BR112016016841B1

BR112016016841B1 - Formulação de administração tópica

Info

Publication number: BR112016016841B1
Application number: BR112016016841-0A
Authority: BR
Inventors: James Pate; Natalya Shub
Original assignee: Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc.
Priority date: 2014-01-20
Filing date: 2015-01-20
Publication date: 2022-09-06
Also published as: US20150201611A1; BR112016016841A2; WO2015109312A1; NZ722669A; JP6596432B2; CN106029055A; EP3096739A1; JP2017503818A; CA2936806A1; EP3096739B1; AU2015206219B2; MX2016009318A; AU2017202622A1; US9756852B2; CN106029055B; CL2016001839A1; CA2936806C; ES2882976T3; AU2015206219A1; NZ733600A

Abstract

FORMULAÇÃO DE ADMINISTRAÇÃO TÓPICA A presente invenção é uma formulação antiparasítica pour-on tendo propriedades superiores de resistência à água. A formulação pour-on utiliza um ou mais polímeros (insolúveis em água com ou sem solúvel em água) na faixa de cerca de 5 a cerca de 40% p / p, um ou mais solventes na faixa de cerca de 50 a cerca de 94% p / p, com ou sem aditivo (por exemplo, isopropanol ou etanol) na faixa de cerca de 5 a cerca de 30% p / p, e, opcionalmente, um plastificante na faixa de cerca de 0,5 a cerca de 25% p / p. A característica da formulação pour-on antiparasítica e a propagação limitada quando aplicada aos animais (bovinos, ovinos, cães e outros semelhantes). A formulação antiparasitária pour-on também parcialmente evapora, deixando uma matriz polimérica resistente à água que difunde pelo menos um ingrediente ativo para a pele do animal.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] Este pedido reivindica a prioridade ao Pedido de Patente Provisório Norte-Americano N° US 61/929,371, depositado em 20 de janeiro de 2014.

CAMPO DE INVENÇÃO

[0002] A presente invenção se refere, de uma forma geral, a sistemas de administração tópica e a sua fabricação. Mais especificamente, a presente invenção se refere a sistemas de administração tópico antiparasitário para os animais.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0003] Animais como os mamíferos são frequentemente suscetíveis a infestações por parasitas. Estes parasitas podem ser ectoparasitas, tais como insetos e endoparasitas, como filariae e vermes. Os animais domesticados, tais como gatos e cães, muitas vezes são infestados com um ou mais dos seguintes ectoparasitas: - pulgas (Ctenocephalides felis, Ctenocephalides sp. e semelhantes), - Carrapatos (Rhipicephalus SP, Ixodes sp, Dermacentor sp, Amblyomma sp. e semelhantes), - Ácaros (Demodex sp, Sarcoptes sp, Otodectes sp. e semelhantes.), - Piolhos (Trichodectes sp, Cheyletielfa sp., Linognathus sp., e similares), e - Moscas (Hematobia sp, Musca sp., Stomoxys sp., Dermatobia sp., Cochliomyia sp. e mosquitos (família Culicidae) e similares).

[0004] As pulgas são um problema particular, não só porque elas afetam negativamente a saúde do animal ou ser humano, mas também causam uma grande dose de estresse psicológico. Além disso, as pulgas também são vetores de agentes patogênicos em animais, tais como a tênia do cão (Dipylidium caniem um) e também podem transmitir patógenos para o homem.

[0005] Da mesma forma, os carrapatos também são prejudiciais para a saúde física e psicológica do animal ou ser-humano. No entanto, o problema mais sério associado com carrapatos é que eles são o vetor de agentes patogênicos, que podem causar doenças nos seres humanos e animais. As principais doenças que são causadas por carrapatos incluem borreliose (doença de Lyme causada por Borrelia burgdorferi), babesiose (ou piroplasmose causada por Babesia sp.) e Rickettsioses (também conhecida como febre maculosa). Os carrapatos também liberam toxinas que causam a inflamação ou paralisia no hospedeiro. Ocasionalmente, estas toxinas são fatais ao hospedeiro, tal como no caso do carrapato de paralisia australiano, Ixodes holocyclus.

[0006] Além disso, ácaros e piolhos são particularmente difíceis de combater uma vez que existem poucas substâncias ativas que actuam sobre estes parasitas e que requerem um tratamento frequente.

[0007] Da mesma forma, animais de fazenda também são suscetíveis a infestações por parasitas. Por exemplo, os bovinos são afetados por um grande número de parasitas (por exemplo, pragas de artrópodes, tais como pulgas, piolhos e carrapatos e ácaros). Um parasita que é muito prevalente entre os animais de fazenda é o carrapato do gênero Boophilus, especialmente, aqueles das espécies micropJus (carrapato), decoloratus e anulatus. Os carrapatos, tais como Boophilus microplus, são, particularmente, difíceis de controlar porque eles vivem no pasto, onde os animais da fazenda pastam. Outros importantes parasitas de bovinos e ovinos estão listados abaixo: (a) miíases, tais como Dermatobia hominis (conhecidos como Berne no Brasil), Hypoderma, e hominivorax Cochlyomia (verde garrafa); miíases de ovelhas como Lucilia sericata, Lucilia cuprina (conhecido como ataque de mosca varejeira na Austrália, Nova Zelândia e África do Sul). Estas são moscas cuja larva constitui o parasita animal; (b) própria mosca, ou seja, aquelas cuja adulto constitui o parasita, como Haematobia irritans (ou seja, mosca do chifre); (c) piolhos, tais como Linognathus vitui, etc.; e (d) ácaros, tais como Sarcoptes scabiei e Psoroptes ovis.

[0008] A lista acima não é exaustiva e outros ectoparasitas são bem conhecidos no estado da técnica por serem prejudiciais para os animais.

[0009] A Proteção dos animais contra parasitas é essencial para garantir um ambiente saudável e seguro para os animais e seus donos. Formulações tópicas pour-on e spot-on são amplamente utilizadas para proporcionar tratamento contra uma variedade de parasitas externos e internos, tais como carrapatos, pulgas, moscas, ácaros, vermes, etc. Essas formulações são soluções que são aplicadas na parte de trás de um animal e deixada para se espalhar ou penetrar. Para ser eficaz, estas formulações precisam reter um ativo nas camadas superiores da pele ou dirigir um ativo para a pele para absorção sistêmica, e para ser capaz de suportar o stress ambiental (por exemplo, chuva), para impedir a remoção do fármaco. Dependendo da utilização pretendida, as formulações tópicas consistem tipicamente de um solvente com ou sem um potenciador de penetração (para fármos sistemicamente administrados) ou um solvente ou co-solventes com adição de agente de espalhamento, e vários aditivos de desempenho para entregar em camadas superiores da pele.

[00010] Esta é uma abordagem tradicional para a formulação de uma solução tópica pour-on ou spot-on. Atualmente pour-ons tópicos comercializados para animais de produção para proteção contra parasitas externos não têm boa resistência à água e precisam ser reaplicados com frequência.

[00011] Por exemplo, os produtos comerciais para o controle da mosca do chifre em vacas fornecem proteção limitada com duração de vários dias a duas semanas e exigem reaplicação após a chuva durante toda a temporada da mosca. Isso cria um estresse desnecessário para os animais, resultando em perdas de produtividade e esforços significativos de trabalho adicionais para os agricultores.

[00012] As soluções tópicas atuais disponíveis comercialmente para controlar a população de moscas do chifre em vacas fornecem duração limitada de proteção com duração de vários dias a cerca de duas semanas. Os tratamentos atuais requerem mais re-aplicação frequente devido a uma lavagem-off após a exposição a condições ambientais, como chuva.

[00013] Extensão da eficácia de um mês ou mais irá fornecer proteção contínua contra a mosca do chifre com menos aplicações frequentes. Menos aplicações irão ser menos estressante para os animais e menos tempo e menos trabalho de consumo para os agricultores.

[00014] Existem vários problemas que contribuem para a curta duração do ingrediente ativo (s) nas formulações pour- on não sistêmica atuais. Em primeiro lugar, é esperado que o sistema de solventes convencionais (solventes orgânicos) aplicado topicamente para espalhar o ingrediente ativo e reter-lo sobre a pele durante a duração do período de tratamento desejado. Em segundo lugar, uma dose completa destinada a durar para a duração do período de tratamento seja aplicada ao mesmo tempo. Em terceiro lugar, os sistemas de solventes convencionais não estão bem formulados para resistir a alguns desafios de tempo. O ingrediente ativo é completamente exposto a condições ambientais. O solvente que transporta o ingrediente ativo é lavado durante a chuva, tornando-o não-eficaz. Em quarto lugar, o sistema de solvente pode não permanecer no animal durante o processo de tratamento, o que resulta em um tratamento não-eficaz.

