및 R7 은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 시아노 또는 니트로이고;
R6 은 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알킬옥시, 시아노, 니트로, -C(O)R12, -S(O)nR12 또는 -SF5 이고;
Z 는 질소 원자 또는 C-R13 이고;
R8 은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬 또는 할로시클로알킬이고;
R9 는 수소, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시이고;
R10 은 수소, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시이고;
R11 은 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐 또는 시클로알킬이고;
R12 는 알킬 또는 할로알킬이고;
R13 은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 할로알콕시이고;
m 은 0, 1 또는 2 이고;
n 은 0, 1 또는 2 이다.
본 발명의 제 2 측면의 다른 구현예는 하기인 화학식 (I) 의 1-아릴-5-알킬 피라졸 또는 이의 염을 제공한다:
R1 은 수소, 시아노, 할로겐, R8, 포르밀, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, 또는 -C(S)NH2 이고;
R2 는 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 -S(O)mR11 이고,
R3 은 메틸 또는 에틸이고,
R4, R5 및 R7 은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 시아노 또는 니트로이고;
R6 은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬옥시, 시아노, 니트로, -C(O)R12, -S(O)nR12 또는 SF5 이고;
Z 는 질소 원자 또는 C-R13 이고;
R8 는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되는 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 시클로알킬이고;
R9 는 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C4 알콕시이고;
R10 은 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C4 알콕시이고;
R11 은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 알키닐, C2-C4 할로알키닐 또는 시클로알킬이고;
R12 는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
R13 은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시이고;
m 은 0, 1 또는 2 이고;
n 은 0, 1 또는 2 이다.
본 발명의 제 2 측면의 다른 구현예는 하기인 화학식 (I) 의 1-아릴-5-알킬 피라졸 또는 이의 염을 제공한다:
R1 은 수소, 시아노, 플루오로, 클로로, R8, 포르밀, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, 또는 -C(S)NH2 이고;
R2 는 C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 클로로알킬, 또는 -S(O)mR11 이고;
R3 은 메틸 또는 에틸이고,
R4, R5 및 R7 은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 클로로알킬, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6 은 플루오로, 클로로, C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 클로로알킬, C1-C2 알콕시, C1-C2 플루오로알킬옥시, C1-C2 클로로알킬옥시, 시아노, 니트로, -C(O)R12, -S(O)nR12 또는 SF5 이고;
Z 는 질소 원자 또는 C-R13 이고;
R8 은 C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬 또는 C1-C2 클로로알킬이고;
R9 는 수소, C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬 또는 C1-C2 클로로알킬이고;
R10 은 수소, C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬 또는 C1-C2 클로로알킬이고;
R11 은 C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 클로로알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 플루오로알케닐, C2-C4 클로로알케닐, C2-C4 알키닐, C2-C4 플루오로알키닐 또는 C2-C4 클로로알키닐이고;
R12 는 C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬 또는 C1-C2 클로로알킬이고;
R13 은 수소, 플루오로, 클로로, 시아노, 니트로, C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 클로로알킬, C1-C2 알콕시, C1-C2 플루오로알콕시 또는 C1-C2 클로로알콕시이고;
m 은 0, 1 또는 2 이고;
n 은 0, 1 또는 2 이다.
Z 가 C-R13 인 본 발명의 제 2 측면의 구현예는 하기인 화학식 (I) 의 1-아릴-5-알킬 피라졸 또는 이의 염을 제공한다:
R1 은 시아노이고;
R2 는 -S(O)mR11 이고;
R3 은 메틸 또는 에틸이고,
R4, R5, R7 은 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
R6 은 C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시 또는 SF5 이고;
R11 은 C1-C4 할로알킬이고;
R13 은 하나 이상의 플루오로 또는 클로로로 임의로 치환되는 C1-C4 알킬 또는 할로겐이고;
m 은 0, 1 또는 2 이다.
Z 가 C-R13 인 본 발명의 제 2 측면의 다른 구현예는 하기인 화학식 (I) 의 1-아릴-5-알킬 피라졸 또는 이의 염을 제공한다:
R1 은 시아노이고;
R2 는 -S(O)mR11 이고;
R3 은 메틸 또는 에틸이고;
R4, R5 및 R7 은 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
R6 은 -CF3, -OCF3 또는 -SF5 이고;
R11 은 -CF3, -CClF2 또는 -CCl2F 이고;
R13 은 메틸, 클로로 또는 플루오로이고;
m 은 0, 1 또는 2 이다.
Z 가 C-R13 인 본 발명의 제 2 측면의 다른 구현예는 하기인 화학식 (I) 의 1-아릴-5-알킬 피라졸 또는 이의 염을 제공한다:
R1 은 시아노이고;
R2 는 -S(O)mR11 이고;
R3 은 메틸 또는 에틸이고;
R4 는 수소, Cl 또는 F 이고;
R5 및 R7 은 모두 수소이고;
R6 은 -CF3, -OCF3 또는 -SF5 이고;
R11 은 -CF3, -CClF2 또는 -CCl2F 이고;
R13 은 메틸, 클로로 또는 플루오로이고;
m 은 0, 1 또는 2 이다.
본 발명의 제 3 측면의 다른 구현예는 하기인 화학식 (I) 의 1-아릴-5-알킬 피라졸 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
R3 은 1 내지 3개의 할로겐, CH2F 및 CHF2 로 치환된 C1-C4 할로알킬, C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, m 및 n 은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 제 3 측면의 다른 구현예는 하기인 화학식 (I) 의 1-아릴-5-알킬 피라졸 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
R1 은 수소, 시아노, 할로겐, R8, 포르밀, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, 또는 -C(S)NH2 이고;
R2 는 알킬, 할로알킬 또는 -S(O)mR11 이고,
R3 은 C1-C4 할로알킬이고,
R4, R5 및 R7 은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 시아노 또는 니트로이고;
R6 은 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알킬옥시, 시아노, 니트로, -C(O)R12, -S(O)nR12 또는 -SF5 이고;
Z 는 질소 원자 또는 C-R13 이고;
R8 은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬 또는 할로시클로알킬이고;
R9 는 수소, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시이고;
R10 은 수소, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시이고;
R11 은 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐 또는 시클로알킬이고;
R12 는 알킬 또는 할로알킬이고;
R13 은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 할로알콕시이고;
m 은 0, 1 또는 2 이고;
n 은 0, 1 또는 2 이다.
본 발명의 제 3 측면의 다른 구현예는 하기인 화학식 (I) 의 1-아릴-5-알킬 피라졸 또는 이의 염을 제공한다:
R1 은 수소, 시아노, 할로겐, R8, 포르밀, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, 또는 -C(S)NH2 이고;
R2 는 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 -S(O)mR11 이고,
R3 은 C1-C4 할로알킬이고,
R4, R5 및 R7 은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 시아노 또는 니트로이고;
R6 은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬옥시, 시아노, 니트로, -C(O)R12, -S(O)nR12 또는 SF5 이고;
Z 는 질소 원자 또는 C-R13 이고;
R8 은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되는 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 시클로알킬이고;
R9 는 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C4 알콕시이고;
R10 은 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C4 알콕시이고;
R11 은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 알키닐, C2-C4 할로알키닐 또는 시클로알킬이고;
R12 는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
R13 은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시이고;
m 은 0, 1 또는 2 이고;
n 은 0, 1 또는 2 이다.
본 발명의 제 3 측면의 다른 구현예는 하기인 화학식 (I) 의 1-아릴-5-알킬 피라졸 또는 이의 염을 제공한다:
R1 은 수소, 시아노, 플루오로, 클로로, R8, 포르밀, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, 또는 -C(S)NH2 이고;
R2 는 C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬 또는 -S(O)mR11 이고;
R3 은 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 메틸 또는 에틸이고;
R4, R5 및 R7 은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 클로로알킬, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6 은 플루오로, 클로로, C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 클로로알킬, C1-C2 알콕시, C1-C2 플루오로알킬옥시, C1-C2 클로로알킬옥시, 시아노, 니트로, -C(O)R12, -S(O)nR12 또는 SF5 이고;
Z 는 질소 원자 또는 C-R13 이고;
R8 은 C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬 또는 C1-C2 클로로알킬이고;
R9 는 수소, C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬 또는 C1-C2 클로로알킬이고;
R10 은 수소, C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬 또는 C1-C2 클로로알킬이고;
R11 은 C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 클로로알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 플루오로알케닐, C2-C4 클로로알케닐, C2-C4 알키닐, C2-C4 플루오로알키닐 또는 C2-C4 클로로알키닐이고;
R12 는 C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬 또는 C1-C2 클로로알킬이고;
R13 은 수소, 플루오로, 클로로, 시아노, 니트로, C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 클로로알킬, C1-C2 알콕시, C1-C2 플루오로알콕시 또는 C1-C2 클로로알콕시이고;
m 은 0, 1 또는 2 이고;
n 은 0, 1 또는 2 이다.
Z 가 C-R13 인 본 발명의 제 3 측면의 다른 구현예는 하기인 화학식 (I) 의 1-아릴-5-알킬 피라졸 또는 이의 염을 제공한다:
R1 은 시아노이고;
R2 는 -S(O)mR11 이고;
R3 은 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 메틸 또는 에틸이고;
R4, R5, R7 은 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
R6 은 C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시 또는 SF5 이고;
R11 은 C1-C4 할로알킬이고;
R13 은 C1-C4 알킬 또는 할로겐이고;
m 은 0, 1 또는 2 이다.
Z 가 C-R13 인 본 발명의 제 3 측면의 다른 구현예는 하기인 화학식 (I) 의 1-아릴-5-알킬 피라졸 또는 이의 염을 제공한다:
R1 은 시아노이고;
R2 는 -S(O)mR11 이고;
R3 은 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 메틸 또는 에틸이고;
R4, R5 및 R7 은 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
R6 은 C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시 또는 -SF5 이고;
R11 은 C1-C4 할로알킬이고;
R13 은 C1-C4 알킬 또는 할로겐이고;
m 은 0, 1 또는 2 이다.
Z 가 C-R13 인 본 발명의 제 3 측면의 다른 구현예는 하기인 화학식 (I) 의 1-아릴-5-알킬 피라졸 또는 이의 염을 제공한다:
R1 은 시아노이고;
R2 는 -S(O)mR11 이고;
R3 은 -CH2F 또는 -CHF2 이고;
R4 는 수소, 플루오로 또는 클로로이고;
R5 및 R7 은 모두 수소이고;
R6 은 -CF3, -OCF3 또는 SF5 이고;
R11 은 -CF3, -CClF2 또는 -CCl2F 이고;
R13 은 메틸, 플루오로 또는 클로로이고;
m 은 0, 1 또는 2 이다.
Z 가 C-R13 인 본 발명의 제 3 측면의 다른 구현예는 하기인 화학식 (I) 의 1-아릴-5-알킬 피라졸 또는 이의 염을 제공한다:
R1 은 시아노이고;
R2 는 -S(O)mR11 이고;
R3 은 -CH2F 또는 -CHF2 이고;
R4 는 Cl 이고;
R5 및 R7 은 모두 수소이고;
R6 은 -CF3, -OCF3 또는 -SF5 이고;
R11 은 -CF3, -CClF2 또는 -CCl2F 이고;
R13 은 클로로 또는 플루오로이고;
m 은 0, 1 또는 2 이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 (Ia) 의 1-아릴-5-알킬 피라졸 화합물 제조를 위한 새로운 중간체 화합물 (Ia) 또는 이의 염을 제공한다:
[식중:
R1 은 수소, 시아노, 할로겐, R8, 포르밀, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, 또는 -C(S)NH2 이고;
R2 는 R8 또는 -S(O)mR11 이고;
R3 은 하나 이상의 -OH 로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R4, R5 및 R7 은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 시아노 또는 니트로이고;
R6 은 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알킬옥시, 시아노, 니트로, -C(O)R12, S(O)nR12 또는 SF5 이고;
Z 는 C-F 이고;
R8 은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬 또는 할로시클로알킬이고;
R9 는 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;
R10 은 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;
R11 은 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐 또는 시클로알킬이고;
R12 는 알킬 또는 할로알킬이고;
m 은 0, 1 또는 2 이고;
n 은 0, 1 또는 2 이다.
화학식 (Ia) 의 1-아릴-5-알킬 피라졸 화합물의 다른 구현예는 하기인 것 또는 이의 염이다:
R1 은 수소, 시아노, 할로겐, R8, 포르밀, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, 또는 -C(S)NH2 이고;
R2 는 R8 또는 -S(O)mR11 이고;
R3 은 하나 이상의 -OH 로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R4, R5 및 R7 은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 시아노 또는 니트로이고;
R6 은 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알킬옥시, 시아노, 니트로, -C(O)R12, -S(O)nR12 또는 SF5 이고;
Z 는 질소 원자 또는 C-F 이고;
R8 은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬 또는 할로시클로알킬이고;
R9 는 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;
R10 은 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;
R11 은 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐 또는 시클로알킬이고;
R12 는 알킬 또는 할로알킬이고;
m 은 0, 1 또는 2 이고;
n 은 0, 1 또는 2 이다.
화학식 (Ia) 의 1-아릴-5-알킬 피라졸 화합물의 다른 구현예는 하기인 것 또는 이의 염이다:
R1 은 수소, 시아노, 할로겐, R8, 포르밀, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, 또는 -C(S)NH2 이고;
R2 는 알킬, 할로알킬 또는, -S(O)mR11, 또는 시클로알킬이고;
R3 은 하나 이상의 -OH 로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R4, R5 및 R7 은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 시아노 또는 니트로이고;
R6 은 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알킬옥시, 시아노, 니트로, -C(O)R12, -S(O)nR12 또는 SF5 이고;
Z 는 C-F 이고;
R8 은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬 또는 할로시클로알킬이고;
R9 는 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;
R10 은 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;
R11 은 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐 또는 시클로알킬이고;
R12 는 알킬 또는 할로알킬이고;
m 은 0, 1 또는 2 이고;
n 은 0, 1 또는 2 이다.
본 발명의 다른 구현예는 하기인 화학식 (I) 의 1-아릴-5-알킬 피라졸 또는 이의 염을 제공한다:
R1 은 수소, 시아노, 할로겐, R8, 포르밀, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, 또는 -C(S)NH2 이고;
R2 는 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 -S(O)mR11 이고;
R3 은 하나 이상의 -OH 로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R4, R5 및 R7 은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 시아노 또는 니트로이고;
R6 은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬옥시, 시아노, 니트로, -C(O)R12, -S(O)nR12 또는 SF5 이고;
Z 는 C-F 이고;
R8 은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되는 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 시클로알킬이고;
R9 는 수소, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
R10 은 수소, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
R11 은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 알키닐, C2-C4 할로알키닐 또는 시클로알킬이고;
R12 는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
m 은 0, 1 또는 2 이고;
n 은 0, 1 또는 2 이다.
본 발명의 다른 구현예는 하기인 화학식 (I) 의 1-아릴-5-알킬 피라졸 또는 이의 염을 제공한다:
R1 은 수소, 시아노, 플루오로, 클로로, R8, 포르밀, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10 또는 -C(S)NH2 이고;
R2 는 C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬 또는 -S(O)mR11 이고;
R3 은 하나 이상의 -OH 로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R4, R5 및 R7 은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 클로로알킬, C1-C2 알콕시, C1-C2 플루오로알콕시, C1-C2 클로로알콕시, C1-C2 알킬티오, C1-C2 플루오로알킬티오, C1-C2 클로로알킬티오, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6 은 플루오로, 클로로, C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 클로로알킬, C1-C2 알콕시, C1-C2 플루오로알킬옥시, C1-C2 클로로알킬옥시, 시아노, 니트로, -C(O)R12, -S(O)nR12 또는 SF5 이고;
Z 는 C-F 이고;
R8 은 C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬 또는 C1-C2 클로로알킬이고;
R9 는 수소, C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬 또는 C1-C2 클로로알킬이고;
R10 은 수소, C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬 또는 C1-C2 클로로알킬이고;
R11 은 C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 클로로알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 플루오로알케닐, C2-C4 클로로알케닐, C2-C4 알키닐, C2-C4 플루오로알키닐 또는 C2-C4 클로로알키닐이고;
R12 는 C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬 또는 C1-C2 클로로알킬이고;
m 은 0, 1 또는 2 이고;
n 은 0, 1 또는 2 이다.
조성물
또한, 적용되는 경우, 본원에서 제공되는 1-아릴-5-알킬-피라졸의 산 또는 염기 염이 본 발명의 범위 내로 고려된다.
용어 "산" 은 전체 약학적으로, 수의학적으로 또는 농업적으로 허용가능한 무기 또는 유기 산을 고려한다. 무기 산은 브롬화수소산 및 염화수소산과 같은 할로겐화수소산, 황산, 인산 및 질산과 같은 미네랄 산을 포함한다. 유기 산은 전체 약학적으로 허용가능한 지방족, 지환족 및 방향족 카르복실산, 디카르복실산, 트리카르복실산 및 지방산을 포함한다. 산의 한 구현예에 있어서, 산은 직쇄형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 C1-C20 지방족 카르복실산 (이들은 임의로 할로겐 또는 히드록실기로 치환됨), 또는 C6-C12 방향족 카르복실산이다. 상기 산의 예는 탄산, 포름산, 푸마르산, 아세트산, 프로피온산, 이소프로피온산, 발레르산, α-히드록시산, 예컨대, 글리콜산 및 락트산, 클로로아세트산, 벤조산, 메탄 술폰산, 및 살리실산이다. 디카르복실산의 예는 옥살산, 말산, 숙신산, 타르타르산 및 말레산을 포함한다. 트리카르복실산의 예는 시트르산이다. 지방 산은 탄소수 4 내지 24 의 전체 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 포화 또는 불포화 지방족 또는 방향족 카르복실산을 포함한다. 예는 부티르산, 이소부티르산, sec-부티르산, 라우르산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산 및 페닐스테르산을 포함한다. 기타 산은 글루콘산, 글리코헵톤산 및 락토비온산을 포함한다.
용어 "염기" 는 전체 약학적으로, 수의학적으로 또는 농업적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기를 고려한다. 상기 염기는, 예를 들어, 알칼리 금속 및 알칼리토금속, 예컨대, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염을 포함한다. 유기 염기는, 예를 들어, 모르폴린 및 피페리딘 염을 포함하는, 통상 히드로카르빌 및 헤테로시클릭 아민 염을 포함한다.
본 발명의 외부기생충 구제 조성물은 1-아릴-5-알킬 피라졸 및 허용가능한 담체, 예를 들어, 허용가능한 담체, 예를 들어 수의학적으로 허용가능한 담체 또는 외부기생충 구제를 위해 허용가능한 담체를 포함한다.
본 발명의 한 구현예에서, 외부기생충 구제를 위해 허용가능한 담체는 배합 기술에서 통상 사용된 유기 용매이다. 상기 유기 용매는, 예를 들어, 문헌 [Remington Pharmaceutical Science, 16th Edition (1986)] 에서 알아낼 수 있다. 상기 용매는, 예를 들어, 아세톤, 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄 또는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (Transcutol) 를 포함한다. 상기 용매는 목적 상태의 성질에 따라 각종 부형제, 예컨대, C8-C10 카프릴/카프르 트리글리세리드 (Estasan 또는 Miglyol 812), 올레산 또는 프로필렌 글리콜로 보충될 수 있다.
본 발명의 살충 조성물은 1-아릴-5-알킬 피라졸 및 허용가능한 담체, 예를 들어, 농업적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 본 발명의 한 구현예에서, 농업적으로 허용가능한 담체는 배합 기술에서 통상 사용된 유기 용매이다. 상기 유기 용매는, 예를 들어, 문헌 [C. Marsden, "Solvents Guide", 2nd Ed., Interscience, N.Y. 1963] 에서 알아낼 수 있다. 상기 용매는, 예를 들어, 아세톤, 부탄올, 시클로헥사논, 디메틸포름아미드, 크실렌 또는 그 밖에 고비등 방향족류 또는 탄화수소 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 상기 용매는 각종 이온성 및/또는 비이온성 계면활성제 (유화제) 로 보충될 수 있다.
약학적/수의학적 사용을 위한 제형 및 투여
본 발명의 조성물은 또한 비제한적으로 경구 제형, 주사 제형, 및 국소, 경피 또는 피하 제형을 포함하는 각종 형태일 수 있다.
본 발명의 조성물은, 예를 들어, 미끼 (예를 들어, 미국 특허 번호 4,564,631 참고), 식이 보충물, 트로키, 로젠제, 저작물 (chewables), 정제, 경질 또는 연질 캡슐, 유화액, 수성 또는 유성 현탁액, 수성 또는 유성 용액, 경구 습식 제형, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭시르, 장용 제형 또는 페이스트로서 경구 사용에 적합한 형태일 수 있다. 경구 사용을 위한 조성물은 약학 조성물의 제조를 위한 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 상기 조성물은 약학적으로 우수하고 맛있는 제제를 제공하기 위해 감미제, 고미제 (bittering agents), 풍미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다.
정제는 정제의 제조에 적합한 약학적으로 허용가능한 비독성 부형제와 조합으로 활성 성분을 함유할 수 있다. 상기 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕괴제, 예를 들어, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 또는 탈크일 수 있고, 정제는 비코팅될 수 있거나 또는, 위장관에서 분해 및 흡수를 지연시키고 이에 의해 장기간에 걸쳐 연장된 작용을 제공하기 위해 공지된 기술로 코팅될 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 연장 물질이 사용될 수 있다. 이것은 또한 방출 조절을 위한 삼투압 치료 정제를 형성하는 미국 특허 번호 4,256,108; 4,166,452; 및 4,265,874 (본원에서 참고로 포함됨) 에 기재된 기술로 코팅될 수 있다.
경구 사용을 위한 제형은 경질 젤라틴 캡슐일 수 있고, 여기에서 활성 성분은 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된다. 캡슐은 또한 연질 젤라틴 캡슐일 수 있고, 여기에서 활성 성분은 물 또는 혼화성 용매, 예컨대, 프로필렌 글리콜, PEG 및 에탄올, 또는 오일 중간물, 예를 들어, 땅콩 오일, 액체 파라핀, 또는 올리브유와 혼합된다.
본 발명의 조성물은 또한 수중유 또는 유중수 유화액의 형태일 수 있다. 유상은 식물유, 예를 들어, 올리브유 또는 낙화생유 (arachis oil), 또는 미네랄 오일, 예를 들어, 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연 발생 인지질, 예를 들어, 대두, 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어, 소르비탄 모노레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 유화액은 또한 감미제, 고미제, 풍미제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.
제형의 한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 마이크로에멀젼의 형태이다. 마이크로에멀젼은 액체 담체 운반체로서 양호하게 적합하다. 마이크로에멀젼은 수상, 유상, 계면활성제 및 보조계면활성제를 포함하는 4차화 시스템이다. 이것은 투명 및 등장성 액체이다.
마이크로에멀젼은 유상에서 수상 미세액적의 안정한 분산액 또는 역으로 수상에서 유상 미세액적의 안정한 분산액으로 구성된다. 상기 미세액적의 크기는 200 nm 미만 (유화액에 대해 1000 내지 100,000 nm) 이다. 계면 필름은, 계면 장력을 저하시킴으로써, 마이크로에멀젼을 자발적으로 형성되게 하는 표면 활성 (SA) 및 보조 표면 활성 (Co-SA) 분자의 교대로 구성된다.
유상의 한 구현예에서, 유상은 미네랄 또는 식물유, 불포화 폴리글리코실화 글리세리드 또는 트리글리세리드, 또는 대안적으로 상기 화합물의 혼합물로부터 형성될 수 있다. 유상의 한 구현예에서, 유상은 트리글리세리드로 구성되고; 유상의 다른 구현예에서, 트리글리세리드는 중간사슬 트리글리세리드, 예를 들어 C8-C10 카프릴/카프르 트리글리세리드이다. 유상의 다른 구현예에서, 유상은 마이크로에멀젼의 약 2 내지 약 15 %; 약 7 내지 약 10 % 및 약 8 내지 약 9 % 로 이루어진 군으로부터 선택된 % v/v 범위를 나타낼 것이다.
수상은, 예를 들어, 물 또는 글리콜 유도체, 예컨대, 프로필렌 글리콜, 글리콜 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 글리세롤을 포함한다. 글리콜 유도체의 한 구현예에서, 글리콜은 프로필렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일반적으로, 수상은 마이크로에멀젼에서 약 1 내지 약 4 % v/v 의 비율을 나타낼 것이다.
마이크로에멀젼의 계면활성제는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디프로피엘렌 글리콜 모노메틸 에테르, 폴리글리콜화 C8-C10 글리세리드 또는 폴리글리세릴-6 디올레에이트를 포함한다. 상기 계면활성제 이외에, 보조계면활성제는 단쇄 알콜, 예컨대, 에탄올 및 프로판올을 포함한다.
일부 화합물은 상기 논의된 3 성분, 즉, 수상, 계면활성제 및 보조계면활성제에 공통이다. 그러나, 동일 제형의 각각의 성분에 대한 상이한 화합물을 사용하는 것은 사용자의 숙련 수준 범위내이다. 계면활성제/보조계면활성제의 양에 대한 한 구현예에서, 보조계면활성제 대 계면활성제 비율은 약 1/7 내지 약 1/2 일 것이다. 보조계면활성제의 양에 대한 다른 구현예에서, 마이크로에멀젼에서 약 25 내지 약 75 % v/v 의 계면활성제 및 약 10 내지 약 55 % v/v 의 보조계면활성제일 것이다.
유성 현탁액은 식물유, 예를 들어, 낙화생유, 올리브유, 참기름 또는 코코넛유에서, 또는 미네랄 오일, 예컨대, 액체 파라핀에서 활성 성분을 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대, 수크로오스, 사카린 또는 아스파르탐, 고미제, 및 풍미제가 첨가되어 맛있는 경구 제제를 제공할 수 있다. 상기 조성물은 항산화제, 예컨대, 아스코르브산, 또는 기타 공지된 보존제의 첨가로 보존될 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 조합으로 활성 물질을 함유할 수 있다. 상기 부형제는 현탁제, 예를 들어, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시-프로필메틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검이고; 분산제 또는 습윤제는 천연 발생 인지질, 예를 들어, 레시틴, 또는 알킬렌 옥시드와 지방 산의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들어 에틸, 또는 n-프로필, p-히드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 풍미제, 및 하나 이상의 감미제 및/또는 고미제, 예컨대, 상기 기재된 것을 함유할 수 있다.
물 첨가로 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 조합으로 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 그리고 현탁제는 상기 이미 언급된 것으로 예시된다. 추가 부형제, 예를 들어, 감미제, 고미제, 풍미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로오스와 함께 제형화될 수 있다. 상기 제형은 또한 점활제, 보존제, 풍미제(들) 및/또는 착색제(들)을 함유할 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에서, 조성물은 페이스트 형태일 수 있다. 페이스트 형태의 구현예는 비제한적으로 미국 특허 번호 6,787,342 및 7,001,889 (각각은 본원에서 참고로 포함됨) 에 기재된 것을 포함한다. 본 발명의 1-아릴-5-알킬 피라졸 화합물 이외에, 페이스트는 또한 발연 실리카; 점도 개질제; 담체; 임의로, 흡착제; 및 임의로, 착색제, 안정화제, 계면활성제, 또는 보존제를 함유할 수 있다.
페이스트 제형의 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 혼합으로 1-아릴-5-알킬 화합물을 담체 속에 용해 또는 분산시키는 단계;
(b) 용해된 1-아릴-5-알킬 피라졸 화합물을 함유하는 담체에 발연 실리카를 첨가하고 실리카가 담체에 분산될 때까지 혼합시키는 단계;
(c) (b) 단계 동안 포착된 공기를 누출시키기 위해 (b) 에서 형성된 중간물을 충분한 시간 동안 침강시키는 단계; 및
(d) 혼합하면서 점도 개질제를 중간물에 첨가시켜 균일한 페이스트를 제조하는 단계.
상기 단계들은 예시적이고 비제한적이다. 예를 들어, (a) 단계는 마지막 단계일 수 있다.
제형의 한 구현예에 있어서, 제형은 1-아릴-5-알킬 피라졸 화합물, 발연 실리카, 점도 개질제, 흡착제, 착색제; 및 트리아세틴인 친수성 담체, 모노글리세리드, 디글리세리드 또는 트리글리세리드를 함유하는 페이스트이다.
페이스트는 또한 비제한적으로 PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, 모노에탄올아민, 트리에탄올아민, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트 (폴리소르베이트 80 또는 Tween 80), 및 폴리옥사머 (예를 들어, Pluronic L 81) 으로 이루어진 군으로부터 선택된 점도 개질제; 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 전분 및, 셀룰로오스와 이의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 흡착제; 및 이산화티탄, 산화철, 및 FD&C Blue #1 알루미늄 Lake 로 이루어진 군으로부터 선택된 착색제를 포함할 수 있다.
조성물은 살균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 상기 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 살균 주사용 제제는 또한 비(非)독성 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중 살균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 1,3-부탄 디올 중 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 담체 및 용매 중에서, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 보조용매가 또한 사용될 수 있다. 페놀 또는 벤질 알콜과 같은 보존제가 사용될 수 있다.
또한, 살균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상 사용된다. 상기 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 부드러운 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산으로는 주사제의 제조에서 용도를 찾아낸다.
국소, 경피 및 피하 제형은 유화액, 크림, 연고, 젤, 페이스트, 분말, 샴푸, 푸어온(pour-on) 제형, 즉석식 (ready-to-use) 제형, 스팟온 (spot-on) 제형 및 현탁액을 포함할 수 있다. 활성제(들) 중에서 본 발명의 화합물 또는 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물, 즉 스팟온 조성물의 국소 적용은 본 발명의 화합물이 동물의 분비선 (예를 들어, 피지선) 을 통해 분포되게 하고/하거나 활성제(들)을 모발외피 전반에 전신 효과 (플라즈마 집중) 를 달성하게 할 수 있다. 화합물이 분비선 전반에 분포되는 경우, 분비선은 저장기로서 작용할 수 있고, 이에 의해 장기 지속성, 예를 들어 1 - 2 개월 효과가 될 수 있다. 스팟온 제형은 전형적으로 동물 전신이 아닌 영역을 언급하는 국지 영역에 적용된다. 국지 영역의 한 구현예에 있어서, 부위는 어깨 사이이다. 국지 영역의 다른 구현예에서는 줄무늬, 예를 들어, 동물의 머리부터 꼬리까지의 줄무늬이다.
푸어온 제형은 본원에서 참고로 포함되는 미국 특허 번호 6,010,710 에 기재되어 있다. 푸어온 제형은 유리하게는 유성이고, 일반적으로 희석제 또는 비이클을 포함하고, 또한 용매가 희석제에 불용성이면 활성 성분용 용매 (예를 들어, 유기 용매) 를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 유기 용매는 비제한적으로 하기를 포함한다: 아세틸트리부틸 시트레이트, 지방산 에스테르, 예컨대, 디메틸 에스테르, 디이소부틸 아디페이트, 아세톤, 아세토니트릴, 벤질 알콜, 부틸 디글리콜, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 디프로필렌 글리콜 n-부틸 에테르, 에탄올, 이소프로판올, 메탄올, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 모노메틸아세트아미드, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 액체 폴리옥시에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 2-피롤리돈 (예를 들어, N-메틸피롤리돈), 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 및 디에틸 프탈레이트, 또는 상기 용매의 2종 이상의 혼합물.
비이클 또는 희석제로서, 비제한적으로 대두유, 땅콩유, 피마자유, 옥수수유, 면화유, 올리브유, 포도씨유, 해바라기유 등과 같은 식물유; 비제한적으로, 바셀린, 파라핀, 실리콘 등과 같은 미네랄 오일; 지방족 또는 시클릭 탄화수소 또는 대안적으로, 예를 들어, 중급 사슬 (예컨대 C8 내지 C12) 트리글리세리드가 언급될 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 연화제 및/또는 확산제 및/또는 필름형성제가 첨가될 것이다. 연화제 및/또는 확산제 및/또는 필름형성제의 한 구현예는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 제제이다:
(a) 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 비닐 아세테이트와 비닐피롤리돈의 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 벤질 알콜, 만니톨, 글리세롤, 소르비톨, 폴리옥시에틸렌화 소르비탄 에스테르; 레시틴, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 실리콘 오일, 폴리디오르가노실록산 오일 (예컨대, 폴리디메틸실록산 (PDMS) 오일), 예를 들어 실란올 관능성을 함유하는 것, 또는 45V2 오일,
(b) 음이온성 계면활성제, 예컨대, 알칼리성 스테아레이트, 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 스테아레이트; 칼슘 스테아레이트, 트리에탄올아민 스테아레이트; 나트륨 아비에테이트; 알킬 술페이트 (예를 들어, 나트륨 라우릴 술페이트 및 나트륨 세틸 술페이트); 나트륨 도데실벤젠술포네이트, 나트륨 디옥틸술포숙시네이트; 지방산 (예를 들어, 코코넛 오일로부터 유도된 것),
(c) 양이온성 계면활성제, 예컨대, 화학식 N+R'R"R"'R""Y- (식중, 라디칼 R 은 임의로 히드록시화된 탄화수소 라디칼이고, Y- 은 강산의 음이온, 예컨대, 할라이드, 술페이트 및 술포네이트 음이온이다) 의 수용성 4차 암모늄 염; 세틸트리메틸암모늄 브로마이드가 사용될 수 있는 양이온성 계면활성제 중에 있다,
(d) 화학식 N+ R'R"R'" (식중, 라디칼 R 은 임의로 히드록시화된 탄화수소 라디칼이다) 의 아민 염; 옥타데실아민 히드로클로라이드가 사용될 수 있는 양이온성 계면활성제 중에 있다,
(e) 비이온성 계면활성제, 예컨대, 임의로 폴리옥시에틸렌화되는 소르비탄 에스테르 (예를 들어, 폴리소르베이트 80), 폴리옥시에틸렌화 알킬 에테르; 폴리옥시프로필화 지방 알콜, 예컨대, 폴리옥시프로필렌-스티롤 에테르; 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트, 피마자유의 폴리옥시에틸렌화 유도체, 폴리글리세롤 에스테르, 폴리옥시에틸렌화 지방 알콜, 폴리옥시에틸렌화 지방산, 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 공중합체,
(f) 양쪽성 계면활성제, 예컨대, 베타인의 치환 라우릴 화합물; 또는
(g) 상기 제제의 2종 이상의 혼합물.
용매는 1-아릴-5-알킬 피라졸 화합물의 농도 및 상기 용매 중 용해도에 비례하여 사용될 것이다. 가능한 최저 부피를 갖는 것으로 구해질 것이다. 비이클은 차이를 채워 100 % 로 만든다.
연화제 양의 한 구현예에 있어서, 연화제는 0.1 내지 10 부피% 및 0.25 내지 5 부피% 로 이루어진 군으로부터 선택된 비율로 사용된다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 조성물은 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 번호 6,395,765 에 기재된 바와 같이 즉석식 용액 형태일 수 있다. 1-아릴-5-알킬 피라졸 화합물 이외에, 즉석식 용액은 결정화 억제제, 유기 용매 및 유기 보조용매를 함유할 수 있다.
결정화 억제제 양의 한 구현예에 있어서, 결정화 억제제는 약 1 내지 약 20 % (w/v) 및 약 5 내지 약 15 % 로 이루어진 군으로부터 선택된 비율로 존재할 수 있다. 결정화 억제제 양의 다른 구현예에 있어서, 액체 담체 중 10 % (w/v) 의 1-아릴-5-알킬 피라졸 화합물 및 10 % 의 억제제를 포함하는 용액 0.3 ml 가 20 ℃ 에서 유리 슬라이드에 증착되고 24 시간 동안 방치되는 시험에 상기 양이 해당한다. 이어서, 상기 슬라이드를 육안으로 관찰한다. 허용가능한 억제제는 첨가가 거의 (예를 들어, 10 개 미만의 결정) 또는 전혀 없는 결정을 제공하는 것이다.
유기 용매는 약 10 내지 35 및 약 20 내지 30 으로 이루어진 군으로부터 선택된 범위의 유전율을 갖고, 전체 조성물 중 상기 유기 용매의 함량은 조성물 100 % 에 대한 보충량을 나타내고; 유기 보조용매는 100 ℃ 미만 및 80 ℃ 미만으로 이루어진 범위로부터 선택된 비등점을 갖고, 약 10 내지 40 및 약 20 내지 30 으로 이루어진 군으로부터 선택된 범위의 유전율을 갖고; 상기 보조용매는 조성물에서 약 1/15 내지 1/2 의 유기 보조용매/유기 용매 중량/중량 (W/W) 비율로 존재할 수 있다. 상기 용매는 휘발성이어서 건조 촉진제로서 작용할 수 있고, 물 및/또는 유기 용매와 혼화성이다.
제형은 또한 공기 중 산화를 억제하기 위해 항산화제를 포함할 수 있고, 상기 제제는 약 0.005 내지 약 1 % (w/v) 및 약 0.01 내지 약 0.05 % 로 이루어진 범위로부터 선택된 비율로 존재한다.
본 발명에 유용한 결정화 억제제는 비제한적으로 하기를 포함한다:
(a) 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 비닐 아세테이트와 비닐피롤리돈의 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 벤질 알콜, 만니톨, 글리세롤, 소르비톨 또는 소르비탄의 폴리옥시에틸렌화 에스테르; 레시틴 또는 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스; 또는 아크릴 유도체, 예컨대, 메타크릴레이트 등;
(b) 음이온성 계면활성제, 예컨대, 알칼리성 스테아레이트 (예를 들어, 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 스테아레이트); 칼슘 스테아레이트 또는 트리에탄올아민 스테아레이트; 나트륨 아비에테이트; 비제한적으로 나트륨 라우릴 술페이트 및 나트륨 세틸 술페이트를 포함하는 알킬 술페이트; 나트륨 도데실벤젠술포네이트 또는 나트륨 디옥틸 술포숙시네이트; 또는 지방산 (예를 들어, 코코넛 오일);
(c) 양이온성 계면활성제, 예컨대, 화학식 N+R'R"R"'R""Y- (식중, 라디칼 R 은 동일 또는 상이한 임의로 히드록시화된 탄화수소 라디칼이고, Y- 은 강산의 음이온, 예컨대, 할라이드, 술페이트 및 술포네이트 음이온이다) 의 수용성 4차 암모늄 염; 세틸트리메틸암모늄 브로마이드가 사용될 수 있는 양이온성 계면활성제 중 하나이다;
(d) 화학식 N+ R'R"R'" (식중, 라디칼 R 은 동일 또는 상이한 임의로 히드록시화된 탄화수소 라디칼이다) 의 아민 염; 옥타데실아민 히드로클로라이드가 사용될 수 있는 양이온성 계면활성제 중 하나이다;
(e) 비이온성 계면활성제, 예컨대, 임의로 소르비탄의 폴리옥시에틸렌화 에스테르, 예를 들어, 폴리소르베이트 80, 또는 폴리옥시에틸렌화 알킬 에테르; 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트, 피마자유의 폴리옥시에틸렌화 유도체, 폴리글리세롤 에스테르, 폴리옥시에틸렌화 지방 알콜, 폴리옥시에틸렌화 지방산 또는 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 공중합체;
(f) 양쪽성 계면활성제, 예컨대, 베타인의 치환 라우릴 화합물; 또는
(g) 상기 (a)-(f) 에 나열된 화합물의 2종 이상의 혼합물.
결정화 억제제의 한 구현예에 있어서, 결정화 억제제 쌍이 사용될 것이다. 상기 쌍은, 예를 들어, 중합체 형태의 필름 형성제와 계면활성제의 조합을 포함한다. 상기 제제는 결정화 억제제로서 상기 언급된 화합물로부터 선택될 것이다.
필름 형성제의 한 구현예에 있어서, 제제는 비제한적으로 각종 등급의 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 및 비닐 아세테이트와 비닐피롤리돈의 공중합체를 포함하는 중합체 형태이다.
계면활성제의 한 구현예에 있어서, 제제는 비제한적으로 비이온성 계면활성제로 구성된 것을 포함하고; 계면활성제의 다른 구현예에 있어서, 제제는 소르비탄의 폴리옥시에틸렌화 에스테르이고, 계면활성제의 또다른 구현예에 있어서, 제제는 각종 등급의 폴리소르베이트, 예를 들어 폴리소르베이트 80 을 포함한다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 필름 형성제 및 계면활성제는 다른 경우에 언급된 결정화 억제제의 총량의 한계 내에서 유사 또는 동일 양으로 포함될 수 있다.
상기 구성된 쌍은, 주목할만한 방식으로, 활성 물질의 고 농도에도 불구하고, 점착 또는 점착성 외관에 대한 경향 없이, 외피의 결정화 부재 목적 및 외피 또는 깃털의 미용 외관의 유지 목적을 보장한다.
항산화제의 한 구현예에 있어서, 제제는 통상 종래 기술의 것이고 비제한적으로 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 아스코르브산, 나트륨 메타비술파이트, 프로필 갈레이트, 나트륨 티오술페이트 또는 상기 2종 이하의 혼합물을 포함한다.
상기 논의된 제형 보조제는 당 업계에서 사용자에게 널리 공지된 것이고, 상업적으로 또는 공지된 기술을 통해 수득될 수 있다. 상기 농축 조성물은 일반적으로 상기 정의된 바와 같은 구성성분의 단순 혼합으로 제조되고; 유리하게는, 출발 시점은 주 용매 중에 활성 물질을 혼합하고 이어서 기타 구성성분 또는 보조제를 첨가하는 것이다.
적용된 부피는 약 0.3 내지 약 1 ml 정도일 수 있다. 부피에 대한 한 구현예에 있어서, 동물의 체중에 따라 부피는 고양이에 대해 약 0.5 ml 정도 및 개에 대해 약 0.3 내지 약 3 ml 정도이다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 본 발명에 따른 스팟온 제형의 적용은 또한 용액이 포유류 또는 조류에 적용되는 경우 장기 지속성 및 광범위 효능을 제공할 수 있다. 스팟온 제형은, 일반적으로 두 어깨 사이인 동물의 스팟에 간헐적 적용 (스팟온 형태의 용액) 을 위해 농축 용액, 현탁액, 마이크로에멀젼 또는 에멀젼의 국소 투여로 제공된다.
