CN107427496A - 包含异噁唑啉活性剂的长效可注射配制剂、其方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于抗击动物中的寄生物的长效可注射配制剂，包含至少一种异噁唑啉活性剂，泊洛沙姆和共溶剂。本发明也提供用于根除、控制和预防动物中的寄生物感染和侵袭的改善的方法，包括将本发明的长效可注射配制剂给药至有需要的动物。

Description

包含异噁唑啉活性剂的长效可注射配制剂、其方法和用途
与有关申请的交叉引用
本申请要求2015年2月26日提交的U.S.临时申请No.62/121,350的益处，通过援引将其并入本文。
发明领域
本发明提供长效可注射配制剂，包含至少一种异噁唑啉活性剂，氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物(泊洛沙姆)和任选的共溶剂；这些配制剂针对寄生物(包括外寄生物(例如蚤或蜱)和/或内寄生物)的用途，和用于预防或治疗动物中的寄生物感染和侵袭的方法。
发明背景
动物比如哺乳动物和鸟类常常易受寄生物侵袭/感染。这些寄生物可以是外寄生物比如蚤、蜱和寄生蝇，和内寄生物比如线虫和其它蠕虫。驯养动物比如猫和狗常常受下述外寄生物中的一种或多种所侵染：
蚤(例如栉首蚤属(Ctenocephalides spp.)，比如猫栉首蚤(Ctenocephalidesfelis)等)；
蜱(例如扇头蜱属(Rhipicephalus spp.)，硬蜱属(Ixodes spp.)，革蜱属(Dermacentor spp.)，花蜱属(Amblyomma spp.)，等)；
螨(例如蠕形螨属(Demodex spp.)，疥螨属(Sarcoptes spp.)，耳螨属(Otodectesspp.)，等)；
-虱(例如嚼虱属(Trichodectes spp.)，姬螯螨属(Cheyletiella spp.)，Linognathus spp.等)；
-蚊(伊蚊属(Aedes spp.)，库蚊属(Culex spp.)，按蚊属(Anopheles spp.)等)；和
-蝇(黑角蝇属(Haematobia spp.)，家蝇属(Musca spp.)，螫蝇属(Stomoxysspp.)，皮蝇属(Dermatobia spp.)，Cochliomyia spp.等)。
蚤是特别的问题，原因是它们不仅不利地影响动物或人类的健康，还导致大量心理压力。此外，蚤也可以是将病原物比如狗绦虫(Dipylidium caninum)的传播至动物和人类。
类似地，蜱也危害动物或人类的身体和心理健康。然而，与蜱有关的最严重的问题是它们同时是人类和动物中的病原物的媒介。可以由蜱传播的主要疾病包括包柔螺旋体病(由伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)引起的Lyme病)，巴贝西虫病(或者由巴贝虫属(Babesia spp.)引起的梨浆虫病)和立克次体病(例如Rocky Mountain斑点热)。蜱也释放导致宿主炎症或麻痹的毒素。有时候，这些毒素对宿主是致命的。
类似地，家畜也易受寄生物侵袭。例如，牛受许多寄生虫影响。在某些地区，牛中流行的寄生物是扇头蜱属(Rhipicephalus)的蜱种类，特别是微小扇头蜱(牛蜱)，消色扇头蜱和具环扇头蜱种的那些。蜱比如微小扇头蜱(Rhipicephalus microplus)(原名微小牛蜱(Boophilus microplus))是难以防治的，原因是它们在放牧家畜的牧场产卵。该类蜱被认为是单个宿主类蜱，其未成熟和成虫阶段均在一只动物上度过，随后雌蜱充血并从宿主脱落以在环境中产卵。蜱的生命循环是大约3至4周。除了牛之外，微小扇头蜱(Rhipicephalusmicroplus)还可以侵染水牛、马、驴、山羊、绵羊、鹿、猪和狗。动物上的沉重蜱负担能够降低产量并损害皮毛，以及传播疾病比如巴贝西虫病("牛热病")和无形体病。
动物和人类也罹患内寄生物感染包括例如蠕虫病，其由归为绦虫、线虫和吸虫(trematodes)(扁虫或吸虫(flukes))的寄生虫引起。这些寄生物不利地影响动物的营养并导致猪、羊、马和牛的严重经济损失，还影响伴侣动物和家禽。动物和人类胃肠道中存在的其它寄生物包括钩口线虫属(Ancylostoma)，板口线虫属(Necator)，蛔虫属(Ascaris)，类圆线虫属(Strongyloides)，毛线虫属(Trichinella)，毛细线虫属(Capillaria)，弓蛔虫属(Toxocara)，弓蛔线虫属(Toxascaris)，鞭虫属，蛲虫属(Enterobius)和血液或其它组织和器官存在的寄生物比如丝虫和类圆线虫属，弓蛔虫属(Toxocara)和毛线虫属(Trichinella)的肠外阶段。
最近，含异噁唑和异噁唑啉的化合物已经展示有效地对抗危害动物的寄生物。例如，US 7,964,204(属于DuPont，通过援引将其全部并入本文)公开根据下式(I)的异噁唑啉化合物，其对外寄生物和/或内寄生物有活性。
此外，公开的专利申请nos.US 2010/0254960 A1，WO 2007/070606 A2，WO 2007/123855 A2，WO 2010/003923 A1，US7951828&US7662972，US 2010/0137372 A1，US 2010/0179194 A2，US 2011/0086886 A2，US 2011/0059988 A1，US 2010/0179195 A1和WO 2007/075459 A2和U.S.专利号8,410,153；7,947,171；8,618,126；8,466,115；8,383,659；8,853,186；7,951,828和7,662,972(全都通过援引将其全部并入本文)描述各种其它杀寄生物的异噁唑啉化合物。描述了各种其它杀寄生物的异噁唑啉化合物和包含其的配制剂的其它公开的专利申请包括WO 2007/079162 A1，WO 2008/154528 A1，WO 2009/002809 A2，WO2011/149749 A1，WO 2013/078070，WO 2014/439475 A1，US 8,466,115，WO 2012/120399，WO 2014/039484，WO 2014/189837，(Zoetis)和WO2012 120135A1(Novartis)。WO 2012/089623描述了包含四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)的局部的异噁唑啉配制剂。WO 2013/039948 A1提供局部兽医学组合物，包含至少一种异噁唑啉活性剂；和WO 2013/119442 A1提供口服兽医学组合物比如软咀嚼剂，包含至少一种异噁唑啉活性剂。通过援引将全部上述公开整体并入本文。
除了局部和口服剂型以外，有时可能将活性剂配制为长效配制剂，取决于例如单独活性剂的理化特性；这些特性包括例如溶解度，生物利用度等。比如说，US 6,733,767和US 8,362,086(通过援引将其全部均并入本文)提供长效可注射配制剂，包含生物学活性物质，例如阿维菌素(avermectin)或密比霉素(milbemycin)和生物学可接受的聚合物。
虽然上述文献中描述了包含单独或与其它活性剂组合的异噁唑活性剂的组合物，仍然需要兽医学组合物和具有经改善的效力、生物可获得性和作用谱的保护动物对抗内寄生物和/或外寄生物的方法。更特别地，需要开发长效包含异噁唑啉化合物的可注射配制剂，其具有良好的生物利用度和在注射位置展示降低的刺激，同时仍然有效地对抗寄生物(例如蚤和蜱)持续长时间(例如三(3)至六(6)个月或更长)。
援引加入
任意前述申请和其中或在其申请过程期间引用的全部文献(“申请所引文献”)和申请所引文献引用的或参考的全部文献，和本文引用的或参考的全部文献(“本文所引文献”)，和本文所引文献引用的或参考的全部文献，以及本文或通过援引并入本文的任意文献中提及的任意产品的任意生产商的指南、说明书、产品说明书和产品说明页，在此处通过援引并入本文并且可以用于本发明的实施中。
本申请中引用或指定任意文献并非承认该文献是本发明的现有技术。
发明概要
本发明涉及新的和创造性的用于治疗或预防动物中的寄生物感染或侵袭的长效可注射配制剂，包含抗寄生物有效量的至少一种异噁唑啉化合物、泊洛沙姆和任选的共溶剂，其中所述配制剂除泊洛沙姆以外不含如本文所定义的药学上可接受的聚合物。如本文所用，术语"泊洛沙姆"意指氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物。在本发明的长效可注射配制剂中可以使用不同等级、来源和品牌的氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物。类似地，出于本申请意图，液态聚乙二醇(PEGs)被视为是共溶剂而并不视为是药学上可接受的聚合物
按照本发明已发现的是，本发明配制剂一般地显示希望的生物利用度和效力的持续时间，同时在注射位置导致最低的刺激。组合物也提供温血和鸟类动物接受者所希望的安全特征。此外，已发现所述配制剂的单次给药一般地提供对抗一种或多种寄生物(外寄生物)的有效活性，同时还倾向提供活性的快速起效、长活性持续时间和/或希望的安全特征。
本发明涵盖异噁唑啉组合物的用途或兽医学用途，用于处理或阻止或预防动物(野生或驯养)的寄生物感染和侵袭，所述动物包括牲畜和伴侣动物比如猫、狗、马、鸡、绵羊、山羊、猪、火鸡和牛，目的是从这些宿主除去所述动物一般遭遇的寄生物。
本发明也提供治疗或预防动物中的寄生物感染和侵袭的方法，包括将有效量的包含抗寄生物有效量的至少一种异噁唑啉化合物的长效可注射配制剂与泊洛沙姆和共溶剂一起给药，其中所述配制剂不含如本文所定义的药学上可接受的生物可降解的聚合物。令人惊讶地，已发现本文描述的含异噁唑啉的配制剂展示对有害寄生物(例如外寄生物比如蚤和蜱)优异广谱效力，其起效更快速、并且与其它可注射配制剂相比持续更长的时间、同时在注射位置展示最低刺激，所述其它可注射配制剂本领域已知的含有异噁唑啉活性剂。
本发明也提供异噁唑啉在制备治疗或预防动物中的寄生物的长效可注射配制剂中的用途。
在一种实施方式中，本发明提供长效可注射配制剂包含抗寄生物有效量的至少一种下式(I)异噁唑啉，和与之组合的药学上或兽医学上可接受的液体载体，其中变量A1，A2，A3，A4，A5，A6，B1，B2，B3，R1，R2，R4，R5，W和n如本文定义。
在某些实施方式中，长效可注射配制剂和方法包含4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异噁唑基]-N-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]-1-萘甲酰胺充当活性剂。
在其它实施方式中，长效可注射配制剂可以还包含一种或多种内吸活性的额外活性剂。内吸起效的活性剂可以包括但不限于不同结构的异噁唑啉活性剂，内吸起效的新烟碱类活性剂，内吸起效的1-N-芳基吡唑活性剂，大环内酯比如阿维菌素(avermectin)和密比霉素(milbemycin)化合物，环状缩肽比如艾莫德斯(emodepside)或PF1022A或其类似物，苯并咪唑，咪唑并噻唑，四氢嘧啶活性剂，有机磷酸酯活性剂，保松噻，副梅花状青霉酰胺(paraherquamide)活性剂和/或marcfortine活性剂，吡喹酮，氯生太尔，氯舒隆，多杀霉素(spinosyn)或类多杀霉素(spinosoid)活性剂，氨基乙腈活性剂，芳基并吡咯-2-基氰基乙基活性剂，内吸起效的昆虫生长调节剂。在一种实施方式中，长效可注射配制剂包含至少一种大环内酯活性剂，包括但不限于阿维菌素类(avermectins)或密比霉素类(milbemycins)。在某些实施方式中，阿维菌素(avermectin)或密比霉素(milbemycin)活性剂是依立诺克丁，依维菌素，司拉克丁(selamectin)，milbemectin，密比霉素D(milbemycinD)，密比霉素肟，或莫昔克丁(moxidectin)。
在其它实施方式中，所述组合物和方法包括噻菌灵，丙氧苯唑，甲苯咪唑，硫苯唑，硫氧苯唑，丙硫多菌灵，三氯苯达唑，苯硫氨酯，保松噻，噻嘧啶，噻烯氢嘧啶，吡喹酮，氯生太尔，氯舒隆，氨基乙腈活性剂，或芳基并吡咯-2-基氰基乙基氨基活性剂中的至少一种。
本发明目的并不在于在本发明中涵盖任意事先已知的产品、制备产品的过程或使用产品的方法，因此申请人保留权利并在此处公开对任意事先已知产品、过程或方法的放弃。还应注意，本发明不倾向在本发明范围内涵盖不符合USPTO(35U.S.C.§112，第一段)或EPO(EPC第83条)书面描述和实施要求的任意产品、方法或产品的制备或使用产品的方法，从而申请人保留权利并在此处公开对于上述任意产品、方法或产品的制备或使用产品的方法的放弃。
这些和其它实施方式由下述详述部分公开或阐明并被其涵盖。
附图说明
下述详述通过实例提供，但并不期望将本发明仅限制于所描述的特定实施方式，其可以与附图结合得到最佳理解，其中：
图1说明蜱附着(血红扇头蜱)的百分比降低，在184和185天对实施例23的处理组Nos.3、4和5用篦子计数72小时。
图2说明在193天实施例23的处理组Nos.3、4和5对蚤(猫栉首蚤)的效力。
发明详述
本发明提供新的和创造性的用于治疗或预防动物中的寄生物感染或侵袭的长效可注射配制剂，包含抗寄生物有效量的至少一种异噁唑啉化合物、泊洛沙姆和任选的共溶剂，其中不存在如本文所定义的其它药学上可接受的聚合物。
还提供治疗和/或预防动物的寄生物感染和侵袭的方法和用途，包括向有需要的动物给药长效配制剂，其包含抗寄生物有效量的至少一种异噁唑啉化合物、泊洛沙姆和任选的共溶剂，其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
在又一实施方式中，本发明提供用于治疗和/或预防动物的寄生物感染和侵袭的长效可注射配制剂，包含抗寄生物有效量的至少一种异噁唑啉化合物和有效量的至少一种额外的内吸起效的活性剂、泊洛沙姆和任选的共溶剂，其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
在本发明的优选实施方式中，长效可注射配制剂包含在室温下(20-25℃)的液体泊洛沙姆。
在又一实施方式中，本发明提供用于治疗和/或预防动物的寄生物感染和侵袭的长效可注射配制剂，包含：
a)抗寄生物有效量的至少一种异噁唑啉活性剂，其是：
i)式(I)异噁唑啉化合物：
其中：
A1，A2，A3，A4，A5和A6独立地选自CR3和N，条件是A1，A2，A3，A4，A5和A6中最多3个是N；
B1，B2和B3独立地选自CR2和N；
W是O或S；
R1是C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，各自任选用独立选自R6的一个或多个取代基取代；
各R2独立地是H，卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6卤代烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6卤代烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6卤代烷基磺酰基，C1-C6烷基氨基，C2-C6二烷基氨基，C2-C4烷氧羰基，—CN或—NO2；
各R3独立地是H，卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C3-C6环烷基，C3-C6卤代环烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6卤代烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6卤代烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6卤代烷基磺酰基，C1-C6烷基氨基，C2-C6二烷基氨基，—CN或—NO2；
R4是H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C4-C7烷基环烷基，C4-C7环烷基烷基，C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧羰基；
R5是H，OR10，NR11R12或Q1；或C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，各自任选用独立选自R7的一个或多个取代基取代；或
R4和R5与它们连接至的氮一起形成含有2至6个碳原子和任选1个额外选自N、S和O的原子的环，所述环任选用独立选自C1-C2烷基，卤素，—CN，—NO2和C1-C2烷氧基的1至4个取代基取代；
各R6独立地是卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，—CN或—NO2；
各R7独立地是卤素；C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6烷基氨基，C2-C8二烷基氨基，C3-C6环烷基氨基，C2-C7烷基羰基，C2-C7烷氧羰基，C2-C7烷基氨基羰基，C3-C9二烷基氨基羰基，C2-C7卤代烷基羰基，C2-C7卤代烷氧羰基，C2-C7卤代烷基氨基羰基，C3-C9二卤代烷基氨基羰基，羟基，—NH2，—CN或—NO2；或Q2；
各R8独立地是卤素，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6卤代烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6卤代烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6卤代烷基磺酰基，C1-C6烷基氨基，C2-C6二烷基氨基，C2-C4烷氧羰基，—CN或—NO2；
各R9独立地是卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C3-C6环烷基，C3-C6卤代环烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6卤代烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6卤代烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6卤代烷基磺酰基，C1-C6烷基氨基，C2-C6二烷基氨基，—CN，—NO2，苯基或吡啶基；
R10是H；或C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，各自任选用一个或多个卤素取代；
R11是H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C4-C7烷基环烷基，C4-C7环烷基烷基，C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧羰基；
R12是H；Q3；或C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，各自任选用独立选自R7的一个或多个取代基取代；或
R11和R12与它们连接至的氮一起形成含有2至6个碳原子和任选1个额外选自N、S和O的原子的环，所述环任选用独立选自C1-C2烷基，卤素，—CN，—NO2和C1-C2烷氧基的1至4个取代基取代；
Q1是苯基环，5-或6-元杂环，或8-，9-或10-元稠合的任选含有选自多至1个O、多至1个S和多至3个N的1至3个杂原子的双环环系，各环或环系任选用独立选自R8一个或多个取代基取代；
各Q2独立地是苯基环或5-或6-元杂环，各环任选用独立选自R9一个或多个取代基取代；
Q3是苯基环或5-或6-元杂环，各环任选用独立选自R9一个或多个取代基取代；和
n是0，1或2；或其药学上可接受的盐；和/或
ii)式(II)异噁唑啉化合物：
其中：
R1是烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，环烷基，卤代环烷基，烷基环烷基或环烷基烷基，其各自是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，羟基，氨基，烷基-或二(烷基)氨基，烷基，环烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，R7S(O)-，R7S(O)2-，R7C(O)-，R7R8NC(O)-，R7OC(O)-，R7C(O)O-，R7C(O)NR8-，-CN或-NO2；
X是芳基或杂芳基，其可以是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，羟基，氨基，烷基-或二(烷基)氨基，烷基，环烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，R7S(O)-，R7S(O)2-，R7C(O)-，R7R8NC(O)-，R7OC(O)-，R7C(O)O-，R7C(O)NR8-，-CN或-NO2；
A1是氧；和
A2是氧，NR2或CR7R8；
G是G-1或G-2；
B1，B2，B3，B4和B5独立地是N或C-R9；
Y是氢，卤素，-CN；或Y是烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，环烷基，烷基环烷基，环烷基烷基，芳基，或者杂环基或杂芳基，其各自未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，羟基，氨基，烷基-或二(烷基)氨基，烷基，环烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，R7S(O)-，R7S(O)2-，R7C(O)-，R7R8NC(O)-，R7OC(O)-，R7C(O)O-，R7C(O)NR8-，-CN或-NO2；或Y是Y-1，Y-2，Y-3，Y-4，Y-5，Y-6，Y-7，Y-8，Y-9，Y-10，Y-11，Y-12或Y-13；
R2，R3独立地是氢，烷基，卤代烷基，硫代烷基，烷硫基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，环烷基，R10S(O)-，R10S(O)2-，R10C(O)-，R10C(S)-，R10R11NC(O)-，R10R11NC(S)-R10OC(O)-；
R4，R5和R6独立地是氢，烷基，卤代烷基，硫代烷基，烷硫基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，环烷基，芳基或杂芳基；
R7和R8独立地是氢，烷基，卤代烷基，硫代烷基，烷硫基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，烯基，卤代烯基，炔基或卤代炔基；
R9是氢，卤素，-CN，或烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，环烷基，卤代环烷基，烷基环烷基或环烷基烷基，其各自是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，羟基，氨基，烷基-或二(烷基)氨基，烷基，环烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，R7S(O)-，R7S(O)2-，R7C(O)-，R7R8NC(O)-，R7OC(O)-，R7C(O)O-，R7C(O)NR8-，-CN或-NO2；
R10，R11，R12和R13各独立地是氢，烷基，卤代烷基，硫代烷基，烷硫基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，烯基，卤代烯基，炔基或卤代炔基；或
R10与R11一起形成＝O、＝S或＝NR2；或
R12与R13一起形成＝O、＝S或＝NR2；
W是O、S或NR2；
n是1-4；和
m是0，1或2；或其药学上可接受的盐；和/或
iv)式(III)异噁唑啉化合物
或其药学上可接受的盐；和/或
iv)式(IV)异噁唑啉化合物
或其药学上可接受的盐；和/或
v)式(V)异噁唑啉化合物：
其中R1，R2和R3独立地是H，Cl，F或CF3；
Y是二价基团
和
T是C1-C6-烷基，其是未经取代的或被下述取代：卤素，氰基，硝基，氨基，羟基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-卤代烷氧基，C1-C6-烷硫基，C1-C6-烷硫基，羧基，氨基甲酰基或C2-C6-烷酰基，其可以是未经取代的或在烷基部分中被卤素取代，或其药学上可接受的盐；和/或
vi)式(VI)异噁唑啉化合物：
其中Y是氢，氟，氯或溴；