[00015] Compostos que exibem um grau de atividade contra uma vasta faixa de ectoparasitas incluindo artrópodes e insetos são conhecidos no estado da técnica. Uma tal classe de compostos é os arilpirazois que são referidos, por exemplo, nas Patentes US Nos 5,122,530; 5,246,255; 5,576,429; 5,885,607; 6,010,710; 6,083,519; 6,096,329; 6,685,954; EP 0 234 119 e EP 0 295 117 (Patente US Nos 5,232,940; 5,547,974; 5,608,077; 5,714,191; 5,916,618 e 6,372,774); EP 0 352 944 (U.S. Patent No. 4,963,575); EP 0780378 (Patente US Nos 5,817,688; 5,922,885; 5,994,386; 6,124,339; 6,180,798 and 6,395,906); EP 0846686 (Patente US No 6,069,157); WO 98/28278, WO 08/05489, US 7,759,381 e US 8,445,519. Todas as patentes acima mencionadas e publicações de patentes são aqui incorporadas por referência.

[00016] Os arilpirazois são conhecidos por possuírem uma excelente atividade contra os insetos, tais como pulgas e carrapatos. O Fipronil é um tipo específico de 1-N- arilpirazol que é, particularmente, eficaz contra pulgas e carrapatos e é o ingrediente ativo na linha da frente do Frontline® Plus®. Outra arilpirazol, 1- (2-cloro-6-fluor-4- trifluorometilfenil)-4-metilsulfinil-dichlorofluoro-5- metilpirazol-3-carbonitrila tem a estrutura e propriedades semelhantes ao fipronil.

[00017] Outras classes de compostos são também conhecidas no estado da técnica para serem parasiticidas eficazes.

[00018] Exemplos incluem lactonas macrocíclicas (por exemplo, avermectinas e seus derivados ivermectina, eprinomectina, selamectina, doramectina e abamectina), benzimidazóis (por exemplo, triclabendazole), levamisol, closantel e inibidores de desenvolvimento, tais como S- metopreno.

[00019] Há uma necessidade de uma formulação que possa ser aplicada como uma formulação pour-on ou spot-on, mas ofereça maior resistência à água e duração de eficácia prolongada. Isto irá diminuir o stress para os animais e evitar o trabalho e os custos associados com múltiplas aplicações pour-on. Ela irá evitar mais trabalho e custos associados com a fixação e recuperação de marcas auriculares.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[00020] A solução tópica da invenção inclui pelo menos um ingrediente ativo e um sistema solvente volátil que contém pelo menos um polímero dissolvido. O sistema de solvente não é concebido para maximizar a difusão, mas em vez disso, ter algum espalhamento e evapora-se para pouco depois da dosagem, deixando uma película resistente à água do polímero sobre a pele e cabelo. Este pode consistir de uma película contígua ou um conglomerado de partículas de polímero que aderem ao cabelo e a pele de um animal. Após a evaporação do solvente volátil (s), o(s) ativo (s), encapsulado no polímero irão difundir para fora a uma taxa especificada e será transportado por lipídeos da pele de um animal. O (s) ativo necessitam de ser capaz de dissolver não só no sistema de solventes voláteis, mas também no polímero. A velocidade de difusão pode ser influenciada por seleção de solventes, as suas proporções, seleção de polímeros, a adição de um plastificante (s) e a sua composição química, ou pelos lipídeos da pele que ocorre naturalmente na pele. A seleção dos excipientes também terá impacto sobre tais propriedades da formulação como resistência à água, escoamento durante a dosagem e duração da eficácia.

[00021] A invenção proporciona um aumento da duração da eficácia de uma formulação tópica, através da utilização de um polímero dissolvido na formulação. À medida que a formulação seca nas superfícies (tanto do cabelo ou pele), o ingrediente ativo é aprisionado na matriz do polímero resultante. A velocidade de liberação do ingrediente ativo pode ser controlada, através da incorporação e ajuste a quantidade de um "plastificante" (isto é, um solvente que é fluido, em que o polímero é solidificado). A matriz de polímero resultante irá então realizar de forma semelhante ao sistema transdérmico ou etiqueta auricular tradicional.

[00022] Em um aspecto, a invenção é uma formulação de administração tópica com um ou mais solventes para incluir cetonas alifáticas, ésteres e álcoois saturados. A invenção inclui ainda um polímero insolúvel em água por si só ou em combinação com um polímero solúvel em água, e, opcionalmente, um plastificante.

[00023] Exemplos de solventes incluem, mas não estão limitados a, metil isobutil cetona, acetato de butil, lactato de etil, álcool isopropílico ou etanol. Exemplos de polímeros insolúveis em água incluem, mas não estão limitados a, acetato de vinil, poli-isobuteno, metacrilatos, poliuretanos, estirenos e elastômeros poliolefina. Exemplos não limitantes de polímeros solúveis em água incluem a povidona, o álcool polivinílico, ácido poliacrílico e acetato de celulose. O plastificante opcional pode ser, por exemplo, um éster alifático, tal como o citrato de acetil tributil. Outros ésteres podem funcionar como plastificantes, por exemplo, citrato de trietil, citrato de tributil, citrato de acetil trietio, cetearil palmitato e lanolina. Além disso, os polímeros (por exemplo, polibuteno), óleos (por exemplo, óleo de rícino), e propilenoglicol e ésteres de propilenoglicol podem funcionar como plastificantes. Os ativos oleosos, tais como piretróides (por exemplo, permetrina) e reguladores de crescimento (por exemplo metopreno, (s)) pode também atuar como plastificantes.

[00024] Em um outro aspecto, a invenção é um método de fabricação de uma formulação de administração tópica utilizando os solventes, polímeros e plastificantes opcionais aqui descritos.

[00025] Em ainda outro aspecto, a invenção é uma utilização de uma formulação de administração tópica para a fabricação de um medicamento para o tratamento terapêutico e / ou tratamento profilático de um animal contra um ectoparasita e / ou um endoparasita.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[00026] Em um aspecto, a invenção é uma formulação de administração tópica com um ou mais solventes para incluir cetonas alifáticas, ésteres e álcoois saturados. A invenção inclui ainda um polímero insolúvel em água por si só ou em combinação com um polímero solúvel em água, e, opcionalmente, um plastificante.

[00027] Exemplos de solventes incluem, mas não estão limitados a, metil isobutil cetona, acetato de butilo, lactato de etilo, álcool isopropílico ou etanol. Um exemplo não-limitativo de um polímero insolúvel em água é acetato de vinil. Exemplos não limitativos de polímeros solúveis em água incluem a povidona, o álcool polivinílico ou acetato de celulose. O plastificante opcional pode ser um éster alifático, tal como o citrato de acetil tributil.

