JP6596432B2 - 局所送達製剤 - Google Patents

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Description

関連出願の相互参照
本願は、2014年1月20日に出願された米国仮特許出願第61/929,371号に基づく優先権を主張するものである。
技術分野
本開示は、一般に、局所送達システムおよびその製造に関する。より具体的には、本開示は、動物のための局所抗寄生虫薬送達システムに関する。
哺乳動物などの動物は、多くの場合、寄生虫の侵入を受けやすい。これらの寄生虫は、昆虫などの外部寄生虫の場合もあるし、糸状虫および蠕虫などの内部寄生虫の場合もある。ネコおよびイヌなどの家畜は、多くの場合、以下の外部寄生虫の1以上に寄生されている：
-ノミ(クテノケファリデス・フェリス(Ctenocephalides felis)、クテノケファリデス種(Ctenocephalides sp.)など)、
-マダニ(リピケファルス種(Rhipicephalus sp.)、イクソデス種(Ixodes sp.)、デルマセンター種(Dermacentor sp.)、アンブリオマ種(Amblyomma sp.)など)、
-コダニ(デモデクス種(Demodex sp.)、ザルコプテス種(Sarcoptes sp.)、オトデクテス種(Otodectes sp.)など)、
-シラミ(トリコデクテス種(Trichodectes sp.)、ケイレチエルファ種(Cheyletielfa sp.)、リノグナツス種(Trichodectes sp.)など)および
-ハエ(ヘマトビア種(Hematobia sp.)、ムスカ種(Musca sp.)、ストモキス種(Stomoxys sp.)、デルマトビア種(Dermatobia sp.)、コクリオミイア種(Cochliomyia sp.)、カ(カ科(Culicidae))など)。
ノミは、動物またはヒトの健康に悪影響をおよぼすばかりでなく、多大な心理的ストレスを引き起こすため、特に問題である。さらに、ノミは、動物における病原体、例えばイヌ条虫(ジピリジウム・カニヌム(Dipylidium caninum))の媒介動物でもあり、ヒトに病原体を移す可能性もある。
同様に、マダニもまた、動物またはヒトの身体的・精神的健康に有害である。しかしながら、マダニに関する最も深刻な問題は、それが、ヒトおよび動物の両方において疾患を引き起こす病原体の媒介動物であることである。マダニによって引き起こされる主要疾患には、ボレリア症(ボレリア・ブルグドルフェン(Borrelia burgdorfen)によって引き起こされるライム病)、バベシア症(またはバベシア種(Babesia sp.)によって引き起こされるピロプラズマ症)およびリケッチア症(別名ロッキー山紅斑熱)が含まれる。マダニは宿主において炎症または麻痺を引き起こす毒素も放出する。これらの毒素は、オーストラリア麻痺ダニ(イクソデス・ホロチクルス(Ixodes holocyclus))のように、宿主の死をもたらすこともある。
さらに、コダニおよびシラミは、除去するのが特に困難である。なぜなら、これらの寄生虫に作用する活性物質はほとんどなく、かつそれらの活性物質は頻繁な処理を必要とするからである。同様に、農場動物もまた寄生虫の侵入を受けやすい。例えばウシは、多数の寄生虫(例えばノミ、シラミならびにマダニおよびコダニなどの節足動物害虫)に襲われる。農場動物間で大変一般的な寄生虫は、ボーフィルス(Boophilus)属のマダニ、特にミクロプルス(microplus)種(ウシダニ)、デコロラツス(decoloratus)種およびアンヌラツス(anulatus)種のマダニである。ボーフィルス・ミクロプルス(Boophilus microplus)などのマダニは、特に防ぐのが難しい。なぜなら、それらは、農場動物が牧草を食う牧草地に住んでいるからである。ウシおよびヒツジにおける他の重要な寄生虫を以下に挙げる：
(a)ハエ幼虫症、例えばデルマトビア・ホミニス(Dermatobia hominis)(Berne in Brazilとして知られている)およびコクリオミア・ホミニボラクス(Cochliomyia hominivorax)(銀バエ)；ヒツジのハエ幼虫症、例えばルシリア・セリカタ(Lucilia sericata)、ルシリア・クプリナ(Lucilia cuprina)(オーストラリア、ニュージーランドおよび南アフリカでクロバエ皮膚蠅蛆症として知られる)。これらは、その幼虫が動物寄生虫となるハエである；
(b)ハエ自体、すなわちその成虫が寄生虫となるもの、例えばヘマトビア・イリタンス(Haematobia irritans)(すなわちノサシバエ)；
(c)シラミ、例えばリノグナツス・ビツイ(Linognathus vitui)など；ならびに
(d)コダニ、例えばサルコプテス・スカビエイ(Sarcoptes scabiei)およびプソロプテス・オービス(Psoroptes ovis)。
上記リストは網羅的なものではなく、他の外部寄生虫が動物に有害であることは当該分野で公知である。
寄生虫から動物を守ることは、動物およびその所有者の健康かつ安全な環境を確保するために必須である。マダニ、ノミ、ハエ、コダニ、蠕虫などの種々の外部および内部寄生虫駆除薬のための治療薬を送達するために、ポアオンおよびスポットオン局所製剤が広く使用されている。これらの製剤は、動物の背中に塗布され、展着または浸透させられるための溶液である。これらの製剤は、有効であるためには、皮膚の上層に活性成分が保持されるか、または全身吸収のために皮膚内に活性成分が運ばれる必要があり、また、薬物の除去を防ぐために、環境ストレス(例えば降雨)に耐えることができる必要がある。局所製剤は、使用目的に応じて、一般的には、透過促進剤(全身投与型薬物のための)の有り無しでの溶媒または、展着剤を添加した溶媒もしくは共溶媒と、皮膚の上層に送達するための様々な機能の添加剤とからなる。これは、局所ポアオンまたはスポットオン溶液を製剤化するための従来からのアプローチである。外部寄生虫から守るための、現在市販されている生産動物用局所プアオン剤は、良好な耐水性を有さず、煩瑣に再塗布される必要がある。
例えば、ウシに関してノサシバエを防ぐための市販品は、数日間から2週間持続する限定された防御しか提供せず、ハエの季節を通じて雨後に再塗布を必要とする。このことは、動物に不必要なストレスを生じさせ、生産性を顕著に低下させ、農場主にさらなる労力を強いる。
ノサシバエ集団からウシを防ぐための現行の市販局所溶液は、数日間から2週間持続する限定された防御持続期間を提供する。現行の処理では、降雨などの環境条件への暴露後の洗脱によって、さらに煩瑣な再塗布を必要としている。
1ヶ月以上への有効性の延長によって、より少ない頻度での塗布によるノサシバエに対する持続的な防御が提供されるであろう。より少ない塗布によって、動物にとってはストレスが減少し、農業主にとっては消費する時間および労力が減少するであろう。
現行のポアオン非全身性製剤の活性成分(単数または複数)の短い持続期間に寄与するいくつかの問題がある。第1に、局所に塗布される従来の溶媒系(有機溶媒)は、活性成分を皮膚に拡散させ、それを所望の処置期間の間、皮膚上に保持することが求められている。第2に、処置期間の間持続することを目的とする全用量が一時に塗布される。第3に、従来の溶媒系では、天候による攻撃に耐えるようにうまく製剤化されない。該活性成分は、完全に環境条件に暴露される。活性成分を含有する溶媒は、降雨中に洗い落され、その効果はなくなる。第4に、該溶媒系は、処置プロセスの間動物上にとどまることができず、これは処理を無効にする。
節足動物および昆虫を含む広範囲の外部寄生虫に対してある程度の活性を示す化合物は当該技術分野で公知である。このような化合物クラスの1つにアリールピラゾールがあり、これらは、例えば米国特許第5,122,530号;第5,246,255号;第5,576,429号;第5,885,607号;第6,010,710号;第6,083,519号;第6,096,329号;および第6,685,954号;EP0234119およびEP0295117(米国特許第5,232,940号;第5,547,974号;第5,608,077号;第5,714,191号;第5,916,618号および第6,372,774号);EP0352944(米国特許第4,963,575号);EP0780378(米国特許第5.817,688号;第5,922,885号;第5,994,386号;第6.124,339号;第6,180,798号および第6,395,906号);EP0846686(米国特許第6,069,157号);WO98/28278、WO08/05489、米国特許第7,759,381号および米国特許第8,445,519号で言及されている。前述の特許および特許公報は、すべて、参照により本願に組み込まれる。
