CN106029055A - 局部递送配制剂 - Google Patents

局部递送配制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN106029055A
CN106029055A CN201580009145.0A CN201580009145A CN106029055A CN 106029055 A CN106029055 A CN 106029055A CN 201580009145 A CN201580009145 A CN 201580009145A CN 106029055 A CN106029055 A CN 106029055A
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparaton
solvent
polymer
hcl
add
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201580009145.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106029055B (zh
Inventor
J·帕特
N·舒布
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc
Original Assignee
Cimmeria Limited-Liability Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cimmeria Limited-Liability Co filed Critical Cimmeria Limited-Liability Co
Publication of CN106029055A publication Critical patent/CN106029055A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106029055B publication Critical patent/CN106029055B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
    • A01N25/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests containing solids as carriers or diluents
    • A01N25/10—Macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/56—1,2-Diazoles; Hydrogenated 1,2-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N53/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing cyclopropane carboxylic acids or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明是具有优异耐水特性的泼浇型抗寄生物配制剂。该泼浇型配制剂运用约5至约40％w/w的一种或多种聚合物(水不溶物，含或不含水可溶物)，约50至约94％w/w的一种或多种溶剂，含或不含约5至约30％w/w的添加剂(例如异丙醇或乙醇)，和任选的约0.5至约25％w/w的增塑剂。该泼浇型抗寄生物配制剂的特征是施用至动物(牛、绵羊、犬等)时的受限铺展。该泼浇型抗寄生物配制剂进一步部分蒸发，留下耐水聚合物基质，其将至少一种活性成分扩散至动物皮肤。