스팟온 제형을 위해, 담체는, 스팟온 제형의 한 구현예에 있어서 용매 및 보조용매를 포함하는, 미국 특허 번호 6,426,333 (본원에서 참고로 포함됨) 에 기재된 바와 같은 액체 담체 비이클일 수 있고, 여기에서, 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 벤질 알콜, 부틸 디글리콜, 디메틸 아세트아미드, 디메틸포름아미드, 디프로필렌 글리콜 n-부틸 에테르, 에탄올, 이소프로판올, 메탄올, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 모노메틸아세트아미드, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 액체 폴리옥시에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 2-피롤리돈 (예를 들어, N-메틸피롤리돈), 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜, 디에틸 프탈레이트 지방산 에스테르, 예컨대, 디에틸 에스테르 또는 디이소부틸 아디페이트, 및 상기 용매의 2종 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 보조용매는 무수 에탄올, 이소프로판올 또는 메탄올로 이루어진 군으로부터 선택된다.
액체 담체 비이클은 임의로 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 아민 염, 양쪽성 계면활성제 또는 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 비닐 아세테이트와 비닐피롤리돈의 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 벤질 알콜, 만니톨, 글리세롤, 소르비톨, 폴리옥시에틸렌화 소르비탄 에스테르; 레시틴, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 및 아크릴 유도체, 또는 상기 결정화 억제제의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 결정화 억제제를 함유할 수 있다.
활성 성분을 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 비이클에 용해시킴으로써 스팟온 제형은 제조될 수 있다. 대안적으로, 치료제의 잔류물을 동물의 표피에 남겨두기 위한 활성 성분의 캡슐화로 스팟온 제형은 제조될 수 있다. 상기 제형은 치료되는 숙주 동물의 종, 감염의 심각성 및 형태 그리고 숙주의 체중에 따라 조합물 중 치료제의 중량에 관해 다양할 것이다.
투여 형태는 약 0.5 mg 내지 약 5 g 의 활성제를 함유할 수 있다. 투여 형태의 한 구현예에 있어서, 투여량은 약 1 mg 내지 약 500 mg 의 활성제, 전형적으로, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 800 mg, 또는 약 1000 mg 이다.
본 발명의 한 구현예에서, 활성제는 제형에서 약 0.05 내지 10 % 중량/부피의 농축물로서 존재한다. 본 발명의 다른 구현예에서, 활성제는 제형에서 약 0.1 내지 2 % 중량/부피의 농축물로서 존재한다. 본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 활성제는 제형에서 약 0.25 내지 약 1.5 % 중량/부피의 농축물로서 존재한다. 본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 활성제는 약 1 % 중량/부피의 농축물로서 존재한다.
농약 사용을 위한 제형 및 투여
화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염은 그대로 또는 이의 제제 (제형) 의 형태로 단독 또는, 예를 들어, 살충제, 유인제, 살균제, 살비제, 살선충제, 제초제, 곰팡이제거제와 같은 기타 살충 활성 물질과, 그리고 독성완화제, 비료 및/또는 성장 조절제와 조합으로, 예를 들어, 예비혼합/미리혼합물로서 사용될 수 있다.
살충제는, 예를 들어, 인산 에스테르, 카르바메이트, 카르복실산 에스테르, 염소화 탄화수소, 페닐우레아, 미생물로 제조된 물질을 포함한다.
임의로 혼합될 수 있는 살충제의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다:
인산 에스테르, 예컨대, 아진포스(azinphos)-에틸, 아진포스-메틸, α-1(4-클로로페닐)-4-(O-에틸,S-프로필)포스포릴옥시-피라졸, 클로르피리포스 (chlorpyrifos), 코우마포스(coumaphos), 데메톤(demeton), 데메톤-S-메틸, 디아지논(diazinon), 디클로르보스(dichlorvos), 디메토에이트(dimethoate), 에토에이트(ethoate), 에토프로포스(ethoprophos), 에트림포스(etrimfos), 페니트로티온(fenitrothion), 펜티온(fenthion), 헵테노파스(heptenophas), 파라티온(parathion), 파라티온-메틸, 포스알론(phosalone), 폭심(poxim), 피리미포스(pirimiphos)-에틸, 피리미포스-메틸, 프로페노포스(profenofos), 프로티오포스(prothiofos), 술프프로포스(sulfprofos), 트리아조포스(triazophos) 및 트리클로르폰(trichlorphon);
카르바메이트, 예컨대, 알디카르브(aldicarb), 벤디카르브(bendiocarb), α-2-(1-메틸프로필)-페닐 메틸카르바메이트, 부토카르복심(butocarboxim), 부톡시카르복심(butoxycarboxim), 카르바릴(carbaryl), 카르보푸란(carbofuran), 카르보술판(carbosulfan), 클로에토카르브(cloethocarb), 이소프로카르브(isoprocarb), 메토밀(methomyl), 옥사밀(oxamyl), 피리미카르브(pirimicarb), 프로메카르브(promecarb), 프로폭수르(propoxur) 및 티오디카르브(thiodicarb);
유기규소 화합물 (예를 들어, 디메틸(페닐)실릴-메틸 3-페녹시벤질 에테르, 예컨대 디메틸-(4-에톡시페닐)-실릴메틸 3-페녹시벤질 에테르) 또는 (디메틸페닐)-실릴-메틸 2-페녹시-6-피리딜메틸 에테르 예컨대, 예를 들어, 디메틸-(9-에톡시-페닐)-실릴메틸 2-페녹시-6-피리딜메틸 에테르 또는 [(페닐)-3-(3-페녹시페닐)-프로필[(디메틸)-실란 예컨대, 예를 들어, (4-에톡시페닐)-[3-(4-플루오로-3-페녹시페닐-프로필]디메틸-실란, 실라플루오펜(silafluofen);
피레트로이드(pyrethroids) (또한, 예를 들어, 모기에 대한 이들의 기피성으로 유용함), 예컨대, 알레트린(allethrin), 알파메트린(alphamethrin), 바이오레스메트린(bioresmethrin), 비펜트린(byfenthrin), 시클로프로트린(cycloprothrin), 시플루티린(cyfluthirin), 데카메트린(decamethrin), 시할로트린(cyhalothrin), 시퍼메트린(cypermethrin), 델타메트린(deltamethrin), 알파-시아노-3-페닐-2-메틸벤질 2,2-디메틸-3-(2-클로로-2-트리플루오로-메틸비닐)시클로프로판-카르복실레이트, 펜프로파트린(fenpropathrin), 펜플루트린(fenfluthrin), 펜발레레이트(fenvalerate), 플루시트리네이트(flucythrinate), 플루메트린(flumethrin), 플루발리네이트(fluvalinate), 퍼메트린(permethrin), 레스메트린(resmethrin) 및 트랄로메트린(tralomethrin);
니트로이민 및 니트로메틸렌, 예컨대 1-[(6-클로로-3-피리디닐)-메틸]-4,5-디히드로-N-니트로-1H-이미다졸-2-아민 (이미다클로프리드(imidacloprid)), N-[(6-클로로-3-피리딜)-메틸]-N2-시아노-N1-메틸아세트아미드 (NI-25);
아바멕틴(abamectin), AC 303, 630 (클로르페나피르(chlorfenapyr)), 아세페이트(acephate), 아크리나트린(acrinathrin), 알라니카르브(alanycarb), 알독시카르브(aldoxycarb), 알드린(aldrin), 아미트라즈(amitraz), 아자메티포스(azamethiphos), 바실루스 투린기엔시스(Bacillus thuringiensis), 포스메트(phosmet), 포스파미돈(phosphamidon), 포스핀(phosphine), 프랄레트린(prallethrin), 프로파포스(propaphos), 프로페탐포스(propetamphos), 프로토에이트(prothoate), 피라클로포스(pyraclofos), 피레트린스(pyrethrins), 피리다벤(pyridaben), 피리다펜티온(pyridafenthion), 피리프록시펜(pyriproxyfen), 퀴날포스(quinalphos), RH-7988, 로테논(rotenone), 플루오르화나트륨, 나트륨 헥사플루오로실리케이트, 술포텝(sulfotep), 플루오르화술푸릴, 타르 오일, 테플루벤주론(teflubenzuron), 테플루트린(tefluthrin), 테메포스(temephos), 테르부포스(terbufos), 테트라클로르빈포스(tetrachlorvinphos), 테트라메트린(tetramethrin), O-2-tert-부틸-피리미딘-5-일-o-이소프로필포스포로티에이트, 티오시클람(thiocyclam), 티오파녹스(thiofanox), 티오메톤(thiometon), 트랄로메트린(tralomethrin), 트리플루무론(triflumuron), 트리메타카르브(trimethacarb), 바미도티온(vamidothion), 베르티실륨 라카니이(Verticillium Lacanii), XMC, 크실릴카르브(xylylcarb), 벤푸라카르브(benfuracarb), 벤술탑(bensultap), 비펜트린(bifenthrin), 바이오알레트린(bioallethrin), MER바이오알레트린 (S)-시클로펜테닐 이성체, 브로모포스(bromophos), 브로모포스-에틸, 부프로페진(buprofezin), 카두사포스(cadusafos), 칼슘 폴리술피드, 카르보페노티온(carbophenothion), 카르탑(cartap), 퀴노메티오네이트(quinomethionate), 클로르단(chlordane), 클로르펜빈포스(chlorfenvinphos), 클로르플루아주론(chlorfluazuron), 클로르메포스(chlormephos), 클로로피크린(chloropicrin), 클로르피리포스, 시아노포스, 베타-시플루트린(cyfluthrin), 알파시퍼메트린(alphacypermethrin), 시오페노트린(cyophenothrin), 시로마진(cyromazine), 다조메트(dazomet), DDT, 데메톤-S-메틸술폰, 디아펜티우론(diafenthiuron), 디알리포스(dialifos), 디크로토포스(dicrotophos), 디플루벤주론(diflubenzuron), 디노세브(dinoseb), 데옥사벤조포스(deoxabenzofos), 디아자카르브(diazacarb), 디술포톤(disulfoton), DNOC, 엠펜트린(empenthrin), 엔도술판(endosulfan), EPN, 에스펜발레레이트(esfenvalerate), 에티오펜카르브(ethiofencarb), 에티온(ethion), 에토펜프록스(etofenprox), 페노부카르브(fenobucarb), 페녹시카르브(fenoxycarb), 펜술포티온(fensulfothion), 피프로닐, 플루시클록수론(flucycloxuron), 플루펜프록스(flufenprox), 플루페녹수론(flufenoxuron), 포노포스(fonofos), 포르메타네이트(formetanate), 포르모티온(formothion), 포스메틸란(fosmethilan), 푸라티오카르브(furathiocarb), 헵타클로르(heptachlor), 헥사플루무론(hexaflumuron), 히드라메틸논(hydramethylnon), 시안화수소, 히드로프렌(hydroprene), IPSP, 이사조포스(isazofos), 이소펜포스(isofenphos), 이소프로티올란(isoprothiolane), 이속사티온(isoxathion), 이오드펜포스(iodfenphos), 카데트린(kadethrin), 린단(lindane), 말라티온(malathion), 메카르밤(mecarbam), 메포스폴란(mephosfolan), 염화제1수은, 메탐(metam), 메타르티쥼(metarthizium), 아니소플리아에(anisopliae), 메타크리포스(methacrifos), 메타미도포스(methamidophos), 메티다티온(methidathion), 메티오카르브(methiocarb), 메토프렌(methoprene), 메톡시클로르(methoxychlor), 메틸 이소티오시아네이트, 메톨카르브(metholcarb), 메빈포스(mevinphos), 모노크로토포스(monocrotophos), 날레드(naled), 네오디프리온 서티파이어 (Neodiprion sertifer) NPV, 니코틴, 오메토에이트(omethoate), 옥시데메톤-메틸, 펜타클로로페놀, 석유, 페노트린(phenothrin), 펜토에이트(phenthoate), 포레이트(phorate).
임의로 혼합될 수 있는 기타 살충제는 또한 미국 특허 7,001,903 에 기재된 화합물 종류일 수 있다.
임의로 혼합될 수 있는 곰팡이제거제는 비제한적으로 하기를 포함한다:
(1) 비제한적으로 하기를 포함하는 트리아졸:
아자코나졸(azaconazole), 프로피코나졸, 테부코나졸, 시프로코나졸, 메트코나졸, 아미트롤(amitrole), 아조시클로틴(azocyclotin), BAS 480F, 비테르타놀(bitertanol), 디페노코나졸(difenoconazole), 펜부코나졸(fenbuconazole), 펜클로라졸(fenchlorazole), 페네타닐(fenethanil), 플루퀸코나졸(fluquinconazole), 플루실라졸(flusilazole), 플루트리아폴(flutriafol), 이미벤코나졸(imibenconazole), 이소조포스(isozofos), 미클로부타닐(myclobutanil), 파클로부트라졸(paclobutrazol), (±)-시스-1-(4-클로로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-시클로헵탄올, 테트라코나졸(tetraconazole), 트리아디메폰(triadimefon), 트리아디메놀(triadimenol), 트리아펜텐올(triapenthenol), 트리플루미졸(triflumizole), 트리티코나졸(triticonazole), 유니코나졸(uniconazole) 및 이들의 금속 염 및 산 부가물.
(2) 비제한적으로 하기를 포함하는 이미다졸:
이마잘릴(imazalil), 페푸라조에이트(pefurazoate), 프로클로라즈(prochloraz), 트리플루미졸(triflumizole), 2-(1-tert-부틸)-1-(2-클로로페닐)-3-(1,2,4-트리아졸-1-일)-프로판-2-올, 티아졸카르복사닐리드, 예컨대, 2',6'-디브로모-2-메틸-4-트리플루오로메톡시-4'-트리플루오로메틸-1,3-티아졸-5-카르복사닐리드, 1-이미다졸릴-1-(4'-클로로페녹시)-3,3-디메틸부탄-2-온 및 이들의 금속 염 및 산 부가물.
(3) 비제한적으로 하기를 포함하는 "메틸 (E)-2-페닐-3-메톡시아크릴레이트" 화합물:
메틸 (E)-2-[2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐]3-메톡시아크릴레이트,
메틸 (E)-2-[2-[6-(2-티오아미도페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐]-3-메톡시아크릴레이트,
메틸 (E)-2-[2-[6-(2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐]-3-메톡시아크릴레이트,
메틸 (E)-2-[2-[6-(2,6-디플루오로페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐]-3-메톡시아크릴레이트,
메틸 (E)-2-[2-[3-(피리미딘-2-일옥시)페녹시]페닐]-3-메톡시아크릴레이트,
메틸 (E)-2-[2-[3-(5-메틸피리미딘-2-일옥시)-페녹시]페닐]-3-메톡시아크릴레이트,
메틸 (E)-2-[2-[3-(페닐-술포닐옥시)페녹시]페닐-3-메톡시아크릴레이트,
메틸 (E)-2-[2-[3-(4-니트로페녹시)페녹시]페닐]-3-메톡시아크릴레이트,
메틸 (E)-2-[2-페녹시페닐]-3-메톡시아크릴레이트,
메틸 (E)-2-[2-(3,5-디메틸-벤조일)피롤-1-일]-3-메톡시아크릴레이트,
메틸 (E)-2-[2-(3-메톡시페녹시)페닐]-3-메톡시아크릴레이트,
메틸 (E)-2[2-(2-페닐에텐-1-일)-페닐]-3-메톡시아크릴레이트,
메틸 (E)-2-[2-(3,5-디클로로페녹시)피리딘-3-일]-3-메톡시아크릴레이트,
메틸 (E)-2-(2-(3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시)페닐)-3-메톡시아크릴레이트,
메틸 (E)-2-(2-[3-(알파-히드록시벤질)페녹시]페닐)-3-메톡시아크릴레이트,
메틸 (E)-2-(2-(4-페녹시피리딘-2-일옥시)페닐)-3-메톡시아크릴레이트,
메틸 (E)-2-[2-(3-n-프로필옥시페녹시)페닐]3-메톡시아크릴레이트,
메틸 (E)-2-[2-(3-이소프로필옥시페녹시)페닐]-3-메톡시아크릴레이트,
메틸 (E)-2-[2-[3-(2-플루오로페녹시)페녹시]페닐]-3-메톡시아크릴레이트,
메틸 (E)-2-[2-(3-에톡시페녹시)페닐]-3-메톡시아크릴레이트,
메틸 (E)-2-[2-(4-tert-부틸-피리딘-2-일옥시)페닐]-3-메톡시아크릴레이트,
메틸 (E)-2-[2-[3-(3-시아노페녹시)페녹시]페닐]-3-메톡시아크릴레이트,
메틸 (E)-2-[2-[(3-메틸피리딘-2-일옥시메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이트,
메틸 (E)-2-[2-[6-(2-메틸페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐]-3-메톡시아크릴레이트,
메틸 (E)-2-[2-(5-브로모-피리딘-2-일옥시메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이트,
메틸 (E)-2-[2-(3-(3-요오도피리딘-2-일옥시)페녹시)페닐]-3-메톡시아크릴레이트,
메틸 (E)-2-[2-[6-(2-클로로피리딘-3-일옥시)피리미딘-4-일옥시]페닐]-3-메톡시아크릴레이트,
메틸 (E),(E)-2-[2-(5,6-디-메틸피라진-2-일메틸옥시미노메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이트,
메틸 (E)-2-{2-[6-(6-메틸피리딘-2-일옥시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트,
메틸 (E),(E)-2-{2-(3-메톡시페닐)메틸옥시미노메틸]-페닐}-3-메톡시아크릴레이트,
메틸 (E)-2-{2-(6-(2-아지도페녹시)-피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트,
메틸 (E),(E)-2-{2-[6-페닐피리미딘-4-일)-메틸옥시미노메틸]페닐}-3-메톡시아크릴레이트,
메틸 (E),(E)-2-{2-[(4-클로로페닐)-메틸옥시미노메틸]-페닐}-3-메톡시아크릴레이트,
메틸 (E)-2-{2-[6-(2-n-프로필페녹시)-1,3,5-트리아진-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트, 및
메틸 (E),(E)-2-{2-[(3-니트로페닐)메틸옥시미노메틸]페닐}-3-메톡시아크릴레이트;
(4) 비제한적으로 하기를 포함하는 숙시네이트 데히드로게나아제 억제제:
(a) 펜푸람(fenfuram), 푸르카르바닐(furcarbanil), 시클라플루라미드(cyclafluramid), 푸르메시클록스(furmecyclox), 시드박스(seedvax), 메트술포박스(metsulfovax), 피로카르볼리드(pyrocarbolid), 옥시카르복신(oxycarboxin), 실란(shirlan), 메베닐(mebenil) (메프로닐(mepronil)), 베노다닐(benodanil), 플루톨라닐(flutolanil) (몬컷(Moncut));
(b) 나프탈렌 유도체, 예컨대, 테르비나핀(terbinafine), 나프티핀(naftifine), 부테나핀(butenafine), 3-클로로-7-(2-아자-2,7,7-트리메틸-옥트-3-엔-5-인);
(c) 술펜아미드, 예컨대, 디클로플루아니드(dichlofluanid), 톨릴플루아니드(tolylfluanid), 폴펫(folpet), 플루오르폴펫(fluorfolpet); 캅탄(captan), 캅토폴(captofol);
(d) 벤지미다졸, 예컨대, 카르벤다짐(carbendazim), 베노밀(benomyl), 푸라티오카르브(furathiocarb), 푸베리다졸(fuberidazole), 티오포나트메틸(thiophonatmethyl), 티아벤다졸(thiabendazole) 또는 이들의 염;
(e) 모르폴린 유도체, 예컨대, 펜프로피모르프(fenpropimorph), 팔리모르프(falimorph), 디메토모르프(dimethomorph), 도데모르프(dodemorph), 알디모르프(aldimorph), 펜프로피딘(fenpropidine) 및 이들의 아릴술포네이트, 예를 들어, p-톨루엔술폰산 및 p-도데실페닐-술폰산;
(f) 디티오카르바메이트, 쿠프라네브(cufraneb), 페르밤(ferbam), 만코퍼(mancopper), 만코제브(mancozeb), 마네브(maneb), 메탐(metam), 메티람(metiram), 티람 제네브(thiram zeneb), 지람(ziram);
(g) 벤조티아졸, 예컨대, 2-메르캅토벤조티아졸;
(h) 벤즈아미드, 예컨대, 2,6-디클로로-N-(4-트리플루오로메틸벤질)-벤즈아미드;
(i) 붕소 화합물, 예컨대, 붕산, 붕산 에스테르, 보락스(borax);
(j) 포름알데히드 및 포름알데히드 방출 화합물, 예컨대, 벤질 알콜 모노-(폴리)-헤미포르말, 옥사졸리딘, 헥사-히드로-S-트리아진, N-메틸올클로로아세트아미드, 파라포름알데히드, 니트로피린, 옥솔린산, 테클로프탈람(tecloftalam);
(k) 트리스-N-(시클로헥실디아제늄디옥시)-알루미늄, N-(시클로헥실디아제늄디옥시)-트리-부틸주석 또는 K 염, 비스-N-(시클로헥실디아제늄디옥시)-구리, N-메틸이소티아졸린-3-온, 5-클로로-N-메틸이소티아졸린-3-온, 4,5-디클로로-N-옥틸이소티아졸린-3-온, N-옥틸-이소티아졸린-3-온, 4,5-트리메틸렌-이소티아졸리논, 4,5-벤조이소티아졸리논, N-메틸올클로로아세트아미드;
(l) 알데히드, 예컨대 신남알데히드, 포름알데히드, 글루타르알데히드, β-브로모신남알데히드;
(m) 티오시아네이트, 예컨대, 티오시아나토메틸티오벤조티아졸, 메틸렌비스티오시아네이트, 등;
(n) 4차 암모늄 화합물, 예컨대 벤질디메틸테트라데실암모늄 클로라이드, 벤질디메틸도데실암모늄 클로라이드, 디데실디메틸암모늄 클로라이드;
(o) 요오드 유도체, 예컨대 디요오도메틸 p-톨릴 술폰, 3-요오도-2-프로피닐 알콜, 4-클로로페닐-3-요오도프로파르길 포르말, 3-브로모-2,3-디요오도-2-프로페닐 에틸카르바메이트, 2,3,3-트리요오도알릴 알콜, 3-브로모-2,3-디요오도-2-프로페닐 알콜, 3-요오도-2-프로피닐 n-부틸카르바메이트, 3-요오도-2-프로피닐 n-헥실카르바메이트, 3-요오도-2-프로피닐 시클로헥실카르바메이트, 3-요오도-2-프로피닐 페닐카르바메이트;
(p) 페놀 유도체, 예컨대 트리브로모페놀, 테트라클로로페놀, 3-메틸-4-클로로페놀, 3,5-디메틸-4-클로로페놀, 페녹시에탄올, 디클로로펜, o-페닐페놀, m-페닐페놀, p-페닐페놀, 2-벤질-4-클로로페놀 및 이들의 알칼리금속 및 알칼리토금속 염;
(q) 활성화 할로겐 기를 갖는 살균제, 예컨대 클로로아세트아미드, 브로노폴(bronopol), 브로니독스(bronidox), 텍타머(tectamer), 예컨대, 2-브로모-2-니트로-1,3-프로판디올, 2-브로모-4'-히드록시아세토페논, 2,2-디브로모-3-니트릴-프로피온아미드, 1,2-디브로모-2,4-디시아노부탄, β-브로모-β-니트로스티렌;
(r) 피리딘, 예컨대, 1-히드록시-2-피리딘티온 (및 이의 Na, Fe, Mn, Zn 염), 테트라클로로-4-메틸술포닐피리딘, 피리메탄올, 메파니피림(mepanipyrim), 디피리티온(dipyrithion), 1-히드록시-4-메틸-6-(2,4,4-트리메틸펜틸)-2(1H)-피리딘;
(s) 금속 비누, 예컨대, 주석 나프테네이트, 구리 나프테네이트, 아연 나프테네이트, 주석 옥토에이트, 구리 옥토에이트, 아연 옥토에이트, 주석 2-에틸헥사노에이트, 구리 2-에틸헥사노에이트, 아연 2-에틸헥사노에이트, 주석 올레에이트, 구리 올레에이트, 아연 올레에이트, 주석 포스페이트, 구리 포스페이트, 아연 포스페이트, 주석 벤조에이트, 구리 벤조에이트 및 아연 벤조에이트;
(t) 금속 염, 예컨대 구리 히드록시카르보네이트, 나트륨 디크로메이트, 칼륨 디크로메이트, 칼륨 크로메이트, 구리 술페이트, 구리 클로라이드, 구리 보레이트, 아연 플루오로실리케이트, 구리 플루오로실리케이트, 및 정착제와의 혼합물;
(u) 옥시드, 예컨대 트리부틸주석 옥시드, Cu2O, CuO, ZnO;
(v) 디알킬디티오카르바메이트, 예컨대, 디알킬디티오카르바메이트의 Na 및 Zn 염, 테트라메틸티우람 디술피드, 칼륨 N-메틸-디티오카르바메이트;
(w) 니트릴, 예컨대, 2,4,5,6-테트라클로로이소프탈로디니트릴, 디나트륨 시아노-디티오이미도-카르바메이트;
(x) 퀴놀린, 예컨대 8-히드록시퀴놀린, 및 이의 Cu 염;
(y) 무코클로르산(mucochloric acid), 5-히드록시-2(5H)-푸라논;
(z) 4,5-디클로로디티아졸리논, 4,5-벤조디티아졸리논, 4,5-트리메틸렌디티아졸리논, 4,5-디클로로-(3H)-1,2-디티올-3-온, 3,5-디메틸-테트라히드로-1,3,5-티아디아진-2-티온, N-(2-p-클로로벤조일에틸)-헥사미늄 클로라이드, 칼륨 N-히드록시메틸-N'-메틸-디티오카르바메이트, 2-옥소-2-(4-히드록시-페닐)아세토히드록심산 클로라이드, 페닐-(2-클로로-시아노-비닐)술폰, 페닐-(1,2-디클로로-2-시아노-비닐)술폰; 및
(aa) 단독 또는 중합체 활성 화합물에 포함된 Ag-, Zn- 또는 Cu-함유 제올라이트, 또는
(bb) 상기 언급된 곰팡이제거제의 1종 이상의 혼합물.
특히 바람직한 혼합 성분은, 예를 들어, 하기 화합물이다:
곰팡이제거제:
- 비제한적으로 베날락실(benalaxyl), 베날락실-M, 부피리메이트(bupirimate), 키랄락실(chiralaxyl), 클로질라콘(clozylacon), 디메티리몰(dimethirimol), 에티리몰(ethirimol), 푸랄락실(furalaxyl), 히멕사졸(hymexazol), 메탈락실(metalaxyl), 메탈락실-M, 오푸라세(ofurace), 옥사딕실(oxadixyl), 옥솔린산(oxolinic acid) 을 포함하는 핵산 합성의 억제제;
- 비제한적으로 베노밀(benomyl), 카르벤다짐(carbendazim), 디에토펜카르브(diethofencarb), 푸베리다졸(fuberidazole), 펜시쿠론(pencycuron), 티아벤다졸(thiabendazole), 티오파나트(thiophanat)-메틸, 족사미드(zoxamide) 를 포함하는 유사분열 및 셀 분할의 억제제;
- 비제한적으로 디플루메토림(diflumetorim)을 포함하는 호흡기 사슬 착물 I 의 억제제;
- 비제한적으로 보스칼리드(boscalid), 카르복신(carboxin), 펜푸람(fenfuram), 플루톨라닐(flutolanil), 푸라메트피르(furametpyr), 메프로닐(mepronil), 옥시카르복신(oxycarboxin), 펜티오피라드(penthiopyrad), 티플루자미드(thifluzamide)를 포함하는 호흡기 사슬 착물 II 의 억제제;
- 비제한적으로 아족시스트로빈(azoxystrobin), 시아조파미드(cyazofamid), 디목시스트로빈(dimoxystrobin), 에네스트로빈(enestrobin), 파목사돈(famoxadone), 펜아미돈(fenamidone), 플루옥사스트로빈(fluoxastrobin), 크레속심(kresoxim)-메틸, 메토미노스트로빈(metominostrobin), 오리사스트로빈(orysastrobin), 피라클로스트로빈(pyraclostrobin), 피콕시스트로빈(picoxystrobin)을 포함하는 호흡기 사슬 착물 III 의 억제제;
- 비제한적으로 디노캅(dinocap), 플루아지남(fluazinam)을 포함하는 디커플러(decoupler);
- 비제한적으로 펜틴(fentin) 아세테이트, 펜틴 클로라이드, 펜틴 히드록시드, 실티오팜(silthiofam)을 포함하는 ATP 생산의 억제제;
- 비제한적으로 안도프림(andoprim), 블라스티시딘(blasticidin)-S, 시프로디닐(cyprodinil), 카수가마이신(kasugamycin), 카수가마이신 히드로클로라이드 수화물, 메파니피림(mepanipyrim), 피리메타닐(pyrimethanil)을 포함하는 아미노산 생합성 및 단백질 생합성의 억제제;
- 비제한적으로 펜피클로닐(fenpiclonil), 플루디옥소닐(fludioxonil), 퀴녹시펜(quinoxyfen)을 포함하는 신호 전달의 억제제;
- 비제한적으로 클로졸리네이트(chlozolinate), 이프로디온(iprodione), 프로시미돈(procymidone), 빈클로졸린(vinclozolin), 암프로필포스(ampropylfos), 칼륨-암프로필포스, 에디펜포스(edifenphos), 이프로벤포스(iprobenfos) (IBP), 이소프로티올란(isoprothiolane), 피라조포스(pyrazophos), 톨클로포스(tolclofos)-메틸, 비페닐, 요오도카르브(iodocarb), 프로파모카르브(propamocarb), 프로파모카르브 히드로클로라이드를 포함하는 지질 및 막 합성의 억제제;
- 비제한적으로 펜헥사미드(fenhexamid), 아자코나졸(azaconazole), 비테르탄올(bitertanol), 브로무코나졸(bromuconazole), 시프로코나졸(cyproconazole), 디클로부트라졸(diclobutrazole), 디페노코나졸(difenoconazole), 디니코나졸(diniconazole), 디니코나졸-M, 에폭시코나졸(epoxiconazole), 에타코나졸(etaconazole), 펜부코나졸(fenbuconazole), 플루퀸코나졸(fluquinconazole), 플루실라졸(flusilazole), 플루트리아폴(flutriafol), 푸르코나졸(furconazole), 푸르코나졸-시스, 헥사코나졸(hexaconazole), 이미벤코나졸(imibenconazole), 이프코나졸(ipconazole), 메트코나졸(metconazole), 미클로부타닐(myclobutanil), 파클로부트라졸(paclobutrazole), 펜코나졸(penconazole), 프로피코나졸(propiconazole), 프로티오코나졸(prothioconazole), 시메코나졸(simeconazole), 테부코나졸(tebuconazole), 테트라코나졸(tetraconazole), 트리아디메폰(triadimefon), 트리아디멘올(triadimenol), 트리티코나졸(triticonazole), 유니코나졸(uniconazole), 보리코나졸(voriconazole), 이마잘릴(imazalil), 이마잘릴 술페이트, 옥스포코나졸(oxpoconazole), 페나리몰(fenarimol), 플루르프리미돌(flurprimidole), 누아리몰(nuarimol), 피리페녹스(pyrifenox), 트리포린(triforine), 페푸라조에이트(pefurazoate), 프로클로라즈(prochloraz), 트리플루미졸(triflumizole), 비니코나졸(viniconazole), 알디모르프(aldimorph), 도데모르프(dodemorph), 도데모르프 아세테이트, 펜프로피모르프(fenpropimorph), 트리데모르프(tridemorph), 펜프로피딘(fenpropidin), 스피록사민(spiroxamine), 나프티핀(naftifine), 피리부티카르브(pyributicarb), 테르비나핀(terbinafine)을 포함하는 에르고스테롤 생합성의 억제제;
- 비제한적으로 벤티아발리카르브(benthiavalicarb), 비알라포스(bialaphos), 디메토모르프(dimethomorph), 플루모르프(flumorph), 이프로발리카르브(iprovalicarb), 폴리옥신(polyoxins), 폴리옥소림(polyoxorim), 발리다마이신(validamycin) A 를 포함하는 세포벽 합성의 억제제;
- 비제한적으로 카프로파미드(capropamid), 디클로시메트(diclocymet), 페녹사닐(fenoxanil), 프탈리드(phthalid), 피로퀼론(pyroquilon), 트리시클라졸(tricyclazole)을 포함하는 멜라닌 생합성의 억제제;
- 비제한적으로 아시벤졸라(acibenzolar)-S-메틸, 프로베나졸(probenazole), 티아디닐(tiadinil)을 포함하는 내성 유도제;
- 비제한적으로 캅타폴(captafol), 캅탄(captan), 클로로탈로닐(chlorothalonil), 구리 염, 예컨대: 구리 히드록시드, 구리 나프테네이트, 구리 옥시클로라이드, 구리 술페이트, 구리 옥시드, 옥신(oxine)-구리 및 보르도(Bordeaux) 혼합물, 디클로플루아니드(dichlofluanid), 디티아논(dithianon), 도딘(dodine), 도딘 자유 염기, 페르밤(ferbam), 폴펫(folpet), 플루오로폴펫, 구아자틴(guazatine), 구아자틴 아세테이트, 이민옥타딘(이미노ctadine), 이민옥타딘 알베실레이트(albesilate), 이민옥타딘 트리아세테이트, 만코퍼(mancopper), 만코제브(mancozeb), 마네브(maneb), 메티람(metiram), 메티람 아연, 프로피네브(propineb), 칼슘 폴리술피드, 티람, 톨릴풀루아니드, 지네브, 지람을 함유하는 황 및 황 제제를 포함하는 멀티사이트;
- 비제한적으로 아미브롬돌(amibromdol), 벤티아졸(benthiazol), 베톡사진(bethoxazin), 캅시마이신(capsimycin), 카르본(carvone), 키노메티오나트(chinomethionat), 클로로피크린, 쿠프라네브(cufraneb), 시플루펜아미드(cyflufenamid), 시목사닐(cymoxanil), 다조메트(dazomet), 데바카르브(debacarb), 디클로메진(diclomezine), 디클로로펜, 디클로란(dicloran), 디펜조콰트(difenzoquat), 디펜조콰트 메틸 술페이트, 디페닐아민, 에타복삼(ethaboxam), 페림존(ferimzone), 플루메토버(flumetover), 플루술파미드(flusulphamide), 플루오피콜리드(fluopicolide), 플루오로이미드, 헥사클로로벤젠, 8-히드록시퀴놀린 술페이트, 이루마마이신(irumamycin), 메타술포카르브(methasulphocarb), 메트라페논(metrafenone), 메틸 이소티오시아네이트, 밀디오마이신(mildiomycin), 나타마이신(natamycin), 니켈 디메틸 디티오카르바메이트, 니트로탈(nitrothal)-이소프로필, 옥틸리논(octhilinone), 옥사모카르브(oxamocarb), 옥시펜티인(oxyfenthiin), 펜타클로로페놀 및 염, 2-페닐페놀 및 염, 피페랄린(piperalin), 프로파노신(propanosine)-나트륨, 프로퀴나지드(proquinazid), 피롤 니트린(nitrin), 퀸토젠(quintozene), 테클로프탈람(tecloftalam), 테크나젠(tecnazene), 트리아족시드, 트리클라미드(trichlamide), 자릴아미드(zarilamid) 및 2,3,5,6-테트라클로로-4-(메틸술포닐)피리딘, N-(4-클로로-2-니트로페닐)-N-에틸-4-메틸벤젠술폰아미드, 2-아미노-4-메틸-N-페닐-5-티아졸카르복사미드, 2-클로로-N-(2,3-디히드로-1,1,3-트리메틸-1H-인덴-4-일)-3-피리딘-카르복사미드, 3-[5-(4-클로로페닐)-2,3-디메틸이속사졸리딘-3-일]피리딘, 시스-1-(4-클로로-페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)시클로헵탄올, 2,4-디히드로-5-메톡시-2-메틸-4-[[[[1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸리덴]아미노]옥시]메틸]페닐]-3H-1,2,3-트리아졸-3-온 (185336-79-2), 메틸 1-(2,3-디히드로-2,2-디메틸-1H-인덴-1-일)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트, 3,4,5-트리클로로-2,6-피리딘디카르보니트릴, 메틸 2-[[[시클로프로필[(4-메톡시-페닐)이미노]메틸]티오]메틸]-알파-(메톡시메틸렌)벤즈아세테이트, 4-클로로-알파-프로피닐옥시-N-[2-[3-메톡시-4-(2-프로피닐옥시)페닐]에틸]벤즈아세트아미드, (2S)-N-[2-[4-[[3-(4-클로로페닐)-2-프로피닐]옥시]-3-메톡시페닐]에틸]-3-메틸-2-[(메틸술포닐)아미노]부탄아미드, 5-클로로-7-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(2,4,6-트리플루오로페닐)[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리미딘, 5-클로로-6-(2,4,6-트리플루오로-페닐)-N-[(1R)-1,2,2-트리메틸프로필]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민, 5-클로로-N-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-6-(2,4,6-트리플루오로페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민, N-[1-(5-브로모-3-클로로피리딘-2-일)에틸]-2,4-디클로로니코틴아미드, N-(5-브로모-3-클로로피리딘-2-일)메틸-2,4-디클로로-니코틴아미드, 2-부톡시-6-요오도-3-프로필벤조피라논-4-온, N-{(Z)-[(시클로프로필메톡시)-이미노][6-(디플루오로메톡시)-2,3-디플루오로페닐]메틸}-2-벤즈아세트아미드, N-(3-에틸-3,5,5-트리메틸시클로헥실)-3-포르밀아미노-2-히드록시벤즈아미드, 2-[[[[1-[3(1-플루오로-2-페닐-에틸)옥시]페닐]에틸리덴]아미노]옥시]메틸]-알파-(메톡시이미노)-N-메틸-알파E-벤즈아세트아미드, N-{2-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에틸}-2-(트리플루오로-메틸)벤즈아미드, N-(3',4'-디클로로-5-플루오로비페닐-2-일)-3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드, N-(6-메톡시-3-피리디닐)시클로프로판카르복사미드, 1-[(4-메톡시페녹시)메틸]-2,2-디메틸프로필-1H-이미다졸-1-카르복실산, O-[1-[(4-메톡시페녹시)메틸]-2,2-디메틸프로필]-1H-이미다졸-1-카르보티오산, 2-(2-{[6-(3-클로로-2-메틸페녹시)-5-플루오로피리미딘-4-일]옥시}페닐)-2-(메톡시이미노)-N-메틸-아세트아미드를 포함하는 미지 메카니즘;
박테리아제거제:
비제한적으로 브로노포리(bronopol), 디클로로펜, 니트라피린(nitrapyrin), 니켈 디메틸디티오카르바메이트, 카수가마이신(kasugamycin), 옥틸리논(octhilinone), 푸란카르복실산, 옥시테트라시클린, 프로베나졸(probenazole), 스트렙토마이신(streptomycin), 테클로프탈람(tecloftalam), 황산구리 및 기타 구리 제제를 포함하는 것;.