R1是用2-4个选自下述的取代基取代的苯基：卤素，甲基，二氟甲基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基或三氟乙氧基；
R2是甲基，氟甲基，三氟甲基或全氟乙基；
R3a和R3b独立地选自氢，甲基，乙基或氟甲基；或R3a和R3b与它们连接至的碳组合一起形成环戊基环或环己基环；或其药学上可接受的盐；
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其是泊洛沙姆；
c)任选地，至少一种共溶剂；
d)任选地，抗氧化剂；和
e)任选地至少一种药学上可接受的添加剂，赋形剂或其混合物；
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
在一种实施方式中，共溶剂是可与水混溶的极性有机溶剂。在一种实施方式中，共溶剂是质子溶剂比如醇(例如乙醇或异丙醇)。在又一实施方式中，共溶剂是极性非质子溶剂比如N-甲基吡咯烷酮，碳酸亚丙酯等。在又一实施方式中，共溶剂是不可与水混溶的有机溶剂。
在又一实施方式中，本发明提供用于治疗和/或阻止(预防)动物的寄生物感染和侵袭的长效可注射配制剂，包含：
a)抗寄生物有效量的至少一种式(I)异噁唑啉化合物：
其中：
A1，A2，A3，A4，A5和A6独立地选自CR3和N，条件是A1，A2，A3，A4，A5和A6中最多3个是N；
B1，B2和B3独立地选自CR2和N；
W是O或S；
R1是C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，各自任选用独立选自R6的一个或多个取代基取代；
各R2独立地是H，卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6卤代烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6卤代烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6卤代烷基磺酰基，C1-C6烷基氨基，C2-C6二烷基氨基，C2-C4烷氧羰基，—CN或—NO2；
各R3独立地是H，卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C3-C6环烷基，C3-C6卤代环烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6卤代烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6卤代烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6卤代烷基磺酰基，C1-C6烷基氨基，C2-C6二烷基氨基，—CN或—NO2；
R4是H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C4-C7烷基环烷基，C4-C7环烷基烷基，C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧羰基；
R5是H，OR10，NR11R12或Q1；或C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，各自任选用独立选自R7的一个或多个取代基取代；或
R4和R5与它们连接至的氮一起形成含有2至6个碳原子和任选1个额外选自N、S和O的原子的环，所述环任选用独立选自C1-C2烷基，卤素，—CN，—NO2和C1-C2烷氧基的1至4个取代基取代；
各R6独立地是卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，—CN或—NO2；
各R7独立地是卤素；C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6烷基氨基，C2-C8二烷基氨基，C3-C6环烷基氨基，C2-C7烷基羰基，C2-C7烷氧羰基，C2-C7烷基氨基羰基，C3-C9二烷基氨基羰基，C2-C7卤代烷基羰基，C2-C7卤代烷氧羰基，C2-C7卤代烷基氨基羰基，C3-C9二卤代烷基氨基羰基，羟基，—NH2，—CN或—NO2；或Q2；
各R8独立地是卤素，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6卤代烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6卤代烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6卤代烷基磺酰基，C1-C6烷基氨基，C2-C6二烷基氨基，C2-C4烷氧羰基，—CN或—NO2；
各R9独立地是卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C3-C6环烷基，C3-C6卤代环烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6卤代烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6卤代烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6卤代烷基磺酰基，C1-C6烷基氨基，C2-C6二烷基氨基，—CN，—NO2，苯基或吡啶基；
R10是H；或C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，各自任选用一个或多个卤素取代；
R11是H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C4-C7烷基环烷基，C4-C7环烷基烷基，C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧羰基；
R12是H；Q3；或C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，各自任选用独立选自R7的一个或多个取代基取代；或
R11和R12与它们连接至的氮一起形成含有2至6个碳原子和任选1个额外选自N、S和O的原子的环，所述环任选用独立选自C1-C2烷基，卤素，—CN，—NO2和C1-C2烷氧基的1至4个取代基取代；
Q1是苯基环，5-或6-元杂环，或8-，9-或10-元稠合的任选含有选自多至1个O、多至1个S和多至3个N的1至3个杂原子的双环环系，各环或环系任选用独立选自R8一个或多个取代基取代；
各Q2独立地是苯基环或5-或6-元杂环，各环任选用独立选自R9一个或多个取代基取代；
Q3是苯基环或5-或6-元杂环，各环任选用独立选自R9一个或多个取代基取代；和
n是0，1或2；
或其药学上可接受的盐；
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其是泊洛沙姆；
c)任选地，至少一种共溶剂；
d)任选地，抗氧化剂；和
e)任选地，至少一种药学上可接受的添加剂，赋形剂或其混合物；
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
在又一实施方式中，本发明提供用于治疗和/或阻止(预防)动物的寄生物感染和侵袭的长效可注射配制剂，包含：
a)抗寄生物有效量的式(Ia)异噁唑啉化合物：
或其药学上可接受的盐
b)任选地，至少一种药学上可接受的聚合物，其是泊洛沙姆；
c)任选地，至少一种共溶剂；
d)任选地，抗氧化剂；和
e)任选地，至少一种药学上可接受的添加剂，赋形剂或其混合物；
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
在又一实施方式中，本发明提供用于治疗和/或阻止(预防)动物的寄生物感染和侵袭的长效可注射配制剂，包含：
a)抗寄生物有效量的至少一种式(II)异噁唑啉化合物：
其中：
R1是烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，环烷基，卤代环烷基，烷基环烷基或环烷基烷基，其各自是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，羟基，氨基，烷基-或二(烷基)氨基，烷基，环烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，R7S(O)-，R7S(O)2-，R7C(O)-，R7R8NC(O)-，R7OC(O)-，R7C(O)O-，R7C(O)NR8-，-CN或-NO2；
X是芳基或杂芳基，其可以是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，羟基，氨基，烷基-或二(烷基)氨基，烷基，环烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，R7S(O)-，R7S(O)2-，R7C(O)-，R7R8NC(O)-，R7OC(O)-，R7C(O)O-，R7C(O)NR8-，-CN或-NO2；
A1是氧；和
A2是氧，NR2或CR7R8；
G是G-1或G-2；
B1，B2，B3，B4和B5独立地是N或C-R9；
Y是氢，卤素，-CN；或Y是烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，环烷基，烷基环烷基，环烷基烷基，芳基，或者杂环基或杂芳基，其各自未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，羟基，氨基，烷基-或二(烷基)氨基，烷基，环烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，R7S(O)-，R7S(O)2-，R7C(O)-，R7R8NC(O)-，R7OC(O)-，R7C(O)O-，R7C(O)NR8-，-CN或-NO2；或Y是Y-1，Y-2，Y-3，Y-4，Y-5，Y-6，Y-7，Y-8，Y-9，Y-10，Y-11，Y-12或Y-13；
R2，R3独立地是氢，烷基，卤代烷基，硫代烷基，烷硫基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，环烷基，R10S(O)-，R10S(O)2-，R10C(O)-，R10C(S)-，R10R11NC(O)-，R10R11NC(S)-R10OC(O)-；
R4，R5和R6独立地是氢，烷基，卤代烷基，硫代烷基，烷硫基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，环烷基，芳基或杂芳基；
R7和R8独立地是氢，烷基，卤代烷基，硫代烷基，烷硫基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，烯基，卤代烯基，炔基或卤代炔基；
R9是氢，卤素，-CN，或烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，环烷基，卤代环烷基，烷基环烷基或环烷基烷基，其各自是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，羟基，氨基，烷基-或二(烷基)氨基，烷基，环烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，R7S(O)-，R7S(O)2-，R7C(O)-，R7R8NC(O)-，R7OC(O)-，R7C(O)O-，R7C(O)NR8-，-CN或-NO2；
R10，R11，R12和R13各独立地是氢，烷基，卤代烷基，硫代烷基，烷硫基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，烯基，卤代烯基，炔基或卤代炔基；或
R10与R11一起形成＝O、＝S或＝NR2；或
R12与R13一起形成＝O、＝S或＝NR2；
W是O、S或NR2；
n是1-4；和
m是0，1或2；或其药学上可接受的盐；
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其是泊洛沙姆；
c)任选地，至少一种共溶剂；
d)任选地，抗氧化剂；和
e)任选地，至少一种药学上可接受的添加剂，赋形剂或其混合物；
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
在又一实施方式中，本发明提供用于治疗和/或阻止(预防)动物的寄生物感染和侵袭的长效可注射配制剂，包含：
a)抗寄生物有效量的至少一种式II-1.001至II-1.025和II-2.00-II-2.018的异噁唑啉化合物：
化合物II-1.001至II-1.025
化合物II-2.001至II-2.018
或其药学上可接受的盐；
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其是泊洛沙姆；
c)任选地，至少一种共溶剂；
d)任选地，抗氧化剂；和
e)任选地，至少一种药学上可接受的添加剂，赋形剂或其混合物；
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
在又一实施方式中，本发明提供用于治疗和/或阻止(预防)动物的寄生物感染和侵袭的长效可注射配制剂，包含：
a)抗寄生物有效量的式(III)异噁唑啉化合物
或其药学上可接受的盐；
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其是泊洛沙姆；
c)任选地至少一种共溶剂；
d)任选地，抗氧化剂；和
e)任选地，至少一种药学上可接受的添加剂，赋形剂或其混合物；
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
在又一实施方式中，本发明提供用于治疗和/或阻止(预防)动物的寄生物感染和侵袭的长效可注射配制剂，包含：
iv)抗寄生物有效量的式(IV)异噁唑啉化合物
或其药学上可接受的盐；
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其是泊洛沙姆；
c)任选地至少一种共溶剂；
d)任选地，抗氧化剂；和
e)任选地，至少一种药学上可接受的添加剂，赋形剂或其混合物；
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
在又一实施方式中，本发明提供用于治疗和/或阻止(预防)动物的寄生物感染和侵袭的长效可注射配制剂，包含：
a)抗寄生物有效量的至少一种式(V)异噁唑啉化合物：
其中R1，R2和R3独立地是H，Cl，F或CF3；
Y是二价基团
和
T是C1-C6-烷基，其是未经取代的或被下述取代：卤素，氰基，硝基，氨基，羟基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-卤代烷氧基，C1-C6-烷硫基，C1-C6-烷硫基，羧基，氨基甲酰基或C2-C6-烷酰基，其可以是未经取代的或在烷基部分中被卤素取代，或其药学上可接受的盐
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其是泊洛沙姆；
c)任选地，至少一种共溶剂；
d)任选地，抗氧化剂；和
e)任选地，至少一种药学上可接受的添加剂，赋形剂或其混合物；
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
在又一实施方式中，本发明提供用于治疗和/或阻止(预防)动物的寄生物感染和侵袭的长效可注射配制剂，包含
a)抗寄生物有效量的式(Va)异噁唑啉化合物：
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其是泊洛沙姆；
c)任选地，至少一种共溶剂；
d)任选地，抗氧化剂；和
e)任选地，至少一种药学上可接受的添加剂，赋形剂或其混合物；
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
在又一实施方式中，本发明提供用于治疗和/或阻止(预防)动物的寄生物感染和侵袭的长效可注射配制剂，包含
a)抗寄生物有效量的至少一种式(VI)化合物：
其中
Y是氢，氟，氯或溴；
R1是用2-4个选自下述的取代基取代的苯基：卤素，甲基，二氟甲基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基或三氟乙氧基；
R2是甲基，氟甲基，三氟甲基或全氟乙基；
R3a和R3b独立地选自氢，甲基，乙基或氟甲基；或R3a和R3b与它们连接至的碳组合一起形成环戊基环或环己基环；或其药学上可接受的盐
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其是泊洛沙姆；
c)任选地至少一种共溶剂；
d)任选地，抗氧化剂；和
e)任选地，至少一种药学上可接受的添加剂，赋形剂或其混合物；
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
在又一实施方式中，本发明提供用于治疗和/或阻止(预防)动物的寄生物感染和侵袭的长效可注射配制剂，包含：
a)抗寄生物有效量的至少一种式(VIa)化合物：
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其是泊洛沙姆；
c)任选地至少一种共溶剂；
d)任选地，抗氧化剂；和
e)任选地，至少一种药学上可接受的添加剂，赋形剂或其混合物；
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
在又一实施方式中，本发明的长效可注射配制剂包含抗寄生物有效量的至少一种式(I)异噁唑啉，其具有式(Ib)：
或其药学上可接受的盐
其中
R2独立地是卤素，C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基
R4是H或C1-C6烷基；
R5是任选用一个或多个R7取代的C1-C4烷基；和R7是C2-C7烷基羰基，C2-C7烷氧羰基，C2-C7烷基氨基羰基，C3-C9二烷基氨基羰基，C2-C7卤代烷基羰基，C2-C7卤代烷氧羰基，C2-C7卤代烷基氨基羰基，C3-C9二卤代烷基氨基羰基(例如，-CH2C(O)NHCH2CF3)；和
n是0，1或2。
在又一实施方式中，本发明的长效可注射配制剂包含抗寄生物有效量的4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异噁唑基]-N-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]-1-萘甲酰胺(式Ia化合物)。
式(I)至式(VIa)化合物能够作为存在手性中心的立体异构体存在，并且这些单独的立体异构体涵盖在本文描述的结构式中。于是，在又一实施方式中，本发明的长效可注射配制剂包含抗寄生物有效量的至少一种对映体富集的式(I)，式(Ia)，式(II)，式(II-1.1001)至式(II-1.025)，式(II-2.001)至式(II-018)，式(III)，式(IV)，式(V)，式(Va)，式(VI)或式(VIa)异噁唑啉或其药学上可接受的盐。在实施方式中，本发明组合物中存在的式(I)至式(VIa)化合物在一种对映体((S)-或(R)-构型)富集的，重量:重量比是至少1.5，至少2，至少5或至少10。在又一实施方式中，本发明组合物中存在的式(I)至式(VIa)化合物是实质上纯的对映体。
从包含其的外消旋混合物制备式(I)至式(VIa)化合物的单独立体异构体(例如下式I-1a和式I-1b立体异构体)的过程完全在本领域普通技术人员的技巧以内。所述过程包括例如重结晶或使用例如AD柱的手性色谱法，并且制备异噁唑啉化合物的单独立体异构体的过程可参见现有技术(参见例如WO 2014/090918 A1，WO 2011/104089 A1或US 2010/0254959 A1)。
各种立体异构体包括对映体，非对映体和阻转异构体。本领域技术人员应理解，在相对其它对映体富集的情况下，一种立体异构体可以是活性更高的和/或可以展示有益特性。此外，本领域技术人员知晓如何分离，富集，和/或选择性地制备本文描述的异噁唑啉化合物的立体异构体。本文描述的式(I)至式(VIa)异噁唑啉化合物含有五元异噁唑啉环中的手性季碳原子(星号*)显示；因此，化合物含有至少两种可能立体异构体(例如对映体)。例如式(Ia)化合物，季碳导致的两种可能立体异构体显示为式(S)-Ia和(R)-Ia：
上述式(S)-Ia化合物具有(S)构型的异噁唑啉环手性碳原子而式(R)-Ia化合物具有(R)构型的环中手性碳。
在一种实施方式中，本发明组合物包含基本上对映体富集的式(I)、(Ia)或(Ib)化合物。术语"基本上富集"意指其中重量:重量比是至少约1.5至1或更高，有利于希望对映体。又一实施方式中，本发明的长效可注射组合物包含基本上(S)-对映体富集的式(I)、(Ia)或(Ib)化合物。在又一实施方式中，本发明的长效可注射组合物包含基本上(R)-对映体富集的式(I)、(Ia)或(Ib)化合物。
在本发明的又一实施方式中，组合物包含(S)-对映体富集的式(I)、(Ia)或(Ib)化合物，重量:重量比是(S)-对映体:(R)-对映体为至少大约2至1或更高。在又一实施方式中，本发明组合物包含(S)-对映体富集的式(I)、(Ia)或(Ib)化合物，重量:重量比是(S)-对映体:(R)-对映体为至少约5至1或更高。在又一实施方式中，本发明组合物包含(S)-对映体富集的式(I)、(Ia)或(Ib)化合物，重量:重量比是(S)-对映体:(R)-对映体为至少大约10至1或更高。在又一实施方式中，本发明组合物包含式(I)、(Ia)或(Ib)化合物，其是实质上纯的(S)-对映体。
在本发明又一实施方式中，组合物包含(R)-对映体富集的式(I)、(Ia)或(Ib)化合物，重量:重量比为(R)-对映体:(S)-对映体是至少大约2至1或更高。在又一实施方式中，本发明组合物包含(R)-对映体富集的式(I)、(Ia)或(Ib)化合物，重量:重量比为(R)-对映体:(S)-对映体是至少约5至1或更高。在又一实施方式中，本发明组合物包含(R)-对映体富集的式(I)、(Ia)或(Ib)化合物，重量:重量比是(R)-对映体:(S)-对映体为至少约10至1或更高。在又一实施方式中，本发明组合物包含式(I)、(Ia)或(Ib)化合物，其是实质上纯的(R)-对映体。
本文描绘的分子结构遵循描述立体化学的标准法则。为了指出立体构型，超出绘图平面且朝向观察者的键通过实心楔形线表示，其中楔形线的宽端连接至超出绘图平面朝向观察者的原子。在绘图平面以下且远离观察者的键通过虚线楔形线表示，其中楔形线的窄端连接至远离观察者的原子。等宽线指出键，其方向相对实心或虚线楔形线显示的键相反或中性；等宽线也描述分子中的键或分子部分，其中并不期望指定特定立体构型。
在本发明的一种实施方式中，更具生物学上活性的对映体据信是式I-1a。式I-1a在异噁唑啉环手性碳处具有(S)构型而式I-1b在手性碳处具有(R)构型。类似地，式(II)至(VIa)异噁唑啉化合物的更具生物学上活性的对映体据信具有(S)-构型异噁唑啉环手性碳。在某些实施方式中，本发明异噁唑啉化合物或包含化合物的组合物是对映体富集的，所述对映体显示显著体外和体内活性(优对映体)、具有有利的毒性特征；而其它相应对映体富集的化合物或组合物显示显著更低的体外和体内活性(劣对映体)。
本发明包含外消旋混合物，例如相等量的式(I)至(VIa)的异噁唑啉化合物的对映体。本发明包括式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)、式(II-1.1001)至式(II-1.025)、式(II-2.001)至式(II-018)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(VI)或式(VIa)化合物，其与外消旋混合物相比是一种对映体富集的。还包括的是式(I)，式(Ia)，式(Ib)，式(II)，式(II-1.1001)至式(II-1.025)，式(II-2.001)至式(II-018)，式(III)，式(IV)，式(V)，式(Va)，式(VI)或式(VIa)化合物的实质上纯的对映体。
在对映体富集的情况下，一种对映体以比其它对映体更高的量存在，和富集程度可以通过对映体过量("ee")来定义，其定义为(2x-l)·100％，其中x是混合物中主要对映体的摩尔级分(例如20％的ee相应于60:40的对映体比率)。在某些实施方式中，本发明组合物包含具有至少50％对映体过量的化合物。在其它实施方式中，本发明组合物包含化合物，其具有至少75％对映体过量，至少90％对映体过量，或至少94％对映体过量的更具活性的异构体。特别重要的是更具活性的异构体(优对映体)的对映体纯的实施方式。