Description

局部递送配制剂
与有关申请的交叉引用
本申请要求2014年1月20日提交的U.S.临时专利申请No.61/929,371的优先权。
发明领域
本公开一般涉及局部递送系统及其制备。更特别地，本公开涉及用于动物的局部抗寄生物递送系统。
背景技术
动物比如哺乳动物常常易受寄生物侵袭的影响。这些寄生物可以是外寄生物比如昆虫，和内寄生物比如丝虫和蠕虫。
驯养动物比如猫和狗常常受下述外寄生物中的一种或多种所侵染：
-蚤(猫栉首蚤(Ctenocephalides felis)，栉首蚤属(Ctenocephalides sp.)等),
-蜱(扇头蜱属(Rhipicephalus sp.)，硬蜱属(Ixodes sp.)，革蜱属(Dermacentorsp.)，花蜱属(Amblyomma sp.)等),
-螨(蠕形螨属(Demodex sp.)，疥螨属(Sarcoptes sp.)，耳螨属(Otodectes sp.)等)，-虱(嚼虱属(Trichodectes sp.)，姬螯螨属(Cheyletielfa sp.)，长颚虱属(Linognathus sp.)等)，和
-蝇(黑角蝇属(Hematobia sp.)，家蝇属(Musca sp.)，螫蝇属(Stomoxys sp.)，肤蝇属(Dermatobia sp.)，锥蝇属(Cochliomyia sp.),
-蚊(蚊科(Culicidae))等)。
蚤是特别的问题，原因是它们不仅不利地影响动物或人类的健康，还导致大量心理压力。此外，蚤也是动物中的病原物比如狗绦虫(犬复孔绦虫(Dipylidium caninum))的媒介并且还可以将病原物传播给人类。
类似地，蜱也危害动物或人类的身体和心理健康。然而，与蜱有关的最严重的问题是它们同时是人类和动物中的病原物(致病物)的媒介。由蜱引起的主要疾病包括包柔螺旋体病(由伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorfen)引起的Lyme病)，巴贝西虫病(或者由巴贝虫属(Babesia sp.)引起的梨浆虫病)和立克次体病(也称为Rocky Mountain斑点热)。蜱也释放导致宿主炎症或麻痹的毒素。有时候，这些毒素对宿主是致命的，比如在澳大利亚麻痹蜱，全环硬蜱(Ixodes holocyclus)的情况下就是如此。
此外，螨和虱是特别难以抗击的，原因是很少的活性物质作用于这些寄生物并且它们需要频繁的处理。类似地，家畜也易受寄生物侵袭。例如，牛受许多寄生物(例如节肢动物病害比如蚤、虱和蜱，和螨)影响。在家畜中很流行的寄生物是牛蜱属(Boophilus)的蜱，特别是微小牛蜱(牛蜱)、消色牛蜱和具环牛蜱的那些。蜱比如微小牛蜱(Boophilusmicroplus)是特别难以防治的，原因在于它们生活在家畜放牧的牧场中。牛和绵羊的其它重要寄生物列举如下：
(a)蝇蛆病比如人肤蝇(Dermatobia hominis)(在巴西称为Berne)，皮蝇属(Hypoderma)，和嗜人锥蝇(Cochlyomia hominivorax)(绿蝇)；绵羊蝇蛆病比如丝光绿蝇(Lucilia sericata)，铜绿蝇(Lucilia cuprina)(在澳大利亚、新西兰和南非称为丽蝇攻击)。这些是其幼虫构成动物寄生物的蝇；
(b)双翅蝇(flies proper)，亦即成虫构成寄生物的那些，比如西方角蝇(Haematobia irritans)(也即角蝇)；
(c}虱比如维氏长颚虱(Linognathus vitui)等；和
(d)螨比如人疥螨(Sarcoptes scabiei)和绵羊瘙螨(Psoroptes ovis)。
上述列表并非穷举，在本领域熟知其它外寄生物对动物有害。
保护动物对抗寄生物是保证动物及其所有者的健康且安全的环境所必需的。泼浇剂和涂抹剂局部配制剂广泛地用来递送处理以抗击外部和内部寄生物品种比如蜱，蚤，蝇，螨，蠕虫等。这些配制剂是溶液，其被施用至动物背部上并让其铺展或穿透。为了有效，这些配制剂需要将活性物保留在皮肤的上层或驱使活性物进入皮肤以进行全身性吸收，并且能够经受环境压力(例如降雨)以防止药物移除。取决于期望的应用，局部配制剂一般包括含或不含穿透增强剂的溶剂(用于全身递送药物)，或加入铺展剂的溶剂或共溶剂，和各种效能添加剂用于递送进入皮肤上层。这是配制局部泼浇剂或涂抹剂溶液的传统途径。目前已市场化的用于生产动物以防范外部寄生物的局部泼浇剂并不具有良好的耐水性且需要频繁地重复施用。
例如，在牛上防治角蝇的商业产品提供持续数天至两周的有限保护并且需要在整个蝇季于雨后重复施用。这造成不必要的动物压力,引起显著生产能力损失和农业人员的额外劳动努力。
目前可商购的在牛上防治角蝇群体的局部溶液提供有限保护持续时间，其持续数天至约两周。在暴露于环境条件比如降雨之后，由于洗脱，目前的处理还需要频繁重复施用。
将效力延长至1个月或更长将提供对角蝇的连续保护，需要较不频繁的施用。较少的施用对动物来说压力更小并且对农业人员来说消耗更少的时间和劳动。
目前的泼浇型非全身性配制剂中存在数种问题，其导致活性成分的短持续时间。第一，局部施用的常规溶剂系统(有机溶剂)期望铺开活性成分并将其保留在皮肤上，持续希望处理时间段的持续时间。第二，期望持续处理时间段的完整剂量被1次施用。第三，常规溶剂系统并未良好配制以抵抗某些气候挑战。活性成分完全暴露于环境条件。携带活性成分的溶剂在降雨期间洗脱，使其无效。第四，溶剂系统可以在处理过程期间不保留在动物上，引起无效的处理。
对宽范围外寄生物包括节肢动物和昆虫展示一定程度活性的化合物是本领域已知的。这种类别的化合物之一是芳基吡唑，其在例如U.S.专利号5,122,530；5,246,255；5,576,429；5,885,607；6,010,710；6,083,519；6,096,329；6,685,954；EP 0 234 119和EP 0295 117(U.S.专利号5,232,940；5,547,974；5,608,077；5,714,191；5,916,618和6,372,774)；EP 0 352 944(U.S.专利号4,963,575)；EP 0780378(U.S.专利号5.817,688；5,922,885；5,994,386；6.124,339；6,180,798和6,395,906)；EP 0846686(U.S.专利号6,069,157)；WO 98/28278，WO 08/05489，U.S.7,759,381和U.S.8,445,519中有所提及。全部前述专利和专利公开通过援引并入本文。
芳基吡唑已知具有对昆虫比如蚤和蜱的优异活性。氟虫腈是特定类型的1-N-芳基吡唑，其特别有效地对抗蚤和蜱并且是和Frontline中的活性成分。又一种芳基吡唑，1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-4-二氯氟-甲基亚磺酰基-5-甲基吡唑-3-腈，具有类似氟虫腈的结构和特性。
其它类别的化合物也在本领域中已知为有效的杀寄生物剂。实例包括大环内酯(例如，阿维菌素类(avermectins)及其衍生物依维菌素，依立诺克丁，司拉克丁(selamectin)，多拉克丁和阿维菌素)，苯并咪唑(例如三氯苯达唑)，保松噻，氯生太尔和发育抑制剂比如S-烯虫酯。
需要能够作为泼浇剂或涂抹剂配制剂施用但是提供更高耐水性和延长的效力持续时间的配制剂。这将降低动物的压力并且避免与多次泼浇剂施用有关的劳动和成本。这将进一步避免与附加和回收耳标有关的劳动和成本。
发明概要
本发明的局部溶液包括至少一种活性成分和挥发性溶剂系统，其含有至少一种溶解的聚合物。溶剂系统并非设计用来使铺展最大化，而是具有一定的铺展并在给药之后立即蒸发、在皮肤和毛发上余留聚合物耐水膜。其能够由附着至动物毛发和皮肤的聚合物颗粒的邻近膜或聚集物组成。在挥发性溶剂蒸发之后，包埋在聚合物中的活性物将以指定速率扩散出来并且将由动物皮肤脂质所携带。活性物需要能够不仅在挥发性溶剂系统中溶解，而且也在聚合物中溶解。扩散速率能够受到下述影响：溶剂的选择、其比率，聚合物的选择，增塑剂的添加及其化学成分，或皮肤上天然存在的皮肤脂质。赋形剂的选择也将影响配制剂特性比如耐水性，在给药期间的流失和效力持续时间。
本发明通过使用溶于配制剂中的聚合物提供局部配制剂的增加的效力持续时间。随配制剂在表面(毛发或皮肤)干燥，活性成分包埋在所得聚合物基质当中。活性物的释放速率能够通过掺入并调节"增塑剂"(即在固化聚合物中为流体的溶剂)的量来控制。然后所得聚合物基质与传统透皮贴剂或耳标类似地发挥作用。
在一个方面，本发明是局部递送配制剂，其具有一种或多种溶剂，包括饱和脂族酮、酯和醇。本发明还包括单独或与水可溶聚合物组合的水不溶聚合物，和任选的增塑剂。
溶剂的实例包括，但不限于，甲基异丁基酮，乙酸丁酯，乳酸乙酯，异丙醇或乙醇。水不溶聚合物的实例包括，但不限于，乙酸乙烯酯，聚异丁烯，甲基丙烯酸类，聚氨酯类，苯乙烯类和聚烯烃弹性体。水可溶聚合物的非限制性实例包括聚维酮，聚乙烯醇，聚丙烯酸和乙基纤维素。任选的增塑剂可以是例如脂族酯比如乙酰基三丁基柠檬酸酯。其它酯可以作为增塑剂发挥作用，例如三乙基柠檬酸酯，三丁基柠檬酸酯，乙酰基三乙基柠檬酸酯，鲸蜡硬脂基棕榈酸酯和羊毛脂。此外，聚合物(例如聚丁烯)，油(例如蓖麻油)以及丙二醇和丙二醇酯可以作为增塑剂起作用。油性活性物比如拟除虫菊酯(例如氯菊酯)和生长调节剂(例如(s)-烯虫酯)也能够充当增塑剂。
在又一方面，本发明是用本文描述的溶剂、聚合物和任选的增塑剂制备局部递送配制剂的方法。
在又一方面，本发明是局部递送配制剂在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防处理动物以对抗外寄生物和/或内寄生物。
发明详述
在一个方面，本发明是局部递送配制剂，其具有一种或多种溶剂，包括饱和脂族酮、酯和醇。本发明还包括单独或与水可溶聚合物组合的水不溶聚合物，和任选的增塑剂。
溶剂的实例包括，但不限于，甲基异丁基酮，乙酸丁酯，乳酸乙酯，异丙醇或乙醇。水不溶聚合物的非限制性实例是乙酸乙烯酯。水可溶聚合物的非限制性实例包括聚维酮，聚乙烯醇或乙基纤维素。任选的增塑剂可以是脂族酯比如乙酰基三丁基柠檬酸酯。