살충제/살비제/살선충제:
- 아세틸콜린 에스테라아제 (AChE) 억제제;
- 비제한적으로 알라니카르브(alanycarb), 알디카르브(aldicarb), 알독시카르브(aldoxycarb), 알리크시카르브(allyxycarb), 아미노카르브(aminocarb), 벤디오카르브(bendiocarb), 벤푸라카르브(benfuracarb), 부펜카르브(bufencarb), 부타카르브(butacarb), 부토카르복심(butocarboxim), 부톡시카르복심(butoxycarboxim), 카르바릴(carbaryl), 카르보푸란(carbofuran), 카르보술판(carbosulphan), 클로에토카르브(cloethocarb), 디메틸란(dimetilan), 에티오펜카르브(ethiofencarb), 페노부카르브(fenobucarb), 페노티오카르브(fenothiocarb), 포르메타네이트(formetanate), 푸라티오카르브(furathiocarb), 이소프로카르브(isoprocarb), 메탐(metam)-나트륨, 메티오카르브(methiocarb), 메토밀(methomyl), 메톨카르브(metolcarb), 옥사밀(oxamyl), 피리미카르브(pirimicarb), 프로메카르브(promecarb), 프로폭수르, 티오디카르브, 티오파녹스(thiofanox), 트리메타카르브, XMC, 크실릴카르브, 트리아자메이트(triazamate)를 포함하는 카르바메이트;
- 비제한적으로 아세페이트(acephate), 아자메티포스(azamethiphos), 아진포스 (-메틸, -에틸), 브로모포스-에틸, 브롬펜빈포스(bromfenvinfos) (-메틸), 부타티오포스(butathiofos), 카두사포스(cadusafos), 카르보페노티온(carbophenothion), 클로르에톡시포스(chlorethoxyfos), 클로르펜빈포스(chlorfenvinphos), 클로르메포스(chlormephos), 클로르피리포스 (-메틸/-에틸), 코우마포스, 시아노펜포스(cyanofenphos), 시아노포스(cyanophos), 클로르펜빈포스(chlorfenvinphos), 데메톤-S-메틸, 데메톤-S-메틸술폰, 디알리포스(dialifos), 디아지논, 디클로펜티온(dichlofenthion), 디클로르보스/DDVP, 디크로토포스(dicrotophos), 디메토에이트, 디메틸빈포스(dimethylvinphos), 디옥사벤조포스(dioxabenzofos), 디술포톤(disulphoton), EPN, 에티온(ethion), 에토프로포스, 에트림포스(etrimfos), 팜푸르(famphur), 페나미포스(fenamiphos), 페니트로티온, 펜술포티온(fensulphothion), 펜티온, 플루피라조포스(flupyrazofos), 포노포스(fonofos), 포르모티온(formothion), 포스메틸란(fosmethilan), 포스티아제이트(fosthiazate), 헵테노포스(heptenophos), 요오도펜포스(iodofenphos), 이프로벤포스(iprobenfos), 이사조포스(isazofos), 이소펜포스(isofenphos), 이소프로필 O-살리실레이트, 이속사티온(isoxathion), 말라티온(malathion), 메카르밤(mecarbam), 메타크리포스(methacrifos), 메타미도포스(methamidophos), 메티다티온(methidathion), 메빈포스(mevinphos), 모노크로토포스(monocrotophos), 날레드(naled), 오메토에이트(omethoate), 옥시데메톤-메틸, 파라티온(parathion) (-메틸/-에틸), 펜토에이트(phenthoate), 포레이트(phorate), 포살론(phosalone), 포스메트(phosmet), 포스파미돈(phosphamidon), 포스포카르브(phosphocarb), 폭심, 피리미포스 (-메틸/-에틸), 프로페노포스, 프로파포스(propaphos), 프로페탐포스(propetamphos), 프로티오포스(prothiofos), 프로토에이트(prothoate), 피라클로포스(pyraclofos), 피리다펜티온(pyridaphenthion), 피리다티온(pyridathion), 퀴날포스(quinalphos), 세부포스(sebufos), 술포텝(sulphotep), 술프로포스(sulprofos), 테부피림포스(tebupirimfos), 테메포스(temephos), 테르부포스(terbufos), 테트라클로르빈포스, 티오메톤(thiometon), 트리아조포스(triazophos), 트리클로르폰(triclorfon), 바미노티온(vamidothion)을 포함하는 오르가노포스페이트;
- 나트륨 채널 조절제/전압 의존성 나트륨 채널 방지제;
- 비제한적으로 아크리나트린(acrinathrin), 알레트린 (d-시스-트란스, d-트란스), 베타-시플루트린(beta-cyfluthrin), 비펜트린, 바이오알레트린, 바이오알레트린-S-시클로펜틸 이성체, 바이오에타노메트린(bioethanomethrin), 바이오퍼메트린(biopermethrin), 바이오레스메트린(bioresmethrin), 클로바포르트린(chlovaporthrin), 시스-사이퍼메트린(cypermethrin), 시스-레스메트린, 시스-퍼메트린, 클로시트린(clocythrin), 시클로프로트린(cycloprothrin), 시플루트린, 시할로트린(cyhalothrin), 시퍼메트린(cypermethrin) (알파-, 베타-, 세타-, 제타-), 시페노트린(cyphenothrin), 델타메트린, 엠펜트린(empenthrin) (1R 이성체), 에스펜발레레이트(esfenvalerate), 에토펜프록스(etofenprox), 펜플루트린(fenfluthrin), 펜프로파트린(fenpropathrin), 펜피리트린(fenpyrithrin), 펜발레레이트, 플루브로시트리네이트(flubrocythrinate), 플루시트리네이트(flucythrinate), 플루펜프록스(flufenprox), 플루메트린(flumethrin), 플루발리네이트(fluvalinate), 푸브펜프록스(fubfenprox), 감마-시할로트린, 이미프로트린(imiprothrin), 카데트린(kadethrin), 람다-시할로트린, 메토플루트린(metofluthrin), 퍼메트린 (시스-, 트란스-), 페노트린 (1R-트란스-이성체), 프랄레트린(prallethrin), 프로플루트린(profluthrin), 프로트리펜부트(protrifenbute), 피레스메트린(pyresmethrin), 레스메트린, RU 15525, 실라플루오펜(silafluofen), 타우-플루발리네이트, 테플루트린(tefluthrin), 테랄레트린(terallethrin), 테트라메트린 (1R 이성체), 트랄로메트린(tralomethrin), 트란스플루트린(transfluthrin), ZXI 8901, 피레트린스(pyrenthrins) (피레트룸(pyrethrum)) 를 포함하는 피레트로이드;
- DDT;
- 비제한적으로 인독사카르브(indoxacarb)를 포함하는 옥사디아진;
- 비제한적으로 메타플루미존(metaflumizone) (BAS3201)을 포함하는 세미카르바존(semicarbazones);
- 비제한적으로 클로로니코티닐(chloronicotinyl)을 포함하는 아세틸콜린 수용체 아고니스트/안타고니스트, 예를 들어, 아세트아미프리드(acetamiprid), 크로티아니딘(clothianidin), 디노테푸란(dinotefuran), 이미다클로프리드(imidacloprid), 니텐피람(nitenpyram), 니티아진(nithiazine), 티아클로프리드(thiacloprid), 이미다클로티즈(imidaclothiz), AKD-1022, 티아메톡삼(thiamethoxam), 니코틴, 벤술탑(bensultap), 카르탑(cartap);
- 비제한적으로 스피노신(spinosyn)을 포함하는 아세틸콜린 수용체 조절제, 예를 들어, 스피노사드(spinosad), 스피네토람(spinetoram) (XDE-175);
- 비제한적으로 오르가노콜린을 포함하는 GABA-조절 클로라이드 채널 안타고니스트, 예를 들어, 캄페클로르(camphechlor), 클로르단(chlordane), 엔도술판(endosulphan), 감마-HCH, HCH, 헵타클로르(heptachlor), 린단(lindane), 메톡시클로르; 피프롤(fiprol), 예를 들어, 아세토프롤(acetoprole), 에티프롤(ethiprole), 피프로닐, 피라플루프롤(pyrafluprole), 피리프롤(pyriprole), 바닐리프롤(vaniliprole);
- 비제한적으로 아버멕틴(avermectin) 및 밀베마이신을 포함하는 클로라이드 채널 활성제, 예를 들어, 아바멕틴(abarmectin), 에마멕틴(emamectin), 에마멕틴-벤조에이트, 이버멕틴(ivermectin), 레피멕틴(lepimectin), 밀베마이신, 밀베마이신 옥심, 셀라멕틴(selamectin), 도라멕틴(doramectin), 디마덱틴(dimadectin), 목시덱틴(moxidectin);
- 비제한적으로 예를 들어 디오페놀란(diofenolan), 에포페노난(epofenonane), 페녹시카르브, 히드로프렌, 키노프렌, 메토프렌, 피리프록시펜(pyriproxifen), 트리프렌을 포함하는 유충 호르몬 모방제;
- 비제한적으로 디아실히드라진을 포함하는 엑디손 아고니스트/붕괴제, 예를 들어, 크로마페노지드(chromafenozide), 할로페노지드(halofenozide), 메톡시페노지드, 테부페노지드;
- 비제한적으로 벤조일우레아를 포함하는 키틴 생합성 억제제, 예를 들어, 비스트리플루론(bistrifluron), 클로플루아주론(chlofluazuron), 디플루벤주론(diflubenzuron), 플루아주론(fluazuron), 플루시클록수론(flucycloxuron), 플루페녹수론(flufenoxuron), 헥사플루무론(hexaflumuron), 루페누론(lufenuron), 노발루론(novaluron), 노비플루무론(noviflumuron), 펜플루론(penfluron), 테플루벤주론(teflubenzuron), 트리플루무론(triflumuron); 부프로페진(buprofezin), 시로마진(cyromazine);
- 비제한적으로 디아펜티우론(diafenthiuron), 유기주석 화합물을 포함하는 산화성 포스포릴화 억제제, ATP 붕괴제, 예를 들어, 아조시클로틴(azocyclotin), 시헥사틴(cyhexatin), 펜부타틴(fenbutatin)-옥시드;
- 비제한적으로 피롤을 포함하는 H-양성자 성분의 삽입에 의한 산화성 포스포릴화 디커플러, 예를 들어, 클로르페나피르(chlorfenapyr); 디니트로페놀(dinitrophenol), 예를 들어, 비나파시릴(binapacyrl), 디노부톤(dinobuton), 디노캅(dinocap), DNOC;
- 비제한적으로 METI 를 포함하는 사이트-I 전자 이송 억제제, 예를 들어, 페나자퀸(fenazaquin), 펜피록시메이트(fenpyroximate), 피리미디펜(pyrimidifen), 피리다벤(pyridaben), 테부펜피라드(tebufenpyrad), 톨펜피라드(tolfenpyrad); 히드라메틸논(hydramethylnon), 디코폴(dicofol);
- 비제한적으로 로테논(rotenone)을 포함하는 사이트-II 전자 이송 억제제;
- 비제한적으로 아세퀴노실(acequinocyl), 플루아크리피림(fluacrypyrim)을 포함하는 사이트-III 전자 이송 억제제;
- 곤충 내장 막의 미생물 붕괴제;
- 바실루스 튜린기엔시스 변종;
- 비제한적으로 테트론산(tetronic acid)을 포함하는 지질 합성 억제제, 예를 들어, 스피로디클로펜(spirodiclofen), 스피로메시펜(spiromesifen); 테트람산(tetramic acid), 예를 들어, 스피로테트라메트(spirotetramat); 카르복사미드, 예를 들어, 플로니카미드(flonicamid); 옥토파민발생(octopaminergic) 아고니스트, 예를 들어, 아미트라즈(amitraz);
- 비제한적으로 프로파르기트(propargite), 네레이스톡신(nereistoxin) 동족체를 포함하는 마그네슘 자극 ATP아제의 억제제, 예를 들어, 티오시클람(thiocyclam) 수소 옥살레이트, 티오술탑(thiosultap)-나트륨;
- 비제한적으로 벤조산 디카르복사미드를 포함하는 리아노딘(ryanodin) 수용체 아고니스트, 예를 들어, 플루벤디아미드(flubendiamid); 안트로닐아미드(anthronilamide), 예를 들어, 피낙시피르(pynaxypyr) (3-브로모-N-{4-클로로-2-메틸-6-[(메틸아미노)카르보닐]페닐}-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복사미드);
- 비제한적으로 아자디라치틴(azadirachtin), 바실루스종, 베아우베리아(Beauveria)종, 코들레몬(codlemone), 메타리쥼(Metarrhizium)종, 파에실로마이세스(Paecilomyces)종, 튜린기엔신(thuringiensin), 베르티실륨(Verticillium)종을 포함하는 생물학적 호르몬 또는 페로몬;
- 비제한적으로 훈증제를 포함하는 작용의 미지 또는 비특이적 메카니즘을 갖는 활성 화합물, 예를 들어, 인화알루미늄, 브롬화메틸, 플루오르화술푸릴, 섭식저해물질(antifeedant), 예를 들어, 크리올라이트(cryolite), 플로니카미드(flonicamid), 피메트로진(pymetrozine), 진드기 성장 억제제, 예를 들어, 클로펜테진(clofentezine), 에톡사졸(etoxazole), 헥시트아족스(hexythiazox); 아미도플루메트(amidoflumet), 벤클로티아즈(benclothiaz), 벤족시메이트(benzoximate), 비페나제이트(bifenazate), 브로모프로필레이트, 부프로페진(buprofezin), 키노메티오나트(chinomethionat), 클로르디메포름(chlordimeform), 클로로벤질레이트, 클로로피크린, 클로티아조벤(clothiazoben), 시클로프렌(cycloprene), 시플루메토펜(cyflumetofen), 디시클라닐(dicyclanil), 페녹사크림(fenoxacrim), 펜트리파닐(fentrifanil), 플루벤지민(flubenzimine), 플루페네림(flufenerim), 플루텐진(flutenzin), 고십플루레(gossyplure), 히드라메틸논, 자포닐루레(japonilure), 메톡사디아존(metoxadiazone), 석유, 피페로닐 부톡시드, 칼륨 올레에이트, 피리달릴(pyridalyl), 술플루라미드(sulphluramid), 테트라디폰(tetradifon), 테트라술(tetrasul), 트리아라텐(triarathene), 베르부틴(verbutin).
상기 문헌으로부터 공지되고, 언급될 수 있으며, 상기 화학식 (I) 의 화합물과 조합될 수 있는 제초제는, 예를 들어, 하기 활성 물질이다 (주: 화합물은, 적합한 경우, 통상 코드 번호와 함께, 국제 표준화 기구 (ISO) 에 따른 통칭 또는 화학명으로 명시된다):
아세토클로르(acetochlor); 아시플루오르펜(acifluorfen)(-나트륨); 아클로니펜(aclonifen); AKH 7088, 즉, [[[1-[5-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-2-니트로페닐]-2-메톡시에틸리덴]아미노]옥시]-아세트산 및 이의 메틸 에스테르; 알라클로르(alachlor); 알록시딤(alloxydim)(-나트륨); 아메트린(ametryn); 아미카르바존(amicarbazone), 아미도클로르(amidochlor), 아미도술푸론(amidosulfuron); 아미트롤(amitrol); AMS, 즉, 암모늄 술파메이트; 아닐로포스(anilofos); 아술람(asulam); 아트라진(atrazine); 아자페니딘(azafenidin); 아짐술푸론(azimsulfuron) (DPX-A8947); 아지프로트린(aziprotryn); 바르벤(barban); BAS 516 H, 즉, 5-플루오로-2-페닐-4H-3,1-벤족사진-4-온; 베플루부타미드(beflubutamid); 베나졸린(benazolin)(-에틸); 벤플루랄린(benfluralin); 벤푸레세이트(benfuresate); 벤술푸론(bensulfuron)(-메틸); 벤술리드(bensulide); 벤타존(bentazone)(-나트륨); 벤조비시클론(benzobicyclone); 벤조페나프(benzofenap); 벤조플루오르(benzofluor); 벤조일프로프(benzoylprop)(-에틸); 벤즈티아주론(benzthiazuron); 비알라포스(bialaphos) (빌라나포스(bilanafos)); 비페녹스(bifenox); 비스피리박(bispyribac)(-나트륨); 브로마실(bromacil); 브로모부티드(bromobutide); 브로모페녹심(bromofenoxim); 브로목시닐(bromoxynil); 브로무론(bromuron); 부미나포스(buminafos); 부속시논(busoxinone); 부타클로르(butachlor); 부타페나실(butafenacil); 부타미포스(butamifos); 부테나클로르(butenachlor); 부티다졸(buthidazole); 부트랄린(butralin); 부트록시딤(butroxydim); 부틸레이트; 카펜스트롤(cafenstrole) (CH-900); 카르베타미드(carbetamide); 카르펜트라존(carfentrazone)(-에틸); 칼록시딤(caloxydim), CDAA, 즉, 2-클로로-N,N-디-2-프로페닐아세트아미드; CDEC, 즉, 2-클로로알릴 디에틸디티오카르바메이트; 클로메톡시펜(chlomethoxyfen); 클로람벤(chloramben); 클로라지포프(chlorazifop)-부틸; 클로르브로무론(chlorbromuron); 클로르부팜(chlorbufam); 클로르페낙(chlorfenac); 클로르플루레놀(chlorflurenol)-메틸; 클로리다존(chloridazon); 클로리무론(chlorimuron)(-에틸); 클로르니트로펜(chlornitrofen); 클로로톨루론(chlorotoluron); 클로록수론(chloroxuron); 클로르프로팜(chlorpropham); 클로르술푸론(chlorsulfuron); 클로르탈(chlorthal)-디메틸; 클로르티아미드(chlorthiamid); 클로르톨루론(chlortoluron), 시니돈(cinidon)(-메틸 또는 -에틸), 신메틸린(cinmethylin); 시노술푸론(cinosulfuron); 클레토딤(clethodim); 클레폭시딤(clefoxydim), 클로디나포프(clodinafop) 및 이의 에스테르 유도체 (예를 들어 클로디나포프-프로파르길); 클로마존(clomazone); 클로메프로프(clomeprop); 클로프로폭시딤(cloproxydim); 클로피랄리드(clopyralid); 클로피라술푸론(clopyrasulfuron)(-메틸); 클로란술람(cloransulam)(-메틸); 쿠밀루론(cumyluron)(JC 940); 시아나진(cyanazine); 시클로에이트(cycloate); 시클로술파무론(cyclosulfamuron) (AC 104); 시클록시딤(cycloxydim); 시클루론(cycluron); 시할로포프 및 이의 에스테르 유도체 (예를 들어 부틸-에스테르, DEH-112); 시퍼콰트(cyperquat); 시프라진(cyprazine); 시프라졸(cyprazole); 다이무론(daimuron); 2,4-D; 2,4-DB; 달라폰(dalapon); 다조메트(dazomet), 데스메디팜(desmedipham); 데스메트린(desmetryn); 디-알레이트; 디캄바(dicamba); 디클로베닐(dichlobenil); 디클로르프로프(dichlorprop)(-P); 디클로포프(diclofop) 및 이의 에스테르 예컨대 디클로포프-메틸; 디클로술람(diclosulam), 디에타틸(diethatyl)(-에틸); 디페녹수론(difenoxuron); 디펜조콰트(difenzoquat); 디플루페니칸(diflufenican); 디플루펜조피르(diflufenzopyr); 디메푸론(dimefuron); 디메피페레이트(dimepiperate); 디메타클로르(dimethachlor); 디메타메트린(dimethametryn); 디메텐아미드(dimethenamid) (SAN-582H); 디메텐아미드(-P); 디메타존, 디메티핀(dimethipin); 디멕시플람(dimexyflam), 디메트라술푸론(dimetrasulfuron), 디니트라민; 디노세브(dinoseb); 디노테르브(dinoterb); 디펜아미드(diphenamid); 디프로펜트린(dipropetryn); 디콰트(diquat); 디티오피르(dithiopyr); 디우론(diuron); DNOC; 에글리나진(eglinazine)-에틸; EL 77, 즉, 5-시아노-1-(1,1-디메틸-에틸)-N-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드; 엔도탈(endothal); 에포프로단(epoprodan), EPTC; 에스프로카르브(esprocarb); 에탈플루랄린(ethalfluralin); 에타메트술푸론(ethametsulfuron)-메틸; 에티디무론(ethidimuron); 에티오진(ethiozin); 에토푸메세이트(ethofumesate); 에톡시펜 및 이의 에스테르 (예를 들어 에틸 에스테르, HC-252), 에톡시술푸론, 에토벤자니드(etobenzanid) (HW 52); F5231, 즉, N-[2-클로로-4-플루오로-5-[4-(3-플루오로프로필)-4,5-디히드로-5-옥소-1H-테트라졸-1-일]-페닐]에탄술폰아미드; 페노프로프(fenoprop); 페녹산(fenoxan), 페녹사프로프(fenoxaprop) 및 페녹사프로프-P 및 이들의 에스테르, 예를 들어, 페녹사프로프-P-에틸 및 페녹사프로프-에틸; 페녹시딤(fenoxydim); 펜트라자미드(fentrazamide); 페누론(fenuron); 플람프로프(flamprop)(-메틸 또는 -이소프로필 또는 -이소프로필-L); 플라자술푸론(flazasulfuron); 플로라술람(florasulam); 플루아지포프(fluazifop) 및 플루아지포프-P 및 이들의 에스테르, 예를 들어 플루아지포프-부틸 및 플루아지포프-P-부틸; 플루아졸레이트(fluazolate), 플루카르바존(flucarbazone)(-나트륨); 플루클로랄린(fluchloralin); 플루페나세트(flufenacet) (FOE 5043), 플루펜피르(flufenpyr), 플루메트술람(flumetsulam); 플루메투론(flumeturon); 플루미클로락(flumiclorac)(-펜틸); 플루미옥사진(flumioxazin) (S-482); 플루미프로핀(flumipropyn); 플루오메투론(fluometuron); 플루오로클로리돈, 플루오로디펜; 플루오로글리코펜(-에틸); 플루폭삼(flupoxam) (KNW-739); 플루프로파실(flupropacil) (UBIC-4243); 플루프로아네이트(fluproanate), 플루피르술푸론(flupyrsulfuron)(-메틸, 또는 -나트륨); 플루레놀(flurenol)(-부틸); 플루리돈(fluridone); 플루로클로리돈(flurochloridone); 플루록시피르(fluroxypyr)(-멥틸(meptyl)); 플루르프리미돌(flurprimidol), 플루르타몬(flurtamone); 플루티아세트(fluthiacet)(-메틸); 플루티아미드(fluthiamide) (또한 플루페나세트로 공지됨); 포메사펜(fomesafen); 포람술푸론(foramsulfuron); 포스아민(fosamine); 푸릴라졸(furilazole) (MON 13900), 푸릴록시펜(furyloxyfen); 글루포시네이트(glufosinate)(-암모늄); 글리포세이트(glyphosate)(-이소프로필-암모늄); 할로사펜(halosafen); 할로술푸론(halosulfuron)(-메틸) 및 이의 에스테르 (예를 들어, 메틸 에스테르, NC-319); 할록시포프(haloxyfop) 및 이의 에스테르; 할록시포프-P (= R-할록시포프) 및 이의 에스테르; HC-252 (디페닐에테르), 헥사지논(hexazinone); 이마자메타벤즈(imazamethabenz)(-메틸); 이마자메타피르(imazamethapyr); 이마자목스(imazamox); 이마자픽(imazapic), 이마자피르(imazapyr); 이마자퀸(imazaquin) 및 염, 예컨대 암모늄 염; 이마제타메타피르(imazethamethapyr); 이마제타피르(imazethapyr), 이마조술푸론(imazosulfuron); 인다노판(indanofan); 요오도술푸론(iodosulfuron)-(메틸)-(나트륨), 이옥시닐(ioxynil); 이소카르바미드(isocarbamid); 이소프로팔린(isopropalin); 이소프로투론(isoproturon); 이소우론(isouron); 이속사벤(isoxaben); 이속사클로르톨(isoxachlortole); 이속사플루톨(isoxaflutole); 이속사피리포프(isoxapyrifop); 카르부틸레이트(karbutilate); 락토펜(lactofen); 레나실(lenacil); 리누론(linuron); MCPA; MCPB; 메코프로프(mecoprop); 메페나세트(mefenacet); 메플루이디드(mefluidid); 메소술푸론(mesosulfuron)(-메틸); 메소트리온(mesotrione); 메탐(metam), 메타미포프(metamifop), 메타미트론(metamitron); 메타자클로르(metazachlor); 메타벤즈티아주론(methabenzthiazuron); 메타졸(methazole); 메톡시페논; 메틸-딤론(dymron); 메토벤주론(metobenzuron), 메토브로무론(metobromuron); (S-)메톨라클로르(metolachlor); 메토술람(metosulam) (XRD 511); 메톡수론(metoxuron); 메트리부진(metribuzin); 메트술푸론(metsulfuron)-메틸; MK-616; 몰리네이트(molinate); 모날리드(monalide); 모노카르바미드(monocarbamide) 디히드로겐술페이트; 모노리누론(monolinuron); 모누론(monuron); MT 128, 즉, 6-클로로-N-(3-클로로-2-프로페닐)-5-메틸-N-페닐-3-피리다진아민; MT 5950, 즉, N-[3-클로로-4-(1-메틸에틸)-페닐]-2-메틸펜탄-아미드; 나프로아닐리드(naproanilide); 나프로프아미드(napropamide); 나프탈람(naptalam); NC 310, 즉, 4-(2,4-디클로로-벤조일)-1-메틸-5-벤질옥시피라졸; 네부론(neburon); 니코술푸론(nicosulfuron); 니피라클로펜(nipyraclophen); 니트랄린(nitralin); 니트로펜; 니트로플루오르펜(nitrofluorfen); 노르플루라존(norflurazon); 오르벤카르브(orbencarb); 오리잘린(oryzalin); 옥사디아르길(oxadiargyl) (RP-020630); 옥사디아존(oxadiazone); 옥사술푸론(oxasulfuron); 옥사지클로메폰(oxaziclomefone); 옥시플루오르펜(oxyfluorfen); 파라콰트(paraquat); 페불레이트(pebulate); 펠라르곤산(pelargonic acid); 펜디메탈린(pendimethalin); 페녹술람(penoxulam); 펜타노클로르(pentanochlor), 펜톡사존(pentoxazone); 퍼플루이돈(perfluidone); 페톡사미드(pethoxamid), 페니소팜(phenisopham); 펜메디팜(phenmedipham); 피클로람(picloram); 피콜리나펜(picolinafen); 피페로포스(piperophos); 피리부티카르브(piributicarb); 피리페노프(pirifenop)-부틸; 프레틸라클로르(pretilachlor); 프리미술푸론(primisulfuron)(-메틸); 프로카르바존(procarbazone)(-나트륨); 프로시아진(procyazine); 프로디아민; 프로플루아졸(profluazole), 프로플루랄린(profluralin); 프로글리나진(proglinazine)(-에틸); 프로메톤(prometon); 프로메트린(prometryn); 프로파클로르(propachlor); 프로파닐(propanil); 프로파퀴자포프(propaquizafop); 프로파진(propazine); 프로팜(propham); 프로피소클로르(propisochlor); 프로폭시카르바존(-나트륨), 프로피자미드(propyzamide); 프로술팔린(prosulfalin); 프로술포카르브(prosulfocarb); 프로술푸론(prosulfuron) (CGA-152005); 프리나클로르(prynachlor); 피라클로닐(pyraclonil), 피라플루펜(pyraflufen)(-에틸); 피라졸리네이트(pyrazolinate); 피라존(pyrazon); 피라조술푸론(pyrazosulfuron)(-에틸); 피라족시펜(pyrazoxyfen); 피리벤족심(pyribenzoxim); 피리부티카르브(pyributicarb); 피리다폴(pyridafol); 피리데이트(pyridate); 피리프탈리드(pyriftalid), 피리미도박(pyrimidobac)(-메틸); 피리티오박(pyrithiobac)(-나트륨) (KIH-2031); 피록소포프 및 이의 에스테르 (예를 들어 프로파르길 에스테르); 퀸클로락(quinclorac); 퀸메락(quinmerac); 퀴노클라민(quinoclamine), 퀴노포프(quinofop) 및 이의 에스테르 유도체, 퀴잘로포프(quizalofop) 및 퀴잘로포프-P 및 이들의 에스테르 유도체, 예를 들어, 퀴잘로포프-에틸; 퀴잘로포프-P-테푸릴 및 -에틸; 렌리두론(renriduron); 림술푸론(rimsulfuron) (DPX-E 9636); S 275, 즉, 2-[4-클로로-2-플루오로-5-(2-프로피닐옥시)페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸; 세크부메톤(secbumeton); 세톡시딤(sethoxydim); 시두론(siduron); 시마진(simazine); 시메트린(simetryn); SN 106279, 즉, 2-[[7-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-2-나프탈레닐]옥시]-프로판산 및 이의 메틸 에스테르; 술코트리온(sulcotrione); 술펜트라존(sulfentrazone) (FMC-97285, F-6285); 술파주론(sulfazuron); 술포메투론(sulfometuron)(-메틸); 술포세이트(sulfosate) (ICI-A0224); 술포술푸론(sulfosulfuron); TCA; 테부탐(tebutam) (GCP-5544); 테부티우론(tebuthiuron); 테프랄록시딤(tepraloxydim); 테르바실(terbacil); 테르부카르브(terbucarb); 테르부클로르(terbuchlor); 테르부메톤(terbumeton); 테르부틸라진(terbuthylazine); 테르부트린(terbutryn); TFH 450, 즉, N,N-디에틸-3-[(2-에틸-6-메틸페닐)술포닐]-1H-1,2,4-트리아졸-1-카르복사미드; 테닐-클로르(thenyl-chlor) (NSK-850); 티아플루아미드(thiafluamide); 티아자풀루론(thiazafluron); 티아조피르(thiazopyr) (Mon-13200); 티디아지민(thidiazimin) (SN-24085); 티펜술푸론(thifensulfuron)(-메틸); 티오벤카르브(thiobencarb); 티오카르바질(tiocarbazil); 트랄콕시딤(tralkoxydim); 트리-알레이트; 트리아술푸론(triasulfuron); 트리아지플람(triaziflam); 트리아조펜아미드(triazofenamide); 트리베누론(tribenuron)(-메틸); 2,3,6-트리클로로벤조산 (2,3,6-TBA), 트리클로피르(triclopyr); 트리디판(tridiphane); 트리에타진(trietazine); 트리플록시술푸론(trifloxysulfuron)(-나트륨), 트리플루랄린(trifluralin); 트리플루술푸론(triflusulfuron) 및 에스테르 (예를 들어, 메틸 에스테르, DPX-66037); 트리메투론; 트리토술푸론(tritosulfuron); 트시토데프(tsitodef); 베르놀레이트(vernolate); WL 110547, 즉, 5-페녹시-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-테트라졸; UBH-509; D-489; LS 82-556; KPP-300; NC-324; NC-330; KH-218; DPX-N8189; SC-0774; DOWCO-535; DK-8910; V-53482; PP-600; MBH-001; KIH-9201; ET-751; KIH-6127; KIH-2023 및 KIH5996.
적합한 제초제 독성안정화제는 비제한적으로 베녹사코르(benoxacor), 클로퀸토세트(cloquintocet), 시오메트리닐(cyometrinil), 시프로술파미드(cyprosulfamide), 디클로르미드(dichlormid), 디시클로논(dicyclonon), 디에톨레이트(dietholate), 펜클로라졸(fenchlorazole), 펜클로림(fenclorim), 플루라졸(flurazole), 플룩소페님(fluxofenim), 푸릴라졸(furilazole), 이속사디펜(isoxadifen), 메펜피르(mefenpyr), 메페네이트(mephenate), 나프탈산 무수물 및 옥사베트리닐(oxabetrinil)을 포함한다.
혼합 제형에서 본 발명에 따른 활성 물질로 사용될 수 있는 성분은, 예를 들어, 아세토락테이트 생성효소, 아세틸-보조효소 A 카르복실라아제, PS I, PS II, HPPDO, 피토엔 데사투라아제(phytoene desaturase), 프로토포르피리노겐(protoporphyrinogen) 옥시다아제, 글루타민 합성효소, 셀룰로오스 생합성, 5-에놀피루빌시키메이트(enolpyruvylshikimate)-3-포스페이트 합성효소의 억제에 기초하는, 예를 들어, 공지된 활성 화합물이다. 작용 메카니즘이 미지이거나 상이한, 상기 화합물, 및 또한 사용될 수 있는 기타 화합물은, 예를 들어, 문헌 [Weed Research 26, 441-445 (1986), 또는 "The Pesticide Manual", 12th Edition 2000 (이후 또한 "PM" 으로 약술됨), The British Crop Protection Council and the Royal Soc. of Chemistry (편집자)] 및 여기에 인용된 문헌에 기재되어 있다.
화학식 (I) 의 화합물은 우세한 생물학적 및/또는 화학물리적 매개변수에 따라 다양한 방식으로 제형될 수 있다. 적합하게 가능한 제형의 예는 하기이다: 습윤성 분말 (WP), 수용성 분말 (SP), 수용성 농축물, 유화성 농축물 (EC), 유화액 (EW), 예컨대, 수중유 및 유중수 유화액, 분무성 용액, 현탁액 농축물 (SC), 오일 또는 물 기재의 분산액, 오일과 혼화성인 용액, 캡슐 현탁액 (CS), 분제(dust) (DP), 종자드레싱(seed-dressing) 제품, 살포 및 토양 적용을 위한 과립, 마이크로캡슐 형태의 과립 (GR), 분무 과립, 코팅 과립 및 흡착 과립, 수분산성 과립 (WG), 수용성 과립 (SG), ULV 제형, 마이크로캡슐 및 왁스.
언급된 제형은 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들어, 활성 화합물을 하나 이상의 용매 또는 희석제, 유화제, 분산제 및/또는 결합제 또는 고정제, 방수제 및 임의로 하나 이상의 데시칸트, UV 안정화제, 착색제, 안료 및 기타 가공 조제와 혼합시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 각각의 제형 형태는 대체로 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌 [Winnacker-Kuehler, "Chemische Technologie" [Chemical Technology], Volume 7, C. Hauser Verlag, Munich, 4th Edition 1986; Wade van Valkenburg, "Pesticide Formulations", Marcel Dekker, N.Y., 1973; K. Martens, "Spray Drying Handbook", 3rd Ed. 1979, G. Goodwin Ltd. London] 에 기재되어 있다.
필요한 제형 조제, 예컨대, 불활성 물질, 계면활성제, 용매 및 기타 첨가제는 또한 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌 [Watkins, "Handbook of Insecticide Dust diluents and Carriers", 2nd Ed., Darland Books, Caldwell N.J.; H.v. Olphen, "Introduction to Clay Colloid Chemistry", 2nd Ed., J. Wiley & Sons, N.Y.; C. Marsden, "Solvents Guide", 2nd Ed., Interscience, N.Y. 1963; McCutcheon's "Detergents and Emulsifiers Annual", MC Publ. Corp., Ridgewood N.J.; Sisley and Wood, "Encyclopedia of Surface Active Agents", Chem. Publ. Co. Inc., N.Y. 1964; Schoefeldt, "Grenzflaehenaktive Aehylenoxidaddukte" [Surface-active ethylene oxide adducts], Wiss. Verlagsgesell., Stuttgart 1976; Winnacker-Kuehler, "Chemische Technologie" [Chem-ical Technology], Volume 7, C. Hauser Verlag, Munich, 4th Ed. 1986] 에 기재되어 있다.
습윤성 분말은, 물에 균일하게 분산되고, 화학식 (I) 의 화합물 이외에, 또한 이온성 및/또는 비이온성 계면활성제 (습윤제, 분산제), 예를 들어, 폴리옥시에틸화 알킬페놀, 폴리옥시에틸화 지방 알콜, 폴리옥시에틸화 지방 아민, 지방 알콜 폴리글리콜 에테르 술페이트, 알칸술포네이트 또는 알킬벤젠술포네이트, 나트륨 리그노술포네이트, 나트륨 2,2'-디나프틸메탄-6,6'-디술포네이트, 나트륨 디부틸나프탈렌술포네이트 또는 그 밖에 나트륨 올레오일메틸타우리네이트를, 희석제 또는 불활성 물질에 추가로 포함하는 제제이다. 습윤성 분말을 제조하기 위해, 화학식 (I) 의 화합물은, 예를 들어, 종래 장치, 예컨대, 헴머 밀, 송풍 밀 및 에어제트 밀에서 미세하게 분쇄되고, 동시 또는 이후에 제형 조제와 혼합된다.
유화성 농축물은, 예를 들어, 하나 이상의 이온성 및/또는 비이온성 계면활성제 (유화제) 를 첨가하면서, 유기 용매, 예를 들어, 부탄올, 시클로헥사논, 디메틸포름아미드, 크실렌 또는 그 밖에 고비등 방향족류 또는 탄화수소류 또는 이들의 혼합물 중에 화학식 (I) 의 화합물을 용해시킴으로써 제조된다. 사용될 수 있는 유화제는, 예를 들어, 하기이다: 알킬아릴술폰산의 칼슘 염, 예컨대, 칼슘 도데실벤젠술포네이트 또는 비이온성 유화제, 예컨대, 지방산 폴리글리콜 에스테르, 알킬아릴 폴리글리콜 에테르, 지방 알콜 폴리글리콜 에테르, 프로필렌 옥시드/에틸렌 옥시드 축합물, 알킬 폴리에테르, 소르비탄 에스테르 예컨대 소르비탄 지방산 에스테르 또는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르.
활성 물질을 미세하게 분할된 고체 물질, 예를 들어, 탈크 또는 천연 점토, 예컨대, 카올린, 벤토나이트 또는 파이로필라이트, 또는 규조토로 분쇄시킴으로써 분제가 수득된다.
현탁액 농축물은 수계 또는 유계일 수 있다. 예를 들어, 기타 제형 형태의 경우에서 이미 언급된 바와 같이, 이것은, 예를 들어, 적합한 경우 계면활성제를 첨가하면서, 시판되는 비드 밀을 이용하여 습식 분쇄로 제조될 수 있다.
예를 들어, 기타 제형 형태의 경우에서 이미 언급된 바와 같이, 유화액, 예를 들어 수중유 유화액 (EW) 은, 예를 들어, 수성 유기 용매 및 적합한 경우 계면활성제를 이용하여 교반기, 콜로이드 밀 및/또는 정적 혼합물로 제조될 수 있다.
화학식 (I) 의 화합물을 흡착성 과립화 불활성 물질에 분무시킴으로써, 또는 결합제, 예를 들어, 폴리비닐 알콜, 나트륨 폴리아크릴레이트 또는 대안적으로 미네랄 오일을 이용하여, 활성 물질 농축물을 모래, 카올리나이트와 같은 담체 또는 과립화 불활성 물질의 표면에 적용시킴으로써 과립이 제조될 수 있다. 적합한 활성 물질은 또한, 원한다면 비료와 혼합물로 비료 과립의 생산에 통상적인 방식으로 과립화될 수 있다.
수분산성 과립은, 일반적으로, 통상적인 방법, 예컨대, 분무 건조, 유동층 과립화, 절편 과립화, 고속 혼합기 혼합 및 고체 불활성 물질이 없는 압출로 제조된다. 절편, 유동층, 압출기 및 분무 과립을 제조하기 위해, 예를 들어, 문헌 ["Spray-Drying Handbook" 3rd ed. 1979, G. Goodwin Ltd., London; J.E. Browning, "Agglomeration", Chemical and Engineering 1967, pages 147 et seq.; "Perry's Chemical Engineer's Handbook", 5th Ed., McGraw-Hill, New York 1973, p. 8-57] 의 방법 참고.
일반적으로, 농약 제제는 약 0.1 내지 약 99 중량% 및 약 0.1 내지 약 95 중량% 의 화학식 (I) 의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 범위를 포함한다.
습윤성 분말 중 화학식 (I) 의 화합물의 농도는 , 예를 들어, 약 10 내지 약 90 중량% 이고, 나머지는 통상적인 제형 성분으로 구성되어 100 중량% 가 된다. 유화성 농축물의 경우, 화학식 (I) 의 화합물의 농도는 약 1 중량% 내지 약 90 중량% 및 약 5 중량% 내지 약 80 중량% 로 이루어진 군으로부터 선택된 범위의 양일 수 있다. 분제 형태의 제형은 일반적으로 약 1 중량% 내지 약 30 중량% 의 화학식 (I) 의 화합물 및 약 5 중량% 내지 약 20 중량% 의 화학식 (I) 의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 범위에서 포함한다. 분산성 용액을 위해서는 약 0.05 중량% 내지 약 80 중량% 의 화학식 (I) 의 화합물 및 약 2 중량% 내지 약 50 중량% 의 화학식 (I) 의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 범위를 포함한다. 수분산성 과립의 경우, 화학식 (I) 의 화합물의 함량은 부분적으로 화학식 (I) 의 화합물이 액체 또는 고체 형태인지의 여부 및 과립화 조제, 충전제 등이 사용되는지 여부에 달려 있다. 수분산성 과립은, 예를 들어, 약 1 내지 약 95 중량% 및 약 10 내지 약 80 중량% 로 이루어진 군으로부터 선택된 범위를 포함한다.
또한, 상기 언급된 화학식 (I) 의 화합물의 제형은, 적합한 경우, 각각의 경우에 통상적인 접착제, 습윤제, 분산제, 유화제, 침투제, 보존제, 부동제, 용매, 충전제, 담체, 착색제, 소포제, 증발억제제, pH 조절제 및 점도 조절제를 포함한다.
본 발명에 따른 혼합물은 사전 또는 사후에 토양을 통해 적용될 수 있다. 본 발명에 따른 혼합물은 또한 잎을 통해 적용될 수 있다. 본 발명에 따른 혼합물은 시드드레싱에 사용될 수 있다. 관개 시스템, 예를 들어, 관개용 물을 통해 본 발명에 따른 혼합물을 적용하는 것이 또한 가능하다.
살충제로서 사용되는 경우, 본 발명에 따른 활성 화합물은 또한, 상승작용제와 혼합물로서, 상기 제형으로부터 제조된, 시판되는 제형 및 사용 형태로 존재할 수 있다. 상승작용제는 자체 활성화되기 위해 첨가되는 상승작용제의 필요 없이 활성 화합물의 작용을 증가시키는 화합물이다.
살충제로서 사용되는 경우, 본 발명에 따른 활성 화합물은 또한, 식물의 환경에, 식물 일부의 표면에 또는 식물 조직에 사용후 활성 화합물의 분해를 감소시키는 억제제와 혼합물로서, 상기 제형으로부터 제조된, 시판되는 제형 및 사용 형태로 존재할 수 있다.
시판되는 제형으로부터 제조된 사용 형태의 활성 화합물 함량은 광범위 내로 다양할 수 있다. 사용 형태의 활성 화합물 농도는 약 0.00000001 내지 약 95 중량%, 바람직하게는 약 0.00001 내지 약 1 중량% 의 활성 화합물일 수 있다.
활성 화합물은 사용 형태에 적합한 통상 방식으로 사용된다.
전체 식물 및 식물 부분은 본 발명에 따라 처리될 수 있다. 식물은, 본 명세서에서 전체 식물 및 식물 개체군, 예컨대, 원하는 그리고 원하지 않는 야생 식물 또는 작물 (자연 발생 작물 포함) 을 의미하는 것으로 이해된다. 형질전환 식물 및 식물 재배자의 권리로 보호가능한 또는 보호불가능한 식물 재배종을 포함하여, 작물은 종래 식물 육종 및 최적화 방법으로 또는 생물공학 및 유전학 엔지니어링 방법으로 또는 상기 방법의 조합으로 수득될 수 있는 식물일 수 있다. 식물 부분은 지면 위 그리고 밑의 식물의 전체 부분 및 기관, 예컨대, 새싹, 잎, 꽃 및 뿌리를 의미하는 것으로 이해되고, 언급될 수 있는 예는 잎, 침엽, 줄기, 잎자루, 꽃, 자실체, 과일, 씨, 뿌리, 덩이줄기 및 뿌리줄기이다. 식물 부분은 또한 수확물, 무성 및 유성 번식물, 예를 들어, 절단물, 덩이줄기, 뿌리줄기, 옆가지 및 종자를 포함한다.
활성 화합물을 이용한 식물 및 식물 부분의 본 발명에 따른 처리는 직접 실시되거나 또는, 통상 처리 방법, 예를 들어, 침적, 분무, 증발, 포깅(fogging), 분산, 페인팅, 사출 및, 번식물의 경우, 특히 종자의 경우, 또한 하나 이상의 코팅물의 적용에 의해 주위, 서식처 또는 저장 공간에 화합물을 작용시킴으로써 실시된다.
본 발명의 따른 활성 화합물은 종자 처리에 특히 적합하다. 본원에서, 바람직한 또는 특히 바람직한 것으로 상기 언급된 본 발명에 따른 활성 화합물은 바람직한 것으로 언급될 수 있다. 따라서, 저장 동안 그리고 종자가 토양에 도입된 후, 식물의 발아 동안 또는 직후부터 해충에 의해 발생되는 작물에 대한 대부분의 손상은 발생한다. 성장하는 식물의 뿌리 및 새싹이 특히 민감하고 심지어 적은 손상도 전체 식물의 죽음을 초래할 수 있기 때문에 상기 단계는 특히 중요하다. 그러므로, 적합한 활성 화합물의 사용에 의한 종자 및 발아 식물의 보호는 특히 중요한 관심사이다.
식물 종자 처리에 의한 해충 억제는 장기간 동안 공지되어 왔고 연속 개량의 주제이다. 그러나, 종자의 처리는 항상 만족스러운 방식으로 해결될 수 없는 일련의 문제점을 수반한다. 그래서, 파종 이후 또는 식물의 발아 이후 작물 보호제의 추가 적용이 생략되는 종자 및 발아 식물의 보호 방법을 개발하는 것이 바람직하다. 또한, 사용된 활성 화합물에 의한 식물 자체의 손상 없이, 해충에 의한 공격으로부터 종자 및 발아 식물에 최대 보호를 제공하는 방식으로 사용되는 활성 화합물의 양을 최적화시키는 것이 바람직하다. 특히, 종자의 처리 방법은 또한 사용되는 최소량의 작물 보호제로 종자 및 발아 식물의 최적 보호를 달성하기 위한 형질전환 식물의 고유 살충 특성을 고려해야 한다.
