KR20160111496A - 항진균성 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 항진균성 조성물, 특히, 식물 및 동물의 진균 감염을 치료하는데 사용하기 위한 항진균 활성제와 AOX 저해제의 조합물을 포함하는 항진균성 제형을 제공한다.

Description

항진균성 조성물{ANTIFUNGAL COMPOSITION}
본 발명은 항진균성 조성물, 특히, 식물 및 동물의 진균 감염을 치료하는데 사용하기 위한 항진균 활성제들의 조합물을 포함하는 항진균성 제형에 관한 것이다.
미토콘드리아는 세포의 동력-수용소이고, 따라서 유기체의 에너지 보존을 초래하는 과정의 저해는 유기체의 생존 능력에 중요한 영향을 미친다. 농업용 살진균제의 가장 성공적인 부류는 따라서 미토콘드리아 호흡 사슬을 특이적으로 표적화하는 특정 저해제의 세트이다. 중추적인 호흡 사슬 성분인 유비퀴놀의 산화를 표적으로 하는 스트로빌루린(strobilurins)으로서 알려져 있는 저해제는, 식물에서 질병 통제의 표준을 개선시켰다. 스트로빌루린(strobilurins)은, 진균 호흡을 위해 필수인 복합체 III(bc1 복합체)의 유비퀴놀 결합 부위에 결합함으로써, 진균 호흡 및 따라서 ATP 합성을 저해한다.
WO 2013/160670은 미생물 대체 산화효소(alternative oxidase: AOX) 및/또는 사이토크롬 bc 1 복합체를 저해하는데 이용하기 위한 다양한 상이한 화합물을 개시하고 있다. WO 2013/160670에 개시된 화합물들 중 하나(즉, 콜레토클로린 B(Colletochlorin B)는 AOX 및 사이토크롬 bc 1 복합체의 특히 유효한 저해를 지니는 것으로 판명되었다. 그러나, WO 2013/160670에 기재된 항진균성 화합물의 효능에도 불구하고, 동물에서 진균 감염을 치료하기 위한 농약 또는 항기생충 약제에서 이용하기 위한 더욱 강력한 항진균성 조성물에 대한 지속적인 요구가 계속되고 있다.
따라서, 본 발명자들은 WO 2013/160670에 기재된 수개의 화합물을 많은 상이한 살진균제와 조합하여 포함하는 일련의 신규한 제형을 제조하였고, 결과적인 항진균 활성을 시험하였다. 이들은 각 조합된 제형에서 2종의 화합물 간에 상승작용적 효과를 관찰하고 놀랬다.
그러므로, 본 발명의 제1 양태에 따르면, 항진균제 및 하기 화학식 I의 화합물을 포함하는 항진균성 조성물이 제공된다:
Figure pct00001
식 중, R1은, F, O, NH2 또는 CN으로 임의로 단일- 또는 다중 치환되는, 1 내지 4개의 C 원자를 가진 나이트릴기, 알킬, 알켄일, 아민, 알콕시, 알데하이드, 케톤, 카복실산, 에스터 및 아마이드기로부터 선택되되, 이때 하나 이상의 비-인접 CH2기는, 각 경우에 서로 독립적으로, -O-, -NH-, -CO-, -COO- 또는 -OCO-에 의해 임의로 대체되고;
R2는 수소 또는 하이드록시 또는 1 내지 3개의 C 원자를 가진 알콕시기이며;
R3은, C1 내지 C4 알킬기로 임의로 단일- 또는 다중 치환되는, 4 내지 20개의 C 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 또는 알킬렌이고;
R4는 수소 또는 하이드록시 또는 1 내지 3개의 C 원자를 가진 알콕시기이며;
R5는 할로겐기이고; 그리고
R6은 H 또는 C1 내지 C4 알킬기이되;
단, R2 및 R4 중 적어도 하나는 하이드록시 또는 1 내지 3개의 C 원자를 가진 알콕시기이다.
항진균제는, 페닐아마이드 살진균제 계열의 일원; 스트로빌루린 (strobilurins)계열의 일원; 탈메틸화 저해제; CuPC33; 보스칼리드(Boscalid); 디펜콘코졸(Difenconcozole); 및 피라클로스트로빈(Pyraclostrobin)으로 이루어진 항진균제의 군으로부터 선택될 수 있다.
바람직하게는, 페닐아마이드 살진균제 계열의 일원은 메타락실(Metalaxyl)이다. 따라서, 바람직한 실시형태에 있어서, 조성물은 메타락실(Metalaxyl) 및 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화합물 (I)을 포함한다.
바람직하게는, 스트로빌루린(strobilurins) 계열의 일원은 아족시스트로빈(Azoxystrobin)이다. 따라서, 다른 바람직한 실시형태에 있어서, 조성물은 아족시스트로빈(Azoxystrobin)및 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화합물 (I)을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 바람직하게는 AOX 및/또는 사이토크롬 bc 1 복합체의 저해제인 것을 알 수 있을 것이다. 화합물 (I)의 임의의 기가 알킬기인 경우, 이것은 C1, C2, C3 또는 C4 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 또는 뷰틸기일 수 있다. 임의로, 알킬기는 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들어, 질소, 산소, 황, 인 또는 할로겐으로 치환될 수 있다.
R1은 CHO; CH2OH; CN; CH3; C(O)NH2; C(O)NHCH3; C(O)CH3; CF2CH3; CH2CH3; CH2OAc; COOH; 및 COOCH3로부터 선택된 기일 수 있다.
R2는 단쇄 알킬, 예를 들어, 메틸기, 에틸기 또는 프로필기일 수 있다. 그러나, 바람직하게는 R2는 하이드록실기이다.
R3은, C1 내지 C4 알킬기로 임의로 단일- 또는 다중 치환되는, 6 내지 15개의 C 원자, 8 내지 12개의 C 원자 또는 8 내지 10개의 C 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 또는 알킬렌일 수 있다. 예를 들어, R3은 적어도 1개의, 바람직하게는 2개의 메틸기로 치환된 6 내지 15개의 C 원자를 가진 분지쇄 다이엔일 수 있다.
R4는 메틸기, 에틸기 또는 프로필기일 수 있다. 그러나, 바람직하게는 R4는 하이드록실기이다.
R5는 염소기, 브로민기, 플루오린기 또는 요오드기일 수 있다. 바람직하게는, R5는 염소기이다.
R6은 메틸기, 에틸기 또는 프로필기일 수 있다. 그러나, 바람직하게는 R6은 메틸기이다.
화학식 I의 화합물의 일 실시형태에 있어서:
R1은 CHO; CH2OH; CN; CH3; C(O)NH2; C(O)NHCH3; C(O)CH3; CF2CH3; CH2CH3; CH2OAc; COOH; 및 COOCH3로부터 선택되고;
R2는 하이드록실기이며;
R3은, C1 내지 C4 알킬기로 임의로 단일- 또는 다중 치환되는, 4 내지 20개의 C 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 또는 알킬렌이고;
R4는 하이드록실기이며;
R5는 염소 원자이고; 그리고
R6은 H 또는 C1 내지 C4 알킬기이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시형태에 있어서:
R1은 CHO; CH2OH; CN; CH3; C(O)NH2; C(O)NHCH3; C(O)CH3; CF2CH3; CH2CH3; CH2OAc; COOH; 및 COOCH3로부터 선택되고;
R2는 하이드록실기이며;
R3은, C1 내지 C2 알킬기로 임의로 단일- 또는 다중 치환되는, 6 내지 15개의 C 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 또는 알킬렌이고;
R4는 하이드록실기이며;
R5는 염소 원자이고; 그리고
R6은 H 또는 C1 내지 C4 알킬기이다.
화학식 I의 화합물의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서:
R1은 CHO; CH2OH; CN; CH3; C(O)NH2; C(O)NHCH3; C(O)CH3; CF2CH3; CH2CH3; CH2OAc; COOH; 및 COOCH3로부터 선택되고;
R2는 하이드록실기이며;
R3은 적어도 1개의 메틸기, 바람직하게는 2개의 메틸기로 치환되고 8 내지 10개의 C 원자를 가진 알킬렌쇄이고;
R4는 하이드록실기이며;
R5는 염소 원자이고; 그리고
R6은 메틸기이다.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물에서:
R1은 CHO이고;
R2는 하이드록실기이며;
R3은 적어도 1개의 메틸기, 바람직하게는 2개의 메틸기로 치환되고 8 내지 10개의 C 원자를 가진 알킬렌쇄이고;
R4는 하이드록실기이며;
R5는 염소 원자이고; 그리고
R6은 메틸기이다. 이 화학식 I의 화합물은, 도 1에 나타낸 콜레토클로린 (Colletochlorin)B로서 알려진 것임을 알 수 있을 것이다.