兽医学活性成分还可以加至本发明组合物，其包括但不限于杀螨剂，驱蠕虫剂，抗寄生物剂，杀昆虫剂和昆虫驱避剂。抗寄生物剂能够包括杀外寄生物剂和杀内寄生物剂。这些试剂是本领域熟知的(参见例如Plumb’Veterinary Drug Handbook,5th Edition,ed.Donald C.Plumb,Blackwell Publishing,(2005)or The Merck Veterinary Manual,9th Edition,(January 2005))并且包括但不限于阿卡波糖，乙酰丙嗪马来酸酯，对乙酰氨基酚，乙酰唑胺，乙酰唑胺钠，乙酸，醋羟胺酸，乙酰半胱氨酸，阿维A，阿昔洛韦，丙硫多菌灵，沙丁胺醇硫酸酯，阿芬太尼HCl，别嘌醇，阿普唑仑，烯丙孕素，金刚烷胺HCl，阿米卡星硫酸盐，氨基己酸，氨戊酰胺氢硫酸盐，氨茶碱/茶碱，胺碘酮HCl，双甲脒，阿米替林HCl，苯磺酸氨氯地平，氯化铵，钼酸铵，阿莫西林，阿莫西林，克拉维酸钾，两性霉素B脱氧胆酸盐，基于脂质的两性霉素B，氨苄西林，安普罗铵HCl，抗酸剂(口服)，抗蛇毒血清，阿扑吗啡HCl，安普霉素硫酸盐，维生素C，天冬酰胺酶，阿司匹林，阿替洛尔，阿替美唑HCl，苯磺阿曲库铵，阿托品硫酸盐，金诺芬(aurnofin)，金硫葡糖，阿扎哌隆，硫唑嘌呤，阿奇霉素，巴氯芬，巴比妥酸盐，贝那普利HCl，倍他米松，氯贝胆碱，比沙可啶，碱式水杨酸铋，博来霉素硫酸盐，十一烯酸勃地酮，溴化物，甲磺酸溴隐亭，budenoside，盐酸丁丙诺啡，盐酸丁螺环酮，白消安，酒石酸布托啡诺，卡麦角林，鲑鱼降钙素，骨化三醇，钙盐，卡托普利，卡茚西林钠，卡比马唑，卡铂，卡尼汀，卡洛芬，卡维地洛，头孢羟氨苄，头孢唑林钠，头孢克肟，头孢哌酮钠，头孢噻肟钠，头孢替坦二钠，头孢西丁钠，头孢泊肟酯，头孢他啶，头孢噻呋钠，头孢噻呋HCl，头孢三嗪钠，头孢氨苄，头孢菌素，头孢匹林，炭(活化的)，苯丁酸氮芥，氯霉素，氯氮氯氮+/-克利溴铵，氯噻嗪，马来酸氯苯那敏，盐酸氯丙嗪，氯磺丙脲，金霉素，绒促性素(HCG)，铬，西咪替丁，环丙沙星，西沙必利，顺铂，柠檬酸盐，克拉霉素，氯马斯汀富马酸盐，克仑特罗HCl，克林霉素，氯法齐明，盐酸氯米帕明，氯硝西泮，可乐定，氯前列醇钠，氯氮二钾，氯舒隆，氯唑西林，可待因磷酸盐，秋水仙碱，促皮质激素(ACTH)，替可克肽，环磷酰胺，环胞素，赛庚啶HCl，阿糖胞苷，达卡巴嗪，放线菌素D/放线菌素D，达肝素钠，达那唑，丹曲林钠，氨苯砜，地考喹酯，去铁胺甲磺酸盐，地拉考昔，地洛瑞林乙酸盐，去氨加压素乙酸盐，去氧皮质酮特戊酸盐，地托咪定HCl，地塞米松，右泛醇，右雷佐生，右旋糖酐，地西泮，二氮嗪(口服)，双氯非那胺，敌敌畏，双氯芬酸钠，双氯西林，枸橼酸乙胺嗪，己烯雌酚(DES)，二氟沙星HCl，地高辛，双氢速甾醇(DHT)，地尔硫HCl，茶苯海明，二巯丙醇/BAL，二甲亚砜，地诺前列素氨丁三醇，二苯基羟基胺HCl，丙吡胺磷酸盐，盐酸多巴酚丁胺，多库酯，甲磺酸多拉司琼，多潘立酮，盐酸多巴胺，多拉克丁，盐酸多沙普仑，盐酸多塞平，盐酸多柔比星，多西环素，依地酸盐钙二钠，乙二胺四乙酸钙，依酚氯铵，依那普利，依诺肝素钠，恩氟沙星，硫酸麻黄碱，肾上腺素，依泊汀/红细胞生成素，依立诺克丁，依西太尔，红霉素，盐酸艾司洛尔，环戊丙酸雌二醇，依他尼酸/依他尼酸钠，乙醇(乙醇)，依替膦酸钠，依托度酸，依托咪酯，安乐死剂w/戊巴比妥，法莫替丁，脂肪酸(必需/omega)，非尔氨酯，芬苯达唑，芬太尼，硫酸亚铁，非格司亭，非那雄胺，氟虫腈，氟苯尼考，氟康唑，氟胞嘧啶，氟氢可的松乙酸盐，氟马西尼，氟米松，氟尼辛葡甲胺，氟尿嘧啶(5-FU)，氟西汀，丙醋氟替卡松，氟伏沙明马来酸盐，甲吡唑(4-MP)，呋喃唑酮，呋塞米，加巴喷丁，吉西他滨HCL，庆大霉素硫酸盐，格列美脲，格列吡嗪，高血糖素，糖皮质类固醇试剂，氨基葡萄糖/软骨素硫酸盐，谷氨酰胺，格列本脲，甘油(口服)，格隆溴铵，戈那瑞林，灰黄霉素，愈创甘油醚，氟烷，谷他血红蛋白-200肝素，羟乙基淀粉，透明质酸钠，肼苯哒嗪HCl，氢氯噻嗪，氢可酮重酒石酸盐，氢化可的松，氢吗啡酮，羟基脲，羟嗪，异环磷酰胺，吡虫啉，咪多卡二丙酸盐，亚胺硫霉素-西司他丁钠，丙米嗪，氨力农乳酸盐，胰岛素，干扰素alfa-2a(人类重组)，碘化物(钠/钾)，吐根(糖浆)，碘泊酸钠，右旋糖酐铁，异氟烷，异丙肾上腺素HCl，异维A酸，异克舒令HCl，伊曲康唑，依维菌素，白陶土/果胶，氯胺酮HCl，酮康唑，酮洛芬，酮咯酸氨丁三醇，乳果糖，亮丙立德，保松噻，左乙拉西坦，左甲状腺素钠，利多卡因HCl，林可霉素HCl，碘塞罗宁钠，赖诺普利，洛莫司汀(CCNU)，虱螨脲，赖氨酸，镁，甘露醇，马波沙星，氮芥HCl，美克洛嗪HCl，甲氯芬那酸，美托咪定HCl，中链甘油三酯，醋酸甲羟孕酮，甲地孕酮乙酸盐，美拉索明，褪黑激素，美洛昔康，美法仑，麦啶HCl，巯嘌呤，美罗培南，二甲双胍HCl，美沙酮HCl，醋甲唑胺，乌洛托品扁桃酸盐/马尿酸盐，甲巯咪唑，甲硫氨酸，美索巴莫，美索比妥钠，甲氨蝶呤，甲氧氟烷，亚甲蓝，哌甲酯，甲泼尼龙，甲氧氯普胺HCl，美托洛尔，metronidaxole，美西律HCl，米勃酮，咪达唑仑HCl，密比霉素(milbemycin)肟，矿物质油，米诺环素HCl，米索前列醇，米托坦，米托蒽醌HCl，莫仑太尔酒石酸盐，吗啡硫酸盐，莫昔克丁(moxidectin)，纳洛酮HCl，癸酸诺龙，萘普生，麻醉药(鸦片)激动剂镇痛药，新霉素硫酸盐，新斯的明，烟酰胺，硝唑尼特，烯啶虫胺，呋喃妥因，硝酸甘油，硝普钠，尼扎替丁，新生霉素钠，制霉菌素，奥曲肽乙酸盐，奥沙拉秦钠，奥美拉唑，昂丹司琼，鸦片止泻药，奥比沙星，苯唑西林钠，奥沙西泮，奥芬达唑，奥昔布宁氯化物，羟吗啡酮HCl，氧四环素，缩宫素，帕米膦酸二钠，pancreplipase，泮库溴铵，巴龙霉素硫酸盐，parozetine HCl，青霉胺，一般信息青霉素类，青霉素，青霉素V，钾，喷他佐辛，戊巴比妥钠，木聚硫钠，己酮可可碱，培高利特甲磺酸酯，苯巴比妥，酚苄明HCl，保泰松，去氧肾上腺素HCl，苯基丙醇胺HCl，苯妥英钠，信息素类，非经肠道磷酸，维生素K1/维生素K-1，匹莫苯，哌嗪，吡利霉素HCl，吡罗昔康，聚硫酸化的糖胺聚糖，泊那珠利，氯化钾，氯解磷定，吡喹酮，哌唑嗪HCl，泼尼松龙/泼尼松，扑米酮，普鲁卡因胺HCl，丙卡巴肼HCl，丙氯拉嗪，溴丙胺太林，丙泊酚，普萘洛尔HCl，硫酸鱼精蛋白，伪麻黄碱HCl，欧车前亲水胶，噻嘧啶双羟萘酸盐，溴吡斯的明，美吡拉敏马来酸盐，乙胺嘧啶，米帕林HCl，奎尼丁，雷尼替丁HCl，利福平，s-腺苷基-甲硫氨酸(SAMe)，盐水/高渗性泻药，司拉克丁(selamectin)，司来吉兰HCL，得普尼林，舍曲林HCl，司维拉姆HCl，七氟烷，水飞蓟素/水飞蓟，碳酸氢钠，聚磺苯乙烯钠，葡萄糖酸锑钠，硫酸钠，硫代硫酸钠，垂体生长激素，索他洛尔HCl，大观霉素HCl，螺内酯，司坦唑醇，链激酶，链佐星，二巯丁二酸，琥珀酰氯化胆碱，硫糖铝，舒芬太尼柠檬酸盐，磺胺氯达嗪钠，磺胺嘧啶/trimethroprim，磺胺甲噁唑/甲氧苄啶，磺胺地索辛(Sulfadimentoxine)，磺胺地索辛/奥美普林，柳氮磺吡啶，牛磺酸，替泊沙林，terbinafline HCl，特布他林硫酸盐，睾酮，四环素HCl，噻菌灵，硫胂胺钠，维生素B1HCl，硫鸟嘌呤，硫喷妥钠，促甲状腺素，硫姆林，替卡西林二钠，替来他明HCl，唑拉西泮HCl，tilmocsin，硫普罗宁，妥布霉素硫酸盐，妥卡尼HCl，妥拉唑林HCl，托芬那酸，托吡酯，曲马多HCl，曲安奈德，曲恩汀HCl，曲洛司坦，阿利马嗪酒石酸盐w/泼尼松龙，曲吡那敏HCl，泰洛星，urdosiol，丙戊酸，钒，万古霉素HCl，加压素，维库溴铵，维拉帕米HCl，长春碱硫酸盐，长春新碱硫酸盐，维生素E/硒，杀鼠灵钠，赛拉嗪HCl，育亨宾HCl，齐多夫定(AZT)，乙酸锌/硫酸锌，唑尼沙胺及其混合物。
在本发明的一种实施方式中，如上文描述的吡唑化合物比如苯基吡唑(例如氟虫腈)是本领域已知的且是单独或与其它本发明活性化合物组合的适宜活性物。所述吡唑化合物的实例包括但不限于描述于U.S.专利号6,001,384；6,010,710；6,083,519；6,096,329；6,174,540；6,685,954 6,998,131；7,759,381和8,445,519的那些。其均授予Merial，Ltd.，(Duluth，GA，USA)且通过援引并入本文。特别提及的是(RS)-5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基亚磺酰基)-1H-吡唑-3-腈(即氟虫腈)，1H-吡唑-3-腈，1-[2,6-二氯-4-三氟甲基)苯基]-5-甲基-4-[(三氟甲基)亚磺酰基](即ML465)，和1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-4-二氯氟-甲基亚磺酰基-5-甲基吡唑-3-腈(即ML198)。
在本发明的又一实施方式中，能将结袍酸(nodulisporic acid)及其衍生物(一类已知杀螨剂，驱虫剂，抗寄生剂和杀昆虫剂)加入本发明组合物。这些化合物用来治疗或预防人类和动物中的感染且描述于例如U.S.专利号5,399,582和5,962,499。组合物能够包括本领域已知结袍酸(nodulisporic acid)衍生物中的一种或多种，包括全部立体异构体，比如描述于上文所引文献中的那些。
在本发明的又一实施方式中，可将充当杀螨剂、驱虫剂和杀昆虫剂的一种或多种大环内酯加入本发明组合物。大环内酯是本领域熟知的。参见例如Macrolides-Chemistry,pharmacology and clinical uses-Bryskier et al.编辑,Amette Blackwell出版,(1993)。大环内酯包括但不限于12-元环大环内酯(例如酒霉素，新酒霉素，YC-17，雨滨蛙肽(litorin))；14-元环大环内酯(例如红霉素A-F，竹桃霉素，孢阿霉素(sporeamicin)，罗红霉素，地红霉素，氟红霉素，克拉霉素，红霉素(davercin))；15-元环大环内酯(例如阿奇霉素)；16-元环大环内酯(例如交沙霉素，吉他霉素，螺旋霉素，麦迪霉素，罗他霉素，醋酸麦迪霉素)和17-元环大环内酯(例如lankadicin)。
大环内酯也包括，但不限于，阿维菌素类(avermectins)，比如阿维菌素，地马待克丁，多拉克丁，甲氨基阿维菌素，依立诺克丁，依维菌素，拉替待克丁，lepimectin，司拉克丁(selamectin)和密比霉素类(milbemycins)，比如milbemectin，密比霉素(milbemycin)D，莫昔克丁(moxidectin)和奈马克丁。还包括的是所述阿维菌素类和密比霉素类的5-氧代和5-肟衍生物。芳基吡唑化合物与大环内酯的组合的实例包括但不限于描述于U.S.专利号6,426,333；6,482,425；6,962,713和6,998,131的那些-其均授予Merial，Ltd.(Duluth，GA，USA)。