本发明化合物能够作为一个或多个构象异构体存在，原因是围绕键合至芳基或杂芳基环的酰胺键的受限旋转(例如式(I)中键合至萘基的酰胺)。本发明包含构象异构体的混合物。此外，本发明包括一种构象异构体相对其它构象异构体富集的化合物。
应认识到除式(Ia)化合物外，式(I)、式(Ib)、式(II)、式(II-1.1001)至式(II-1.025)、式(II-2.001)至式(II-018)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(VI)和式(VIa)的其它异噁唑啉化合物也具有至少2种可能的对映体，其是异噁唑啉环季碳原子导致的。此外，某些化合物可以包括一个或多个取代基中的其它手性中心。
在一种实施方式中，本发明组合物包含对映体实质上富集的式(Ia)化合物。术语"实质上富集的"意指其中重量:重量比是至少大约1.5至1或更高，希望对映体占优势。在又一实施方式中，本发明的长效可注射组合物包含(S)-对映体实质上富集的式(Ia)化合物。在又一实施方式中，本发明的长效可注射组合物包含(R)-对映体实质上富集的式(Ia)化合物。
相应地，在本发明的一种实施方式中，组合物包含式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)、式(II-1.1001)至式(II-1.025)、式(II-2.001)至式(II-018)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(VI)或式(VIa)化合物，其是(S)-对映体富集的，(S)-对映体:(R)-对映体的重量:重量比为至少大约2至1或更高。在又一实施方式中，本发明组合物包含式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)、式(II-1.1001)至式(II-1.025)、式(II-2.001)至式(II-018)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(VI)或式(VIa)化合物，其是(S)-对映体富集的，(S)-对映体:(R)-对映体的重量:重量比为至少约5至1或更高。在又一实施方式中，本发明组合物包含式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)、式(II-1.1001)至式(II-1.025)、式(II-2.001)至式(II-018)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(VI)或式(VIa)化合物，其是(S)-对映体富集的，(S)-对映体:(R)-对映体的重量:重量比为至少大约10至1或更高。在又一实施方式中，本发明组合物包含式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)、式(II-1.1001)至式(II-1.025)、式(II-2.001)至式(II-018)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(VI)或式(VIa)化合物，其是实质上纯的(S)-对映体。
在本发明又一实施方式中，组合物包含式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)、式(II-1.1001)至式(II-1.025)、式(II-2.001)至式(II-018)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(VI)或式(VIa)化合物，其是(R)-对映体富集的，(R)-对映体:(S)-对映体的重量:重量比为至少大约2至1或更高。在又一实施方式中，本发明组合物包含式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)、式(II-1.1001)至式(II-1.025)、式(II-2.001)至式(II-018)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(VI)或式(VIa)化合物，其是(R)-对映体富集的，(R)-对映体:(S)-对映体的重量:重量比为至少约5至1或更高。在又一实施方式中，本发明组合物包含式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)、式(II-1.1001)至式(II-1.025)、式(II-2.001)至式(II-018)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(VI)或式(VIa)化合物，其是(R)-对映体富集的，(R)-对映体:(S)-对映体的重量:重量比为至少大约10至1或更高。在又一实施方式中，本发明组合物包含式(I)、式(II)、式(II-1.1001)至式(II-1.025)、式(II-2.001)至式(II-018)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(VI)或式(VIa)化合物，其是实质上纯的(R)-对映体。
在又一实施方式中，本发明的长效可注射配制剂包含抗寄生物有效量的至少一种异噁唑啉，其公开于US7,964,204，US 2010/0254960 A1，US2011/0159107，US2012/0309620，US2012/0030841，US2010/0069247，WO 2007/125984，WO 2012/086462，US8318757，US 8466115，US 8618126，US 8822466，US8383659，US8853186，US 2011/0144349，US 8,053,452；US 2010/0137612，US 2010/0254959，US 2011/152081，WO 2012/089623，WO2012/089622，US 8,119,671；US 7,947,715；WO 2102/120135，WO 2012/107533，WO 2011/157748，US 2011/0245274，US 2011/0245239，US 2012/0232026，US 2012/0077765，US2012/0035122，US 2011/0251247，WO 2011/154433，WO 2011/154434，US 2012/0238517，US2011/0166193，WO 2011/104088，WO 2011/104087，WO 2011/104089，US 2012/015946，US2009/0143410，WO 2007/123855 A2，US 2011/0118212，US7951828&US7662972，US 2010/0137372 A1，US 2010/0179194 A2，US 2011/0086886 A2，US 2011/0059988 A1，US 2010/0179195 A1，US 7897630和U.S.7951828，通过援引将其全部并入本文。
在又一实施方式中，本发明的长效可注射配制剂包含抗寄生物有效量的至少一种异噁唑啉化合物，其描述于WO 2009/02451A2和WO 2011/075591A1，通过援引将其全部并入本文。
在一种实施方式中，本发明组合物可以包含约1至约50％(w/v)的异噁唑啉活性剂。在又一实施方式中，组合物包含约5至约50％(w/v)的异噁唑啉活性剂。在又一实施方式中，本发明组合物包含约5至约40％(w/v)或约5至约30％(w/v)的异噁唑啉活性剂。在又一实施方式中，本发明组合物包含约5至约20％(w/v)的异噁唑啉活性剂。在又一实施方式中，组合物可以包含约10至约50％(w/v)的异噁唑啉活性剂。在又一实施方式中，组合物可以包含约10至约40％(w/v)的异噁唑啉活性剂。在又一实施方式中，本发明组合物可以包含约15％至约40％(w/v)，约10％至约35％(w/v)或约15％至约30％(w/v)的异噁唑啉化合物。
在一种实施方式中，本发明组合物可以包含约1％至约70％(w/v)的共溶剂或共溶剂的混合物。在又一实施方式中，本发明组合物可以包含约1％至约60％(w/v)的共溶剂或共溶剂的混合物。在又一实施方式中，本发明组合物可以包含约1％至约50％(w/v)的共溶剂或共溶剂的混合物。在又一实施方式中，组合物可以包含约5％至约50％(w/v)，约5％至约40％(w/v)或约5％至约35％(w/v)的共溶剂或共溶剂的混合物。
在又一实施方式中，本发明组合物可以包含约0.01％至约10％(w/v)的药学上可接受的添加剂，赋形剂或其混合物。在其它实施方式中，组合物可以包含约0.01％至约5％(w/v)，约0.1％至约10％(w/v)或约0.1％至约5％(w/v)的药学上可接受的添加剂，赋形剂或其混合物。
在又一实施方式中，本发明组合物可以包含约0.01％至约3％(w/v)的抗氧化剂。在其它实施方式中，组合物可以包含约0.01％至约2％(w/v)的抗氧化剂。
在某些实施方式中，本发明提供用于治疗和/或预防动物的寄生物感染和侵袭的长效可注射配制剂，包含：
a)约15至30％(w/v)的异噁唑啉活性剂，例如在上文实施方式中提供的任何异噁唑啉化合物(例如式I-VIa化合物)；
b)药学上可接受的聚合物，其是泊洛沙姆；
c)任选地，约5％至70％(w/v)的共溶剂或共溶剂的混合物，其是可与水混溶的极性溶剂；
d)任选地，约0.01％至约2.0％(w/v)的抗氧化剂；和
e)任选地，约0.01％至约5.0％(w/v)的药学上可接受的添加剂，赋形剂或其混合物
其中所述长效可注射组合物中存在的唯一药学上可接受的聚合物是泊洛沙姆和其中泊洛沙姆在总组合物中以代表补充至组合物的100％的比例存在。
在某些实施方式中，本发明提供用于治疗和/或预防动物的寄生物感染和侵袭的长效可注射配制剂，包含：
a)约10至30％(w/v)的异噁唑啉活性剂，例如在上文实施方式中提供的任何异噁唑啉化合物(例如式I-VIa化合物)，比如下式的化合物：
或其药学上可接受的盐,
b)药学上可接受的聚合物，其是泊洛沙姆；
c)任选地，约5％至约70％(w/v)的共溶剂选自乙醇，异丙醇，液态聚乙二醇(例如PEG 400)，或前述任意的混合物；
d)任选地，约0.01％至约2.0％(w/v)的抗氧化剂；和
e)任选地约0.01％至约5.0％(w/v)的药学上可接受的添加剂，赋形剂或其混合物；
其中所述长效可注射组合物中存在的唯一药学上可接受的聚合物是泊洛沙姆和其中泊洛沙姆在总组合物中以代表补充至组合物的100％的比例存在。
本发明的又一实施方式是用于治疗和/或预防动物的寄生物感染和侵袭的长效可注射配制剂，其基本上由下述组成：
a)抗寄生物有效量的至少一种异噁唑啉活性剂，例如在上文实施方式中提供的任何异噁唑啉化合物(例如式I-VIa化合物)，和任选地至少一种本申请中指出的额外活性剂；
b)泊洛沙姆；
c)任选地，至少一种共溶剂，其中所述共溶剂是可与水混溶的极性溶剂；
d)任选地，抗氧化剂；和
e)任选地，至少一种药学上可接受的添加剂，赋形剂或其混合物。
本发明的又一实施方式是用于治疗和/或预防动物的寄生物感染和侵袭的长效可注射配制剂，其由下述组成：
a)抗寄生物有效量的至少一种异噁唑啉活性剂，例如在上文实施方式中提供的任何异噁唑啉化合物(例如式I-VIa的化合物)，和任选地至少一种本申请中指出的额外活性剂；
b)泊洛沙姆；
c)至少一种共溶剂，其中所述共溶剂是极性溶剂可与水混溶的；
d)任选地，抗氧化剂；和
e)任选地，至少一种药学上可接受的添加剂，赋形剂或其混合物。
在本公开和在权利要求中，术语比如"包含"、"包括"、"含有"和"具有"等可以具有美国专利法中赋予它们的含义，并且能够意指"包括"、"涵盖"等；"基本上由……组成"或"基本上由……构成"类似地具有美国专利法中赋予它们的含义，并且该术语是开放式的，允许存在所述特征以外的特征，只要所述的基本的或新的特征不因额外特征的存在而变化，但排除现有技术实施方式。术语"由…组成"排除权利要求中未指定的任何要素、步骤或成分。
定义
本文所用的术语将具有本领域中它们的常规含义，除非另有指定。式(I)的变量定义中提及的有机部分是如术语卤素那样用于单独组成员的单独列表的集合术语。前缀Cn-Cm在各情况下是指基团中碳原子的可能个数。
本文所用的术语"动物"包括全部哺乳动物，鸟类和鱼类并且包括全部脊椎动物。动物包括但不限于猫，狗，牛，鸡，牛，鹿，山羊，马，美洲驼，猪，绵羊和牦牛。还包括全部发育阶段的各动物，包括胚胎和胎儿阶段。在某些实施方式中，动物是非人类动物。
术语"实质上纯的"如本文所用指出化合物或对映体是至少约90％纯的，至少约95％，至少约98％纯的，或更高。
术语"烷基"是指饱和直链、支化、环状、伯、仲或叔烃，包括具有1至20个原子的那些。在某种实施方式中，烷基将包括C1-C12，C1-C10，C1-C8，C1-C6或C1-C4烷基。C1-C10烷基的实例包括，但不限于，甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1,1-二甲基乙基，戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，2,2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1,1-二甲基丙基，1,2-二甲基丙基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1,1-二甲基丁基，1,2-二甲基丁基，1,3-二甲基丁基，2,2-二甲基丁基，2,3-二甲基丁基，3,3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1,1,2-三甲基丙基，1,2,2-三甲基丙基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，庚基，辛基，2-乙基己基，壬基和癸基和它们的异构体。C1-C4-烷基意指例如甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基或1,1-二甲基乙基。
烷基所涵盖的环状烷基或“环烷基”包括具有3至10个碳原子的那些，其具有单个或多个稠环。在某些实施方式中，环烷基包括C4-C7或C3-C4环状烷基。环烷基的非限制性实例包括金刚烷基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基等。
本文描述的烷基可以是未经取代的或用选自下述的一个或多个部分取代：烷基，卤代，卤代烷基，羟基，羧基，酰基，酰氧基，氨基，烷基-或二烷基氨基，酰胺基，芳基氨基，烷氧基，芳氧基，硝基，氰基，叠氮基，硫醇，亚氨基，磺酸，硫酸酯，磺酰基，硫基，亚磺酰基，氨磺酰基，酯，膦酰，氧膦基，磷酰基，膦，硫代酸酯，硫醚，酰卤，酸酐，肟，肼，氨基甲酸酯，膦酸，磷酸酯，膦酸酯，或任意不抑制本发明化合物生物学活性的其它可能官能团，可以是未保护的或视需要保护的，它们是本领域技术人员已知的，例如Greene,等人,ProtectiveGroups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,Third Edition,1999的教导，通过援引并入本文。
术语包括术语"烷基"比如"烷基环烷基"，"环烷基烷基"，"烷基氨基"或"二烷基氨基"应理解为包含连接至其它官能团的如前文所定义的烷基，其中所述基团通过上述所列的基团连接至化合物，本领域技术人员的理解。
术语“烯基”是指直链和支化的碳链，其具有至少一个碳-碳双键。在某种实施方式中，烯基可以包括C2-C20烯基。在其它实施方式中，烯基包括C2-C12，C2-C10，C2-C8，C2-C6或C2-C4烯基。在烯基的一种实施方式中，双键数为1-3，在烯基的又一实施方式中，双键数为1或2。取决于烯基部分在分子上的位置，也预期碳-碳双键和碳数的其它范围。“C2-C10-烯基”基团可以在链中包括多于一个双键。实例包括，但不限于，乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-甲基-乙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-甲基-1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-甲基-2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基；1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-甲基-1-丁烯基，2-甲基-1-丁烯基，3-甲基-1-丁烯基，1-甲基-2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-甲基-3-丁烯基，2-甲基-3-丁烯基，3-甲基-3-丁烯基，1,1-二甲基-2-丙烯基，1,2-二甲基-1-丙烯基，1,2-二甲基-2-丙烯基，1-乙基-1-丙烯基，1-乙基-2-丙烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基，1-甲基-1-戊烯基，2-甲基-1-戊烯基，3-甲基-1-戊烯基，4-甲基-1-戊烯基，1-甲基-2-戊烯基，2-甲基-2-戊烯基，3-甲基-2-戊烯基，4-甲基-2-戊烯基，1-甲基-3-戊烯基，2-甲基-3-戊烯基，3-甲基-3-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-甲基-4-戊烯基，2-甲基-4-戊烯基，3-甲基-4-戊烯基，4-甲基-4-戊烯基，1,1-二甲基-2-丁烯基，1,1-二甲基-3-丁烯基，1,2-二甲基-1-丁烯基，1,2-二甲基-2-丁烯基，1,2-二甲基-3-丁烯基，1,3-二甲基-1-丁烯基，1,3-二甲基-2-丁烯基，1,3-二甲基-3-丁烯基，2,2-二甲基-3-丁烯基，2,3-二甲基-1-丁烯基，2,3-二甲基-2-丁烯基，2,3-二甲基-3-丁烯基，3,3-二甲基-1-丁烯基，3,3-二甲基-2-丁烯基，1-乙基-1-丁烯基，1-乙基-2-丁烯基，1-乙基-3-丁烯基，2-乙基-1-丁烯基，2-乙基-2-丁烯基，2-乙基-3-丁烯基，1,1,2-三甲基-2-丙烯基，1-乙基-1-甲基-2-丙烯基，1-乙基-2-甲基-1-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。
“炔基”是指直链和支化的碳链，其具有至少一个碳-碳三键。在炔基的一种实施方式中，三键数为1-3；在炔基的又一实施方式中，三键数为一或两。在某种实施方式中，炔基包括C2-C20炔基。在其它实施方式中，炔基可以包括C2-C12，C2-C10，C2-C8，C2-C6或C2-C4炔基。取决于炔基部分在分子上的位置，也预期碳-碳三键和碳数的其它范围。例如，术语”C2-C10-炔基”如本文所用是指具有2至10个碳原子且含有至少一个三键的直链或支化的不饱和烃基团，比如乙炔基，丙-1-炔-1-基，丙-2-炔-1-基，正-丁-1-炔-1-基，正-丁-1-炔-3-基，正-丁-1-炔-4-基，正-丁-2-炔-1-基，正-戊-1-炔-1-基，正-戊-1-炔-3-基，正-戊-1-炔-4-基，正-戊-1-炔-5-基，正-戊-2-炔-1-基，正-戊-2-炔-4-基，正-戊-2-炔-5-基，3-甲基丁-1-炔-3-基，3-甲基丁-1-炔-4-基，正-己-1-炔-1-基，正-己-1-炔-3-基，正-己-1-炔-4-基，正-己-1-炔-5-基，正-己-1-炔-6-基，正-己-2-炔-1-基，正-己-2-炔-4-基，正-己-2-炔-5-基，正-己-2-炔-6-基，正-己-3-炔-1-基，正-己-3-炔-2-基，3-甲基戊-1-炔-1-基，3-甲基戊-1-炔-3-基，3-甲基戊-1-炔-4-基，3-甲基戊-1-炔-5-基，4-甲基戊-1-炔-1-基，4-甲基戊-2-炔-4-基或4-甲基戊-2-炔-5-基等。
术语"卤代烷基"是指如本文所定义的烷基，其被一个或多个卤素原子取代。例如C1-C4-卤代烷基包括，但不限于，氯甲基，溴甲基，二氯甲基，三氯甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氯氟甲基，二氯氟甲基，氯二氟甲基，1-氯乙基，1-溴乙基，1-氟乙基，2-氟乙基，2,2-二氟乙基，2,2,2-三氟乙基，2-氯-2-氟乙基，2-氯-2,2-二氟乙基，2,2-二氯-2-氟乙基，2,2,2-三氯乙基，五氟乙基等。
术语"卤代烯基"是指如本文所定义的烯基，其被一个或多个卤素原子取代。
术语"卤代炔基"是指如本文所定义的炔基，其被一个或多个卤素原子取代。
"烷氧基"是指烷基-O-，其中烷基如前文所定义。类似地，术语"烯氧基"，"炔氧基"，"卤代烷氧基"，"卤代烯氧基"，"卤代炔氧基"，"环烷氧基"，"环烯基氧基"，"卤代环烷氧基"，和"卤代环烯基氧基"分别指基团烯基-O-，炔基-O-，卤代烷基-O-，卤代烯基-O-，卤代炔基-O-，环烷基-O-，环烯基-O-，卤代环烷基-O-，和卤代环烯基-O-，其中烯基，炔基，卤代烷基，卤代烯基，卤代炔基，环烷基，环烯基，卤代环烷基，和卤代环烯基如前文所定义。C1-C6-烷氧基的实例包括，但不限于，甲氧基，乙氧基，C2H5-CH2O-，(CH3)2CHO-，正-丁氧基，C2H5-CH(CH3)O-，(CH3)2CH-CH2O-，(CH3)3CO-，正-戊氧基，1-甲基丁氧基，2-甲基丁氧基，3-甲基丁氧基，1,1-二甲基丙氧基，1,2-二甲基丙氧基，2,2-二甲基-丙氧基，1-乙基丙氧基，正-己氧基，1-甲基戊氧基，2-甲基戊氧基，3-甲基戊氧基，4-甲基戊氧基，1,1-二甲基丁氧基，1,2-二甲基丁氧基，1,3-二甲基丁氧基，2,2-二甲基丁氧基，2,3-二甲基丁氧基，3,3-二甲基丁氧基，1-乙基丁氧基，2-乙基丁氧基，1,1,2-三甲基丙氧基，1,2,2-三甲基丙氧基，1-乙基-1-甲基丙氧基，1-乙基-2-甲基丙氧基等。
术语"烷硫基"是指烷基-S-，其中烷基如前文所定义。类似地，术语"卤代烷硫基"，"环烷硫基"等是指卤代烷基-S-和环烷基-S-其中卤代烷基和环烷基如前文所定义。
术语"烷基亚磺酰基"是指烷基-S(O)-，其中烷基如前文所定义。类似地，术语"卤代烷基亚磺酰基"是指卤代烷基-S(O)-，其中卤代烷基如前文所定义。
术语"烷基磺酰基"是指烷基-S(O)2-，其中烷基如前文所定义。类似地，术语"卤代烷基磺酰基"是指卤代烷基-S(O)2-，其中卤代烷基如前文所定义。
术语烷基氨基和二烷基氨基是指烷基-NH-和(烷基)2N-，其中烷基如前文所定义。类似地，术语"卤代烷基氨基"是指卤代烷基-NH-，其中卤代烷基如前文所定义。
术语"烷基羰基"，"烷氧羰基"，"烷基氨基羰基"和"二烷基氨基羰基"是指烷基-C(O)-，烷氧基-C(O)-，烷基氨基-C(O)-和二烷基氨基-C(O)-，其中烷基，烷氧基，烷基氨基和二烷基氨基如前文所定义。类似地，术语"卤代烷基羰基"，"卤代烷氧羰基"，"卤代烷基氨基羰基"，和"二卤代烷基氨基羰基"是指基团卤代烷基-C(O)-，卤代烷氧基-C(O)-，卤代烷基氨基-C(O)-和二卤代烷基氨基-C(O)-，其中卤代烷基，卤代烷氧基，卤代烷基氨基和二卤代烷基氨基如前文所定义。
“芳基”是指6至14个碳原子的一价芳族碳环基团，其具有单环或多个稠环。在某种实施方式中，芳基包括C6-C10芳基。芳基包括，但不限于，苯基，联苯，萘基，四氢萘基，苯基环丙基和茚满基。芳基可以是未经取代的或被选自下述的一个或多个部分取代：卤素，氰基，硝基，羟基，巯基，氨基，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，卤代烷基，卤代烯基，卤代炔基，卤代环烷基，卤代环烯基，烷氧基，烯氧基，炔氧基，卤代烷氧基，卤代烯氧基，卤代炔氧基，环烷氧基，环烯基氧基，卤代环烷氧基，卤代环烯基氧基，烷硫基，卤代烷硫基，环烷硫基，卤代环烷硫基，烷基亚磺酰基，烯基亚磺酰基，炔基-亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，卤代烯基亚磺酰基，卤代炔基亚磺酰基，烷基磺酰基，烯基磺酰基，炔基磺酰基，卤代烷基-磺酰基，卤代烯基磺酰基，卤代炔基磺酰基，烷基氨基，烯基氨基，炔基氨基，二(烷基)氨基，二(烯基)-氨基，二(炔基)氨基，或三烷基甲硅烷基。
术语“芳烷基”或“芳基烷基”是指通过二价亚烷基桥(-CH2-)n键合于母体化合物的芳基，其中n是1-12并且其中“芳基”如前文所定义。