[00028] Ingredientes ativos veterinariamente, que incluem, mas não estão limitados a, anti-helmínticos, acaricidas, antiparasitários, insecticidas e repelentes de insetos, podem também ser adicionados às composições da invenção. Agentes antiparasitários podem incluir tanto ectoparasiticida e agentes endoparasiticidal. Estes agentes são bem conhecidos no estado da técnica (ver, por exemplo Plumb 'Veterinária Drug Handbook, 5a edição, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) ou The Merck Veterinary Manual, 9a Edição, (Janeiro 2005) e incluem, mas não estão limitados a acarbose, acepromazina maleato, acetaminofeno, acetazolamida, acetazolamida sódica, ácido acetico, ácido acetohidroxâmico, acetilcisteína, acitretina, aciclovir, albendazol, sulfato de albuterol, alfentanil HCl, alopurinol, alprazolam, altrenogest, amantadina HCl, sulfato de amicacina, ácido aminocapróico, aminopentamida hidrogênio sulfato, aminofillina/teofillina, amiodarona HCl, amitraz, amitriptiline HCl, amlodipina besilato, cloreto de amônio, molibdenato de amônio, amoxicilina, amoxicilina, clavulanato de potássio, amfotericina B desoxicolato, amfotericina B a base de lipídeo, ampicilina, amprolium HCl, anti-ácidos (oral), antivenina, apomorfiona HCl, sulfato de apramicina, ácido ascórbico, asparaginase, aspirina, atenolol, atipamezol HCl, atracurium besilato, sulfato de atropina, aurnofina, aurotioglicose, azaperona, azatioprina, azitromicina, baclofen, barbituatos, benazepril HCl, betametassona, cloreto de betanecol, bisacodil, bismuth subsalicilato, sulfato de bleomicina, boldenona undecilenato, bromidos, bromocriptina mesilato, budenoside, buprenorfina HCl, buspirona HCl, busulfan, butorfanol tartrato, cabergolina, calcitonina salmon, calcitrol, calcium saits, captopril, carbenicilina indanil sódica, carbimazol, carboplatina, carnitina, carprofen, carvedilol, cefadroxil, cefazolina sódica, cefixime, cefoperazona sódica, cefotaxima sódica, cefotetana dissódica, cefoxitina sódica, cefpodoxima proxetil, ceftazidima, ceftiofur sódica, ceftiofur HCI, ceftiaxone sódica, cefalexina, cefalosporinas, cefapirina, carvão (ativado), clorambucil, cloranfenicol, clordiazepoxido, clordiazepoxido +/- clidinium bromido, clorotiazida, clorfeniramina maleato, clorpromazina HCl, clorpropamida, clortetraciclina, gonadotropina coriônica (HCG), cromo, cimetidina, ciprofloxacina, cisaprida, cisplatina, sais de citrato, claritromicina, clemastina fumarato, clenbuterol HCl, clindamicina, clofazimina, clomipramina HCl, claonazepam, clonidina, cloprostenol sódico, clorazepato dipotássio, clorsulon, cloxacillin, fosfato de codeína, colchicina, corticotropina (ACTH), cosintropina, ciclofosfamida, ciclosporina, ciproheptadina HCl, citarabina, dacarbazina, dactinomicina/actinomicina D, dalteparina sódica, danazol, dantrolena sódica, dapsone, decoquinata, deferoxamina mesilato, deracoxib, acetato de deslorelina, acetato de desmopressina, desoxicorticosterona pivalato, detomidina HCl, dexametasona, dexpantenol, dexraazoxana, dextran, diazepam, diazoxido (oral), diclorfenamida, diclorvos, diclofenato sódico, dicloxacilina, citrato de dietilcarbamazina, dietilstilbestrol (DES), difloxacina HCl, digoxina, dihidrotacisterol (DHT), diltiazem HCl, dimenidrinato, dimercaprol/BAL, dimetil sulfoxido, dinoprost trometamina, difenilhidramina HCl, fosfato de disopiramida, dobutamina HCl, docusato, dolasetron mesilato, domperidona, dopamina HCl, doramectina, doxapram HCl, doxepina HCl, doxorubicina HCl, doxiciclina, edetate calcio dissódico, EDTA de calcio, cloreto de edrofonium, enalapril, enoxaparina sódica, enrofloxacina, sulfato de ededrina, epinefrina, epoetina/eritropoietina, eprinomectina, epsiprantel, eritromicina, esmolol HCl, estradiol cipionato, ácido etacrínico /etacrinato sódico, etanol (alcool), etidronato sódico, etodolac, etomidato, agentes de eutanásia w/pentobarbital, famotidina, ácidos graxos (essential/omega), felbamato, fenbendazol, fentanil, sulfato ferroso, filgrastim, finasterida, fipronil, florfenicol, fluconazol, f1ucitosina, acetato de f1udrocortisona, flumazenil, f1umetasona, f1unixin meglumina, fluorouracil (5- FU), fluoxetina, fluticasone propionato, f1uvoxamine maleato, fomepizol (4-MP), furazolidona, furosemida, gabapentina, gemcitabina HCl, sulfato de gentamicina, glimepirida, glipizida, glucagon, agentes glicocorticóides, sulfato glucosamina/condroitina, glutamina, gliburida, glicerina (oral), glicopirrolato, gonadorelina, grisseofulvina, guaifenesina, halotana, hemoglobina glutamer-200 (oxiglobln®), heparina, hetastarch, hialuronato sódico, hidrazalina HCl, hidroclorotiazida, hidrocodona bitartrato, hidrocortisona, hidromorfona, hidroxiurea, hidroxizina, ifosfamida, imidacloprid, imidocarb dipropinato, impenemcilastltina sódica, imipramina, inamrinona lactato, insulina, interferon alfa-2a (human recombinant), Iodide (sodium/potassium), ipecac (syrup), ipodato sódico, dextrano férrico, isoflurana, isoproterenol HCl, isotretinoin, isoxsuprine HCl, itraconazol, ivermectina, caolina/pectina, cetamina HCl, cetoconazol, cetoprofeno, cetorolac trometamina, lactulose, leuprolida, levamisol, levetiracetam, levotiroxina sódica, lidocaina HCl, lincomicina HCl, liotironina sódica, lisinoprll, lomustina (CCNU), lufenuron, lisina, magnésio, manitol, marbofloxacina, mecloretamina HCl, meclizine HCl, ácido meclofenâmico, medetomidina HCl, triglicerídeos de cadeia média, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melarsomina, melatonin, meloxican, meldalan, meperidina HCl, mercaptopurina, meropenem, metformina HCl, metadona HCl, metazolamida, metenamina mandelato/hipurato, metimazol, metionina, metocarbamol, metohexital sódico, metotrexato, methoxiflurano, azul de metileno, metilfenidato, metilprednisolona, metoclopramida HCl, metoprolol, metronidaxol, mexiletina HCl, mibolerlona, midazolam HCl, milbemicina oxima, óleo mineral, minociclina HCl, misoprostol, mitotana, mitoxantrona HCl, morantel tartrato, sulfato de morfina, moxidectina, naloxona HCl, decanoato de mandrolona, naproxen, agonistas analgésicos narcóticos (opiáceos), sulfato de neomicina, neostigmina, niacinamida, nitazoxanida, nitenpiram, nitrofurantoina, nitroglicerina, nitroprussida sódico, nizatidina, novobiocina sódica, nistatina,acetato de octreotida, olsalazina sódica, omeprozol, ondansetron, antidiarréia opiáceo, orbifJoxacina, oxacilina sódica, oxazepam, oxfendazol, cloreto de oxibutinina, oximorfona HCl, oxitretraciclina, oxitocina, pamidronato dissódico, pancreptipase, brometo de pancuronium, sulfato de paromomicina, parozetina HCl, pencilamina, penicilinas de informação geral, penicilina G, penicilina V, patássio, pentazocina, pentobarbital sódico, pentosana polisulfato sódico, pentoxifiilina, pergolide mesilato, fenobarbital, fenoxibenzamina HCl, feilbutazona, fenilefrina HCl, fenipropanolamina HCl, fenitoina sódica, ferohomônios, fosfato parenteral, fitonadiona/vitamin K-1, pimobendana, piperazina, pirlimicina HCl, piroxicam, glicosaminogiican polissulfatado, ponazuril, cloreto de potássio, cloreto de pralidoxima, praziquantel, prazosina HCl, prednisolona/prednisona, primidona, procainamida HCl, procarbazina HCl, proclorperazlna, brometo de propantelina, propofol, propranolol HCl, sulfato de protamina, pseudoefedrina HCl, psilium hidrofílico muciloide, pamoato de pirantel, brometo de piridostlgmina, maleato de pirilamina, pirimetaamina, quinacrina HCl, quinidina, ranltidina HCl, rifampina, s-adenosil-metionina (SAMe), laxante salino/hiperosmótico, selamectina, selegilina HCl, deprenil, sertralina HCl, sevelamer HCl, sevoflurana, silimarina/tistle leitoso, bicarbonato de sódio, sulfonato de poiistireno de sódio, stibogluconato sódico, sulfato sódico, tiossulfato sódico, somatotropina, sotalol HCl, espectinomicina HCl, espironolactona, estanozolol, estreptoquinase, estreptozocina, succimer, cloreto de succinilcolina, sucralfato, citrato de sufentanil, sulfaclorpiridazina sódica, sulfadiazina/trimetroprima, sulfametoxazol/trimetoprim, sulfadimentoxina, sulfadimetoxina/ormetoprlm, sulfasalazina, taurina, tepoxalina, terbinaflina HCl, sulfato de terbutalina, testosterona, tetraciclina HCl, tiabendazol, tiacetarsamida sódica, tiamina HCl, tioguanina, tiopental sódico, tirotropina, tiamulina, ticarcilina dissódico, tiletamina HCl, zolazepam HCl, tilmocsina, tiopronina, sulfato de tobramicina, tocainida HCl, tolazolina HCl, ácido telfenâmico, topiramato, tramadol HCl, trimcinolona acetonida, trientina HCl, trilostano, trimepraxina tartrato w/prednisolona, tripelennamina HCl, tilosina, urdosiol, ácido valpróico, vanadium, vancomicina HCl, vasopressina, brometo de vecuronium, verapamil HCl, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vitamina E/selênio, warfarina sódica, xilazina HCl, ioimbina HCl, zidovudina (AZT), zinc acetato de zinzo/sulfato de zinco, zonisamida e suas misturas.