몇몇 바람직한 실시형태에 있어서, R1은 CHO기가 아니다.
바람직하게는, 항진균성 조성물은 0.1 내지 20μM, 0.5 내지 15 μM 또는 1 내지 10μM의 항진균제를 포함한다.
바람직하게는, 항진균성 조성물은 0.1 내지 10μM, 0.5 내지 5 μM 또는 0.8 내지 2μM의 화학식 I의 화합물, 가장 바람직하게는 콜레토클로린(Colletochlorin) B임을 포함한다.
제1 양태의 항진균성 조성물은 항진균제 및 화학식 I을 포함하고, 항진균성 조성물은 바람직하게는 농약이다.
따라서, 제2 양태에 있어서, 제1 양태에 따른 항진균성 조성물을 포함하는 농약 조성물이 제공된다.
제3 양태에 있어서, 농약으로서의, 제1 양태에 따른 항진균성 조성물의 용도가 제공된다.
제4 양태에 있어서, 식물의 농약 질병 또는 감염을 치료, 개선 또는 예방하는 방법이 제공하되, 해당 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 식물을 농약적 유효량(agrochemically effective amount)의 항진균제 및 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
제3 양태의 용도 또는 제4 양태의 방법은 바람직하게는 식물을 농약적 유효량의 제1 양태의 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
제4 양태의 방법에 의해 치료될 수 있는 농약 질병은, 찰라라 프락시네아(Chalara fraxinea); 셉토리아 트리티시(Septoria tritici); 개우만노마이세스 그람미니스 바르 티티시(Gaeumannomyces gramminis var titici); 마그나포르테 그리세아(Magnaporthe grisea ); 마그나포르테 오리제(Magnaporthe oryzae); 리족토니아 솔라니(Rhizoctonia solani); 보트리티스 시네레아(Botrytis cinerea); 푸시클라듐 에퓨숨(Fusicladium effusum) (동의어: 클라도스포륨 카리이게눔(Cladosporium caryigenum) 및 푸시클라도스포륨 에퓨숨(Fusicladosporium effusum)); 카르야 일리노이넨시스(Carya illinoinensis); 포도스파에라 퓨스카(Podosphaera fusca); 마이크로도치움 니발레(Microdochium nivale); 마이크로도치움 마주스(Microdochium majus); 셉토리아 노도움(Septoria nodoum); 타페시아 아쿠포르미스(Tapesia acuformis); 마이코스패렐라 피지엔시스(Mycosphaerella fijiensis); 및 메타리지움 아니솝리아에(Metarhizium anisopliae)로 이루어진 유기체의 군으로부터 선택된 유기체에 의해 유발될 수 있다.
본 명세서에서 지칭되는 유기체의 각각이 AOX를 지닐 수 있음을 알 수 있을 것이다.
셉토리아 트리티시(Septoria tritici) 및 개우만노마이세스 그람미니스 바르 티티시(Gaeumannomyces gramminis var titici)가 밀 병원체(장승병(take-all))이고; 마그나포르테 그리세아 (Magnaporthe grisea ) 및 마그나포르테 오리제(Magnaporthe oryzae)는 도열병 및 라이 글래스(rye grass)의 회색 반점병을 유발할 수 있으며; 리족토니아 솔라니(Rhizoctonia solani)는 감자의 검은무늬 썩음병(black scurf)을 유발할 수 있고, 비록 가장 알려진 숙주는 양조용 포도이지만 보트리티스 시네레아(Botrytis cinerea)는 회색 곰팡이(grey mold)-많은 식물종에 영향을 미치는 사물기생 균류(necrotrophic fungus)를 유발할 수 있으며; 푸시클라듐 에퓨숨(Fusicladium effusum) (동의어: 클라도스포륨 카리이게눔(Cladosporium caryigenum) 및 푸시클라도스포륨 에퓨숨(Fusicladosporium effusum))은 피칸 스캡(Pecan scab)으로 알려져 있고, 상업적 피칸의 가장 위험한 질병이며; 카르야 일리노이넨시스(Carya illinoinensis)는 미국 남동부에서 생산에 관여하고; 포도스파에라 퓨스카(Podosphaera fusca)는 스페인에서 조롱박 백분병(cucurbit powdery mildew)의 주요 병원(causal agent)이고 세계적으로 조롱박 생산을 위한 가장 중요한 제한 요소 중 하나이며; 마이크로도치움 니발레 (Microdochium nivale)및 마주스(majus )는 보리, 듀럼밀 및 연질 밀(soft wheat)을 공격할 수 있고, 프랑스의 모든 지역에 존재하며; 셉토리아 노도움(Septoria nodoum)은 잎 및 밀껍질 마름병을 유발할 수 있고; 그리고 타페시아 아쿠포르미스(Tapesia acuformis)는 안점(eyespot)을 유발할 수 있는 것임을 알 수 있을 것이다. 마이코스패렐라 피지엔시스(Mycosphaerella fijiensis)는 바나나 진균 질병인 검정 시카토카(Black Sigatoka)(흑색 잎 줄무늬(black leaf streak))를 유발한다. 게다가, 해충의 조절을 위한 대체제로서 곤충병원성 균류인 메타리지움 아니솝리아에(Metarhizium anisopliae)가 농약으로서 관심이 높아지고 있다.
찰라라 프락시네아(Chalara fraxinea)는 찰라라 애쉬 잎마름병(Chalara ash dieback) 질환을 유발시키는 것임을 알 수 있을 것이다.
제2 양태의 농약 조성물은 항진균제와 화학식 I의 화합물이 혼합된 1종 이상의 용매를 포함할 수 있다. 조성물 중 용매의 양은 1% 내지 99% 또는 30% 내지 80%의 범위일 수 있다. 적절한 용매는, 예를 들어, 비극성 물-비혼화성 용매(non-polar water-immiscible solvent) 또는 극성 비양자성 물 혼화성 유기 용매(polar aprotic water miscible organic solvent)를 포함한다. 비극성 용매는, 예를 들어, 치환 또는 비치환된 지방족 또는 방향족 탄화수소 및 식물성 오일의 에스터 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 방향족 탄화수소의 비제한적 예는 벤젠, 또는 치환된 벤젠 유도체, 예컨대, 톨루엔, 자일렌, 1,2,4-트라이메틸벤젠, 나프탈렌 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 용매는 나프탈렌과 1,2,4-트라이메틸벤젠의 혼합물을 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, 용매는 10% 미만의 나프탈렌과 1.7% 미만의 1,2,4-트라이메틸벤젠을 함유하는 중질의 방향족 나프타 용매(heavy aromatic naptha solvent)인 아로마틱 150(Aromatic 150)이다.
알킬 에스터는 또한 비극성의 물 비혼화성 용매로서 사용될 수 있다. 식물성 오일은 각종 알코올로 에스터화되어 식물성 오일의 알킬 에스터를 형성할 수 있다. 이러한 식물성 오일의 지방산은 5 내지 20 또는 6 내지 15개의 탄소 원자를 갖는다. 이러한 식물성 오일의 알킬 에스터는, 제한 없이, 카놀라(B. napus), 아마씨(linseed), 잇꽃(safflower)(Carthamus tinctorius L), 대두유 및 해바라기유의 메틸, 에틸 및 부틸 에스터를 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 용매는 메틸 에스터의 혼합물이다. 메틸 에스터의 특정 비제한적 예는 스테판 컴퍼니(Stepan Company)(일리노이주 노스필드 프론티지 로드 22W에 소재)에서 제조한 에이전트 2416-21(Agent 2416-21)이다.
물-혼화성 극성 비양자성 용매(water-miscible polar aprotic solvent)는, 예를 들어, 알킬 락테이트, 아이소프로필 락테이트, 알킬 카보네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에터, 폴리프로필렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜 에터 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
제2 양태의 농약 조성물은 1종 이상의 애주번트를 포함할 수 있다. 애주번트는, 예를 들어, 제초 성능을 강화 또는 향상시킬 수 있다. 애주번트는 조제 시에 또는 처리 전에 믹스에 살포기에 의해 조성물에 첨가될 수 있다. 애주번트는, 예를 들어, 계면 활성제(유화제), 작물 오일, 비료, 분산제, 상용화제(compatibility agents), 발포 활성제(foaming activators), 발포 억제제(foam suppressant), 보정제(correctives) 및 분무 착색제(염료)를 포함한다. 애주번트는 임의의 바람직한 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 제형은 1% 내지 3%의 애주번트, 3% 내지 8%의 애주번트, 8% 내지 16%의 애주번트, 17% 내지 30%의 애주번트, 또는 30% 이상(예를 들어 40% 이상)의 애주번트를 함유할 수 있다.