大环内酯化合物是本领域已知的并且能够容易地商购获得或通过本领域已知的合成技术获得。可参见广泛存在的技术和商业文献。对于阿维菌素类，依维菌素和阿维菌素，可以参见例如"Ivermectin and Abamectin",1989,M.H.Fischer和H.Mrazik著,William C.Campbell,Springer Verlag.出版或Albers-Schonberg等人(1981),"Avermectins Structure Determination",J.Am.Chem.Soc.,103,4216-4221。对于多拉克丁，可以参见"Veterinary Parasitology",vol.49,No.1,1993年7月,5-15。对于密比霉素类，可以尤其参见Davies H.G.等人,1986,“Avermectins and Milbemycins”,Nat.Prod.Rep.,3,87-121,Mrozik H.等人,1983,Synthesis of Milbemycins fromAvermectins,Tetrahedron Lett.,24,5333-5336,美国专利号4,134,973和EP 0 677 054。
大环内酯是天然产物或其半合成的衍生物。阿维菌素类和密比霉素类的结构密切相关，例如都具有复杂的16-元大环内酯环；密比霉素类缺少阿维菌素类的糖苷部分。天然产品阿维菌素类(avermectins)公开于Albers-Schonberg等人的U.S.专利4,310,519，而22，23-二氢-阿维菌素化合物公开于Chabala等人的U.S.专利4,199,569。还尤其提及Kitano，U.S.专利号4,468,390，Beuvry等人，U.S.专利号5,824,653，EP 0 007 812A1，U.K.专利说明书1 390 336，EP 0 002 916，和Ancare新西兰专利号237 086。天然密比霉素类描述于Aoki等人，美国专利号3,950,360以及“The Merck Index”第12版，S.Budavari，Ed.，Merck&Co.，Inc.Whitehouse Station，New Jersey(1996)中引用的各种参考文献。拉替待克丁描述于“International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances(INN)”，WHO Drug Information，第17卷，第4期，263-286页，(2003)。这些类别化合物的半合成衍生物是本领域熟知的并且描述于例如美国专利号5,077,308，美国专利号4,859,657，美国专利号4,963,582，美国专利号4,855,317，美国专利号4,871,719，美国专利号4,874,749，美国专利号4,427,663，美国专利号4,310,519，美国专利号4,199,569，美国专利号5,055,596，美国专利号4,973,711，美国专利号4,978,677，美国专利号4,920,148和EP 0667 054。
在本发明的又一实施方式中，称为昆虫生长调节剂(IGRs)的杀螨剂或杀昆虫剂类别还能够加入本发明组合物。属于该类的化合物是从业者熟知的并且涵盖宽范围的不同化学类别。这些化合物全都通过干扰昆虫病虫害的发育或生长起作用。昆虫生长调节剂描述于例如美国专利号3,748,356；美国专利号3,818,047；美国专利号4,225,598；美国专利号4,798,837；美国专利号4,751,225，EP 0 179 022或U.K.2 140 010以及美国专利号6,096,329和6,685,954(均授予Merial Ltd.,Duluth,GA)。适于使用的IGRs的实例包括但不限于烯虫酯，吡丙醚，烯虫乙酯，灭蝇胺，啶蜱脲，虱螨脲，氟酰脲，拟除虫菊酯，甲脒和1-(2，6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯脲。能够与本发明化合物相组合以形成组合物的驱虫剂可以是苯二磺酰胺化合物，其包括但不限于氯舒隆；或驱绦虫药，其包括但不限于吡喹酮，噻嘧啶或莫仑太尔。
能够与本发明化合物相组合以形成组合物的抗寄生剂可以是生物学上活性的肽或蛋白质，包括但不限于缩肽，其通过刺激属于胰泌素受体类的突触前受体作用于神经肌肉接点引起寄生物的麻痹和死亡。在缩肽的一种实施方式中，缩肽是emodepside。
能够与本发明化合物相组合以形成组合物的杀昆虫剂可以是多杀霉素(spinosyn)(例如多杀霉素)或取代的吡啶基甲基衍生物化合物比如吡虫啉。该类试剂描述于上文和例如U.S.专利号4,742,060或EP 0 892 060中。从业者的技术水平将足以确定何种单独的化合物可用于本发明配制剂以治疗特别的昆虫侵袭。
单独或与上述组合的昆虫驱避剂还可以视为本发明中的活性物。实例包括拟除虫菊酯比如烯丙菊酯，顺式氯氰菊酯，生物苄呋菊酯，联苯菊酯，乙氰菊酯，氟氯氰菊酯，decamethrin，氯氟氰菊酯，氯氰菊酯，溴氰菊酯(deJtamethrin)，α-氰基-3-苯基-2-甲基苄基2,2-二甲基-3-(2-氯-2-三氟-甲基乙烯基)环丙烷-羧酸酯，甲氰菊酯，五氟苯菊酯，氰戊菊酯，氟氰戊菊酯，氟氯苯菊酯，氟胺氰菊酯(fluvalinate)，氯菊酯，苄呋菊酯和四溴菊酯。
通常，农药试剂或驱避剂以约0.1μg至约10mg的剂量包括。在本发明的一种实施方式中，农药试剂或驱避剂以约1μg至约10mg的剂量包括。在本发明的又一实施方式中，农药试剂或驱避剂以约5至约200μg/kg动物体量的剂量包括。在本发明的又一实施方式中，农药试剂或驱避剂以约0.1至约10mg/kg动物体重的剂量包括。在本发明的又一实施方式中，农药试剂或驱避剂以约0.5至50mg/kg的剂量包括。
1-芳基-5-烷基吡唑化合物和任意额外农药试剂的重量比例是例如约5/1至约10,000/1。然而，本领域普通技术人员会能够对于期望宿主及其应用选择适当比率的1-芳基-5-烷基吡唑化合物和额外的农药试剂。
在本发明的又一实施方式中，配制剂能够是即用溶液形式，其描述于美国专利号6,395,765，通过援引并入本文。除了活性物化合物之外，溶液还能够含有结晶抑制剂。结晶抑制剂能够以约1至约20％(w/v)的比例存在。另选地，结晶抑制剂能够以约5至约15％的比例存在。在结晶抑制剂的量的又一实施方式中，所述量相应于下述试验，其中在20℃将0.3ml溶液(包含在液体载体中的10％(w/v)1-芳基-5-烷基吡唑化合物和10％的抑制剂)沉积在玻璃载玻片上，并让其静置24小时。然后肉眼观察载玻片。可接受的抑制剂是其加入几乎不提供(例如小于十片晶体)或不提供晶体的那些。
可用于本发明的结晶抑制剂包括但不限于：
(a)聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯醇，乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物，聚乙二醇，苯甲醇，甘露醇，甘油，山梨醇或去水山梨糖醇的聚氧基亚乙基化的酯；卵磷脂或羧甲纤维素钠；或丙烯酸衍生物，比如甲基丙烯酸类；
(b)阴离子表面活性剂，比如碱性硬脂酸盐(例如硬脂酸钠、钾或铵)；硬脂酸钙或硬脂酸三乙醇胺盐；松香酸钠；硫酸烷基酯的盐，其包括但不限于硫酸月桂基酯的钠盐和硫酸鲸蜡基酯的钠盐；十二烷基苯磺酸钠或二辛基磺基琥珀酸钠；或脂肪酸(例如椰子油)；
(c)阳离子表面活性剂，比如水可溶的式N+R'R”R'"R""Y-季铵盐，其中R残基是相同或不同的任选羟基化的烃残基而Y-是强酸的阴离子，比如卤化物，硫酸和磺酸阴离子；十六烷基三甲基溴化铵是可以使用的阳离子表面活性剂之一；
(d)式N+R'R”R'"胺盐，其中R残基是相同或不同的任选羟基化的烃残基；十八烷基胺盐酸盐是可以使用的阳离子表面活性剂之一；
(e)非离子表面活性剂，比如去水山梨糖醇的任选聚氧基亚乙基化的酯，例如聚山梨酯80，或聚氧基亚乙基化的烷基醚；聚乙二醇硬脂酸酯，蓖麻油的聚氧基亚乙基化的衍生物，聚甘油酯，聚氧基亚乙基化的脂肪醇，聚氧基亚乙基化的脂肪酸或环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物；
(f)两性表面活性剂，比如甜菜碱的取代的月桂基化合物；或者
(g)上述(a)-(f)所列的化合物中至少两种的混合物。
在本发明的又一实施方式中，配制剂还能够包含期望抑制在空气中氧化的抗氧化剂。该试剂可以以约0.005至约1％(w/v)的比例存在。另选地，抗氧化剂可以以约0.01至约0.05％的比例存在。抗氧化剂包括但不限于丁羟茴醚，丁基化的羟基甲苯，维生素C，焦亚硫酸钠，没食子酸丙酯，硫代硫酸钠或上述中不超过两种的混合物。
本发明的实施方式还可以包括本领域已知的着色剂，芳香剂和pH稳定剂。着色剂的实例包括，但不限于，二氧化钛和铁氧化物。可接受着色剂的全面列表可以参见37CFR，标题21，部分74。着色剂和pH稳定剂是常规且本领域已知的。
本发明也涉及通过给予杀外寄生有效量的本发明组合物处理动物(例如哺乳动物)以对抗外寄生感染的方法。能够处理的哺乳动物包括但不限于人，猫，犬，牛，鸡，牛，鹿，山羊，马，美洲驼，猪，绵羊和牦牛。在本发明的一种实施方式中，治疗的哺乳动物人类、猫或狗。
在处理以对抗外寄生物的又一实施方式中，外寄生物是一种或多种昆虫或蛛形动物，包括下述属的那些：栉首蚤属(Ctenocephalides)，扇头蜱属(Rhipicephalus)，革蜱属(Dermacentor)，硬蜱属(Ixodes)，牛蜱属(Boophilus)，花蜱属(Ambylomma)，血蜱属(Haemaphysalis)，璃眼蜱属(Hyalomma)，疥螨属(Sarcoptes)，瘙螨属(Psoroptes)，耳螨属(Otodectes)，痒螨属(Chorioptes)，皮蝇属(Hypoderma)，畜虱属(Damalinia)，长颚虱属(Linognathus)，血虱属(Haematopinus)，Solenoptes，嚼虱属(Trichodectes)，和猫羽虱属(Felicola)。