[0001] Em uma concretização da invenção, os compostos de pirazol, tais como fenilpirazóis, como descrito acima (por exemplo, fipronil), são conhecidos no estado da técnica e são ativos adequados isoladamente ou em combinação com outros compostos ativos da presente invenção. Exemplos de tais compostos de pirazol incluem, mas não estão limitados aos descritos nas Patentes US Nos 6,001,384; 6,010,710; 6,083,519; 6,096,329; 6,174,540; 6,685,954 6,998,131; 7,759,381 e 8,445,519, cada um é atribuído a Merial, Ltd., (Duluth, GA, EUA) e aqui incorporados por referência.

[0002] -5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil) fenil]-4-(trifiuoromethylsulfinyl)-lH-pirazol-3-carbonitrila (isto é, fipronil), lH-pirazol-3-carbonitrila, l-[2,6- dicloro-4-trifluorometil)fenil]-5-metil-4 -[(trifluorometil) sulfinil] (ou seja, ML465) e l-(2-cloro-6-fluor-4- trifluorometilfenil)-4-dichlorofluoro-metilsulf inil-5 - methylpyrazole-3-carbonitril (isto é, ML198) são especificamente referenciados.

[0003] Em uma outra concretização da invenção, o ácido nodulispórico e seus derivados (uma classe de acaricida conhecido, agentes antelminiticos, anti-parasitários e inseticidas) pode ser adicionado às composições da invenção. Estes compostos são usados para tratar ou prevenir infecções em humanos e animais e são descritos, por exemplo, nas Patentes US N° 5,399,582 e 5,962,499. A composição pode incluir um ou mais dos derivados de ácido nodulispórico conhecidos no estado da técnica, incluindo todos os estereoisômeros, tais como aqueles descritos na literatura acima citada.

[0004] Em uma outra concretização da invenção, uma ou mais lactonas macrocíclicas, que atuam como um acaricida, um agente anti-helmíntico e insecticida podem ser adicionadas às composições da invenção. Os macrolídeos são bem conhecidos no estado da técnica. Ver, por exemplo, Macrolides - Chemistry, pharmacology and clinical uses - edited by Bryskier et al., published by Amette Blackwell, (1993). Os macrólidos incluem, mas não estão limitados aos macrolídeos, anel de 12 membros (por exemplo, metimicina, neometimicina, CA-17, litorina); macrolídeos de 14 membros no anel (por exemplo, eritromicina AF, oleandomicina, sporeamicina, roxitromicina, diritromicina, flurithromicina, claritromicina, davercina); macrolídeos de 15 membros no anel (por exemplo, azitromicina); macrolídeos de 16 membros no anel (por exemplo, josamicina, citasamicina, espiramicina, midecamicina, rocitamicina, miocamicina) e macrolídeos de 17 membros no anel (por exemplo, lancadicina).

[0005] As lactonas macrocíclicas, também incluem, mas não estão limitados a, avermectinas, tais como abamectina, dimadectin, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectin, lepimectin, selamectina e milbemicinas, como milbemectina, milbemicina D, moxidectina e nemadectina. Também estão incluídas as 5-oxo e 5-oxima derivados dos referidos avermectinas e milbemicinas.

[0006] Exemplos de combinações de compostos arilpirazol com lactonas macrocíclicas incluem, mas não estão limitados aos descritos nas Patentes US Nos 6,426,333; 6,482,425; 6,962,713 e 6,998,131 - cada uma atribuída a Merial, Ltd. (Duluth, GA, EUA).

[0007] Os compostos macrocíclicos de lactona são conhecidos no estado da técnica e podem ser facilmente obtidos comercialmente ou através de técnicas de síntese conhecidos no estado da técnica. É feita referência à literatura técnica e comercial amplamente disponível. Para avermectinas, ivermectina e abamectina, pode ser feita referência, por exemplo, para o trabalho "Ivermectin and Abamectin", 1989, by M.H. Fischer e H. Mrazik, William C. Campbell, publicado pela Springer Verlag., ou Albers- Schonberg et al. (1981), “Avermectins Structure Determination”, J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221. Para doramectina, "Veterinary Parasitology", vol. 49, No.1, July 1993, 5-15 may be consulted. Para milbemicinas, referência pode ser feita, inter alia, a Davies H.G. et al., 1986, "Avermectins and Milbemycins", Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. et al., 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336, patente US 4,134,973 e EP 0 677 054.

[0008] As lactonas macrocíclicas são produtos naturais ou são derivados semi-sintéticos da mesma. A estrutura das avermectinas e milbemicinas estão intimamente relacionadas, por exemplo, através do compartilhamento de um complexo de anel de lactona macrocíclico de 16 membros; milbemicinas não possuem a porção glicosídica das avermectinas. As avermectinas são produtos naturais descritas na Patente US N ° 4.310.519 de Albers-Schonberg et al, e os compostos 22,23-dihidro de avermectina são divulgados em Chabala et ai, Patente US N ° 4.199.569. Refira-se ainda de Kitano, Patente US N ° 4.468.390, Beuvry et ai, Patente US N ° 5824653, EP 0 007 812 Al, Especificação da Patente UK 1 390 336, EP 0 002 916, e Patente Ancare Nova Zelândia n ° 237 086, milbemicinas inter alia que ocorre naturalmente são descritas em Aoki et ai, Patente US N ° 3.950.360, bem como nas várias referências citadas no "The Merck Index", 12a Ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996). Latidectin é descrito na seção "Denominações Comuns Internacionais para as substâncias farmacêuticas (INN)," Informações de Medicamentos da OMS, vol. 17, n. 4, pp. 263-286, (2003). Os derivados semi-sintéticos destas classes de compostos são bem conhecidos no estado da técnica e são descritos, por exemplo, na Patente US N° 5,077,308, Patente US N° 4,859,657, patente US N° 4,963,582, Patente US N° 4,855.317, Patente US N° 4,871,719, Patente US N° 4,874,749, Patente US N° 4,427,663, Patente US N° 4,310,519, Patente US N° 4,199,569, Patente US N° 5,055,596, Patente US N° 4,973,711, Patente US N° 4,978,677, Patente US N° 4,920,148 e EP 0 667 054.

[0009] Em uma outra concretização da invenção, a classe de acaricidas ou insecticidas conhecidos como reguladores de crescimento de insetos (RCI) também podem ser adicionados às composições da invenção.

[00010] Os compostos pertencentes a este grupo são bem conhecidos do técnico versado no assunto e representam uma vasta faixa de diferentes classes químicas. Todos estes compostos atuam interferindo com o desenvolvimento ou crescimento das pragas de insetos. Os reguladores do crescimento de insetos são descritos, por exemplo, na Patente US N° 3,748,356; Patente US N° 3,818,047; Patente US N° 4,225,598; Patente US N° 4,798,837; Patente US N° 4,751,225, EP 0179022 ou Reino Unido 2 140 010, bem como a Patente US N ° s. 6,096,329 e 6,685,954 (ambas atribuídas à Merial Ltd., Duluth, GA). Exemplos de IGRs adequados para utilização incluem, mas não se limitam a metopreno, piriproxifeno, hidropreno, ciromazina, fluazuron, lufenuron, novaluron, piretroides, formamidinas e l-(2,6-difluorbenzoil) -3-(2- fluor-4-(trifluorometil)fenilureia um agente anti-helmíntico que pode ser combinado com o composto da presente invenção para formar uma composição que pode ser um composto de benzeno dissulfonamida, que inclui mas não está limitado a clorsulon ou um agente cestodal, que inclui mas não está limitado a praziquantel, pirantel ou morantel.

[00011] Um agente antiparasítico que podem ser combinados com o composto da presente invenção para formar uma composição pode ser um peptídeo biologicamente ativo ou uma proteína incluindo, mas não se limitando a, depsipeptídeos, que atuam na junção neuromuscular por estimulação dos receptores pré-sinápticos que pertencem à família de receptores de secretina resultando na paralisia e morte dos parasitas. Em uma concretização do depsipeptídeos, o depsipeptído é emodepsida.

[00012] Um agente insecticida que pode ser combinado com o composto da invenção para formar uma composição pode ser uma espinosina (por exemplo, espinosad) ou um derivado substituído piridilmetil composto tal como imidacloprid. Agentes desta classe são descritos acima e, por exemplo, na Patente US N ° 4,742,060 ou na Patente EP 0 892 060. Seria bem dentro do nível dos técnicos versados no assunto para decidir que composto individual pode ser usado na formulação inventiva para tratar uma infestação particular de um inseto.