농약 조성물은 1종 이상의 계면 활성제를 포함할 수 있다. 계면 활성제는 용액 중 항진균제 및 화학식 I의 화합물의 용해도를 증가시킬 수 있다. 계면 활성제는 또한 분무 잔류, 액적 확산 및 건조 속도에 영향을 미칠 수 있다. 계면 활성제는 음이온성 또는 비이온성일 수 있다. 음이온성 계면 활성제의 예는 14 내지 22개의 탄소원자를 가지는 장쇄 알코올의 인산 모노- 및 다이-에스터 및 이들의 염; 14 내지 22개의 탄소원자를 가지는 장쇄 알코올의 알킬렌 옥사이드 부가 생성물의 인산 모노- 및 다이-에스터 및 이들의 염; 14 내지 22개의 탄소원자를 가지는 알킬설페이트; 14 내지 22개의 탄소원자를 가지는 알코올의 폴리옥시에틸렌 알킬 에터 설페이트; 14 내지 22개의 탄소원자를 가지는 알칸 설포네이트; 및 14 내지 22개의 탄소원자를 가지는 올레핀 설포네이트를 포함한다.
적절한 비-이온성 계면활성제는, 예를 들어, 에톡실화된 지방산, 알코올 에톡실레이트, 트라이스타이릴페놀 에톡실레이트, 에톡실화된 솔비탄 지방산 에스터 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 에톡실화된 지방산은, 적어도 25, 바람직하게는 27 내지 37개의 에톡시 단위를 가지는 피마자유 또는 카놀라유 에톡실레이트, 예를 들어, 유니케마사(Uniqema)의 선앱톨(Sunaptol) RTM CA350(35개의 에톡시 단위를 가진 피마자유 에톡실레이트)(이전에 ICI 계면활성제), 헨켈사(Henkel KGaA)의 머지탈(Mergital) RTM EL33(33개의 에톡시 단위를 가진 피마자유 에톡실레이트), 헨켈사의 유물긴(Eumulgin) RTM C03373(30개의 에톡시 유닛을 가진 카놀라유 에톡실레이트) 및 유니케마사의 유카닐(Ukanil) RTM 2507(피마자유 에톡실레이트)를 포함한다.
계면 활성제는 임의의 바람직한 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 계면 활성제는 제형 중에 약 0.1 내지 약 30중량%의 양으로 존재할 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 계면 활성제는 제형 중에 약 1 내지 약 9중량%의 양으로 존재한다. 다른 실시형태에 있어서, 계면 활성제는 제형 중에 약 10 내지 약 20중량%의 양으로 존재한다.
농약 조성물은 1종 이상의 유화제를 포함할 수 있다. 유화제는 전형적으로 에멀전이 잘 분산된 채로 유지될 수 있도록 사용되는 계면 활성제의 일종이다. 유화제의 비제한적인 예는 에이전트 2201-76, 에이전트 2416-20, 에멀폰(Emulpon) CO-360, T-Det C-40(등록상표) 및 아그니큐(Agnique)(상표명) SBO-IO를 포함한다. 에이전트 2201-76은, 스테판 컴퍼니 (Stepan Company) (일리노이주 노스필드 프론티지 로드 22W에 소재)에 의해 제조된, 비이온성 및 음이온 계면활성제(82%)의 배합물이다. 에이전트 2201-76의 성분은 알킬벤젠 설포네이트 및 지방산 에톡실레이트, 방향족 석유 탄화수소, 1-헥산올 및 나프탈렌이다. 에이전트 2416-20은 또한 스테판 컴퍼니(Stepan Company) (일리노이주 노스필드 프론티지 로드 22W에 소재)에 의해 제조되고, 비이온성 계면활성제와 음이온 계면활성제(35 내지 37%)의 혼합물이다. 에이전트 2416-20은 또한 방향족 석유 탄화수소(57 내지 58%) 및 나프탈렌(6 내지 7%)을 포함한다. 에멀폰 CO-360은 악조 노벨 케미컬즈사(Akzo Nobel Chemicals Ltd.)(일리노이주 시카고 웨스트 반 버렌 525에 소재)에 의해 제조되고, 에톡실화된 피마자유(100 중량%) 및 옥시란(0.001 중량% 미만)을 함유한다. 하크로스 오르가닉스사(Harcros Organics)(캔자스주 캔자스 시티 피오박스 2930 스피커 로드 5200에 소재)로부터 또는 악조 노벨 케미컬즈사(Akzo Nobel Chemicals Ltd.) (일리노이주 시카고 웨스트 반 버렌 525에 소재)로부터 구입할 수 있는, 비이온성 유화제인 T-Det C-40(등록상표)은 에톡실화된(폴리에톡실화된) 피마자유의 브랜드이다. 아그니큐(Agnique)(상표명) SBO-IO는 코그닉스 게엄베하(Cognix GmbH)(본사가 독일 몬하임에 소재함)에 의해 제조되고, 에톡실화된 대두유로서 알콕시화된 트라이글리세리드를 함유한다.
작물 오일, 또는 작물 오일 농축물이 제조체 제형의 효율을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 어떠한 특정 이론에 의해서도 얽매이길 원치 않지만, 작물 오일은 잎의 표면을 물보다 더 길게 촉촉하게 유지시킬 수 있고, 따라서 제초제가 더 긴 시간 동안 투과하게 함으로써, 식물(예를 들어, 잡초)로 유입되는 제초제의 양을 증가시킨다. 작물 오일은 식물(예를 들어, 잡초)을 통한 제초제 흡수를 개선시킬 수 있다. 그러므로, 작물 오일은 제초 효율 또는 활성을 개선, 강화, 증가 또는 촉진시킬 수 있다. 작물 오일은 제형 중에 1 중량% 내지 40 중량% 또는 1 중량% 내지 20 중량% 함유될 수 있다. 작물 오일은 석유 오일 또는 식물성 오일로부터 유래될 수 있다. 작물 오일의 비제한적 예는 대두유 및 석유 기유를 포함한다.
본 발명의 농약 조성물은 통상적인 제형일 수 있다. 비제한적 예는 용액, 에멀전, 현탁액, 수화제(wettable powder), 분말, 더스트, 페이스트, 가용성 분말, 과립, 펠릿, 유화 가능한 농축제(emulsifiable concentrate), 오일 스프레이, 에어로졸, 활성 화합물이 함침된(impregnate) 자연 및 합성 물질, 그리고 매우 미세한 캡슐(예를 들어, 폴리머 물질 내)이다. 소정의 실시형태에 있어서, 조성물은 유화 가능한 농축제, 수화제, 과립, 더스트, 오일 스프레이 또는 에어로졸의 형태이다.
농약 조성물은 임의로 점착성 코팅제를 포함할 수 있다. 이러한 코팅제는 항진균제 및 화학식 I의 화합물이 의도된 환경, 예를 들어, 처리 중인 식물에 부착되도록 도와주는 것들을 포함한다. 점착성 코팅제는 분말, 과립 또는 라텍스와 같은 다양한 형태로 자연 및 합성 폴리머, 카복시메틸셀룰로스를 포함한다. 다른 점착성 코팅제는 아라비아 고무, 폴리비닐 알코올 및 폴리비닐 아세테이트를 포함한다. 세팔린 및 레시틴과 같은 인지질, 및 합성 인지질 또한 점착성 코팅제의 예이다. 추가의 첨가제는 미네랄 및 식물성 오일일 수 있다.
착색제가 또한 농약 조성물에 포함될 수 있다. 비제한적인 예는, 철 산화물, 티타늄 산화물 및 프러시안 블루와 같은 무기 색소, 및 알리자린 염료, 아조 염료 및 금속 프탈로시아닌 염료와 같은 유기 염료, 그리고 철, 마그네슘, 붕소, 구리, 코발트, 몰리브덴 및 아연의 염과 같은 미량 영양소이다.
본 발명에 따른 농약 조성물은 레디 믹스의 형태로 적용될 수 있다. 제초제 조성물은 또한 개별적으로 제형화 될 수 있고 사용 시 혼합될 수 있으며, 예를 들어 탱크 믹스의 형태로 적용될 수 있다. 본 발명의 조성물은 그와 같이 또는 그의 제형 형태로 사용될 수 있고, 나아가 제초제와의 혼합물, 레디 믹스 또는 탱크 믹스로서 사용될 수 있다. 조성물은 다른 살진균제, 살충제, 살응애제(acaricides), 살선충제(nematicides), 조류 기피제(bird repellents), 성장 물질(growth substances), 식물 영양제 및 토양 구조를 개선시키는 제제와 같은 다른 활성 화합물과 또한 혼합 될 수 있다. 특정 적용 목적을 위해, 특히, 발아 후 적용될 때, 추가의 첨가제로서, 식물에 의해 용인되는 미네랄 또는 식물성 오일(예를 들어, 시판품 "Oleo DuPont 1 IE"), 또는 암모늄염, 예를 들어, 황산암모늄 또는 티오사이안산암모늄과 같은 제형이 포함될 수 있다.