アリールピラゾールは、ノミおよびマダニなどの昆虫に対して優れた活性を有することが知られている。フィプロニルは、ノミおよびマダニに対して特に有効な特定のタイプの1-N-アリールピラゾールの1つであり、Frontline(登録商標)およびFrontline Plus(登録商標)の活性成分である。他のアリールピラゾールである1-(2-クロロ-6-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル)-4-ジクロロフルオロ-メチルスルフィニル-5-メチルピラゾール-3-カルボニトリルは、フィプロニルに類似した構造および特性を有する。
他の化合物クラスもまた有効な寄生虫駆除薬であることは当該技術分野で公知である。例には、大環状ラクトン(例えばアベルメクチンならびにその誘導体であるイベルメクチン、エプリノメクチン、セラメクチン、ドラメクチンおよびアバメクチン)、ベンゾイミダゾール(例えばトリクラベンダゾール)、レバミゾール、クロサンテルならびに成長抑制物質、例えばS-メトプレンが含まれる。
ポアオンまたはスポットオン製剤として使用することができ、高い耐水性および延長された有効期間を有する製剤が必要とされている。これによって、動物へのストレスが低下し、複数回のポアオン塗布による労力および費用が回避されるであろう。これによって、さらに、耳標を付け、それを回収することに関連する労力および費用が回避されるであろう。
本発明の局所溶液は、少なくとも1つの活性成分および少なくとも1つの溶解されたポリマーを含む揮発性溶媒系を含む。該溶媒系は、展着性を最大限にするようには設計されてはいないが、そのかわりに、ある程度の展着性を有し、投与後短時間で蒸発し、皮膚および毛髪上にポリマーの耐水性フィルムを残すように設計されている。この耐水性フィルムは、動物の毛髪および皮膚に付着した連続フィルムまたはポリマー粒子集合体からなることができる。揮発性溶媒(単数または複数)の蒸発後、該ポリマーに閉じ込められた活性成分(単数または複数)は、特定の速度で拡散し、動物の皮膚脂質に保持されるであろう。該活性成分(単数または複数)は、該揮発性溶媒系ばかりでなく、該ポリマーにも溶解されることができる必要がある。この拡散速度は、溶媒の選択、溶媒の割合、ポリマーの選択、可塑剤(単数または複数)およびその化学組成物の添加、または皮膚に天然に存在する皮膚脂質に影響を受ける可能性がある。賦形剤の選択もまた、耐水性、投与中の流去および有効期間などの製剤特性に影響するであろう。
本発明は、本製剤に溶解されたポリマーの使用による局所製剤の有効期間の延長を提供する。表面(毛髪または皮膚のいずれか)で本製剤が乾燥するとき、生じたポリマーマトリックス中に該活性成分が閉じ込められる。該活性成分の放出速度は、“可塑剤”(すなわち、凝固ポリマー中の流体である溶媒)を組み込み、その量を調節することによって制御することができる。生じたポリマーマトリックスは、その後従来の経皮パッチまたは耳標と同様に機能するであろう。
一側面において、本発明は、飽和脂肪族ケトン、エステルおよびアルコールを含む1以上の溶媒を含む局所送達製剤である。本発明は、さらに、単独の、または水溶性高分子と組み合わせた水不溶性ポリマーおよび任意で可塑剤を含む。
溶媒の例は、限定するものではないが、メチルイソブチルケトン、酢酸ブチル、乳酸エチル、イソプロピルアルコールまたはエタノールを含む。水不溶性ポリマーの例は、限定するものではないが、酢酸ビニル、ポリイソブテン、メタクリレート、ポリウレタン、スチレンおよびポリオレフィンエラストマーを含む。水溶性高分子の例は、限定するものではないが、ポビドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸およびエチルセルロースを含む。任意の可塑剤は、例えばアセチルクエン酸トリブチルなどの脂肪族エステルであることができる。クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、パルミチン酸セテアリルおよびラノリンなどの他のエステルは可塑剤として機能することができる。さらにまたポリマー(例えばポリブテン)、オイル(例えばひまし油)ならびにプロピレングリコールおよびプロピレングリコールエステルは、可塑剤として機能することができる。ピレスロイド(例えばペルメトリン)および成長調節剤(例えば(s)-メトプレン)などの油状活性物質もまた可塑剤として機能することができる。
他の側面において、本発明は、本明細書に記載の溶媒、ポリマーおよび任意選択の可塑剤を用いる局所送達製剤の製造方法である。
さらに他の側面において、本発明は、外部寄生虫および／または内部寄生虫に対する動物への治療的投与および／または予防的投与のための医薬の製造における局所送達製剤の使用である。
発明の詳細な説明
一側面において、本発明は、飽和脂肪族ケトン、エステルおよびアルコールを含む1以上の溶媒を含む局所送達製剤である。本発明は、さらに、単独の、または水溶性高分子と組み合わせた水不溶性ポリマーおよび任意の可塑剤を含む。
溶媒の例は、限定するものではないが、メチルイソブチルケトン、酢酸ブチル、乳酸エチル、イソプロピルアルコールまたはエタノールを含む。水不溶性ポリマーの例は、限定するものではないが、酢酸ビニルである。水溶性高分子の例は、限定するものではないが、ポビドン、ポリビニルアルコールまたはエチルセルロースを含む。任意の可塑剤は、アセチルクエン酸トリブチルなどの脂肪族エステルであることができる。
限定するものではないが、殺ダニ剤、駆虫薬、抗寄生虫薬、殺虫剤および昆虫忌避剤を含む獣医学活性成分もまた、本発明の組成物に加えることができる。抗寄生虫剤は、殺外部寄生虫薬および殺内部寄生虫薬の両方を含むことができる。これらの薬剤は当該分野で公知であり(例えば、Plumb' Veterinary Drug Handbook, 5th Edition, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) またはThe Merck Veterinary Manual, 9th Edition, (January 2005) を参照のこと)、限定するものではないが、アカルボース、マレイン酸アセプロマジン、アセトアミノフェン、アセタゾラミド、アセタゾラミドナトリウム、酢酸、アセトヒドロキサム酸、アセチルシステイン、アシトレチン、アシクロビル、アルベンダゾール、アルブテロール硫酸塩、塩酸アルフェンタニル、アロプリノール、アルプラゾラム、アルトレノゲスト、塩酸アマンタジン、アミカシン硫酸塩、アミノカプロン酸、アミノペンタミド硫酸水素塩、アミノフィリン/テオフィリン、塩酸アミオダロン、アミトラズ、塩酸アミトリプチリン、ベシル酸アムロジピン、塩化アンモニウム、モリブデン酸アンモニウム、アモキシシリン、アモキシシリン、クラブラン酸カリウム、アムホテリシンBデスオキシコール酸塩、アムホテリシンB脂質製剤、アンピシリン、塩酸アンプロリウム、制酸剤(経口)、アンチベニン、塩酸アポモルフィオン、アプラマイシン硫酸塩、アスコルビン酸、アスパラギナーゼ、アスピリング(aspiring)、アテノロール、塩酸アチパメゾール、アトラクリウムベシル酸塩、アトロピン硫酸塩、オーラノフィン、オーロチオグルコース、アザペロン、アザチオプリン、アジスロマイシン、バクロフェン、バルビツール酸塩、塩酸ベナゼプリル、ベタメタゾン、塩化ベタネコール、ビサコジル、次サリチル酸ビスマス、硫酸ブレオマイシン、ボルデノンウンデシレン酸エステル、臭化物、ブロモクリプチンメシル酸塩、ブデノシド、塩酸ブプレノルフィン、塩酸ブスピロン、ブスルファン、ブトルファノール酒石酸塩、カベルゴリン、サケカルシトニン、カルシトロール、カルシウム塩、カプトプリル、カルベニシリンインダニルナトリウム、カルビマゾール、カルボプラチン、カルニチン、カルプロフェン、カルベジロール、セファドロキシル、セファゾリンナトリウム、セフィキシム、セフォペラゾンナトリウム、セフォキシチンナトリウム、セフォテタン二ナトリウム、セフォキシチンナトリウム、セフポドキシムプロキセチル、セフタジジム、セフチオフルナトリウム、塩酸セフチオフル、セフチアキソンナトリウム、セファレキシン、セファロスポリン、セファピリン、炭(活性炭)、クロラムブシル、クロラムフェニコール、クロロジアゼポキシド、クロロジアゼポキシド+/-臭化クリジニウム、クロロチアジド、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸クロロプロマジン、クロロプロパミド、クロロテトラサイクリン、絨毛性ゴナドトロピン(HCG)、クロム、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