[00013] Os repelentes de insetos, sozinhos ou em combinação com o acima, também podem ser considerados ativos na presente invenção. Exemplos incluem piretróides, tais como aletrina, alfametrina, bioresmetrina, bifentrina, cicloprotrina, ciflutirina, decametrina, cialotrina, cipermetrina, deJtametrina, alfa-ciano-3-fenil-2-metilbenzil 2,2-dimetil-3-(2-cloro-2 trifluor-metilvinil)ciclopropano- carboxilato, fenpropatrina, fenflutrina, fenvalerato, flucitrinato, flumetrina, fluvalinato, permetrina, resmetrina e tralometrina.

[00014] Em geral, o agente repelente ou pesticida está incluído em uma dose de entre cerca de 0,1 μg e cerca de 10 mg. Em uma concretização da invenção, o agente repelente ou pesticida está incluído em uma dose de entre cerca de 1 μg e cerca de 10 mg. Em uma outra concretização da invenção, o agente repelente ou pesticida está incluído em uma dose de cerca de 5 a cerca de 200 μg / kg de peso do animal. Em ainda outra concretização da invenção, o agente repelente ou pesticida está incluído em uma dose entre cerca de 0,1 a cerca de 10 mg / kg de peso do animal. Em ainda outra concretização da invenção, o agente repelente ou pesticida está incluído em uma dose entre cerca de 0,5 a 50 mg / kg.

[00015] As proporções, em peso, do composto l-aril-5- alquil pirazol e qualquer agente pesticida adicional são, por exemplo, entre cerca de 5/1 e cerca de 10.000 / 1. No entanto, um técnico versado no assunto será capaz de selecionar a proporção apropriada de composto l-aril-5-alquil pirazol e o agente pesticida adicional para o hospedeiro pretendido e utilização do mesmo.

[00016] Em uma outra concretização da invenção, a formulação pode estar na forma de solução pronto-para-uso como é descrito na Patente US N° 6,395,765, aqui incorporada por referência. Para além do (s) composto ativo, a solução pode conter um inibidor de cristalização. O inibidor de cristalização pode estar presente em uma proporção de cerca de 1 a cerca de 20% (p / v). Alternativamente, o inibidor de cristalização pode estar presente em uma proporção de cerca de 5 a cerca de 15%. Em outra concretização a quantidade de inibidor de cristalização, o valor corresponde ao teste em que 0,3 ml de uma solução compreendendo 10% (p / v) do composto l-aril-5-alquil pirazol no veículo líquido e 10% do inibidor são depositadas sobre uma lâmina de vidro a 20 ° C e deixada em repouso durante 24 horas. A lâmina é então observada a olho nu. Os inibidores aceitáveis são aqueles cuja adição prevê alguns {por exemplo, menos do que dez cristais) ou nenhum cristal.

[00017] Os inibidores de cristalização que são úteis para a invenção incluem, mas não estão limitados a: (a) polivinilpirrolidona, álcoois polivinílicos, copolímeros de acetato de vinil e de vinilpirrolidona, polietileno-glicóis, álcool benzílico, manitol, glicerol, sorbitol ou ésteres de polioxietileno de sorbitano; lecitina ou carboximetilcelulose de sódio; ou derivados acrílicos, tais como os metacrilatos; (b) surfactantes aniônicos, tais como os estearatos alcalinos (por exemplo, estearato de sódio, de potássio ou de amônio); estearato de cálcio ou estearato de trietanolamina; abietato de sódio; sulfatos de alquil, os quais incluem, mas não estão limitados ao sulfato de lauril de sódio e sulfato de acetil de sódio; dodecilbenzenossulfonato de sódio ou dioctilsulfosuccinato de sódio; ou ácidos graxos (por exemplo, óleo de coco); (c) surfactantes catiônicos, tais como sais de amônio quaternário solúveis em água de fórmula N + R'R "R" 'R "" Y-, em que os radicais R são radicais hidrocarbonados eventualmente hidroxilado idênticos ou diferentes, e Y é um ânion de um ácido forte, tal como haleto, sulfato e os anions sulfonato; brometo de cetiltrimetilamônio é um dos surfactantes catiônicos que podem ser utilizados; (d) sais de amina de fórmula N + R'R "R" ', em que os radicais R são radicais hidrocarbonados eventualmente hidroxilado, idênticos ou diferentes; cloridrato de octadecilamina é um dos surfactantes catiônicos que podem ser utilizados; (e) surfactantes não iônicos, tais como ésteres de polioxietileno de sorbitano, opcionalmente, por exemplo, Polissorbato 80, ou alquilo polioxietilenado éteres; estearato de polietileno glicol, derivados de polioxietileno de óleo de rícino, ésteres de poliglicerol, os álcoois gordos polioxietilenados, polioxietilenado ácidos gordos ou copolímeros de óxido de etileno e de óxido de propileno; (f) surfactantes anfotéricos, tais como os compostos laurilo substituídos da betaína; ou (g) uma mistura de pelo menos dois dos compostos enumerados em (a) - {f) acima.

[00018] Em uma outra concretização da invenção, a formulação pode também compreender um agente antioxidante destinado a inibir a oxidação em ar. Este agente pode estar presente em uma proporção de cerca de 0,005 a cerca de 1% (p / v). Em alternativa, o agente anti-oxidante pode estar presente em uma proporção de cerca de 0,01 a cerca de 0,05%. Agentes anti-oxidantes incluem, mas não estão limitados a, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido ascórbico, metabissulfito de sódio, gaiato de propil, tiossulfato sódico ou uma mistura de não mais do que dois dos acima.

[00019] Concretizações da invenção podem também incluir corantes, aromatizantes e estabilizadores de pH conhecidos no estado da técnica. Exemplos de corantes incluem, mas não estão limitados a, dióxido de titânio e óxido de ferro. Um lista abrangente de corantes aceitáveis podem ser encontrados em 37 CFR, Título 21, Parte 74. Os corantes e estabilizadores de pH são convencionais e conhecidos na arte.

[00020] A invenção é também dirigida para um método de tratamento de um animal (por exemplo, um mamífero), contra a infecção por ectoparasitas por administração de uma quantidade eficaz ectoparasiticidicamente da composição da invenção. Mamíferos que podem ser tratados incluem, mas não estão limitados a, seres humanos, gatos, cães, gado, galinhas, vacas, veados, cabras, cavalos, lamas, porcos, ovelhas e iaques. Em uma concretização da invenção, os mamíferos tratados são os seres humanos, gatos ou cães.

[00021] Em uma outra concretização para o tratamento contra ectoparasitas, o ectoparasita é um ou mais de inseto ou aracnídeo, incluindo aqueles dos gêneros Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes, Boophilus, Ambylomma, Haemaphysalis, Hyalomma, Sarcoptes, Psoroptes, Otodectes, Chorioptes, Hypoderma. Damalinia, Linognathus, Haematopinus, Solenoptes, Trichodectes e Felicola.

[00022] Em uma outra concretização para o tratamento contra ectoparasitas, o ectoparasita é a partir dos gêneros Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes e / ou Boophilus. Os ectoparasitas tratados incluem, mas não estão limitados a pulgas, carrapatos, ácaros, mosquitos, moscas, piolhos, moscas varejeiras e suas combinações. Os exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a pulgas de gato e de cão (Ctenocephalides felis, Ctenocephalides sp. e semelhantes), carrapatos (Rhipicephalus sp., Ixodes sp., Dermacentor sp., Amblyoma sp. e semelhantes), e os ácaros (Demodex sp., Sarcoptes sp., Otodectes sp. e semelhantes), piolhos (Trichodectes sp., Cheyletiella sp., Lignonathus sp., e similares), mosquitos (Aedes sp., sp Culex., Anopheles sp., e a semelhantes) e moscas (Hematobia sp., Musca sp., Stomoxys sp., Dematobia sp., Cochliomyia sp., e similares). Em ainda outra concretização para o tratamento contra ectoparasitas, o ectoparasita é uma pulga e / ou carrapato.

[00023] Exemplos adicionais de ectoparasitas incluem, mas não estão limitados ao gênero carrapato Boophilus, especialmente, os da espécie microplus (carrapato), decoloratus e annulatus; miíases, tais como Dermatobia hominis (conhecidos como Berne no Brasil) e Cochliomyia hominivorax (greenbottle); miíases de ovelhas como Lucilia sericata, Lucilia cuprina (conhecido como varejeira grave na Austrália, Nova Zelândia e África do Sul). Moscas adequada, ou seja, aqueles cuja adulto constituem o parasita, como Haematobia irritans (mosca do chifre): piolhos, tais como Linognathus vitulorum, etc.; e ácaros como Sarcoptes scabici e Psoroptes ovis. A lista acima não é exaustiva e outros ectoparasitas são bem conhecidos no estado da técnica, os quais sejam nocivos para os seres humanos e animais. Estes incluem, por exemplo, larvas dípteras migratórias.