조성물은, 예컨대, 그 제형의 형태로 또는 사용 준비되거나 농축된 액체, 용액, 현탁액, 에멀전, 또는 고체, 예컨대, 분말, 페이스트, 과립 및 펠릿 등과 같은 농축된 형태의 희석에 의해 이로부터 제조된 형태로 사용될 수 있다. 이들은 통상적인 방식으로, 예를 들어, 급수, 분무, 원자화, 분진화(dusting) 혹은 살포(scattering)에 의해 분산된다.
본 발명의 조성물은 1종 이상의 안정제, 활성 성분, 그리고 임의로 애주번트, 희석제 또는 용매를 혼합하거나 현탁시킴으로써 제조될 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 본 발명의 조성물은, 예를 들어, 1종 이상의 항진균제 및/또는 화학식 I의 화합물을 희석제 또는 용매와 먼저 혼합하거나 현탁시킴으로써 생성될 수 있다. 다음에, 적절한 양의 애주번트를 항진균제 및 화학식 I의 화합물을 함유하는 얻어지는 혼합물에 배합한다. 항진균제 및 화학식 I의 화합물은 마지막에 첨가되어, 제형이 대부분 또는 전체적으로 균질해질 때까지 배합될 수 있다
농약 조성물로 처리될 수 있는 식물은 본 명세서에서 일반적으로 농작물로 지칭된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "농작물"은, 상업적 용도를 위해 심어서 경작된, 상업적 가치를 가진 장식적 식물종을 포함하는 임의의 식용 또는 비식용 식물을 포함한다. 그러므로 농작물은 꽃을 가지거나 꽃을 가지지 않는 식물, 나무, 야채성 식물, 잔디(turf) 및 지표식물(ground cover)을 포함한다. 농작물의 비제한적인 특정예는 카놀라, 아마(flax), 완두콩, 렌즈콩, 콩, 리놀라(linola), 겨자, 병아리콩, 해바라기, 감자, 알팔파 묘목(seedling alfalfa), 양파, 대두 및 잔디풀을 포함한다. 용어 "식물"은 발아 종자(germinant seed), 묘목의 생성(emerging seedling), 그리고 뿌리 및 지상 부분(예를 들어, 잎, 줄기, 꽃, 열매, 가지, 큰 나뭇가지, 뿌리 등)을 포함하는 확립된 초목을 포함하는 것을 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "잔디"(turf) 는 목적 하 또는 의도적으로 계획되고 유지되는 특정 구역, 예를 들어 잔디밭(lawn)에서 자라는 풀을 지칭한다. 잔디는 또한, 풀 및 풀뿌리의 매트로 이루어진 땅의 표면층의 잔디 떼(sod)을 지칭한다.
항진균제 및 화학식 I의 화합물의 살포량(application rate)은, 예를 들어, 농약 조성물로 처리 중인 작물에 따라 다르다. 일반적으로, 살포량은 항진균제 및/또는 화학식 I의 화합물의 0.01 kg/ha 내지 5.00 kg/ha 또는 0.03 kg/ha 내지 3.00 kg/ha일 수 있다.
본 발명자들은 또한 본 발명의 저해제가 AOX 효소를 포함하는 동물 또는 인간의 진균성 병원균의 감염을 치료하는데 유효하게 이용될 수 있다는 점을 발견하였다.
따라서, 제5 양태에 있어서, 치료법에서 또는 의약으로서 이용하기 위한, 제1 양태에 따른 항진균성 조성물이 제공된다.
제6 양태에 있어서, 진균 감염의 치료에 이용하기 위한, 제1 양태에 따른 항진균성 조성물이 제공된다.
제7 양태에 있어서, 대상체에서 진균 감염을 치료, 개선 또는 예방하는 방법이 제공되되, 해당 방법은, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 항진균제 및 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
제8 양태에 있어서, 미생물 대체 산화효소(AOX) 및/또는 사이토크롬 bc 1 복합체의 활성을 저해하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 미생물 대체 산화효소(AOX) 및/또는 사이토크롬 bc 1 복합체를 치료적 유효량의 항진균제 및 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 항진균성 조성물은 임의의 진균 감염을 치료하는데 이용된다. 예를 들어, 조성물이 유효한 진균은, 사상균, 예컨대, 자낭균(Ascomycete)을 포함할 수 있다. 조성물이 유효한 진균의 예는 아스퍼질러스(Aspergillus); 블루메리아(Blumeria); 칸디다(Candida); 크립토코커스(Cryptococcus); 엔세팔리토준(Encephalitozoon); 푸사륨(Fusarium); 렙토스파에리아(Leptosphaeria); 마그나포르테(Magnaporthe); 피토프토라(Phytophthora); 플라스모파라(Plasmopara); 뉴모시스티스(Pneumocystis); 피리큘라리아(Pyricularia); 피티움(Pythium); 푸시니아(Puccinia); 리조크토니아( Rhizoctonia); 리초피톤(Richophyton); 및 우스틸라고(Ustilago)로 이루어진 속(genera)의 군으로부터 선택될 수 있다.
진균의 바람직한 예는 아스퍼질러스 및 칸디다로 이루어진 속(genera)의 군으로부터 선택될 수 있다. 진균은 아스퍼질러스 플라부스(Aspergillus flavus); 아스퍼질러스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus); 아스퍼질러스 니듈란스(Aspergillus nidulans); 아스퍼질러스 니거(Aspergillus niger); 아스퍼질러스 파라시티쿠스(Aspergillus parasiticus); 아스퍼질러스 테레우스(Aspergillus terreus); 블루메리아 그라미니스(Blumeria graminis); 칸디다 알비칸스(Candida albicans); 칸디다 크루제이(Candida cruzei) ; 칸디다 글라브라타(Candida glabrata); 칸디다 파라프실로시스(Candida parapsilosis); 칸디다 트로피칼리스(Candida tropicalis); 크립토코커스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans); 엔세팔리토준 쿠니쿨리(Encephalitozoon cuniculi); 푸사리움 솔라니(Fusarium solani); 렙토스파에리아 노도룸(Leptosphaeria nodorum); 마그나포르테 그리세아(Magnaporthe grisea); 피토프토라 캡사이시(Phytophthora capsici); 피토프토라 인페스탄스(Phytophthora infestans); 플라스모파라 비티콜라(Plasmopara viticola); 뉴모시스티스 지로베시(Pneumocystis jiroveci); 푸시니아 코로나타(Puccinia coronata); 푸시니아 그라미니스(Puccinia graminis); 피리큘라리아 오리재(Pyricularia oryzae); 피티움 울티뭄(Pythium ultimum); 리조크토니아 솔라니(Rhizoctonia solani); 트리코피톤 인터디지타레(Trichophyton interdigitale); 트리코피톤 루브룸(Trichophyton rubrum); 및 우스틸라고 마이디스(Ustilago maydis)로 이루어진 종(species)의 군으로부터 선택될 수 있다.
실시예 2에 기재된 바와 같이, 콜레토클로린(Colletochlorin) B 및 아족시스트로빈(Azoxystrobin)을 포함하는 제형은, 놀랍게도, AOX가 발현된 효모인 사카로마이세스 세레비시애(S. cerevisiae)에 대해서 상승작용적 특성을 나타내었다.
따라서, 진균의 더욱 바람직한 예는, 예컨대, 자낭균문(phylum ascomycota), 또는 사카로마이세스속(Saccharomyces spp .), 예컨대, 사카로마이세스 세레비시애 (S. cerevisiae)또는 칸디다속(Candida spp) 및 칸디다 알비칸스(C. albicans) 속으로부터와 같은 효모를 포함하며, 이들은 인간을 감염시키는 것으로 알려져 있다.
항진균성 조성물은 장 질병; 리슈만편모충증(Leishmaniasis); 칸디다증; 및 컨택트 렌즈 사용과 연관된 질병과 같은 인간 병원균과 연관된 질병을 치료하는 데 이용될 수 있다.