따라서, 본 발명은 특히 또한, 본 발명에 따른 활성 화합물로 종자를 처리함으로써, 해충에 의한 공격으로부터 종자 및 발아 식물의 보호 방법에 관한 것이다. 유사하게, 본 발명은 해충으로부터 종자 및 생성 식물의 보호를 위한 종자 처리용의 본 발명에 따른 활성 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 해충으로부터 보호하기 위한 본 발명에 따른 활성 화합물로 처리되는 종자에 관한 것이다.
본 발명의 이점 중 하나는, 상기 활성 화합물을 이용한 종자 처리가 해충으로부터 종자 자체 뿐만 아니라 발아 이후 생성 식물을 보호한다는 것을 본 발명에 따른 활성 화합물의 특정 시스템 특성이 의미한다는 것이다. 상기 방식에서, 파종시 또는 직후에 작물의 중간 처리는 생략될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 활성 화합물이 또한 특히 형질전환 종자에 사용될 수 있고, 상기 종자로부터 발아하는 식물은 해충에 대항하여 유도된 단백질을 발현시킬 수 있음이 유리하게 고려되어야 한다. 본 발명에 따른 활성 화합물로 상기 종자를 처리함으로써, 특정 해충은, 예를 들어, 살충성 단백질의 단순 발현으로 억제될 수 있고, 또한 손상에 대해 본 발명에 따른 활성 화합물로 보호될 수 있다.
본 발명에 따른 활성 화합물은 농업, 온실, 삼림 또는 원예에서 사용되는 상기 이미 언급된 바와 같은 임의의 식물 변종의 종자 보호에 적합하다. 특히, 이것은 옥수수, 땅콩, 카놀라, 평지, 양귀비, 대두, 면, 무 (예를 들어, 사탕무 및 사료용 무), 쌀, 사탕수수 및 기장, 밀, 보리, 귀리, 호밀, 해바라기, 담배, 감자 또는 야채 (예를 들어 토마토, 양배추 식물) 의 종자 형태이다. 유사하게, 본 발명에 따른 활성 화합물은 상기 이미 언급된 바와 같은 과일 식물 및 야채의 종자 처리에 적합하다. 옥수수, 대두, 면, 밀 및 카놀라 또는 평지 종자의 처리가 특히 중요하다.
상기 이미 언급된 바와 같이, 본 발명에 따른 활성 화합물로의 형질전환 종자의 처리는 또한 특히 중요하다. 이것은, 일반적으로, 특히 살충 특성을 갖는 폴리펩티드의 발현을 지배하는 하나 이상의 이종(heterologous) 유전자를 포함하는 식물 종자의 형태이다. 이와 관련하여, 형질전환 종자의 이종 유전자는 미생물, 예컨대, 바실루스, 리조븀(Rhizobium), 슈도모나스(Pseudomonas), 세라티아(Serratia), 트리코데르마(trichoderma), 클라비박터(Clavibacter), 글로무스(Glomus) 또는 글리오클라듐(Gliocladium)으로부터 유도될 수 있다. 본 발명은 바실루스종에서 기원하는 하나 이상의 이종 유전자를 포함하고 유전자 생성물이 유럽 조명충나방 및/또는 옥수수 뿌리 벌레에 대한 활성을 나타내는 형질전환 종자의 처리에 특히 적합하다. 바실루스 튜린겐시스로부터 유도된 이종 유전자가 특히 바람직하다.
본 발명에 관련하여, 본 발명에 따른 활성 화합물은 단독으로 또는 적합한 제형으로 종자에 적용된다. 바람직하게는, 종자는 처리 동안 손상을 피하기에 충분한 상태로 처리된다. 일반적으로, 종자는 파종과 수확 사이의 임의의 시점에서 처리될 수 있다. 일반적으로 사용된 종자는 식물로부터 분리되고 옥수수속, 껍질, 줄기, 외피, 털 또는 과일의 과육으로부터 유리된다.
종자를 처리하는 경우, 일반적으로, 종자의 발아가 부작용이 발생되지 않는 방식 또는 생성 식물이 손상되지 않는 방식으로 종자에 적용되는 본 발명에 따른 활성 화합물의 양 및/또는 추가 첨가제의 양이 선택되는 것을 주의해야 한다. 이것은 특정 적용 비율로 식물독소 효과를 가질 수 있는 활성 화합물의 경우에 특히 명심해야 한다.
상기 이미 언급된 바와 같이, 본 발명에 따른 전체 식물 및 이들의 일부를 처리하는 것이 가능하다. 특히 바람직한 구현예에서, 야생 식물 종 및 식물 재배종, 또는 종래 생물학적 육종 방법, 예컨대 교차 또는 원형질 융합으로 수득된 것, 및 이의 일부가 처리된다. 추가 바람직한 구현예에서, 적합한 경우 종래 방법과 조합으로, 유전공학 방법으로 수득된 형질전환 식물 및 식물 재배종 (유전자 변형 유기체), 및 이의 일부가 처리된다. 용어 "일부", "식물의 일부" 및 식물 일부" 는 상기 설명되었다.
특히 바람직하게는, 각각의 경우에 시판되거나 또는 사용중인 식물 재배종의 식물은 본 발명에 따라 처리된다. 식물 재배종은 종래 육종, 돌연변이생성 또는 재조합 DNA 기술로 수득되는 새로운 특징 ("성향") 을 갖는 식물을 의미하는 것으로 이해된다. 이것은 재배종, 생물형 또는 유전자형일 수 있다.
식물 종 또는 식물 재배종, 이들의 위치 및 성장 조건 (토양, 기후, 성장 기간, 식이) 에 따라, 본 발명에 따른 처리는 또한 초추가(superadditive) ("상승작용") 효과를 제공할 수 있다. 그래서, 예를 들어, 본 발명에 따라 사용될 수 있는 활성 화합물 및 조성물의 적용 비율 감소 및/또는 활성 범위 확대 및/또는 활성 증가, 양호한 식물 성장, 고온이나 저온에 대한 내성 증가, 가뭄이나 물 또는 토양 염분 함량에 대한 내성 증가, 개화 성능 증가, 수확 용이성, 숙성 촉진, 고 수확량, 수확된 생성물의 고 품질 및/또는 고 영양가, 수확된 생성물의 양호한 저장 안정성 및/또는 가공성이 가능하고, 이것은 실제로 예상되었던 효과를 능가한다.
본 발명에 따라 바람직하게 처리되는 (유전공학으로 수득된) 형질전환 식물 또는 식물 재배종은, 유전자 변형을 이용하여, 상기 식물에 특히 유리하고 유용한 성향을 부여하는 유전물질을 수용하는 전체 식물을 포함한다. 상기 성향의 예는 양호한 식물 성장, 고온이나 저온에 대한 내성 증가, 가뭄이나 물 또는 토양 염분 함량에 대한 내성 증가, 개화 성능 증가, 수확 용이성, 숙성 촉진, 고 수확량, 수확된 생성물의 고 품질 및/또는 고 영양가, 수확된 생성물의 양호한 저장 안정성 및/또는 가공성이다. 상기 성향의 추가 및 특히 강조된 예는 동물 및 미생물 해충, 예컨대, 곤충, 진드기, 식물병원성 곰팡이, 박테리아 및/또는 바이러스에 대한 식물의 양호한 방어, 및 또한 특정 제초 활성 화합물에 대한 식물의 내성 증가이다. 언급될 수 있는 형질전환 식물의 예는 주요 작물, 예컨대, 시리얼 (밀, 쌀), 옥수수, 대두, 감자, 사탕무, 토마토, 완두 및 기타 야채 변종, 면, 담배, 평지 및 또한 (사과, 배, 감귤 및 포도와 같은 과일을 갖는) 과일 식물이고, 옥수수, 대두, 감자, 면, 담배 및 평지가 특히 강조된다. 식물에서 형성된 독소, 특히 바실루스 튜린겐시스로부터의 유전물질에 의해 (예를 들어, 유전자 CryIA(a), CryIA(b), CryIA(c), CryIIA, CryIIIA, CryIIIB2, Cry9c, Cry2Ab, Cry3Bb 및 CryIF 그리고 또한 이의 조합에 의해) (이후, "Bt 식물" 로 언급됨) 식물에서 형성된 것을 이용하여, 강조되는 성향은 특히 곤충, 거미, 절지동물 및 민달팽이와 달팽이의 방어 증가이다. 또한 특히 강조되는 성향은 전신 습득 저항성 (SAR), 시스테민(systemin), 파이토알렉신(phytoalexin), 유도인자 및 저항 유전자 그리고 상응하는 발현 단백질 및 독소에 의한 곰팡이, 박테리아 및 바이러스에 대한 식물의 방어 증가이다. 또한 특히 강조되는 성향은 특정 제초 활성 화합물, 예를 들어, 이미다졸리논, 술포닐우레아, 글리포세이트 또는 포스피노트리신 (예를 들어, "PAT" 유전자) 에 대한 식물의 내성 증가이다. 해당 목적 성향을 부여하는 유전자는 또한 또다른 것과 조합으로 형질전환 식물에 존재할 수 있다. 언급될 수 있는 "Bt 식물" 의 예는 상품명 YIELD GARD® (예를 들어, 옥수수, 면, 대두), KnockOut® (예를 들어, 옥수수), StarLink® (예를 들어, 옥수수), Bollgard® (면), Nucotn® (면) 및 NewLeaf® (감자) 로 판매되는 옥수수 변종, 면 변종, 대두 변종 및 감자 변종이다. 언급될 수 있는 제초 내성 식물의 예는 상품명 Roundup Ready® (글리포세이트에 대한 내성, 예를 들어, 옥수수, 면, 대두), Liberty Link® (포스피노트리신에 대한 내성, 예를 들어, 평지), IMI® (이미다졸리논에 대한 내성) 및 STS® (술포닐우레아에 대한 내성, 예를 들어, 옥수수) 으로 판매되는 옥수수 변종, 면 변종 및 대두 변종이다. 언급될 수 있는 제초 내성 식물 (제초 내성을 위한 종래 방식으로 성장되는 식물) 은 상품명 Clearfield® (예를 들어, 옥수수) 로 판매되는 변종을 포함한다. 물론, 상기 언급은 또한 상기 유전 성향 또는 여전히 개발되고 있는 유전 성향을 갖는 식물 재배종에 적용하여, 식물 재배종은 미래에 개발 및/또는 시판될 것이다.
열거된 식물은 본 발명에 따른 화학식 (I) 의 활성 화합물을 이용하여 특히 유리한 방식으로 본 발명에 따라 처리될 수 있다. 활성 화합물에 대해 상기 언급된 바람직한 범위는 또한 상기 식물의 처리에 적용한다. 특히, 본 명세서에 구체적으로 언급된 활성 화합물을 이용한 식물의 처리가 강조된다.
가정용 살충제 분야에서, 본 발명에 따른 활성 화합물은 단독으로 또는 기타 공지된 종류의 살충제로부터 기타 적합한 활성 화합물, 예컨대 인산 에스테르, 카르바메이트, 피레트로이드, 네오니코티노이드, 성장 조절제 또는 활성 화합물과 조합으로 사용된다.
또한, 본 발명에 따른 활성 화합물이 산업 자재를 파괴시키는 곤충에 대한 강력한 살충 작용을 갖는다는 것을 알아내었다.
하기 곤충은 비제한적으로 바람직하게 예로서 언급될 수 있다:
딱정벌레류, 예컨대, 힐로트루페스 바줄루스(Hylotrupes bajulus), 클로로포러스 필로시스(chlorophorus pilosis), 아노븀 펀크타툼(Anobium punctatum), 크세스트로븀 루포빌로숨(Xestobium rufovillosum), 프틸리누스 펙티코르니스(Ptilinus pecticornis), 덴드로븀 퍼티넥스(Dendrobium pertinex), 에르노비우스 몰리스(Ernobius mollis), 프리오븀 카르피니(Priobium carpini), 릭투스 브루네우스(Lyctus brunneus), 릭투스 아프리카누스(Lyctus africanus), 릭투스 플라니콜리스(Lyctus planicollis), 릭투스 리네아리스(Lyctus linearis), 릭투스 부페센스(Lyctus pubescens), 트로곡실론 아에콸레(Trogoxylon aequale), 민테스 루기콜리스(Minthes rugicollis), 크실레보루스 종(Xyleborus spec.), 트립토덴드론 종(Tryptodendron spec.), 아파테 모나쿠스(Apate monachus), 보스트리쿠스 카푸신스(Bostrychus capucins), 헤테로보스트리쿠스 브루네우스(Heterobostrychus brunneus), 시녹실론 종(Sinoxylon spec.), 디노데루스 미누투스(dinoderus minutus);
막시류, 예컨대, 시렉스 주벤쿠스(Sirex juvencus), 우로세루스 기가스(Urocerus gigas), 우로세루스 기가스 타이그누스(taignus), 우로세루스 아우구르(Urocerus augur);
흰개미류, 예컨대, 칼로테르메스 플라비콜리스(Kalotermes flavicollis), 크립토테르메스 브레비스(Cryptotermes brevis), 헤테로테르메스 인디콜라(Heterotermes indicola), 레티쿨리테르메스 플라비페스(Reticulitermes flavipes), 레티쿨리테르메스 산토넨시스(santonensis), 레티쿨리테르메스 루시푸구스(lucifugus), 마스토테르메스 다위니엔시스(Mastotermes darwiniensis), 주우테르몹시스 네바덴시스(Zootermopsis nevadensis), 콥토테르메스 포르모사누스(Coptotermes formosanus);
좀류, 예컨대, 레피스마 사카리나(Lepisma saccharina).
상기와 관련된 산업 자재는 비활성 자재, 예컨대, 바람직하게는, 플라스틱, 접착제, 사이즈(size), 종이 및 판지, 가죽, 목재 및 가공 목재 제품 및 코팅 조성물을 의미하는 것으로 이해된다.
즉석식 조성물은, 적합한 경우, 추가 살충제, 및 적합한 경우, 하나 이상의 곰팡이제거제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 활성 화합물은 에어로졸, 무압력 분무 제품, 예를 들어, 펌프 및 분무기 분무, 자동 포깅 시스템, 포거(fogger), 거품, 젤, 셀룰로오스 또는 중합체로 만들어진 증발기 정제의 증발기 제품, 액체 증발기, 젤 및 막 증발기, 프로펠러 구동 증발기, 무에너지 또는 수동 증발 시스템, 모스(moth) 종이, 모스 가방 및 모스 젤에서, 과립 또는 분제로서, 확산용 미끼에서 또는 미끼 위치에서 사용된다.
약학적/수의학적 사용을 위한 기타 활성제
비제한적으로, 살진드기제, 구충제, 항기생충제 및 살충제를 포함하는 살충적 또는 수의학적 추가 활성 성분은 또한 본 발명의 조성물에 첨가될 수 있다. 항기생충제는 두 외부기생충제 및 내부기생충제를 포함할 수 있다. 상기 제제는 업계에 널리 공지되어 있고 (예를 들어, Plumb' Veterinary Drug Handbook, 5th Edition, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) 또는 The Merck Veterinary Manual, 9th Edition, (January 2005) 참고), 비제한적으로 아카르보스(acarbose), 아세프로마진(acepromazine) 말레에이트, 아세트아미노펜, 아세트아졸아미드, 아세트아졸아미드 나트륨, 아세트산, 아세토히드록삼산, 아세틸시스테인, 아시트레틴(acitretin), 아시클로비르(acyclovir), 알벤다졸(albendazole), 알부테롤(albuterol) 술페이트, 알펜타닐(alfentanil) HCl, 알로푸리놀(allopurinol), 알프라졸람(alprazolam), 알트레노게스트(altrenogest), 아만타디온(amantadine) HCl, 아미카신(amikacin) 술페이트, 아미노카프로산, 아미노펜트아미드 수소 술페이트, 아미노필린(aminophylline)/테오필린(theophylline), 아미오다론(amiodarone) HCl, 아미트라즈(amitraz), 아미트립틸린(amitriptyline) HCl, 암로디핀 베실레이트(amlodipine besylate), 암모늄 클로라이드, 암모늄 몰리브데네이트, 아목시실린(amoxicillin), 아목시실린(amoxicillin), 클라불라네이트(clavulanate) 칼륨, 암모테리신(amphotericin) B 데속시콜레이트(desoxycholate), 암모테리신 B 지질계, 암피실린(ampicillin), 암프롤륨(amprolium) HCl, 안타시드(antacid) (경구), 안티베닌(antivenin), 아포모르피온(apomorphione) HCl, 아프라마이신(apramycin) 술페이트, 아스코르브산, 아스파라기나아제, 아스피링(aspiring), 아테놀롤(atenolol), 아티파메졸(atipamezole) HCl, 아트라쿠륨(atracurium) 베실레이트, 아트로핀 술페이트, 아우르노핀(aurnofin), 아우로티오글루코오스(aurothioglucose), 아자페론(azaperone), 아자티오프린(azathioprine), 아지트로마이신(azithromycin), 바클로펜(baclofen), 바르비투에이트(barbituates), 베나제프릴(benazepril) HCl, 베타메타손(betamethasone), 베타네콜(bethanechol) 클로라이드, 비사코딜(bisacodyl), 비스무트 서브살리실레이트, 블레오마이신 술페이트, 볼데논(boldenone) 운데실레네이트, 브로미드, 브로모크립틴(bromocriptine) 메실레이트, 부데노시드(budenoside), 부프레노르핀(buprenorphine) HCl, 부스피론(buspirone) HCl, 부술판(busulfan), 부토르파놀(butorphanol) 타르트레이트, 카베르골린(cabergoline), 칼시토닌 살몬(calcitonin salmon), 칼시트롤, 칼슘 염, 캅토프릴(captopril), 카르베니실린(carbenicillin) 인다닐 나트륨, 카르비마졸(carbimazole), 카르보플라틴(carboplatin), 카르니틴, 카프로펜, 카르베딜롤(carvedilol), 세파드록실(cefadroxil), 세파졸린(cefazolin) 나트륨, 세픽심(cefixime), 세포페라존(cefoperazone) 나트륨, 세포탁심(cefotaxime) 나트륨, 세포테탄(cefotetan) 디나트륨, 세폭시틴(cefoxitin) 나트륨, 세프포독심 프록세틸(cefpodoxime proxetil), 세프타지딤(ceftazidime), 세프티오푸르(ceftiofur) 나트륨, 세프티오푸르 HCl, 세프티악손(ceftiaxone) 나트륨, 세팔렉신(cephalexin), 세팔로스포린스(cephalosporins), 세파피린(cephapirin), 숯 (활성), 클로람부실(chlorambucil), 클로람페니콜(chloramphenicol), 클로르디아제폭시드(chlordiazepoxide), 클로르디아제폭시드(chlordiazepoxide) +/- 클리디늄(clidinium) 브로미드, 클로로티아지드, 클로르페니라민(chlorpheniramine) 말레에이트, 클로르프로마진 HCl, 클로르프로파미드(chlorpropamide), 클로르테트라시클린, 융모막 성 생식선 자극 호르몬(chorionic gonadotropin) (HCG), 크로뮴, 시메티딘(cimetidine), 시프로플록사신(ciprofloxacin), 시스아프리드(cisapride), 시스플라틴(cisplatin), 시트레이트 염, 클라리트로마이신(clarithromycin), 클레마스틴(clemastine) 푸마레이트, 클렌부테롤(clenbuterol) HCl, 클린다마이신(clindamycin), 클로파지민(clofazimine), 클로미프라민(clomipramine) HCl, 클라오나제팜(claonazepam), 클로니딘(clonidine), 클로프로스테놀(cloprostenol) 나트륨, 클로라제페이트(clorazepate) 2칼륨, 클로르술론(clorsulon), 클록사실린(cloxacillin), 코데인(codeine) 포스페이트, 콜키신(colchicine), 코르티코트로핀(corticotropin) (ACTH), 코신트로핀(cosyntropin), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 시클로스포린(cyclosporine), 시프로헵타딘(cyproheptadine) HCl, 시타라빈(cytarabine), 다카르바진(dacarbazine), 닥티노마이신(dactinomycin)/악티노마이신(actinomycin) D, 달테파린(dalteparin) 나트륨, 다나졸(danazol), 단트롤렌(dantrolene) 나트륨, 답손(dapsone), 데코퀴네이트(decoquinate), 데페록사민(deferoxamine) 메실레이트, 데라콕시브(deracoxib), 데슬로렐린(deslorelin) 아세테이트, 데스모프레스신(desmopressin) 아세테이트, 데속시코르티코스테론(desoxycorticosterone) 피발레이트, 데토미딘(detomidine) HCl, 덱사메타손(dexamethasone), 덱스판테놀(dexpanthenol), 덱스라아족산(dexraazoxane), 덱스트란(dextran), 디아제팜(diazepam), 디아족시드(diazoxide) (경구), 디클로르펜아미드(dichlorphenamide), 디클로르보스(dichlorvos), 디클로페낙(diclofenac) 나트륨, 디클록사실린(dicloxacillin), 디에틸카르바마진(diethylcarbamazine) 시트레이트, 디에틸스틸베스트롤(diethylstilbestrol) (DES), 디플록사신(difloxacin) HCl, 디곡신(digoxin), 디히드로타키스테롤(dihydrotachysterol) (DHT), 딜티아젬(diltiazem) HCl, 디멘히드리네이트(dimenhydrinate), 디메르카프롤(dimercaprol)/BAL, 디메틸 술폭시드, 디노프로스트 트로메타민(dinoprost tromethamine), 디페닐히드라민 HCl, 디소피라미드(disopyramide) 포스페이트, 도부타민(dobutamine) HCl, 도쿠세이트(docusate)/DSS, 돌라세트론(dolasetron) 메실레이트, 돔페리돈(domperidone), 도파민 HCl, 도라멕틴(doramectin), 독사프람(doxapram) HCl, 독세핀(doxepin) HCl, 독소루비신(doxorubicin) HCl, 독시시클린(doxycycline), 에데테이트 칼슘 디나트륨, 칼슘 EDTA, 에드로포늄(edrophonium) 클로라이드, 에날라프릴(enalapril)/에날라프릴라트(enalaprilat), 에녹사파린(enoxaparin) 나트륨, 엔로플록사신(enrofloxacin), 에페드린 술페이트, 에피네프린, 에포에틴(epoetin)/에리트로포이에틴(erythropoietin), 에프리노멕틴(eprinomectin), 엡시프란텔(epsiprantel), 에리트로마이신(erythromycin), 에스몰롤(esmolol) HCl, 에스트라디올 시피오네이트(estradiol cypionate), 에타크린산(ethacrynic acid)/에타크리네이트(ethacrynate) 나트륨, 에탄올 (알콜), 에티드로네이트(etidronate) 나트륨, 에토돌락(etodolac), 에토미데이트(etomidate), 안락사 제제(euthanasia agents) w/펜토바르비탈(pentobarbital), 파모티딘(famotidine), 지방산 (필수/오메가), 펠바메이트(felbamate), 펜벤다졸(fenbendazole), 펜타닐(fentanyl), 황산제1철, 필그라스팀(filgrastim), 피나스테리드(finasteride), 피프로닐, 플로르페니콜(florfenicol), 플루코나졸(fluconazole), 플루시토신(flucytosine), 플루드로코르티손(fludrocortisone) 아세테이트, 플루마제닐(flumazenil), 플루메타손(flumethasone), 플루닉신 메글루민(flunixin meglumine), 플루오로우라실 (5-FU), 플루옥세틴(fluoxetine), 플루티카손(fluticasone) 프로피오네이트, 플루복사민(fluvoxamine) 말레에이트, 포메피졸(fomepizole) (4-MP), 푸라졸리돈(furazolidone), 푸로세미드(furosemide), 가바펜틴(gabapentin), 겜시타빈(gemcitabine) HCL, 겐타미신(gentamicin) 술페이트, 글리메피리드(glimepiride), 글리피지드(glipizide), 글루카곤(glucagon), 글루코코르티토이드제(glucocorticoid agents), 글루코사민/콘드로이틴 술페이트, 글루타민, 글리부리드(glyburide), 글리세린 (경구), 글리코피롤레이트(glycopyrrolate), 고나도렐린(gonadorelin), 그리스세오풀빈(grisseofulvin), 구아이페네신(guaifenesin), 할로탄(halothane), 헤모글로빈 글루타머(glutamer)-200 (oxyglobin®), 헤파린, 헤타스타치(hetastarch), 히알루로네이트(hyaluronate) 나트륨, 히드라잘린(hydrazaline) HCl, 히드로클로로티아지드, 히드로코돈 비타르트레이트, 히드로코르티손, 히드로모르폰(hydromorphone), 히드록시우레아, 히드록시진(hydroxyzine), 이포스파미드(ifosfamide), 이미다클로프리드(imidacloprid), 이미도카르브(imidocarb) 디프로피네이트, 임페넴-실라스타틴(impenem-cilastatin) 나트륨, 이미프라민(imipramine), 이남리논(inamrinone) 락테이트, 인술린, 인터페론 알파-2a (인간 재조합), 요오드화물 (나트륨/칼륨), 토근(ipecac) (시럽), 이포데이트(ipodate) 나트륨, 철 덱스트란, 이소플루란, 이소프로테레놀(isoproterenol) HCl, 이소트레티노인(isotretinoin), 이속수프린(isoxsuprine) HCl, 이트라코나졸(itraconazole), 이버멕틴(ivermectin), 카올린/펙틴, 케타민 HCl, 케토코나졸, 케토프로펜(ketoprofen), 케토롤락 트로메타민(ketorolac tromethamine), 락툴로오스(lactulose), 류프롤리드(leuprolide), 레바미솔(levamisole), 레베티라세탐(levetiracetam), 레보티록신(levothyroxine) 나트륨, 리도카인 HCl, 린코마이신(lincomycin) HCl, 리오티로닌(liothyronine) 나트륨, 리시노프릴(lisinopril), 로무스틴(lomustine) (CCNU), 루페누론(lufenuron), 리신, 마그네슘, 만니톨, 마르보플록사신(marbofloxacin), 메클로레타민(mechlorethamine) HCl, 메클리진(meclizine) HCl, 메클로페남산(meclofenamic acid), 메데토미딘(medetomidine) HCl, 중급 사슬 트리글리세리드, 메드록시프로게스테론(medroxyprogesterone) 아세테이트, 메게스트롤(megestrol) 아세테이트, 멜라르소민(melarsomine), 멜라토닌, 멜록시칸(meloxican), 말팔란(melphalan), 메페리딘(meperidine) HCl, 메르캅토푸린(mercaptopurine), 메로페넴(meropenem), 메트포민(metformin) HCl, 메타돈(methadone) HCl, 메타졸아미드(methazolamide), 메텐아민 만델레이트/히푸레이트(hippurate), 메티마졸(methimazole), 메티오닌, 메토카르바몰(methocarbamol), 메토헥시탈(methohexital) 나트륨, 메토트렉세이트(methotrexate), 메톡시플루란, 메틸렌 블루, 메틸페니데이트(methylphenidate), 메틸프레드니솔론, 메토클로프라미드 HCl, 메토프롤롤(metoprolol), 메트로니닥솔(metronidaxole), 멕실레틴(mexiletine) HCl, 미볼레를론(mibolerlone), 미다졸람(midazolam) HCl 밀베마이신 옥심, 미네랄 오일, 미노시클린(minocycline) HCl, 미소프로스톨(misoprostol), 미토탄(mitotane), 미톡산트론(mitoxantrone) HCl, 모란텔(morantel) 타르트레이트, 모르핀 술페이트, 목시덱틴(moxidectin), 날록손(naloxone) HCl, 만드롤론(mandrolone) 데카노에이트, 나프록센(naproxen), 마취용 (아편) 아고니스트 마취제, 네오마이신 술페이트, 네오스티그민(neostigmine), 니아신아미드(niacinamide), 니타족사니드(nitazoxanide), 니텐피람(nitenpyram), 니트로푸란토인(nitrofurantoin), 니트로글리세린, 니트로프루시드(nitroprusside) 나트륨, 니자티딘(nizatidine), 노보비오신(novobiocin) 나트륨, 니스타틴(nystatin), 옥트레오티드(octreotide) 아세테이트, 올살라진(olsalazine) 나트륨, 오메프로졸(omeprozole), 온단세트론(ondansetron), 아편 지사제(antidiarrheals), 오르비플록사신(orbifloxacin), 옥사실린(oxacillin) 나트륨, 옥사제팜(oxazepam), 옥스펜다졸(oxfendazole), 옥시부티닌(oxibutynin) 클로라이드, 옥시모르폰(oxymorphone) HCl, 옥시트레트라시클린(oxytretracycline), 옥시토신, 파미드로네이트(pamidronate) 디나트륨, 판크레플리파아제(pancreplipase), 판크로늄(pancuronium) 브로미드, 파로모마이신(paromomycin) 술페이트, 파로제틴(parozetine) HCl, 펜실라민(pencillamine), 일반 정보 페니실린, 페니실린 G, 페니실린 V 칼륨, 펜타조신(pentazocine), 펜토바르비톨(pentobarbital) 나트륨, 펜토산(pentosan) 폴리술페이트 나트륨, 펜톡시필린(pentoxifylline), 페르골리드(pergolide) 메실레이트, 페노바르비톨(phenobarbital), 페녹시벤즈아민 HCl, 페닐부타존(pheylbutazone), 페닐에프린 HCL, 페니프로판올아민 HCl, 페니토인(phenytoin) 나트륨, 페로몬, 비경구 포스페이트, 피토나디온(phytonadione)/비타민 K-1, 피모벤단(pimobendan), 피페라진, 피를리마이신(pirlimycin) HCL, 피록시캄(piroxicam), 폴리술페이트화 글리코사미노글리칸(glycosaminoglycan), 포나주릴(ponazuril), 칼륨 클로라이드, 프랄리독심(pralidoxime) 클로라이드, 프라지콴텔(praziquantel), 프라조신(prazosin) HCl, 프레드니솔론(prednisolone)/프레드니손(prednisone), 프리미돈(primidone), 프로카인아미드(procainamide) HCl, 프로카르바진(procarbazine) HCl, 프로클로르페라진(prochlorperazine), 프로판텔린(propantheline) 브로미드, 프로피오니박테륨 아크네스(propionibacterium acnes) 주입, 프로포폴(propofol), 프로프라놀롤(propranolol) HCl, 프로타민(protamine) 술페이트, 슈도에페드린 HCl, 입실륨(psyllium) 친수성 무실로이드(mucilloid), 피란텔 파모에이트(pyrantel pamoate), 피리도스티그민(pyridostigmine) 브로미드, 피릴라민(pyrilamine) 말레에이트, 피리메타민, 퀴나크린(quinacrine) HCl, 퀴니딘(quinidine), 라니티딘(ranitidine) HCl, 리팜핀(rifampin), s-아데노실-메티오닌 (SAMe), 염수/고삼투암 설사제, 셀라멕틴(selamectin), 셀레길린(selegiline) HCL/l-데프레닐(deprenyl), 세르트랄린(sertraline) HCl, 세벨라머(sevelamer) HCl, 세보플루란(sevoflurane), 실리마린(silymarin)/큰엉겅퀴(milk thistle), 나트륨 비카르보네이트, 나트륨 폴리스티렌 술포네이트, 나트륨 스티보글루코네이트(stibogluconate), 나트륨 술페이트, 티오황산나트륨, 소마토트로핀(somatotropin), 소탈롤(sotalol) HCl, 스펙티노마이신(spectinomycin) HCl, 스피로놀락톤(spironolactone), 스타노졸롤(stanozolol), 스트렙토키나아제(streptokinase), 스트렙토조신(streptozocin), 숙시머(succimer), 숙시닐콜린(succinylcholine) 클로라이드, 수크랄페이트(sucralfate), 수펜타닐(sufentanil) 시트레이트, 술파클로르피리다진(sulfachlorpyridazine) 나트륨, 술파디아진(sulfadiazine)/트리메트로프림(trimethroprim), 술파메톡사졸(sulfamethoxazole)/트리메토프림(trimethoprim), 술파디멘톡신(sulfadimentoxine), 술파디메톡신(sulfadimethoxine)/오르메토프림(ormetoprim), 술파살라진(sulfasalazine), 타우린, 테폭살린(tepoxaline), 테르비나플린(terbinafline) HCl, 테르부탈린(terbutaline) 술페이트, 테스토스테론, 테트라시클린 HCl, 티아벤다졸(thiabendazole), 티아세타르사미드(thiacetarsamide) 나트륨, 티아민 HCl, 티오구아닌(thioguanine), 티오펜탈(thiopental) 나트륨, 티오테파(thiotepa), 티로트로핀(thyrotropin), 티아물린(tiamulin), 티카르실린(ticarcilin) 디나트륨, 틸레타민(tiletamine) HCl/졸라제팜(zolazepam) HCl, 틸목신(tilmocsin), 티오프로닌(tiopronin), 토브라마이신(tobramycin) 술페이트, 토카이니드(tocainide) HCl, 톨라졸린(tolazoline) HCl, 텔페남산(telfenamic acid), 토피라메이트(topiramate), 트라마돌(tramadol) HCl, 트림시놀론 아세토니드(trimcinolone acetonide), 트리엔틴(trientine) HCl, 트릴로스탄(trilostane), 트리메프락신(trimepraxine) 타르트레이트 w/프레드니솔론, 트리펠렌아민(tripelennamine) HCl, 틸로신(tylosin), 우르도시올(urdosiol), 발브로산(valproic acid), 바나듐, 반코마이신(vancomycin) HCl, 바소프레신(vasopressin), 베쿠로늄(vecuronium) 브로미드, 베라파밀(verapamil) HCl, 빈블라스틴(vinblastine) 술페이트, 빈크리스틴(vincristine) 술페이트, 비타민 E/셀레늄, 와파린(warfarin) 나트륨, 크실라진 HCl, 이오힘빈(yohimbine) HCl, 자피를루카스트(zafirlukast), 지도부딘(zidovudine) (AZT), 아연 아세테이트/아연 술페이트, 조니사미드(zonisamide) 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 한 구현예에서, 배경기술에 상기 기재된 바와 같이, 기타 아릴피라졸 화합물, 예컨대, 페닐피라졸 (예를 들어, 피프로닐) 은, 본 발명의 1-아릴-5-알킬 피라졸 화합물과의 조합에 적합하다. 상기 아릴피라졸 화합물의 예는 비제한적으로 미국 특허 번호 6,001,384; 6,010,710; 6,083,519; 6,096,329; 6,174,540; 6,685,954 및 6,998,131 (각각은 Merial, Ltd., Duluth, GA 에 양도됨) 에 기재된 것을 포함한다.
본 발명의 다른 구현예에서, 노둘리스포르산(nodulisporic acid) 및 이의 유도체 (공지된 살진드기제, 구충제, 항기생충제 및 살충제 중 한 종류) 는 본 발명의 조성물에 첨가될 수 있다. 상기 화합물은 인간 및 동물에 있어서 감염의 치료 또는 예방에 사용되고, 예를 들어, 미국 특허 번호 5,399,582 및 5,962,499 에 기재되어 있다. 조성물은, 전체 입체이성체, 예컨대, 상기 인용된 문헌에 기재된 것을 포함하는, 종래 기술에서 공지된 하나 이상의 노둘리스포르산을 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에서, 살진드기제, 구충제 및 살충제로서 작용하는 하나 이상의 마크로시클릭 락톤은 본 발명의 조성물에 첨가될 수 있다. 마크롤리드는 종래 기술에 널리 공지되어 있고 (예를 들어, Macrolides - Chemistry, pharmacology and clinical uses - edited by Bryskier et al., publ.. by Arnette Blackwell, (1993) 참고), 비제한적으로 12원 고리 마크롤리드 (예를 들어, 메티마이신(methymycin), 네오메티마이신(neomethymycin), YC-17, 리토린(litorin)); 14원 고리 마크롤리드 (예를 들어, 에리트로마이신 A-F, 올레안도마이신(oleandomycin), 스포레아미신(sporeamicin), 록시트로마이신(roxithromycin), 디리트로마이신(dirithromycin), 플루리트로마이신(flurithromycin), 클라리트로마이신(clarithromycin), 다베르신(davercin); 15원 고리 마크롤리드 (예를 들어, 아지트로마이신(azithromycin)); 16원 고리 마크롤리드 (예를 들어, 조사마이신(josamycin), 키타사마이신(kitasamycin), 스피라마이신(spiramycin), 미데카마이신(midecamycin), 로키타미이신(rokitamycin), 미오카미신(miokamicin); 및 17원 고리 마크롤리드 (예를 들어, 란카디신(lankadicin)) 를 포함한다.
마크로시클릭 락톤은 또한, 비제한적으로, 아버멕틴, 예컨대, 아바멕틴(abamectin), 디마멕틴(dimadectin), 도라멕틴(doramectin), 에마멕틴(emamectin), 에프리노멕틴(eprinomectin), 이버멕틴, 라티덱틴(latidectin), 레피멕틴(lepimectin), 셀라멕틴(selamectin) 및 밀베마이신, 예컨대, 밀베멕틴(milbemectin), 밀베마이신 D, 목시덱틴 및 네마덱틴(nemadectin)을 포함한다. 또한, 상기 아버멕틴 및 밀베마이신의 5-옥소 및 5-옥심 유도체가 포함된다. 아릴피라졸 화합물과 마크로시클릭 락톤과의 조합예는 비제한적으로 미국 특허 번호 6,426,333; 6,482,425; 6,962,713 및 6,998,131 (각각은 Merial, Ltd., Duluth, GA 에 양도됨) 에 기재된 것을 포함한다.
마크로시클릭 락톤 화합물은 종래 기술에 공지되고 상업적으로 또는 종래 기술에 공지된 합성 기술을 통해 용이하게 수득될 수 있다. 널리 이용가능한 기술적 및 상업적 문헌이 참고된다. 아버멕틴, 이버멕틴 및 아바멕틴에 대해, 예를 들어, 하기 문헌이 참고된다: "Ivermectin and Abamectin", 1989, by M.H. Fischer and H. Mrozik, William C. Campbell, published by Springer Verlag., 또는 Albers-Schoeberg et al. (1981), "Avermectins Structure Determination", J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221. 도라멕틴에 대해, 문헌 "Veterinary Parasitology", vol. 49, No. 1, July 1993, 5-15 가 참고될 수 있다. 밀베마이신에 대해, 특히, Davies H.G. et al., 1986, "Avermectins and Milbemycins", Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. et al., 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336, 미국 특허 번호 4,134,973 및 EP 0 677 054 가 참고될 수 있다.
마크로시클릭 락톤은 천연 생성물이거나 또는 이의 반합성 유도체이다. 아버멕틴 및 밀베마이신의 구조는, 예를 들어, 착물 16원 마크로시클릭 락톤 고리를 공유함으로써 밀접하게 관련되지만; 밀베마이신은 아버멕틴의 글리코시드 부분이 부족하다. 천연 생성물 아버멕틴은 미국 특허 번호 4,310,519 to Albers-Schoeberg et al. 에 개시되어 있고, 22,23-디히드로 아버멕틴 화합물은 미국 특허 번호 4,199,569 (Chabala et al.) 에 개시되어 있다. 또한, 특히, 미국 특허 번호 4,468,390 (Kitano), 미국 특허 번호 5,824,653, EP 0 007 812 A1, 영국 특허 명세서 1 390 336, EP 0 002 916 (Beuvry et al.) 및 뉴질랜드 특허 번호 237 086 (Ancare) 이 언급된다. 자연 발생 밀베마이신은 미국 특허 번호 3,950,360 (Aoki et al.) 뿐만 아니라 "The Merck Index", 12th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996) 에 인용된 각종 참고문헌에 기재되어 있다. 라티덱틴은 "International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)", WHO Drug Information, vol. 17, no. 4, pp. 263-286, (2003) 에 기재되어 있다. 상기 종류의 화합물의 반합성 유도체는 종래 기술에 널리 공지되어 있고, 예를 들어, 미국 특허 번호 5,077,308, 미국 특허 번호 4,859,657, 미국 특허 번호 4,963,582, 미국 특허 번호 4,855,317, 미국 특허 번호 4,871,719, 미국 특허 번호 4,874,749, 미국 특허 번호 4,427,663, 미국 특허 번호 4,310,519, 미국 특허 번호 4,199,569, 미국 특허 번호 5,055,596, 미국 특허 번호 4,973,711, 미국 특허 번호 4,978,677, 미국 특허 번호 4,920,148 및 EP 0 667 054 에 기재되어 있다.
본 발명의 다른 구현예에서, 곤충 성장 조절제 (IGR) 로서 공지된 종류의 살진드기제 또는 살충제는 또한 본 발명의 조성물에 첨가될 수 있다. 상기 군에 속하는 화합물은 사용자에게 널리 공지되어 있고 광범위 상이한 화학 종류를 나타낸다. 상기 화합물은 모두 해충의 진화 또는 성장을 간섭하는 작용을 한다. 곤충 성장 조절제는, 예를 들어, 미국 특허 번호 3,748,356; 미국 특허 번호 3,818,047; 미국 특허 번호 4,225,598; 미국 특허 번호 4,798,837; 미국 특허 번호 4,751,225, EP 0 179 022 또는 U.K. 2 140 010 뿐만 아니라 미국 특허 번호 6,096,329 및 6,685,954 (모두 Merial Ltd., Duluth, GA 에 양도됨) 에 기재되어 있다. 사용에 적합한 IGR 의 예는 비제한적으로 메토프렌(methoprene), 피리프록시펜(pyriproxyfen), 히드로프렌(hydroprene), 시로마진(cyromazine), 플루아주론, 루페누론, 노발루론, 피레트로이드, 포름아미딘 및 1-(2,6-디플루오로벤조일)-3-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐우레아를 포함한다.
조성물을 형성하기 위한 본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 구충제는 비제한적으로 클로술론을 포함하는 벤젠디술폰아미드 화합물; 또는 비제한적으로 프라지콴텔, 피란텔 또는 모란텔을 포함하는 촌충제(cestodal agent)일 수 있다.
조성물을 형성하기 위한 본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 항기생충제는 비제한적으로, 마비 및 기생충 죽음을 제공하는 세크레틴 수용체 종류에 속하는 새닙스앞의 수용체를 자극시킴으로써 신경근육 접합부에서 작용하는 데프시펩티드(depsipeptide)를 포함하는 생물학적 활성 펩티드 또는 단백질일 수 있다. 데프시펩티드의 한 구현예에서, 데스피펩티드는 에모뎁시드(emodepside)이다.