シスプラチン、クエン酸塩、クラリスロマイシン、クレマスチンフマル酸塩、塩酸クレンブテロール、クリンダマイシン、クロファジミン、塩酸クロミプラミン、クロナゼパム、クロニジン、クロプロステノールナトリウム、クロラゼプ酸二カリウム、クロルスロン、クロキサシリン、リン酸コデイン、コルヒチン、コルチコトロピン(ACTH)、コシントロピン、シクロホスファミド、シクロスポリン、塩酸シプロヘプタジン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン/アクチノマイシンＤ、ダルテパリンナトリウム、ダナゾール、ダントロレンナトリウム、ダプソン、デコキネート、メシル酸デフェロキサミン、デラコキシブ、デスロレリン酢酸塩、デスモプレシン酢酸塩、ピバル酸デスオキシコルチコステロン、塩酸デトミジン、デキサメタゾン、デクスパンテノール、デクスラゾキサン、デキストラン、ジアゼパム、ジアゾキシド(経口)、ジクロルフェナミド、ジクロルボス、ジクロフェナクナトリウム、ジクロキサシリン、ジエチルカルバマジンクエン酸塩、ジエチルスチルベストロール(DE)、塩酸ジフロキサシン、ジゴキシン、ジヒドロタキステロール(DHT)、塩酸ジルチアゼム、ジメンヒドリナート、ジメルカプロール/BAL、ジメチルスルホキシド、ジノプロストトロメタミン、塩酸ジフェニルヒドラミン、ジソピラミドリン酸塩、塩酸ドブタミン、ドキュセート、ドラセトロンメシル酸塩、ドンペリドン、塩酸ドーパミン、ドラメクチン、塩酸ドキサプラム、塩酸ドキセピン、塩酸ドキソルビシン、ドキシサイクリン、エデト酸カルシウム二ナトリウム、カルシウムEDTA、エドロホニウム塩化物、エナラプリル、エノキサパリンナトリウム、エンロフロキサシン、エフェドリン硫酸塩、エピネフリン、エポエチン/エリスロポエチン、エプリノメクチン、エプシプランテル、エリスロマイシン、塩酸エスモロール、エストラジオールシピオン酸エステル、エタクリン酸/エタクリン酸ナトリウム、エタノール(アルコール)、エチドロン酸ナトリウム、エトドラク、エトミデート、安楽死剤w/ペントバルビタール、ファモチジン、脂肪酸(必須/ω)、フェルバメート、フェンベンダゾール、フェンタニル、硫酸第一鉄、フィルグラスチム、フィナステリド、フィプロニル、フロルフェニコール、フルコナゾール、フルシトシン、酢酸フルドロコルチゾン、フルマゼニル、フルメタゾン、フルニキシンメグルミン、フルオロウラシル(5-FU)、フルオキセチン、プロピオン酸フルチカゾン、フルボキサミンマレイン酸塩、フォメピゾール(4-MP)、フラゾリドン、フロセミド、ガバペンチン、塩酸ゲムシタビン、ゲンタマイシン硫酸塩、グリメピリド、グリピジド、グルカゴン、糖質コルチコイド剤、グルコサミン/コンドロイチン硫酸、グルタミン、グリブリド、グリセリン(経口)、グリコピロレート、ゴナドレリン、グリセオフルビン、グアイフェネシン、ハロタン、ヘモグロビングルタマー200(オキシグロビン(登録商標))、ヘパリン、ヘタスターチ、ヒアルロン酸ナトリウム、塩酸ヒドラザリン、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコドン重酒石酸塩、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルホン、ヒドロキシウレア、ヒドロキシジン、イホスファミド、イミダクロプリド、イミドカルブジプロピオン酸塩、イミペネム/シラスタチンナトリウム、イミプラミン、イナムリノン乳酸塩、インスリン、インターフェロンα-2a(ヒト組換え体)、ヨウ化物(ナトリウム/カリウム)、トコン(シロップ)、イポダートナトリウム、デキストラン鉄、イソフルラン、塩酸イソプロテレノール、イソトレチノイン、塩酸イソクススプリン、イトラコナゾール、イベルメクチン、カオリン/ペクチン、塩酸ケタミン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラクトロメタミン、ラクチュロース、ロイプロリド、レバミゾール、レベチラセタム、レボチロキシンナトリウム、塩酸リドカイン、塩酸リンコマイシン、リオチロニンナトリウム、リシノプリル、ロムスチン(CCNU)、ルフェヌロン、リジン、マグネシウム、マンニトール、マルボフロキサシン、塩酸メクロレタミン、塩酸メクリジン、メクロフェナミン酸、塩酸メデトミジン、中鎖トリグリセリド、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、酢酸メゲストロール、メラルソミン、メラトニン、メロキシカン、メルファラン、塩酸メペリジン、メルカプトプリン、メロペネム、塩酸メトホルミン、塩酸メタドン、メタゾラミド、メテナミンマンデル酸塩/馬尿酸塩、メチマゾール、メチオニン、メトカルバモール、メトヘキシタールナトリウム、メトトレキサート、メトキシフルラン、メチレンブルー、メチルフェニデート、メチルプレドニゾロン、塩酸メトクロプラミド、メトプロロール、メトロニダキソール、塩酸メキシレチン、ミボレロン、塩酸ミダゾラム、ミルベマイシンオキシム、鉱油、塩酸ミノサイクリン、ミソプロストール、ミトタン、塩酸ミトキサントロン、酒石酸モランテル、硫酸モルヒネ、モキシデクチン、塩酸ナロキソン、マンドロロンデカン酸塩、ナプロキセン、麻薬(オピエート)アゴニスト鎮痛剤、ネオマイシン硫酸塩、ネオスチグミン、ナイアシンアミド、ニタゾキサニド、ニテンピラム、ニトロフラントイン、ニトログリセリン、ニトロプルシドナトリウム、ニザチジン、ノボビオシンナトリウム、ナイスタチン、オクトレオチド酢酸塩、オルサラジンナトリウム、オメプロゾール、オンダンセトロン、オピエート下痢止め、オルビフロキサシン、オキサシリンナトリウム、オキサゼパム、オキシフェンダゾール、塩化オキシブチニン、塩酸オキシモルホン、オキシテトラサイクリン、オキシトシン、パミドロン酸二ナトリウム、パンクレプチパーゼ、パンクロニウム臭化物、パロモマイシン硫酸塩、塩酸パロゼチン、ペニシラミン、一般情報ペニシリン、ペニシリンG、ペニシリンV、カリウム、ペンタゾシン、ペントバルビタールナトリウム、ポリ硫酸ペントサンナトリウム、ペントキシフィリン、ペルゴリドメシル酸塩、フェノバルビタール、塩酸フェノキシベンザミン、フェニルブタゾン、塩酸フェニレフリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、フェニトインナトリウム、フェロモン、非経口リン酸塩、フィトナジオン/ビタミンK-1、ピモベンダン、ピペラジン、塩酸ピルリマイシン、ピロキシカム、ポリ硫酸グリコサミノグリカン、ポナズリル、塩化カリウム、塩化プラリドキシム、プラジカンテル、塩酸プラゾシン、プレドニゾロン/プレドニゾン、プリミドン、塩酸プロカインアミド、塩酸プロカルバジン、プロクロルペラジン、プロパンテリン臭化物、プロポフォール、塩酸プロプラノロール、プロタミン硫酸塩、塩酸プソイドエフェドリン、車前子親水性粘漿薬、パモ酸ピランテル、ピリドスチグミン臭化物、ピリラミンマレイン酸塩、ピリメタミン、塩酸キナクリン、キニジン、塩酸ラニチジン、リファンピン、s-アデノシル-メチオニン(SAMe)、生理食塩水/浸透圧性緩下剤、セラメクチン、塩酸セレギリン、デプレニル、塩酸セルトラリン、塩酸セベラマー、セボフルラン、シリマリン/ミルクシスル、炭酸水素ナトリウム、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、スチボグルコン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ソマトトロピン、塩酸ソタロール、塩酸スペクチノマイシン、スピロノラクトン、スタノゾロール、ストレプトキナーゼ、ストレプトゾシン、サクシマー、塩化サクシニルコリン、スクラルファート、スフェンタニルクエン酸塩、スルファクロルピリダジンナトリウム、スルファジアジン/トリメトプリム、スルファメトキサゾール/トリメトプリム、スルファジメトキシン、スルファジメトキシン/オルメトプリム、スルファサラジン、タウリン、テポキサリン、塩酸テルビナフィン、テルブタリン硫酸塩、テストステロン、塩酸テトラサイクリン、チアベンダゾール、チアセタルサミドナトリウム、塩酸チアミン、チオグアニン、チオペンタールナトリウム、チロトロピン、チアムリン、チカルシリン二ナトリウム、塩酸チレタミン、塩酸ゾラゼパム、チルモクシン、チオプロニン、トブラマイシン硫酸塩、塩酸トカイニド、塩酸トラゾリン、テルフェナミン酸、トピラマート、塩酸トラマドール、トリムシノロンアセトニド、塩酸トリエンチン、トリロスタン、酒石酸トリメプラキシンw/プレドニゾロン、塩酸トリペレナミン、タイロシン、ウルドシオール、バルプロ酸、バナジウム、塩酸バンコマイシン、バソプレシン、ベクロニウム臭化物、塩酸べラパミル、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビタミンＥ/セレン、ワルファリンナトリウム、塩酸キシラジン、塩酸ヨヒンビン、ジドブジン(AZT)、酢酸亜鉛/硫酸亜鉛、ゾニサミドおよびそれらの混合物を含む。