트리파노소마(Trypanosoma), 크립토스포리듐 파르붐(Cryptosporidium parvum) 및 블라스토시스티스 호미니스(Blastocystis hominis)는 장 질환을 유발시킬 수 있고; 리슈만편모충증(Leishmaniasis)은 리슈마니 기생충(Leishmani parasite)에 의해 유발될 수 있으며; 칸디다증은 칸디다 알비칸스(Candida albicans)(일반적으로 구강 칸디다증(thrush)으로 알려짐)에 의해 유발되고; 컨텍트 렌즈 사용과 연관된 질환은 자유생활(free-living) 원생동물인 가시아메바(Acanthamoeba)에 의해 유발될 수 있는 것을 알 수 있을 것이다.
항진균제 및 화학식 I의 화합물은 동시에(예컨대, 본 발명의 제1 양태에 따른 조성물로서) 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여될 경우, 항진균제 및 화학식 I의 화합물은 동시에 치료 중인 대상체 내에서 치료적으로 활성이어야 한다.
본 발명에 따른 항진균제 및 화학식 I의 화합물에 의해 진균 질병을 치료하는 것은 이러한 치료가 놀랍게도 상승작용을 유발하기 때문에 특히 유용하다.
또한, 만족스러운 요법은 단일요법에서 요구되는 것보다 더 낮은 용량을 이용해서 달성될 수 있다. 이것은 항진균제 및 화학식 I의 화합물의 고용량과 연관된 임의의 유해한 부작용이 회피되거나 저감 될 수 있다는 이점을 지닌다.
항진균제 및 화학식 I의 화합물은 기존의 의학적 병태를 치료하는데 이용될 수 있지만, 예방적 치료가 의학적으로 필요하다고 간주 될 경우에도 이용될 수 있다.
본 발명에 따른 항진균제 및 화학식 I의 화합물은, 특히 조성물이 사용되는 방식에 따라 다수의 상이한 유형을 가지는 항진균성 조성물에 배합될 수 있다. 그러므로, 예를 들어, 항진균성 조성물은 분말, 정제, 캡슐, 액체, 연고, 크림, 겔, 하이드로겔, 에어로졸, 스프레이, 마이셀 용액(micellar solution), 경피 패치, 리포솜 현탁액의 형태, 또는 치료를 필요로 하는 사람 또는 동물에게 투여될 수 있는 임의의 다른 적절한 형태일 수 있다. 본 발명에 따른 의약의 비히클은 주어진 대상체에게 내성이 좋은 것이어야 함을 알 수 있을 것이다.
항진균제 및 화학식 I의 화합물을 포함하는 의약은, 다수의 방법으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여가 요구될 수 있으며, 그 경우에, 항진균제 및 화학식 I의 화합물은, 예를 들어, 정제, 캡슐 또는 액체의 형태로 경구로 섭취될 수 있는 조성물 내에 함유될 수 있다. 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 흡입에 의해 (예를 들어, 비강 내로) 투여될 수 있다. 또한, 조성물은 국소 용도로 제형화 될 수도 있다. 예를 들어, 겔, 크림 또는 연고가, 예를 들어, 치료 부위, 즉, 기존의 혹은 잠재적인 진균 감염 부위 부근의 피부에 적용될 수 있다.
항진균제 및 화학식 I의 화합물은 또한 서방성 또는 지연-방출 장치 내에 편입될 수 있다. 이러한 장치는, 예를 들어, 피부 위 또는 아래에 삽입될 수도 있고, 의약이 수 주 또는 심지어 수개월에 걸쳐 방출될 수 있다. 장치는 적어도 치료 부위에 인접하여 위치될 수 있다. 이러한 장치는, 본 발명에 따라 사용되는 화합물에 의한 장기 치료가 요구되고 정상적으로 빈번한 투여(예를 들어, 적어도 매일 주사)를 필요로 할 때, 특히 유리할 수 있다.
바람직한 실시형태에 있어서, 항진균제 및 화학식 I의 화합물은 혈류 내 또는 치료를 요하는 부위 내로 직접 주사함으로써 대상체에게 투여될 수 있다. 주사는 정맥 내(단일 또는 지속투여) 또는 피하(단일 또는 지속투여) 또는 피부 내(단일 또는 지속투여)일 수 있다.
요구되는 항진균제 및 화학식 I의 화합물의 양이 생물학적 활성 및 생물학적 유용성에 의해 결정되고, 이는 결국 투여 방법, 각 화합물의 생리화학적 특성 및 단일 요법으로서 또는 병용 요법으로 사용되는지의 여부에 의존하는 것임을 알 수 있을 것이다. 투여 빈도는 또한 치료 중인 대상체 내에서 항진균제 및 화학식 I의 화합물의 반감기에 의해 영향을 받을 것이다. 투여될 최적 용량은 당업자에 의해 결정될 수 있고, 용도, 약제학적 조성물의 강도, 투여 방식 및 치료 중인 진균 감염의 진전은 특정 화합물에 의하여 변할 것이다. 치료 중인 특정 대상에 따른 추가적인 요소들은 대상체의 연령, 체중, 성별, 식이 및 투여 시간을 비롯하여 투약량을 조정할 필요를 가져올 것이다.
일반적으로, 본 발명에 따른 항진균제 및 화학식 I의 화합물의 0.01 ㎍/㎏(체중) 내지 0.5 g/kg(체중)의 일일 용량은, 사용되는 화합물에 따라서, 미생물 감염의 치료, 개선 또는 예방을 위해 사용될 수 있다. 보다 바람직하게는 항진균제 및 화학식 I의 화합물의 일일 용량은 0.01 ㎎/㎏(체중) 내지 500 ㎎/㎏(체중), 더욱 바람직하게는 0.1㎎/㎏ 내지 200㎎/㎏(체중), 가장 바람직하게는 대략 1 ㎎/㎏ 내지 100㎎/㎏(체중)이다.
항진균제 및 화학식 I의 화합물은 미생물 감염의 개시 전, 동안 또는 후에 투여될 수 있다. 일일 용량은 단일 투여(예컨대, 단일 매일 주사)로서 부여될 수 있다. 대안적으로, 항진균제 및 화학식 I의 화합물은 하루 중 2회 이상의 투여를 요구할 수도 있다. 일례로서, 항진균제 및 화학식 I의 화합물은 25㎎ 내지 7000㎎(예를 들어, 70kg의 체중을 가정)의 2회 일일 용량(치료 중인 질환의 중증도에 따라 그 이상)으로서 투여될 수 있다. 치료를 받는 환자는 잠에서 깨어나서 첫회 용량을 복용하고 이후 저녁에 제2회의 용량(만약 2회 복용 요법인 경우)을 또는 3- 또는 4시간 간격으로 복용할 수 있다. 대안적으로, 서방성 방출장치를 이용하여 반복된 용량을 투여할 필요 없이 환자에게 본 발명에 따른 화합물의 최적 용량을 제공할 수도 있다.
약제학적 산업에서 통상적으로 이용되고 있는 것과 같은 공지의 절차(예를 들어, 생체 내 실험, 임상 실험 등)가, 본 발명에 따른 항진균제 및 화학식 I의 화합물을 포함하는 특정 제형 및 정확한 치료 요법(화합물의 일일 용량 및 투여 빈도 등)을 형성하는데 사용될 수 있다. 본 발명자들은, 이들이 항진균제 및 화학식 I의 화합물의 조합된 사용에 기초하여 미생물 감염 치료용의 조성물을 기술하는 첫 번째인 것으로 믿고 있다.
그러므로, 본 발명의 제9 양태에 있어서, 항진균제 및 화학식 I의 화합물, 그리고 약제학적으로 허용 가능한 비히클을 포함하는 항진균성 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명은 또한, 제10 양태에 있어서, 제9 양태에 따른 항진균성 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 치료적 유효량의 항진균제 및 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용 가능한 비히클과 접촉시키는 단계를 포함한다.
항진균제는 페닐아마이드 살진균제 계열의 일원; 스트로빌루린 (strobilurins)계열의 일원; 탈메틸화 저해제; CuPC33; 보스칼리드(Boscalid); 디펜콘코졸(Difenconcozole); 및 피라클로스트로빈(Pyraclostrobin)으로 이루어진 항진균제의 군으로부터 선택될 수 있다.
바람직하게는, 페닐아마이드 살진균제 계열의 일원은 메타락실(Metalaxyl)이다. 따라서, 바람직한 실시형태에 있어서, 항미생물 조성물은 메타락실 (Metalaxyl)및 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화합물 (I)을 포함한다.
바람직하게는, 스트로빌루린 (strobilurins)계열의 일원은 아족시스트로빈(Azoxystrobin)이다. 따라서, 다른 바람직한 실시형태에 있어서, 항미생물 조성물은 아족시스트로빈 (Azoxystrobin)및 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화합물 (I)을 포함한다.