“杂芳基”是指1至15个碳原子，优选1至10个碳原子的一价芳族基团，其具有一个或多个环中的氧、氮和硫杂原子，优选1至4杂原子，或1至3杂原子。氮和硫杂原子可以任选被氧化。所述杂芳基能够具有单环(例如，吡啶基或呋喃基)或多个稠环，条件是连接点是通过杂芳基环原子。优选的杂芳基包括吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基，吡咯基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，呋喃基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，异噻唑基，吡唑基苯并呋喃基，和苯并噻吩基。杂芳基环可以是未经取代的或被对上述芳基所描述的一个或多个部分取代。
"杂环基"、"杂环"或"杂环"是指完全饱和或不饱和的，环状基团，例如3至7元单环或4至7元单环；7至11元双环，或10至15元三环环系，其具有一个或多个环中氧、硫或氮杂原子，优选1至4个或1至3个杂原子。氮和硫杂原子可以任选地氧化而氮杂原子可以任选地季铵化。杂环基团可以在环或环系的任意杂原子或碳原子连接并且可以是未经取代的或被一个或多个对上文芳基描述的部分取代。
示范性单环杂环基团包括，但不限于，吡咯烷基，吡咯基，吡唑基，氧杂环丁烷基，吡唑啉基，咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，噁唑基，噁唑烷基，异噁唑啉基，异噁唑基，噻唑基，噻二唑基，噻唑烷基，异噻唑基，异噻唑烷基，呋喃基，四氢呋喃基，噻吩基，噁二唑基，哌啶基，哌嗪基，2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基，2-氧代氮杂基，氮杂基，4-哌啶酮基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，四氢吡喃基，吗啉基，硫杂吗啉基，硫杂吗啉基亚砜，硫杂吗啉基砜，1,3-二氧杂环戊烷和四氢-1,1-二氧代噻吩基，三唑基，三嗪基，等。
示范性双环杂环基包括但不限于吲哚基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并二氧杂环戊烯基，苯并噻吩基，奎宁环基，喹啉基，四氢异喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并吡喃基，吲嗪基，苯并呋喃基，色酮基，香豆素基，苯并吡喃基，噌啉基，喹喔啉基，吲唑基，吡咯并吡啶基，呋喃并吡啶基(比如呋喃并[2,3-c]吡啶基，呋喃并[3,2-b]吡啶基]或呋喃并[2,3-b]吡啶基)，二氢异吲哚基，二氢喹唑啉基(比如3,4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)，四氢喹啉基等。
示范性三环杂环基团包括咔唑基，苯并吲哚基，菲咯啉基，吖啶基，菲啶基，呫吨基，等。
卤素意指原子氟，氯，溴和碘。“卤代”命名(例如术语卤代烷基中的指称)是指单取代至全卤代取代的全部取代度(例如，对于甲基则是指氯甲基(-CH2Cl)，二氯甲基(-CHCl2)，三氯甲基(-CCl3))。
术语"富集的"意指重量:重量比是至少大约1.05或更高，其中显著体外和体内活性的对映体(优对映体)占优势。
立体异构体和多晶型形式
如上文所指出，本领域技术人员应认识到本发明组合物中的某些化合物可以作为光学活性和外消旋形式存在和分离。具有一个或多个手性中心(包括在硫原子处)的化合物如上文式(I)至式(VIa)的那些可以作为单个对映体或非对映体存在或者作为对映体和/或非对映体的混合物存在。例如，本领域熟知的是亚砜化合物可以是光学活性的且可以作为单个对映体或外消旋混合物存在。此外，本发明组合物中的化合物可以包括一个或多个手性中心，其引起理论数目的光学活性异构体。在本发明组合物中的化合物包括n个手性中心的情况下，该化合物可以包含多至2n个旋光异构体。本发明涵盖组合物，其包含各化合物的特定对映体或非对映体以及本发明化合物的不同对映体和/或非对映体的混合物，其具有本文描述的有用特性。此外，本发明涵盖组合物，其包含一个或多个构象异构体(例如旋转异构体)以及构象异构体的混合物。异噁唑啉化合物的构象异构体可以产生自围绕键合至芳基或杂芳基环的酰胺键的旋转限制(例如式(I)中键合至萘基的酰胺)。光学活性形式能够这样制备：例如，通过选择性结晶技术、通过自光学活性前体合成、通过手性合成、通过用手性固定相色谱分离或者通过酶促拆分来拆分外消旋形式。
此外，本发明组合物中的化合物可以作为水合物或溶剂化物存在，其中在晶型中一定化学计量量的水或溶剂与分子相结合。本发明组合物可以包括活性剂的水合物和溶剂化物。在某些实施方式中，本发明组合物可以包括多至15％(w/w)，多至20％(w/w)，或多至30％(w/w)的特定固体形式。
盐
在可行的情况下，在本发明范围内还预期本发明化合物的酸盐或碱盐。
术语"酸盐"预期化合物与全部药学上可接受的无机或有机酸的盐。无机酸包括矿物酸比如氢卤酸比如氢溴酸和盐酸，硫酸，磷酸和硝酸。有机酸包括全部药学上可接受的脂族、脂环族和芳族的羧酸、二羧酸、三羧酸和脂肪酸。在酸的一种实施方式中，所述酸是直链或支化的，饱和的或不饱和的C1-C20脂族羧酸，其任选由卤素或羟基取代，或者C6-C12芳族羧酸。所述酸的实例是碳酸，甲酸，乙酸，丙酸，异丙酸，戊酸，α-羟基酸比如羟基乙酸和乳酸，氯乙酸，苯甲酸，甲烷磺酸，和水杨酸。二羧酸的实例包括草酸，苹果酸，琥珀酸，酒石酸，富马酸，和马来酸。三羧酸的实例是柠檬酸。脂肪酸包括全部药学上可接受的饱和的或不饱和的脂族或芳族的具有4至24个碳原子的羧酸。实例包括丁酸，异丁酸，仲丁酸，月桂酸，棕榈酸，硬脂酸，油酸，亚油酸，亚麻酸，和苯基硬脂酸。其它酸包括葡糖酸，葡庚糖酸和乳糖酸。
术语"碱盐"预期化合物与全部药学上可接受的无机或有机碱的盐，包括碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。与所述碱形成的盐包括例如碱金属和碱土金属盐，包括但不限于锂、钠、钾、镁或钙盐。与有机碱形成的盐包括一般烃胺盐和杂环胺盐，包括例如铵盐(NH4+)，烷基铵盐和二烷基铵盐，和环状胺的盐比如吗啉盐和哌啶盐。
在又一实施方式中，本发明的长效可注射配制剂包含有效量的至少一种异噁唑啉或其药学上可接受的盐和与之组合的至少一种其它活性剂。在一种实施方式中，长效可注射组合物包含有效量的至少一种式(I)至(VIa)异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐，和与之组合的至少一种其它内吸活性的活性剂。
额外的兽医学/药物活性成分可以与本发明组合物一起使用。在某些实施方式中，额外的活性剂可以包括但不限于杀螨剂，驱蠕虫剂，抗寄生物剂和杀昆虫剂。抗寄生物剂能够包括杀外寄生物剂和/或杀内寄生物剂。
可以包括在本发明组合物中的兽医学药剂是本领域熟知的(参见例如Plumb’Veterinary Drug Handbook,5th Edition,ed.Donald C.Plumb,Blackwell Publishing,(2005)或The Merck Veterinary Manual,9th Edition,(January 2005))并且包括但不限于阿卡波糖，乙酰丙嗪马来酸酯，对乙酰氨基酚，乙酰唑胺，乙酰唑胺钠，乙酸，醋羟胺酸，乙酰半胱氨酸，阿维A，阿昔洛韦，阿苯达唑，沙丁胺醇硫酸酯，阿芬太尼，别嘌醇，阿普唑仑，烯丙孕素，金刚烷胺，阿米卡星硫酸盐，氨基己酸，氨戊酰胺氢硫酸盐，氨茶碱/茶碱，胺碘酮，阿米替林，苯磺酸氨氯地平，氯化铵，钼酸铵，阿莫西林，克拉维酸钾，两性霉素B脱氧胆酸盐，基于脂质的两性霉素B，氨苄西林，安普罗铵，抗酸剂(口服)，抗蛇毒血清，阿扑吗啡，安普霉素硫酸盐，维生素C，天冬酰胺酶，阿司匹林，阿替洛尔，阿替美唑，苯磺阿曲库铵，阿托品硫酸盐，金诺芬(aurnofin)，金硫葡糖，阿扎哌隆，硫唑嘌呤，阿奇霉素，巴氯芬，巴比妥酸盐，贝那普利，倍他米松，氯贝胆碱，比沙可啶，碱式水杨酸铋，博来霉素硫酸盐，十一烯酸勃地酮，溴化物，甲磺酸溴隐亭，budenoside，盐酸丁丙诺啡，盐酸丁螺环酮，白消安，酒石酸布托啡诺，卡麦角林，鲑鱼降钙素，骨化三醇，钙盐，卡托普利，卡茚西林钠，卡比马唑，卡铂，卡尼汀，卡洛芬，卡维地洛，头孢羟氨苄，头孢唑林钠，头孢克肟，clorsulon，头孢哌酮钠，头孢噻肟钠，头孢替坦二钠，头孢西丁钠，头孢泊肟酯，头孢他啶，头孢噻呋钠，头孢噻呋，头孢三嗪钠，头孢氨苄，头孢菌素，头孢匹林，炭(活性炭)，苯丁酸氮芥，氯霉素，氯氮，氯氮+/-克利溴铵，氯噻嗪，马来酸氯苯那敏，盐酸氯丙嗪，氯磺丙脲，金霉素，绒促性素(HCG)，铬，西咪替丁，环丙沙星，西沙必利，顺铂，柠檬酸盐，克拉霉素，氯马斯汀富马酸盐，克仑特罗，克林霉素，氯法齐明，盐酸氯米帕明，氯硝西泮，可乐定，氯前列醇钠，氯氮二钾，clorsulon，氯唑西林，可待因磷酸盐，秋水仙碱，促皮质激素(ACTH)，替可克肽，环磷酰胺，环胞素，赛庚啶，阿糖胞苷，达卡巴嗪，放线菌素D/放线菌素D，达肝素钠，达那唑，丹曲林钠，氨苯砜，地考喹酯，去铁胺甲磺酸盐，地拉考昔，地洛瑞林乙酸盐，去氨加压素乙酸盐，去氧皮质酮特戊酸盐，地托咪定，地塞米松，右泛醇，右雷佐生，右旋糖酐，地西泮，二氮嗪(口服)，双氯非那胺，双氯芬酸钠，双氯西林，枸橼酸乙胺嗪，己烯雌酚(DES)，二氟沙星，地高辛，双氢速甾醇(DHT)，地尔硫，茶苯海明，二巯丙醇/BAL，二甲亚砜，地诺前列素氨丁三醇，二苯基羟基胺，丙吡胺磷酸盐，盐酸多巴酚丁胺，多库酯/DSS，甲磺酸多拉司琼，多潘立酮，盐酸多巴胺，多拉克丁，盐酸多沙普仑，盐酸多塞平，盐酸多柔比星，多西环素，依地酸盐钙二钠，乙二胺四乙酸钙，依酚氯铵，依那普利/依那普利拉，依诺肝素钠，恩氟沙星，硫酸麻黄碱，肾上腺素，依泊汀/红细胞生成素，依立诺克丁，依西太尔，红霉素，盐酸艾司洛尔，环戊丙酸雌二醇，依他尼酸/依他尼酸钠，乙醇(乙醇)，依替膦酸钠，依托度酸，依托咪酯，安乐死剂w/戊巴比妥，法莫替丁，脂肪酸(必需/omega)，非尔氨酯，芬太尼，硫酸亚铁，非格司亭，非那雄胺，氟虫腈，氟苯尼考，氟康唑，氟胞嘧啶，氟氢可的松乙酸盐，氟马西尼，氟米松，氟尼辛葡甲胺，氟尿嘧啶(5-FU)，氟西汀，丙醋氟替卡松，氟伏沙明马来酸盐，甲吡唑(4-MP)，呋喃唑酮，呋塞米，加巴喷丁，吉西他滨HCL，庆大霉素硫酸盐，格列美脲，格列吡嗪，高血糖素，糖皮质类固醇试剂，氨基葡萄糖/软骨素硫酸盐，谷氨酰胺，格列本脲，甘油(口服)，格隆溴铵，戈那瑞林，灰黄霉素，愈创甘油醚，氟烷，谷他血红蛋白-200肝素，羟乙基淀粉，透明质酸钠，肼苯哒嗪，氢氯噻嗪，氢可酮重酒石酸盐，氢化可的松，氢吗啡酮，羟基脲，羟嗪，异环磷酰胺，吡虫啉，咪多卡二丙酸盐，亚胺硫霉素-西司他丁钠，丙米嗪，氨力农乳酸盐，胰岛素，干扰素alfa-2a(人类重组)，碘化物(钠/钾)，吐根(糖浆)，碘泊酸钠，右旋糖酐铁，异氟烷，异丙肾上腺素，异维A酸，异克舒令，伊曲康唑，依维菌素，白陶土/果胶，氯胺酮，酮康唑，酮洛芬，酮咯酸氨丁三醇，乳果糖，亮丙立德，保松噻，左乙拉西坦，左甲状腺素钠，利多卡因，林可霉素，碘塞罗宁钠，赖诺普利，洛莫司汀(CCNU)，虱螨脲，赖氨酸，镁，甘露醇，马波沙星，氮芥，美克洛嗪，甲氯芬那酸，美托咪定，中链甘油三酯，醋酸甲羟孕酮，甲地孕酮乙酸盐，美拉索明，褪黑激素，美洛昔康，美法仑，麦啶，巯嘌呤，美罗培南，二甲双胍，美沙酮，醋甲唑胺，乌洛托品扁桃酸盐/马尿酸盐，甲巯咪唑，甲硫氨酸，美索巴莫，美索比妥钠，甲氨蝶呤，甲氧氟烷，亚甲蓝，哌甲酯，甲泼尼龙，甲氧氯普胺，美托洛尔，metronidaxole，美西律，米勃酮，咪达唑仑，密比霉素肟，矿物质油，米诺环素，米索前列醇，米托坦，米托蒽醌，吗啡硫酸盐，莫昔克丁(moxidectin)，纳洛酮，癸酸诺龙，萘普生，麻醉药(鸦片)激动剂镇痛药，新霉素硫酸盐，新斯的明，烟酰胺，硝唑尼特，烯啶虫胺，呋喃妥因，硝酸甘油，硝普钠，尼扎替丁，新生霉素钠，制霉菌素，奥曲肽乙酸盐，奥沙拉秦钠，奥美拉唑，昂丹司琼，鸦片止泻药，奥比沙星，苯唑西林钠，奥沙西泮，奥昔布宁氯化物，羟吗啡酮，氧四环素，缩宫素，帕米膦酸二钠，pancreplipase，泮库溴铵，巴龙霉素硫酸盐，parozetine，青霉胺，青霉素类包括青霉素、青霉素V钾，喷他佐辛，戊巴比妥钠，木聚硫钠，己酮可可碱，培高利特甲磺酸酯，苯巴比妥，酚苄明，保泰松，去氧肾上腺素，苯基丙醇胺，苯妥英钠，信息素类，非经肠道磷酸，维生素K1/维生素K-1，匹莫苯，哌嗪，吡利霉素，吡罗昔康，聚硫酸化的糖胺聚糖，泊那珠利，氯化钾，氯解磷定，哌唑嗪，泼尼松龙/泼尼松，扑米酮，普鲁卡因胺，丙卡巴肼，丙氯拉嗪，溴丙胺太林，疮疱丙酸杆菌(propionibacterium acnes)注射剂，丙泊酚，普萘洛尔，硫酸鱼精蛋白，伪麻黄碱，欧车前亲水胶，溴吡斯的明，美吡拉敏马来酸盐，乙胺嘧啶，米帕林，奎尼丁，雷尼替丁，利福平，s-腺苷基-甲硫氨酸(SAMe)，盐水/高渗性泻药，司拉克丁(selamectin)，司来吉兰/l-得普尼林，舍曲林，司维拉姆，七氟烷，水飞蓟素/水飞蓟，碳酸氢钠，聚磺苯乙烯钠，葡萄糖酸锑钠，硫酸钠，硫代硫酸钠，垂体生长激素，索他洛尔，大观霉素，螺内酯，司坦唑醇，链激酶，链佐星，二巯丁二酸，琥珀酰氯化胆碱，硫糖铝，舒芬太尼柠檬酸盐，磺胺氯达嗪钠，磺胺嘧啶/trimethroprim，磺胺甲噁唑/甲氧苄啶，磺胺地索辛(sulfadimentoxine)，磺胺地索辛/奥美普林，柳氮磺吡啶，牛磺酸，替泊沙林，terbinafline，特布他林硫酸盐，睾酮，四环素，硫胂胺钠，维生素B1，硫鸟嘌呤，硫喷妥钠，thiotepa，促甲状腺素，硫姆林，替卡西林二钠，替来他明/唑拉西泮，tilmocsin，硫普罗宁，妥布霉素硫酸盐，妥卡尼，妥拉唑林，托芬那酸，托吡酯，曲马多，曲安奈德，曲恩汀，曲洛司坦，阿利马嗪酒石酸盐w/泼尼松龙，曲吡那敏，泰洛星，urdosiol，丙戊酸，钒，万古霉素，加压素，维库溴铵，维拉帕米，长春碱硫酸盐，长春新碱硫酸盐，维生素E/硒，杀鼠灵钠，赛拉嗪，育亨宾，扎鲁司特，齐多夫定(AZT)，乙酸锌/硫酸锌，唑尼沙胺及其混合物。
在本发明的一种实施方式中，本领域已知的芳基吡唑化合物比如苯基吡唑可以与本发明的长效可注射组合物中的异噁唑啉化合物相组合。所述苯基吡唑化合物的实例包括但不限于描述于U.S.专利号6,001,384；6,010,710；6,083,519；6,096,329；6,174,540；6,685,954和6,998,131的那些(全部通过援引并入本文，各自授予Merial,Ltd.,Duluth,GA)。
在本发明的又一实施方式中，可将充当杀螨剂、驱虫剂和/或杀昆虫剂的一种或多种大环内酯或内酰胺加入本发明组合物。
大环内酯包括但不限于阿维菌素类(avermectins)和阿维菌素(avermectin)类似物比如阿维菌素，地马待克丁，多拉克丁，甲氨基阿维菌素，依立诺克丁，依维菌素，拉替菌素(latidectin)，lepimectin，司拉克丁(selamectin)和ML-1,694,554，和密比霉素类(milbemycins)和密比霉素(milbemycin)类似物比如弥拜菌素(milbemectin)，密比霉素D，密比霉素肟，莫昔克丁(moxidectin)和奈马克丁(nemadectin)。还包括的是所述阿维菌素类和密比霉素类的5-氧代和5-肟衍生物。芳基吡唑化合物与大环内酯的组合的实例包括但不限于描述于U.S.专利号6,426,333；6,482,425；6,962,713和6,998,131的那些(通过援引全部并入本文-各自赋予Merial，Ltd.，Duluth，GA)。
大环内酯化合物是本领域已知的并且能够容易地商购获得或通过本领域已知的合成技术获得。可参见广泛存在的技术和商业文献。对于阿维菌素类，依维菌素和阿维菌素，可以参见例如"Ivermectin and Abamectin",1989,by M.H.Fischer and H.Mrozik,William C.Campbell,published by Springer Verlag.或Albers-等人(1981),"Avermectins Structure Determination",J.Am.Chem.Soc.,103,4216-4221。对于多拉克丁，可以参见"Veterinary Parasitology",vol.49,No.1,1993年7月,5-15。对于密比霉素类，可以尤其参见Davies H.G.等人,1986,“Avermectins and Milbemycins”,Nat.Prod.Rep.,3,87-121,Mrozik H.等人,1983,Synthesis of Milbemycins fromAvermectins,Tetrahedron Lett.,24,5333-5336,美国专利号4,134,973和EP 0 677 054。
大环内酯是天然产物或其半合成的衍生物。阿维菌素类(avermectins)和密比霉素类(milbemycins)的结构是密切相关的，例如，都具有复杂的16-元大环内酯环。天然产品阿维菌素类公开于U.S.专利号4,310,519而22,23-二氢阿维菌素化合物公开于U.S.专利号4,199,569。尤其还提及U.S.专利号4,468,390，5,824,653，EP 0 007 812A1，U.K.专利说明书1 390336，EP 0 002 916，和新西兰专利号237 086。天然密比霉素类描述于U.S.专利号3,950,360以及"The Merck Index"12th ed.，S.Budavari，Ed.，Merck&Co.，Inc.WhitehouseStation，New Jersey(1996)引用的各种参考文献中。拉替待克丁描述于“InternationalNonproprietary Names for Pharmaceutical Substances(INN)”，WHO DrugInformation，第17卷，第4期，263-286页，(2003)。这些类别化合物的半合成衍生物是本领域熟知的并且描述于例如U.S.专利号5,077,308，4,859,657，4,963,582，4,855,317，4,871,719，4,874,749，4,427,663，4,310,519，4,199,569，5,055,596，4,973,711，4,978,677，4,920,148和EP 0 667 054。
在本发明的又一实施方式中，本发明包含长效可注射配制剂，其包含异噁唑啉化合物和与之组合的内吸起效的化合物，后者来自杀螨剂或杀昆虫剂类别、称为昆虫生长调节剂(IGRs)。属于该类的化合物是从业者熟知的并且涵盖宽范围的不同化学类别。这些化合物全都通过干扰昆虫病虫害的发育或生长起作用。昆虫生长调节剂描述于例如U.S.专利号3,748,356，3,818,047，4,225,598，4,798,837，4,751,225，EP 0 179 022或U.K.2 140010以及U.S.专利号6,096,329和6,685,954(全部通过援引并入本文)。
在一种实施方式中IGR是模拟保幼激素的化合物。保幼激素模拟物的实例包括印楝素，苯虫醚，苯氧威，烯虫乙酯，烯虫炔酯，烯虫酯，吡丙醚，四氢印楝素和4-氯-2(2-氯-2-甲基-丙基)-5-(6-碘-3-吡啶基甲氧基)哒嗪-3(2H)-酮。
在一种实施方式中，本发明的长效可注射配制剂包含有效量的至少一种式(I)至(VIa)异噁唑啉或其药学上可接受的盐和与之组合的烯虫酯或吡丙醚。
在又一实施方式中，IGR化合物是壳多糖合成抑制剂。壳多糖合成抑制剂包括抑太保，灭蝇胺，除虫脲，啶蜱脲，氟环脲，氟虫脲，氟铃脲，虱螨脲，虫酰肼，氟苯脲，杀铃脲，氟酰脲，1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯脲，1-(2,6-二氟-苯甲酰基)-3-(2-氟-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-苯脲和1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-三氟甲基)苯脲。
在本发明的又一实施方式中，还能够将杀成虫剂杀昆虫剂和杀螨剂加入本发明的长效配制剂。这些包括除虫菊素(其包括瓜叶菊素I，瓜叶菊素Ⅱ，茉酮菊素I，茉酮菊素Ⅱ，除虫菊素I，除虫菊素Ⅱ及其混合物)和拟除虫菊酯，和氨基甲酸酯类，其包括但不限于苯菌灵，氯苯虫威(carbanolate)，甲萘威，克百威，甲硫威，速灭威，蜱虱威，残杀威，涕灭威，丁酮威，杀线威，氰乙肟威(thiocarboxime)和久效威。在一种实施方式中，组合物能够包括氯菊酯和与之组合的异噁唑啉活性剂。
在某些实施方式中，本发明的长效可注射配制剂可以包括一种或多种抗线虫剂，包括但不限于苯并咪唑，咪唑并噻唑，四氢嘧啶和有机磷酸酯类化合物中的活性剂。在某些实施方式中，组合物中可以包括苯并咪唑，包括但不限于，噻菌灵，噻苯咪唑酯，丁苯咪酯，丙氧苯唑，甲苯咪唑，氟苯哒唑，硫苯唑，硫氧苯唑，丙硫多菌灵，环苯达唑，苯硫氨酯，硫菌灵及其o,o-二甲基类似物。
在其它实施方式中，本发明的长效可注射配制剂可以包括咪唑并噻唑化合物，包括但不限于四米唑，保松噻和布他米唑。在其它实施方式中，本发明长效配制剂可以包括四氢嘧啶活性剂，包括但不限于噻嘧啶，奥克太尔和莫仑太尔。适宜的有机磷酸酯活性剂包括但不限于蝇毒磷，敌百虫，皮虫磷，萘肽磷和敌敌畏，庚烯磷，速灭磷，久效磷，TEPP，和杀虫畏。
在其它实施方式中，本发明的长效可注射配制剂可以包括作为中性化合物及其各种盐形式的抗线虫化合物吩噻嗪和哌嗪，乙胺嗪，酚类比如二碘硝基酚，含砷制剂比如硫乙胂氨酸，乙醇胺比如苄酚宁，氯苯磺酸噻苯氧铵，和甲氧乙吡啶；菁类染料包括氯化扑蛲灵，双羟萘酸扑蛲灵和碘二噻宁；异硫氰酸酯包括对双异硫氰基苯，苏拉明钠，酞己炔酯，和各种天然产品包括但不限于，潮霉素B，α-茴蒿素和红藻氨酸。
在其它实施方式中，本发明的长效可注射配制剂可以包括抗吸虫剂。适宜的抗吸虫剂包括，但不限于，米来西类比如米来西D和mirasan；吡喹酮，氯硝安定及其3-甲基衍生物，吡噻硫酮，胺甲硫蒽酮，羟胺硫蒽酮，羟氨喹，硝硫氰胺，硝噻哒唑，硝羟碘苄腈，本领域已知的各种双酚化合物包括毒菌酚，硫氯酚，硫氯酚亚砜和联硝氯酚；各种防霉胺(salicylanilide)化合物包括三溴柳苯胺，羟氯柳苯胺，氯碘酰胺，雷复沙奈(rafoxanide)，溴硫柳酰胺，溴氟硝柳胺和氯生太尔；三氯苯咪唑，双醋氨苯氧乙醚，clorsulon，海妥林和吐根碱。
也可以有利地用于本发明长效配制剂中的驱绦虫化合物包括但不限于，各种盐形式的槟榔碱，丁萘脒，杀螺胺，硝异硫氰二苯醚，巴龙霉素和巴龙霉素II。
在又一其它实施方式中，本发明的长效可注射配制剂可以包括有效对抗节肢动物寄生物的其它活性剂。适宜的活性剂包括但不限于，溴西克林，氯丹，滴滴涕，硫丹，林丹，甲氧滴滴涕，毒杀芬，溴硫磷，乙基溴硫磷，三硫磷，毒虫畏，毒死蜱，巴毒磷，畜蜱磷，二嗪磷，除线磷，乐果，敌噁磷，乙硫磷，伐灭磷，杀螟硫磷，倍硫磷，磷吡酯(fospirate)，碘硫磷，马拉硫磷，二溴磷，伏杀硫磷，亚胺硫磷，辛硫磷，胺丙畏，皮蝇磷，stirofos，烯丙菊酯，氯氟氰菊酯，氯氰菊酯，溴氰菊酯，氰戊菊酯，氟氰戊菊酯，氯菊酯，苯醚菊酯，除虫菊素，苄呋菊酯，苯甲酸苄酯，二硫化碳，克罗米通，除虫脲，二苯胺，双硫仑，异冰片基氰硫基乙酸酯，烯虫酯，舒非仑，pirenonylbutoxide，鱼藤酮，乙酸三苯基锡，氢氧化三苯基锡，避蚊胺，避蚊酯，和化合物1,5a,6,9,9a,9b-六氢-4a(4H)-二苯并呋喃甲醛(MGK-11)，2-(2-乙基己基)-3a,4,7,7a-四氢-4,7-桥亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)二酮(MGK-264)，二丙基-2,5-吡啶二羧酸酯(MGK-326)和2-(辛硫基)乙醇(MGK-874)。
能够与本发明长效配制剂中的异噁唑啉化合物组合的抗寄生物剂能够是生物学上活性的肽或蛋白质，包括但不限于缩肽，其在神经肌肉接点通过刺激属于胰泌素受体家族的突触前受体起效、引起寄生物的麻痹和死亡。缩肽可以是环状缩肽。在缩肽的一种实施方式中，所述缩肽是艾莫德斯(emodepside)(参见Willson et al.,Parasitology,Jan.2003,126(Pt 1):79-86)。在又一实施方式中，缩肽是PF1022A或其衍生物。
在又一实施方式中，本发明的长效可注射配制剂可以包含新烟碱类农药的活性剂。新烟碱类结合并抑制昆虫特异性的烟酸乙酰胆碱受体。在一种实施方式中，能够与异噁唑啉化合物相组合以形成本发明的长效可注射配制剂的新烟碱类杀昆虫剂是吡虫啉。吡虫啉是熟知的新烟碱类活性剂并且是在局部杀寄生物剂产品中的关键活性成分，所述产品是Bayer Animal Health销售的II，K9和K9II和来自Piedmont Animal Health的口服软可咀嚼配制剂AdvantusTM。该类试剂描述于例如U.S.专利号4,742,060或EP 0 892 060。
在又一实施方式中，本发明的长效可注射配制剂可以包含烯啶虫胺，即新烟碱类农药的又一活性剂。烯啶虫胺具有下述化学结构并且是Novartis Animal Health销售的口服产品CAPSTARTM片剂的活性成分。