조성물을 형성하기 위한 본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 살충제는 스피노신(spinosyn) (예를 들어, 스피노사드(spinosad)) 또는 치환 피리딜메틸 유도체 화합물, 예컨대, 이미다클로프리드(imidacloprid)일 수 있다. 상기 종류의 제제는 상기 및, 예를 들어, 미국 특허 번호 4,742,060 또는 EP 0 892 060 에 기재되어 있다. 곤충의 특정 감염을 치료하기 위한 본 발명의 제형에 각각의 화합물이 사용될 수 있는지를 결정하는 것은 사용자의 숙련 수준 내에 있을 것이다.
조성물을 형성하기 위한 본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 살충제는 세미카르바존, 예컨대, 메타플루미존 (BAS3201) 일 수 있다. 메타플루미존은 각종 레피도프테라(Lepidoptera) 작물 해충 종에 공지된 활성을 갖는 상대적으로 안전한 화합물 (경구 LD50 > 5,000 mg/kg) 이다.
적합한 경우, 구충제, 살기생충제 및 살충제는 또한 농약 용도에 적합하게 상기 기재된 화합물의 군으로부터 선택될 수 있다.
일반적으로, 부가 구충제는 약 0.1 ㎍ 내지 약 10 mg 의 투여량으로 포함된다. 본 발명의 한 구현예에서, 부가 구충제는 약 1 ㎍ 내지 약 10 mg 의 투여량으로 포함된다. 본 발명의 다른 구현예에서, 부가 구충제는 약 5 내지 약 200 ㎍/동물 체중 kg 의 투여량으로 포함된다. 본 발명의 또다른 구현예에서, 부가 구충제는 약 0.1 내지 약 10 mg/동물 체중 kg 의 투여량으로 포함된다. 본 발명의 또다른 구현예에서, 부가 구충제는 약 0.5 내지 50 mg/kg 의 투여량으로 포함된다.
중량 기준으로, 1-아릴-5-알킬 피라졸 화합물 및 추가 살충제의 비율은 예를 들어 약 5/1 내지 약 10,000/1 이다. 그러나, 종래 기술의 당업자는 의도된 숙주 및 이의 용도를 위한 1-아릴-5-알킬 피라졸 화합물 및 추가 살충제의 적합한 비율을 선택할 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물의 합성 방법
화학식 (I) 의 화합물은 공지 방법 (즉, 화학 문헌에서 이전에 사용되거나 또는 기재된 방법) 의 적용 또는 적응에 의해 제조될 수 있다: 일반적으로 피라졸 고리 형성 이후, 필요한 경우 치환기 변화; 또는 WO 98/28278 (미국 특허 6,350,771), WO 87/03781 (미국 특허 5,232,940) 및 EP 780 378 (미국 특허 5,817,688) 중 하나 이상에 기재된 방법. 상기 기재된 방법의 측면에서, 하기 설명이 종래 기술의 당업자에게 명백할 것이다: 사용된 합성 단계의 순서는 가변적일 수 있고, 특히, 특정 기질에 존재하는 기타 관능기의 성질, 주요 중간체의 이용가능성, 및 (있다면) 채택된 보호기 전략 (예를 들어, "Protective Groups in Organic Synthesis (Third Edition)", eds. Greene and Wuts, Wiley-Interscience, (1999) 참고) 과 같은 요인에 의존할 것이다. 명백하게, 상기 요인은 또한 상기 합성 단계에서 사용을 위한 시약의 선택에 영향을 미칠 수 있을 것이다.
본 발명의 한 구현예에서, R3 이 할로메틸인 화학식 (I) 의 화합물은, R3 이 히드록시메틸인 화학식 (I) 의 상응하는 화합물과 할로겐화 시약, 더욱 특히, 브롬화 시약, 예컨대, 브롬 또는 N-브로모숙신이미드 및 트리페닐포스핀, 브롬화수소산의 혼합물; 또는 플루오르화 시약, 예컨대, 디메틸아미노술퍼 트리플루오리드, 디에틸아미노술퍼 트리플루오리드 (DASTTM 또는 비스(2-메톡시에틸)아미노술퍼 트리플루오리드 (DeoxofluorTM) 와의 반응으로 형성된다. 반응은 통상 용매, 예컨대, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 중에 일반적으로 -100 ℃ 내지 40 ℃ 의 온도에서 실시된다. 상기 방법의 요약은 문헌 [Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, R.C. Larock, pp. 353-360] 에서 알아내었다.
본 발명의 다른 구현예에서, R3 이 메틸인 화학식 (I) 의 화합물은, R3 이 할로메틸인 화학식 (I) 의 상응하는 화합물과 환원제, 예컨대, 디이소부틸 알루미늄 히드리드 (DIBAL-H), 리튬 알루미늄 히드리드, 나트륨 보로히드리드 또는 리튬 트리-sec-부틸 보로히드리드 (L-셀렉트리드(Selectride)TM) 와의 반응으로 형성된다. 상기 방법의 한 구현예에서, 환원제는 L-셀렉트리드TM 이다. 반응은 통상 용매, 예컨대, 디알킬 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르), 테트라히드로푸란 (THF) 중에 일반적으로 약 -100 ℃ 내지 약 40 ℃ 의 온도에서 실시된다. 상기 방법의 요약은 문헌 [Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, R.C. Larock, pp.18-21] 에서 알아내었다.
화학 문헌 및 EP 780 378 에 언급된 방법에 있어서, R3 이 히드록시메틸인 화학식 (I) 의 중간체는, R3 이 포르밀인 화학식 (I) 의 상응하는 화합물과 히드리드 시약, 예컨대, 디이소부틸 알루미늄 히드리드 (DIBAL-H), 리튬 알루미늄 히드리드, 나트륨 보로히드리드 또는 리튬 트리-sec-부틸 보로히드리드 (L-셀렉트리드TM) 와의 반응으로 형성된다. 상기 방법의 한 구현예에서, 히드리드제는 나트륨 보로히드리드이다. 반응은 용매, 예컨대, 디알킬 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르), 테트라히드로푸란 (THF), 또는 탄화수소 (예를 들어, 헥산 또는 톨루엔) 또는 이들의 혼합물 중에 실시될 수 있다. 약 -100 내지 용매 시스템의 약 환류 온도가 일반적으로 사용된다. 상기 방법의 한 구현예에서, 온도는 약 0 ℃ 내지 약 실온이다. 상기 방법의 요약은 문헌 [Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, R.C. Larock, pp.527-535] 에서 알아내었다. R3 이 히드록시메틸인 화학식 (I) 의 화합물은 신규이고, 구체적으로 상기 화학식 (I) 에서의 Z 가 C-F 인 경우, 본 발명의 추가 구현예를 구성한다.
EP 780 378 에 기재된 방법에 있어서, R3 이 포르밀인 화학식 (I) 의 중간체는 하기 화학식 (IIa) 의 화합물을 형성하기 위한 하기 화학식 (II) 의 화합물의 알켄 부분의 산화 분해로 형성된다:
[식중, RA 는 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 시아노 및 니트로로부터 선택된다];
상기 방법의 다른 구현예에서, RA 는 C1-C4 알킬카르보닐, C1-C4 알콕시카르보닐, 시아노 및 니트로로부터 선택된다. 상기 변형은 종래 기술의 당업자에게 널리 공지되어 있고, 예를 들어, 오존, 칼륨 퍼망가네이트, 나트륨 메타페리오데이트로 실현될 수 있다. 상기 방법은 임의로 용매, 예컨대, 메틸렌 클로라이드, 디에틸에테르, 클로로포름 중에 일반적으로 약 -100 내지 약 100 ℃ 온도에서 실시될 수 있다. 상기 방법의 요약은 문헌 [Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, R.C. Larock, pp. 595-596] 에서 알아내었다.
화학식 (II) 의 화합물은, "할로" 가 할로겐을 나타내는 화학식 (III) 의 화합물의 탈할로겐화수소반응으로 제조될 수 있다.
상기는 화학식 (III) 의 화합물과 염기, 예컨대, 트리에틸아민, 나트륨 히드록시드, 칼륨 히드록시드, 리튬 디이소프로필아미드 또는 1,8-디아자비시클로-[5.4.0]-운데크-7-엔 (DBU) 과의 반응으로 달성될 수 있다. 상기 방법의 한 구현예에서, 염기는 DBU 이다. 반응은 임의로 유기 용매, 예컨대, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 또는 톨루엔을 이용하여 그리고 일반적으로 사용된 염기에 따라 약 -100 내지 약 100 ℃ 에서 실시된다. 상기 방법의 요약은 문헌 [Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, R.C. Larock, pp. 131-132] 에서 알아내었다.
화학식 (II) 및 화학식 (III) 의 특정 화합물은 신규이고, 구체적으로 화학식 (II) 및 (III) 에서의 Z 가 C-F 인 경우, 그대로 본 발명의 추가 구현예를 구성한다. 화학식 (III) 의 화합물은, R3 이 NH2 인 화학식 (I) 의 화합물 (하기 화학식 (V)) 과 하기 화학식 (IV) 의 올레핀으로부터 제조될 수 있다:
상기 방법은, 예를 들어 문헌 [J. Org. Chem., 1977, 42 (14), 2431] 에 기재된 바와 같이, 알킬니트라이트 및 구리 (II) 할라이드의 존재 하에 R3 이 NH2 로 치환되는 화학식 (I) 의 화합물의 반응으로 달성된다. 종래 기술의 당업자는, 문헌 [Org. React., 1976, 24, 225-259] 에서 검토된 바와 같이, 상기를 미르웨인 (Meerwein) 아릴화 반응으로서 인식할 것이다. 상기 방법은 일반적으로 올레핀과 일반 유기 용매, 예컨대, 아세토니트릴의 혼합물 중에 약 -50 내지 약 100 ℃ 의 온도에서 실시된다. 상기 방법의 한 구현예에서, 온도는 약 실온이다.
R3 이 NH2 로 치환되는 화학식 (I) 의 화합물은 하나 이상의 하기 특허에 기재된 방법: WO 94/21606, WO 93/06089, WO 87/03781; EP 295 117, EP 234 119; 미국 특허 번호 5,232,940; 또는 당업자에 공지된 방법으로 제조될 수 있다. R3 이 NH2 인 화학식 (I) 의 특정 화합물은 신규이고, 구체적으로 상기 화학식 (I) 에서 Z 가 C-F 인 경우, 그대로 본 발명의 추가 구현예를 구성한다.
고급 산화 상태의 화학식 (I) 의 화합물, 즉, m 이 1 또는 2 인 화합물의 합성은 종래 기술에 공지된 종래 산화제를 이용하여 화학식 (Ibis) 의 상응하는 전구체 화합물의 산화로 달성될 수 있다.
[식중, m 은 0 또는 1 이다].
본 발명의 한 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물의 합성을 위한 일반 반응식은 하기와 같이 기재될 수 있다:
본 발명의 한 구현예에서, R3 이 에틸인 화학식 (I) 의 화합물은, 수소 공급원 (예를 들어, 수소 기체, 나트륨 히드리드, 리튬 알루미늄 히드리드 또는 나트륨 보로히드리드) 의 존재 하에 R3 이 촉매 수소화에 의해 비닐로 치환되는 화학식 (I) 의 상응하는 화합물과 하나 이상의 촉매 금속 (예컨대, 코발트, 니켈, 팔라듐, 플라티늄, 루테늄 및 로듐) 과의 반응으로 제조될 수 있다. 반응은 일반적으로 용매, 예컨대, 알콜 (예를 들어, 에탄올 또는 메탄올) 중에 약 -100 ℃ 내지 약 200 ℃ 온도에서 실시된다. 상기 방법의 요약은 문헌 [Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, R.C. Larock, pp.6-8] 에서 알아내었다.
R3 이 비닐로 치환되는 화학식 (I) 의 화합물은, 염기 (예를 들어, 세슘 플루오리드 또는 세슘 카르보네이트) 의 부재 또는 존재 하에 비닐트리부틸주석과 그리고 팔라듐 촉매, 예컨대, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐과, R3 이 할로겐 (예를 들어, 염소, 요오드 또는 브롬) 으로 치환되는 화학식 (I) 의 상응하는 화합물과의 반응으로 제조될 수 있다. 반응은 일반적으로 용매, 예컨대, 알콜 (예를 들어, 에탄올), 디알킬 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르), 테트라히드로푸란 (THF), 또는 디옥산 중에 일반적으로 약 10 ℃ 내지 약 300 ℃ 온도에서 실시된다. 반응은 밀봉관에서 마이크로파로 가열될 수 있다. 상기 변형은 스틸레 크로스-커플링 (Stille Cross-Coupling) 반응으로서 공지되어 있고, 상기 방법의 요약은 문헌 ["Metal-Catalyzed Cross Coupling Reactions", Wiley-VCH publishers, 1998, F. Diedrich and P.J. Stang, chapter 4 by T.N. Mitchell] 에서 알아내었다.
본 발명의 화합물의 대안적 합성 방법
본 발명의 제 2 측면의 다른 구현예는 하기 단계를 포함하는 하기 화학식 (I) 의 1-아릴-5-알킬 피라졸 화합물 또는 이의 염의 제조 방법을 제공한다:
[식중:
R1 은 수소, 시아노, 할로겐, R8, 포르밀, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, 또는 -C(S)NH2 이고;
R2 는 R8 또는 -S(O)mR11 이고;
R3 은 메틸, 에틸 또는 C1-C4 할로알킬이고;
R4, R5 및 R7 은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 시아노 또는 니트로이고;
R6 은 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알킬옥시, 시아노, 니트로, -C(O)R12, -S(O)nR12 또는 SF5 이고;
Z 는 질소 원자 또는 C-R13 이고;
R8 은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬 또는 할로시클로알킬이고;
R9 는 수소, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시이고;
R10 은 수소, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시이고;
R11 은 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐 또는 시클로알킬이고;
R12 는 알킬 또는 할로알킬이고;
R13 은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 할로알콕시이고;
m 은 0, 1 또는 2 이고;
n 은 0, 1 또는 2 이다];
(i) 하기 화학식 (II) 의 화합물을 화학식 R2-Y 의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (III) 의 화합물을 생성하는 단계:
[식중,
Ra 는 R8, -O-R8 또는 NR9R10 이고,
R2, R3 R8, R9 및 R10 은 상기 정의된 바와 같고
Y 는 이탈기, 예컨대, 할로겐이다
(화학식 (II) 및 화학식 (III) 의 디-케토 화합물은 또한 이들의 에놀형으로 존재할 수 있다)];
(ii) 상기 화학식 (III) 의 화합물을 하기 화학식 (Va) 의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 하기 화학식 (VI) 의 화합물을 생성하는 단계:
[식중, Ra, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 Z 는 하기 정의된 바와 같다]; 및
(iii) 염기 촉매화 가수분해 및 후속 산성화에 의한, Ra 가 O-R8 이고 R8 이 상기 정의된 바와 같은 화학식 (VI) 의 에스테르 부분의 탈에스테르화로 하기 화학식 (VIa) 에 상응하는 화합물을 형성하는 단계:
(iv) 상기 화학식 (VIa) 의 화합물을 유도체화시켜 화학식 (I) 의 화합물을 생성하는 단계.
본 발명의 제 2 측면의 1차 구현예에서, 단계 (iv) 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(a) 탈카르복실화 단계;
(b) Ra 가 할로겐, 예컨대, 클로라이드인 화학식 (VIa) 또는 화학식 (VI) 의 화합물을 R9 및 R10 이 상기 정의된 바와 같은 HNR9R10 과 반응시키는 단계;
(c) (i) -CO2H 부분의 -CH2OH 로의 환원 단계;
(ii) -CHO 를 형성하기 위한 산화 단계;
(iii) 그리냐르 시약 (R8-Mg-할로겐) 과의 반응;
(iv) 추가 산화 단계; 또는
(ia) 상응하는 N-메톡시-N-메틸 아미드 (웨인렙(Weinreb) 아미드) 를
형성하기 위한 시약과 (VIa) 의 -CO2H 부분의 반응 단계; 및
(iia) 그리냐르 시약 (R8-Mg-할로겐) 또는 유기리튬 시약 (R8-Li) 과의
반응 단계.
웨인렙 아미드로부터의 일반 케톤 형성은 문헌 [March's Advanced Organic Chemistry - Reactions, Mechanisms and Structure (6th Edition), ed. Michael B. Smith and Jerry March, Wiley Interscience (John Wiley & Sons, Inc.), page 1448, (2007)] 에 기재되어 있다.
본 발명의 제 2 측면의 2차 구현예에서, 단계 (iv) 는 R1 이 수소인 화학식 (I) 의 화합물을 형성하기 위한 화학식 (IIa) 의 화합물의 탈카르복실화이다.
본 발명의 제 2 측면의 3차 구현예에서, 단계 (iv) 는 R1 이 할로겐인 화학식 (I) 의 화합물을 제조하기 위한 탈카르복실화 단계 이후 할로겐화 단계이다. 일반 탈카르복실화 이후 할로겐화 방법의 예는 문헌 [Morimoto et al, "Synthesis of Halosulfuron-methyl via Selective Chlorination at 3- and/or 5-position of Pyrazole-4-carboxylates", J. Het. Chem., 34: 537-540 (1997)] 이다.
본 발명의 제 2 측면의 4차 구현예에서, 단계 (iv) 는, 커플링제, 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드 등의 존재 하에, 화학식 (VIa) 의 화합물을 HNR9R10 (식중, R9 및 R10 은 상기 정의된 바와 같다) 과 반응시켜 R1 이 CONR9R10 인 화학식 (I) 의 화합물을 형성하는 것을 포함한다. 상기 변형의 일반 기재는 문헌 [March's Advanced Organic Chemistry - Reactions, Mechanisms and Structure (6th Edition), ed. Michael B. Smith and Jerry March, Wiley Interscience (John Wiley & Sons, Inc.), page 1430-1434 (16-74 - Acylation of Amines by Carboxylic Acids - 아미노-de-hydroxylation), (2007)] 에 기재되어 있다.
본 발명의 제 2 측면의 5차 구현예에서, 단계 (iv) 는, Ra 가 할로겐, 예컨대, 클로라이드인 화학식 (VI) 의 화합물을 HNR9R10 (식중, R9 및 R10 은 상기 정의된 바와 같다) 과 반응시켜 R1 이 CONR9R10 인 화학식 (I) 의 화합물을 형성하는 것을 포함한다. 상기 변형의 일반 기재는 문헌 [March's Advanced Organic Chemistry - Reactions, Mechanisms and Structure (6th Edition), ed. Michael B. Smith and Jerry March, Wiley Interscience (John Wiley & Sons, Inc.), page 1427-1429 (16-72 - Acylation of Amines by Acyl Halides - Amino-de-halogenation), (2007)] 에 기재되어 있다.
본 발명의 제 2 측면의 6차 구현예에서, 단계 (iv) 는, Ra 가 할로겐, 예컨대, 클로라이드인 화학식 (VIa) 또는 화학식 (VI) 의 화합물을 HNR9R10 (식중, R9 및 R10 은 모두 수소이다) 과 반응시켜 R1 이 CONR9R10 인 화학식 (I) 의 화합물을 형성하고, 추가로 탈수제, 예컨대, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 등과 반응시켜, R1 이 시아노인 화학식 (I) 의 화합물을 형성하는 것을 포함한다. 상기 변형의 일반 기재는 문헌 [March's Advanced Organic Chemistry - Reactions, Mechanisms and Structure (6th Edition), ed. Michael B. Smith and Jerry March, Wiley Interscience (John Wiley & Sons, Inc.), page 1549-1550 (17-30 - Dehydration of Unsubstituted Amides - N,N-dihydro-C-oxo-bielimination), (2007)] 에 기재되어 있다.
본 발명의 제 2 측면의 7차 구현예에서, 단계 (iv) 는 Ra 가 HNR9R10 (식중, R9 및 R10 은 모두 상기 수소이다) 인 화학식 (VI) 의 아미드를 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디술피드 (로웨손 시약으로 공지됨) 및 관련 시약과 반응시켜 R1 이 C(S)NH2 인 화학식 (I) 의 티오아미드를 형성하는 것을 포함한다. 상기 변형의 일반 기재는 문헌 [March's Advanced Organic Chemistry - Reactions, Mechanisms and Structure (6th Edition), ed. Michael B. Smith and Jerry March, Wiley Interscience (John Wiley & Sons, Inc.), page 1277-1278 (16-11 - The Addition of H2S and Thiols to Carbonyl Compounds - O-Hydro-C-mercapto-addition), (2007)] 에 기재되어 있다.
본 발명의 제 2 측면의 8차 구현예에서, 단계 (iv) 는 하기를 포함한다: (i) 화학식 (VIa) 의 화합물에서 -CO2H 부분을 -CH2OH 로 환원시킴; (ii) -CH2OH 부분을 산화시켜 화학식 (IIa) 의 화합물에서 -CHO 부분을 형성함; (iii) -CHO 부분을 그리냐르 시약 (R8-Mg-할로겐) 또는 유기리튬 시약과 반응시킴; 및 (iv) 추가 산화 단계.
본 발명의 제 2 측면의 9차 구현예에서, 단계 (iv) 는 하기를 포함한다: (i) 화학식 (VIa) 의 화합물에서 -CO2H 부분을 -CH2OH 로 환원시킴; (ii) -CH2OH 부분을 산화시켜 화학식 (IIa) 의 화합물에서 -CHO 부분을 형성함; (iii) -CHO 부분을 그리냐르 시약 (R8-Mg-할로겐) 또는 유기리튬 시약과 반응시킴; 및 (iv) 히드록실 부분을 추가로 환원시켜 R1 이 R8 인 화학식 (I) 의 화합물을 수득함.
상기 기재된 방법이 아릴 피라졸 화합물을 유도체화시켜 R3 에서 알킬 부분을 형성한다는 점에서 화학식 (I) 의 1-아릴-5-알킬 피라졸 화합물의 대안적 제조 방법은 상기 기재된 방법과 상이하다. 그러나, 대안적 방법은 부착된 R3 의 알킬 부분을 미리 갖는 피라졸 고리의 형성에 관한 것이다. 후속 공정 단계는 R1 위치에서의 부분의 유도체화에 관한 것이다. 본 발명은 대형 아릴 피라졸 구조의 조작이 필요한 공정 단계를 적게 사용하는 더욱 우수한 방법으로, 즉, 소형 화합물로 작업한 후 나중에 조합하여 대형 아릴 피라졸 구조를 형성함으로써 유도체화가 대부분 달성된다.
대안적으로, 본 발명의 제 2 측면의 10차 구현예는 하기를 포함하는 화학식 (I) 의 1-아릴-3,4,5-3치환 피라졸 화합물의 제조 방법을 제공한다:
(i) 하기 화학식 (III) 의 화합물을 히드라진 또는 이의 염과 반응시켜 하기 화학식 (IV) 의 화합물을 형성함:
[식중, Ra, R2 및 R3 은 상기 의미를 갖는다];
(iii) 상기 화학식 (IV) 의 화합물을 하기 화학식 (Vb) (식중, L 은 이탈기이다) 의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (VI) 의 화합물을 형성함:
[식중, Ra, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 Z 는 상기 의미를 갖고, L 은 이탈기이다 (적합한 이탈기는 비제한적으로 할로겐, 트리플루오로메탄 술포닐, 메탄술포닐, 톨루엔술포닐 등을 포함한다);
(iv) 임의로, 화학식 (VI) 의 화합물을 -C(=O)Ra 부분으로 관능기 변형시킴.
본 발명의 제 2 측면의 11차 구현예는 화학식 (I) 의 1-아릴-3,4,5-3치환 피라졸의 제조 방법이 고 수율로 생산한다는 것이다. 본 발명의 제 3 측면의 한 구현예에서, 수율은 (본 발명의 두 대안적 방법에 대해) 약 55% 내지 약 95% 이다.
본 발명의 제 2 측면의 12차 구현예는 우수한 위치선택성으로 1,3-디케톤으로부터의 1-아릴-3,4,5-3치환 피라졸의 제조 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 제 4 측면의 한 구현예에서, 화학식 (III) 의 화합물로부터 화학식 (VI) 의 화합물 형성의 위치선택성은 약 70% 내지 약 +99% 이다.
본 발명의 제 2 측면의 13차 구현예는 관능기 변형에 의해 화학식 (I) 의 화합물을 추가로 유도체화시키는 것이다.
본 발명의 제 2 측면의 14차 구현예는 관능기 변형이 본 발명의 제 1 측면의 단계 (iv) 에 상응하는 것이다.
R1 이 -C(O)OR8 인 본 발명의 제 2 측면의 15차 구현예는 4 단계 공정을 통해 CN 으로서 R1 을 형성하는 것으로, 단계 1 은 화학식 (VIb) 의 화합물을 염기와 반응시킨 후 산성화시켜 화학식 (Via) 의 화합물을 형성하는 것을 포함하고, 단계 2 는 화학식 (VIa) 의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜 화학식 (VIc) 의 화합물을 형성하는 것을 포함하고, 단계 3 은 화학식 (VIc) 의 화합물을 아미노 염기와 반응시켜 화학식 (VId) 의 화합물을 형성하는 것을 포함하고, 단계 3 은 화학식 (VId) 의 화합물을 탈수제, 예컨대 SOCl2 와 반응시켜 화학식 (I) 의 화합물을 형성한다. 상기 변형의 한 예는 하기 반응식에서 묘사된다:
R2 가 -S(O)mR11 (식중, m 이 0 또는 1 이다) 인 본 발명의 제 2 측면의 16차 구현예에서, 황이 산화되어 -S(O)mR7 (식중, m 이 각각 1 및 2 이다) 를 형성한다.
본 발명의 17 측면은 화학식 (II) 의 화합물을 화합물 R2-Y 와 반응시켜 하기 화학식 (III) 의 화합물을 형성하는 1,3-디카르보닐 화합물을 제조하는 것이다 - 하기 식 참고:
[식중, Ra, R2, R3 및 Z 는 상기 의미를 갖는다].
(화학식 (II) 및 화학식 (III) 의 디-케토 화합물이 또한 이들의 에놀형으로 존재할 수 있다). 유리하게는, R2 는 -S(O)mR11 이다.
본 발명의 18차 측면은 하기 화학식 (III) 의 화합물을 히드라진과 반응시켜 화학식 (IV) 의 화합물을 형성하는 화학식 (IV) 의 화합물을 제조하는 것이다 - 하기 식 참고:
[식중, Ra, R2 및 R3 은 상기 의미를 갖는다].
본 발명에서 사용된 산, 염기 및 용매 그리고 개별 공정 단계, 예컨대, 알킬화, 그리냐르 반응/시약, 할로겐화 및 산화는 종래 기술의 당업자에게 명백할 것이다 (예를 들어, Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry (Fifth Edition), Furniss et al., Longman Scientific & Technical (1989); Protective Groups in Organic Synthesis (Third Edition), Greene & Wuts, Wiley Interscience (1999); March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (6th Edition), March & Smith, Wiley, (2007); Advanced Organic Chemistry (Part A - Structure and Mechanisms - 4 th Edition), Carey & Sundberg, Springer Science (2000); Advanced Organic Chemistry (Part B - Reaction and Synthesis - 4 th Edition), Carey & Sundberg, Springer Science (2001); Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, Kurti and Czako, Academic Press (2005).
화학식 (II) 의 화합물을 화학식 R2-Z 의 화합물과 반응시켜 화학식 (III) 의 화합물을 형성하는 방법에 적합한 용매는 비제한적으로 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 할로겐화 탄화수소 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
화학식 (II) 의 화합물을 화학식 R2-Z 의 화합물과 반응시켜 화학식 (III) 의 화합물을 형성하는 방법에 적합한 염기는 비제한적으로 금속 히드리드, 금속 비스(트리메틸실릴)아미드, 알킬아민, 예컨대, 트리알킬아민, 히드록시드, 예컨대, 금속 히드록시드 및 알콕시드, 예컨대, 금속 알콕시드를 포함한다.
화학식 (II) 의 화합물을 화학식 R2-Z 의 화합물과 반응시켜 화학식 (III) 의 화합물을 형성하는 방법에 적합한 온도는 약 -50 내지 약 50 ℃ 범위이다.
화학식 (IV) 의 화합물을 화학식 (V) 의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 화학식 (I) 의 화합물을 형성하는 방법에 적합한 용매는 비제한적으로 알콜, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올; 물; 테트라히드로푸란; 디메틸아미노 포르메이트; 할로겐화 탄화수소 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
화학식 (IV) 의 화합물을 화학식 (V) 의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 화학식 (I) 의 화합물을 형성하는 방법에 적합한 첨가제는 비제한적으로 산성 화합물, 예컨대, 수소 할라이드, 황산, 질산 및 카르복실산을 포함한다.
화학식 (IV) 의 화합물을 화학식 (V) 의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 화학식 (I) 의 화합물을 형성하는 방법에 적합한 온도는 약 -20 내지 약 100 ℃ 범위이다.
치료 방법, 투여 범위 및 투여 경로
본 발명은 또한, 본 발명의 조성물의 외부 구충제 활성량을 투여함으로써 외부기생충 감염에 대한, 동물 (예를 들어, 포유류 또는 조류) 의 치료 방법에 관한 것이다. 치료될 수 있는 포유류는 비제한적으로 인간, 고양이, 개, 축우, 닭, 소, 사슴, 염소, 말, 라마, 돼지, 양 및 야크를 포함한다. 본 발명의 한 구현예에서, 치료받는 포유류는 인간, 고양이 또는 개이다.
외부기생충에 대한 치료를 위한 또다른 구현예에서, 외부기생충은 속 (genus) 시테노세팔리데스, 리피세팔루스, 데르마센토르, 익소데스, 부필루스, 암빌롬마(Ambylomma), 헤마피살리스(Haemaphysalis), 히알롬마(Hyalomma), 사르코프테스, 프소로프테스, 오토덱테스, 코리오프테스(Chorioptes), 히포데르마, 다말리니아(Damalinia), 리노그나투스, 헤마토피누스(Haematopinus), 솔레노프테스(Solenoptes), 트리코덱테스, 및 펠리콜라(Felicola) 를 포함하는 하나 이상의 곤충 또는 거미이다.
외부기생충에 대한 치료를 위한 또다른 구현예에서, 외부기생충은 시테노세팔리데스, 리피세팔루스, 데르마센토르, 익소데스 및/또는 부필루스 속(genus)이다. 치료되는 외부기생충은 비제한적으로 벼룩, 진드기, 응애, 모기, 파리, 이, 검정파리 및 이들의 조합을 포함한다. 특정예는 비제한적으로 고양이 및 개 벼룩 (시테노세팔리데스 펠리스, 시테노세팔리데스 에스피. 등), 응애 (리피세팔루스 에스피., 익소데스 에스피., 데르마센토르 에스피., 암블리오마(Amblyoma) 에스피. 등), 및 진드기 (데모덱스 에스피., 사르코프테스 에스피., 오토덱테스 에스피. 등), 이 (트리코덱테스 에스피., 케일레티엘라 에스피., 리그노나투스 에스피. 등), 모기 (아에데스(Aedes) 에스피., 쿨렉스(Culex) 에스피., 아노펠레스(Anopheles) 에스피. 등) 및 파리 (헤마토비아 에스피., 무스카 에스피., 스토목시스 에스피., 데마토비아(Dematobia) 에스피, 코클리오미아 에스피. 등) 을 포함한다. 외부기생충에 대한 치료를 위한 또다른 구현예에서, 외부기생충은 벼룩 및/또는 진드기이다.
외부기생충의 추가예는 비제한적으로 응애 속 부필루스, 특히 종 미크로플러스 (소진드기), 데콜로라투스 및 안눌라투스; 구더기, 예컨대, 데르마토비아 호미니스 (브라질에서 베르네로 공지됨) 및 코클리오미아 호미니보락스 (양털파리); 양 말파리, 예컨대, 루실리아 세리카타, 루실리아 쿠프리나 (오스트레일리아, 뉴질랜드 및 남아프리카에서 검정파리 스트라이크로서 공지됨), 플라이즈 프라퍼, 즉 성충이 기생충을 구성하는 것, 예컨대, 헤마토비아 이리탄스 (뿔파리); 이, 예컨대, 리노그나투스 비툴리 등; 및 진드기, 예컨대, 사르코프테스 스카비에이 및 소로프테스 오비스를 포함한다. 상기 리스트는 비제한적이며 기타 외부기생충은 동물 및 인간에 해로운 종래 기술에 널리 공지되어 있다. 이들은, 예를 들어 이주성 쌍시류 애벌레를 포함한다.
회충제(anthelmintic agent)가 본 발명의 조성물에 첨가되는 경우, 조성물은 또한 외부기생충, 예컨대, 아나플로세팔라(Anaplocephala), 안실로스토마(Ancylostoma), 아네카토르(Anecator), 아스카리스(Ascaris), 카필라리아(Capillaria), 쿠페리아(Cooperia), 디필리듐(Dipylidium), 디로필라리아(Dirofilaria), 데키노코쿠스(Echinococcus), 엔테로비우스(Enterobius), 파스시올라(Fasciola), 헤몬쿠스(Haemonchus), 오소파고스투뭄(Oesophagostumum), 오스테르타기아(Ostertagia), 톡소카라(Toxocara), 스트론길로이드(Strongyloides), 톡사카리스(Toxascaris), 트리키넬라(Trichinella), 트리쿠리스(Trichuris), 및 트리코스트론길루스(Trichostrongylus)로 이루어진 군으로부터 선택된 기생충을 처리하는데 사용될 수 있다.
조성물에 첨가되는 기타 살충제와 함께 또는 없이, 본 발명은 또한 비제한적으로 하기의 해충을 포함하는 기타 해충을 처리하는데 사용될 수 있다:
(1) 이소포다(Isopoda) 목(order), 예를 들어, 오니스쿠스 아셀루스(Oniscus asellus), 아르마딜리듐 불가레(Armadillidium vulgare) 및 포르셀리오 스카베르(Porcellio scaber);
(2) 디플로포다(Diplopoda) 목, 예를 들어, 블라니울루스 구툴라투스(Blaniulus guttulatus);
(3) 킬로포다(Chilopoda) 목, 예를 들어, 게오필루스 카르포파구스(Geophilus carpophagus) 및 스쿠티게라 에스피피.(Scutigera spp.);
(4) 심필라(Symphyla) 목, 예를 들어, 수쿠티게렐라 임마쿨라타(Scutigerella immaculata);
(5) 티사누라(Thysanura) 목, 예를 들어, 레피스마 사카리나(Lepisma saccharina);
(6) 콜렘볼라(Collembola) 목, 예를 들어, 오니키우루스 아르마투스(Onychiurus armatus);
(7) 오르토프테라(Orthoptera) 목, 예를 들어, 아케타 도메스티쿠스(Acheta domesticus), 그릴로탈파(Gryllotalpa) 에스피피., 로쿠스타 미그라토리아 미그라토리오이데스(Locusta migratoria migratorioides), 멜라노플러스(Melanoplus) 에스피피. 및 스키스토세르카 그레가리아(Schistocerca gregaria);
(8) 블라타리아(Blattaria) 목, 예를 들어, 블라타 오리엔탈리스(Blatta orientalis), 페리플라네타 아메리카나(Periplaneta americana), 류코파에아 마데라에(Leucophaea maderae) 및 블라텔라 게르마니카(Blattella germanica);
(9) 데르마프테라(Dermaptera) 목, 예를 들어, 포르피쿨라 아우리쿨라리아(Forficula auricularia);
(10) 이소프테라(Isoptera) 목, 예를 들어, 레티쿨리테르메스 에스피피.;
(11) 프티라프테라(Phthiraptera) 목, 예를 들어, 페디쿨루스 후마누스 코르포리스(Pediculus humanus corporis), 헤마토피누스 에스피피., 리노그나투스 에스피피., 트리코덱테스 에스피피. 및 다말리니아 에스피피.;
(12) 티사노프테라(Thysanoptera) 목, 예를 들어, 헤르시노트립스 페모랄리스(Hercinothrips femoralis), 트립스 타바시(Thrips tabaci), 트립스 팔미(Thrips palmi) 및 프랑클리니엘라 아시덴탈리스(Frankliniella accidentalis);
(13) 헤테로프테라(Heteroptera) 목, 예를 들어, 유리가스테르(Eurygaster) 에스피피., 디스데르쿠스 인터메디우스(Dysdercus intermedius), 피에스마 콰드라타(Piesma quadrata), 시멕스 렉툴라리우스(Cimex lectularius), 로드니우스 프롤릭수스(Rhodnius prolixus) 및 트리아토마(Triatoma) 에스피피.;
(14) 호모프테라(Homoptera) 목, 예를 들어, 알레우로데스 브라시카에(Aleurodes brassicae), 베미시아 타바시(Bemisia tabaci), 트리알레우로데스 바포라리오룸(Trialeurodes vaporariorum), 아피스 고시피이(Aphis gossypii), 브레비코린 브라시카에(Brevicoryne brassicae), 크립토미주스 리비스(Cryptomyzus ribis), 아피스 파바에(Aphis fabae), 아피스 포미(Aphis pomi), 에리오소마 라니게룸(Eriosoma lanigerum), 히알로프테루스 아룬디니스(Hyalopterus arundinis), 필록세라 바스타트릭스(Phylloxera vastatrix), 펨피구스(Pemphigus) 에스피피., 마크로시품 아베나에(Macrosiphum avenae), 미주스(Myzus) 에스피피., 포로돈 후물리(Phorodon humuli), 로팔로시품 파디(Rhopalosiphum padi), 엠포아스카(Empoasca) 에스피피., 유스셀리스 빌로바투스(Euscelis bilobatus), 네포테트릭스 신크티세프스(Nephotettix cincticeps), 레카늄 코르니(Lecanium corni), 사이스세티아 올레아에(Saissetia oleae), 라오델팍스 스트리아텔루스(Laodelphax striatellus), 닐라파르바타 루겐스(Nilaparvata lugens), 아오니디엘라 아우란티이(Aonidiella aurantii), 아스피디오투스 헤데라에(Aspidiotus hederae), 슈도코쿠스(Pseudococcus) 에스피피. 및 입실라(Psylla) 에스피피.;
(15) 레피도프테라(Lepidoptera) 목, 예를 들어, 펙티노포라 고시피엘라(Pectinophora gossypiella), 부팔루스 피니아리우스(Bupalus piniarius), 케이마토비아 브루마타(Cheimatobia brumata), 리토콜레티스 블란카르델라(Lithocolletis blancardella), 히포노메우타 파델라(Hyponomeuta padella), 플루텔라 크실로스텔라(Plutella xylostella), 말라코소마 네우스트리아(Malacosoma neustria), 유프록티스 크리소르호에아(Euproctis chrysorrhoea), 리만트리아(Lymantria) 에스피피., 부쿨라트릭스 투르베리엘라(Bucculatrix thurberiella), 필록니스티스 시트렐라(Phyllocnistis citrella), 아그로티스(Agrotis) 에스피피., 유록사(Euxoa) 에스피피., 펠티아(Feltia) 에스피피., 에아리아스 인술라나(Earias insulana), 헬리오티스(Heliothis) 에스피피., 헬리코베르파(Helicoverpa) 에스피피., 마메스트라 브라시카에(Mamestra brassicae), 파놀리스 플람메아(Panolis flammea), 스포도프테라(Spodoptera) 에스피피., 트리코플루시아 니(Trichoplusia ni), 카르보카프사 포모넬라(Carpocapsa pomonella), 피에리스(Pieris) 에스피피., 킬로(Chilo) 에스피피., 피라우스트라 누빌라리스(Pyrausta nubilalis), 에페스티아 쿠에니엘라(Ephestia kuehniella), 갈레리아 멜로넬라(Galleria mellonella), 티네올라 비스셀리엘라(bisselliella), 티네아 펠리오넬라(Tinea pellionella), 호프만노필라 슈도스프레텔라(Hofmannophila pseudospretella), 카코에시아 포다나(Cacoecia podana), 카푸아 레티쿨라나(Capua reticulana), 코리스토네우라 푸미페라나(Choristoneura fumiferana), 클리시아 암비구엘라(Clysia ambiguella), 호모나 마그나니마(Homona magnanima), 토르트릭스 비리다나(Tortrix viridana) 및 시나프탈로세루스(Cnaphalocerus) 에스피피.;
(16) 콜레오프테라(Coleoptera) 목, 예를 들어, 아노비움 푼크타툼(Anobium punctatum), 리조페르타 도미니카(Rhizopertha dominica), 브루키디우스 오브텍투스(Bruchidius obtectus), 아칸토스셀리데스 오브텍투스(Acanthoscelides obtectus), 힐로트루페스 바줄루스(Hylotrupes bajulus), 아겔라스티카 알니(Agelastica alni), 레프티노타르사 데셈리네아타(Leptinotarsa decemlineata), 파에돈 코클레아리아에(Phaedon cochleariae), 디아브로티카(Diabrotica) 에스피피., 입실리오데스 크리소세팔라(Psylliodes chrysocephala), 에필라크나 바리베스티스(Epilachna varivestis), 아토마리아(Atomaria) 에스피피., 오리자에필루스 수리나멘시스(Oryzaephilus surinamensis), 안토노무스(Anthonomus) 에스피피., 시토필루스(Sitophilus) 에스피피., 오티오르린쿠스 술카투스(Otiorrhynchus sulcatus), 코스모폴리테스 소르디두스(Cosmopolites sordidus), 세우토르린쿠스 아시밀리스(Ceuthorrhynchus assimilis), 히페라 포스티카(Hypera postica), 데르메스테스(Dermestes) 에스피피., 트로고데르마(Trogoderma) 에스피피., 안트레누스(Anthrenus) 에스피피., 아타게누스 에스피피., 릭투스(Lyctus) 에스피피., 멜리게테스 아에네우스(Meligethes aeneus), 프티누스(Ptinus) 에스피피., 니프투스 홀로레우쿠스(Niptus hololeucus), 깁비움 입실로이데스(Gibbium psylloides), 트리볼리움(Tribolium) 에스피피., 테네브리오 몰리토르(Tenebrio molitor), 아그리오테스(Agriotes) 에스피피., 코노데루스(Conoderus) 에스피피., 멜롤론타 멜롤론타(Melolontha melolontha), 암피말론 솔스티티알리스(Amphimallon solstitialis) 및 코스텔리트라 제알란디카(Costelytra zealandica);
(17) 히메노프테라(Hymenoptera) 목, 예를 들어, 디프리온(Diprion) 에스피피., 호플로캄파(Hoplocampa) 에스피피., 라시우스(Lasius) 에스피피., 모노모리움 파라오니스(Monomorium pharaonis) 및 베스파(Vespa) 에스피피.;
(18) 디프테라(Diptera) 목, 예를 들어, 아에데스 에스피피., 아노펠레스 에스피피., 쿨렉스 에스피피., 드로소필라 멜라노가스테르(Drosophila melanogaster), 무스카 에스피피., 판니아(Fannia) 에스피피., 칼리포라 에리트로세팔라(Calliphora erythrocephala), 루실리아(Lucilia) 에스피피., 크리소미아(Chrysomyia) 에스피피., 쿠테레브라(Cuterebra) 에스피피., 가스트로필루스(Gastrophilus) 에스피피., 히포보스카(Hyppobosca) 에스피피., 스토목시스(Stomoxys) 에스피피., 오에스트루스(Oestrus) 에스피피., 히포데르마 에스피피., 타바누스(Tabanus) 에스피피., 탄니아(Tannia) 에스피피., 비비오 호르툴라누스(Bibio hortulanus), 오스시넬라 프리트(Oscinella frit), 포르비아(Phorbia) 에스피피., 페고미아 히오스시아미(Pegomyia hyoscyami), 세라티티스 카피타타(Ceratitis capitata), 다쿠스 올레아에(Dacus oleae), 티풀라 팔루도사(Tipula paludosa), 힐레미아(Hylemyia) 에스피피. 및 리리오미자(Liriomyza) 에스피피.;
(19) 시포나프테라(Siphonaptera) 목, 예를 들어, 크세놉실라 케오피스(Xenopsylla cheopis) 및 세라토필루스(Ceratophyllus) 에스피피.;
(20) 거미 강, 예를 들어, 스코르피오 마우루스(Scorpio maurus), 라트로덱투스 막탄스(Latrodectus mactans), 아카루스 시로(Acarus siro), 아르가스(Argas) 에스피피., 오르니토도로스(Ornithodoros) 에스피피., 데르마니스수스 갈리나에(Dermanyssus gallinae), 에리오피에스 리비스(Eriophyes ribis), 필로코프트루타 올레이보라(Phyllocoptruta oleivora), 부필루스 에스피피., 리피세팔루스 에스피피., 암블리옴마 에스피피., 히알롬마 에스피피., 익소데스 에스피피., 프소로프테스 에스피피., 코리오프테스 에스피피., 사르코프테스 에스피피., 타르소네무스(Tarsonemus) 에스피피., 브리오비아 프라에티오사(Bryobia praetiosa), 파노니쿠스(Panonychus) 에스피피., 테트라니쿠스(Tetranychus) 에스피피., 헤미타르소네무스(Hemitarsonemus) 에스피피. 및 브레비팔푸스(Brevipalpus) 에스피피.; 및
(21) 식물 기생 선충, 예를 들어, 프라틸렌쿠스(Pratylenchus) 에스피피., 라도폴루스 시밀리스(Radopholus similis), 디틸렌쿠스 디프사시(Ditylenchus dipsaci), 틸렌쿨루스 세미페네트란스(Tylenchulus semipenetrans), 헤테로데라(Heterodera) 에스피피., 글로보데라(Globodera) 에스피피., 멜로이도기네(Meloidogyne) 에스피피., 아펠렌코이데스(Aphelenchoides) 에스피피., 론기도루스(Longidorus) 에스피피., 시피네마(Xiphinema) 에스피피., 트리코도루스(Trichodorus) 에스피피. 및 부르사펠렌쿠스(Bursaphelenchus) 에스피피.