[00024] Quando um agente anti-helmíntico é adicionado à composição da presente invenção, a composição também pode ser utilizada para tratar contra endoparasitas, tais como aqueles helmintos selecionados a partir do grupo que consiste em Anaplocephala, Ancylostoma, Anecator, Ascaris, Capillaria, Cooperia, Dipylidium, Dirofilaria, Echinococcus, Enterobius, Fasciola, Haemonchus, Oesophagostumum, Osteriagia, Toxocara, Strongy couros, Toxascaris, Trichinella, Trichuris e Trichostrongylus.

[00025] Em uma outra concretização, os compostos da invenção são administrados em formulações spot-on. Embora não desejando estar limitado pela teoria, acredita-se que estas formulações funcionam por difusão gradual do ativo (s) encapsulados no polímero ou mistura de polímeros que aderem ao cabelo e a pele após evaporação do solvente (s), e a dissolução da dose nos óleos naturais da pele ou pele do hospedeiro. Assim, o polímero torna-se um reservatório que habita e protege ativo (s) a partir de stress ambiental, tais como chuva, duração do período de tratamento e ativo (s) continua a difundir progressivamente a partir do polímero e repor as quantidades terapêuticas de ativo (s) lavado durante a chuva ou removido por outros meios (por exemplo, lambendo, esfregando).

[00026] A partir daí, o agente (s) ativo distribui-se em torno do corpo do hospedeiro, através das glândulas sebáceas da pele. O agente terapêutico pode também permanecer nas glândulas sebáceas.

[00027] Em uma concretização do local de administração, uma formulação única que contém o agente ativo em um veículo substancialmente líquido e em uma forma que torna possível uma única aplicação, (por exemplo, como um pour-on ou pode ser aplicada como um spot-on a um ou vários locais do corpo do animal) será administrada ao animal ao longo de uma região localizada do animal, por exemplo, entre os dois ombros ou ao longo da coluna vertebral. A invenção é ainda descrita pelos seguintes exemplos não limitativos que ilustram ainda mais a invenção, e não se destinam, nem deve ser interpretada a limitar o escopo da invenção.

[00028] Em uma aplicação da invenção, Haematobia irritans (L., ou seja, mosca do chifre), é uma praga do gado que causa significativas perdas econômicas estimadas em mais de US $ 1 bilhão nos Estados Unidos anualmente. A infestação pela mosca do chifre leva à diminuição da produção de leite, diminuição do desmame de pesos dos bezerros, e diminuiu o ganho de peso em bovinos em crescimento. (Domingues, L.N., et al., Discovery of the Rdl mutation in association with a cyclodiene resistant population of horn flies, Haematobia irritans (Diptera: Musidae). Vet. Parasitol. (2013)).

[00029] As soluções tópicas disponíveis comercialmente atuais para controlar a população de moscas do chifre em vacas fornecem duração limitada de protecção com duração de vários dias para cerca de duas semanas. Os tratamentos atuais requerem mais re-aplicação frequente devido a uma lavagem-off após a exposição a condições ambientais, como chuva. A extensão da eficácia de um mês ou mais irá fornecer proteção contínua contra a mosca do chifre com aplicações menos frequentes. Menos aplicações irão ser menos estressante para os animais e menos tempo e menos consumo de mão de obra para os agricultores. Isto pode ser conseguido através da utilização de ingredientes ativos de eficácia superior, utilizando um mecanismo de administração melhorada, ou ambos.

[00030] Apesar de muitos agentes ativos diferentes podem trabalhar com a formulação da invenção, 1H-pyrazol-3- carbonitrila, 1-[2,6-dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-5-metil- 4-[(trifluormetil)sulfinil] (ou seja, ML465) é o composto utilizado para testar as formulações tópicas para o controle da mosca do chifre em vacas durante um período de um mês ou mais.

Resistência à água

[00031] Estudos in-vivo e in-vitro foram realizados para comparar a resistência a água de formulações preparadas com solventes lipofílicos e com polímeros. Os resultados indicam que uma resistência à lavagem de saída é maior para as formulações com polímeros. A resistência à água de sistemas de solventes conhecidos, utilizados em clínica em estudos in vivo A e B foi avaliada e os resultados estão resumidos na Tabela 1A. A Tabela 1 abaixo mostra a resistência à água de formulações pour-on convencionais utilizadas em estudos clínicos A e B. Tabela 1.

[00032] Ensaios A e B, com formulações tradicionais contendo ML465 não resultou em uma duração desejada de eficácia devido ao impacto da exposição à água durante chuvas que ocorrem aleatoriamente e têm intensidade altamente variável. Pode ser visto que a quantidade de ML465 é lavado em, ou abaixo de, 10% o da dose aplicada, o que indica uma diminuição acentuada após exposição à água. Esta não foi suficiente para suportar trinta dias de duração eficácia. Assim, a eficácia poderá depender da resistência do sistema de solventes para exposição à água.

[00033] Os estudos in vivo da Tabela 1 foram seguidos com os estudos in vitro realizados para avaliar a resistência à água de sistemas de solventes "convencionais". As formulações pour-on convencionais de solventes descritos abaixo foram testados usando o ML465 como ativo sob exposição à água durante 20 e 40 minutos. Tabela 2.

[00034] Dados laboratoriais indicam que ML465 é lavado após exposição repetida à água para todas as formulações testadas. Isto significa que com cada precipitação, de duração e intensidade aleatório, a concentração de ML465 sobre a pele irá diminuir gradualmente.

[00035] Em seguida, a resistência à água dos sistemas de solventes da invenção foi testada in vitro. A Tabela 3 mostra a percentagem de ML465 ativo perdido após exposição à água durante 40 minutos. A formulação da invenção reduziu (isto é, melhor) a percentagem de ML465 removido após a exposição à água em comparação com os sistemas de solvente convencionais nas Tabelas 1 e 2. Tabela 3.

[00036] O aprisionamento de um ativo no polímero e difusão contínua de uma forma ativa para fora do polímero vai assegurar a proteção contra condições ambientais, tais como chuva, e reabastecimento contínuo e na presença de um ativo na pele para proporcionar um tratamento para a duração do período de tratamento desejado. Os lipídeos presentes na pele dos animais irão atuar como um veículo e também será continuamente reabastecido pelo animal.

[00037] A velocidade de difusão pode ser controlada por meio da composição da parte de polímero da formulação, tais como o uso de um único polímero, as misturas de vários polímeros ou polímeros de vários pesos moleculares. Além disso, a taxa de difusão também pode ser controlada por adição de um plastificante, em diferentes composições e quantidades. O plastificante pode ser um agente externo ou os lipídeos sebacious naturalmente presente na pele.

[00038] Esta formulação para administração tópica de um ingrediente ativo farmacêutico é através da aplicação de uma formulação líquida com um sistema de solvente consistindo de um único solvente volátil ou uma combinação de solventes voláteis, um polímero ou uma combinação de polímeros, uma ou várias substâncias ativas, e, opcionalmente, um plastificante ou uma combinação de plastificantes. Os exemplos de sistemas de solventes testados são apresentados abaixo. Deve ser possível para um técnico versado no assunto para criar exemplos adicionais que ampliam as classes de materiais que podem ser utilizados. Solventes contemplados pela presente invenção incluem uma cetona alifática saturada (por exemplo, metil-isobutil-cetona) ou um éster (por exemplo, acetato de butila ou lactato de etila). Estes solventes podem ainda ser combinados com, por exemplo, álcool isopropílico ou etanol. Polímeros contemplados pela presente invenção incluem pelo menos um polímero insolúvel em água (por exemplo, um acetato de polivinila de diferentes pesos moleculares), que podem ser combinados com polímeros solúveis em água (por exemplo, povidonas, álcool polivinílico ou acetato de celulose).

[00039] Opcionalmente, a formulação da presente invenção pode incluir um plastificante éster alifático externo (por exemplo, citrato de tributila acetil), perfumes e agentes corantes.

[00040] Deve notar-se que o isopropanol pode ser um solvente ou um plastificante. Nem polímero nem ML465 dissolvem em isopropanol. Foi adicionado inicialmente para reduzir o odor forte de cetona de isobutil metil. Surpreendentemente, observou-se que a adição de isopropanol impactou a taxa de liberação de ML465 a partir da matriz, tornando, assim, o isopropanol um plastificante, neste caso. Para outros agentes ativos que podem ser miscível tanto com ou se dissolvem em isopropanol que pode ser um solvente.