在每日作为口服片剂提供的情况下，烯啶虫胺对成虫蚤有活性。烯啶虫胺通过干扰正常神经传播起作用并且导致昆虫死亡。烯啶虫胺具有对蚤很快速的起效。例如，CAPSTARTM片剂早在给药30分钟之后就对蚤开始起效，并且指示每天使用。然而，烯啶虫胺仅已知在作为全身性的杀寄生物剂口服给予的情况下是有效的，如CAPSTARTM片剂。
在又一实施方式中，本发明提供本发明长效配制剂，包含4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异噁唑基]-N-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]-1-萘甲酰胺(式Ia)化合物和与之组合的烯啶虫胺。
在又一实施方式中，本发明提供本发明长效配制剂，包含4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异噁唑基]-N-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]-1-萘甲酰胺(式Ia)化合物和与之组合的吡虫啉。
在某些实施方式中，能够与本发明长效配制剂相组合的杀昆虫剂是缩氨脲比如氰氟虫腙。
在又一实施方式中，本发明的长效可注射配制剂可以有利地包括本领域已知的异噁唑啉化合物的组合。这些活性剂描述于US7,964,204，US 2010/0254960 A1，US2011/0159107，US2012/0309620，US2012/0030841，US2010/0069247，WO 2007/125984，WO 2012/086462，US 8318757，US 8466115，US 8618126，US 8822466，US8383659，US8853186，US2011/0144349，US 8,053,452；US 2010/0137612，US 2010/0254959，US 2011/152081，WO2012/089623，WO 2012/089622，US 8,119,671；US 7,947,715；WO 2102/120135，WO 2012/107533，WO 2011/157748，US 2011/0245274，US 2011/0245239，US 2012/0232026，US2012/0077765，US 2012/0035122，US 2011/0251247，WO 2011/154433，WO 2011/154434，US2012/0238517，US 2011/0166193，WO 2011/104088，WO 2011/104087，WO 2011/104089，US2012/015946，US 2009/0143410，WO 2007/123855 A2，US 2011/0118212，US7951828&US7662972，US 2010/0137372 A1，US 2010/0179194 A2，US 2011/0086886 A2，US 2011/0059988 A1，US 2010/0179195 A1，US 7897630和U.S.7951828，通过援引将其全部并入本文。
在本发明的又一实施方式中，能将结袍酸(nodulisporic acid)及其衍生物(一类已知杀螨剂，驱虫剂，抗寄生剂和杀昆虫剂)加入本发明长效配制剂。这些化合物用来治疗或预防人类和动物中的感染且描述于例如U.S.专利号5,399,582，5,962,499，6,221,894和6,399,786，通过援引将其全部并入本文。配制剂可以包括本领域已知结袍酸(nodulisporic acid)衍生物中的一种或多种，包括全部立体异构体，比如描述于上文所引文献中的那些。
在又一实施方式中，氨基乙腈类别(AAD)化合物的驱蠕虫剂化合物比如monepantel(ZOLVIX)等可以加入本发明长效配制剂。这些化合物描述于例如WO 2004/024704和U.S.专利号7,084,280(通过援引并入)；Sager et al.,VeterinaryParasitology,2009,159,49-54；Kaminsky et al.,Nature vol.452,13March 2008,176-181。
本发明组合物还可以包括芳基并吡咯-2-基氰基乙基氨基化合物比如描述于全部并入本文的Soll等人的US专利号8,088,801的那些，和描述于通过援引并入本文的U.S.专利号7,964,621中的这些化合物的硫代酰胺衍生物。
本发明长效可注射配制剂还可以与副梅花状青霉酰胺(paraherquamide)化合物和这些化合物的衍生物相组合，包括derquantel(参见Ostlind et al.,Research inVeterinary Science,1990,48,260-61；和Ostlind et al.,Medical and VeterinaryEntomology,1997,11,407-408)。副梅花状青霉酰胺类化合物是已知类别的具有对抗某些寄生物的活性的化合物，其包括螺二氧杂环庚二烯并吲哚核心(参见Tet.Lett.1981,22,135；J.Antibiotics 1990,43,1380,和J.Antibiotics 1991,44,492)。此外，结构上有关的marcfortine类化合物，比如marcfortines A-C，也是已知的并且可以与本发明配制剂相组合(参见J.Chem.Soc.-Chem.Comm.1980,601和Tet.Lett.1981,22,1977)。副梅花状青霉酰胺衍生物的其他描述可以参见例如WO 91/09961，WO 92/22555，WO 97/03988，WO 01/076370，WO 09/004432，美国专利5,703,078和美国专利5,750,695，通过援引将其全部并入本文。
在本发明的又一实施方式中，组合物可以包括土壤放线菌刺糖多孢菌(Saccharopolyspora spinosa)产生的多杀霉素(spinosyn)活性剂(参见例如SalgadoV.L.和Sparks T.C.,"The Spinosyns:Chemistry,Biochemistry,Mode of Action,andResistance,"Comprehensive Molecular Insect Science,vol.6,pp.137-173,2005)或半合成的类多杀霉素(spinosoid)活性剂。多杀霉素类(spinosyns)一般地称为因子或组分A、B、C、D、E、F、G、H、J、K、L、M、N、0、P、Q、R、S、T、U、V、W、或Y，而这些组分中任意种或其组合可以用于本发明组合物中。多杀霉素化合物可以是稠合至12-元大环内酯的5,6,5-三环环系，中性糖(鼠李糖)，和氨基糖(forosamine)。这些和其它天然多杀霉素化合物，包括可以用于本发明组合物中的Saccharopolyspora pagona产生的21-丁烯基多杀霉素，可以经由本领域已知的常规技术发酵来产生。可以用于本发明组合物中的其它多杀霉素化合物公开于U.S.专利号5,496,931；5,670,364；5,591,606；5,571,901；5,202,242；5,767,253；5,840,861；5,670,486；5,631,155和6,001,981，全部通过援引整体并入本文。多杀霉素化合物可以包括但不限于多杀霉素A，多杀霉素D，多杀霉素，乙基多杀菌素，或其组合。多杀霉素是多杀霉素A和多杀霉素D的组合，而乙基多杀菌素是3’-乙氧基-5,6-二氢多杀霉素J和3’-乙氧基多杀霉素L的组合。
通常，本发明的长效配制剂中包括的额外的活性剂的量是约0.1μg至约1000mg。更一般地，额外的活性剂可以以约10μg至约500mg，约1mg至约300mg，约10mg至约200mg或约10mg至约100mg的量包括。
在本发明的其它实施方式中，额外活性剂可以包括在组合物中以递送约5μg/kg至约50mg/kg动物体重的剂量。在其它实施方式中，额外的活性剂可以以足以递送约0.01mg/kg至约30mg/kg，约0.1mg/kg至约20mg/kg，或约0.1mg/kg至约10mg/kg动物体重的剂量的量存在。在其它实施方式中，额外活性剂可以以约5μg/kg至约200μg/kg或约0.1mg/kg至约1mg/kg动物体重的剂量存在。在本发明的又一实施方式中，包括的额外活性剂的剂量是约0.5mg/kg至约50mg/kg。
已令人惊讶地发现的是，本发明长效配制剂，其包括至少一种异噁唑啉活性剂、泊洛沙姆和共溶剂，是稳定的并且有效地对抗广谱的外寄生物，并且可能也有效地对抗内寄生物(如果包括又一活性剂)，持续一段延长的时间例如三(3)至六(6)个月的时间段，同时展示关于注射场所的有利特性。
泊洛沙姆是一类合成的氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物。泊洛沙姆可以是液状、乳状的白色膏状物或粉末并且由下述结构代表：
其中a是2至130的整数而b是15至67的整数(参见US 3,740,421)。泊洛沙姆可得自商业来源比如BASF和Croda。泊洛沙姆的实例是P-124，其在室温下是固体。在一种实施方式中，泊洛沙姆P-124具有值a＝12和b＝20。其它泊洛沙姆包括P-128(a＝38和b＝29)，P-181(a＝3和b＝30)，P-188(a＝80和b＝27)，P-237(a＝64和b＝37)，P338(a＝141和b＝44,)和P407(a＝101和b＝56,)。
不同于泊洛沙姆的药学上可接受的聚合物特别从本发明长效配制剂排除。出于本申请的意图，在本文中充当共溶剂的液态聚乙二醇并不定义为或视为是药学上可接受的聚合物，并且从而允许将其包含。于是，本发明长效配制剂提供液态聚乙二醇的包含。从本发明长效配制剂特别排除的药学上可接受的聚合物的实例包括聚丙交酯，聚乙醇酸交酯，聚己酸内酯，聚酐，聚酰胺，聚氨酯，聚酯酰胺，聚原酸酯，聚二噁烷酮，聚缩醛，聚缩酮，聚碳酸酯，聚原碳酸酯，聚磷腈，聚羟基丁酸酯，聚羟基戊酸酯，聚草酸亚烷基酯，聚琥珀酸亚烷基酯，聚(苹果酸)，聚(氨基酸)，聚(甲基乙烯醚)，聚(马来酸酐)，壳多糖，几丁聚糖，及其共聚物、三聚物或组合或混合物，包括聚丙交酯，聚己酸内酯，聚乙醇酸交酯的共聚物(例如聚(丙交酯-co-乙交酯)
长效可注射组合物中所用的共溶剂可以是单独或共混的共溶剂。在一种实施方式中，本发明的长效可注射配制剂所用的共溶剂包括可与水混溶的极性溶剂。这些共溶剂的非限制性实例包括乙醇，异丙醇，苯甲醇，二醇醚(例如包括但不限于二甘醇一乙基醚(DGME，)，丁基二甘醇，二丙二醇正丁基醚，乙二醇一乙基醚，乙二醇一甲基醚，二丙二醇一甲基醚，丙二醇一甲基醚，丙二醇一乙基醚等)，液态聚乙二醇(PEGs)(例如PEG 400)，丙二醇，碳酸酯(例如碳酸亚丙酯)，2-吡咯烷酮，N-甲基吡咯烷酮，二甲基异山梨醇(DMI)，二甲基乙酰胺，环亚甲基甘油醚或这些溶剂中至少两种的混合物。
在一种实施方式中，本发明长效配制剂包含极性质子溶剂，包括但不限于醇比如乙醇，异丙醇或二醇或二醇醚。
在又一实施方式中，本发明的长效可注射配制剂包含极性非质子溶剂比如N-甲基吡咯烷酮，二甲基异山梨醇，二甲基乙酰胺或碳酸亚丙酯。
在本发明的又一实施方式中，本发明组合物包括与水不可混溶的共溶剂。这些共溶剂的非限制性实例包括三醋汀，脂质，甘油三酯包括中链甘油三酯比如C8-C10甘油三酯比如癸酸/辛酸甘油三酯，丙二醇衍生物(例如丙二醇单月桂酸酯)，辛酰己酰聚乙二醇-8甘油酯(Labrasol)(非离子水可分散的表面活性剂)，肉豆蔻酸异丙酯，或这些共溶剂中至少两种的混合物。
在一种实施方式中，组合物包括不完全与水可混溶的质子溶剂，包括但不限于苯甲醇。
在又一实施方式中，本发明组合物可以包括中性油充当共溶剂。中性油是链长C8至C10的分级植物脂肪酸的甘油三酯。两种可商购的产品称为和在又一实施方式中，中性油是链长C8和C10的分级植物脂肪酸和与之组合的亚油酸(约4-5％)的甘油三酯。可商购的产品称为在又一实施方式中，中性油是分级的链长C8和C10的植物脂肪酸与丁二酸相组合的甘油酯。可商购的产品称为在又一实施方式中，中性油可以是链长C8和C10的饱和植物脂肪酸与丁二酸相组合的丙二醇二酯。可商购的产品称为(丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯)。在又一实施方式中，共溶剂可以是两种或更多种中性油的混合物。
本发明配制剂可以含有其它惰性成分比如抗氧化剂，防腐剂，或pH稳定剂。这些化合物是配制剂领域所熟知的。抗氧化剂比如维生素E、α生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸基棕榈酸酯、柠檬酸、富马酸、苹果酸、抗坏血酸钠、偏亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、没食子酸正丙酯、BHA(丁基化的羟基茴香醚)、BHT(丁基化的羟基甲苯)、BHA和柠檬酸、硫代甘油、叔丁基氢醌(TBHQ)等，可以加入本发明配制剂。一般地，抗氧化剂以按配制剂总重量计约0.01至约2.0％的量加入配制剂，特别优选约0.05至约1.0％。
防腐剂比如羟苯酯类(羟苯甲酯和/或羟苯丙酯)以约0.01至约2.0％的量适宜地用于配制剂中，特别优选约0.05至约1.0％。其它防腐剂包括苯扎氯铵，苄索氯铵，苯甲酸，苄醇，溴硝醇，羟苯丁酯，溴化十六烷基三甲铵，氯己定，氯丁醇，氯甲酚，甲酚，羟苯乙酯，咪脲，羟苯甲酯，酚，苯氧基乙醇，苯基乙醇，乙酸苯基汞，硼酸苯基汞，硝酸苯基汞，山梨酸钾，苯甲酸钠，丙酸钠，山梨酸，硫柳汞等。这些化合物的优选范围包括约0.01至约5％。
还预期稳定化配制剂pH的化合物。再次，所述化合物及其用法是本领域从业者所熟知的。缓冲体系包括例如选自下述的系统：乙酸/乙酸盐，苹果酸/苹果酸盐，柠檬酸/柠檬酸盐，酒石酸/酒石酸盐，乳酸/乳酸盐，磷酸/磷酸盐，甘氨酸/甘氨酸盐，tris，谷氨酸/谷氨酸盐和碳酸钠。
剂型可以含有约0.5mg至约5g的活性剂或活性剂的组合。更一般地，本发明组合物中活性剂的量是约1mg至约3g。在又一实施方式中，组合物中活性剂的量是约20mg至约3g。在又一实施方式中，组合物中存在的活性剂的量是约20mg至约2g，约20mg至约1.5g或约20mg至约1g。在其它实施方式中，组合物中活性剂的量是约20mg至约500mg，约30mg至约200mg或约50mg至约200mg。在又一实施方式中，组合物中存在的活性剂的量是约50mg至约2g，约50mg至约1g或约50mg至约500mg。在本发明的又一实施方式中，存在的活性剂为约100mg至约2g，约100mg至约1g或约100mg至约500mg。
在又一实施方式中，活性剂的量是约1mg至约500mg，约1mg至约100mg或约1mg至约25mg的活性剂的量。在其它实施方式中，组合物中存在的活性剂的量是约10mg，约50mg或约10mg至约100mg。在其它实施方式中，组合物中存在的活性剂的量是约50mg至约200mg，约100mg至约300mg，约100mg至约400mg，约200mg至约500mg，约300mg至约600mg，约400mg至约800mg，或约500mg至约1000mg。
本发明组合物制备如下：将适量的活性剂，泊洛沙姆，共溶剂和任选的抗氧化剂，药学上可接受的添加剂和/或赋形剂混合以形成本发明配制剂。在某些实施方式中，本发明的配制剂能够这样获得：遵循上文描述的制备这些形式的方法，或者本领域技术人员已知的一般制剂文献中制备这些形式的描述，例如Remington-The Science and Practice ofPharmacy(21st Edition)(2005),Goodman&Gilman’s The Pharmacological Basis ofTherapeutics(11th Edition)(2005)和Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems(8th Edition),Allen等人著,Lippincott Williams&Wilkins,(2005)。
处理方法
在本发明的又一方面，提供用于预防或治疗动物中的寄生物侵染/感染的方法，包括向动物给药长效可注射配制剂，其包含有效量的至少一种异噁唑啉化合物，泊洛沙姆和共溶剂。本发明的组合物或配制剂具有对抗外寄生物(例如蚤和蜱)的长期持续效力并且在某些实施方式中也可能对危害动物的内寄生物有活性。
在本发明的一种实施方式中，提供处理或预防家畜中的寄生物侵染或感染的方法，其包括向动物给予包含有效量的至少一种异噁唑啉活性剂的长效可注射配制剂。本发明方法和组合物对其有效的外源寄生物包括但不限于蚤，蜱，螨，蚊，蝇和虱。在包括对内寄生物有活性的一种或多种额外活性剂的本发明配制剂的某些实施方式中，本发明的组合物和方法还可以有效地对抗内寄生物，包括但不限于动物和人消化道中的绦虫、线虫(nematodes)、钩虫和线虫(roundworms)。
在治疗对抗外寄生物的一个实施方式中，所述外寄生物是一种或多种昆虫或蛛形动物，包括下述属的那些，栉首蚤属(Ctenocephalides)，扇头蜱属(Rhipicephalus)，革蜱属(Dermacentor)，硬蜱属(Ixodes)，牛蜱属(Boophilus)，Ambylomma，血蜱属(Haemaphysalis)，璃眼蜱属(Hyalomma)，疥螨属(Sarcoptes)，瘙螨属(Psoroptes)，耳螨属(Otodectes)，痒螨属(Chorioptes)，皮蝇属(Hypoderma)，畜虱属(Damalinia)，长颚虱属(Linognathus)，血虱属(Haematopinus)，Solenoptes，嚼虱属(Trichodectes)，和猫羽虱属(Felicola)。
在治疗对抗外寄生物的又一实施方式中，所述外寄生物来自下述属：栉首蚤属(Ctenocephalides)，扇头蜱属(Rhipicephalus)，革蜱属(Dermacentor)，硬蜱属(Ixodes)和/或牛蜱属(Boophilus)。治疗的外寄生物包括但不限于蚤，蜱，螨，蚊，蝇，虱，丽蝇及其组合。特定的实例包括但不限于猫和狗蚤(猫栉首蚤(Ctenocephalides felis)，栉首蚤属(Ctenocephalides sp.)等)，蜱(扇头蜱属(Rhipicephalus sp.)，硬蜱属(Ixodes sp.)，革蜱属(Dermacentor sp.)，Amblyomma sp.等)，和螨(蠕形螨属(Demodex sp.)，疥螨属(Sarcoptes sp.)，耳螨属(Otodectes sp.)等)，虱(嚼虱属(Trichodectes sp.)，姬螯螨属(Cheyletiella sp.)，Linognathus sp.，等)，蚊(伊蚊属(Aedes sp.)，库蚊属(Culexsp.)，按蚊属(Anopheles sp.)，等)和蝇(Haematobia sp.包括Haematobia irritans，家蝇属(Musca sp.)，螫蝇属(Stomoxys sp.)包括Stomoxys calcitrans，Dematobia sp.，锥蝇属(Cochliomyia sp.)，等)。
外寄生物的额外实例包括但不限于牛蜱属(Boophilus)，特别是微小牛蜱、消色牛蜱和具环牛蜱种的那些；蝇蛆病比如人肤蝇(Dermatobia hominis)(在巴西称为Berne)和Cochliomyia hominivorax(绿蝇)；绵羊蝇蛆病比如丝光绿蝇(Lucilia sericata)，铜绿蝇(Lucilia cuprina)(在澳大利亚，新西兰和南非称为绿蝇蛆症)。双翅蝇，亦即成虫是寄生物的那些，比如西方角蝇(Haematobia irritans)和厩蝇(Stomoxys calcitrans)；虱比如绵羊颚虱(Linognathus vituli)等；和螨比如Sarcoptes scabiei和绵羊瘙螨(Psoroptesovis)。上述列表并非穷举而在本领域熟知其它外寄生物对动物和人类有害。这些包括，例如迁移的双翅目幼虫。
在本发明的某些实施方式中，组合物还能够用来处理对抗内寄生物，尤其比如选自下述的那些蠕虫：裸头绦虫属(Anaplocephala)，钩口线虫属(Ancylostoma)，板口线虫属(Necator)，蛔虫属(Ascaris)，毛细线虫属(Capillaria)，古柏线虫属(Cooperia)，复孔属(Dipylidium)，恶丝虫属(Dirofilaria)，棘球属(Echinococcus)，蛲虫属(Enterobius)，吸虫属(Fasciola)，血矛线虫(Haemonchus)，结节线虫属(Oesophagostomum)，奥斯特线虫属(Ostertagia)，弓蛔虫属(Toxocara)，类圆线虫属(Strongyloides)，弓蛔线虫属(Toxascaris)，毛线虫属(Trichinella)，鞭虫属(Trichuris)，和毛圆线虫属(Trichostrongylus)。
在一种实施方式中，本发明提供处理和预防动物(野生或驯养)的寄生物感染和侵袭的方法，所述动物包括牲畜和伴侣动物比如猫、狗、马、包括鸡的鸟类、绵羊、山羊、猪、鹿、火鸡和牛，目的是为这些宿主除去所述动物一般遇到的寄生物。
在一种实施方式中，本发明提供用于处理或预防伴侣动物包括但不限于猫和狗中的寄生物感染和侵袭的方法和组合物。各方法和组合物特别有效地预防或处理蚤和蜱对猫和狗的寄生物侵袭。
在又一实施方式中，本发明的方法和组合物用于处理或预防牛或绵羊中的寄生物感染和侵袭。在处理牲畜动物比如牛或绵羊的情况下，各方法和组合物特别有效地对抗微小扇头蜱(Rhipicephalus microplus)(微小牛蜱(Boophilus microplus))，西方角蝇(Haematobia irritans)(角蝇)，厩螫蝇(Stomoxys calcitrans)(厩蝇)，和绵羊蝇蛆病比如丝光绿蝇(Lucilia sericata)，铜绿蝇(Lucilia cuprina)(在澳大利亚、新西兰和南非称为丽蝇攻击(blowfly strike))。
术语"治疗的"或"治疗"或"处理"期望意指将本发明长效配制剂给予具有寄生物侵染的动物，以根除寄生物或降低侵染治疗中的动物的寄生物的数量。应注意，本发明组合物可以用来预防上述寄生物侵染。
术语"防止"、"阻止"或"预防"期望意指在寄生物感染或侵染发生之前将本发明长效配制剂给予动物以便使得所述感染或侵染不发生。
本发明配制剂以杀寄生物有效量给予，所述有效量适宜以所希望的程度防治目标寄生物，如下所述。在本发明各方面中，本发明的化合物和组合物能够针对单独病虫害或其组合进行施用。
"抗寄生物有效量"意指足以根除正在侵染动物的寄生物或降低其数量的本发明组合物的量。在某些实施方式中，与未处理的对照相比，有效量的活性剂实现对抗靶标寄生物的至少70％的效力。在其它实施方式中，有效量的活性剂实现对抗靶标病虫害的至少80％或至少90％的效力。优选，有效量的活性剂实现对抗靶标寄生物的至少95％、至少98％或100％的效力。
一般地，在1至5天的给定时间段，作为单剂量或以分开剂量提供的约0.001至约100mg每kg体重的剂量是令人满意的，但是当然会有更高或更低剂量范围的情况，其也属于本发明范围以内。本领域技术人员完全可以为特定的宿主和寄生物确定特别的给药方案。
在伴侣动物的某些实施方式中，从本发明的局部组合物给予的异噁唑啉活性剂的剂量是约0.1至约50mg每kg体重。更一般地，给予的异噁唑啉活性剂的剂量是约0.5至约30mg/kg或约0.5至约30mg/kg体重。在又一实施方式中，给予的异噁唑啉活性剂的剂量是约10至约30mg/kg，约15至约30mg/kg或约20至约30mg/kg体重。
在其它实施方式中，取决于动物和给予的异噁唑啉，给予的剂量可以较低。例如，如果组合物包含更具活性的异噁唑啉化合物对映体，则可以给予较低的剂量。在某些实施方式中，剂量是约0.1至约30mg/kg体重。在又一实施方式中，剂量可以是约0.1至约20mg/kg或约0.1至约10mg/kg体重。在其它实施方式中，剂量可以是约1至约20mg/kg体重或约1至约10mg/kg。在又一实施方式中，剂量可以是约5至约20mg/kg或约10至约20mg/kg体重。
在处理牲畜动物比如牛或绵羊的其它实施方式中，给予的异噁唑啉活性剂的剂量可以是约0.1至约40mg/kg体重。更一般地，给予的剂量是约1至约30mg/kg，约1至约20mg/kg或约1至约10mg/kg体重。在又一实施方式中，剂量可以是约10至约25mg/kg，约15至约30mg/kg体重或约20-30mg/kg体重。