본 발명에 따른 활성 화합물은, 온혈 동물에 대한 식물 내성 및 바람직한 독성이 양호하고 환경에 충분히 견디는 조합으로, 농업, 원예, 축산, 삼림, 정원 및 레저 시설, 저장물의 재료의 보호 및 위생 분야에서 직면하는, 특히, 곤충, 거미, 기생충, 선충 및 연체동물에 있어서, 식물 및 식물 기관 보호, 수확율 증가, 수확물의 품질 향상 및 동물 해충 조절에 적합하다. 이들은 바람직하게는 식물 보호제로서 사용될 수 있다. 이들은 정상적으로 민감하고 내성인 종류에 대해 그리고 전체 또는 일부 발육 단계에 대해 활성이다. 상기 언급된 해충은 하기를 포함한다:
아노플루라(Anoplura) (프티라프테라) 목: 예를 들어, 다말리니아 에스피피., 헤마토피누스 에스피피., 리노그나투스 에스피피., 페디쿨루스 에스피피., 트리코덱테스 에스피피.
아라크니다(Arachnida) 강, 예를 들어, 아카루스 시로(Acarus siro), 아세리아 쉘도니(Aceria sheldoni), 아쿨로프스(Aculops) 에스피피., 아쿨루스(Aculus) 에스피피., 암블리옴마 에스피피., 아르가스(Argas) 에스피피., 부필루스 에스피피., 브레비팔푸스 에스피피., 브리오비아 프라에티오사(Bryobia praetiosa), 코리오프테스 에스피피., 데르마니스수스 갈리나에(Dermanyssus gallinae), 에오테트라니쿠스(Eotetranychus) 에스피피., 에피트리메루스 피리(Epitrimerus pyri), 유테트라니쿠스(Eutetranychus) 에스피피., 에리오피에스(Eriophyes) 에스피피., 헤미타르소네무스(Hemitarsonemus) 에스피피., 히알롬마 에스피피., 익소데스 에스피피., 라트로덱투스 막탄스, 메타테트라니쿠스(Metatetranychus) 에스피피., 올리고니쿠스(Oligonychus) 에스피피., 오르니토도로스(Ornithodoros) 에스피피., 파노니쿠스(Panonychus) 에스피피., 필로코프트루타 올레이보라(Phyllocoptruta oleivora), 폴리파고타르소네무스 라투스(Polyphagotarsonemus latus), 프소로프테스 에스피피., 리피세팔루스 에스피피., 리조글리푸스(Rhizoglyphus) 에스피피., 사르코프테스 에스피피., 스코르피오 마우루스, 스테노타르소네무스(Stenotarsonemus) 에스피피., 타르소네무스(Tarsonemus) 에스피피., 테트라니쿠스(Tetranychus) 에스피피., 바사테스 리코페르시시(Vasates lycopersici).
비발라(Bivalva) 강, 예를 들어, 드레이스세나(Dreissena) 에스피피.
킬로포다 목, 예를 들어, 게오필루스 에스피피., 스쿠티게라 에스피피.
콜레오프테라 목, 예를 들어, 아칸토스셀리데스 오브텍투스, 아도레투스(Adoretus) 에스피피., 아겔라스티카 알니, 아그리오테스 에스피피., 암피말론 솔스티티알리스, 아노비움 푼크타툼, 아노플로포라(Anoplophora) 에스피피., 안토노무스(Anthonomus) 에스피피., 안트레누스(Anthrenus) 에스피피., 아포고니아(Apogonia) 에스피피., 아토마리아(Atomaria) 에스피피., 아타게누스 에스피피., 브루키디우스 오브텍투스, 브루쿠스(Bruchus) 에스피피., 세우토린쿠스(Ceuthorhynchus) 에스피피., 클레오누스 멘디쿠스(Cleonus mendicus), 코노데루스(Conoderus) 에스피피., 코스모폴리테스(Cosmopolites) 에스피피., 코스텔리트라 제알란디카, 쿠르쿨리오(Curculio) 에스피피., 크립토린쿠스 라파티(Cryptorhynchus lapathi), 데르메스테스(Dermestes) 에스피피., 디아브로티카(Diabrotica) 에스피피., 에필라크나(Epilachna) 에스피피., 파우스티누스 쿠바에(Faustinus cubae), 깁비움 입실로이데스, 헤테로니쿠스 아라토르(Heteronychus arator), 힐라모르파 엘레간스(Hylamorpha elegans), 힐로트루페스 바줄루스, 히페라 포스티카, 히포테네무스(Hypothenemus) 에스피피., 라크노스테르나 콘산구이네아(Lachnosterna consanguinea), 레프티노타르사 데셈리네아타, 리스소르호프트루스 오리조필루스(Lissorhoptrus oryzophilus), 릭수스(Lixus) 에스피피., 릭투스(Lyctus) 에스피피., 멜리게테스 아에네우스(Meligethes aeneus), 멜롤론타 멜롤론타, 미그돌루스(Migdolus) 에스피피., 모노카무스(Monochamus) 에스피피., 나우팍투스 크산토그라푸스(Naupactus xanthographus), 니프투스 홀롤레우쿠스(Niptus hololeucus), 오릭텍스 리노세로스(Oryctes rhinoceros), 오리자에필루스 수리나멘시스, 오티오르힌쿠스 술카투스, 옥시세토니아 주쿤다(Oxycetonia jucunda), 파에돈 코클레아리아에, 필로파가(Phyllophaga) 에스피피., 포필리아 자포니카(Popillia japonica), 프렘노트리페스(Premnotrypes) 에스피피., 입실리오데스 크리소세팔라, 프티누스(Ptinus) 에스피피., 리조비우스 벤트랄리스(Rhizobius ventralis), 리조페르타 도미니카, 시토필루스 에스피피., 스페노포루스(Sphenophorus) 에스피피., 스테르네쿠스(Sternechus) 에스피피., 심필레테스(Symphyletes) 에스피피., 테네브리오 몰리토르(Tenebrio molitor), 트리볼리움(Tribolium) 에스피피., 트로고데르마(Trogoderma) 에스피피., 티키우스(Tychius) 에스피피., 크실로트레쿠스(Xylotrechus) 에스피피., 자브루스(Zabrus) 에스피피.
콜렘볼라 목, 예를 들어, 오니키우루스 아르마투스.
데르마프테라 목, 예를 들어, 포르피쿨라 아우리쿨라리아.
디플로포다 목, 예를 들어, 블라니울루스 구툴라투스.
디프테라 목, 예를 들어, 아에데스 에스피피., 아노펠레스 에스피피., 비비오 호르툴라누스, 칼리포라 에리트로세팔라, 세라티티스 카피타타, 크리소미아 에스피피., 코클리오미아 에스피피., 코르딜로비아 안트로파가(Cordylobia anthropophaga), 쿨렉스 에스피피., 쿠테레브라 에스피피., 다쿠스 올레아에, 데르마토비아 호미니스, 드로소필라 에스피피., 판니아 에스피피., 가스트로필루스 에스피피., 힐레미아 에스피피., 히포보스카 에스피피., 히포데르마 에스피피., 리리오미자 에스피피., 루실리아 에스피피., 무스카 에스피피., 네자라(Nezara) 에스피피., 오에스트루스 에스피피., 오스시넬라 프리트, 페고미아 히오스시아미, 포르비아 에스피피., 스토목시스 에스피피., 타바누스 에스피피., 탄니아 에스피피., 티풀라 팔루도사, 울파르티아(Wohlfahrtia) 에스피피.
가스트로포다(Gastropoda) 강, 예를 들어, 아리온(Arion) 에스피피., 비옴팔라리아(Biomphalaria) 에스피피., 불리누스(Bulinus) 에스피피., 데로세라스(Deroceras) 에스피피., 갈바(Galba) 에스피피., 림나에아(Lymnaea) 에스피피., 온코멜라니아(Oncomelania) 에스피피., 숙시네아(Succinea) 에스피피.
선충 강, 예를 들어, 안실로스토마 두오데날레(Ancylostoma duodenale), 안실로스토마 세일라니쿰(Ancylostoma ceylanicum), 안실로스토마 브라질리엔시스(Acylostoma braziliensis), 안실로스토마(Ancylostoma) 에스피피., 아스카리스 루브리코이데스(Ascaris lubricoides), 아스카리스(Ascaris) 에스피피., 브루기아 말라이(Brugia malayi), 브루기아 티모리(Brugia timori), 부노스토뭄(Bunostomum) 에스피피., 카베르티아(Chabertia) 에스피피., 클로노르키스(Clonorchis) 에스피피., 쿠페리아(Cooperia) 에스피피., 디크로코엘리움(Dicrocoelium) 에스피피., 딕티오카울루스 필라리아(Dictyocaulus filaria), 디필로 보트리움 라툼(Diphyllobothrium latum), 드라쿤쿨루스 메디넨시스(Dracunculus medinensis), 에키노콕쿠스 그라눌로수스(Echinococcus granulosus), 에키노콕쿠스 물틸로쿨라리스(Echinococcus multilocularis), 엔테로비우스 베르미쿨라리스(Enterobius vermicularis), 파시올라(Faciola) 에스피피., 헤몬쿠스(Haemonchus) 에스피피., 헤테라키스(Heterakis) 에스피피., 히메노레피스 나나(Hymenolepis nana), 히오스트론굴루스(Hyostrongulus) 에스피피., 로아 로아(Loa Loa), 네마토디루스(Nematodirus) 에스피피., 오에소파고스토뭄(Oesophagostomum) 에스피피., 오피스토르키스(Opisthorchis) 에스피피., 온코세르카 볼불루스(Onchocerca volvulus), 오스테르타기아(Ostertagia) 에스피피., 파라고니무스(Paragonimus) 에스피피., 쉬스토소멘(Schistosomen) 에스피피., 스트론길로이데스 푸엘레보르니(Strongyloides fuelleborni), 스트론길로이데스 스테르코랄리스(Strongyloides stercoralis), 스트로닐로이데스(Stronyloides) 에스피피., 타에니아 사기나타(Taenia saginata), 타에니아 솔리움(Taenia solium), 트리키넬라 스피랄리스(Trichinella spiralis), 트리히넬라 나티바(Trihinella nativa), 트리키넬라 브리토비(Trichinella britovi), 트리키넬라 넬소니(Trichinella nelsoni), 트리키넬라 슈도프시랄리스(Trichinella pseudopsiralis), 트리코스트론굴루스(Trichostrongulus) 에스피피., 트리쿠리스 트리쿠리아(Trichuris trichuria), 우쉐레리아 반크로프티(Wuchereria bancrofti).
또한, 원생동물, 예컨대 에이메리아(Eimeria)를 억제하는 것이 가능하다.
헤테로프테라 목, 예를 들어, 아나사 트리스티스(Anasa tristis), 안테스티오프시스(Antestiopsis) 에스피피., 블리스수스(Blissus) 에스피피., 칼로코리스(Calocoris) 에스피피., 캄필롬마 리비다(Campylomma livida), 카벨레리우스(Cavelerius) 에스피피., 시멕스 에스피피., 크레온티아데스 딜루투스(Creontiades dilutus), 다시누스 피페리스(Dasynus piperis), 디켈로프스 푸르카투스(Dichelops furcatus), 디코노코리스 헤웨티(Diconocoris hewetti), 디스데르쿠스 에스피피., 에우쉬스투스(Euschistus) 에스피피., 유리가스테르 에스피피., 헬리오펠티스(Heliopeltis) 에스피피., 호르시아스 노빌렐루스(Horcias nobilellus), 레프토코리사(Leptocorisa) 에스피피., 레프토글로스수스 필로푸스(Leptoglossus phyllopus), 리구스(Lygus) 에스피피., 마크로페스 엑스카바투스(Macropes excavatus), 미리다에(Miridae), 네자라 에스피피., 오에발루스(Oebalus) 에스피피., 펜토미다에(Pentomidae), 피에스마 콰드라타(Piesma quadrata), 피에조도루스(Piezodorus) 에스피피., 프살루스 세리아투스(Psallus seriatus), 슈다시스타 페르세아(Pseudacysta persea), 로드니우스 에스피피., 살베르겔라 신굴라리스(Sahlbergella singularis), 스코티노포라(Scotinophora) 에스피피., 스테파니티스 나시(Stephanitis nashi), 티브라카(Tibraca) 에스피피., 트리아토마 에스피피.
호모프테라 목, 예를 들어, 아시르토시폰(Acyrthosipon) 에스피피., 아에네올라미아(Aeneolamia) 에스피피., 아고노스세나(Agonoscena) 에스피피., 알레우로데스 에스피피., 알레우롤로부스 바로덴시스(Aleurolobus barodensis), 알레우로트릭수스(Aleurothrixus) 에스피피., 암라스카(Amrasca) 에스피피., 아누라피스 카르두이(Anuraphis cardui), 아오니디엘라(Aonidiella) 에스피피., 아파노스티그마 피리(Aphanostigma piri), 아피스 에스피피., 아르보리디아 아피칼리스(Arboridia apicalis), 아스피디엘라(Aspidiella) 에스피피., 아스피디오투스(Aspidiotus) 에스피피., 아타누스(Atanus) 에스피피., 아울라코르툼 솔라니(Aulacorthum solani), 베미시아 에스피피., 브라치카우두스 헬리크리시이(Brachycaudus helichrysii), 브라치콜루스(Brachycolus) 에스피피., 브레비코리네 브라시카에(Brevicoryne brassicae), 칼리기프소나 마르기나타(Calligypona marginata), 카르네오세팔라 풀기다(Carneocephala fulgida), 세라토바쿠나 라니게라(Ceratovacuna lanigera), 세르코피다에(Cercopidae), 세로플라스테스(Ceroplastes) 에스피피., 카에토시폰 프라가에폴리이(Chaetosiphon fragaefolii), 키온아스피스 레갈렌시스(Chionaspis tegalensis), 클로리타 오누키이(Chlorita onukii), 크로마피스 주글란디콜라(Chromaphis juglandicola), 크리솜팔루스 피쿠스(Chrysomphalus ficus), 시카둘리나 엠빌라(Cicadulina mbila), 콕코미틸루스 할리이(Coccomytilus halli), 콕쿠스(Coccus) 에스피피., 크립토미주스 리비스, 달불루스(Dalbulus) 에스피피., 디알레우로데스(Dialeurodes) 에스피피., 디아포리나(Diaphorina) 에스피피., 디아스피스(Diaspis) 에스피피., 도랄리스(Doralis) 에스피피., 드로시카(Drosicha) 에스피피., 디사피스(Dysaphis) 에스피피., 디스미콕쿠스(Dysmicoccus) 에스피피., 엠포아스카(Empoasca) 에스피피., 에리오소마(Eriosoma) 에스피피., 에리트로네우라(Erythroneura) 에스피피., 에우스셀리스 빌로바투스(Euscelis bilobatus), 게오콕쿠스 코페아에(Geococcus coffeae), 호말로디스카 코아굴라타(Homalodisca coagulata), 히알로프테루스 아룬디니스(Hyalopterus arundinis), 이세리아(Icerya) 에스피피., 이디오세루스(Idiocerus) 에스피피., 이디오스코푸스(Idioscopus) 에스피피., 라오델팍스 스트리아텔루스(Laodelphax striatellus), 레카니움(Lecanium) 에스피피., 레피도사페스(Lepidosaphes) 에스피피., 리파피스 에리시미(Lipaphis erysimi), 마크로시품(Macrosiphum) 에스피피., 마하나르바 핌브리올라타(Mahanarva fimbriolata), 멜라나피스 사카리(Melanaphis sacchari), 메트칼피엘라(Metcalfiella) 에스피피., 메토폴로피움 디로둠(Metopolophium dirhodum), 모넬리아 코스탈리스(Monellia costalis), 모넬리오프시스 페카니스(Monelliopsis pecanis), 미주스 에스피피., 나소노비아 리비스니그리(Nasonovia ribisnigri), 네포테틱스(Nephotettix) 에스피피., 닐라파르바타 루겐스(Nilaparvata lugens), 온코메토피아(Oncometopia) 에스피피., 오르테지아 프라엘론가(Orthezia praelonga), 파라베미시아 미리카에(Parabemisia myricae), 파라트리오자(Paratrioza) 에스피피., 팔라토리아(Parlatoria) 에스피피., 펨피구스(Pemphigus) 에스피피., 페레그리누스 마이디스(Peregrinus maidis), 페나콕쿠스(Phenacoccus) 에스피피., 필로에오미주스 파스세리니이(Phloeomyzus passerinii), 포로돈 후물리(Phorodon humuli), 필록세라(Phylloxera) 에스피피., 핀나스피스 아스피디스트라에(Pinnaspis aspidistrae), 플라노콕쿠스(Planococcus) 에스피피., 프로토풀비나리아 피리포르미스(Protopulvinaria pyriformis), 슈다울라카스피스 펜타고나(Pseudaulacaspis pentagona), 슈도콕쿠스(Pseudococcus) 에스피피., 입실라(Psylla) 에스피피., 프테로말루스(Pteromalus) 에스피피., 피릴라(Pyrilla) 에스피피., 콰드라스피디오투스(Quadraspidiotus) 에스피피., 퀘사다 기가스(Quesada gigas), 라스트로콕쿠스(Rastrococcus) 에스피피., 로팔로시품(Rhopalosiphum) 에스피피., 사이스세티아(Saissetia) 에스피피., 스카포이데스 티타누스(Scaphoides titanus), 쉬자피스 그라미눔(Schizaphis graminum), 셀레나스피두스 아르티쿨라투스(Selenaspidus articulatus), 소가타(Sogata) 에스피피., 소가텔라 푸르시페라(Sogatella furcifera), 소가토데스(Sogatodes) 에스피피., 스틱토세팔라 페스티나(Stictocephala festina), 테날라파라 말라엔시스(Tenalaphara malayensis), 티노칼리스 카리에폴리아에(Tinocallis caryaefoliae), 토마스피스(Tomaspis) 에스피피., 톡소프테라(Toxoptera) 에스피피., 트리알레우로데스 바포라리오룸(Trialeurodes vaporariorum), 트리오자(Trioza) 에스피피., 티플로시바(Typhlocyba) 에스피피., 우나스피스(Unaspis) 에스피피., 비테우스 비티폴리이(Viteus vitifolii).
히메노프테라 목, 예를 들어, 디프리온 에스피피., 호플로캄파 에스피피., 라시우스 에스피피., 모노모리움 파라오니스, 베스파 에스피피.
이소포다 목, 예를 들어, 아르마딜리듐 불가레, 오니스쿠스 아셀루스, 포르셀리오 스카베르.
이소프테라 목, 예를 들어, 레티쿨리테르메스 에스피피., 오돈토테르메스(Odontotermes) 에스피피.
레피도프테라 목, 예를 들어, 아크로닉타 마조르(Acronicta major), 아에디아 레우코멜라스(Aedia leucomelas), 아그로티스(Agrotis) 에스피피., 알라바마 아그릴라세아(Alabama argillacea), 안티카르시아(Anticarsia) 에스피피., 바라트라 브라시카에(Barathra brassicae), 부쿨라트릭스 투르베리엘라(Bucculatrix thurberiella), 부팔루스 피니아리우스, 카코에시아 포다나(Cacoecia podana), 카푸아 레티쿨라나(Capua reticulana), 카르포카프사 포모넬라, 케이마토비아 브루마타, 킬로 에스피피., 코리스토네우라 푸미페라나, 클리시아 암비구엘라, 시나팔로세루스 에스피피., 에아리아스 인술라나, 에페스티아 쿠에니엘라, 유프록티스 크리소르호에아, 유록아 에스피피., 펠티아 에스피피., 갈레리아 멜로넬라, 헬리코베르파 에스피피., 헬리오티스 에스피피., 호프만노필라 슈도스프레텔라(Hofmannophila pseudospretella), 호모나 마그나니마, 히포노메우타 파델라, 라피그마(Laphygma) 에스피피., 리토콜레티스 블란카르델라, 리토파네 안텐나타(Lithophane antennata), 록사그로티스 알비코스타(Loxagrotis albicosta), 리만트리아 에스피피., 말라코소마 네우스트리아, 마메스트라 브라시카에, 모시스 레판다(Mocis repanda), 미팀나 세파라타(Mythimna separata), 오리아(Oria) 에스피피., 오울레마 오리자에(Oulema oryzae), 파놀리스 플람메아, 펙티노포라 고시피엘라, 필록니스티스 시트렐라(Phyllocnistis citrella), 피에리스(Pieris) 에스피피., 플루텔라 크실로스텔라(xylostella), 프로데니아(Prodenia) 에스피피., 슈달레티아(Pseudaletia) 에스피피., 슈도플루시아 인클루덴스(Pseudoplusia includens), 피라우스타 누빌랄리스, 스포도프테라 에스피피., 테르메시아 겜마탈리스(Thermesia gemmatalis), 티네아 펠리오넬라, 티네올라 비스셀리엘라, 토르트릭스 비리다나, 트리코플루시아(Trichoplusia) 에스피피.
오르토프테라 목, 예를 들어, 아케타 도메스티쿠스, 블라타 오리엔탈리스, 블라텔라 게르마니카, 그릴로탈파 에스피피., 류코파에아 마데라에, 로쿠스타 에스피피., 멜라노플러스 에스피피., 페리플라네타 아메리카나, 스키스토세르카 그레가리아.
시포나프테라 목, 예를 들어, 세라토필루스 에스피피., 크세놉실라 케오피스.
심필라 목, 예를 들어, 스쿠티게렐라 임마쿨라타.
티사노프테라 목, 예를 들어, 발리오트리프스 비포르미스(Baliothrips biformis), 엔네오트리프스 플라벤스(Enneothrips flavens), 프랑클리니엘라 에스피피., 헬리오트리프스(Heliothrips) 에스피피., 헤르시노트리프스 페모랄리스, 카코트리프스(Kakothrips) 에스피피., 리피포로트리프스 크루엔타투스(Rhipiphorothrips cruentatus), 스시르토트리프스(Scirtothrips) 에스피피., 타에니오트리프스 카르다모니(Taeniothrips cardamoni), 트리프스 에스피피.
티사누라 목, 예를 들어, 레피스마 사카리나.
식물기생 선충은, 예를 들어, 안구이나(Anguina) 에스피피., 아펠렌코이데스(Aphelenchoides) 에스피피., 벨로노아이무스(Belonoaimus) 에스피피., 부르사펠렌쿠스(Bursaphelenchus) 에스피피., 디틸렌쿠스 딥사시(Ditylenchus dipsaci), 글로보데라(Globodera) 에스피피., 헬리오코틸렌쿠스(Heliocotylenchus) 에스피피., 헤테로데라(Heterodera) 에스피피., 론기도루스(Longidorus) 에스피피., 멜로이도기네(Meloidogyne) 에스피피., 프라틸렌쿠스(Pratylenchus) 에스피피., 라도폴루스 시밀리스(Radopholus similis), 로틸렌쿠스(Rotylenchus) 에스피피., 트리코도루스(Trichodorus) 에스피피., 틸렌코린쿠스(Tylenchorhynchus) 에스피피., 틸렌쿨루스(Tylenchulus) 에스피피., 틸렌쿨루스 세미페네트란스(Tylenchulus semipenetrans), 키피네마(Xiphinema) 에스피피. 를 포함한다.
적합하게는, 본 발명에 따른 화합물은, 특정 농도 또는 적용 비율에서, 또한 제초제, 독성완화제, 성장 조절제 또는 식물 특성을 향상시키기 위한 제제로서, 또는 살균제로서, 예를 들어, 곰팡이제거제, 진균제, 박테리아제거제, 바이러스제거제 (바이로이드에 대한 제제 포함), 또는 MLO (마이코플라스마 유사체) 및 RLO (리케차 유사체) 에 대한 제제로서 사용될 수 있다. 적합하게는, 이들은 또한 기타 활성 화합물의 합성을 위한 중간체 또는 전구체로서 사용될 수 있다.
본 발명의 상기 측면의 또다른 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 블라텔라 게르마니카, 헬리오티스 비레스센스(virescens), 렙티노타르사 데셈리네아타(Leptinotarsa decemlineata), 테트라모리움 카에스피툼(Tetramorium caespitum) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 곤충과 같은 해충 억제에 적합하다.
본 발명의 각각의 측면에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 단일 해충 또는 이들의 단체에 대해 적용될 수 있다.
본 발명의 1-아릴-5-알킬 피라졸을 함유하는 조성물은 공지된 방법으로 치료 또는 예방을 위해 연속으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 1 내지 5 일의 기간 동안 단일 투여량 또는 분할 투여량으로 제공되는, 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 약 50 mg 의 투여량이 만족될 수 있지만, 물론, 많거나 적은 투여량이 지시되는 경우가 있을 수 있고, 이것은 본 발명의 범위내에 있다. 특정 숙주 및 기생충에 대한 특정 투여 방식을 결정하는 것은 적절히 사용자의 통상 기술내에 있다.
한 치료 구현예에서, 한 경우에, 치료는 약 0.001 내지 약 100 mg/kg 의 1-아릴-5-알킬 피라졸 화합물 또는 약 0.1 내지 약 200 ㎍/kg 또는 약 100 ㎍/kg 의 화합물을 함유하는 투여량을 동물에 투여함으로써 실시된다. 또다른 치료 구현예에서, 치료는 페이스트, 푸어온(pour-on), 즉석식(ready-to-use), 스팟온(spot-on) 등 타입의 제형과 같은 직접 국소 투여를 통한 것이다. 동물의 신체내 또는 신체에 오래 연장된 방출을 많은 양이 제공될 수 있다. 또다른 치료 구현예에서, 크기가 작은 조류 및 동물을 위한 1-아릴-5-알킬 피라졸 화합물의 양은 약 0.01 mg 초과이고, 소형 조류 및 동물의 치료를 위한 또다른 구현예에서, 1-아릴-5-알킬 피라졸 화합물의 양은 약 1 내지 약 100 mg/동물의 체중 kg 이다.
본 발명에 따른 용액은 그 자체로 공지된 임의의 수단을 이용하여, 예를 들어, 도포기(applicator gun) 또는 계량 플라스크를 이용하여 적용될 수 있다.
상기 방법은 동물의 피부 및 모발에 존재하는 기생충, 뿐만 아니라 이의 잔류물 및 배설물을 제거함으로써 동물의 피부 및 모발을 세정하는 작용을 한다. 상기의 결과는 동물이 기생충 및 이의 물기로 더이상 스트레스 받지 않고, 이것이 동물의 성장 및 식량 배급에서 긍정적인 결과를 갖는다는 것이다.
한 구현예에서, 본 발명에 따른 직접 푸어온 피부 제형은 용액을 동물의 등에, 예를 들어, 등의 라인을 따라 하나 이상의 지점에 적용하는 경우 지속적이며 광범위한 효능을 제공할 수 있다.
직접 푸어온 제형의 투여를 위한 1차 구현예에 따르면, 상기 방법은 용액을 동물에 적용하는 것을 포함하고, 적용은 매달 또는 2개월 마다 반복된다.
직접 푸어온 제형의 투여를 위한 2차 구현예에 따르면, 상기 방법은 가축 사육장에 도착하기 전에 용액을 가축에 적용하는 것을 포함하고, 상기 적용은 동물이 도살되기 이전의 마지막 1회일 수 있다.
명백하게, 상기 방법은 또한 상기 2가지 구현예의 조합, 즉, 1차 이후 2차로 될 수 있다.
또다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 스팟온 제형으로 투여된다. 이론에 제한되지 않길 바라면서, 상기 제형은 숙주의 피부, 가죽 또는 깃털의 천연 오일에 투여량의 분해로 작동된다고 여겨진다. 이로부터, 활성제(들)은 피부의 피지선을 통해 숙주의 신체 주변에 분포된다. 치료제는 또한 피지선에 잔류한다. 그래서, 분비선은 피부 및 모발에 재사용하기 위해 상기 제제를 모낭 밖으로 빠져나오게 하는 활성제를 위한 천연 저장기를 제공한다. 이것은 또한 적용 사이의 장기간을 제공할 뿐만 아니라, 숙주가 비, 목욕 등 때문에 젖게 된 후 투여량을 재투여할 필요성을 제거한다. 본 발명의 제형은 피부 또는 가죽에 직접적으로 퇴적되지 않는 추가 이점을 갖지만, 자가손질 동물이 치료제를 경구 섭취하는 경우, 아프게 되거나 또는 가능하게는 경구 투여되는 기타 치료제와 상호작용할 수 있다.
투여 위치의 한 구현예에서, 실질적으로 액체 담체에 그리고, 단일 적용 또는 적은 횟수로 반복된 적용을 가능하게 하는 형태에 활성제를 함유하는 단일 제형은 동물의 국소 영역에 걸쳐, 예를 들어, 동물의 두 어깨 사이에 투여될 수 있다. 본 발명의 한 구현예에서, 국소 영역은 약 10 cm2 이상의 표면적을 갖는다. 본 발명의 또다른 구현예에서, 국소 영역은 약 5 내지 약 10 cm2 영역의 표면적을 갖는다.
본 발명은, 본 발명을 추가로 예시하는 하기 비제한 예에 의해 추가로 기재되지만, 본 발명의 범위를 제한할 의도가 아니며 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
제조예
전체 온도는 섭씨로 제공되고; 실온은 20 내지 25 ℃ 를 의미한다. 시약을 시판되는 공급원으로부터 구입하거나 또는 하기 문헌 절차에 따라 제조하였다.
다른 지시가 없는 한, 미정제 잔류물을 소량 부피의 DMSO 에 용해시키고 0.45 마이크론 (나일론 디스크) 주사기 필터를 통해 여과시킴으로써 역상 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제를 실시하였다. 이어서, 50 mm Varian Dynamax HPLC 21.4 mm Microsorb Guard-8 C8 칼럼을 이용하는 ChromeleonTM 소프트웨어로 관리되는 HPLC 정제 시스템에서 용액을 정제시켰다. 초기 MeOH:H2O 용매 혼합물을 표 적 화합물로 적합하게 선택하였다. 상기 초기 혼합물을 0.5 분 동안 유지시킨 다음, 선형 구배에 의해 5 분에 걸쳐 100% MeOH 의 최종 농도로 변화시켰다. 100% MeOH 를 2 분 이상 유지시켰다. 전체 진행 시간은 8 분이었다. 생성 분획을 분석하고 적당히 조합하고, 이어서 증발시켜 정제된 물질을 제공하였다.
양자 및 불소 자기 공명 (각각 1H NMR 및 19F NMR) 스펙트럼을 Varian INOVA NMR 분광계 [400 MHz (1H) 및 377 MHz (19F)] 에서 기록하였다. 전체 스펙트럼을 지시된 용매에서 측정하였다. 1H NMR 에 대한 각각의 용매 피크의 잔류 양자 피크를 참조하여, 테트라메틸실란 (TMS) 의 ppm 다운필드로 화학 시프트를 보고하였다. 인터프로톤 커플링 상수를 헤르츠(Hz)로 보고하였다. Phenomenex Aqua 5 micron C18 125A 50 x 4.60 mm 칼럼 및 3분에 걸쳐 H2O 내 55% MeOH:1% CH3CN 에서 100% MeOH 로의 선형 구배를 이용하는, Thermofinnigan AQA MS ESI 장비를 이용하여 LC-MS 스펙트럼을 수득하였다. 100% MeOH 를 2 분 동안 유지하였다. 토마스 후버(Thomas Hoover) 모세관 융점을 이용하여 융점을 측정하고 보정하지 않았다.
실시예 1.
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸-4-트리플루오로메틸티오피라졸 (화합물 번호 1)
L-셀렉트리드 (14.2 mL, THF 내 1M) 의 용액을 -78 ℃ 에서 THF 중5-브로모메틸-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리플루오로메틸티오피라졸 (6.75 g) 의 용액에 첨가하였다. 1 시간에 걸쳐 교반하면서 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이어서 수소 퍼옥시드 (2.6 mL, 30%w/v) 이후 물 및 에 틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제시켜 표제 화합물을 백색 고체 (3.67 g, 65%) 로서 수득하였다. MS (ES): M/Z [M+NH4] = 437. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 2.30 (s, 3H) 및 8.39 (s, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -44.03 (s, 3F) 및 -61.98 (s, 3F).
출발 물질 5-브로모메틸-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리플루오로메틸티오피라졸을 하기와 같이 제조하였다:
a. EP-A-0 295 117 에 기재된 바와 같이 제조된, 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리플루오로-메틸티오피라졸 (87.5 g) 의 용액을 아세토니트릴 중 tert-부틸니트리트 (32 mL), 메틸 아크릴레이트 (149 mL) 및 구리 브로미드 (55.6g) 의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반시켰다. 생성 혼합물을 디에틸에테르로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트 및 헵탄으로부터 잔류물의 분쇄로는 5-(2'-브로모-2'-카르보메톡시)에틸-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-4-트리플루오로메틸티오피라졸을 태닝 고체 (73.7 g, 78%) 로서 제공하였다.
b. 1,8-디아자비시클로-[5.4.0]-운데크-7-엔 (4.4 mL) 을 톨루엔에 용해된 5-(2'-브로모-2'-카르보메톡시)에틸-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸 페닐)-4-트리플루오로메틸티오피라졸 (15.1 g) 의 용액에 첨가하였다. 40 분 동안 교반 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물, 10% 염화수소산 수용액 및 물로 세척하였다. 유기상을 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-(E-2-메톡시카르보닐에테닐)-4-트리플루오로메틸티오피라졸을 백색 고체 (11.0 g 85 %) 로서 제공하였다.
c. -78 ℃ 에서 3 시간 동안 디클로로메탄 및 메탄올 중 3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-(E-2-메톡시카르보닐-에테닐)-4-트리플루오로메틸티오피라졸 (4.8 g) 의 용액을 통해 오존을 거품화시켰다. 3 시간 후, 진한 청색 용액을 산소 기체로 탈색시키고, 이어서 -78 ℃ 에서 디메틸술피드로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이때 혼합물을 나트륨 비술페이트의 10% 수용액으로 세척하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-포르밀-4-트리플루오로메틸티오피라졸을 백색 고체 (4.2 g) 로서 제공하였다.
d. 0 ℃ 에서 부분씩 첨가된 무수 에탄올 및 나트륨 보로히드리드 (0.61 g) 에 3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-포르밀-4-트리플루오로메틸티오피라졸 (4.2 g) 을 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 교반시키고 2 시간에 걸쳐 실온으로 가온시키고, 이때 물을 첨가하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과 시키고 감압 하에서 농축시켜, 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제되는 잔류물을 제공하여 3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-히드록시메틸-4-트리플루오로메틸티오피라졸을 백색 고체 (4.03 g, 94 %) 로서 수득하였다.
e. 디클로로메탄 중 트리페닐포스핀 (12 g) 의 용액에 브롬 (2.8 mL) 을 천천히 첨가하였다. 30 분 동안 교반 후, 주사기를 통해 디클로로메탄 중 3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-히드록시메틸-4-트리플루오로메틸티오피라졸 (9 g) 의 용액으로 이동시켰다. 2 시간 동안 교반 후, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제시켜 5-브로모메틸-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리플루오로메틸티오피라졸을 담황색 고체 (9.9 g, 96%) 로서 수득하였다.
실시예 2.
1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-5-메틸-4-트리플루오로메틸티오피라졸 (화합물 번호 7)
5-아미노-3-시아노-1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리플루오로-메틸티오피라졸로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 1 에 기재된 것과 유사한 과정을 이용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 2.34 (s, 3H) 및 8.27 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -43.96 (s, 3F), -62.08 (s, 3F) 및 -115.04 (s, 1F).
5-아미노-3-시아노-1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리플루오로-메틸티오피라졸을 하기와 같이 제조하였다:
a. N-클로로숙신이미드 (4.1 g) 를 질소 하에서 아세토니트릴 중 2-플루오로-4-트리플루오로메틸아닐린의 용액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 75 ℃ 로 가열시켰다. 혼합물을 농축시키고, 에테르로 희석시키고, 물, 포화 나트륨 비카르보네이트 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸아닐린을 액체 (5.9 g) 로서 제공하였다. Rf = 0.6 (2:8 EA/헵탄); 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) 4.41 (bs, 2H); 7.20 (dd, 1H, J=10.5, 1.5 Hz) 및 7.36 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3): -130.78 (s, 1F) 및 -61.98 (s, 3F).
b. 아세트산 중 2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸아닐린 (5 g) 의 용액을 15 ℃ 에서 아세트산 중 니트로실 황산 (11.2 g) 의 현탁액에 적가하였다. 1 시간 동안 교반 후, 상기 반응 혼합물을 7 ℃ 에서 아세트산나트륨과 물의 혼합물 중 1,2-디시아노-3-히드록시프로프-2-엔 칼륨 염 (10 g) 과 나트륨 아세테이트 트리히드레이트 (32 g) 의 현탁액에 적가하였다. 1 시간 동안 교반 후, 상기 반응 혼합물을 물로 희석시키고 디클로로메탄으로 추출시켰다. 유기층을 10 분 동안 30% 암모늄 히드록시드 용액으로 격렬하게 교반시키고, 분리시키고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제되는 잔류물을 제공하여 5-아미노-1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노피라졸을 황색-오랜지색 고체 (5.1 g, 71%) 로서 수득하였다. Rf = 0.25 (3:7 EA/헵탄); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5.94 (s, 1H), 6.14 (s, 2H) 및 8.06-8.10 (m, 2H). 19F NMR (376, DMSO-d6): -61.98 (s, 3F) 및 -114.38 (s, 1F).
1,2-디시아노-3-히드록시프로프-2-엔 칼륨 염을 하기와 같이 제조하였다:
tert-부탄올 중 칼륨 tert-부톡시드 (29 g) 의 용액을 5 ℃ 에서 톨루엔과 tert-부탄올의 5:1 혼합물 중 숙시노니트릴 (20 g) 과 에틸 포르메이트 (22.7 g) 의 용액에 적가하였다. 6 시간 동안 교반 후, 고체를 여과제거하고, 에탄올로 1회 및 메틸 tert-부틸 에테르로 3회 세척하고, 이어서 밤새 진공 오븐 중에 55 ℃ 에서 건조시켜 1,2-디시아노-3-히드록시프로프-2-엔 칼륨 염을 탠닝 고체 (35 g, 96%) 로서 제공하였다.
c. 디클로로메탄 중 5-아미노-1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노피라졸 (3 g) 의 용액을 0 ℃ 에서 교반시키고, 1 시간 동안 디클로로메탄 중 트리플루오로메틸술페닐 클로라이드 (2 g) 의 용액으로 한방울씩 처리하였다. 밤새 실온에서 교반 후, 5 분 동안 용액을 통해 질소를 거품화시켰다. 이어서, 혼합물을 물, 포화 나트륨 비카르보네이트 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제되는 잔류물을 제공하여 5-아미노-1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-4-트리플루오로메틸티오피라졸을 백색 고체 (3.5 g, 86%) 로서 수득하였다. Rf = 0.4 (3:7 EA/헵탄); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.21 (bs, 2H) 및 8.10-8.14 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -45.33 (s, 3F), -62.08 (s, 3F) 및 -114.62 (s, 1F).
실시예 3.
3-시아노-1-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸-4-트리플루오로메틸티오피라졸 (화합물 번호 13).