在治疗对抗外寄生物的又一实施方式中，所述外寄生物来自下述属：栉首蚤属(Ctenocephalides)，扇头蜱属(Rhipicephalus)，革蜱属(Dermacentor)，硬蜱属(Ixodes)和/或牛蜱属(Boophilus)。治疗的外寄生物包括但不限于蚤，蜱，螨，蚊，蝇，虱，丽蝇及其组合。特定的实例包括但不限于猫和狗蚤(猫栉首蚤(Ctenocephalides felis)，栉首蚤属(Ctenocephalides sp.)等)，蜱(扇头蜱属(Rhipicephalus sp.)，硬蜱属(Ixodes sp.)，革蜱属(Dermacentor sp.)，Amblyoma sp.等)，和螨(蠕形螨属(Demodex sp.)，疥螨属(Sarcoptes sp.)，耳螨属(Otodectes sp.)等)，虱(嚼虱属(Trichodectes sp.)，姬螯螨属(Cheyletiella sp.)，Lignonathus sp.，等)，蚊(伊蚊属(Aedes sp.)，库蚊属(Culexsp.)，按蚊属(Anopheles sp.)，等)和蝇(Hematobia sp.，家蝇属(Musca sp.)，螫蝇属(Stomoxys sp.)，Dematobia sp.，锥蝇属(Cochliomyia sp.)，等)。在治疗对抗外寄生物的又一实施方式中，所述外寄生物是蚤和/或蜱。
外寄生物的额外实例包括但不限于牛蜱属(Boophilus)，特别是微小牛蜱、消色牛蜱和具环牛蜱种的那些；蝇蛆病比如人肤蝇(Dermatobia hominis)(在巴西称为Berne)和Cochliomyia hominivorax(绿蝇)；绵羊蝇蛆病比如丝光绿蝇(Lucilia sericata)，铜绿蝇(Lucilia cuprina)(在澳大利亚，新西兰和南非称为绿蝇蛆症)。双翅蝇，亦即成虫是寄生物的那些，比如西方角蝇(Haematobia irritans)；虱比如绵羊颚虱(Linognathusvitulorum)等；和螨比如Sarcoptes scabici和绵羊瘙螨(Psoroptes ovis)。上述列表并非穷举而在本领域熟知其它外寄生物对动物和人类有害。这些包括，例如迁移的双翅目幼虫。
在将驱虫剂加至本发明组合物的情况下，所述组合物还能够用来处理对抗内寄生物比如选自下述的那些蠕虫：裸头绦虫属(Anaplocephala)，钩口线虫属(Ancylostoma)，Anecator，蛔虫属(Ascaris)，毛细线虫属(Capillaria)，古柏线虫属(Cooperia)，复孔属(Dipylidium)，恶丝虫属(Dirofilaria)，棘球属(Echinococcus)，蛲虫属(Enterobius)，吸虫属(Fasciola)，血矛线虫(Haemonchus)，Oesophagostumum，奥斯特线虫属(Ostertagia)，弓蛔虫属(Toxocara)，类圆线虫属(Strongyloides)，弓蛔线虫属(Toxascaris)，毛线虫属(Trichinella)，鞭虫属(Trichuris)，和毛圆线虫属(Trichostrongylus)。
在又一实施方式中，本发明化合物在涂抹剂配制剂中给予。虽然不期望受理论所限，据信这些配制剂如下起作用：在溶剂蒸发之后，包囊的活性物逐渐扩散入附着至毛发和皮肤的聚合物或聚合物共混物中，并且剂量溶于宿主皮肤或毛发的天然油中。从而，聚合物变为储库，其储存和保护活性物免于环境压力比如降雨，持续处理时间段的持续时间，并且活性物继续从聚合物逐渐扩散并且重新载满治疗量的活性物，所述活性物在降雨期间被洗脱或因其它途径(例如舐舔、磨搓)被除去。由此，活性剂通过皮肤的皮脂腺分布在宿主身体周围。治疗剂也保持在皮脂腺中。
在给药位置的一种实施方式中，将单一配制剂在动物的局部化区域例如两肩之间或沿脊柱给予至动物，所述配制剂含有在实质为液体的载体中的活性剂并且其形式使得单次施用成为可能(例如作为泼浇剂或能够作为涂抹剂在动物身体的一个或多个位置施用)。本发明通过下述非限制性实施例进一步描述，其进一步说明本发明，但其并不期望也不应理解为限制本发明的范围。
在本发明的一种应用中，西方角蝇(Haematobia irritans)(L.，即角蝇)是导致显著经济损失的牛病害，所述经济损失估计在美国每年超过10亿美元。角蝇侵染导致减少的产奶，降低的牛犊断奶重量，和生长期牛的降低的体重增加。(Domingues,L.N.,et al.,Discovery of the Rdl mutation in association with a cyclodiene resistantpopulation of horn flies,Haematobia irritans(Diptera:Musidae).Vet.Parasitol.(2013))。
目前在牛上防治角蝇群体的可商购局部溶液提供有限持续时间的保护，其持续数天至约两周。目前的处理还需要频繁的重复施用，原因在于在暴露于环境条件比如降雨之后的洗脱。将效力延长至1个月或更长将提供对抗角蝇的连续保护，其具有更不频繁的施用。更少的施用对动物来说压力更小且对农业人员来说时间和劳动消耗更少。这可以实现如下：用优异效力的活性成分，用增强的递送机制，或两者。
尽管许多不同的活性物可以用于本发明配制剂，1H-吡唑-3-腈，1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4-[(三氟甲基)亚磺酰基](即ML465)是用来试验局部配制剂的化合物，所述局部配制剂用于在牛上防治角蝇，持续1个月或更长的持续时间。
耐水性
进行体内和体外研究以比较用亲油溶剂和用聚合物制备的配制剂的抗洗脱性。结果指出：采用聚合物的配制剂抗洗脱性更高。用于临床体内研究A和B的已知溶剂系统的耐水性得以评价，结果概括于表1中。下表1显示用于临床研究A和B的常规泼浇型配制剂的耐水性。
表1
采用含ML465的传统配制剂的试验A和B并未引起希望的效力持续时间，原因在于降雨期间的水暴露影响，其随机发生且具有高度可变的强度。能够发现，ML465洗脱的量为或小于10％的施用剂量，指出在暴露于水的情况下的急剧下降。这并不足以支持30天的效力持续时间。从而，效力可以取决于溶剂系统对水暴露的抗性。
表1的体内研究随后是体外研究，进行该研究以评价"常规"溶剂系统的耐水性。描述如下的常规泼浇剂溶剂配制剂用ML465作为活性物来测试，暴露于水20和40分钟。
表2.
实验室数据指出，对于测试的全部配制剂，ML465在重复暴露于水之后被洗脱。这意味着随着随机的持续时间和强度的各次降雨，ML465在皮肤上的浓度将逐渐降低。
随后，体外测试本发明溶剂系统的耐水性。表3显示在暴露于水40分钟之后ML465活性物损失的百分比。与表1和表2的常规溶剂系统相比，本发明的配制剂降低了(即改善了)在暴露于水之后ML465的除去百分比。
表3.
将活性物捕集入聚合物以及活性物连续扩散出聚合物将确保对环境条件比如降雨的保护，和活性物在皮肤上的连续补足和存在，提供希望处理时间段的持续时间的处理。动物皮肤上存在的脂质将充当载体并且也将由动物连续补足。
扩散速率能够通过配制剂的聚合物部分的组成来控制，比如使用单一聚合物，各种聚合物的共混物，或各种分子量的聚合物。另外，扩散速率还能够通过加入变化组成和量的增塑剂来控制。增塑剂能够是外部试剂或皮肤上天然存在的皮脂。
该用于局部递送药物活性成分的配制剂是通过施用具有溶剂系统的液体配制剂，所述溶剂系统由下述组成：单一挥发性溶剂或挥发性溶剂的组合，聚合物或聚合物的组合，一种或数种活性物，和任选的增塑剂或增塑剂的组合。所测试的溶剂系统的实例展示如下。本领域技术人员应可能构造会拓宽能运用的材料类别的额外实例。本发明预想的溶剂包括饱和脂族酮(例如甲基异丁基酮)或酯(例如乙酸丁酯或乳酸乙酯)。这些溶剂能进一步与例如异丙醇或乙醇相组合。本发明预想的聚合物包括至少水不溶聚合物(例如变化分子量的聚乙酸乙烯酯)，其可以与水可溶聚合物(例如聚维酮，聚乙烯醇或乙基纤维素)相组合。
任选地，本发明配制剂可以包括外部脂族酯增塑剂(例如乙酰基三丁基柠檬酸酯)，芳香剂和着色剂。
应注意的是，异丙醇可以是溶剂或增塑剂。聚合物和ML465均不溶于异丙醇。最初将其加入以降低甲基异丁基酮的强烈气味。令人惊讶地观察到，加入异丙醇影响ML465从基质的释放速率，从而使得异丙醇在该情况下成为增塑剂。对于能够与异丙醇可混合或溶于异丙醇的其它活性物，其能够是溶剂。
在给药之后，液体配制剂并非必须如常规局部配制剂一样铺开以覆盖动物身体。挥发性溶剂蒸发更快，留下可以不均匀分布在施用点周围的聚合物基质斑块。聚合物将附着至毛发或皮肤，其携带包埋在聚合物中的活性物。治疗效果实现如下：活性物扩散出聚合物和与动物皮肤上存在的脂质共混，脂质将其携带以覆盖动物身体。配制剂的铺展度能够通过选择溶剂和铺展剂来控制。令人惊讶地，与加入增塑剂的API/聚合物混合物相比，在溶液制备期间将异丙醇加入甲基异丁基酮引起相等或甚至更高的API从API/聚合物混合物扩散出来的速率。异丙醇并不被认为是用于聚合物的传统增塑剂。假定的是，其效果可以作用于聚合物膜的物理结构(比如产生额外的孔隙)。异丙醇的浓度能够小于、等于或大于聚合物的浓度，其上限是聚合物/聚合物组合在溶剂系统中的溶解度。聚乙酸乙烯酯不溶于异丙醇，因此异丙醇不能完全代替甲基异丁基酮，原因在于应存在使聚合物溶解的足量甲基异丁基酮。
该途径能够用来将各种活性物局部递送至生产动物比如牛，羊，猪，马或伴侣动物比如犬和猫等以防范外部寄生物(例如蚤，蜱，螨，蝇等)或内部寄生物。
本发明的数个实施方式提供于下述实施例中。
实施例1
成分 功能 ％w/w
ML465 活性物 4.0
聚乙酸乙烯酯MW 100000 聚合物 14.4
甲基异丁基酮 溶剂 QS至100％
过程：将甲基异丁基酮，其量为约40％的待制备重量，添加入能够在制备配制剂期间紧密封闭的容器；添加聚合物并混合直至其溶解，约2-3小时；添加ML465，混合直至溶解；用甲基异丁基酮补足100％，混合。确保容器紧密封闭以预防溶剂蒸发。
实施例2
成分 功能 ％w/w
ML465 活性物 4.0
聚乙酸乙烯酯MW 100000 聚合物 7.2
聚乙酸乙烯酯MW 50000 聚合物 7.2
甲基异丁基酮 溶剂 QS至100％