在用于犬或猫的方法的一种实施方式中，本发明长效配制剂包含异噁唑啉化合物，其具有对抗蚤和/或蜱的至少约90.0％或更高、持续约3个月或更长的效力，与未处理的对照相比。在又一实施方式中，本发明长效配制剂提供对抗蚤和/或蜱的至少95.0％或更高、持续约3个月或更长的效力。在又一实施方式中，本发明长效配制剂提供对抗蚤和/或蜱的至少90.0％或更高、持续约4个月或更长的效力。在又一实施方式中，本发明长效配制剂提供对抗蚤和/或蜱的至少95.0％或更高、持续约4个月或更长的效力。在又一实施方式中，本发明长效配制剂提供对抗蚤和/或蜱的至少90.0％或更高、持续约5个月或更长的效力。在又一实施方式中，本发明长效配制剂提供对抗蚤和/或蜱的至少95.0％或更高、持续约5个月或更长的效力。
在又一实施方式中，本发明长效配制剂提供在猫和犬上对抗蚤和/或蜱的至少约80％、持续2个月或更长的效力。在又一实施方式中，本发明长效配制剂提供在猫和犬上对抗蚤和/或蜱的约90％、持续约3个月或更长的效力。在又一实施方式中，组合物提供在猫和犬上对抗蚤和/或蜱的约95％、持续约3个月或更长的效力。在又一实施方式中，本发明长效配制剂提供在猫和犬上对抗蚤和/或蜱的至少90％或更高、持续约4个月或更长的效力。在又一实施方式中，本发明长效配制剂提供在猫和犬上对抗蚤和/或蜱的至少95％或更高、持续约4个月或更长的效力。在又一实施方式中，本发明长效配制剂提供在猫和犬上对抗蚤和/或蜱的至少90％或更高、持续约5个月或更长的效力。在又一实施方式中，本发明长效配制剂提供在猫和犬上对抗蚤和/或蜱的至少95％或更高、持续约5个月或更长的效力。
在又一实施方式中，本发明长效配制剂具有对蚤和/或蜱的至少约80％、持续约3个月或更长的效力。在又一实施方式中，本发明长效配制剂提供对蚤和/或蜱至少约90％的持续3个月或更长的效力。在又一实施方式中，本发明长效配制剂提供对蚤和/或蜱的至少约95％、持续3个月或更长的效力。在又一实施方式中，本发明的长效配制剂提供对猫和/或狗中的蚤和/或蜱的至少80％或至少90％的效力，持续约3个月至约6个月或更长。
在又一实施方式中，本发明长效配制剂提供在猫和/或犬中对抗蚤和/或蜱的至少80％或至少90％、持续约7个月、8个月、9个月或更长的效力。
在本发明的又一方面，提供用于治疗或预防动物中的寄生物侵染的试剂盒，其包括本发明长效配制剂和注射器。
实施例
本发明通过下述非限制性实施例进一步描述，其进一步说明本发明，但其并不期望也不应理解为限制本发明的范围。
制剂实施例
下述长效可注射配制剂通过混合下述成分制备：
实施例1:
式(Ia)化合物 30％(w/v)
乙醇 9％(w/v)
泊洛沙姆124 QS。
实施例2
式(Ia)化合物 15％(w/w)
泊洛沙姆124 85％(w/w)
实施例3
式(Ia)化合物 26％(w/w)
泊洛沙姆124 10％(w/w)
PEG 400 64％(w/w)
实施例5
式(Ia)化合物 26％(w/w)
泊洛沙姆124 66％(w/w)
乙醇 8％(w/w)
实施例6
实施例7
式(Ia)化合物 26％(w/w)
PEG 400 64％(w/w)
泊洛沙姆181 10％(w/w)
实施例9
式(Ia)化合物 26％(w/w)
泊洛沙姆124 63.4％(w/w)
己酰90 10.6％(w/w)
实施例10
式(Ia)化合物 26％(w/w)
泊洛沙姆124 66％(w/w)
苯甲醇 8％(w/w)
实施例11
式(Ia)化合物 15％(w/w)
泊洛沙姆124 85％(w/w)
实施例12
式(Ia)化合物 26％(w/w)
泊洛沙姆181 10％(w/w)
PEG 400 64％(w/w)
实施例13
实施例14
实施例15
实施例16
实施例17
实施例18
实施例19
效力实施例
下述实施例展示本发明的长效可注射组合物对抗伴侣动物和家畜中的外寄生物的效力。
实施例20
进行效力研究以确定实施例1配制剂的效力，其以20mg/kg给予小猎犬以对抗血红扇头蜱(Rhipicephalus sanguineus)(蜱)和猫栉首蚤(Ctenocephalides felis)(蚤)。与未处理的对照相比，在184天于侵染48小时之后对蜱的效力是74％。在185天，于侵染72小时之后，对蜱的效力是90.4％。在193天，于侵染24小时之后，对蚤的效力是85.6％。
实施例21
测试本发明长效可注射组合物对在牛中的微小扇头蜱(Rhipicephalusmicroplus)(微小牛蜱(Boophilus microplus))的效力。研究两个组(未处理对照组和试验组)的牛，试验组用本发明长效可注射组合物处理，其包含15％(w/v)的式Ia和包含泊洛沙姆124(QS)和20％(w/v)乙醇的混合物的载体，递送5mg/kg体重的剂量。在第0天用长效可注射组合物来处理处理组的牛。在第7天、第21天以及此后每14天用5000只蜱幼虫每头动物侵染。每日收集从每头动物掉落的成虫蜱，从第1天起直至研究结束。处理效力确定如下：收集和计数从每头动物掉落的蜱数并与从对照组收集的蜱数比较。长效组合物的效力如下所示：对于在第7、21、35和49天进行的侵袭为约几乎100％；对于在第63天进行的侵袭为95％；和对于在第91天进行的侵袭为大于70％。
注射位置刺激
实施例22
下述实施例评价本发明长效可注射组合物(处理组Nos.2-6的组合物)在小猎犬中的刺激，与安慰剂(处理组No.1)比较。
制备下述表1处理组的组合物：
表1
全部浓度按％w/w计。
将各处理组的组合物经皮下在两个位置注射入犬中，并且分别监测在这两个注射位置的刺激1周或2周并且根据下述标准评价：
0无可检测的反应
1注射位置增厚，无明显结节(非波动的)。
2小(豌豆尺寸)结节，直径≤大约0.5-2cm
3中(葡萄尺寸)结节，直径>大约2-3cm
4大(胡桃尺寸)结节，直径>3cm
5脓肿形成
标准#得分越低则视为结果越好(例如0-2vs.3-5)。
表2提供在所指注射后天数于第一注射位置的上述组的评价。
表2
组 第1天 第3天 第7天 第10天 第14天
1 0 0 0 0 0
2 0 0 0 0 0
3 0 0 0 0 2
4 0 0 0 2 0
5 0 0 0 0 0
6 0 0 0 0 0
表3在所指注射后天数于第二注射位置的上述组的评价。
表3
组 第3天 第7天
1 0 0
2 0 0
3 0 0
4 0 0
5 0 0
6 0 0
表1和2中的数据指出本发明配制剂展示在注射位置无刺激或很小的刺激，并且所述注射位置刺激可与不含异噁唑啉活性剂的安慰剂比拟。
效力和注射位置刺激场所评价。
实施例23
将本发明长效可注射组合物(处理组5)的效力和注射位置刺激与安慰剂组合物(处理组1和2)和包含PEG 400/乙醇(80:20(v/v))共溶剂混合物的可注射组合物(处理组3)比较。在各处理组中评价8只犬。长效可注射组合物在第0天给予。
制备下述表4中处理组的组合物
表4
场所刺激
在第0天将处理组1-5的组合物经皮下注射至小猎犬以评价描述于表5的组合物的注射位置刺激-
表5
用下述标准来评价注射位置刺激：
0无可检测的反应
1注射位置增厚，无明显结节(非波动的)。
2小(豌豆尺寸)结节，直径≤大约0.5-2cm
3中(葡萄尺寸)结节，直径>大约2-3cm
4大(胡桃尺寸)结节，直径>3cm
5脓肿形成
标准：得分越低则视为结果越好(例如0-2vs.3-5)。括号所列的是赋予给定得分的犬只数。
对血红扇头蜱(Rhipicephalus sanguineus)(蜱)和猫栉首蚤(Ctenocephalidesfelis)(蚤)的效力。
在第182天，将来自处理组3、4和5的犬用50只血红扇头蜱(Rhipicephalussanguineus)侵染。在第184天计数并且在第185天除去蜱并计数。在第192天将犬用100只猫栉首蚤(Ctenocephalides felis)侵染。在第193天除去蚤和计数。在第184和185天，各处理组的蜱附着(篦子计数)百分比降低示于图1。在第193天，各处理组对蚤的效力示于图2。数据整体展示的是，本发明组合物显示良好的生物利用度，接近6个月的蚤和蜱效力，和最低的注射位置反应。本发明进一步通过下述编号段落进行描述：
1.用于治疗或预防动物中的寄生物侵袭或感染的长效可注射配制剂，包含抗寄生物有效量的至少一种异噁唑啉活性剂，泊洛沙姆，和任选的共溶剂，其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
2.根据段1的长效可注射配制剂，包含：
a)抗寄生物有效量的至少一种异噁唑啉活性剂，其是：
i)式(I)异噁唑啉化合物：
其中：
A1，A2，A3，A4，A5和A6独立地选自CR3和N，条件是A1，A2，A3，A4，A5和A6中最多3个是N；
B1，B2和B3独立地选自CR2和N；
W是O或S；
R1是C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，各自任选用独立选自R6的一个或多个取代基取代；
各R2独立地是H，卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6卤代烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6卤代烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6卤代烷基磺酰基，C1-C6烷基氨基，C2-C6二烷基氨基，C2-C4烷氧羰基，—CN或—NO2；
各R3独立地是H，卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C3-C6环烷基，C3-C6卤代环烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6卤代烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6卤代烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6卤代烷基磺酰基，C1-C6烷基氨基，C2-C6二烷基氨基，—CN或—NO2；
R4是H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C4-C7烷基环烷基，C4-C7环烷基烷基，C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧羰基；
R5是H，OR10，NR11R12或Q1；或C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，各自任选用独立选自R7的一个或多个取代基取代；或
R4和R5与它们连接至的氮一起形成含有2至6个碳原子和任选1个额外选自N、S和O的原子的环，所述环任选用独立选自C1-C2烷基，卤素，—CN，—NO2和C1-C2烷氧基的1至4个取代基取代；
各R6独立地是卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，—CN或—NO2；
各R7独立地是卤素；C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6烷基氨基，C2-C8二烷基氨基，C3-C6环烷基氨基，C2-C7烷基羰基，C2-C7烷氧羰基，C2-C7烷基氨基羰基，C3-C9二烷基氨基羰基，C2-C7卤代烷基羰基，C2-C7卤代烷氧羰基，C2-C7卤代烷基氨基羰基，C3-C9二卤代烷基氨基羰基，羟基，—NH2，—CN或—NO2；或Q2；
各R8独立地是卤素，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6卤代烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6卤代烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6卤代烷基磺酰基，C1-C6烷基氨基，C2-C6二烷基氨基，C2-C4烷氧羰基，—CN或—NO2；
各R9独立地是卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C3-C6环烷基，C3-C6卤代环烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6卤代烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6卤代烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6卤代烷基磺酰基，C1-C6烷基氨基，C2-C6二烷基氨基，—CN，—NO2，苯基或吡啶基；
R10是H；或C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，各自任选用一个或多个卤素取代；
R11是H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C4-C7烷基环烷基，C4-C7环烷基烷基，C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧羰基；
R12是H；Q3；或C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，各自任选用独立选自R7的一个或多个取代基取代；或
R11和R12与它们连接至的氮一起形成含有2至6个碳原子和任选1个额外选自N、S和O的原子的环，所述环任选用独立选自C1-C2烷基，卤素，—CN，—NO2和C1-C2烷氧基的1至4个取代基取代；
Q1是苯基环，5-或6-元杂环，或8-，9-或10-元稠合的任选含有选自多至1个O、多至1个S和多至3个N的1至3个杂原子的双环环系，各环或环系任选用独立选自R8一个或多个取代基取代；
各Q2独立地是苯基环或5-或6-元杂环，各环任选用独立选自R9一个或多个取代基取代；
Q3是苯基环或5-或6-元杂环，各环任选用独立选自R9一个或多个取代基取代；和
n是0，1或2；或其药学上可接受的盐；和/或
ii)式(II)异噁唑啉化合物：
其中：
R1是烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，环烷基，卤代环烷基，烷基环烷基或环烷基烷基，其各自是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，羟基，氨基，烷基-或二(烷基)氨基，烷基，环烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，R7S(O)-，R7S(O)2-，R7C(O)-，R7R8NC(O)-，R7OC(O)-，R7C(O)O-，R7C(O)NR8-，-CN或-NO2；
X是芳基或杂芳基，其可以是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，羟基，氨基，烷基-或二(烷基)氨基，烷基，环烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，R7S(O)-，R7S(O)2-，R7C(O)-，R7R8NC(O)-，R7OC(O)-，R7C(O)O-，R7C(O)NR8-，-CN或-NO2；
A1是氧；和
A2是氧，NR2或CR7R8；
G是G-1或G-2；
B1，B2，B3，B4和B5独立地是N或C-R9；
Y是氢，卤素，-CN；或Y是烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，环烷基，烷基环烷基，环烷基烷基，芳基，或者杂环基或杂芳基，其各自未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，羟基，氨基，烷基-或二(烷基)氨基，烷基，环烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，R7S(O)-，R7S(O)2-，R7C(O)-，R7R8NC(O)-，R7OC(O)-，R7C(O)O-，R7C(O)NR8-，-CN或-NO2；或Y是Y-1，Y-2，Y-3，Y-4，Y-5，Y-6，Y-7，Y-8，Y-9，Y-10，Y-11，Y-12或Y-13；
R2，R3独立地是氢，烷基，卤代烷基，硫代烷基，烷硫基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，环烷基，R10S(O)-，R10S(O)2-，R10C(O)-，R10C(S)-，R10R11NC(O)-，R10R11NC(S)-R10OC(O)-；
R4，R5和R6独立地是氢，烷基，卤代烷基，硫代烷基，烷硫基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，环烷基，芳基或杂芳基；
R7和R8独立地是氢，烷基，卤代烷基，硫代烷基，烷硫基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，烯基，卤代烯基，炔基或卤代炔基；
R9是氢，卤素，-CN，或烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，环烷基，卤代环烷基，烷基环烷基或环烷基烷基，其各自是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，羟基，氨基，烷基-或二(烷基)氨基，烷基，环烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，R7S(O)-，R7S(O)2-，R7C(O)-，R7R8NC(O)-，R7OC(O)-，R7C(O)O-，R7C(O)NR8-，-CN或-NO2；
R10，R11，R12和R13各独立地是氢，烷基，卤代烷基，硫代烷基，烷硫基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，烯基，卤代烯基，炔基或卤代炔基；或
R10与R11一起形成＝O、＝S或＝NR2；或
R12与R13一起形成＝O、＝S或＝NR2；
W是O、S或NR2；
n是1-4；和
m是0，1或2；或其药学上可接受的盐；和/或
iv)式(III)异噁唑啉化合物
或其药学上可接受的盐；和/或
iv)式(IV)异噁唑啉化合物
或其药学上可接受的盐；和/或
v)式(V)异噁唑啉化合物：
其中R1，R2和R3独立地是H，Cl，F或CF3；
Y是二价基团
和
T是C1-C6-烷基，其是未经取代的或被下述取代：卤素，氰基，硝基，氨基，羟基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-卤代烷氧基，C1-C6-烷硫基，C1-C6-烷硫基，羧基，氨基甲酰基或C2-C6-烷酰基，其可以是未经取代的或在烷基部分中被卤素取代；或其药学上可接受的盐；和/或
vi)式(VI)异噁唑啉化合物：
其中Y是氢，氟，氯或溴；
R1是用2-4个选自下述的取代基取代的苯基：卤素，甲基，二氟甲基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基或三氟乙氧基；
R2是甲基，氟甲基，三氟甲基或全氟乙基；
R3a和R3b独立地选自氢，甲基，乙基或氟甲基；或R3a和R3b与它们连接至的碳组合一起形成环戊基环或环己基环；或其药学上可接受的盐；
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其是泊洛沙姆；
c)任选地，至少一种共溶剂；
d)任选地，抗氧化剂；和
e)任选地至少一种药学上可接受的添加剂，赋形剂或其混合物
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
3.根据段2的长效可注射配制剂，包含：
a)抗寄生物有效量的至少一种式(I)异噁唑啉化合物：
其中：
A1，A2，A3，A4，A5和A6独立地选自CR3和N，条件是A1，A2，A3，A4，A5和A6中最多3个是N；
B1，B2和B3独立地选自CR2和N；
W是O或S；
R1是C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，各自任选用独立选自R6的一个或多个取代基取代；
各R2独立地是H，卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6卤代烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6卤代烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6卤代烷基磺酰基，C1-C6烷基氨基，C2-C6二烷基氨基，C2-C4烷氧羰基，—CN或—NO2；
各R3独立地是H，卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C3-C6环烷基，C3-C6卤代环烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6卤代烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6卤代烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6卤代烷基磺酰基，C1-C6烷基氨基，C2-C6二烷基氨基，—CN或—NO2；
R4是H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C4-C7烷基环烷基，C4-C7环烷基烷基，C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧羰基；
R5是H，OR10，NR11R12或Q1；或C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，各自任选用独立选自R7的一个或多个取代基取代；或
R4和R5与它们连接至的氮一起形成含有2至6个碳原子和任选1个额外选自N、S和O的原子的环，所述环任选用独立选自C1-C2烷基，卤素，—CN，—NO2和C1-C2烷氧基的1至4个取代基取代；
各R6独立地是卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，—CN或—NO2；
各R7独立地是卤素；C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6烷基氨基，C2-C8二烷基氨基，C3-C6环烷基氨基，C2-C7烷基羰基，C2-C7烷氧羰基，C2-C7烷基氨基羰基，C3-C9二烷基氨基羰基，C2-C7卤代烷基羰基，C2-C7卤代烷氧羰基，C2-C7卤代烷基氨基羰基，C3-C9二卤代烷基氨基羰基，羟基，—NH2，—CN或—NO2；或Q2；
各R8独立地是卤素，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6卤代烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6卤代烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6卤代烷基磺酰基，C1-C6烷基氨基，C2-C6二烷基氨基，C2-C4烷氧羰基，—CN或—NO2；
各R9独立地是卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C3-C6环烷基，C3-C6卤代环烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6卤代烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6卤代烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6卤代烷基磺酰基，C1-C6烷基氨基，C2-C6二烷基氨基，—CN，—NO2，苯基或吡啶基；
R10是H；或C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，各自任选用一个或多个卤素取代；
R11是H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C4-C7烷基环烷基，C4-C7环烷基烷基，C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧羰基；
R12是H；Q3；或C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，各自任选用独立选自R7的一个或多个取代基取代；或
R11和R12与它们连接至的氮一起形成含有2至6个碳原子和任选1个额外选自N、S和O的原子的环，所述环任选用独立选自C1-C2烷基，卤素，—CN，—NO2和C1-C2烷氧基的1至4个取代基取代；
Q1是苯基环，5-或6-元杂环，或8-，9-或10-元稠合的任选含有选自多至1个O、多至1个S和多至3个N的1至3个杂原子的双环环系，各环或环系任选用独立选自R8一个或多个取代基取代；