5-아미노-3-시아노-1-(2- 플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리플루오로메틸티오피라졸로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 1 에 기재된 것과 유사한 과정을 이용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 2.38 (s, 3H), 7.89 (d, 1H), 8.05 (t, 1H) 및 8.16-8.19 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -43.68 (s, 3F), -61.86 (s, 3F) 및 -119.69 (m, 1F).
실시예 2, 단계 b, c 에 기재된 것과 유사한 과정을 따라 2-플루오로-4-트리플루오로메틸아닐린으로부터 출발 물질 5-아미노-3-시아노-1-(2- 플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리플루오로-메틸티오피라졸을 제조하였다.
실시예 4A.
1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-4-디클로로플루오로메틸티오-5-메틸피라졸 (화합물 번호 26).
5-아미노-1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-4-디클로로플루오로메틸티오피라졸로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 1 에 기재된 것과 유사한 과정을 이용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다. MS (ES): M/Z [M + H + CH3OH] = 468. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3): 2.34 (s, 3H), 7.57 (dd, J=8.3, 1.4 Hz 1H) 및 7.74 ( bs, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3): -21.10 (s, 1F), -63.78 (s, 3F) 및 -113.47 (d, J=8.3 Hz, 1F).
하기 과정에 따라 출발 물질 5-아미노-1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-4-디클로로플루오로메틸티오피라졸을 제조하였다:
a. 실시예 2 단계 b 에 기재된 5-아미노-1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노피라졸 (3.54 g) 의 디클로로메탄 용액에 황 모노클로라이드 (0.78 g) 를 10 ℃ 에서 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반 후, 5 분 동안 용액을 통해 질소를 거품화시켰다. 고체 침전물을 여과시키고, 디클로로메탄, 헵탄으로 세척하고 감압 하에서 건조시켜 5-아미노-1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노피라졸-4-일 디술피드를 담황색 고체 (2.8 g, 72%) 로서 제공하였다. Rf = 0.3 (4:6 EA/헵탄)
b. 나트륨 디티오나이트 (6.2 g), 디나트륨 수소 포스페이트 (4.3 g) 및 플루오로트리클로로메탄 (5.2 g) 을 15 ℃ 에서 N,N-디메틸포름아미드와 물의 2:1 혼합물 중 5-아미노-1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노피라졸-4-일 디술피드 (5.15 g) 의 용액에 교반하면서 첨가하였다. 1 시간 동안 교반 후, 혼합물을 얼음 속에 붓고 30 분 동안 교반시켰다. 고체를 여과제거하고, 물로 세척하고 건조시켜 5-아미노-1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-4-디클로로플루오로메틸티오피라졸을 백색 고체 (4.1 g, 64%) 로서 제공하였다. Rf = 0.4 (3:7 EA/헵탄).
실시예 4B . 1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-4-디클로로플루오로메틸티오-5-메틸피라졸 (화합물 번호 26 - 대안 방법)
a. 나트륨 히드록시드 (1.65 M, 250 mL) 를 에탄올 (750 mL) 및 THF (100 mL) 중 1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-에톡시카르보닐-5-메틸-4-플루오로디클로로메틸티오피라졸 (66.0 g) 의 용액에 첨가하였다. 60 분 동안 교반 후, 6 노르말 염화수소산 수용액 (70 mL) 을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 500 mL 에틸 아세테이트 속에 용해시키고, 포화 나트륨 비카르보네이트 용액, 물 및 이어서 염수로 세척하였다. 유기 상을 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 담황색 고체 잔류물을 제공하였다. MS (ES): M/Z [M + H] = 455. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.79 (s, 2H), 6.66 (s, 1H) 및 2.18 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3): -20.35 (s, 1F), -63.74 (s, 3F) 및 -113.34 (d, J=7.9 Hz, 1F).
b. 옥살릴 클로라이드 (35 mL) 를 얼음 중탕에서 냉각된 디클로로메탄 (350 mL) 중 상기 잔류물의 혼합물에 적가하였다. 3방울의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하고, 혼합물을 얼음 중탕으로부터 제거하였다. 2 시간 교반 후, 용매를 감압 하에서 증발시켜 디클로로메탄에 용해되고 0 ℃ 로 냉각되는 고체 잔류물을 제공하였다. 무수 암모니아 기체를 5 분 동안 반응 혼합물을 통해 거품화시킨 다음, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 1 시간 동안 교반 후, 혼합물을 물 로 세척되고 건조되는 미정제 고체로 농축시켜, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 회백색 고체 잔류물을 제공하였다. Rf = 0.25 (3:7 EA/헵탄). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.72 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.0 Hz, 1H) 및 2.36 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3): -20.35 (s, 1F), -63.74 (s, 3F) 및 -113.32 (d, J=7.9 Hz, 1F).
c. 0 ℃ 에서 아세토니트릴 (500 mL) 중 N,N-디메틸포름아미드 (36 mL) 의 교반 용액에 옥살릴 클로라이드 (42 mL) 를 적가하였다. 10 분 동안 교반 후, 아세토니트릴 (400 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 상기 잔류물의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 1 시간 교반하여, 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 교반 얼음물 속에 신속하게 붓고, 생성 고체를 여과시키고, 물로 세척하고 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (57.0 g, 96%) 로서 제공하였다. Rf = 0.75 (3:7 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M + H] = 436. 원소 분석: 계산치: C, 35.76, H, 1.15, N, 9.62, S, 7.34, Cl, 24.36 및 F, 21.76; 측정치: C, 35.88, H, 1.15, N, 9.53, S, 7.39, Cl, 24.29 및 F, 21.80. 1H NMR (500 MHz, CD2Cl2): 7.77 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.3 Hz, 1H) 및 2.34 (s, 3H). 19F NMR (470 MHz, CD2Cl2): -21.43 (s, 1F), -64.17 (s, 3F) 및 -114.35 (d, J=8.4 Hz, 1F). 13C NMR (126 MHz, CD2Cl2): 159.04 (d, J=259.9 Hz, 1C), 151.10 (s, 1C), 135.90 (s, 1C), 135.51 (qd, J=34.9, 8.8 Hz, 1C), 134.21 (s, 1C), 128.00 (d, J=15.2 Hz, 1C), 124.18 (q, J=3.3 Hz, 1C), 122.60 (qd, J=273.5, 3.0 Hz, 1C), 121.58 (d, J=334.1 Hz, 1C), 114.09 (dq, J=23.0, 3.6 Hz, 1C), 112.14 (s, 1C), 110.75 (s, 1C), 10.81 (s, 1C).
출발 물질 1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-에톡시카르보닐-4-디클로로플루오로메틸티오-5-메틸피라졸을 하기와 같이 제조하였다:
염화수소산 (115 mL) 의 1.1 노르말 에탄올 용액을 얼음 중탕에 냉각된 200 mL 에탄올 중 2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐히드라진 (24 g) 의 용액에 첨가하였다. 에틸 3-디클로로플루오로메틸티오-2,4-디옥소발레레이트 (38.4 g) 를 첨가하고, 생성 혼합물을 밤새 교반하여, 실온으로 가온시켰다. 150 mL 에탄올의 제거로 혼합물을 농축시키고, 얼음 중탕에서 약 0 ℃ 로 냉각시키고, 고체 침전물을 여과시키고, 차가운 에탄올로 세척하여 1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-에톡시카르보닐-5-메틸-피라졸을 백색 고체 (34.5 g, 68%) 로서 수득하였다. Rf = 0.65 (3:7 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M + H] = 483. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.70 (s, 1H), 7.52 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H), 4.47 (m, 2H), 2.33 (s, 3H) 및 1.42 (t, J=7.1 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3): -20.36 (s, 1F), -63.74 (s, 3F) 및 113.24 (d, J=8.6 Hz, 1F).
상기에서 사용된 에틸 3-디클로로플루오로메틸티오-2,4-디옥소발레레이트를 하기와 같이 제조하였다:
트리에틸아민 (5.5 mL, 4.0 g) 을 0 ℃ 에서 125 mL 디클로로메탄 중 에틸- 2,4-디옥소발레레이트 (5 mL, 5.6 g) 의 용액에 첨가하였다. 10 분 동안 교반 후, 30 mL 디클로로메탄 중 디클로로플루오로메틸 술페닐 클로라이드 (4 mL, 6.8 g Marshallton 제, King, North Carolina-USA) 의 용액을 0 ℃ 에서 적가하였다. 30 분 교반 후, 약 0 ℃ 에서 혼합물을 밤새 실온에서 교반시키고, 이어서 감압 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 용해시키고, 여과시키고 농축시켜, 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제되는 유성 잔류물을 제공하여 에틸 3-디클로로플루오로메틸티오-2,4-디옥소발레레이트를 담황색 액체 (7.5 g, 81%) 로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2): 4.35 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H) 및 1.34 (t, J=7.1 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, CD2Cl2): -21.67 (s, 1F).
또다른 대안 과정을 사용하여 1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-에톡시카르보닐-4-디클로로플루오로메틸티오-5-메틸피라졸을 제조하였다:
고체로서 칼륨 카르보네이트 (100 mg) 를 N-메틸피롤리디논 (2 mL) 중 4-디클로로플루오로메틸티오-3-에톡시카르보닐-5-메틸-1-H-피라졸 (100 mg) 및 3-클로로-4,5-디플루오로벤조트리플루오리드 (110) 의 용액에 첨가하였다. 마이크로파 합성 시스템 (CEM, Matthews, North Carolina-USA) 을 이용하여 밀봉관 내의 혼합물을 10 분 동안 100 ℃ 로 가열시키고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드로 여과시켰다. 여과물을 감압 하에서 농축시켜 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제되는 잔류물을 제공하여 1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-에톡시카르보닐-5-메틸-피라졸을 백색 고체 (51 mg, 30%) 로서 수득하 였다.
상기 사용된 4-디클로로플루오로메틸티오-3-에톡시카르보닐-5-메틸-1-H-피라졸의 제조를 아래 기재하였다.
염화수소산 (32 mL) 의 1.1 노르말 에탄올 용액을 얼름 중탕에서 냉각된 100 mL 에탄올 중 히드라진 (1.25 g, 1.23 mL) 의 용액에 첨가하였다. 에틸 3-디클로로플루오로메틸티오-2,4-디옥소발레레이트 (9.3 g) 를 첨가하고, 생성 혼합물을 밤새 교반하여 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 속에 용해시키고, 포화 나트륨 비카르보네이트 용액 및 이어서 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제되는 잔류물을 제공하여 4-디클로로플루오로메틸티오-3-에톡시카르보닐-5-메틸-1-H-피라졸을 백색 고체 (8.0 g, 87%) 로서 수득하였다. Rf = 0.5 (1:1 EA/헵탄). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 12.64 (br s, 1H), 4.43 (q, 2H), 2.50 (s, 3H) 및 1.39 (t, 3H, CH3). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.92 (br s, 1H), 4.28 (q, 2H), 2.53 (s, 3H) 및 1.28 (t, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -153.31 (s, 1F).
실시예 5.
3-시아노-4-디클로로플루오로메틸티오-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸피라졸 (화합물 번호 15).
5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-디클로로플루오로메틸티오피라졸로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 1 에 기재된 것과 유 사한 과정을 이용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다. MS (ES): M/Z [M + H + CH3OH] = 485. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 2.31 (s, 3H) 및 8.39 (s, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -20.88 (s, 1F) 및 -61.97 (s, 3F).
2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸이아닐린으로부터 실시예 2, 단계 b, c 에 기재된 것과 유사한 방식을 이용하여 제조되는 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸로부터, 실시예 4, 단계 a, b 에 기재된 것과 유사한 과정을 따라 출발 물질 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-디클로로플루오로메틸티오피라졸을 제조하였다.
실시예
6.
3-
시아노
-1-(2,6-
디클로로
-4-
트리플루오로메톡시페닐
)-5-
메틸
-4-트리플루오로메틸티오피라졸 (화합물 번호 17).
EP-A-0 295 117 에 기재된, 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메톡시페닐)-4-트리플루오로메틸티오피라졸로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 1 에 기재된 것과 유사한 과정을 이용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다. MS (ES): M/Z [M + H] = 436. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 2.29 (s, 3H) 및 8.08 (s, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -44.09 (s, 3F) 및 -57.41 (s, 3F).
실시예 7.
3-시아노-4-디클로로플루오로메틸티오-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메톡시페닐)-5-메틸피라졸
(화합물 번호 23).
5-아미노-3-시아노-4-디클로로플루오로메틸티오-1-(2,6-디클로로-4-트리플루 오로메톡시페닐)피라졸로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 1 에 기재된 것과 유사한 과정을 이용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다. MS (ES): M/Z [M + NH4] = 485. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3): 2.30 (s, 3H) 및 7.44 (s, 2H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3): -20.99 (s, 1F) 및 -58.28 (s, 3F).
실시예 2, 단계 b,c 에 기재된 것과 유사한 과정을 이용하여 2,6-디클로로-4-트리플루오로메톡시아닐린으로부터 제조되는 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메톡시페닐)피라졸로부터, 실시예 4, 단계 a,b 에 기재된 것과 유사한 과정을 따라 출발 물질 5-아미노-3-시아노-4-디클로로플루오로메틸티오-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메톡시페닐)피라졸을 제조하였다.
실시예 8.
1-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-4-디클로로플루오로메틸티오-5-메틸피라졸
(화합물 번호 27).
5-아미노-1-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-4-디클로로플루오로메틸티오피라졸로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 1 에 기재된 것과 유사한 과정을 이용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3): 2.35 (s, 3H), 7.63 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=8.2, 1.4 Hz, 1H) 및 7.91 (d, J=1.5 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3): -21.10 (s, 1F), -63.78 (s, 3F) 및 -113.47 (d, J=8.3Hz, 1F).
실시예 2, 단계 b,c 에 기재된 것과 유사한 과정을 이용하여 2-클로로-4-트리플루오로메틸아닐린으로부터 제조되는 5-아미노-1-(2-클로로-4-트리플루오로메틸 페닐)-3-시아노피라졸로부터, 실시예 4, 단계 a,b 에 기재된 것과 유사한 과정을 따라 출발 물질 5-아미노-1-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-4-디클로로플루오로메틸티오피라졸을 제조하였다.
실시예
9.
3-
시아노
-1-(2,6-
디클로로
-4-
펜타플루오로티오페닐
)-5-
메틸
-4-
트리플루오로메틸티오피라졸
(화합물 번호 34).
5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-펜타플루오로티오페닐)-4-트리플루오로메틸티오피라졸로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 1 에 기재된 것과 유사한 과정을 이용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3): 2.31 (s, 3H) 및 7.96 (s, 2H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3): -44.10 (s, 3F), 62.68 (d, J=152 Hz, 4F) 및 78.16-79.77 (quintet, J=154 Hz, 1F).
2.2 당량의 N-클로로숙신이미드를 단계 a 에서 사용하는 것을 제외하고, 실시예 2, 단계 a,b,c 에 기재된 것과 유사한 과정을 따라 4-펜타플루오로티오아닐린으로부터 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-펜타플루오로티오페닐)-4-트리플루오로메틸티오피라졸을 제조하였다.
실시예 10
. 4-클로로디플루오로메틸티오-1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-5-메틸피라졸
(화합물 번호 36).
5-아미노-1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-클로로디플루오로메틸티오-3-시아노피라졸로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 1 에 기재된 것과 유사한 과정을 이용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다. MS (ES): M/Z [M+NH4] 437. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3): 2.33 (s, 3H), 7.56 (dd, J=8.3, 1.4 Hz 1H) 및 7.74 (bs, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3): -63.79 (s, 3F), -113.48 (d, J=8.4 Hz, 1F) 및 -161.99 (s, 2F).
단계 b 에서 플루오로트리클로로메탄 대신 브로모클로로디플루오로메탄을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 4, 단계 a,b 에 기재된 것과 동일한 과정을 따라 출발 물질 5-아미노-1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-클로로디플루오로메틸티오-3-시아노피라졸을 제조하였다.
실시예 11.
3-시아노-4-디클로로플루오로메틸티오-1-(2,6-디클로로-4-펜타플루오로티오페닐)-5-메틸피라졸
(화합물 번호 42).
5-아미노-3-시아노-4-디클로로플루오로메틸티오-1-(2,6-디클로로-4-펜타플루오로티오페닐)피라졸로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 1 에 기재된 것과 유사한 과정을 이용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3): 2.31 (s, 3H) 및 7.96 (s, 2H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3): -21.03 (s, 1F), 62.70 (d, J=152 Hz, 4F) 및 78.19-79.81 (quintet, J=154 Hz, 1F).
2.2 당량의 N-클로로숙신이미드를 단계 a 에서 사용하는 것을 제외하고, 4-펜타플루오로티오아닐린으로부터 실시예 2, 단계 a,b 에 기재된 것과 유사한 과정을 이용하여 제조되는 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-펜타플루오로티오페닐)피라졸로부터, 실시예 4, 단계 a,b 에 기재된 것과 유사한 과정을 따라 출발 물 질 5-아미노-3-시아노-4-디클로로플루오로메틸티오-1-(2,6-디클로로-4-펜타플루오로티오페닐)피라졸을 제조하였다.
실시예
12.
3-
시아노
-1-(2,6-
디플루오로
-4-
트리플루오로메틸페닐
)-5-
메틸
-4-트
리플루오로메틸티오피라
졸 (화합물 번호 6)
N-메틸피롤리디논 중 3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸-4-트리플루오로메틸티오피라졸 (0.7 g) 의 용액에 세슘 플루오리드 (2.7 g) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 100 ℃ 에서 가열시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켜 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제되는 잔류물을 제공하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.38 g, 59%) 로서 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3): 2.38 (s, 3H) 및 7.49 (d, J=8 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3): -43.83 (s, 3F), -63.91 (s, 3F) 및 -113.98 (d, J=7 Hz, 2F).
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸-4-트리플루오로메틸티오피라졸의 제조를 실시예 1 에 기재하였다.
실시예
13.
1-(2-
클로로
-6-
메틸
-4-
트리플루오로메틸페닐
)-3-
시아노
-5-
메틸
-4-트리플루오로메틸티오피라졸 (화합물 번호 43)
디옥산 중 트리메틸보록신 (83 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (10 mg), 크산트포스(Xantphos) (18 mg), 칼륨 카르보네이트 (165 mg) 및 3-시아노-1- (2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸-4-트리플루오로메틸티오피라졸 (250 mg) 의 용액을 10 ml 밀봉 파이렉스(Pyrex) 유리관 내에서 20 분 동안 130 ℃ 에서 마이크로파로 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 셀라이트로 여과시켰다. 유기 여과물을 물로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켜, 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제되는 잔류물을 제공하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES): M/Z [M+NH4]=417. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3): 2.13 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 7.60 (bs, 1H) 및 7.73 (bs, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3): -44.25 (s, 3F) 및 -63.63 (s, 3F).
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸-4-트리플루오로메틸티오피라졸의 제조를 실시예 1 에 기재하였다.
실시예 14.
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸-4-트리플루오로메틸술피닐피라졸 (화합물 번호 5)
실시예 1 에 기재된 3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸-4-트리플루오로메틸티오피라졸 (116 mg) 의 트리플루오로아세트산 용액에 수소 퍼옥시드 (29 μL) 의 30 wt % 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반시키고, 이때 용매를 감압 하에서 증발시켜 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제되는 잔류물을 제공하여 표제 화합물을 백색 고체 (100 mg, 83%) 로서 수득하 였다. MS (ES): M/Z [M+NH4]=453. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 2.35 (s, 3H) 및 8.41 (s, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -62.01 (s, 3F) 및 -74.18 (s, 3F).
실시예 15.
1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-5-메틸-4-트리플루오로메틸술피닐피라졸
(화합물 번호 9).
실시예 2 에 기재된 1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-5-메틸-4-트리플루오로메틸티오피라졸로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 14 에 기재된 것과 유사한 과정을 이용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3): 2.45 (bs, 3H), 7.59 (d, J=8.3 Hz, 1H) 및 7.76 (s,1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3): -63.84 (s, 3F), -73.85 (d, 3F) 및 -113.29 (dd, 1F).
실시예
16.
3-
시아노
-1-(2,6-
디플루오로
-4-
트리플루오로메틸페닐
)-5-
메틸
-4-트
리플루오로메틸술피닐피라
졸
(화합물 번호 12).
실시예 12 에 기재된 3-시아노-1-(2,6-디플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸-4-트리플루오로메틸티오피라졸로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 14 에 기재된 것과 유사한 과정을 이용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3): 2.50 (s, 3H) 및 7.51 (d, 2H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3): -63.96 (s, 3F), -73.63 (s, 3F) 및 -114.52 내지 -114.76 (d, 2F).
실시예 17.
3-시아노-1-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸-4-트 리플루오로메틸술피닐피라졸 (화합물 번호 14).
실시예 3 에 기재된 3-시아노-1-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸-4-트리플루오로메틸티오피라졸로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 14 에 기재된 것과 유사한 과정을 이용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다.
실시예
18.
3-
시아노
-1-(2,6-
디클로로
-4-
트리플루오로메톡시페닐
)-5-
메틸
-4-트리플루오로메틸술피닐피라졸 (화합물 번호 19).
실시예 6 에 기재된 3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메톡시페닐)-5-메틸-4-트리플루오로메틸티오피라졸로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 14 에 기재된 유사한 과정을 이용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다. MS (ES): M/Z [M+H] 452. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 2.34 (s, 3H) 및 8.10 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.40 (s, 3F) 및 -74.24 (s, 3F).
실시예 19.
3-시아노-4-디클로로플루오로메틸술피닐-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸피라졸 (화합물 번호 20).
실시예 5 에 기재된 3-시아노-4-디클로로플루오로메틸티오-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸피라졸로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 14 에 기재된 것과 유사한 과정을 이용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다. MS (ES): M/Z [M+NH4] 485. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 2.39 (s, 3H) 및 8.40 (s, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -61.99 (s, 3F) 및 -64.05 (s, 1F).
실시예 20.
3-시아노-4-디클로로플루오로메틸술피닐-1-(2,6-디클로로-4-트 리플루오로메톡시페닐)-5-메틸피라졸 (화합물 번호 24).
실시예 7 에 기재된 3-시아노-4-디클로로플루오로메틸티오-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메톡시페닐)-5-메틸피라졸로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 14 에 기재된 것과 유사한 과정을 이용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다. MS (ES): M/Z [M+NH4] 501. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3): 2.43 (s, 3H) 및 7.45 (s, 2H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3): -58.25 (s, 3F) 및 -63.02 (s, 1F).
실시예
21.
1-(2-
클로로
-6-
플루오로
-4-
트리플루오로메틸페닐
)-3-
시아노
-4-디클로로플루오로메틸술피닐-5-
메틸피라졸
(화합물 번호 29).
실시예 4 에 기재된 1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-4-디클로로플루오로메틸티오-5-메틸피라졸로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 14 에 기재된 것과 유사한 과정을 이용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다. MS (ES): M/Z [M+NH4] 469. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3): 2.39 (s, 3H), 7.51 (d, 1H) 및 7.68 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3): -63.00 내지 -63.06 (d, 1F), -63.82 (s, 3F) 및 -113.01 내지 -113.30 (m, 1F).
실시예 22.
1-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-4-디클로로플루오로메틸술피닐-5-메틸피라졸 (화합물 번호 30).
실시예 8 에 기재된 4-클로로디플루오로메틸티오-1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-5-플루오로메틸피라졸로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 14 에 기재된 것과 유사한 과정을 이용하여, 표제 화합물을 백색 고 체로서 단리시켰다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3): 2.47 (s, 3H), 7.63 (d, 1H), 7.80 (d, 1H) 및 7.93 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3): -62.97 (bs, 1F), -63.54 (s, 3F).
실시예 23.
4-클로로디플루오로메틸술피닐-1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-5-메틸피라졸
(화합물 번호 37).
실시예 10 에 기재된 4-클로로디플루오로메틸티오-1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-5-메틸피라졸로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 14 에 기재된 것과 유사한 과정을 이용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다. MS (ES): M/Z [M+NH4] 453. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3): 2.46 (s, 3H), 7.59 (dd, J=8.3, 1.5 Hz 1H) 및 7.76 (bs, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3): -60.68 내지 -62.28 (m, 2F), -63.83 (s, 3F) 및 -112.99 내지 113.31 (m, 1F).
실시예 24.
1-(2-클로로-6-메틸-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-5-메틸-4-트리플루오로메틸술피닐피라졸 (화합물 번호 44).
실시예 13 에 기재된 1-(2-클로로-6-메틸-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-5-메틸-4-트리플루오로메틸티오피라졸로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 14 에 기재된 것과 유사한 과정을 이용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다. MS (ES): M/Z [M+NH4] 433. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3): 2.15 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 7.63 (bs, 1H) 및 7.74 (bs, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3): -63.67 (s, 3F) 및 -73.96 (s, 3F).
실시예 25.
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸-4-트리플루오로메틸술포닐피라졸 (화합물 번호 4)
아세토니트릴-물 (4:1) 의 혼합물 중, 실시예 1 에 기재되는 3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸-4-트리플루오로메틸티오피라졸 (100 mg) 의 용액에 나트륨 페리오데이트 (20 mg) 및 루테늄 클로라이드 (3 mg) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반시키고, 이때 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 실리카 겔에 여과시켰다. 유기 여과물을 물로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 셀라이트로 여과시키고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (73 mg, 68%) 로서 제공하였다. MS (ES): M/Z [M+H]=452. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 2.46 (s, 3H) 및 7.87 (s, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -63.77 (s, 3F) 및 -79.83 (s, 3F).
실시예 26.
1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-4-디클로로플루오로메틸술포닐-5-메틸피라졸
(화합물 번호 31).
실시예 4 에 기재된 1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-4-디클로로플루오로메틸티오-5-메틸피라졸로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 25 에 기재된 것과 유사한 과정을 이용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3): 2.50 (bs, 3H), 7.61 (d, J=8.3 Hz, 1H) 및 7.78 (bs,1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3): -63.77 (bs, 1F), -63.84 (s, 3F) 및 -112.96 (bs, 1F).
실시예 27.
4-클로로디플루오로메틸술포닐-1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-5-메틸피라졸 (화합물 번호 39).
실시예 10 에 기재된 4-클로로디플루오로메틸티오-1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-5-메틸피라졸로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 25 에 기재된 것과 유사한 과정을 이용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다. MS (ES): M/Z [M+NH4] 469. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3): 2.49 (s, 3H), 7.60-7.63 (m, 1H) 및 7.78 (bs,1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3): -63.86 (s, 3F), -64.87 (s, 2F) 및 -112.92 (m, 1F).
실시예 28.
3-시아노-4-디클로로플루오로메틸술포닐-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸피라졸
(화합물 번호 41).
실시예 5 에 기재된 3-시아노-4-디클로로플루오로메틸티오-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸피라졸로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 25 에 기재된 것과 유사한 과정을 이용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다. MS (ES): M/Z [M+NH4] 501. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 2.50 (s, 3H) 및 8.44 (s, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -62.04 (s, 3F) 및 -65.19 (s, 1F).
하기 반응식은 실시예 1, 14 및 25 의 화합물을 합성하기 위한 일반 반응식의 적용을 묘사한다.
실시예 29.
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-에틸-4-트리플루오로메틸티오피라졸 (화합물 번호 2)
에탄올 중 3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-(2-에테닐)-4-트리플루오로메틸티오피라졸 (120 mg) 과 촉매량의 팔라듐/목탄과의 용액을 50 psi 수소 압력 하의 강철 압력 용기에 충전하고 밤새 80 ℃ 로 가열시켰다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 셀라이트로 여과시키고, 감압 하에서 농축시켜 역상 칼럼 크로마토그래피에서 정제되는 잔류물을 제공하여 표제 화합물을 백색 고체 (39 mg, 32 %) 로서 수득하였다. MS (ES): M/Z [M+H+CH3OH]=466. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3): 1.11 (t, 3H), 2.71 (quartet, 2H) 및 7.82 (s, 2H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3): -43.92 (s, 3F) 및 -63.68 (s, 3F).
출발 물질 3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-(2-에테닐)-4-트리플루오로메틸티오피라졸을 하기와 같이 제조하였다:
a. 세슘 플루오리드 (30 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (11 mg) 및 비닐트리부틸주석 (0.07 mL) 으로 미리 충전된 10 ml 밀봉 파이렉스 유리관 속에 주사기를 통해 EP-A-0 295 117 에 기재된 바와 같이 제조된 5-브로모-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리플루오로메틸티오피라졸 (100 mg) 의 디옥산 용액을 이동시켰다. 180 ℃ 에서 10 분 동안 유리관을 마이크로파로 가열시켰다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 셀라이트로 여과시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켜 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제되는 잔류물을 제공하여 3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-(2-에테닐)-4-트리플루오로메틸티오피라졸을 백색 고체 (24 mg, 28 %) 로서 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 5.80-6.02 (m, 2H), 6.54-6.61 (mt, 1H) 및 8.39 (s, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -43.65 (s, 3F) 및 -61.99 (s, 3F).
하기 반응식은 실시예 29 에 기재된 화합물을 제조하기 위한 상기 방법의 적용을 묘사한다:
실시예 30.
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-플루오로메틸-4-트리플루오로메틸티오피라졸 (화합물 번호 3)
디클로로메탄 중 3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-히드록시메틸-4-트리플루오로메틸티오피라졸 (2.9 g) 의 용액에 디메틸아미노황 트리플루오리드 (2.27 mL) 를 첨가하였다. 3 시간 동안 교반 후, 물 및 이어서 디클로로메탄을 첨가하였다. 유기 상을 포화 나트륨 비카르보네이트의 수용액으로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 으로 정제되는 잔류물을 제공하여 표제 화합물을 백색 고체 (2.45 g, 84%) 로서 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3): 5.38 (d, J=47.5 Hz, 2H) 및 7.83 (s, 2H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3): -43.83 (s, 3F), -63.76 (s, 3F) 및 -84.12 (t, J=47.5 Hz, 1F).
출발 물질 3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-히드록시메틸-4-트리플루오로메틸티오피라졸을 하기 기재된 바와 같이 제조하였다:
a. EP-A-0 295 117 에 기재된 바와 같이 제조된 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리플루오로-메틸티오피라졸 (87.5 g) 의 용액을, 아세토니트릴 중 tert-부틸니트리트 (32 mL), 메틸 아크릴레이트 (149 mL) 및 구리 브로미드 (55.6g) 의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반시켰다. 생성 혼합물을 디에틸에테르로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트 및 헵탄으로부터 잔류물의 분쇄로는 5-(2'-브로모-2'-카르보메톡시)에틸-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-4-트리플루오로메틸티오피라졸을 태닝 고체 (73.7 g, 78%) 로서 제공하였다.
b. 톨루엔에 용해된 5-(2'-브로모-2'-카르보메톡시)에틸-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리플루오로메틸티오피라졸 (15.1 g) 의 용액에 1,8-디아자비시클로-[5.4.0]-운데크-7-엔 (4.4 mL) 을 첨가하였다. 40 분 동안 교반 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물, 10% 염화수소산 수용액 및 물로 세척하였다. 유기 상을 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-(E-2-메톡시카르보닐에테닐)-4-트리플루오로메틸티오피라졸을 백색 고체 (11.0 g 85 %) 로서 제공하였다.
c. -78 ℃ 에서 3 시간 동안 디클로로메탄 및 메탄올 중 3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-(E-2-메톡시카르보닐-에테닐)-4-트리플루오로메틸티오피라졸 (4.8 g) 의 용액을 통해 오존을 거품화시켰다. 3 시간 후, 진한 청색 용액을 산소 기체로 탈색시키고, 이어서 -78 ℃ 에서 디메틸술피드로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이때 혼합물을 나트륨 비술페이트의 10% 수용액으로 세척하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-포르밀-4-트리플루오로메틸티오피라졸을 백색 고체 (4.2 g) 로서 제공하였다.
d. 3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-포르밀-4-트리플루오로메틸티오피라졸 (4.2 g) 를 무수 에탄올에 용해시키고, 나트륨 보로히드리드 (0.61 g) 를 0 ℃ 에서 부분씩 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 교반시키고, 2시간에 걸쳐 실온으로 가온시키고, 이때 물을 첨가하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제되는 잔류물을 제공하여 3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-히드록시메틸-4-트리플루오로메틸티오피라졸을 백색 고체 (4.03 g, 94 %) 로서 수득하였다.
실시예 31
. 1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-5-플루오로메틸-4-트리플루오로메틸티오피라졸
(화합물 번호 8).
1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-5-히드록시메틸-4-트리플루오로메틸티오피라졸로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 30 에 기재된 것과 유사한 과정을 이용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 5.46-5.67 (m, 2H) 및 8.41 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -43.57 (s, 3F), -62.14 (s, 3F), -82.55 (t, J=47 Hz, 1F) 및 -114.79 (m, 1F).
하기 기재된 바와 같이, 5-아미노-1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-4-트리플루오로메틸티오피라졸로부터 실시예 30, 단계 a,b,c,d 에 기재된 것과 유사한 과정을 따라 출발 물질 1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-5-히드록시메틸-4-트리플루오로메틸티오피라졸을 제조하였다:
a. 질소 하에서 아세토니트릴 중 2-플루오로-4-트리플루오로메틸아닐린의 용액에 N-클로로숙신이미드 (4.1 g) 를 첨가하고, 혼합물을 밤새 75 ℃ 로 가열시켰다. 혼합물을 농축시키고, 에테르로 희석시키고, 물, 포화 나트륨 비카르보네이트 용액 및 염수로 세척시켰다. 유기층을 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸아닐린을 액체 (5.9 g) 로서 제공하였다. Rf = 0.6 (2:8 EA/헵탄); 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) 4.41 (bs, 2H); 7.20 (dd, 1H, J=10.5, 1.5 Hz) 및 7.36 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3): -130.78 (s, 1F) 및 -61.98 (s, 3F).
b. 아세트산 중 2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸아닐린 (5 g) 의 용액을 15 ℃ 에서 아세트산 중 니트로실 황산 (11.2 g) 의 현탁액에 적가하였다. 1 시간 동안 교반 후, 상기 반응 혼합물을 7 ℃ 에서 나트륨 아세틱(acetic)과 물의 혼합물 중 1,2-디시아노-3-히드록시프로프-2-엔 칼륨 염 (10 g) 및 나트륨 아세테이트 트리히드레이트 (32 g) 의 현탁액에 적가하였다. 1 시간 동안 교반 후, 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출시켰다. 유기층을 10 분 동안 30% 암모늄 히드록시드 용액으로 격렬하게 교반시키고, 분리시키고, 무수 마그네슘 술페이트로 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 으로 정제되는 잔류물을 제공하여 5-아미노-1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노피라졸을 황색-오랜지색 고체 (5.1 g, 71%) 로서 수득하였다. Rf = 0.25 (3:7 EA/헵탄); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5.94 (s, 1H), 6.14 (s, 2H) 및 8.06-8.10 (m, 2H). 19F NMR (376, DMSO-d6): -61.98 (s, 3F) 및 -114.38 (s, 1F).
1,2-디시아노-3-히드록시프로프-2-엔 칼륨 염을 하기와 같이 제조하였다:
tert-부탄올 중 칼륨 tert-부톡시드 (29 g) 의 용액을 5 ℃ 에서 톨루엔 및 tert-부탄올의 5:1 혼합물 중 숙시노니트릴 (20 g) 및 에틸 포르메이트 (22.7 g) 의 용액에 적가하였다. 6 시간 동안 교반 후, 고체를 여과제거하고, 에탄올로 1회 및 메틸 tert-부틸 에테르로 3회 세척하고, 이어서 밤새 55 ℃ 에서 진공 오븐내에 건조시켜 1,2-디시아노-3-히드록시프로프-2-엔 칼륨 염을 탠닝 고체 (35 g, 96%) 로서 제공하였다.
c. 디클로로메탄 중 5-아미노-1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페 닐)-3-시아노피라졸 (3 g) 의 용액을 0 ℃ 에서 교반시키고, 1 시간 동안 디클로로메탄 중 트리플루오로메틸술페닐 클로라이드 (2 g) 의 용액으로 방울씩 처리하였다. 밤새 실온에서 교반 후, 5 분 동안 용액을 통해 질소를 거품화시켰다. 이어서, 혼합물을 물, 포화 나트륨 비카르보네이트 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제되는 잔류물을 제공하여 5-아미노-1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-4-트리플루오로메틸티오피라졸을 백색 고체 (3.5 g, 86%) 로서 수득하였다. Rf = 0.4 (3:7 EA/헵탄); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.21 (bs, 2H) 및 8.10-8.14 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -45.33 (s, 3F), -62.08 (s, 3F) 및 -114.62 (s, 1F).
실시예 32. 3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메톡시페닐)-5-플루오로메틸-4-트리플루오로메틸티오피라졸 (화합물 번호 16).
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메톡시페닐)-5-히드록시메틸-4-트리플루오로메틸티오피라졸로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 30 에 기재된 것과 유사한 과정을 이용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다. MS (ES): M/Z [M+H] 454. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 5.47 (d, J=46 Hz, 2H) 및 8.09 (s, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -43.67 (s, 3F), -57.37 (s, 3F) 및 -82.82 (t, J=45 Hz, 1F).
EP-A-0 295 117 에 기재되는 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메톡시페닐)-4-트리플루오로메틸티오피라졸로부터 실시예 30, 단계 a,b,c,d 에 기재된 것과 유사한 과정을 따라 출발 물질 3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메톡시페닐)-5-히드록시메틸-4-트리플루오로메틸티오피라졸을 제조하였다.
실시예
33.
1-(2-
클로로
-6-
플루오로
-4-
트리플루오로메틸페닐
)-3-
시아노
-4-디클로로플루오로메틸티오-5-
플루오로메틸피라졸
(화합물 번호 25).
1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-4-디클로로플루오로메틸티오-5-히드록시메틸피라졸로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 30 에 기재된 것과 유사한 과정을 이용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3): 5.29-5.54 (m, 2H), 7.57 (dd, J=8, 1.5 Hz, 1H) 및 7.74 (bs, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3): -21.99 (s, 1F), -37.00 (t, J=47 Hz, 1F), -63.81 (s, 3F) 및 -113.28 (bs, 1F).
하기와 같이 제조된, 5-아미노-1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-4-디클로로플루오로메틸티오피라졸로부터 실시예 30, 단계 a,b,c,d 에 기재된 것과 유사한 과정을 따라 출발 물질 1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-4-디클로로플루오로메틸티오-5-히드록시메틸피라졸을 제조하였다:
a. 실시예 31 단계 b 에 기재된, 10 ℃ 에서 5-아미노-1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노피라졸 (3.54 g) 의 디클로로메탄 용액에 황 모노클로라이드 (0.78 g) 를 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반 후, 5 분 동안 용액을 통해 질소를 거품화시켰다. 고체 침전물을 여과시키고, 디클로로메탄, 헵탄으로 세척하고 감압 하에서 건조시켜 5-아미노-1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노피라졸-4-일 디술피드를 담황색 고체 (2.8 g, 72%) 로서 제공하였다. Rf = 0.3 (4:6 EA/헵탄)
b. 나트륨 디티오나이트 (6.2 g), 디나트륨 수소 포스페이트 (4.3 g) 및 플루오로트리클로로메탄 (5.2 g) 를 15 ℃ 에서 N,N-디메틸포름아미드와 물의 2:1 혼합물 중 5-아미노-1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노피라졸-4-일 디술피드 (5.15 g) 의 용액에 교반하면서 첨가하였다. 1 시간 동안 교반 후, 혼합물을 얼음에 붓고 30 분 동안 교반시켰다. 고체를 여과제거하고, 물로 세척하고, 건조시켜 5-아미노-1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-4-디클로로플루오로메틸티오피라졸을 백색 고체 (4.1 g, 64%) 로서 제공하였다. Rf = 0.4 (3:7 EA/헵탄).
실시예 34.
3-시아노-4-디클로로플루오로메틸티오-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메톡시페닐)-5-플루오로메틸피라졸
(화합물 번호 21).
3-시아노-4-디클로로플루오로메틸티오-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메톡시페닐)-5-히드록시메틸피라졸로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 30 에 기재된 것과 유사한 과정을 이용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 5.59 (d, J=46 Hz, 2H) 및 8.10 (s, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -21.31 (s, 1F), -57.36 (s, 3F) 및 -83.08 (t, J=45 Hz, 1F).
실시예 31, 단계 b,c 에 기재된 것과 유사한 과정을 이용하여 2,6-디클로로-4-트리플루오로메톡시아닐린으로부터 제조되는 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메톡시페닐)피라졸로부터 실시예 33, 단계 a,b 에 기재된 것과 유사한 과정을 따라 제조되는 5-아미노-3-시아노-4-디클로로플루오로메틸티오-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메톡시페닐)피라졸로부터, 실시예 30, 단계 a,b,c,d 에 기재된 것과 유사한 과정을 따라 출발 물질 3-시아노-4-디클로로플루오로메틸티오-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메톡시페닐)-5-히드록시메틸피라졸을 제조하였다.
실시예 35.
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-펜타플루오로티오페닐)-5-플루오로메틸-4-트리플루오로메틸티오피라졸 (화합물 번호 33).
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-펜타플루오로티오페닐)-5-히드록시메틸-4-트리플루오로메틸티오피라졸로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 30 에 기재된 것과 유사한 과정을 이용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3): 5.39 (d, J=47 Hz, 2H) 및 7.96 (s, 2H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3): -43.76 (s, 3F), 62.68 (d, J=151 Hz, 4F) 및 78.84 (quintet, J=150 Hz, 1F).
2.2 당량의 N-클로로숙신이미드를 단계 a 에서 사용하는 것을 제외하고, 실시예 31, 단계 a,b,c 에 기재된 것과 유사한 과정을 따라 4-펜타플루오로티오아닐 린으로부터 제조된 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-펜타플루오로티오페닐)-4-트리플루오로메틸티오피라졸로부터, 실시예 30, 단계 a,b,c,d 에 기재된 것과 유사한 과정을 따라 출발 물질 3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-펜타플루오로티오페닐)-5-히드록시메틸-4-트리플루오로메틸티오피라졸을 제조하였다.
실시예 36.
4-클로로디플루오로메틸티오-1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-5-플루오로메틸피라졸 (화합물 번호 35).
4-클로로디플루오로메틸티오-1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-5-히드록시메틸피라졸로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 30 에 기재된 것과 유사한 과정을 이용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다. MS (ES): M/Z [M-H] 436. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3): 5.29-5.54 (m, 2H), 7.57 (dd, J=8,3, 1.5 Hz, 1H) 및 7.74 (bs, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3): -63.83 (s, 3F), -84.17 (t, J=47 Hz, 1F), -113.31 (s, 1F) 및 -162.04 (s, 2F).