过程：将甲基异丁基酮，其量为约40％的待制备重量，添加入能够在制备配制剂期间紧密封闭的容器；添加聚合物并混合直至其溶解，约2-3小时；添加ML465，混合直至溶解；用甲基异丁基酮补足100％，混合。确保容器紧密封闭以预防溶剂蒸发。
实施例3
成分 功能 ％w/w
ML465 活性物 4.0
聚乙酸乙烯酯MW 100000 聚合物 14.4
异丙醇 添加剂 25.0
甲基异丁基酮 溶剂 QS至100％
过程：将甲基异丁基酮，其量为约40％的待制备重量，添加入能够在制备配制剂期间紧密封闭的容器；添加聚合物并混合直至其溶解，约2-3小时；添加ML465，混合直至溶解；缓慢添加异丙醇-将形成白色薄片，继续混合直至薄片溶解和溶液澄清，能够添加剩余的甲基异丙基酮和混合直至溶液澄清。确保容器紧密封闭以预防溶剂蒸发。
实施例4
成分 功能 ％w/w
ML465 活性物 4.0
聚乙酸乙烯酯MW 100000 聚合物 20.0
甲基异丁基酮 溶剂 QS至100％
过程：将甲基异丁基酮，其量为约55％的待制备重量，添加入能够在制备配制剂期间紧密封闭的容器；添加聚合物并混合直至其溶解，约2-3小时；添加ML465，混合直至溶解；用甲基异丁基酮补足100％，混合。确保容器紧密封闭以预防溶剂蒸发。
实施例5
成分 功能 ％w/w
ML465 活性物 4.0
聚乙酸乙烯酯MW 100000 聚合物 20.0
异丙醇 添加剂 8.5
甲基异丁基酮 溶剂 QS至100％
过程：将甲基异丁基酮，其量为约55％的待制备重量，添加入能够在制备配制剂期间紧密封闭的容器；添加聚合物并混合直至其溶解，约2-3小时；添加ML465，混合直至溶解；缓慢地添加异丙醇-将形成白色薄片，继续混合直至薄片溶解和溶液澄清，能够与异丙醇同时添加剩余的甲基异丙基酮和混合直至溶液澄清。确保容器紧密封闭以预防溶剂蒸发。
实施例6
成分 功能 ％w/w
ML465 活性物 4.0
聚乙酸乙烯酯MW 100000 聚合物 20.0
异丙醇 添加剂 8.5
乙酰基三丁基柠檬酸酯 增塑剂 2.0
甲基异丁基酮 溶剂 QS至100％
过程：将甲基异丁基酮，其量为约55％的待制备重量，添加入能够在制备配制剂期间紧密封闭的容器；添加聚合物并混合直至其溶解，约2-3小时；添加ML465，混合直至溶解；添加乙酰基三丁基柠檬酸酯；缓慢地添加异丙醇-将形成白色薄片，剩余的甲基异丙基酮能够与加入异丙醇同时地加入，继续混合直至薄片溶解和溶液澄清，能够在时间添加剩余的甲基异丙基酮和混合直至溶液澄清。确保容器紧密封闭以预防溶剂蒸发。
实施例7
成分 功能 ％w/w
ML465 活性物 4.0
聚乙酸乙烯酯MW 100000 聚合物 20.0
异丙醇 添加剂 25
甲基异丁基酮 溶剂 QS至100％
过程：将甲基异丁基酮，其量为约50％的待制备重量，添加入能够在制备配制剂期间紧密封闭的容器；添加聚合物并混合直至其溶解，约2-3小时；添加ML465，混合直至溶解；缓慢地添加异丙醇-将形成白色薄片，继续混合直至薄片溶解和溶液澄清，剩余的甲基异丙基酮能够与加入异丙醇同时地加入，和混合直至溶液澄清。确保容器紧密封闭以预防溶剂蒸发。
实施例8
过程：将甲基异丁基酮，其量为约50％的待制备重量，添加入能够在制备配制剂期间紧密封闭的容器；添加聚合物并混合直至其溶解，约2-3小时；添加ML465，混合直至溶解；添加乙酰基三丁基柠檬酸酯和剩余的甲基异丙基酮和混合。确保容器紧密封闭以预防溶剂蒸发。
实施例9
成分 功能 ％w/w
氯菊酯 活性物 10.0
聚乙酸乙烯酯MW 100000 聚合物 20.0
甲基异丁基酮 溶剂 QS至100％
过程：将甲基异丁基酮，其量为约65％的待制备重量，添加入能够在制备配制剂期间紧密封闭的容器；添加聚合物并混合直至其溶解，约2-3小时；添加氯菊酯和混合；用甲基异丁基酮补足100％，混合。确保容器紧密封闭以预防溶剂蒸发。
实施例10
成分 功能 ％w/w
氯菊酯 活性物 10.0
聚乙酸乙烯酯MW 100000 聚合物 20.0
异丙醇 添加剂 15.0
甲基异丁基酮 溶剂 QS至100％
过程：将甲基异丁基酮，其量为约50％的待制备重量，添加入能够在制备配制剂期间紧密封闭的容器；添加聚合物并混合直至其溶解，约2-3小时；添加氯菊酯，混合；缓慢地添加异丙醇-将形成白色薄片，继续混合直至薄片溶解和溶液澄清，剩余的甲基异丙基酮能够与加入异丙醇同时地加入，和混合直至溶液澄清。确保容器紧密封闭以预防溶剂蒸发。
实施例11.
过程：将甲基异丁基酮，其量为约50％的待制备重量，添加入能够在制备配制剂期间紧密封闭的容器；添加聚合物并混合直至其溶解，约2-3小时；添加氯菊酯，混合；缓慢地添加异丙醇-将形成白色薄片，继续混合直至薄片溶解和溶液澄清，剩余的甲基异丙基酮能够与加入异丙醇同时地加入，和混合直至溶液澄清。确保容器紧密封闭以预防溶剂蒸发。
实施例12.
成分 功能 ％w/w
氯菊酯 活性物 10.0
聚乙酸乙烯酯MW 100000 聚合物 20.0
三丁基乙酰基柠檬酸酯 增塑剂 3.0
甲基异丁基酮 溶剂 QS至100％
过程：将甲基异丁基酮，其量为约50％的待制备重量，添加入能够在制备配制剂期间紧密封闭的容器；添加聚合物并混合直至其溶解，约2-3小时；添加氯菊酯，混合；添加三丁基乙酰基柠檬酸酯和剩余的甲基异丙基酮和混合。确保容器紧密封闭以预防溶剂蒸发。
实施例13.
成分 功能 ％w/w
氯菊酯 活性物 10.0
聚乙酸乙烯酯MW 100000 聚合物 20.0
三丁基乙酰基柠檬酸酯 增塑剂 1.5
甲基异丁基酮 溶剂 QS至100％
过程：将甲基异丁基酮，其量为约50％的待制备重量，添加入能够在制备配制剂期间紧密封闭的容器；添加聚合物并混合直至其溶解，约2-3小时；添加氯菊酯，混合；添加三丁基乙酰基柠檬酸酯和剩余的甲基异丙基酮和混合。确保容器紧密封闭以预防溶剂蒸发。
实施例14[并非用活性物制备，而是不用活性物制备]
过程：将甲基异丁基酮，其量为约50％的待制备重量，添加入能够在制备配制剂期间紧密封闭的容器；添加聚合物并混合直至其溶解，约2-3小时；添加ML465，混合直至溶解；添加剩余的甲基异丙基酮和混合。确保容器紧密封闭以预防溶剂蒸发。
实施例15
成分 功能 ％w/w
ML465 活性物 4.0
聚乙酸乙烯酯MW 50000 聚合物 15.0
乙酰基三丁基柠檬酸酯 增塑剂 3.0
甲基异丁基酮 溶剂 QS至100％
过程：将甲基异丁基酮，其量为约50％的待制备重量，添加入能够在制备配制剂期间紧密封闭的容器；添加聚合物并混合直至其溶解，约2-3小时；添加ML465，混合直至溶解；添加乙酰基三丁基柠檬酸酯和剩余的甲基异丙基酮和混合。确保容器紧密封闭以预防溶剂蒸发。
实施例16(并非确实用PVAc MW 50000制备，而是用MW100000制备)
成分 功能 ％w/w
ML465 活性物 4.0
聚乙酸乙烯酯MW 50000 聚合物 15.0
乙酰基三丁基柠檬酸酯 增塑剂 3.0
甲基异丁基酮 溶剂 QS至100％
过程：将甲基异丁基酮，其量为约50％的待制备重量，添加入能够在制备配制剂期间紧密封闭的容器；添加聚合物并混合直至其溶解，约2-3小时；添加ML465，混合直至溶解；添加乙酰基三丁基柠檬酸酯和剩余的甲基异丙基酮和混合。确保容器紧密封闭以预防溶剂蒸发。
实施例17
成分 功能 ％w/w
ML465 活性物 4.0
聚乙酸乙烯酯MW 50000 聚合物 15.0
异丙醇 添加剂 25.0
甲基异丁基酮 溶剂 QS至100％
过程：将甲基异丁基酮，其量为约50％的待制备重量，添加入能够在制备配制剂期间紧密封闭的容器；添加聚合物并混合直至其溶解，约2-3小时；添加ML465，混合直至溶解；缓慢地添加异丙醇-将形成白色薄片，继续混合直至薄片溶解和溶液澄清，剩余的甲基异丙基酮能够与加入异丙醇同时地加入，混合直至溶液澄清。确保容器紧密封闭以预防溶剂蒸发。
实施例18
成分 功能 ％w/w
ML465 活性物 4.0
聚乙酸乙烯酯MW 50000 聚合物 7.2
聚乙酸乙烯酯MW 100000 聚合物 7.2
异丙醇 添加剂 25.0
甲基异丁基酮 溶剂 QS至100％
过程：将甲基异丁基酮，其量为约50％的待制备重量，添加入能够在制备配制剂期间紧密封闭的容器；添加聚合物并混合直至其溶解，约2-3小时；添加ML465，混合直至溶解；缓慢地添加异丙醇-将形成白色薄片，继续混合直至薄片溶解和溶液澄清，剩余的甲基异丙基酮能够与加入异丙醇同时地加入，混合直至溶液澄清。确保容器紧密封闭以预防溶剂蒸发。
实施例19
成分 功能 ％w/w
ML465 活性物 4.0
聚乙酸乙烯酯MW 100000 聚合物 13.0
Kollidon SR 聚合物 1.4
异丙醇 添加剂 25.0
甲基异丁基酮 溶剂 QS至100％
过程：将甲基异丁基酮，其量为约50％的待制备重量，添加入能够在制备配制剂期间紧密封闭的容器；添加聚乙酸乙烯酯MW 100000并混合直至其溶解，约2-3小时；添加ML465，混合直至溶解；缓慢地添加异丙醇-将形成白色薄片，继续混合直至薄片溶解和溶液澄清；添加Kollidon SR和混合直至溶解；剩余的甲基异丙基酮能够与加入Kollidon SR同时地加入，混合直至溶液澄清。确保容器紧密封闭以预防溶剂蒸发。
实施例20制备自结晶的该溶液的膜
成分 功能 ％w/w
ML465 活性物 4.0
聚乙酸乙烯酯MW 100000 聚合物 20.0
异丙醇 添加剂 8.0
乙酰基三丁基柠檬酸酯 增塑剂 12.5
甲基异丁基酮 溶剂 QS至100％
过程：将甲基异丁基酮，其量为约50％的待制备重量，添加入能够在制备配制剂期间紧密封闭的容器；添加聚合物并混合直至其溶解，约2-3小时；添加ML465，混合直至溶解；添加乙酰基三丁基柠檬酸酯和混合；缓慢地添加异丙醇-将形成白色薄片，继续混合直至薄片溶解和溶液澄清；剩余的甲基异丙基酮能够与加入异丙醇同时地加入。确保容器紧密封闭以预防溶剂蒸发。
实施例21制备自结晶的该溶液的膜
成分 功能 ％w/w
ML465 活性物 4.0
聚乙酸乙烯酯MW 100000 聚合物 14.4
异丙醇 添加剂 22.0
乙酰基三丁基柠檬酸酯 增塑剂 5.0
甲基异丁基酮 溶剂 QS至100％
过程：将甲基异丁基酮，其量为约50％的待制备重量，添加入能够在制备配制剂期间紧密封闭的容器；添加聚合物并混合直至其溶解，约2-3小时；添加ML465，混合直至溶解；添加乙酰基三丁基柠檬酸酯和混合；缓慢地添加异丙醇-将形成白色薄片，继续混合直至薄片溶解和溶液澄清；剩余的甲基异丙基酮能够与加入异丙醇同时地加入。确保容器紧密封闭以预防溶剂蒸发。