本発明の一実施形態において、ピラゾール化合物、例えば上記のフェニルピラゾール(例えばフィプロニル)は当該技術分野で公知であり、単独で、または本発明の他の活性化合物との組み合わせで適切な活性物質である。このようなピラゾール化合物の例は、限定するものではないが、米国特許第6,001,384号;第6,010,710号;第6,083,519号;第6,096,329号;第6,174,540号;第6,685,954号第6,998,131号;第7,759,381号および第8,445,519号に記載されているものを含む。それぞれは、メリアル社(ダルース、ジョージア州、米国)に対して付与されたものであり、参照により本願に組み込まれる。(RS)-5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-(トリフルオロメチルスルフィニル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(すなわちフィプロニル)、1H-ピラゾール-3-カルボニトリル、1-[2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチル)フェニル]-5-メチル-4-[(トリフルオロメチル)スルフィニル](すなわちML465)および1-(2-クロロ-6-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル)-4-ジクロロフルオロ-メチルスルフィニル-5-メチルピラゾール-3-カルボニトリル(すなわちML198)が特に言及される。
本発明の他の実施形態において、本発明の組成物に、ノズリスポル酸およびその誘導体(既知の殺ダニ剤、駆虫薬、抗寄生虫薬および殺虫剤のクラス)を加えることができる。これらの化合物は、ヒトおよび動物における感染の治療および予防に用いることができ、それらは例えば、米国特許第5,399,582号および第5,962,499号に記載されている。本組成物は、上記で引用した文献に記載されているすべての立体異性体を含む、当該技術分野で公知のノズリスポル酸誘導体の1以上を含むことができる。
本発明の他の実施形態において、殺ダニ剤、駆虫薬および殺虫剤として作用する1以上の大環状ラクトンを本発明の組成物に加えることができる。該マクロライドは当該分野で公知である。例えば、Macrolides - Chemistry, pharmacology and clinical uses - edited by Bryskier et al., published by Amette Blackwell, (1993) を参照のこと。マクロライドは、限定するものではないが、12員環マクロライド(例えばメチマイシン、ネオメチマイシン、YC-17、リトリン);14員環マクロライド(例えばエリスロマイシンA〜F、オレアンドマイシン、スポレアマイシン、ロキシスロマイシン、ジリスロマイシン、フルリスロマイシン、クラリスロマイシン、ダベルシン);15員環マクロライド(例えばアジスロマイシン);16員環マクロライド(例えばジョサマイシン、キタサマイシン、スピラマイシン、ミデカマイシン、ロキタマイシン、ミオカマイシン)および17員環マクロライド(例えばランカジシン)を含む。
大環状ラクトンはまた、限定するものではないが、アバメクチン、ジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、セラメクチンなどのアベルメクチンならびに、ミルベメクチン、ミルベマイシンD、モキシデクチンおよびネマデクチンなどのミルベマイシンを含む。前記アベルメクチンおよびミルベマイシンの5-オキソおよび5-オキシム誘導体もまた含む。アリールピラゾール化合物と大環状ラクトンの組み合わせの例は、限定するものではないが、米国特許第6,426,333号;第6,482,425号;第6,962,713号および第6,998,131号(それぞれ、メリアル社(ダルース、ジョージア州、米国)に対して付与されている)に記載されているものを含む。
大環状ラクトン化合物は当該技術分野で公知であり、商業的にも、当該技術分野で公知の合成技術によっても、容易に入手することができる。広く入手可能な技術文献および市販文献が参照される。アベルメクチン、イベルメクチンおよびアバメクチンに関しては、“Ivermectin and Abamectin“, 1989, by M.H. Fischer and H. Mrazik, William C. Campbell, published by Springer Verlag., またはAlbers-Schonberg et al. (1981), “Avermectins Structure Determination“, J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221 などの文献を参照することができる。ドラメクチンに関しては、“Veterinary Parasitology“,vol.49,No.1,July1993,5-15を参照することができる。ミルベマイシンに関しては、特に、Davies H.G. et al., 1986, “Avermectins and Milbemycins“, Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. et al., 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336、米国特許第4,134,973号およびEP0677054を参照することができる。
大環状ラクトンは、天然物またはその半合成誘導体のいずれでもよい。アベルメクチンとミルベマイシンの構造は、複雑な16員大環状ラクトン環が共通であることなどによって密接に関連している。ミルベマイシンは、アベルメクチンのグリコシド部分を欠く。天然物であるアベルメクチンは、Albers-Schonbergらへの米国特許第4,310,519号に開示されており、22,23-ジヒドロアベルメクチン化合物は、Chabalaらの米国特許第4,199,569号に開示されている。特に、Kitanoの米国特許第4,468,390号、Beuvryらの米国特許第5,824,653号、EP0007812A1、英国特許明細書1390336、EP0002916およびAncareニュージーランド特許第237086号もまた参照のこと。天然に存在するミルベマイシンは、Aokiらの米国特許第3,950,360号に記載されているばかりでなく、“The Merck Index“ 12th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996)に記載されている種々の引用文献にも記載されている。ラチデクチンは、“International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)“, WHO Drug Information, vol. 17, no. 4, pp. 263-286, (2003) に記載されている。これらの化合物クラスの半合成誘導体が当該分野で公知であり、例えば、米国特許第5,077,308号、米国特許第4.859,657号、米国特許第4.963,582号、米国特許第4,855.317号、米国特許第4.871,719号、米国特許第4.874,749号、米国特許第4,427,663号、米国特許第4,310,519号、米国特許第4,199,569号、米国特許第5,055,596号、米国特許第4,973,711号、米国特許第4,978,677号、米国特許第4,920,148号およびEP0667054に記載されている。
本発明の他の実施形態において、昆虫成長制御剤(IGR)として知られている殺ダニ剤または殺虫剤のクラスをもまた、本発明の組成物に加えることができる。このグループに属する化合物は当業者に公知であり、広範囲の種々の化学物質クラスを意味する。これらの化合物は、すべて、害虫の成長または増殖を妨げることによって効果を発揮する。昆虫成長制御剤は、例えば、米国特許3,748.356;米国特許第3,818,047号;米国特許第4,225,598号;米国特許第4,798,837号;米国特許第4,751,225号、EP0179022または英国特許第2140010号だけでなく米国特許第6,096,329号および第6,685,954号(共にメリアル社(ダルース、ジョージア州)に対して付与されている)に記載されている。使用に適したIGRの例は、限定するものではないが、メトプレン、ピリプロキシフェン、ヒドロプレン、シロマジン、フルアズロン、ルフェヌロン、ノバルロン、ピレスロイド、ホルムアミジンおよび1-(2、6-ジフルオロベンゾイル)-3-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル尿素を含む。本発明の化合物と組み合わせて組成物を作製することができる駆虫薬はベンゼンジスルホンアミド化合物(限定するものではないが、クロルスロンを含む)または条虫駆除剤(限定するものではないが、プラジカンテル、ピランテルもしくはモランテルを含む)を含むことができる。