各Q2独立地是苯基环或5-或6-元杂环，各环任选用独立选自R9一个或多个取代基取代；
Q3是苯基环或5-或6-元杂环，各环任选用独立选自R9一个或多个取代基取代；和
n是0，1或2；
或其药学上可接受的盐；
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其是泊洛沙姆；
c)任选地，至少一种共溶剂；
d)任选地，抗氧化剂；和
e)任选地，至少一种药学上可接受的添加剂，赋形剂或其混合物
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
4.根据段3的长效可注射配制剂，其中在异噁唑啉活性剂中的是下式化合物
或其药学上可接受的盐
其中
R2独立地是卤素，C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基
R4是H或C1-C6烷基；
R5是任选用一个或多个R7取代的C1-C4烷基；和R7是C2-C7烷基羰基，C2-C7烷氧羰基，C2-C7烷基氨基羰基，C3-C9二烷基氨基羰基，C2-C7卤代烷基羰基，C2-C7卤代烷氧羰基，C2-C7卤代烷基氨基羰基，C3-C9二卤代烷基氨基羰基；和
n是0，1或2。
5.根据段4的长效可注射配制剂，其中在异噁唑啉活性剂中的是式(Ia)化合物：
或其药学上可接受的盐。
6.根据段1或2的长效可注射配制剂，其中异噁唑啉活性剂是对映体富集的。
7.根据段6的长效可注射配制剂，其中在异噁唑啉活性剂中富集的是式(S)-(Ia)或(R)-(Ia)化合物：
或其药学上可接受的盐。
8.根据段2的长效可注射配制剂，包含：
a)抗寄生物有效量的至少一种式(II)异噁唑啉化合物：
其中：
R1是烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，环烷基，卤代环烷基，烷基环烷基或环烷基烷基，其各自是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，羟基，氨基，烷基-或二(烷基)氨基，烷基，环烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，R7S(O)-，R7S(O)2-，R7C(O)-，R7R8NC(O)-，R7OC(O)-，R7C(O)O-，R7C(O)NR8-，-CN或-NO2；
X是芳基或杂芳基，其可以是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，羟基，氨基，烷基-或二(烷基)氨基，烷基，环烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，R7S(O)-，R7S(O)2-，R7C(O)-，R7R8NC(O)-，R7OC(O)-，R7C(O)O-，R7C(O)NR8-，-CN或-NO2；
A1是氧；和
A2是氧，NR2或CR7R8；
G是G-1或G-2；
B1，B2，B3，B4和B5独立地是N或C-R9；
Y是氢，卤素，-CN；或Y是烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，环烷基，烷基环烷基，环烷基烷基，芳基，或者杂环基或杂芳基，其各自未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，羟基，氨基，烷基-或二(烷基)氨基，烷基，环烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，R7S(O)-，R7S(O)2-，R7C(O)-，R7R8NC(O)-，R7OC(O)-，R7C(O)O-，R7C(O)NR8-，-CN或-NO2；或Y是Y-1，Y-2，Y-3，Y-4，Y-5，Y-6，Y-7，Y-8，Y-9，Y-10，Y-11，Y-12或Y-13；
R2，R3独立地是氢，烷基，卤代烷基，硫代烷基，烷硫基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，环烷基，R10S(O)-，R10S(O)2-，R10C(O)-，R10C(S)-，R10R11NC(O)-，R10R11NC(S)-R10OC(O)-；
R4，R5和R6独立地是氢，烷基，卤代烷基，硫代烷基，烷硫基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，环烷基，芳基或杂芳基；
R7和R8独立地是氢，烷基，卤代烷基，硫代烷基，烷硫基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，烯基，卤代烯基，炔基或卤代炔基；
R9是氢，卤素，-CN，或烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，环烷基，卤代环烷基，烷基环烷基或环烷基烷基，其各自是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，羟基，氨基，烷基-或二(烷基)氨基，烷基，环烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，R7S(O)-，R7S(O)2-，R7C(O)-，R7R8NC(O)-，R7OC(O)-，R7C(O)O-，R7C(O)NR8-，-CN或-NO2；
R10，R11，R12和R13各独立地是氢，烷基，卤代烷基，硫代烷基，烷硫基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，烯基，卤代烯基，炔基或卤代炔基；或
R10与R11一起形成＝O、＝S或＝NR2；或
R12与R13一起形成＝O、＝S或＝NR2；
W是O、S或NR2；
n是1-4；和
m是0，1或2；或其药学上可接受的盐；
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其是泊洛沙姆；
c)任选地，至少一种共溶剂；
d)任选地，抗氧化剂；和
e)任选地，至少一种药学上可接受的添加剂，赋形剂或其混合物
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
9.根据段8的长效可注射配制剂，其中异噁唑啉试剂是式II-1.001至II-1.025或II-2.00-II-2.018的化合物：
化合物II-1.001至II-1.025
化合物II-2.001至II-2.018
或其药学上可接受的盐。
10.根据段2的长效可注射配制剂，其中异噁唑啉活性剂是式(III)化合物：
或其药学上可接受的盐。
11.根据段2的长效可注射配制剂，其中异噁唑啉化合物是式(IV)化合物：
或其药学上可接受的盐。
12.根据段2的长效可注射配制剂，其中异噁唑啉化合物是式(Va)化合物：
或其药学上可接受的盐。
13.根据段2的长效可注射配制剂，其中异噁唑啉化合物是式(VIa)化合物：
或其药学上可接受的盐。
14.根据段1的长效可注射配制剂，其中所述泊洛沙姆是泊洛沙姆124或泊洛沙姆P-181，P-188，P-237，P338或P407。
15.根据段1的长效可注射配制剂，其中共溶剂是甲醇，乙醇，异丙醇，苯甲醇或液态聚乙二醇。
16.根据段1的长效可注射组合物，包含：
a)约5至30％(w/v)的式(I)异噁唑啉化合物：
其中：
A1，A2，A3，A4，A5和A6独立地选自CR3和N，条件是A1，A2，A3，A4，A5和A6中最多3个是N；
B1，B2和B3独立地选自CR2和N；
W是O或S；
R1是C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，各自任选用独立选自R6的一个或多个取代基取代；
各R2独立地是H，卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6卤代烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6卤代烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6卤代烷基磺酰基，C1-C6烷基氨基，C2-C6二烷基氨基，C2-C4烷氧羰基，—CN或—NO2；
各R3独立地是H，卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C3-C6环烷基，C3-C6卤代环烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6卤代烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6卤代烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6卤代烷基磺酰基，C1-C6烷基氨基，C2-C6二烷基氨基，—CN或—NO2；
R4是H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C4-C7烷基环烷基，C4-C7环烷基烷基，C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧羰基；
R5是H，OR10，NR11R12或Q1；或C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，各自任选用独立选自R7的一个或多个取代基取代；或
R4和R5与它们连接至的氮一起形成含有2至6个碳原子和任选1个额外选自N、S和O的原子的环，所述环任选用独立选自C1-C2烷基，卤素，—CN，—NO2和C1-C2烷氧基的1至4个取代基取代；
各R6独立地是卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，—CN或—NO2；
各R7独立地是卤素；C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6烷基氨基，C2-C8二烷基氨基，C3-C6环烷基氨基，C2-C7烷基羰基，C2-C7烷氧羰基，C2-C7烷基氨基羰基，C3-C9二烷基氨基羰基，C2-C7卤代烷基羰基，C2-C7卤代烷氧羰基，C2-C7卤代烷基氨基羰基，C3-C9二卤代烷基氨基羰基，羟基，—NH2，—CN或—NO2；或Q2；
各R8独立地是卤素，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6卤代烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6卤代烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6卤代烷基磺酰基，C1-C6烷基氨基，C2-C6二烷基氨基，C2-C4烷氧羰基，—CN或—NO2；
各R9独立地是卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C3-C6环烷基，C3-C6卤代环烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6卤代烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6卤代烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6卤代烷基磺酰基，C1-C6烷基氨基，C2-C6二烷基氨基，—CN，—NO2，苯基或吡啶基；
R10是H；或C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，各自任选用一个或多个卤素取代；
R11是H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C4-C7烷基环烷基，C4-C7环烷基烷基，C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧羰基；
R12是H；Q3；或C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，各自任选用独立选自R7的一个或多个取代基取代；或
R11和R12与它们连接至的氮一起形成含有2至6个碳原子和任选1个额外选自N、S和O的原子的环，所述环任选用独立选自C1-C2烷基，卤素，—CN，—NO2和C1-C2烷氧基的1至4个取代基取代；
Q1是苯基环，5-或6-元杂环，或8-，9-或10-元稠合的任选含有选自多至1个O、多至1个S和多至3个N的1至3个杂原子的双环环系，各环或环系任选用独立选自R8一个或多个取代基取代；
各Q2独立地是苯基环或5-或6-元杂环，各环任选用独立选自R9一个或多个取代基取代；
Q3是苯基环或5-或6-元杂环，各环任选用独立选自R9一个或多个取代基取代；和
n是0，1或2；或其药学上可接受的盐；
b)药学上可接受的聚合物，其是泊洛沙姆；
c)任选地，约5％至40％(w/v)的选自液体聚乙二醇、乙醇和异丙醇的共溶剂；
d)任选地，约0.01％至约2.0％(w/v)的抗氧化剂；和
e)任选地，约0.01％至约5.0％(w/v)的药学上可接受的添加剂，赋形剂或其混合物
其中所述长效可注射组合物中存在的唯一药学上可接受的聚合物是泊洛沙姆和其中泊洛沙姆在总组合物中以代表补充至组合物的100％的比例存在。
17.根据段1的长效可注射配制剂，其中所述配制剂治疗或预防寄生物持续约3至6个月。
18.根据段1的长效可注射配制剂，其中所述配制剂治疗或预防寄生物持续约5至6个月。
19.根据段1的长效可注射配制剂，其中所述配制剂治疗或预防寄生物持续约6个月。
20.根据段1的长效可注射配制剂，其中所述配制剂治疗或预防寄生物持续约7个月。
21.根据段17、18或19中任一段的长效可注射配制剂，其中所述寄生物是蚤或蜱。
22.根据段1的长效可注射配制剂，包含：
a)约5至30％(w/v)的式(Ia)异噁唑啉活性化合物
或其药学上可接受的盐,
b)药学上可接受的聚合物，其是泊洛沙姆；
c)任选地，约5％至40％(w/v)的选自液体聚乙二醇、乙醇和异丙醇的共溶剂；
d)任选地，约0.01％至约2.0％(w/v)的抗氧化剂；和
e)任选地，约0.01％至约5.0％(w/v)的药学上可接受的添加剂，赋形剂或其混合物；
其中所述长效可注射组合物中存在的唯一药学上可接受的聚合物是泊洛沙姆和其中泊洛沙姆在总组合物中以代表补充至组合物的100％的比例存在。
23.根据段19的长效可注射配制剂，其中异噁唑啉化合物是：
或其药学上可接受的盐。
24.根据段1-23中任一段的长效配制剂，其还包含有效量的至少一种额外的药学活性剂。
25.根据段24的长效配制剂，其中所述额外的药学活性剂是大环内酯。
26.根据段25的长效配制剂，其中所述大环内酯是阿维菌素，地马待克丁，多拉克丁，甲氨基阿维菌素，依立诺克丁，依维菌素，拉替菌素(latidectin)，lepimectin，司拉克丁(selamectin)，ML-1,694,554，弥拜菌素(milbemectin)，密比霉素(milbemycin)D，莫昔克丁(moxidectin)或奈马克丁(nemadectin)。
27.在有需要的动物中持续3至6个月的时间段治疗或预防寄生物的方法，其包括将根据段1的长效可注射配制剂给予所述动物。
28.根据段27的方法，其中所述动物是犬，猫，绵羊或牛。
29.根据段27的方法，其中治疗或预防寄生物持续约5至6个月。
30.根据段27的方法，其中治疗或预防寄生物持续约6个月。
31.根据段27的方法，其中寄生物是蚤和/或蜱。
32.异噁唑啉在制备长效可注射配制剂中的用途，所述配制剂用于治疗或预防动物体表或体内的寄生物侵染或感染。
***
虽然已如上详细描述了本发明的各种实施方式，应理解通过上述段落定义的本发明并不局限于上文描述中的具体细节，原因是其许多明显变化是可能的而不背离本发明的主旨或范围。

Claims (32)

1.用于治疗或预防动物中的寄生物侵袭或感染的长效可注射配制剂，包含抗寄生物有效量的至少一种异噁唑啉活性剂，泊洛沙姆和任选的共溶剂，其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
2.根据权利要求1的长效可注射配制剂，包含：
a)抗寄生物有效量的至少一种异噁唑啉活性剂，其是：
i)式(I)异噁唑啉化合物：
其中：
A1，A2，A3，A4，A5和A6独立地选自CR3和N，条件是A1，A2，A3，A4，A5和A6中最多3个是N；
B1，B2和B3独立地选自CR2和N；
W是O或S；
R1是C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，各自任选用独立选自R6的一个或多个取代基取代；
各R2独立地是H，卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6卤代烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6卤代烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6卤代烷基磺酰基，C1-C6烷基氨基，C2-C6二烷基氨基，C2-C4烷氧羰基，—CN或—NO2；
各R3独立地是H，卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C3-C6环烷基，C3-C6卤代环烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6卤代烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6卤代烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6卤代烷基磺酰基，C1-C6烷基氨基，C2-C6二烷基氨基，—CN或—NO2；
R4是H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C4-C7烷基环烷基，C4-C7环烷基烷基，C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧羰基；
R5是H，OR10，NR11R12或Q1；或C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，各自任选用独立选自R7的一个或多个取代基取代；或
R4和R5与它们连接至的氮一起形成含有2至6个碳原子和任选1个额外选自N、S和O的原子的环，所述环任选用独立选自C1-C2烷基，卤素，—CN，—NO2和C1-C2烷氧基的1至4个取代基取代；
各R6独立地是卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，—CN或—NO2；
各R7独立地是卤素；C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6烷基氨基，C2-C8二烷基氨基，C3-C6环烷基氨基，C2-C7烷基羰基，C2-C7烷氧羰基，C2-C7烷基氨基羰基，C3-C9二烷基氨基羰基，C2-C7卤代烷基羰基，C2-C7卤代烷氧羰基，C2-C7卤代烷基氨基羰基，C3-C9二卤代烷基氨基羰基，羟基，—NH2，—CN或—NO2；或Q2；
各R8独立地是卤素，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6卤代烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6卤代烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6卤代烷基磺酰基，C1-C6烷基氨基，C2-C6二烷基氨基，C2-C4烷氧羰基，—CN或—NO2；
各R9独立地是卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C3-C6环烷基，C3-C6卤代环烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6卤代烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6卤代烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6卤代烷基磺酰基，C1-C6烷基氨基，C2-C6二烷基氨基，—CN，—NO2，苯基或吡啶基；
R10是H；或C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，各自任选用一个或多个卤素取代；
R11是H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C4-C7烷基环烷基，C4-C7环烷基烷基，C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧羰基；
R12是H；Q3；或C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，各自任选用独立选自R7的一个或多个取代基取代；或
R11和R12与它们连接至的氮一起形成含有2至6个碳原子和任选1个额外选自N、S和O的原子的环，所述环任选用独立选自C1-C2烷基，卤素，—CN，—NO2和C1-C2烷氧基的1至4个取代基取代；
Q1是苯基环，5-或6-元杂环，或8-，9-或10-元稠合的任选含有选自多至1个O、多至1个S和多至3个N的1至3个杂原子的双环环系，各环或环系任选用独立选自R8一个或多个取代基取代；
各Q2独立地是苯基环或5-或6-元杂环，各环任选用独立选自R9一个或多个取代基取代；
Q3是苯基环或5-或6-元杂环，各环任选用独立选自R9一个或多个取代基取代；和
n是0，1或2；或其药学上可接受的盐；和/或
ii)式(II)异噁唑啉化合物：
其中：
R1是烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，环烷基，卤代环烷基，烷基环烷基或环烷基烷基，其各自是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，羟基，氨基，烷基-或二(烷基)氨基，烷基，环烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，R7S(O)-，R7S(O)2-，R7C(O)-，R7R8NC(O)-，R7OC(O)-，R7C(O)O-，R7C(O)NR8-，-CN或-NO2；
X是芳基或杂芳基，其可以是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，羟基，氨基，烷基-或二(烷基)氨基，烷基，环烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，R7S(O)-，R7S(O)2-，R7C(O)-，R7R8NC(O)-，R7OC(O)-，R7C(O)O-，R7C(O)NR8-，-CN或-NO2；
A1是氧；和
A2是氧，NR2或CR7R8；
G是G-1或G-2；
B1，B2，B3，B4和B5独立地是N或C-R9；
Y是氢，卤素，-CN；或Y是烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，环烷基，烷基环烷基，环烷基烷基，芳基，或者杂环基或杂芳基，其各自未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，羟基，氨基，烷基-或二(烷基)氨基，烷基，环烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，R7S(O)-，R7S(O)2-，R7C(O)-，R7R8NC(O)-，R7OC(O)-，R7C(O)O-，R7C(O)NR8-，-CN或-NO2；或Y是Y-1，Y-2，Y-3，Y-4，Y-5，Y-6，Y-7，Y-8，Y-9，Y-10，Y-11，Y-12或Y-13；
R2，R3独立地是氢，烷基，卤代烷基，硫代烷基，烷硫基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，环烷基，R10S(O)-，R10S(O)2-，R10C(O)-，R10C(S)-，R10R11NC(O)-，R10R11NC(S)-R10OC(O)-；
R4，R5和R6独立地是氢，烷基，卤代烷基，硫代烷基，烷硫基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，环烷基，芳基或杂芳基；