[00041] Após a administração, a formulação líquida não tem de se espalhar para cobrir um corpo de um animal, como uma formulação tópica convencional. Um solvente (s) volátil evapora mais rapidamente, deixando um curativo de matriz de polímero que não podem ser uniformemente distribuídos em torno de um local de aplicação. O polímero irá aderir ao cabelo ou à pele que leva uma ativo que é retido no polímero. O efeito terapêutico é conseguido por difusão do composto ativo (s) para fora do polímero e mistura com os lipídeos presentes na pele de um animal que irá transportá-lo para cobrir o corpo do animal. O grau de difusão da formulação pode ser controlado, através da seleção de solventes e agentes de espalhamento.

[00042] Surpreendentemente, a adição de isopropanol para a cetona metil isobutil durante a preparação da solução resultou em uma taxa igual ou mesmo maior de difusão de API fora da mistura API / polímero em relação à mistura de API / polímero com adição de um plastificante Isopropanol não é considerado para ser um tradicional plastificante para o polímero. Postula-se que o seu efeito pode ser na estrutura física da película de polímero (tais como, a criação de porosidade adicional). A concentração de isopropanol pode ser inferior, igual ou maior do que a concentração de polímero, com o limite superior sendo uma solubilidade de combinação de polímero / polímero em um sistema de solventes. O acetato de polivinila faz não se dissolve em isopropanol, isopropanol, por conseguinte, não pode substituir completamente metil- isobutil-cetona como deve haver uma quantidade suficiente de metil-isobutil-cetona para o polímero se dissolver.

[00043] Esta abordagem pode ser utilizada para entregar topicamente vários agentes ativos para animais de produção, tais como vacas, ovelhas, porcos, cavalos ou animais de companhia, tais como cães e gatos, e outros, para proteger contra parasitas externos (por exemplo, pulgas, carrapatos, ácaros, moscas, etc.) ou parasitas internos.

[00044] Diversas concretizações da invenção são dadas nos exemplos seguintes.

[00045] Processo: adicionar metil-isobutil-cetona, na quantidade de cerca de 40% do peso a ser preparada para dentro do recipiente que pode ser hermeticamente fechado, durante a preparação da formulação; adicionar polímero e misturar até se dissolver, cerca de 2 - 3 horas; adicionar ML465, mistura até dissolver; QS a 100% com metil isobutil cetona, misturar. Certifique-se de que o recipiente esteja hermeticamente fechado para evitar a evaporação do solvente. Exemplo 2

[00046] Processo: adicionar metil-isobutil-cetona, na quantidade de cerca de 40% do peso a ser preparada para dentro do recipiente que pode ser hermeticamente fechado durante a preparação da formulação; adicionar polímeros e misturar até se dissolver, cerca de 2 - 3 horas; adicionar ML465, misture até dissolver; QS a 100% com metil isobutil cetona, misturar. Certifique-se de que o recipiente esteja hermeticamente fechado para evitar a evaporação de solvente. Exemplo 3

[00047] Processo: adicionar metil-isobutil-cetona, na quantidade de cerca de 40% do peso a ser preparada, para dentro do recipiente que pode ser hermeticamente fechado, durante a preparação da formulação; adicionar polímero e misturar até se dissolver, cerca de 2 - 3 horas; adicionar ML465, misture até dissolver; lentamente adicionar isopropanol em flocos enquanto será formado, continue a misturar até dissolver e os flocos na solução estejam claros, pode adicionar restantes cetona isopropílico metilo e misturar até que a solução esteja clara. Certifique-se de que o recipiente esteja hermeticamente fechado para evitar a evaporação do solvente.

[00048] Processo: adicionar metil-isobutil-cetona, na quantidade de cerca de 55% do peso a ser preparada, para dentro do recipiente que pode ser hermeticamente fechado durante a preparação da formulação; adicionar polímero e misturar até se dissolver, cerca de 2 - 3 horas; adicionar ML465, misture até dissolver; QS a 100% com metil isobutil cetona, misturar. Certifique-se de que o recipiente esteja bem fechado para evitar a evaporação do solvente.

[00049] Processo: adicionar metil-isobutil-cetona, na quantidade de cerca de 55% do peso a ser preparada, para dentro do recipiente que pode ser hermeticamente fechado durante a preparação da formulação; adicionar polímero e misturar até se dissolver, cerca de 2 - 3 horas; adicionar ML465, misture até dissolver; adiciona-selentamente isopropanol em flocos, enqunto é formado, continuar a misturar até dissolver e a solução em flocos esteja límpida, pode adicionar o restante da metil isopropilo cetona ao mesmo tempo como o isopropanol e misturar até que a solução é límpida. Certifique-se de que o recipiente esteja hermeticamente fechado para evitar a evaporação do solvente. Exemplo 6

[00050] Processo: adicionar metil-isobutil-cetona na quantidade de cerca de 55% do peso a ser preparada para dentro do recipiente que pode ser hermeticamente fechado, durante a preparação da formulação; adicionar o polímero e misturar até se dissolver, cerca de 2 - 3 horas; adicionar ML465, misture até dissolver; adicionar citrato de tributilo de acetilo; adiciona-se lentamente isopropanol - flocos whilte vai ser formado, o restante da cetona isopropil metila pode ser adicionada ao mesmo tempo que a adição de isopropanol, continuar a misturar até os flocos estejam dissolvidos e a solução esteja límpida, pode adicionar o restante da cetona isopropil metila no momento da e misturar até que a solução esteka límpida. Certifique-se de que o recipiente esteja hermeticamente fechado para evitar a evaporação do solvente. Exemplo 7 Ingredientes Função % P/P ML465 Ativo 4.0 Acetato de polivinila MW 100000 Polímero 20.0 Isopropanol Aditivo 25 Metil isobutil cetona Solvente QS a 100%

[00051] Processo: adicionar metil-isobutil-cetona, na quantidade de cerca de 50% do peso a ser preparada, para dentro do recipiente que pode ser hermeticamente fechado, durante a preparação da formulação; adicionar polímero e misturar até se dissolver, cerca de 2-3 horas; adicionar ML465, misture até dissolver; adiciona-se lentamente isopropanol em flocos, enquanto está sendo formado, continuar a misturar até dissolver e a solução em flocos esteja límpida, o restante da cetona isopropil metila pode ser adicionada ao mesmo tempo que a adição de isopropanol, e misturar até que a solução esteja límpida. Certifique-se de que o recipiente esteja hermeticamente fechado para evitar a evaporação do solvente.

[00052] Processo: adicionar metil-isobutil-cetona, na quantidade de cerca de 50% do peso a ser preparada para dentro do recipiente que pode ser hermeticamente fechado, durante a preparação da formulação; adicionar polímero e misturar até se dissolver, cerca de 2 - 3 horas; adicionar ML465, misture até dissolver; adicionar citrato de tributilo de acetilo e o restante da cetona isopropil metilo e misturar. Certifique-se de que o recipiente esteja hermeticamente fechado para evitar a evaporação do solvente. Exemplo 9

[00053] Processo: adicionar metil-isobutil-cetona, na quantidade de cerca de 65% do peso a ser preparada, para dentro do recipiente que pode ser hermeticamente fechado, durante a preparação da formulação; adicionar polímero e misturar até se dissolver, cerca de 2-3 horas; adicionar permetrina e misture; QS a 100% com metil isobutil cetona, misturar. Certifique-se de que o recipiente esteja hermeticamente fechado para evitar a evaporação do solvente. Exemplo 10

[00054] Processo: adicionar metil-isobutil-cetona, na quantidade de cerca de 50% do peso a ser preparada para dentro do recipiente que pode ser hermeticamente fechado, durante a preparação da formulação; adicionar polímero e misturar até se dissolver, cerca de 2 - 3 horas; adicionar permetrina, misture; adicionar lentamente isopropanol - branco flocos será formado, continuar a misturar até dissolver e flocos solução é clara, o restante da cetona isopropil metilo pode ser adicionada ao mesmo tempo que a adição de isopropanol, e misturar até que a solução é límpida. Certifique-se de que o recipiente esteja hermeticamente fechado para evitar a evaporação do solvente. Exemplo 11

[00055] Processo: adicionar metil-isobutil-cetona, na quantidade de cerca de 50% do peso a ser preparada, para dentro do recipiente que pode ser hermeticamente fechado, durante a preparação da formulação; adicionar polímero e misturar até se dissolver, cerca de 2-3 horas; adicionar permetrina, misture; adiciona-se lentamente isopropanol - flocos brancos será formado, continuar a misturar até dissolver e flocos solução é clara, o restante cetona isopropil metilo pode ser adicionado ao mesmo tempo que a adição de isopropanol, e misturar até que a solução é límpida. Certifique-se de que o recipiente é hermeticamente fechado, para evitar a evaporação do solvente.