本発明の化合物と組み合わせて組成物を作製することができる抗寄生虫剤は、生物活性ペプチドまたはタンパク質(限定するものではないが、デプシペプチドを含む)であることができ、これらは、セクレチン受容体ファミリーに属するシナプス前受容体を刺激することによって神経筋接合部に作用して、寄生虫の麻痺および死をもたらす。デプシペプチドの一実施形態において、該デプシペプチドはエモデプシドである。
本発明の化合物と組み合わせて組成物を作製することができる殺虫剤は、スピノシン(例えばスピノサド)または置換ピリジルメチル誘導体(例えばイミダクロプリド)であることができる。このクラスの薬剤は前述されており、例えば、米国特許第4,742,060号またはEP0892060に記載されている。昆虫の特定の侵入に対して処置するために本発明の製剤にどの個々の化合物を使用することができるかを決定することは、十分に当業者の能力水準の範囲内であろう。
単独での、または上記のものとの組み合わせでの昆虫忌避剤もまた、本発明における活性物質と考えることができる。例には、アレスリン、アルファメトリン、ビオレスメトリン、ビフェントリン、シクロプロトリン、シフルトリン、デカメトリン、シハロトリン、シペルメトリン、デルタメトリン、α-シアノ-3-フェニル-2-メチルベンジル2,2-ジメチル-3-(2-クロロ-2-トリフルオロ-メチルビニル)シクロプロパン-カルボキシレート、フェンプロパトリン、フェンフルトリン、フェンバレレート、フルシトリネート、フルメトリン、フルバリネート、ペルメトリン、レスメトリンおよびトラロメトリンなどのピレスロイドが含まれる。
一般に、これらの農薬または忌避剤は、約0.1μg〜約10mgの用量で含有される。本発明の一実施形態において、これらの農薬または忌避剤は、約1μg〜約10mgの用量で含有される。本発明の他の実施形態において、これらの農薬または忌避剤は、動物の体重に対して約5〜約200μg/kgの用量で含有される。本発明のさらに他の実施形態において、これらの農薬または忌避剤は、動物の体重に対して約0.1〜約10mg/kgの用量で含有される。本発明のさらに他の実施形態において、これらの農薬または忌避剤は、動物の体重に対して約0.5〜50mg/kgの用量で含有される。
1-アリール-5-アルキルピラゾール化合物と任意のさらなる農薬の割合は、重量比で、例えば約5/1〜約10,000/1である。しかしながら、所期の宿主と、1-アリール-5-アルキルピラゾール化合物およびさらなる農薬の使用のために、当業者はそれらの適切な割合を選択することができるであろう。
本発明の他の実施形態において、米国特許第6,395,765号(参照により本願に組み込まれる)に記載されているように、製剤は、調製済み溶液形であることができる。活性成分(単数または複数)化合物に加えて、溶液は結晶化阻害薬を含むことができる。結晶化阻害薬は約1〜約20%(w/v)の割合で存在させることができる。あるいはまた、結晶化阻害薬は約5〜約15%の割合で存在させることができる。結晶化阻害薬の量の他の実施形態において、該量は、液体担体中に1-アリール-5-アルキルピラゾール化合物10%(w/v)および阻害薬10%を含む溶液0.3mlを20℃でスライドガラスにのせ、24時間放置する試験に対応する。次いでこのスライドを裸眼で観察する。許容される阻害薬は、その添加によって結晶がほとんど生じない(例えば結晶10個未満)かまたは全く生じない阻害薬である。
本発明に有用な結晶化阻害薬は、限定するものではないが、
(a)ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンとの共重合体、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトール、グリセロール、ソルビトールまたはソルビタンのポリオキシエチレン化エステル；レシチンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム;またはアクリル誘導体、例えばメタクリレート；
(b)陰イオン界面活性剤、例えばステアリン酸アルカリ金属塩(例えばステアリン酸ナトリウム、カリウムまたはアンモニウム);ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸トリエタノールアミン;アビエチン酸ナトリウム;アルキル硫酸塩(限定するものではないが、ラウリル硫酸ナトリウムおよびセチル硫酸ナトリウムを含む)；ドデシルベンゼンスルホン酸もしくはジオクチルスルホコハク酸ナトリウム;または脂肪酸(例えばココナッツ油)；
(c)陽イオン界面活性剤、例えば式N+R'R''R'''R''''Y-の水溶性第四級アンモニウム塩(式中、Rラジカルは、場合により水酸化された同一または異なる炭化水素ラジカルであり、Y-は強酸のアニオン、例えばハロゲン化物、硫酸イオンおよびスルホン酸アニオンである)；臭化セチルトリメチルアンモニウムは使用することができる陽イオン界面活性剤の1つである；
(d)式N+HR'R''R'''Y-(式中、Rラジカルは、場合により水酸化された同一または異なる炭化水素ラジカルである)のアミン塩；オクタデシルアミン塩酸塩は、使用することができる陽イオン界面活性剤の1つである；
(e)非イオン性界面活性剤、例えば場合により、ソルビタンのポリオキシエチレン化エステル、例えばポリソルベート80またはポリオキシエチレン化アルキルエーテル；ステアリン酸ポリエチレングリコール、ひまし油のポリオキシエチレン化誘導体、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸またはエチレンオキシドとプロピレンオキシドの共重合体；
(f)両性界面活性剤、例えばベタインの置換ラウリル化合物；または
(g)上記(a)〜(f)の化合物の少なくとも2つの混合物
を含む。
本発明の他の実施形態において、製剤は、大気中で酸化を抑制するための抗酸化剤を含むこともできる。この薬剤は、約0.005〜約1%(w/v)の割合で存在させることができる。あるいはまた、この抗酸化剤は、約0.01〜約0.05%の割合で存在させることができる。抗酸化剤は、限定するものではないが、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、没食子酸プロピル、チオ硫酸ナトリウムまたは上記の2つ以下の混合物を含む。
本発明の実施形態はまた、当該技術分野で公知の着色剤、芳香剤およびpH安定剤を含むこともできる。着色剤の例は、限定するものではないが、二酸化チタンおよび酸化鉄を含む。許容される着色剤の包括的なリストは、CFR37Title21Part74において見出すことができる。着色剤およびpH安定剤は通常用いられ、当該技術分野で公知である。
本発明はまた、本発明の組成物の殺外部寄生虫薬としての有効量を投与することによる、外部寄生虫感染症に対して動物(例えば哺乳動物)を処置する方法にも関する。処置することができる哺乳動物は、限定するものではないが、ヒト、ネコ、イヌ、ウシ、ニワトリ、乳牛、シカ、ヤギ、ウマ、ラマ、豚、ヒツジおよびヤクを含む。本発明の一実施形態において、処置される哺乳動物はヒト、ネコまたはイヌである。
外部寄生虫に対する処置の他の実施形態において、外部寄生虫は、クテノケファリデス(Ctenocephalides)属、リピケファルス(Rhipicephalus)属、デルマセンター(Dermacentor)属、イクソデス(Ixodes)属、ボーフィルス(Boophilus)属、アンブリョマ(Ambylomma)属、ヘマフィサリス(Haemaphysalis)属、ヒアロムマ(Hyalomma)属、ザルコプテス(Sarcoptes)属、プソロプテス(Psoroptes)属、オトデクテス(Otodectes)属、コリオプテス(Chorioptes)属、ヒポデルマ(Hypoderma)属、ダマリニア(Damalinia)属、リノグラツス(Linognathus)属、ヘマトピヌス(Haematopinus)属、ソレノプテス(Solenoptes)、トリコデクテス(Trichodectes)属およびフェリコラ(Felicola)属のものを含む1以上の昆虫またはクモ形類を含む。