화합물 (I)은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
"대상체"는 척추동물, 포유동물 또는 가축일 수 있다. 그러므로, 본 발명에 따른 저해제, 조성물 및 의약은 임의의 포유동물, 예를 들어, 가축(예컨대, 말), 애완동물을 치료에 사용될 수 있거나, 또는 다른 척추동물 용도에 사용될 수도 있다. 그러나, 가장 바람직하게는 대상체는 인간이다.
항진균제 및 화학식 I의 화합물의 "치료적 유효량"은, 대상체에게 투여된 경우, 미생물 감염을 치료하거나 또는 목적으로 하는 효과, 즉, AOX 및/또는 사이토크롬 bc 1 복합체의 효과를 내는데 필요한 의약 또는 약물의 양이다.
예를 들어, 항진균제 및 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.01㎎ 내지 약 800㎎, 바람직하게는 약 0.01㎎ 내지 약 500㎎일 수 있다.　 항진균제 및 화학식 I의 화합물의 양은 0.1㎎ 내지 약 250㎎의 양, 가장 바람직하게는 약 0.1㎎ 내지 약 20㎎의 양인 것이 바람직하다.
본 명세서에서, "약제학적으로 허용 가능한 비히클"은 약제학적 조성물의 조제에 유용한 것으로 당업자에게 알려져 있는 임의의 공지된 화합물 또는 공지된 화합물들의 조합이다.
일 실시형태에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 비히클은 고체일 수 있고, 조성물은 분말 또는 정제의 형태일 수 있다. 고체의 약제학적으로 허용 가능한 비히클은, 향미제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 염료, 충전제, 활제(glidant), 압축 보조제(compression aid), 불활성 결합제(inert binder), 감미료, 보존제, 염료, 코팅제 또는 정제-붕해제로서 또한 작용할 수 있는 1종 이상의 물질을 포함할 수 있다. 비히클은 또한 캡슐화 물질일 수도 있다. 분말에서, 비히클은 본 발명에 따른 미세하게 분쇄된 활성제와 혼합되는 미세하게 분쇄된 고체이다. 정제에서, 활성제(예컨대, 항진균제 및 화학식 I의 화합물)가 적절한 비율 및 목적으로 하는 크기와 형상으로 압착된, 필요한 압축 특성을 가지는 비히클과 혼합되어 있을 수 있다. 분말 및 정제는 바람직하게는 활성제를 99%까지 함유한다. 적절한 고체 비히클은 예를 들어, 인산칼슘, 스테아르산마그네슘, 탤크, 설탕, 락토스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘, 저융점 왁스 및 이온 교환 수지를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, 약제학적 비히클은 겔일 수 있고, 조성물은 크림 등의 형태일 수 있다.
그러나, 약제학적 비히클은 액체일 수 있고, 약제학적 조성물은 용액의 형태일 수 있다. 액체 비히클은 용액, 현탁액, 에멀전, 시럽, 엘릭서 및 가압된 조성물 제조에 사용된다. 본 발명의 항진균제 및 화학식 I의 화합물은 물, 유기 용매, 약제학적으로 허용 가능한 오일 또는 지방 둘 다의 혼합물과 같은 약제학적으로 허용 가능한 액체 비히클에 용해되거나 현탁될 수 있다. 액체 비히클은 다른 적절한 약제학적 첨가제, 예를 들어, 가용화제, 유화제, 버퍼, 보존제, 감미료, 향미제, 현탁제, 증점제, 착색제, 점도 조절제, 안정제 또는 삼투-조절제를 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여를 위한 액체 비히클의 적절한 예는, 물(상기와 같은 첨가제, 예컨대, 셀룰로스 유도체, 바람직하게는 나트륨 카복시메틸 셀룰로스 용액을 부분적으로 함유), 알코올(1가 알코올 및 다가 알코올, 예컨대, 글리콜 포함) 및 이들의 유도체, 그리고 오일(예컨대, 정제 코코넛 오일 및 땅콩 오일)을 포함한다. 비경구 투여를 위해, 비히클은 또한 에틸 올레에이트(ethyl oleate) 및 아이소프로필 미리스테이트(isopropyl myristate)와 같은 오일 에스터일 수 있다. 멸균 액체 비히클은 비경구 투여용 멸균 액체 형태 조성물에 이용될 수 있다. 가압 조성물용의 액체 비히클은 할로겐화된 탄화수소 또는 다른 약제학적으로 허용 가능한 추진제일 수 있다.
멸균된 용액 또는 현탁액의 액체 약제학적 조성물은, 예를 들어, 근육내, 척추강내, 경막외, 복강내, 정맥내 및 특히 피하 주사에 의해 이용될 수 있다. 활성 화합물은, 멸균수, 식염수 또는 다른 적절한 멸균 주사용 배지를 이용하여 투여 시에 용해되거나 현탁 될 수 있는 멸균 고체 조성물로서 제조될 수도 있다.
본 발명의 항진균제 및 화학식 I의 화합물과 약제학적 조성물은 다른 용질 또는 현택제(예를 들어, 용액을 등장성으로 만드는 충분한 식염수 또는 글루코스), 담즙산염, 아카시아, 젤라틴, 솔비탄 모노올레에이트, 폴리볼베이트 80(에틸렌 옥사이드와 공중합된 솔비톨 및 이의 무수물의 올레에이트 에스터) 등을 함유하는 멸균 용액 또는 현탁액의 형태로 경구로 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 액체 또는 고체 조성물 형태로 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여에 적합한 조성물은 알약, 캡슐, 과립, 정제 및 분말과 같은 고체 형태, 그리고 용액, 시럽, 엘릭서 및 현탁액과 같은 액체 형태를 포함한다. 비경구 투여에 유용한 형태는 멸균 용액, 에멀전 및 현탁액을 포함한다.
다른 양태에 있어서, 항진균제 및 하기 화학식 I의 화합물을 포함하는 항진균성 조성물이 제공된다:
Figure pct00002
식 중, R1은, F, O, NH2 또는 CN으로 임의로 단일- 또는 다중 치환되는, 1 내지 4개의 C 원자를 가진 나이트릴기, 알킬, 알켄일, 아민으로부터 선택되되, 이때 하나 이상의 비-인접 CH2기는, 각 경우에 서로 독립적으로, -O-, -NH-, -CO-, -COO- 또는 -OCO-에 의해 임의로 대체되고;
R2는 수소 또는 하이드록시 또는 1 내지 3개의 C 원자를 가진 알콕시기이며;
R3은, C1 내지 C4 알킬기로 임의로 단일- 또는 다중 치환되는, 4 내지 20개의 C 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 또는 알킬렌이고;
R4는 수소 또는 하이드록시 또는 1 내지 3개의 C 원자를 가진 알콕시기이며;
R5는 할로겐기이고; 그리고
R6은 H 또는 C1 내지 C4 알킬기이되;
단, R2 및 R4 중 적어도 하나는 하이드록시 또는 1 내지 3개의 C 원자를 가진 알콕시기이다.
본 명세서에 기술된 모든 특징(임의의 수반되는 청구범위, 요약서 및 도면 포함) 및/또는 기재된 임의의 공정 또는 방법의 모든 단계는, 이러한 특징들 및/또는 단계들의 적어도 일부가 상호 배타적인 조합을 제외하고, 임의의 조합에서 상기 양태들의 어느 것과도 조합될 수 있다.
본 발명에 따른 항진균제 및 화학식 I의 화합물에 의해 진균 질병을 치료하는 것은 이러한 치료가 놀랍게도 상승작용을 유발하기 때문에 특히 유용하다.
또한, 만족스러운 요법은 단일요법에서 요구되는 것보다 더 낮은 용량을 이용해서 달성될 수 있다. 이것은 항진균제 및 화학식 I의 화합물의 고용량과 연관된 임의의 유해한 부작용이 회피되거나 저감 될 수 있다는 이점을 지닌다.
항진균제 및 화학식 I의 화합물은 기존의 의학적 병태를 치료하는데 이용될 수 있지만, 예방적 치료가 의학적으로 필요하다고 간주 될 경우에도 이용될 수 있다.
본 발명의 실시형태들은, 이하의 실시예 및 수반되는 도면을 참조하여, 단지 예로서 이제 더욱 설명될 것이다:
도 1은 본 발명의 조성물에서 이용되는 화합물 I의 일 실시형태, 즉, 콜레토클로린(Colletochlorin) B의 화학식을 도시한 도면;
도 2는 메타락실(Metalaxyl)의 화학식을 도시한 도면;
도 3은 아족시스트로빈(Azoxystrobin)의 화학식을 도시한 도면;
도 4는 탈메틸화 저해제(DMI)의 일 실시형태의 화학식을 도시한 도면;
도 5는 보스칼리드(Boscalid)의 화학식을 도시한 도면;
도 6은 디펜콘코졸(Difenconcozole)의 화학식을 도시한 도면;
도 7은 피라클로스트로빈(Pyraclostrobin)의 화학식을 도시한 도면; 그리고
도 8은 한천 플레이트 상에서 성장된 사카로마이세스 세레비시애(S. cerevisiae) 진균 성장에 대한 콜레토클로린(Colletochlorin)B(1μM) 및 아족시스트로빈(Azoxystrobin) (1μM)의 상승작용적 효과를 나타낸 도면.
실시예
본 발명자들은 많은 상이한 살진균제와 조합하여 WO 2013/160670에 기재된 화합물을 포함하는 일련의 신규한 제형의 항진균 활성을 시험하였다. WO 2013/160670은 미생물 대체 산화효소(AOX) 및/또는 사이토크롬 bc 1 복합체의 저해제인 것으로 판명된 콜레토클로린(Colletochlorin) B를 개시한다.
실시예 1 - 진균(예컨대, 찰라라 프락시네아 ( Chalara fraxinea ) )에 대해서 살진균제를 시험하는데 이용된 검정
재료:
YPD 배지/한천
o 2% 효모 추출물
o 2% 펩톤
o 2% D-글루코스
o 2% 한천
YPG
o 2% 효모 추출물
o 2% 펩톤
o 2% 글리세롤
o 2% 한천
살진균제 제형
콜레토클로린(Colletochlorin) B는 WO 2013/160670에 기재된 방법론을 이용해서 도 7을 참조하여 합성하였다. 이어서, 1μM의 콜레토클로린(Colletochlorin) B를 5μM의 이하의 각 살진균제와 개별적으로 조합하여 7개의 상이한 제형을 제조한다:
1) 메타락실(Metalaxyl) - 페닐아마이드 살진균제 계열에 속함(Sukul, P. and M. Spiteller (2000) "Metalaxyl: persistence, degradation, metabolism, and analytical methods." Rev Environ Contam Toxicol 164: 1-26);
2) 아족시스트로빈(Azoxystrobin) - 스트로빌루린 (strobilurins)계열에 속함;
3) DMI(탈메틸화 저해제);
4) CuPC33 - 구리 기반 화합물;
5) 보스칼리드(Boscalid);
6) 디펜콘코졸(Difenconcozole); 및
7) 피라클로스트로빈. (Pyraclostrobin)
방법
1. 효모 균주를 염색하고(streaked out) 30℃에서 3일 동안 YPD 한천 플레이트 상에서 성장시킨다.
2. 5㎖의 YPD 액체 배지에 관심 대상 진균 균주(예컨대, 찰라라 프락시네아(Chalara fraxinea))를 접종하고 180rpm에서 진탕하면서 30℃에서 3일 동안 성장시킨다.
3. 1㎕의 진균 균주의 접종원을 9999㎕의 YPG 액체 배지에 첨가하고 온화하게 혼합한다.
4. 이어서, 5㎕의 각 균주(효모 및 진균)를, 1μM 콜레토클로린(Colletochlorin) B 및 5μM 살진균제를 포함하는 7가지 제형을 각각의 다양한 상이한 저해제 농도, 예를 들어, 1μM, 1.5μM 및 2μM 함유하는 YPG 한천 플레이트 상에서 평판 배양한다.
5. 플레이트를 30℃에서 3 내지 5일 동안 성장시킨다.
6. 이어서 저해제에 의해 유발된 진균/효모 성장의 저해 정도를 평가한다.
결과
본 발명자들은 7가지의 조합된 제형의 각각에 대해서 상승작용적 저해효과가 나타나는 것을 관찰하고 놀랬다. 예를 들어, 본 발명자들은 찰라라 프락시네아(Chalara fraxinea)에 대해서 콜레토클로린(Colletochlorin) B 및 아족시스트로빈(Azoxystrobin)을 개별적으로 그리고 조합하여 시험하였다. 화합물이 개별적으로 사용된 경우, 진균의 부분 성장 저해가 관찰된다. 그러나, 조합하여 사용된 경우, 전체 저해를 보인다. 따라서, 본 발명자들은 화합물 I(바람직하게는, 콜레토클로린(Colletochlorin) B)과 각종 기타 항진균성 화합물을 포함하는 7가지 제형이 진균 감염을 치료 또는 예방하는데 효과적으로 사용될 수 있는 것으로 여기게 되었다.
실시예 2 - 진균(예컨대, 사카로마이세스 세레비시애 ( S. cerevisiae ) )에 대한 콜레토클로린 ( Colletochlorin ) B 및 아족시스트로빈 (Azoxystrobin) 의 상승작용 적 효과
본 발명자들은 사카로마이세스 세레비시애(S. cerevisiae)의 성장에 대한 콜레토클로린(Colletochlorin) B 및 아족시스트로빈(Azoxystrobin)의 조합의 효능을 시험하였다. 실시예 1에서와 마찬가지로, 콜레토클로린 (Colletochlorin)B는 WO 2013/160670에 기재된 방법론을 이용해서 도 7을 참조하여 합성하였다.
방법
1. 사카로마이세스 세레비시애(S. cerevisiae)를 염색하고 30℃에서 3일 동안 YPD 한천 플레이트 상에서 성장시킨다.
2. 5㎖의 YPD 액체 배지에 YPD 플레이트로부터의 사카로마이세스 세레비시애(S. cerevisiae)를 접종하고 180rpm에서 진탕(shaking)하면서 30℃에서 3일 동안 성장시켜 세포 배양액을 제조한다.
3. 이어서 대략 5×105개 세포의 사카로마이세스 세레비시애(S. cerevisiae)를, 1μM의 콜레토클로린 (Colletochlorin)B, 또는 1μM의 아족시스트로빈(Azoxystrobin), 또는 1μM의 콜레토클로린(Colletochlorin)과 1μM의 아족시스트로빈(Azoxystrobin)의 조합물을 함유하는 YPD 한천 플레이트 상에서 평판배양하였다.
4. 상기 플레이트를 30℃에서 3 내지 5일 동안 인큐베이팅한다.
5. 이어서 저해제에 의해 유발된 진균/효모 성장의 저해 정도를 평가하였다.
플레이트들은 도 8에 도시되어 있다. 각 플레이트에 대해서, 상부에서 중앙에 성장된 효모 콜로니는 음성 대조군으로서 작용하는 임의의 저해제의 존재 하에서 성장되지 않았다. 그러나, 도 8A에 도시된 플레이트에 대해서, 좌측 하부 상에 표시된 콜로니가 단지 1μM의 콜레토클로린(Colletochlorin) B의 존재 하에 성장되었고, 도 8B에 도시된 플레이트에 대해서, 좌측 하부 상에 표시된 콜로니가 단지 1μM의 아족시스트로빈(Azoxystrobin)의 존재 하에 성장되었다. 그러나, 도 8C에 대해서, 플레이트의 좌측 하부 상의 콜로니는 1μM의 아족시스트로빈(Azoxystrobin)과 1μM의 콜레토클로린 (Colletochlorin)B의 조합물의 존재하에 성장되었다.
결과
본 발명자들은, 사카로마이세스 세레비시애(S. cerevisiae)에 대해서, 콜레토클로린(Colletochlorin) B 및 아족시스트로빈(Azoxystrobin)을 개별적으로(도 8A 및 도 8B), 그리고 조합하여(도 8C) 시험하였다. 화합물이 개별적으로 사용된 경우, 진균의 부분 성장 저해가 관찰되었다. 그러나, 조합하여 사용된 경우, 전체 저해가 관찰되었다. 따라서, 본 발명자들은 놀랍게도 AOX 저해제와 통상의 살진균제를 포함하는 제형이 진균 감염을 치료 또는 예방하는데 효과적으로 사용될 수 있는 것을 입증하였다.

Claims (24)

  1. 항진균제 및 하기 화학식 I의 화합물을 포함하는 항진균성 조성물:
    Figure pct00003

    식 중, R1은, F, O, NH2 또는 CN으로 임의로 단일- 또는 다중 치환되는, 1 내지 4개의 C 원자를 가진 나이트릴기, 알킬, 알켄일, 아민, 알콕시, 알데하이드, 케톤, 카복실산, 에스터 및 아마이드기로부터 선택되되, 하나 이상의 비-인접 CH2기는, 각 경우에 서로 독립적으로, -O-, -NH-, -CO-, -COO- 또는 -OCO-에 의해 임의로 대체되고;
    R2는 수소 또는 하이드록시 또는 1 내지 3개의 C 원자를 가진 알콕시기이며;
    R3은, C1 내지 C4 알킬기로 임의로 단일- 또는 다중 치환되는, 4 내지 20개의 C 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 또는 알킬렌이고;
    R4는 수소 또는 하이드록시 또는 1 내지 3개의 C 원자를 가진 알콕시기이며;
    R5는 할로겐기이고; 그리고
    R6은 H 또는 C1 내지 C4 알킬기이되;
    단, R2 및 R4 중 적어도 하나는 하이드록시 또는 1 내지 3개의 C 원자를 가진 알콕시기이다.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 항진균제는, 페닐아마이드 살진균제 계열의 일원; 스트로빌루린(strobilurins) 계열의 일원; 탈메틸화 저해제; CuPC33; 보스칼리드(Boscalid); 디펜콘코졸(Difenconcozole); 및 피라클로스트로빈(Pyraclostrobin)으로 이루어진 항진균제의 군으로부터 선택되는, 항진균성 조성물.
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 스트로빌루린(strobilurin) 계열의 일원은 아족시스트로빈(Azoxystrobin)인, 항진균성 조성물.
  4. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서, R1은 CHO; CH2OH; CN; CH3; C(O)NH2; C(O)NHCH3; C(O)CH3; CF2CH3; CH2CH3; CH2OAc; COOH; 및 COOCH3로부터 선택된 기인, 항진균성 조성물.
  5. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서, R2는 단쇄 알킬기, 예를 들어, 메틸기, 에틸기 또는 프로필기이고, 바람직하게는 R2는 하이드록실기인, 항진균성 조성물.
  6. 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서, R3은, C1 내지 C4 알킬기로 임의로 단일- 또는 다중 치환되는, 6 내지 15개의 C 원자, 8 내지 12개의 C 원자 또는 8 내지 10개의 C 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 또는 알킬렌이고, 바람직하게는 R3은 적어도 1개의, 바람직하게는 2개의 메틸기로 치환된 6 내지 15개의 C 원자를 가진 분지쇄 다이엔인, 항진균성 조성물.
  7. 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서, R4는 메틸기, 에틸기 또는 프로필기이고, 바람직하게는 R4는 하이드록실기인, 항진균성 조성물.
  8. 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서, R5는 염소기, 브로민기, 플루오린기 또는 요오드기이고, 바람직하게는, R5는 염소기인, 항진균성 조성물.
  9. 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서, R6은 메틸기, 에틸기 또는 프로필기이고, 바람직하게는 R4는 메틸기인, 항진균성 조성물.
  10. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 CHO; CH2OH; CN; CH3; C(O)NH2; C(O)NHCH3; C(O)CH3; CF2CH3; CH2CH3; CH2OAc; COOH; 및 COOCH3로부터 선택되고;
    R2는 하이드록실기이며;
    R3은, C1 내지 C4 알킬기로 임의로 단일- 또는 다중 치환되는, 4 내지 20개의 C 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 또는 알킬렌이고;
    R4는 하이드록실기이고;
    R5는 염소 원자이며; 그리고
    R6은 H 또는 C1 내지 C4 알킬기인, 항진균성 조성물.
  11. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 CHO; CH2OH; CN; CH3; C(O)NH2; C(O)NHCH3; C(O)CH3; CF2CH3; CH2CH3; CH2OAc; COOH; 및 COOCH3로부터 선택되고;
    R2는 하이드록실기이며;
    R3은, C1 내지 C2 알킬기로 임의로 단일- 또는 다중 치환되는, 6 내지 15개의 C 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 또는 알킬렌이고;
    R4는 하이드록실기이며;
    R5는 염소 원자이고; 그리고
    R6은 H 또는 C1 내지 C4 알킬기인, 항진균성 조성물.
  12. 청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 CHO; CH2OH; CN; CH3; C(O)NH2; C(O)NHCH3; C(O)CH3; CF2CH3; CH2CH3; CH2OAc; COOH; 및 COOCH3로부터 선택되고;
    R2는 하이드록실기이며;
    R3은 적어도 1개의 메틸기, 바람직하게는 2개의 메틸기로 치환되고 8 내지 10개의 C 원자를 가진 알킬렌쇄이고;
    R4는 하이드록실기이며;
    R5는 염소 원자이고; 그리고
    R6은 메틸기인, 항진균성 조성물.
  13. 청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 CHO이고;
    R2는 하이드록실기이며;
    R3은 적어도 1개의 메틸기, 바람직하게는 2개의 메틸기로 치환되고 8 내지 10개의 C 원자를 가진 알킬렌쇄이고;
    R4는 하이드록실기이며;
    R5는 염소 원자이고; 그리고
    R6은 메틸기인, 항진균성 조성물.
  14. 청구항 1 내지 청구항 13 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 콜레토클로린 B(Colletochlorin B)인, 항진균성 조성물.
  15. 청구항 1 내지 청구항 14 중 어느 한 항에 따른 항진균성 조성물을 포함하는 농약 조성물.
  16. 농약으로서의, 청구항 1 내지 청구항 14 중 어느 한 항에 따른 항진균성 조성물의 용도.
  17. 식물의 농약 질병 또는 감염을 치료, 개선 또는 예방하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 식물을 농약적 유효량(agrochemically effective amount)의 항진균제 및 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 식물의 농약 질병 또는 감염을 치료, 개선 또는 예방하는 방법.
  18. 청구항 17에 있어서, 상기 방법은 상기 식물을 청구항 1 내지 청구항 14 중 어느 한 항에 따른 항진균성 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 식물의 농약 질병 또는 감염을 치료, 개선 또는 예방하는 방법.
  19. 치료법에서 또는 의약으로서 이용하기 위한, 청구항 1 내지 청구항 14 중 어느 한 항에 따른 항진균성 조성물.
  20. 진균 감염의 치료에서 이용하기 위한, 청구항 1 내지 청구항 14 중 어느 한 항에 따른 항진균성 조성물.
  21. 청구항 16, 청구항 19 내지 20, 청구항 17 및 청구항 18 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질병 또는 감염은 찰라라 프락시네아(Chalara fraxinea); 셉토리아 트리티시(Septoria tritici); 개우만노마이세스 그람미니스 바르 티티시(Gaeumannomyces gramminis var titici); 마그나포르테 그리세아(Magnaporthe grisea; 마그나포르테 오리제(Magnaporthe oryzae); 리족토니아 솔라니(Rhizoctonia solani); 보트리티스 시네레아(Botrytis cinerea); 푸시클라듐 에퓨숨(Fusicladium effusum)(동의어: 클라도스포륨 카리이게눔(Cladosporium caryigenum) 및 푸시클라도스포륨 에퓨숨(Fusicladosporium effusum)); 카르야 일리노이넨시스(Carya illinoinensis); 포도스파에라 퓨스카(Podosphaera fusca); 마이크로도치움 니발레(Microdochium nivale); 마이크로도치움 마주스(Microdochium majus); 셉토리아 노도움(Septoria nodoum); 타페시아 아쿠포르미스(Tapesia acuformis); 마이코스패렐라 피지엔시스(Mycosphaerella fijiensis); 메타리지움 아니솝리아에(Metarhizium anisopliae); 사상균; 자낭균(Ascomycete); 아스퍼질러스(Aspergillus); 블루메리아(Blumeria); 칸디다(Candida); 크립토코커스(Cryptococcus); 엔세팔리토준(Encephalitozoon); 푸사륨(Fusarium); 렙토스파에리아(Leptosphaeria); 마그나포르테(Magnaporthe); 피토프토라(Phytophthora); 플라스모파라(Plasmopara); 뉴모시스티스(Pneumocystis); 피리큘라리아(Pyricularia); 피티움(Pythium); 푸시니아(Puccinia); 리조크토니아( Rhizoctonia); 리초피톤(Richophyton); 우스틸라고(Ustilago); 및 사카로마이세스속(Saccharomyces spp .)으로 이루어진 군으로부터 선택된 유기체에 의해 유발되는, 항진균성 조성물의 용도, 또는 식물의 농약 질병 또는 감염을 치료, 개선 또는 예방하는 방법.
  22. 청구항 16, 청구항 19 내지 20, 청구항 17 및 청구항 18 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질병 또는 감염은 사카로마이세스속 또는 칸디다속(Candida spp.)과 같은 효모에 의해 유발되는, 항진균성 조성물의 용도, 또는 식물의 농약 질병 또는 감염을 치료, 개선 또는 예방하는 방법.
  23. 청구항 1 내지 청구항 14 중 어느 한 항에 따른 조성물, 및 약제학적으로 허용 가능한 비히클을 포함하는 항진균성 약제학적 조성물.
  24. 청구항 23에 따른 항진균성 약제학적 조성물을 제조하는 방법으로서, 치료적 유효량의 항진균제 및 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용 가능한 비히클과 접촉시키는 단계를 포함하는, 항진균성 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
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