[00056] Processo: adicionar metil-isobutil-cetona, na quantidade de cerca de 50%> do peso a ser preparada, para dentro do recipiente que pode ser hermeticamente fechado, durante a preparação da formulação; adicionar polímero e misturar até se dissolver, cerca de 2 - 3 horas; adicionar permetrina, misture; adicionar citrato de tributil acetila e o restante cetona isopropil metilo e misturar. Certifique-se de que o recipiente esteja hermeticamente fechado para evitar a evaporação do solvente.

[00057] Processo: adicionar metil-isobutil-cetona, na quantidade de cerca de 50% do peso a ser preparada, para dentro do recipiente que pode ser hermeticamente fechado, durante a preparação da formulação; adicionar polímero e misturar até se dissolver, cerca de 2 - 3 horas; adicionar permetrina, misture; adicionar citrato de tributil acetila e o restante da cetona isopropil metila e misturar. Certifique- se de que o recipiente esteja hermeticamente fechado para evitar a evaporação do solvente. Exemplo 14 [não se preparou com ativo, mas preparado sem ativo]

[00058] Processo: adicionar metil-isobutil-cetona, na quantidade de cerca de 50% do peso a ser preparada, para dentro do recipiente que pode ser hermeticamente fechado, durante a preparação da formulação; adicionar polímero e misturar até se dissolver, cerca de 2 - 3 horas; adicionar ML465, misture até dissolver; adicione o restante da cetona isopropílico metila e misturar. Certifique-se de que o recipiente esteja hermeticamente fechado para evitar a evaporação do solvente.

[00059] Processo: adicionar metil-isobutil-cetona, na quantidade de cerca de 50% do peso a ser preparada, para dentro do recipiente que pode ser hermeticamente fechado, durante a preparação da formulação; adicionar polímero e misturar até se dissolver, cerca de 2-3 horas; adicionar ML465, misture até dissolver; adicionar citrato de tributilo de acetilo e o restante cetona isopropil metilo e misturar. Certifique-se de que o recipiente esteja hermeticamente fechado para evitar a evaporação do solvente. Exemplo 16 (não preparado exatamente com PVAc MW 50000, mas preparado com MW 100000)

[00060] Processo: adicionar metil-isobutil-cetona, na quantidade de cerca de 50% do peso a ser preparada para dentro do recipiente que pode ser hermeticamente fechado, durante a preparação da formulação; adicionar polímero e misturar até se dissolver, cerca de 2 - 3 horas; adicionar ML465, misture até dissolver; adicionar citrato de tributil acetila e o da restante cetona isopropil metila e misturar. Certifique-se de que o recipiente é hermeticamente fechado, para evitar a evaporação do solvente.

[00061] Processo: adicionar metil-isobutil-cetona, na quantidade de cerca de 50% do peso a ser preparada para dentro do recipiente que pode ser hermeticamente fechado, durante a preparação da formulação; adicionar polímero e misturar até se dissolver, cerca de 2 - 3 horas; adicionar ML465, misture até dissolver; adiciona-se lentamente isopropanol em flocos, enquanto vai ser formado, continuar a misturar até dissolver e a solução em flocos esteja límpida, o restante da cetona isopropil metila pode ser adicionado ao mesmo tempo que a adição de isopropanol, misturar até que a solução é límpida. Certifique-se de que o recipiente esteja hermeticamente fechado para evitar a evaporação do solvente.

[00062] Processo: adicionar metil-isobutil-cetona, na quantidade de cerca de 50% do peso a ser preparada, para dentro do recipiente que pode ser hermeticamente fechado, durante a preparação da formulação; adicionar polímeros e misturar até se dissolver, cerca de 2 - 3 horas; adicionar ML465, misture até dissolver; adiciona-se lentamente isopropanol em flocos, enquanto vai ser formado, continuar a misturar até dissolver e a solução em flocos esteja límpida, o restante da cetona isopropil metila pode ser adicionado ao mesmo tempo que a adição de isopropanol, misturar até que a solução é límpida. Certifique-se de que o recipiente é hermeticamente fechado para evitar a evaporação do solvente. Exemplo 19

[00063] Processo: adicionar metil-isobutil-cetona, na quantidade de cerca de 50% do peso a ser preparada, para dentro do recipiente que pode ser hermeticamente fechado, durante a preparação da formulação; adicionar acetato de polivinilo MW 100000 e misturar até se dissolver, cerca de 2 -3 horas; adicionar ML465, misture até dissolver; adicionar lentamente isopropanol - flocos brancos serão formados, continuam a misturar até dissolver e a solução em flocos esteja límpida; adicionar Kollidon SR e misture até dissolver; o restante cetona isopropil metila pode ser adicionado ao mesmo tempo que a adição de Kollidon SR, misturar até que a solução é límpida. Certifique-se de que o recipiente é hermeticamente fechado, para evitar a evaporação do solvente. Exemplo 20 - Película feita a partir desta solução cristalizado

[00064] Processo: adicionar metil-isobutil-cetona, na quantidade de cerca de 50% do peso a ser preparada para dentro do recipiente que pode ser hermeticamente fechado, durante a preparação da formulação; adicionar polímero e misturar até se dissolver, cerca de 2 - 3 horas; adicionar ML465, misture até dissolver; adicionar citrato de tributilo acetila e misturar; adicionar lentamente isopropanol - flocos brancos serão formados, continuam a misturar até dissolver e flocos solução é clara; o restante cetona isopropil metila pode ser adicionado ao mesmo tempo que a adição de isopropanol. Certifique-se de que o recipiente é hermeticamente fechado, para evitar a evaporação do solvente. Exemplo 21 - Película feita a partir desta solução cristalizada

[00065] Processo: adicionar metil-isobutil-cetona, na quantidade de cerca de 50% do peso a ser preparada para dentro do recipiente que pode ser hermeticamente fechado, durante a preparação da formulação; adicionar polímero e misturar até se dissolver, cerca de 2 - 3 horas; adicionar ML465, misture até dissolver; adicionar citrato de tributilo acetila e misturar; adicionar lentamente isopropanol - flocos brancos serão formados, continuam a misturar até dissolver e flocos solução é clara; o restante da cetona isopropil metila pode ser adicionado ao mesmo tempo que a adição de isopropanol. Certifique-se de que o recipiente seja hermeticamente fechado para evitar a evaporação do solvente.

Claims

1. Formulação de administração tópica na forma de uma solução caracterizada pelo fato de que compreende: pelo menos um ingrediente ativo veterinário que possui atividade ectoparasiticida, em que o referido ingrediente ativo veterinário compreende um composto arilpirazol; um sistema solvente volátil contendo pelo menos um polímero dissolvido; em que o referido sistema solvente volátil consiste de um ou mais solvente(s) selecionado(s) a partir do grupo que consiste em metil isobutil cetona, acetato de butila e lactato de etila e em que o solvente volátil representa de 50 a 94% p/p da composição; em que o referido polímero compreende um polímero insolúvel em água que é acetato de polivinila, sozinho ou em combinação com um polímero solúvel em água; e opcionalmente, um plastificante; em que, após a dosagem, a evaporação do solvente volátil fornece uma matriz polimérica resistente a água em que o ingrediente ativo está aprisionado.

2. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o solvente é metil isobutil cetona.

3. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o solvente é acetato de butila.

4. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o solvente é o lactato de etila.

5. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o acetato de polivinila é acetato de polivinila MW 100.000.

6. Formulação, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o acetato de polivinila é acetato de polivinila MW 50.000.

7. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o polímero solúvel em água é uma povidona.

8. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o polímero solúvel em água é álcool polivinílico.

9. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o polímero solúvel em água é etilcelulose.

10. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o plastificante opcional é um éster alifático.

11. Formulação, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o éster alifático é o citrato de acetil tributila.

12. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o polímero insolúvel em água é de 5% a 40% p/p da composição.

13. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o polímero solúvel em água é de 5% a 40% p/p da composição.

14. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o plastificante é de 0,5% a 5% p/p da composição.

15. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda isopropanol.

16. Uso de uma formulação de administração tópica conforme definida pela reivindicação 1 caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento terapêutico e/ou tratamento profilático de um animal contra um ectoparasita e/ou um endoparasita.