단계 b 에서 플루오로트리클로로메탄 대신 브로모클로로디플루오로메탄을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 33, 단계 a,b 에 기재된 것과 동일한 과정을 따라 제조된 5-아미노-4-클로로디플루오로메틸티오-1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노피라졸로부터, 실시예 30, 단계 a,b,c,d 에 기재된 것과 유사한 과정을 따라 출발 물질 4-클로로디플루오로메틸티오-1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-5-히드록시메틸피라졸을 제조하였다.
실시예 37.
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-플루오로 메틸-4-트리플루오로메틸술피닐피라졸
(화합물 번호 10).
실시예 30 에 기재된 바와 같이 제조된 3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-플루오로메틸-4-트리플루오로메틸티오피라졸 (205 mg) 의 트리플루오로아세트산 용액에 수소 퍼옥시드 (50 μL) 의 30 wt % 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 교반시키고, 이때 용매를 감압 하에서 증발시켜 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/DCM) 로 정제되는 잔류물을 제공하여 표제 화합물을 백색 고체 (66.5 mg, 32%) 로서 수득하였다. MS (ES): M/Z [M-H] 452. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 5.48-5.75 (m, 2H) 및 8.41 (s, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -62.05 (s, 3F), -73.68 (d, 3F) 및 -82.41 (m, 1F).
실시예 38.
1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-5-플루오로메틸-4-트리플루오로메틸술피닐피라졸
(화합물 번호 11).
실시예 31 에 기재된 1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-5-플루오로메틸-4-트리플루오로메틸티오피라졸로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 37 에 기재된 것과 유사한 과정을 이용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다. MS (ES): M/Z [M+H] 438. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 5.48-5.77 (m, 2H) 및 8.26 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -62.17 (s, 3F), -73.63 (bs, 3F), -82.18 (m, 1F) 및 -114.50 내지 -114.84 (m, 1F).
실시예 39.
3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메톡시페닐)-5-플루오 로메틸-4-트리플루오로메틸술피닐피라졸
(화합물 번호 18).
실시예 32 에 기재된 3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메톡시페닐)-5-플루오로메틸-4-트리플루오로메틸티오피라졸로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 37 에 기재된 것과 유사한 과정을 이용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다. MS (ES): M/Z [M+H] 470. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 5.46-5.74 (m, 2H) 및 8.10 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.37 (s, 3F), -73.72 (s, 3F) 및 -82.46 (t, J=46 Hz, 1F).
실시예 40.
3-시아노-4-디클로로플루오로메틸술피닐-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메톡시페닐)-5-플루오로메틸피라졸
(화합물 번호 22).
실시예 33 에 기재된 3-시아노-4-디클로로플루오로메틸티오-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메톡시페닐)-5-플루오로메틸피라졸로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 37 에 기재된 것과 유사한 과정을 이용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다. MS (ES): M/Z [M+NH4] 519. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3): 5.50-5.72 (m, 2H) 및 7.44 (s, 2H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3): -58.25 (s, 3F), -63.63 (s, 1F) 및 -85.23 (t, 1F).
실시예 41.
1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-4-디클로로플루오로메틸술피닐-5-플루오로메틸피라졸 (화합물 번호 28).
실시예 34 에 기재된 1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-4-디클로로플루오로메틸티오-5-플루오로메틸피라졸로부터 출발하는 것을 제외 하고, 실시예 37 에 기재된 것과 유사한 과정을 이용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다. MS (ES): M/Z [M+NH4] 487. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3): 5.20-5.87 (m, 2H), 7.58 (d, 1H) 및 7.74 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3): -63.59 내지 -63.69 (d, 1F), -63.83 (s, 3F) 및 -112.95 내지 -113.38 (m, 1F).
실시예 42.
4-클로로디플루오로메틸술피닐-1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-5-플루오로메틸피라졸
(화합물 번호 38).
실시예 35 에 기재된 4-클로로디플루오로메틸티오-1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-5-플루오로메틸피라졸로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 37 에 기재된 것과 유사한 과정을 이용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다. MS (ES): M/Z [M+NH4] 471. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3): 5.45-5.82 (m, 2H), 7.57 (d, J=8,2 Hz, 1H) 및 7.74 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3): -8.59 내지 -8.91 (m, 1F), -60.81 to -62.41 (m, 2F), -63.84 (s, 3F) 및 -112.99 내지 -113.35 (m, 1F).
실시예 43.
1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-4-디클로로플루오로메틸술포닐-5-플루오로메틸피라졸 (화합물 번호 32).
아세토니트릴-물 (2:1) 의 혼합물 중, 실시예 33 에 기재된 바와 같이 제조된 1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-4-디클로로플루오로메틸티오-5-플루오로메틸피라졸 (100 mg) 의 용액에 나트륨 페리오데이트 (100 mg) 및 루테늄 클로라이드 (3 mg) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반시키고, 이때 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 수성 나트륨 비카르보네이트로 희석시켰다. 유기 추출물을 분리시키고, 셀라이트로 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ES): M/Z [M+NH4] 503. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3): 5.48-5.77 (m, 2H), 7.60 (dd, J=8.3, 1.4 Hz, 1H) 및 7.77 (bs,1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3): -63.77 (bs, 1F), -63.86 (s, 3F), -87.74 내지 -87.99 (m, 1F) 및 -113.09 (m, 1F).
실시예 44.
4-클로로디플루오로메틸술포닐-1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-5-플루오로메틸피라졸 (화합물 번호 40).
실시예 36 에 기재된 4-클로로디플루오로메틸티오-1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-5-플루오로메틸피라졸로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 43 에 기재된 것과 유사한 과정을 이용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다. MS (ES): M/Z [M+NH4] 487. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3): 5.46-5.74 (m, 2H), 7.61 (dd, J=8.3, 1.6 Hz, 1H) 및 7.77 (bs,1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3): -10.69 (t, J=47 Hz, 1F), -63.87 (bs, 3F), -64.56 (s, 2F) 및 -113.04 (m, 1F).
하기 반응식은 실시예 30, 37 및 43 의 화합물을 합성하기 위한 일반 반응식의 적용을 묘사한다.
실시예 45.
1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-4-디클로로플루오로메틸티오-5-디플루오로메틸피라졸 (화합물 번호 45).
디클로로메탄 중 1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-4-디클로로플루오로메틸티오-5-포르밀피라졸 (450 mg) 과 [비스(2-메톡시에틸)아미노]황 트리플루오리드 (660 mg) 의 혼합물을 6 시간 동안 가열 환류시키고, 이어서 실온으로 냉각시키고 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/DCM) 로 정제시켜 표제 화합물을 백색 고체 (210 mg, 44%) 로서 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3): 6.88 (t, J=51.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J= 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H). 19F NMR: (376 MHz, CDCl3): -20.6 (s, 1F), -63.8 (s, 3F), -112.8 (s, 1H), -115.9 내지 -118.0 (m, 2F).
실시예 31, 파트 a, b 및 c 에 기재된 바와 같이 제조된 5-아미노-1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-4-트리플루오로메틸티오피라졸로부터, 실시예 30, 파트 a, b 및 c 에 기재된 것과 유사한 과정을 이용하여 출발 물질 1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-4-디클로로플루오로메틸티오-5-포르밀피라졸을 제조하였다.
실시예 46.
1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-4-디클로로플루오로메틸술피닐-5-디플루오로메틸피라졸 (화합물 번호 46).
실시예 45 에 기재된 1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-4-디클로로플루오로메틸티오-5-디플루오로메틸피라졸로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 37 에 기재된 것과 유사한 과정을 이용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3): 7.40 (dd, J=51.9, 8.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=8,1.5Hz, 1H), 7.73 (d, J=1.5Hz, 1H). 19F NMR: (376 MHz, CDCl3): -63.3 (d, J=39Hz, 1F), -63.9 (s, 3F), -112.1 내지 -112.8 (m, 1F), -116.2 내지 -116.7 (m, 2F).
하기 반응식은 실시예 45 및 46 의 화합물을 합성하기 위한 상기 방법의 적용을 묘사한다:
실시예 47.
1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-3-시아노-4-디클로로플루오로메틸티오-5-메틸피라졸 (화합물 47)
30 wt % 암모늄 히드록시드 수용액 (50 mL) 을 1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-4-디클로로플루오로메틸티오-3-에톡시카르보닐-5-메틸피라졸 (9.0 g) 의 에탄올 용액 (150 mL) 에 첨가하였다. 실온에서 교반 1 주일 후, 용매를 감압 하에서 증발시켜, 메탄올 (40 mL) 에 용해되고 과량의 암모늄 히드록시드 용액 (30% 수성, 12 mL) 으로 처리되는 고체 잔류물을 제공하였다. 3 일 후, 감압 하에서 용매를 부분적으로 제거하여, 여과제거되는 고체를 함유하는 혼합물을 제공하였다. 수집된 고체를 물로 세척하고 건조시켜 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 백색 고체를 제공하였다 (6.25 g, 74%). Rf = 0.2 (3:7 EA/헵탄). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.82 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.26 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.80 (br s, 1H), 5.77 (br s, 1H) 및 2.46 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3): -62.69 (s, 3F) 및 -153.47 (s, 1F).
0 ℃ 에서 아세토니트릴 (150 mL) 중 N,N-디메틸포름아미드 (3.7 mL) 의 교 반 용액에 옥살릴 클로라이드 (4.3 mL) 를 적가하였다. 10 분 동안 교반 후, 아세토니트릴 (60 mL) 중 상기 백색 고체의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 교반 빙수에 신속하게 붓고, 30 분 교반시키고, 생성 고체를 여과시키고, 물로 세척하고 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (5.35 g, 93%) 로서 제공하였다. Rf = 0.6 (3:7 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=419. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.82 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J=2.0 Hz, 1H) 및 2.47 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3): -21.25 (s, 1F) 및 -62.69 (s, 3F).
출발 물질 1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-4-디클로로플루오로메틸티오-3-에톡시카르보닐-5-메틸피라졸을 하기와 같이 제조하였다:
디메톡시에탄 (100 mL) 중 4-디클로로플루오로메틸티오-3-에톡시카르보닐-5-메틸-1-H-피라졸 (7.25 g) 및 2,3-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (5.9 g) 의 용액에 고체로서 칼륨 카르보네이트 (7.0 g) 를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 가열 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드로 여과시켰다. 여과물을 감압 하에서 농축시켜 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제되는 잔류물을 제공하여 1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-4-디클로로플루오로메틸티오-3-에톡시카르보닐-5-메틸피라졸을 백색 고체 (9.0 g, 76%) 로서 수득하였다. Rf = 0.8 (1:1 EA/헵탄). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.82 (d, 1H), 8.23 (d, J=1.7 Hz, 1H), 4.47 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H) 및 1.42 (t, J=7.1 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3): -20.43 (s, 1F) 및 -62.70 (s, 3F).
실시예 48.
1-(6-클로로-4-트리플루오로메틸피리드-2-일)-3-시아노-4-디클로로플루오로메틸술피닐-5-메틸피라졸 (화합물 번호 48)
30 wt % 수소 퍼옥시드 수용액 (550 μL) 을, 트리플루오로아세트산 (15 mL) 및 디클로로메탄 (30 mL) 중 1-(6-클로로-4-트리플루오로메틸-피리드-2-일)-3-시아노-5-메틸-4-플루오로디클로로메틸티오피라졸 (9.0 g) 의 용액에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반시켰다. 중성 pH 를 도달할 때까지 물 (50 mL), 이어서 나트륨 카르보네이트를 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL) 으로 추출시켰다. 유기층을 포화 나트륨 티오술페이트 용액 및 이어서 물로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제되는 잔류물을 제공하여 1-(6-클로로-4-트리플루오로메틸피리드-2-일)-3-시아노-4-디클로로플루오로메틸술피닐-5-메틸피라졸을 백색 고체 (1.15 g, 55%) 로서 수득하였다. MS (ES): M/Z [M+NH4]=452. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.84 (s, 1H), 8.30 (1, 1H) 및 2.57 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3): -62.74 (s, 3F) 및 -62.85 (s, 1F).
추가 1-아릴-5-알킬 피라졸 및 1-아릴-3,4,5 피라졸 화합물을 본 발명의 방법으로 제조할 수 있다. 화합물의 실시 구현예를 하기 표 1 에 기재한다.
실시예의 사용 방법
방법 A
: 진드기에 대한 화합물의 접촉 활성을 시험하기 위한 스크리닝 방법
시험 화합물의 용액을 사용하여 유리 바이알의 내벽을 코팅하고 2장의 여과지를 처리하였다. 일단 건조되면, 1장의 여과지를 바이알의 뚜껑에 두고, 다른 것을 바이알의 바닥에 둔다. 각각 처리된 바이알을 10 마리의 성충 리피세팔루스 산구이네우스 (Rhipicephalus sanguineus) (개진드기) 로 감염시켰다. 조절된 환경 (24 ℃, 90-95% 상대습도) 에 바이알을 유지시킴으로써 잔류물과 진드기의 접촉을 유도하였고, 비처리 대조군과 비교로 적용후 24, 48 시간에 평가를 실시하였다. 화합물 번호 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ,11, 12, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 22, 24, 25, 26, 28, 29, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 43 및 44 는 25 ppm 이하의 시험 농도에서 48 시간 평가로 80% 이상의 리피세팔루스 산구이네우스 억제율을 제공하였고; 48 시간 평가로 6 ppm 미만의 LD50 값을 가졌다.
방법 B
: 벼룩에 대한 화합물의 접촉 활성을 시험하기 위한 스크리닝 방법
피펫을 이용하여 유리 바이알 속에 배치된 여과지에 시험 화합물의 용액을 분산시켰다. 여과지를 건조시킨 다음 10 마리의 성충 시테노세팔리데스 펠리스로 각각의 바이알을 감염시켰다. 처리된 시테노세팔리데스 펠리스를 조절된 환경 (24 ℃, 90-95% 상대 습도) 에서 유지하고, 비처리 대조군과 비교로 적용후 24, 48 및 72 시간에 평가를 실시하였다. 화합물 번호 1, 6, 7, 15, 20, 21, 23, 25, 26, 28, 29, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 39, 40 및 42 는 25 ppm 이하의 시험 농도에서 72 시간 평가로 80% 이상의 억제율을 제공하고; 72 시간 평가로 12 ppm 미만의 LD50 값을 가졌다. 예로써, 양성 대조군으로서 사용된 피프로닐 (Frontline® 의 활성 성분, 벼룩 박멸에 사용되는 공지된 제품) 은 72 시간 평가로 약 20 ppm 의 LD50 값을 가졌다.
방법 C
: 섭취 후 벼룩에 대한 화합물의 활성 시험을 위한 스크리닝 방법
원통형 시험 용기를 10 마리의 성충 시테노세팔리데스 펠리스로 채웠다. 원통형 웰(well)을 한쪽 끝에서 자가 밀봉 유연성 필름으로 밀폐시키고, 벼룩이 필름을 뚫고 원통의 내용물을 먹이로 하는 위치로 시험 용기의 상부에 배치시켰다. 이어서, 시험 화합물 용액을 소 혈청 속에 피펫으로 옮기고 웰에 첨가하였다. 시테노세팔리데스 펠리스가 있는 용기 부분을 20-22 ℃ 및 40-60% 상대습도로 유지시키는 한편, 처리된 혈액을 함유하는 웰 부분을 37 ℃ 및 40-60% 상대습도로 유지시켰다. 비처리 대조군과 비교로 적용 후 72 시간에 평가를 실시하였다. 화합물 번호 1, 5, 6, 7, 9, 15, 20, 25, 26, 28, 29, 31, 32, 33, 34, 41 및 42 는 2.5 ppm 이하의 시험 농도에서 80% 이상의 억제율을 제공하였고; 72 시간 평가로 1.5 ppm 미만의 LD50 값을 가졌다.
방법 D
: 헬리오티스 비레스센스에 대한 화합물의 활성 시험을 위한 스크리닝 방법.
실험 화합물을 아세톤에 희석시켰다. 주사기를 이용하여, 1 ml 의 시험 용액을 감염되기 쉬운 제 3 령 헬리오티스 비레스센스 애벌레의 흉부에 투여하였다. 이어서, 애벌레를 인공 사료 위에 두고 27 ℃ 및 50-70% 상대 습도로 유지시켰다. 5 일 기간에 걸쳐 치사율을 평가하였다. 아세톤으로 처리된 애벌레는 단지 대조군으로서 작용하였다. 5 일 평가로, 화합물 번호 26 및 29 는 곤충 1 g 당 260 ㎍ 활성 성분의 시험 농도에서 헬리오티스 비레스센스의 50% 이상의 억제율을 제공하였다.
방법 E
: 레프티노타르사 데셈리네아타에 대한 화합물의 활성 시험을 위한 스크리닝 방법.
5% DMSO 및 0.1% 트리톤 X100 을 함유하는 수성 제형에 실험 화합물을 희석시켰다. 3 cm 직경의 잎 절편 (leaf disc) 을 솔라눔 투베로숨(Solanum tuberosum) 의 잎으로부터 절단하고 제형에 침지시켰다. 건조 후, 처리된 2개의 잎 절편을 2% 물 한천배지 (water agar) 를 함유하는 시험 플레이트에 배치하였다. 5% DMSO, 0.1% 트리톤 X100 으로 처리된 절편은 대조군으로서 작용하였다. 이어서, 감염되기 쉬운 성충 레프티노타르사 데셈리네아타를 각각의 시험 플레이트에 첨가하였다. 이어서, 시험 플레이트를 27 ℃ 에서 24 시간 동안 유지시키고, 그 동안 레프티노타르사 데셈리네아타를 녹다운, 치사율 및 잎 소비에 대해 평가하였다. 화합물 번호 26 및 29 는 0.03% 활성 성분 (w/v) 의 시험 농도에서 레프티노타르사 데셈리네아타의 50% 이상의 억제율을 제공하였다.
방법 F
: 블라텔라 게르마니카에 대한 화합물의 활성 시험을 위한 스크리닝 방법.
5% DMSO 및 0.1% 트리톤 X100 을 함유하는 수성 제형에 실험 화합물을 희석시키고, 시험 플레이트의 내부 표면에 고르게 확산시켰다. 플레이트를 건조시킨 후, 10 마리의 성충 숫컷 블라텔라 게르마니카를 각각의 시험 플레이트에 첨가하였다. 30 분 후, 곤충을 처리 표면으로부터 제거하고 물로 포화된 순면 치아용 심지를 함유하는 깨끗한 플레이트로 이동시켰다. 이어서, 플레이트를 27 ℃ 에서 24 시간 동안 유지시키고, 그 동안 블라텔라 게르마니카를 녹다운 및 치사율에 대해 관찰하였다. 5% DMSO 및 0.1% 트리톤 X100 으로 처리된 플레이트는 대조군으로서 작용하였다. 화합물 번호 26 및 29 는 1 cm2 당 3 ㎍ 활성 성분의 시험 농도에서 블라텔라 게르마니카의 50% 이상의 억제율을 제공하였다.
방법 G
: 레티쿨리테르메스 플라비페스 및 테트라모리움 사에스피툼에 대한 화합물의 활성 시험을 위한 스크리닝 방법.
5% DMSO 및 0.1% 트리톤 X100 을 함유하는 수성 제형에 실험 화합물을 희석시키고, 시험 플레이트의 내부 표면에 고르게 확산시켰다. 플레이트를 건조시킨 후, 레티쿨리테르메스 플라비페스 또는 테트라모리움 사에스피툼의 12-15 마리의 일개미를 각각의 시험 플레이트에 첨가하였다. 30 분 후, 곤충을 처리 표면으로부터 제거하고 물로 포화된 순면 치아용 심지를 함유하는 깨끗한 플레이트로 이동시켰다. 이어서, 플레이트를 27 ℃ 에서 24 시간 동안 유지시키고, 그 동안 곤충을 녹다운 및 치사율에 대해 관찰하였다. 5% DMSO 및 0.1% 트리톤 X100 으로 처리된 플레이트는 대조군으로서 작용하였다. 화합물 번호 26 및 29 는 1 cm2 당 3 ㎍ 활성 성분의 시험 농도에서 레티쿨리테르메스 플라비페스의 50% 이상의 억제율을 제공하고, 1 cm2 당 0.3 ㎍ 활성 성분의 시험 농도에서 테트라모리움 사에스피툼의 50% 이상의 억제율을 제공하였다.
방법 H
: 파에돈 코클레아리아에 시험 (분무 적용)
용매: 78 중량부의 아세톤
1.5 중량부의 디메틸포름아미드
유화제: 0.5 중량부의 알킬아릴 폴리글리콜에테르
활성 화합물의 적합한 제제를 제조하기 위해, 1 중량부의 활성 화합물을 상기 언급된 양의 용매 및 유화제와 혼합시키고, 유화제 함유 물을 이용하여 농축물을 목표 농도로 희석시켰다.
배추 (브라스시카 페키네시스(Brassica pekinesis)) 잎 절편에 목표 농도의 활성 성분의 제제를 살포하였다. 일단 건조되면, 잎 절편에 머스타드 딱정벌레 애벌레 (파에돈 코클레아리아에) 가 몰려들었다.
특정 시기 후, 치사율 (%) 을 측정하였다. 100 % 는 전체 딱정벌레 애벌레가 죽음을 의미하고, 0 % 는 딱정벌레 애벌레가 전혀 죽지 않음을 의미하였다. 상기 시험에서, 예를 들어, 제제예로부터 화합물 1-32 및 34-46 은 500 g/ha 의 농도에서 ≥80 % 활성을 보여주었다.
방법 I
: 스포도프테라 프루기페르다(
frugiperda
) 시험 (분무
적용)
용매: 78 중량부 아세톤
1.5 중량부 디메틸포름아미드
습윤제: 0.5 중량부 알킬아릴폴리글리콜에테르
활성 화합물의 적합한 제제를 제조하기 위해, 1 중량부의 활성 화합물을 상기 언급된 양의 용매 및 유화제와 혼합시키고, 유화제 함유 물을 이용하여 농축물을 목표 농도르 희석시켰다.
옥수수 (제아 마이스(Zea mais)) 잎 영역에 목표 농도의 활성 성분의 제제를 분무시켰다. 일단 건조되면, 잎 영역에 가을 멸강충 (스포도프테라 프루기페르다가 몰려들었다.
특정 시기 후, 치사율 (%) 을 측정하였다. 100 % 는 전체 모충이 죽음을 의미하고 0 % 는 모충이 전혀 죽지 않음을 의미하였다.
상기 시험에서, 예를 들어, 제조예로부터 하기 화합물 5, 10, 15, 20, 22, 23, 24, 27, 28, 30, 34, 42, 46 은 500 g/ha 의 농도에서 ≥80 % 활성을 보여주었다.
방법 J:
미주스 페르시카에(
Myzus persicae
) 시험 (분무 적용)
용매: 78 중량부 아세톤
1.5 중량부 디메틸포름아미드
습윤제: 0.5 중량부 알킬아릴폴리글리콜에테르
활성 화합물의 적합한 제제를 제조하기 위해, 1 중량부의 활성 화합물을 상기 언급된 양의 용매 및 유화제와 혼합시키고, 유화제 함유 물로 농축물을 목표 농도로 희석시켰다.
전체 령(instar)의 복숭아혹 진딧물 (미주스 페르시카에) 이 몰려드는 배추 (브라스시카 페키네시스) 잎 절편에 목표 농도에서의 활성 성분의 제제를 분무시켰다.
특정 시기 후, 치사율 (%) 을 측정하였다. 100 % 는 전체 진딧물이 죽음을 의미하고; 0 % 는 진딧물이 전혀 죽지 않음을 의미하였다.
상기 시험에서, 예를 들어, 제조예로부터 하기 화합물 1-12, 14, 15-32, 34-40 및 42-46 은 500 g/ha 의 농도에서 ≥80 % 활성을 보여주었다.
방법 K:
테트라니쿠스 우르티카에(
Tetranychus urticae
) 시험; OP-내성 (분무 적용)
용매: 78 중량부 아세톤
1.5 중량부 디메틸포름아미드
습윤제: 0.5 중량부 알킬아릴폴리글리콜에테르
활성 화합물의 적합한 제제를 제조하기 위해, 1 중량부의 활성 화합물을 상기 언급된 양의 용매 및 유화제와 혼합시키고, 유화제 함유 물로 농축물을 목표 농도로 희석시켰다.
전체 단계의 점박이응애 (테트라니쿠스 우르티카에) 가 심하게 몰려드는 강낭콩 (파세올루스 불가리스(Phaseolus vulgaris)) 에 목표 농도에서의 활성 성분의 제제를 분무시켰다.
특정 시기 후, 치사율 (%) 을 측정하였다. 100 % 는 전체 점박이응애가 죽음을 의미하고; 0 % 는 점박이응애가 전혀 죽지 않음을 의미하였다.
상기 시험에서, 예를 들어, 제조예로부터 하기 화합물 14, 20, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 34, 37, 38, 39, 40, 42, 46 은 100 g/ha 의 농도에서 ≥80 % 활성을 보여주었다.
방법 L:
프랑클리니엘라 옥시덴탈리스(
occidentalis
) 시험 (분무 적용)
용매: 78 중량부의 아세톤
1.5 중량부의 디메틸포름아미드
유화제: 0.5 중량부의 알킬아릴 폴리글리콜에테르
활성 화합물의 적합한 제제를 제조하기 위해, 1 중량부의 활성 화합물을 상기 언급된 양의 용매 및 유화제와 혼합시키고, 유화제 함유 물로 농축물을 목표 농도로 희석시켰다.
활성 성분의 목표 농도를 함유하는 시험 용액을 강낭콩 (파세올루스 불가리스) 잎 절편에 분무시켰다. 일단 건조되면, 잎 절편에 꽃노랑총채 (프랑클리니엘라 옥시덴탈리스) 가 몰려들었다.
특정 시기 후, 치사율 (%) 을 측정하였다. 100 % 는 전체 총채가 죽음을 의미하고; 0 % 는 총채가 전혀 죽지 않음을 의미하였다.
상기 시험에서, 예를 들어, 제조예로부터 하기 화합물 1-10, 12, 16, 19-22, 25, 26, 28, 29, 31, 32, 34-36, 38-40, 42, 44-46 은 500 g/ha 의 농도에서 ≥80 % 활성을 보여주었다.
방법 M:
리리오미자 트리폴리이(
trifolii
) 시험 (분무 적용)
용매: 78 중량부의 아세톤
1.5 중량부의 디메틸포름아미드
유화제: 0.5 중량부의 알킬아릴 폴리글리콜에테르
활성 화합물의 적합한 제제를 제조하기 위해, 1 중량부의 활성 화합물을 상기 언급된 양의 용매 및 유화제와 혼합시키고, 유화제 함유 물로 농축물을 목표 농도로 희석시켰다.
아메리카잎굴파리 (리리오미자 트리폴리이) 의 애벌레가 몰려드는 강낭콩 (파세올루스 불가리스) 잎 절편에 활성 성분의 목표 농도를 함유하는 시험 용액을 분무시켰다.
특정 시기 후, 치사율 (%) 을 측정하였다. 100 % 는 전체 굴파리가 죽음을 의미하고; 0 % 는 굴파리가 전혀 죽지 않음을 의미하였다.
상기 시험에서, 예를 들어, 제조예로부터 하기 화합물 10, 15, 34 는 500 g/ha 의 농도에서 ≥80 % 활성을 보여주었다.
본 발명의 각종 구현예를 상세하게 기재함으로써, 본 발명의 취지 또는 범위로부터의 이탈 없이 본 발명의 명백한 다수 변형이 가능함에 따라 상기 단락에 의해 정의된 본 발명이 상기 상세한 설명에 설정된 특정 상세로 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다.
Claims (32)
- 하기 화학식 (I) 의 1-아릴-5-알킬 피라졸 화합물 또는 이의 염:
[식중:R1 은 수소, 시아노, 할로겐, R8, 포르밀, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, 또는 -C(S)NH2 이고;R2 는 R8 또는 -S(O)mR11 이고;R3 은 메틸, 에틸 또는 C1-C4 할로알킬이고;R4, R5 및 R7 은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 시아노 또는 니트로이고;R6 은 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알킬옥시, 시아노, 니트로, -C(O)R12, -S(O)nR12 또는 SF5 이고;Z 는 질소 원자 또는 C-R13 이고;R8 은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬 또는 할로시클로알킬이고;R9 는 수소, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시이고;R10 은 수소, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시이고;R11 은 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐 또는 시클로알킬이고;R12 는 알킬 또는 할로알킬이고;R13 은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 할로알콕시이고;m 은 0, 1 또는 2 이고;n 은 0, 1 또는 2 이다]. - 제 1 항에 있어서, 하기인 화합물 또는 이의 염:R1 은 수소, 시아노, 할로겐, R8, 포르밀, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, 또는 -C(S)NH2 이고;R2 는 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 -S(O)mR11 이고;R3 은 메틸, 에틸 또는 C1-C4 할로알킬이고;R4, R5 및 R7 은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 시아노 또는 니트로이고;R6 은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬옥시, 시아노, 니트로, -C(O)R12, -S(O)nR12 또는 SF5 이고;Z 는 질소 원자 또는 C-R13 이고;R8 은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되는 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 시클로알킬이고;R9 는 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C4 알콕시이고;R10 은 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C4 알콕시이고;R11 은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 알키닐, C2-C4 할로알키닐 또는 시클로알킬이고;R12 는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;R13 은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시이고;m 은 0, 1 또는 2 이고;n 은 0, 1 또는 2 임.
- 제 2 항에 있어서, 하기인 화합물 또는 이의 염:R1 은 수소, 시아노, 플루오로, 클로로, R8, 포르밀, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, 또는 -C(S)NH2 이고;R2 는 C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 클로로알킬 또는 -S(O)mR11 이고;R3 은 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환되는 메틸, 에틸이고;R4, R5 및 R7 은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 클로로알킬, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되고;R6 은 플루오로, 클로로, C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 클로로알킬, C1-C2 알콕시, C1-C2 플루오로알킬옥시, C1-C2 클로로알킬옥시, 시아노, 니트로, -C(O)R12, -S(O)nR12 또는 SF5 이고;Z 는 질소 원자 또는 C-R13 이고;R8 은 C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬 또는 C1-C2 클로로알킬이고;R9 는 수소, C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 클로로알킬 또는 C1-C2 알콕시이고;R10 은 수소, C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 클로로알킬 또는 C1-C2 알콕시이고;R11 은 C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 클로로알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 플루오로알케닐, C2-C4 클로로알케닐, C2-C4 알키닐, C2-C4 플루오로알키닐 또는 C2-C4 클로로알키닐이고;R12 는 C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬 또는 C1-C2 클로로알킬이고;R13 은 수소, 플루오로, 클로로, 시아노, 니트로, C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 클로로알킬, C1-C2 알콕시, C1-C2 플루오로알콕시 또는 C1-C2 클로로알콕시이고;m 은 0, 1 또는 2 이고;n 은 0, 1 또는 2 임.
- 제 3 항에 있어서, 하기인 화합물 또는 이의 염:R1 은 시아노이고;R2 는 -S(O)mR11 이고;R3 은 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환되는 메틸, 에틸이고;R4, R5 및 R7 은 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;R6 은 C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시 또는 SF5 이고;R11 은 C1-C4 할로알킬이고;R13 은 하나 이상의 플루오로 또는 클로로로 임의로 치환된 C1-C4 알킬 또는 할로겐이고;m 은 0, 1 또는 2 임.
- 제 3 항에 있어서, 하기인 화합물 또는 이의 염:R1 은 시아노이고;R2 는 -S(O)mR11 이고;R3 은 메틸, 에틸, -CH2F 또는 -CHF2 이고;R4, R5 및 R7 은 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;R6 은 -CF3, -OCF3 또는 -SF5 이고;R11 은 -CF3, -CClF2 또는 -CCl2F 이고;R13 은 메틸, 클로로 또는 플루오로이고;m 은 0, 1 또는 2 임.
- 제 3 항에 있어서, 하기인 화합물 또는 이의 염:R1 은 시아노이고;R2 는 -S(O)mR11 이고;R3 은 메틸, 에틸, -CH2F 또는 -CHF2 이고;R4 는 수소, Cl 또는 F 이고;R5 및 R7 은 모두 수소이고;R6 은 -CF3, -OCF3 또는 -SF5 이고;R11 은 -CF3, -CClF2 또는 -CCl2F 이고;R13 은 메틸, 클로로 또는 플루오로이고;m 은 0, 1 또는 2 임.
- 제 3 항에 있어서, 하기인 화합물 또는 이의 염:R1 은 시아노이고;R2 는 -S(O)mR11 이고;R3 은 메틸 또는 에틸이고;R4, R5 및 R7 은 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;R6 은 C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시 또는 SF5 이고;R11 은 C1-C4 할로알킬이고;R13 은 하나 이상의 플루오로 또는 클로로로 임의로 치환된 C1-C4 알킬 또는 할로겐이고;m 은 0, 1 또는 2 임.
- 제 3 항에 있어서, 하기인 화합물 또는 이의 염:R1 은 시아노이고;R2 는 -S(O)mR11 이고;R3 은 메틸 또는 에틸이고;R4, R5 및 R7 은 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;R6 은 -CF3, -OCF3 또는 -SF5 이고;R11 은 -CF3, -CClF2 또는 -CCl2F 이고;R13 은 메틸, 클로로 또는 플루오로이고;m 은 0, 1 또는 2 임.
- 제 3 항에 있어서, 하기인 화합물 또는 이의 염:R1 은 시아노이고;R2 는 -S(O)mR11 이고;R3 은 메틸 또는 에틸이고;R4 는 수소, Cl 또는 F 이고;R5 및 R7 은 모두 수소이고;R6 은 -CF3, -OCF3 또는 -SF5 이고;R11 은 -CF3, -CClF2 또는 -CCl2F 이고;R13 은 메틸, 클로로 또는 플루오로이고;m 은 0, 1 또는 2 임.
- 제 3 항에 있어서, 하기인 화합물 또는 이의 염:R1 은 시아노이고;R2 는 -S(O)mR11 이고;R3 은 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 메틸 또는 에틸이고;R4, R5 및 R7 은 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;R6 은 C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시 또는 -SF5 이고;R11 은 C1-C4 할로알킬이고;R13 은 C1-C4 알킬 또는 할로겐이고;m 은 0, 1 또는 2 임.
- 제 3 항에 있어서, 하기인 화합물 또는 이의 염:R1 은 시아노이고;R2 는 -S(O)mR11 이고;R3 은 -CH2F 또는 -CHF2 이고;R4 는 수소, 플루오로 또는 클로로이고;R5 및 R7 은 모두 수소이고;R6 은 -CF3, -OCF3 또는 SF5 이고;R11 은 -CF3, -CClF2 또는 -CCl2F 이고;R13 은 메틸, 플루오로 또는 클로로이고;m 은 0, 1 또는 2 임.
- 제 3 항에 있어서, 하기인 화합물 또는 이의 염:R1 은 시아노이고;R2 는 -S(O)mR11 이고;R3 은 -CH2F 또는 -CHF2 이고;R4 는 Cl 이고;R5 및 R7 은 모두 수소이고;R6 은 -CF3, -OCF3 또는 -SF5 이고;R11 은 -CF3, -CClF2 또는 -CCl2F 이고;R13 은 클로로 또는 플루오로이고;m 은 0, 1 또는 2 임.
- 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항의 화합물 및 허용가능한 담체를 포함하는, 외부기생충에 대한 동물 치료용 조성물.
- 제 13 항에 있어서, 국소, 피부 또는 피하 제형인 조성물.
- 제 13 항에 있어서, 마이크로에멀젼, 페이스트, 푸어온(pour-on) 제형, 즉석식(ready-to-use) 제형, 스팟온(spot-on) 제형 경구 용액, 유화액, 주사형 용액, 현탁액 또는 장용성 제형인 조성물.
- 제 13 항에 있어서, 추가 살충성 활성 성분을 추가로 포함하는 조성물.
- 제 16 항에 있어서, 추가 살충성 활성 성분이 아릴피라졸, 노둘리스포르산(nodulisporic acid) 또는 이의 유도체, 마크로시클릭 락톤, 포름아미딘, 피레트로이드, 곤충 성장 억제제, 벤젠디술폰아미드 화합물, 촌충제(cestodal agents), 피리딜메틸 유도체, 데프시펩티드(depsipeptide), 메타플루마존 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
- 외부기생충 및/또는 내부기생충에 대한 동물의 치료 및/또는 예방적 처치를 위한 약제의 제조에서의 제 13 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항의 조성물의 용도.
- 제 18 항에 있어서, 처치가 절지동물, 진드기 및 이들의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 외부기생충에 대한 것인 용도.
- 제 18 항에 있어서, 외부기생충이 벼룩, 파리, 이, 응애 및 진드기로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
- 제 18 항에 있어서, 처치가 내부기생충에 대한 것인 용도.
- 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I) 의 화합물 및 허용가능한 담체를 포함하는 살충 조성물.
- 해충 억제용 조성물의 제조에서의 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I) 의 화합물의 용도.
- 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I) 의 화합물을 확장제 및/또는 표면활성 물질과 혼합하는 것을 특징으로 하는 살충 조성물의 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 제 22 항에 따른 조성물이 해충 및/또는 이들의 환경에 또는 해충 없이 유지되는 식물, 식물 부분, 종자, 토양, 영역, 물질 또는 공간에 작용하는 해충 억제 방법.
- 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 제 22 항에 정의된 바와 같은 조성물의 해충 억제를 위한 용도.
- 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 제 22 항에 정의된 바와 같은 조성물의 형질전환 식물 처리를 위한 용도.
- 하기 단계를 포함하는 제 1 항에 따른 화합물의 제조 방법:(i) 금속 할라이드 염의 존재 하에 하기 화학식 (V) 의 화합물을:
하기 화학식 (IV) 의 화합물과 반응시켜:
[식중, RA 는 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 시아노 및 니트로로부터 선택된다 (화학식 (V) 의 화합물 그리고 R1, R2, R4, R5, R6 및 R7 은 제 1 항에 정의된 바와 같다)],하기 화학식 (III) 의 화합물을 형성하는 단계:
(ii) 화학식 (III) 의 화합물을 탈할로겐화시켜 하기 화학식 (II) 의 화합물을 형성하는 단계:
(iii) 화학식 (II) 의 화합물을 산화 분열시켜 하기 화학식 (IIa) 의 화합물을 형성하는 단계:
(iv) 환원 및 할로겐화시켜 하기 화합물을 형성하는 단계:,
(v) 임의로, 화학식 (IIb) 의 화합물을 추가로 유도체화시켜 화학식 (I) 의 화합물을 형성하는 단계. - 하기 화학식 (Ia) 의 화합물 또는 이의 염:
[식중:R1 은 수소, 시아노, 할로겐, R8, 포르밀, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, 또는 -C(S)NH2 이고;R2 는 R8 또는 -S(O)mR11 이고;R3 은 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 3개의 할로겐 또는 -OH 로 각각 임의로 치환되는 메틸 또는 에틸이고;R4, R5 및 R7 은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 시아노 또는 니트로이고;R6 은 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알킬옥시, 시아노, 니트로, -C(O)R12, -S(O)nR12 또는 SF5 이고;Z 는 질소 원자 또는 C-R13 이고;R8 은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬 또는 할로시클로알킬이고;R9 는 수소, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시이고;R10 은 수소, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시이고;R11 은 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐 또는 시클로알킬이고;R12 는 알킬 또는 할로알킬이고;R13 은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 할로알콕시이고;m 은 0, 1 또는 2 이고;n 은 0, 1 또는 2 이다]. - 하기 단계를 포함하는 제 1 항의 화합물의 제조 방법:(i) 하기 화학식 (II) 의 화합물을:
화학식 R2-Y 의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (III) 의 화합물을 생성하는 단계:
[식중Ra 는 R8, -O-R8 또는 NR9R10 이고,R2, R3 R8, R9 및 R10 은 상기 정의된 바와 같고,Y 는 할로겐과 같은 이탈기이다];(ii) 화학식 (III) 의 화합물을 하기 화학식 (Va) 의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜:
하기 화학식 (VI) 의 화합물을 생성하는 단계:
[식중, Ra, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 Z 는 상기 정의된 바와 같다]; 및(iii) 염기 촉매화 가수분해 및 후속 산성화에 의해, 화학식 (VI) (식중, Ra 는 O-R8 이고 R8 는 상기 정의된 바와 같다) 의 에스테르 부분을 탈에스테르화시켜 하기 화학식 (VIa) 에 상응하는 화합물을 형성하는 단계:; 및
(iv) 화학식 (VIa) 의 화합물을 유도체화시켜 화학식 (I) 의 화합물을 생성하는 단계. - 제 30 항에 있어서, 단계 (iv) 가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법:(a) 탈카르복실화 단계;(b) 화학식 (VIa) 또는 화학식 (VI) (식중, Ra 는 클로라이드와 같은 할로겐이다) 의 화합물을 HNR9R10 (식중, R9 및 R10 은 상기 정의된 바와 같다) 과 반응시키는 단계;(c) (i) -CO2H 부분의 -CH2OH 로의 환원 단계;(ii) -CHO 를 형성하기 위한 산화 단계;(iii) 그리냐르 시약 (R8-Mg-할로겐) 과의 반응 단계;(iv) 추가 산화 단계; 또는(ia) 상응하는 N-메톡시-N-메틸 아미드 (웨인렙(Weinreb) 아미드) 를형성하기 위한 시약과 (VIa) 의 -CO2H 부분의 반응 단계; 및(iia) 그리냐르 시약 (R8-Mg-할로겐) 또는 유기리튬 시약 (R8-Li) 과의반응 단계.
- 하기 단계를 포함하는 제 1 항의 화합물의 제조 방법:
(i) 하기 화학식 (III) 의 화합물을 히드라진 또는 이의 염과 반응시켜 하기 화학식 (IV) 의 화합물을 형성하는 단계:
[식중, Ra, R2 및 R3 은 상기 의미를 갖는다]; 및(iii) 화학식 (IV) 의 화합물을 하기 화학식 (Vb) (식중, L 은 이탈기이다) 의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (VI) 의 화합물을 형성하는 단계:
[식중, Ra, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 Z 는 상기 의미를 갖고, L 은 이탈기이다 (적합한 이탈기는 비제한적으로 할로겐, 트리플루오로메탄 술포닐, 메탄술포닐, 톨루엔술포닐 등을 포함한다)];(iv) 임의로, 화학식 (VI) 의 화합물을 -C(=O)Ra 부분으로 관능기 변형시키는 단계.
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