R7和R8独立地是氢，烷基，卤代烷基，硫代烷基，烷硫基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，烯基，卤代烯基，炔基或卤代炔基；
R9是氢，卤素，-CN，或烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，环烷基，卤代环烷基，烷基环烷基或环烷基烷基，其各自是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，羟基，氨基，烷基-或二(烷基)氨基，烷基，环烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，R7S(O)-，R7S(O)2-，R7C(O)-，R7R8NC(O)-，R7OC(O)-，R7C(O)O-，R7C(O)NR8-，-CN或-NO2；
R10，R11，R12和R13各独立地是氢，烷基，卤代烷基，硫代烷基，烷硫基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，烯基，卤代烯基，炔基或卤代炔基；或
R10与R11一起形成＝O、＝S或＝NR2；或
R12与R13一起形成＝O、＝S或＝NR2；
W是O、S或NR2；
n是1-4；和
m是0，1或2；或其药学上可接受的盐；和/或
iv)式(III)异噁唑啉化合物
或其药学上可接受的盐；和/或
iv)式(IV)异噁唑啉化合物
或其药学上可接受的盐；和/或
v)式(V)异噁唑啉化合物：
其中R1，R2和R3独立地是H，Cl，F或CF3；
Y是二价基团
和
T是C1-C6-烷基，其是未经取代的或被下述取代：卤素，氰基，硝基，氨基，羟基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-卤代烷氧基，C1-C6-烷硫基，C1-C6-烷硫基，羧基，氨基甲酰基或C2-C6-烷酰基，其可以是未经取代的或在烷基部分中被卤素取代；或其药学上可接受的盐；和/或
vi)式(VI)异噁唑啉化合物：
其中Y是氢，氟，氯或溴；
R1是用2-4个选自下述的取代基取代的苯基：卤素，甲基，二氟甲基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基或三氟乙氧基；
R2是甲基，氟甲基，三氟甲基或全氟乙基；
R3a和R3b独立地选自氢，甲基，乙基或氟甲基；或R3a和R3b与它们连接至的碳组合一起形成环戊基环或环己基环；或其药学上可接受的盐；
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其是泊洛沙姆；
c)任选地，至少一种共溶剂；
d)任选地，抗氧化剂；和
e)任选地至少一种药学上可接受的添加剂，赋形剂或其混合物；
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
3.根据权利要求2的长效可注射配制剂，包含：
a)抗寄生物有效量的至少一种式(I)异噁唑啉化合物：
其中：
A1，A2，A3，A4，A5和A6独立地选自CR3和N，条件是A1，A2，A3，A4，A5和A6中最多3个是N；
B1，B2和B3独立地选自CR2和N；
W是O或S；
R1是C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，各自任选用独立选自R6的一个或多个取代基取代；
各R2独立地是H，卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6卤代烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6卤代烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6卤代烷基磺酰基，C1-C6烷基氨基，C2-C6二烷基氨基，C2-C4烷氧羰基，—CN或—NO2；
各R3独立地是H，卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C3-C6环烷基，C3-C6卤代环烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6卤代烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6卤代烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6卤代烷基磺酰基，C1-C6烷基氨基，C2-C6二烷基氨基，—CN或—NO2；
R4是H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C4-C7烷基环烷基，C4-C7环烷基烷基，C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧羰基；
R5是H，OR10，NR11R12或Q1；或C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，各自任选用独立选自R7的一个或多个取代基取代；或
R4和R5与它们连接至的氮一起形成含有2至6个碳原子和任选1个额外选自N、S和O的原子的环，所述环任选用独立选自C1-C2烷基，卤素，—CN，—NO2和C1-C2烷氧基的1至4个取代基取代；
各R6独立地是卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，—CN或—NO2；
各R7独立地是卤素；C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6烷基氨基，C2-C8二烷基氨基，C3-C6环烷基氨基，C2-C7烷基羰基，C2-C7烷氧羰基，C2-C7烷基氨基羰基，C3-C9二烷基氨基羰基，C2-C7卤代烷基羰基，C2-C7卤代烷氧羰基，C2-C7卤代烷基氨基羰基，C3-C9二卤代烷基氨基羰基，羟基，—NH2，—CN或—NO2；或Q2；
各R8独立地是卤素，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6卤代烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6卤代烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6卤代烷基磺酰基，C1-C6烷基氨基，C2-C6二烷基氨基，C2-C4烷氧羰基，—CN或—NO2；
各R9独立地是卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C3-C6环烷基，C3-C6卤代环烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6卤代烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6卤代烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6卤代烷基磺酰基，C1-C6烷基氨基，C2-C6二烷基氨基，—CN，—NO2，苯基或吡啶基；
R10是H；或C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，各自任选用一个或多个卤素取代；
R11是H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C4-C7烷基环烷基，C4-C7环烷基烷基，C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧羰基；
R12是H；Q3；或C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，各自任选用独立选自R7的一个或多个取代基取代；或
R11和R12与它们连接至的氮一起形成含有2至6个碳原子和任选1个额外选自N、S和O的原子的环，所述环任选用独立选自C1-C2烷基，卤素，—CN，—NO2和C1-C2烷氧基的1至4个取代基取代；
Q1是苯基环，5-或6-元杂环，或8-，9-或10-元稠合的任选含有选自多至1个O、多至1个S和多至3个N的1至3个杂原子的双环环系，各环或环系任选用独立选自R8一个或多个取代基取代；
各Q2独立地是苯基环或5-或6-元杂环，各环任选用独立选自R9一个或多个取代基取代；
Q3是苯基环或5-或6-元杂环，各环任选用独立选自R9一个或多个取代基取代；和
n是0，1或2；
或其药学上可接受的盐；
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其是泊洛沙姆；
c)任选地，至少一种共溶剂；
d)任选地，抗氧化剂；和
e)任选地至少一种药学上可接受的添加剂，赋形剂或其混合物
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
4.根据权利要求3的长效可注射配制剂，其中在异噁唑啉活性剂中的是下式化合物
或其药学上可接受的盐
其中
R2独立地是卤素，C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基
R4是H或C1-C6烷基；
R5是任选用一个或多个R7取代的C1-C4烷基；和R7是C2-C7烷基羰基，C2-C7烷氧羰基，C2-C7烷基氨基羰基，C3-C9二烷基氨基羰基，C2-C7卤代烷基羰基，C2-C7卤代烷氧羰基，C2-C7卤代烷基氨基羰基，C3-C9二卤代烷基氨基羰基；和
n是0，1或2。
5.根据权利要求4的长效可注射配制剂，其中在异噁唑啉活性剂中的是式(Ia)化合物：
或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1或2的长效可注射配制剂，其中所述异噁唑啉活性剂是对映体富集的。
7.根据权利要求6的长效可注射配制剂，其中在异噁唑啉活性剂中富集的是式(S)-(Ia)或(R)-(Ia)化合物：
或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求2的长效可注射配制剂，包含：
a)抗寄生物有效量的至少一种式(II)异噁唑啉化合物：
其中：
R1是烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，环烷基，卤代环烷基，烷基环烷基或环烷基烷基，其各自是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，羟基，氨基，烷基-或二(烷基)氨基，烷基，环烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，R7S(O)-，R7S(O)2-，R7C(O)-，R7R8NC(O)-，R7OC(O)-，R7C(O)O-，R7C(O)NR8-，-CN或-NO2；
X是芳基或杂芳基，其可以是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，羟基，氨基，烷基-或二(烷基)氨基，烷基，环烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，R7S(O)-，R7S(O)2-，R7C(O)-，R7R8NC(O)-，R7OC(O)-，R7C(O)O-，R7C(O)NR8-，-CN或-NO2；
A1是氧；和
A2是氧，NR2或CR7R8；
G是G-1或G-2；
B1，B2，B3，B4和B5独立地是N或C-R9；
Y是氢，卤素，-CN；或Y是烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，环烷基，烷基环烷基，环烷基烷基，芳基，或者杂环基或杂芳基，其各自未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，羟基，氨基，烷基-或二(烷基)氨基，烷基，环烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，R7S(O)-，R7S(O)2-，R7C(O)-，R7R8NC(O)-，R7OC(O)-，R7C(O)O-，R7C(O)NR8-，-CN或-NO2；或Y是Y-1，Y-2，Y-3，Y-4，Y-5，Y-6，Y-7，Y-8，Y-9，Y-10，Y-11，Y-12或Y-13；
R2，R3独立地是氢，烷基，卤代烷基，硫代烷基，烷硫基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，环烷基，R10S(O)-，R10S(O)2-，R10C(O)-，R10C(S)-，R10R11NC(O)-，R10R11NC(S)-R10OC(O)-；
R4，R5和R6独立地是氢，烷基，卤代烷基，硫代烷基，烷硫基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，环烷基，芳基或杂芳基；
R7和R8独立地是氢，烷基，卤代烷基，硫代烷基，烷硫基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，烯基，卤代烯基，炔基或卤代炔基；
R9是氢，卤素，-CN，或烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，环烷基，卤代环烷基，烷基环烷基或环烷基烷基，其各自是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，羟基，氨基，烷基-或二(烷基)氨基，烷基，环烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，R7S(O)-，R7S(O)2-，R7C(O)-，R7R8NC(O)-，R7OC(O)-，R7C(O)O-，R7C(O)NR8-，-CN或-NO2；
R10，R11，R12和R13各独立地是氢，烷基，卤代烷基，硫代烷基，烷硫基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，烯基，卤代烯基，炔基或卤代炔基；或
R10与R11一起形成＝O、＝S或＝NR2；或
R12与R13一起形成＝O、＝S或＝NR2；
W是O、S或NR2；
n是1-4；和
m是0，1或2；或其药学上可接受的盐；
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其是泊洛沙姆；
c)任选地，至少一种共溶剂；
d)任选地，抗氧化剂；和
e)任选地，至少一种药学上可接受的添加剂，赋形剂或其混合物
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
9.根据权利要求8的长效可注射配制剂，其中异噁唑啉试剂是式II-1.001至II-1.025或II-2.00-II-2.018的化合物：
化合物II-1.001至II-1.025
化合物II-2.001至II-2.018
或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求2的长效可注射配制剂，其中异噁唑啉活性剂是式(III)化合物：
或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求2的长效可注射配制剂，其中异噁唑啉化合物是式(IV)化合物：
或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求2的长效可注射配制剂，其中异噁唑啉化合物是式(Va)化合物：
或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求2的长效可注射配制剂，其中异噁唑啉化合物是式(VIa)化合物：
或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求1的长效可注射配制剂，其中所述泊洛沙姆是泊洛沙姆124或泊洛沙姆P-181，P-188，P-237，P338或P407。
15.根据权利要求1的长效可注射配制剂，其中所述共溶剂是甲醇，乙醇，异丙醇，苯甲醇或液态聚乙二醇。
16.根据权利要求1的长效可注射组合物，包含：
a)约5至30％(w/v)的式(I)的异噁唑啉化合物：
其中：
A1，A2，A3，A4，A5和A6独立地选自CR3和N，条件是A1，A2，A3，A4，A5和A6中最多3个是N；
B1，B2和B3独立地选自CR2和N；
W是O或S；
R1是C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，各自任选用独立选自R6的一个或多个取代基取代；
各R2独立地是H，卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6卤代烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6卤代烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6卤代烷基磺酰基，C1-C6烷基氨基，C2-C6二烷基氨基，C2-C4烷氧羰基，—CN或—NO2；
各R3独立地是H，卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C3-C6环烷基，C3-C6卤代环烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6卤代烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6卤代烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6卤代烷基磺酰基，C1-C6烷基氨基，C2-C6二烷基氨基，—CN或—NO2；
R4是H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C4-C7烷基环烷基，C4-C7环烷基烷基，C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧羰基；
R5是H，OR10，NR11R12或Q1；或C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，各自任选用独立选自R7的一个或多个取代基取代；或
R4和R5与它们连接至的氮一起形成含有2至6个碳原子和任选1个额外选自N、S和O的原子的环，所述环任选用独立选自C1-C2烷基，卤素，—CN，—NO2和C1-C2烷氧基的1至4个取代基取代；
各R6独立地是卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，—CN或—NO2；
各R7独立地是卤素；C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6烷基氨基，C2-C8二烷基氨基，C3-C6环烷基氨基，C2-C7烷基羰基，C2-C7烷氧羰基，C2-C7烷基氨基羰基，C3-C9二烷基氨基羰基，C2-C7卤代烷基羰基，C2-C7卤代烷氧羰基，C2-C7卤代烷基氨基羰基，C3-C9二卤代烷基氨基羰基，羟基，—NH2，—CN或—NO2；或Q2；
各R8独立地是卤素，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6卤代烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6卤代烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6卤代烷基磺酰基，C1-C6烷基氨基，C2-C6二烷基氨基，C2-C4烷氧羰基，—CN或—NO2；
各R9独立地是卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C3-C6环烷基，C3-C6卤代环烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6卤代烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6卤代烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6卤代烷基磺酰基，C1-C6烷基氨基，C2-C6二烷基氨基，—CN，—NO2，苯基或吡啶基；
R10是H；或C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，各自任选用一个或多个卤素取代；
R11是H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C4-C7烷基环烷基，C4-C7环烷基烷基，C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧羰基；
R12是H；Q3；或C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，各自任选用独立选自R7的一个或多个取代基取代；或
R11和R12与它们连接至的氮一起形成含有2至6个碳原子和任选1个额外选自N、S和O的原子的环，所述环任选用独立选自C1-C2烷基，卤素，—CN，—NO2和C1-C2烷氧基的1至4个取代基取代；
Q1是苯基环，5-或6-元杂环，或8-，9-或10-元稠合的任选含有选自多至1个O、多至1个S和多至3个N的1至3个杂原子的双环环系，各环或环系任选用独立选自R8一个或多个取代基取代；
各Q2独立地是苯基环或5-或6-元杂环，各环任选用独立选自R9一个或多个取代基取代；
Q3是苯基环或5-或6-元杂环，各环任选用独立选自R9一个或多个取代基取代；和
n是0，1或2或其药学上可接受的盐；
b)药学上可接受的聚合物，其是泊洛沙姆；
c)任选地，约5％至40％(w/v)的选自液体聚乙二醇、乙醇和异丙醇的共溶剂；
d)任选地，约0.01％至约2.0％(w/v)的抗氧化剂；和
e)任选地约0.01％至约5.0％(w/v)的药学上可接受的添加剂，赋形剂或其混合物
其中所述长效可注射组合物中存在的唯一药学上可接受的聚合物是泊洛沙姆并且其中所述泊洛沙姆在总组合物中以代表补充至组合物的100％的比例存在。
17.根据权利要求1的长效可注射配制剂，其中所述配制剂治疗或预防寄生物持续约3至6个月。
18.根据权利要求1的长效可注射配制剂，其中所述配制剂治疗或预防寄生物持续约5至6个月。
19.根据权利要求1的长效可注射配制剂，其中所述配制剂治疗或预防寄生物持续约6个月。
20.根据权利要求1的长效可注射配制剂，其中所述配制剂治疗或预防寄生物持续约7个月或更长。
21.根据权利要求17、18或19中任一项的长效可注射配制剂，其中所述寄生物是蚤或蜱。
22.根据权利要求1的长效可注射配制剂，包含：
a)约5至30％(w/v)的式(Ia)异噁唑啉活性化合物
或其药学上可接受的盐,
b)药学上可接受的聚合物，其是泊洛沙姆；
c)任选地，约5％至40％(w/v)的选自液体聚乙二醇、乙醇和异丙醇的共溶剂；
d)任选地，约0.01％至约2.0％(w/v)的抗氧化剂；和
e)任选地，约0.01％至约5.0％(w/v)的药学上可接受的添加剂，赋形剂或其混合物；
其中所述长效可注射组合物中存在的唯一药学上可接受的聚合物是泊洛沙姆并且其中所述泊洛沙姆在总组合物中以代表补充至组合物的100％的比例存在。
23.根据权利要求19的长效可注射配制剂，其中异噁唑啉化合物是：
或其药学上可接受的盐。
24.根据权利要求1-23中任一项的长效配制剂，其还包含有效量的至少一种额外的药学活性剂。
25.根据权利要求24的长效配制剂，其中所述额外的药学活性剂是大环内酯。
26.根据权利要求25的长效配制剂，其中所述大环内酯是阿维菌素，地马待克丁，多拉克丁，甲氨基阿维菌素，依立诺克丁，依维菌素，拉替菌素，lepimectin，司拉克丁，ML-1,694,554，弥拜菌素，密比霉素D，莫昔克丁或奈马克丁。
27.在有需要的动物中持续3至6个月的时间段治疗或预防寄生物的方法，其包括将根据权利要求1的长效可注射配制剂给予所述动物。
28.根据权利要求27的，方法其中所述动物是犬，猫，绵羊或牛。
29.根据权利要求27的方法，其中治疗或预防寄生物持续约5至6个月。
30.根据权利要求27的方法，其中治疗或预防寄生物持续约6个月。
31.根据权利要求27的方法，其中寄生物是蚤和/或蜱。
32.异噁唑啉在制备长效可注射配制剂中的用途，所述配制剂用于治疗或预防动物体表或体内的寄生物侵染或感染。
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