Claims (19)

1.局部递送配制剂，包含：
一种或多种溶剂，选自饱和的脂族酮、酯和醇；
单独或与水可溶聚合物组合的水不溶聚合物；和
任选的增塑剂。
2.权利要求1的配制剂，其中所述溶剂是甲基异丁基酮。
3.权利要求1的配制剂，其中所述溶剂是乙酸丁酯。
4.权利要求1的配制剂，其中所述溶剂是乳酸乙酯。
5.权利要求1的配制剂，其中所述溶剂是异丙醇。
6.权利要求1的配制剂，其中所述溶剂是乙醇。
7.权利要求1的配制剂，其中所述水不溶聚合物是乙酸乙烯酯。
8.权利要求7的配制剂，其中所述乙酸乙烯酯是聚乙酸乙烯酯MW100,000。
9.权利要求7的配制剂，其中所述乙酸乙烯酯是聚乙酸乙烯酯MW50,000。
10.权利要求1的配制剂，其中所述水可溶聚合物是聚维酮。
11.权利要求1的配制剂，其中所述水可溶聚合物是聚乙烯醇。
12.权利要求1的配制剂，其中所述水可溶聚合物是乙基纤维素。
13.权利要求1的配制剂，其中所述任选的增塑剂是脂族酯。
14.权利要求11的配制剂，其中所述脂族酯是乙酰基三丁基柠檬酸酯。
15.权利要求1的配制剂，其中所述溶剂是组合物的约50％至约94％w/w。
16.权利要求1的配制剂，其中所述水不溶聚合物是组合物的约5％至约40％w/w。
17.权利要求1的配制剂，其中所述水可溶聚合物是组合物的约5％至约40％w/w。
18.权利要求1的组合物，其中所述增塑剂是组合物的约0.5％至约5％w/w。
19.用根据权利要求1的局部递送配制剂来制备药物的方法，所述药物用于治疗性和/或预防性处理动物以对抗外寄生物和/或内寄生物。
CN201580009145.0A 2014-01-20 2015-01-20 局部递送配制剂 Active CN106029055B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461929371P 2014-01-20 2014-01-20
US61/929,371 2014-01-20
PCT/US2015/012031 WO2015109312A1 (en) 2014-01-20 2015-01-20 Topical delivery formulation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106029055A true CN106029055A (zh) 2016-10-12
CN106029055B CN106029055B (zh) 2020-08-14