外部寄生虫に対する処置のための他の実施形態において、外部寄生虫は、クテノケファリデス属、リピケファルス属、デルマセンター属、イクソデス属および／またはボーフィルス属由来である。処置される外部寄生虫は、限定するものではないが、ノミ、マダニ、コダニ、カ、ハエ、シラミ、クロバエおよびそれらの組み合わせを含む。具体例は、限定するものではないが、ネコおよびイヌノミ(クテノケファリデス・フェリス、クテノケファリデス属種など)、マダニ(リピケファルス属種、イクソデス属種、デルマセンター属種、アンブリョマ属種など)およびコダニ(デモデクス属種、ザルコプテス属種、オトデクテス属種など)、シラミ(トリコデクテス属種、ケイレティエラ属種、リグノナツス属種など)、カ(エデス属種、クレクス属種、アノフェレス属種など)およびハエ(ヘマトビア属種、ムスカ属種、ストモキス属種、デマトビア属種、コクリオミイア属種(Cochliomyia sp.)など)を含む。外部寄生虫に対する処置のためのさらに他の実施形態において、外部寄生虫はノミおよび／またはマダニである。
外部寄生虫のさらなる例は、限定するものではないが、ボーフィルス属のマダニ、特にミクロプルス種(ウシダニ)、デコロラツス種およびアンヌラツス種のマダニ;ハエ幼虫症、例えばデルマトビア・ホミニス(ブラジルではBerneとして知られる)およびコクリオミア・ホミニボラクス(銀バエ);ヒツジのハエ幼虫症、例えばルシリア・セリカタ、ルシリア・クプリナ(オーストラリア、ニュージーランドおよび南アフリカではクロバエ皮膚蠅蛆症として知られる)、ハエ自体、すなわちその成虫が寄生虫となるもの、例えばヘマトビア・イリタンス(すなわちノサシバエ)；シラミ、例えばリノグナツス・ビツイなど；ならびにコダニ、例えばサルコプテス・スカビエイおよびプソロプテス・オービスを含む。上記リストは網羅的なものではなく、他の外部寄生虫が動物およびヒトに有害であることは当該分野で公知である。これらには、例えば双翅目の移行幼虫が含まれる。
本発明の組成物に駆虫薬が含まれる場合、該組成物は、内部寄生虫、例えばアノプロセファラ(Anaplocephala)、アンシロストマ(Ancylostoma)、アネカトール(Anecator)、アスカリス(Ascaris)、キャピラリア(Capillaria)、コーペリア(Cooperia)、ジピリジウム(Dipylidium)、ジロフィラリア(Dirofilaria)、エキノコックス(Echinococcus)、エンテロビウス(Enterobius)、ファスシオラ(Fasciola)、ヘモンクス(Haemonchus)、エソファゴストム(Oesophagostumum)、オステリアギア(Osteriagia)、トキソカラ(Toxocara)、ストロンギロイデス(Strongyloides)、トキサスカリス(Toxascaris)、トリキネラ(Trichinella)、トリクリス(Trichuris)およびトリコストロンギルス(Trichostrongylus)からなる群から選択される蠕虫類に対して処置するために用いることもできる。
他の実施形態において、本発明の化合物はスポットオン製剤で投与される。理論に拘束されることを望まないが、これらの製剤は、溶媒(単数または複数)の蒸発後に毛髪および皮膚に付着するポリマーまたはポリマーの混合物中に封入される活性成分(単数または複数)の緩やかな拡散と宿主の皮膚または毛皮の天然オイルへの用量の溶解とによって作用すると考えられる。従って、該ポリマーは、処置期間の間、活性成分(単数または複数)を保存し、雨などの環境ストレスからそれを守るリザーバーとなり、活性成分(単数または複数)は該ポリマーからの緩やかな拡散を継続し、雨により洗い落されたかまたは他の措置(なめることまたは摩擦)により除去された活性成分(単数または複数)の処置量を補充する。該活性薬(単数または複数)は、そこから皮膚の皮脂腺を介して宿主の身体に分配される。該処置薬はまた、皮脂腺にも残存する。
投与部位の一実施形態において、実質的に液体担体であって、単回塗布を可能にする形態で該活性薬を含む単一製剤(例えばポアオンとして、または動物の身体の1以上の部位でのスポットオンとして塗布可能な)が、動物の限局性領域に、例えば両肩間もしくは脊椎に沿って動物に投与される。本発明は、本発明をさらに例示するための限定するものではない以下の実施例によってさらに詳細に説明されるが、これらは本発明の範囲を限定するものではなく、またそのように解釈してはならない。
本発明の一適用において、ヘマトビア・イリタンス(L.、すなわちノサシバエ)は、毎年アメリカ合衆国に10億ドルを超えると推定される顕著な経済的損失を引き起こすウシの害虫である。ノサシバエの侵入は、乳量の減少、子牛の離乳時体重の減少および、育成牛の体重増加の抑制をもたらす(Domingues, L.N., et al., Discovery of the Rdl mutation in association with a cyclodiene resistant population of horn flies, Haematobia irritans (Diptera: Musidae). Vet. Parasitol. (2013))。
ウシへのノサシバエ集団を防ぐための現行の市販局所溶液は、数日間から2週間持続する限定された持続期間の防御しか提供しない。現在行われている処置は、さらに、降雨などの環境条件への暴露後の洗脱のために煩瑣に再塗布を必要とする。1ヶ月以上への有効性の延長によって、あまり頻繁でない塗布によってノサシバエに対する継続的な防御が提供されるであろう。より少ない塗布によって、動物へのストレスは減少し、農場主が消費する時間および労力は減少するであろう。このことは、優れた有効性を有する活性成分を用いるか、向上した送達メカニズムを用いるか、またはその両方を用いることによって達成することができる。
本発明の製剤を用いて、多くのさまざまな活性物質を作用させることが可能であるが、1H-ピラゾール-3-カルボニトリル、1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-メチル-4-[(トリフルオロメチル)スルフィニル](すなわちML465)を、1ヶ月以上の持続期間でウシからノサシバエを防ぐための局所製剤を試験するための化合物として用いた。
耐水性
親油性溶媒とポリマーとで製造した製剤の洗脱に対する耐性を比較するために、in-vivoおよびin-vitro試験を行った。洗脱に対する耐性は、ポリマーを含む製剤のほうが高いことを結果は示している。in vivo臨床試験AおよびBに用いた既知の溶媒系の耐水性を評価した。結果を表1にまとめる。以下の表1は、臨床試験AおよびBに用いた従来のポアオン製剤の耐水性を示す。
表1
Figure 0006596432
ML465を含む従来の製剤による試験AおよびBでは、ランダムに生じ、大きく変化しやすい強度を有する降雨中の水暴露の影響によって所望の有効期間が得られなかった。洗脱されたML465の量は、適用量の10%以下であり、水への暴露による急激な減少を示唆していることがわかる。これは、30日間の有効性持続期間を維持するのには十分ではなかった。このように、有効性は水暴露に対する該溶媒系の耐性に左右される可能性がある。
表1のin vivo研究に続いて、“従来の”溶媒系の耐水性を評価するためのin-vitro研究を行った。20分間および40分間の水への暴露下で、活性成分としてML465を用いて、以下に記す従来のポアオン溶媒製剤を試験した。
表2
Figure 0006596432
試験したすべての製剤について、水に対する繰り返し暴露後にML465が洗脱されることを検査データは示唆している。このことは、ランダムな時間および強度の各降雨によって、皮膚上のML465濃度が徐々に減少することを意味する。
次いで、本発明の溶媒系の耐水性をin vitroで試験した。40分間の水への暴露時での消失したML465活性成分の百分率を表3に示す。本発明の製剤では、表1および2における従来の溶媒系と比較して、水への暴露後に除去されたML465の百分率が低下した(すなわち改善された)。
表3
Figure 0006596432
該ポリマーへの活性成分の封入と、該ポリマー外への活性成分の継続的拡散によって、降雨などの環境条件からの防御と、所望の処置期間の間の処置を提供するための皮膚上の活性成分の継続的再補充および存在が確実になるであろう。動物の皮膚上に存在する脂質は担体として機能するであろうし、それはまた、動物によって継続的に補充されるであろう。
該拡散速度は、本製剤のポリマー部分の組成物によって、例えば
単一ポリマー、種々のポリマーの混合物または種々の分子量のポリマーの使用によって調節することができる。さらにまた、該拡散速度は、様々な組成物および量での可塑剤の添加によっても調節することができる。該可塑剤は、外部からの薬剤であることもできるし、皮膚上に天然に存在する皮脂脂質であることもできる。
医薬活性成分の局所送達のための本製剤は、単一の揮発性溶媒または複数の揮発性溶媒の組み合わせからなる溶媒系、単一のポリマーまたは複数のポリマーの組み合わせ、1以上の活性物質および任意で単一の可塑剤または複数の可塑剤の組み合わせを含む液体製剤の塗布による。試験された溶媒系の例を以下に示す。当業者には、使用しうる材料のクラスを広げるさらなる例を作製することは可能であろう。本発明が考える溶媒は、飽和脂肪族ケトン(例えばメチルイソブチルケトン)またはエステル(例えば酢酸ブチルもしくは乳酸エチル)を含む。これらの溶媒は、さらに、例えばイソプロピルアルコールまたはエタノールと組み合わせることができる。本発明が考えるポリマーは、少なくとも、水溶性高分子(例えばポビドン、ポリビニルアルコールまたはエチルセルロース)と組み合わせることができる水不溶性ポリマー(例えば様々な分子量のポリビニルアセテート)を含む。
任意選択で、本発明の製剤は、外部からの脂肪族エステル可塑剤(例えばアセチルクエン酸トリブチル)、芳香剤および着色剤を含むことができる。イソプロパノールは、溶媒であることもできるし、可塑剤であることもできることに留意すべきである。ポリマーもML465もイソプロパノールには溶解しない。最初、これはメチルイソブチルケトンの強い臭いを低減するために加えられた。驚くべきことに、イソプロパノールの添加によって、該マトリックスからのML465の放出速度に影響することが観察された。従って、この場合はイソプロパノールは可塑剤であった。イソプロパノールに混和するかまたはそれに溶解することができる他の活性物質に関しては、イソプロパノールは溶媒であることができる。
投与後、本液体製剤は、必ずしも、従来の局所製剤の様に動物の身体に展着させてそれを覆う必要はない。揮発性溶媒(単数または複数)は急速に蒸発し、塗布部位の周囲に均等には分布しない場合もあるポリマーマトリックスパッチを残す。該ポリマーは、該ポリマー中に閉じ込められた活性成分を含んで毛髪または皮膚に付着するであろう。治療効果は、該ポリマー外に活性成分(単数または複数)が拡散し、動物の身体を覆うように有する動物の皮膚上に存在する脂質とそれが混和することによって達成される。本製剤の展着性の程度は、溶媒および展着剤の選択によって調節することができる。驚くべきことに、溶液調製に際して、メチルイソブチルケトンにイソプロパノールを添加することによって、可塑剤を添加したAPI/ポリマー混合物と比較して、API/ポリマー混合物からのAPI拡散速度と等しいかまたはそれ以上の速度が得られた。イソプロパノールは、ポリマーの通常の可塑剤とは考えられていない。その効果は、該ポリマーフィルムの物理的構造(例えばさらなる多孔性の生成)に依存すると想定される。イソプロパノールの濃度は、ポリマー濃度以下でも、それと等しくても、またはそれを超えることもできるが、上限は、溶媒系へのポリマー/ポリマーの組み合わせの溶解性による。ポリビニルアセテートはイソプロパノールには溶解しない。このように、ポリマーが溶解するためには十分な量のメチルイソブチルケトンが存在しなければならないため、イソプロパノールは、メチルイソブチルケトンと完全には置き換えることができない。
このアプローチは、外部寄生虫(例えばノミ、マダニ、コダニ、ハエなど)または内部寄生虫からウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなどの生産動物またはイヌおよびネコなどのペット動物を守るために、種々の活性物質を局所に送達するために用いることができる。以下の実施例において、本発明の種々の実施形態が提供される。
［実施例１］
Figure 0006596432
プロセス:製剤の製造中に密閉することができる容器に、製造される重量の約40%の量でメチルイソブチルケトンを加える。ポリマーを加え、それが溶解するまで約2〜3時間混合する。ML465を加え、溶解するまで混合する。メチルイソブチルケトンの適量を加えて100%とし、混合する。溶媒の蒸発を防ぐために、容器が密閉されていることを確認する。
［実施例２］
Figure 0006596432
プロセス:製剤の製造中に密閉することができる容器に、製造される重量の約40%の量でメチルイソブチルケトンを加える。ポリマーを加え、それが溶解するまで約2〜3時間混合する。ML465を加え、溶解するまで混合する。メチルイソブチルケトンの適量を加えて100%とし、混合する。溶媒の蒸発を防ぐために、容器が密閉されていることを確認する。
［実施例３］
Figure 0006596432
プロセス:製剤の製造中に密閉することができる容器に、製造される重量の約40%の量でメチルイソブチルケトンを加える。ポリマーを加え、それが溶解するまで約2〜3時間混合する。ML465を加え、溶解するまで混合する。イソプロパノールを徐々に加える(白色の薄片が形成される)。薄片が溶解し、溶液が澄明になるまで混合を続ける。残りのメチルイソプロピルケトンを加えることができる。溶液が澄明になるまで混合する。溶媒の蒸発を防ぐために、容器が密閉されていることを確認する。
［実施例４］
Figure 0006596432
プロセス:製剤の製造中に密閉することができる容器に、製造される重量の約55%の量でメチルイソブチルケトンを加える。ポリマーを加え、それが溶解するまで約2〜3時間混合する。ML465を加え、溶解するまで混合する。メチルイソブチルケトンの適量を加えて100%とし、混合する。溶媒の蒸発を防ぐために、容器が密閉されていることを確認する。
［実施例５］
Figure 0006596432
プロセス:製剤の製造中に密閉することができる容器に、製造される重量の約55%の量でメチルイソブチルケトンを加える。ポリマーを加え、それが溶解するまで約2〜3時間混合する。ML465を加え、溶解するまで混合する。イソプロパノールを徐々に加える(白色の薄片が形成される)。薄片が溶解し、溶液が澄明になるまで混合を続ける。イソプロパノールと同時に残りのメチルイソプロピルケトンを加えることができる。溶液が澄明になるまで混合する。溶媒の蒸発を防ぐために、容器が密閉されていることを確認する。
［実施例６］
Figure 0006596432
プロセス:製剤の製造中に密閉することができる容器に、製造される重量の約55%の量でメチルイソブチルケトンを加える。ポリマーを加え、それが溶解するまで約2〜3時間混合する。ML465を加え、溶解するまで混合する。アセチルクエン酸トリブチルを加える。イソプロパノールを徐々に加える(白色の薄片が形成される)。残りのメチルイソプロピルケトンをイソプロパノールの添加と同時に加えることができる。薄片が溶解し、溶液が澄明になるまで混合を続ける。その時点で残りのメチルイソプロピルケトンを加えることができる。溶液が澄明になるまで混合する。溶媒の蒸発を防ぐために、容器が密閉されていることを確認する。
［実施例７］
Figure 0006596432
プロセス:製剤の製造中に密閉することができる容器に、製造される重量の約50%の量でメチルイソブチルケトンを加える。ポリマーを加え、それが溶解するまで約2〜3時間混合する。ML465を加え、溶解するまで混合する。イソプロパノールを徐々に加える(白色の薄片が形成される)。薄片が溶解し、溶液が澄明になるまで混合を続ける。残りのメチルイソプロピルケトンをイソプロパノールの添加と同時に加えることができる。溶液が澄明になるまで混合する。溶媒の蒸発を防ぐために、容器が密閉されていることを確認する。
［実施例８］
Figure 0006596432
プロセス:製剤の製造中に密閉することができる容器に、製造される重量の約50%の量でメチルイソブチルケトンを加える。ポリマーを加え、それが溶解するまで約2〜3時間混合する。ML465を加え、溶解するまで混合する。アセチルクエン酸トリブチルおよび残りのメチルイソプロピルケトンを加え混合する。溶媒の蒸発を防ぐために、容器が密閉されていることを確認する。
［実施例９］
Figure 0006596432
プロセス:製剤の製造中に密閉することができる容器に、製造される重量の約65%の量でメチルイソブチルケトンを加える。ポリマーを加え、それが溶解するまで約2〜3時間混合する。ペルメトリンを加え、混合する。メチルイソブチルケトンの適量を加えて100%とし、混合する。溶媒の蒸発を防ぐために、容器が密閉されていることを確認する。
［実施例１０］
Figure 0006596432
プロセス:製剤の製造中に密閉することができる容器に、製造される重量の約50%の量でメチルイソブチルケトンを加える。ポリマーを加え、それが溶解するまで約2〜3時間混合する。ペルメトリンを加え、混合する。イソプロパノールを徐々に加える(白色の薄片が形成される)。薄片が溶解し、溶液が澄明になるまで混合を続ける。残りのメチルイソプロピルケトンをイソプロパノールの添加と同時に加えることができる。溶液が澄明になるまで混合する。溶媒の蒸発を防ぐために、容器が密閉されていることを確認する。
［実施例１１］
Figure 0006596432
プロセス:製剤の製造中に密閉することができる容器に、製造される重量の約50%の量でメチルイソブチルケトンを加える。ポリマーを加え、それが溶解するまで約2〜3時間混合する。ペルメトリンを加え、混合する。イソプロパノールを徐々に加える(白色の薄片が形成される)。薄片が溶解し、溶液が澄明になるまで混合を続ける。残りのメチルイソプロピルケトンをイソプロパノールの添加と同時に加えることができる。溶液が澄明になるまで混合する。溶媒の蒸発を防ぐために、容器が密閉されていることを確認する。
［実施例１２］
Figure 0006596432
プロセス:製剤の製造中に密閉することができる容器に、製造される重量の約50%の量でメチルイソブチルケトンを加える。ポリマーを加え、それが溶解するまで約2〜3時間混合する。ペルメトリンを加え、混合する。アセチルクエン酸トリブチルおよび残りのメチルイソプロピルケトンを加え、混合する。溶媒の蒸発を防ぐために、容器が密閉されていることを確認する。
［実施例１３］
Figure 0006596432
プロセス:製剤の製造中に密閉することができる容器に、製造される重量の約50%の量でメチルイソブチルケトンを加える。ポリマーを加え、それが溶解するまで約2〜3時間混合する。ペルメトリンを加え、混合する。アセチルクエン酸トリブチルおよび残りのメチルイソプロピルケトンを加え、混合する。溶媒の蒸発を防ぐために、容器が密閉されていることを確認する。
［実施例１４］
[活性成分を加えず、活性成分なしで製造した]
Figure 0006596432
プロセス:製剤の製造中に密閉することができる容器に、製造される重量の約50%の量でメチルイソブチルケトンを加える。ポリマーを加え、それが溶解するまで約2〜3時間混合する。ML465を加え、溶解するまで混合する。残りのメチルイソプロピルケトンを加え、混合する。溶媒の蒸発を防ぐために、容器が密閉されていることを確認する。
［実施例１５］
Figure 0006596432
プロセス:製剤の製造中に密閉することができる容器に、製造される重量の約50%の量でメチルイソブチルケトンを加える。ポリマーを加え、それが溶解するまで約2〜3時間混合する。ML465を加え、溶解するまで混合する。アセチルクエン酸トリブチルおよび残りのメチルイソプロピルケトンを加え、混合する。溶媒の蒸発を防ぐために、容器が密閉されていることを確認する。
［実施例１６］
(正確にはPVAc MW50000ではなく、MW100000を用いて製造した)
Figure 0006596432
プロセス:製剤の製造中に密閉することができる容器に、製造される重量の約50%の量でメチルイソブチルケトンを加える。ポリマーを加え、それが溶解するまで約2〜3時間混合する。ML465を加え、溶解するまで混合する。アセチルクエン酸トリブチルおよび残りのメチルイソプロピルケトンを加え、混合する。溶媒の蒸発を防ぐために、容器が密閉されていることを確認する。
［実施例１７］
Figure 0006596432
プロセス:製剤の製造中に密閉することができる容器に、製造される重量の約50%の量でメチルイソブチルケトンを加える。ポリマーを加え、それが溶解するまで約2〜3時間混合する。ML465を加え、溶解するまで混合する。イソプロパノールを徐々に加える(白色の薄片が形成される)。薄片が溶解し、溶液が澄明になるまで混合を続ける。残りのメチルイソプロピルケトンを、イソプロパノールの添加と同時に加えることができる。溶液が澄明になるまで混合する。溶媒の蒸発を防ぐために、容器が密閉されていることを確認する。
［実施例１８］
Figure 0006596432
プロセス:製剤の製造中に密閉することができる容器に、製造される重量の約50%の量でメチルイソブチルケトンを加える。ポリマーを加え、それが溶解するまで約2〜3時間混合する。ML465を加え、溶解するまで混合する。イソプロパノールを徐々に加える(白色の薄片が形成される)。薄片が溶解し、溶液が澄明になるまで混合を続ける。残りのメチルイソプロピルケトンを、イソプロパノールの添加と同時に加えることができる。溶液が澄明になるまで混合する。溶媒の蒸発を防ぐために、容器が密閉されていることを確認する。
［実施例１９］
Figure 0006596432
プロセス:製剤の製造中に密閉することができる容器に、製造される重量の約50%の量でメチルイソブチルケトンを加える。ポリビニルアセテート(MW100000)を加え、それが溶解するまで約2〜3時間混合する。ML465を加え、溶解するまで混合する。イソプロパノールを徐々に加える(白色の薄片が形成される)。薄片が溶解し、溶液が澄明になるまで混合を続ける。コリドンSRを加え、溶解するまで混合する。コリドンSRの添加と同時に残りのメチルイソプロピルケトンを加えることができ、溶液が澄明になるまで混合する。溶媒の蒸発を防ぐために、容器が密閉されていることを確認する。
［実施例２０］
この溶液から作製されたフィルムは結晶化した
Figure 0006596432
プロセス:製剤の製造中に密閉することができる容器に、製造される重量の約50%の量でメチルイソブチルケトンを加える。ポリマーを加え、それが溶解するまで約2〜3時間混合する。ML465を加え、溶解するまで混合する。アセチルクエン酸トリブチルを加え、混合する。イソプロパノールを徐々に加える(白色の薄片が形成される)。薄片が溶解し、溶液が澄明になるまで混合を続ける。残りのメチルイソプロピルケトンをイソプロパノールの添加と同時に加えることができる。溶媒の蒸発を防ぐために、容器が密閉されていることを確認する。
［実施例２１］
この溶液から作製されたフィルムは結晶化した。
Figure 0006596432
プロセス:製剤の製造中に密閉することができる容器に、製造される重量の約50%の量でメチルイソブチルケトンを加える。ポリマーを加え、それが溶解するまで約2〜3時間混合する。ML465を加え、溶解するまで混合する。アセチルクエン酸トリブチルを加え、混合する。イソプロパノールを徐々に加える(白色の薄片が形成される)。薄片が溶解し、溶液が澄明になるまで混合を続ける。残りのメチルイソプロピルケトンを、イソプロパノールの添加と同時に加えることができる。溶媒の蒸発を防ぐために、容器が密閉されていることを確認する。

Claims (13)

  1. 殺外部寄生虫活性を有する少なくとも1つの獣医学活性成分であって、前記獣医学活性成分はアリールピラゾール化合物を含む、獣医学活性成分；
    組成物の約50%w/w〜約94%w/wである、メチルイソブチルケトンである揮発性溶媒;
    前記揮発性溶媒に溶解された少なくとも1つのポリマーであって、ポリビニルアセテートである水不溶性ポリマーを、単独で、または水溶性高分子と組み合わせて含む、ポリマー；ならびに
    任意で可塑剤
    を含む、溶液の形態にある局所送達製剤であって、
    投与後、揮発性溶媒の蒸発により、活性成分が閉じ込められた耐水性ポリマーマトリックスが提供される、局所送達製剤。
  2. ポリビニルアセテートがポリビニルアセテート MW100,000である、請求項１に記載の製剤。
  3. ポリビニルアセテートがポリビニルアセテート MW50,000である、請求項１に記載の製剤。
  4. 水溶性高分子がポビドンである、請求項１に記載の製剤。
  5. 水溶性高分子がポリビニルアルコールである、請求項１に記載の製剤。
  6. 水溶性高分子がエチルセルロースである、請求項１に記載の製剤。
  7. 任意の可塑剤が脂肪族エステルである、請求項１に記載の製剤。
  8. 脂肪族エステルがアセチルクエン酸トリブチルである、請求項７に記載の製剤。
  9. 水不溶性ポリマーが、組成物の約5%〜約40%w/wである、請求項１に記載の製剤。
  10. 水溶性高分子が、組成物の約5%w/w〜約40%w/wである、請求項１に記載の製剤。
  11. 可塑剤が、組成物の約0.5%w/w〜約5%w/wである、請求項１に記載の製剤。
  12. イソプロパノールをさらに含む、請求項１に記載の製剤。
  13. 非ヒト動物における外部寄生虫感染症の治療的および／または予防的処置のための方法であって、請求項１−１２のいずれか１項に記載の局所送達製剤を前記非ヒト動物に投与することを含む、方法。
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