Family

ID=52463160

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580009145.0A Active CN106029055B (zh) 2014-01-20 2015-01-20 局部递送配制剂

Country Status (12)

Country Link
US (1) US9756852B2 (zh)
EP (1) EP3096739B1 (zh)
JP (1) JP6596432B2 (zh)
CN (1) CN106029055B (zh)
AU (2) AU2015206219B2 (zh)
BR (1) BR112016016841B1 (zh)
CA (1) CA2936806C (zh)
CL (1) CL2016001839A1 (zh)
ES (1) ES2882976T3 (zh)
MX (1) MX2016009318A (zh)
NZ (1) NZ722669A (zh)
WO (1) WO2015109312A1 (zh)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3912667A (en) * 1971-09-13 1975-10-14 Spitzer Joseph G Structures such as applicator pads for cleaning and other purposes, propellant compositions for forming the same and process
US6010710A (en) * 1996-03-29 2000-01-04 Merial Direct pour-on skin solution for antiparasitic use in cattle and sheep
US6797724B2 (en) * 1996-03-29 2004-09-28 Merial Direct spot-on antiparasitic skin solution for domestic animals
US6998131B2 (en) * 1996-09-19 2006-02-14 Merial Limited Spot-on formulations for combating parasites
US20100078262A1 (en) * 2007-12-07 2010-04-01 Flexible Lifeline Systems, Inc. Enclosed track system for a fall protection system

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3590118A (en) 1969-11-03 1971-06-29 Goodrich Co B F Long lasting insect repellent films for skin and other substrates
BE787932A (fr) * 1971-09-13 1973-02-26 Bristol Myers Co Produits tels que des tampons, pour nettoyage ou d'autres usages et compositions liquides pour preparer ces produits
DE2920500A1 (de) 1979-05-21 1980-11-27 Boehringer Sohn Ingelheim Pharmazeutische zubereitung in form eines polyacrylatfilmes
US4374126A (en) 1981-02-23 1983-02-15 Warner-Lambert Company Film forming antimicrobial material
US4783335A (en) 1985-11-18 1988-11-08 The Kendall Company Controlled topical application of bioactive reagent
EP0260859A1 (en) * 1986-09-19 1988-03-23 SMITH & NEPHEW UNITED, INC. A medicated skin preparation
JP2504077B2 (ja) * 1987-10-21 1996-06-05 日産化学工業株式会社 抗真菌剤組成物
JP3803393B2 (ja) * 1994-01-12 2006-08-02 久光製薬株式会社 爪白癬治療用組成物
US5968542A (en) * 1995-06-07 1999-10-19 Southern Biosystems, Inc. High viscosity liquid controlled delivery system as a device
CA2431236A1 (en) * 2001-01-09 2002-07-18 Israel Dvoretzky Therapeutic film forming composition and treatment system
FR2867684B1 (fr) 2004-03-18 2006-05-05 Galderma Sa Gel creme contenant de l'ivermectine
US20100178262A1 (en) * 2008-12-17 2010-07-15 L'oreal Nail varnish comprising a drying oil, a film-forming polymer and a metal salt
KR20140027319A (ko) * 2011-05-26 2014-03-06 노파르티스 아게 생리학상 활성제의 경피 투여를 위한 조성물
EP2550863A1 (de) 2011-07-27 2013-01-30 Bayer Intellectual Property GmbH Aktivstoffhaltige Partikel auf Polyacrylat-Basis

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3912667A (en) * 1971-09-13 1975-10-14 Spitzer Joseph G Structures such as applicator pads for cleaning and other purposes, propellant compositions for forming the same and process
US6010710A (en) * 1996-03-29 2000-01-04 Merial Direct pour-on skin solution for antiparasitic use in cattle and sheep
US6797724B2 (en) * 1996-03-29 2004-09-28 Merial Direct spot-on antiparasitic skin solution for domestic animals
US6998131B2 (en) * 1996-09-19 2006-02-14 Merial Limited Spot-on formulations for combating parasites
US20100078262A1 (en) * 2007-12-07 2010-04-01 Flexible Lifeline Systems, Inc. Enclosed track system for a fall protection system

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
魏文德: "《有机化工原料大全 第四卷》", 31 March 1994, 化学工业出版社 *

Also Published As

Publication number Publication date
BR112016016841A2 (zh) 2017-08-08
AU2017202622A1 (en) 2017-05-18
NZ733600A (en) 2020-12-18
ES2882976T3 (es) 2021-12-03
MX2016009318A (es) 2016-10-13
CN106029055B (zh) 2020-08-14
NZ722669A (en) 2018-01-26
CA2936806C (en) 2022-03-15
JP2017503818A (ja) 2017-02-02
BR112016016841B1 (pt) 2022-09-06
EP3096739A1 (en) 2016-11-30
CL2016001839A1 (es) 2017-05-26
WO2015109312A1 (en) 2015-07-23
CA2936806A1 (en) 2015-07-23
AU2015206219A1 (en) 2016-08-18
US20150201611A1 (en) 2015-07-23
AU2015206219B2 (en) 2017-04-27
EP3096739B1 (en) 2021-04-14
US9756852B2 (en) 2017-09-12
JP6596432B2 (ja) 2019-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2018202648B2 (en) Topical compositions comprising fipronil and permethrin and methods of use
CN102869253B (zh) 包含多种活性剂的杀寄生物组合物及其方法和用途
CN103957701A (zh) 包含异噁唑啉活性剂的杀寄生物组合物，其方法和用途
CN107427496A (zh) 包含异噁唑啉活性剂的长效可注射配制剂、其方法和用途
CN106029055A (zh) 局部递送配制剂
US11773066B2 (en) Indazolylcyanoethylamino compound, compositions of same, method of making, and methods of using thereof
NZ733600B2 (en) Topical Delivery Formulation

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1228279

Country of ref document: HK

TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20190715

Address after: Georgia

Applicant after: Bollinger Ingham Animal Health USA

Address before: Georgia

Applicant before: Cimmeria limited-liability company

TA01 Transfer of patent application right
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant