CN114786484A - 用于虱子控制的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过口服施用式(I)的异噁唑啉化合物来治疗或预防羊动物的咀嚼虱侵染的方法。

Description

用于虱子控制的组合物
技术领域
本发明涉及动物寄生节肢动物侵染的治疗或预防。
背景技术
羊虱是澳大利亚和新西兰羊工业的主要问题。
这种侵染羊的虱子通常分类为直接以宿主羊的血液为食的虱子-吸虱和通常以皮肤表面发现的死皮、分泌物和细菌为食的虱子-咬或咀嚼虱。已知在羊上有三种吸虱种类-Linognathus pedalis、L.africanus和L.ovillus。
然而，在包括澳大利亚和新西兰在内的所有主要产羊国家中，咬虱或咀嚼虱(羊体虱，Bovicola ovis)是侵染羊的最普遍且经济上重要的虱子种类。羊体虱是专性寄生虫并且在羊上完成其整个生命周期。它们通常以皮肤表面发现的死皮、分泌物和细菌为食，并根据温度在羊毛内移动。
羊的主要侵染源是接触侵染的羊。侵染通过直接接触传播，例如当羊被圈在羊场或羊棚中或聚集在休息/阴凉区域时。
一年中，各个羊的虱子数量的大小根据季节和剪毛时间而波动。在夏季剪毛后立即虱子数量最小，并且在仲冬达到峰值。剪毛通过物理去除和随后暴露于环境条件而显著减小虱子数量的大小。强烈的紫外光和非常高的羊毛温度会降低虱子数量。
虱子会刺激被侵染的羊，引起摩擦，从而导致羊毛受损和羊毛生长不良，以及造成动物的不适和烦恼。此外，苍蝇可能袭击被侵染动物的受损和潮湿的羊毛区域。
虱子侵染可以两种方式在羊中引起显著的产量损失：
1.羊毛损伤：虱子引起强烈刺激。被侵染的羊咬自己或摩擦树木和围栏，这导致羊毛紊乱、打毛或纤维断裂。多虱羊毛通常具有黄色和由皮肤分泌物引起的特殊气味，导致进一步降解。
2.隐藏损伤：虱子可引发称为硬伤疤(cockle)的免疫应答，其引起皮肤增厚和毛皮损伤。
除了直接的经济成本之外，连续使用常规治疗来控制虱子侵染可能通过来自这种治疗的残余物(尤其是残余浸液或其它含杀虫剂残余物的流体)进入环境和食物链以及对农民安全产生有害影响。
控制虱子的常规方法包括作为浸液、喷射液，喷雾剂和浇淋剂施用的化学品，其通过接触杀死虱子。目前在澳大利亚和新西兰主要市场登记(2019)的所有羊体虱治疗是用来自以下化学类别的活性成分局部施用的治疗：新烟碱类(吡虫啉、噻虫啉)，多杀菌素(多杀霉素)，有机磷酸酯(OP：双硫磷(temephos)、二嗪农(diazinon))，大环内酯(ML：阿维菌素(abamectin)、伊维菌素(ivermectin))，氟硅酸镁/硫(MgFSi、硫、鱼藤酮)，昆虫生长调节剂(IGR：除虫脲、杀铃脲)，和合成拟除虫菊酯(SP：氯氰菊酯、顺式氯氰菊酯、溴氰菊酯)。
这些产品通过以下常规局部方法施用。
背线(Backline)应用：沿羊的背部从头到臀施用相对少量的产品。从这里，在羊之间的接触辅助下，化学物质扩散到身体表面。
浸入式(陷入式(plunge)和笼式(cage))浸渍：在这种治疗方法中，将羊完全浸入到浸渍溶液中。有效的虱子控制依赖于羊全身润湿至皮肤水平；由于羊毛的防水效果，这可能是非常困难的。
淋浴浸渍：淋浴浸渍依赖于从缓慢旋转的吊杆上的喷嘴施加大量浸渍洗液以完全润湿羊。
手工喷射：手动喷射是一种用于在长毛(羊毛生长超过6周)中进行虱子治疗的方法。手动喷射需要在手持件处施加高压，以使液体渗透羊毛。
然而，治疗后在受影响的羊群中经常再次出现虱子问题，因为少量存活的虱子开始繁殖，并且农民可能注意到羊在剪毛时抓挠、咬、拔毛或侵染。因此，由于常规局部施用方法的有限功效，需要频繁的再治疗，这需要对动物进行额外的治疗，增加杀虫剂的使用并危害环境。因此，在羊工业中非常需要有效控制或消除现有虱子侵染并防止再侵染的容易施用的虱子治疗。
Bayer的国际专利申请WO 2013/184006和WO 2014/051440建议内部/全身施用多杀菌素化合物(多杀霉素)或新烟碱类化合物(噻虫啉)以控制咀嚼虱。然而，即使在实验室条件下，文献中也没有显示对咀嚼虱侵染的长期有效治疗，并且需要随时间施用多次高剂量以显示足够的治疗效果，并且没有证明对抗新虱侵染的保护效果。迄今为止，在任何市场上都没有使用口服施用于羊以控制咬/咀嚼虱的产品。因此，没有一种现有技术方法满足羊生产者的需要。
因此，本领域需要找到更好的解决方案来解决控制羊工业中的咀嚼虱侵染的问题，同时不伤害动物、环境或人。
发明内容
本发明提供了一种与其羊毛长度无关的控制羊咀嚼/咬虱的新方法和组合物。
因此，在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的异噁唑啉化合物或其盐或其溶剂化物在制备药物中的用途，
Figure BDA0003679140200000031
其中
R1为卤素、CF3、OCF3、CN，
n为0至3且包括3的整数，优选1、2或3，
R2为C1-C3-卤代烷基，优选CF3或CF2Cl，
T为5-12元单环或双环系统，其任选被一个或多个基团Y取代，
Y为甲基、卤代甲基、卤素、CN、NO2、NH2-C≡S，或两个相邻基团Y一起形成链，尤其是三元或四元链；
Q为X-NR3R4、NR5-NR6-X-R3、X-R3或5元N-杂芳基环，其任选地被一个或多个基团取代；
X为CH2、CH(CH3)、CH(CN)、CO、CS，
R3为氢、甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、乙氨基羰基甲基、乙氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、卤代乙基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基乙基、四氢呋喃基、甲基氨基羰基甲基、(N,N-二甲基氨基)-羰基甲基、丙基氨基羰基甲基、环丙基氨基羰基甲基、丙烯基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基环丙基、烷基硫烷基、烷基硫烷基烷基、烷基磺酰基烷基、环烷基
Figure BDA0003679140200000041
Figure BDA0003679140200000051
其中ZA为氢、卤素、氰基，卤代甲基，优选CF3；
R4为氢、乙基、甲氧基甲基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、环丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、氨基羰基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基甲基、氰基甲基氨基羰基甲基，或卤代乙基氨基羰基乙基；
R5为氢、烷基或卤代烷基；
R6为氢、烷基或卤代烷基；
或R3和R4一起形成选自以下的取代基：
Figure BDA0003679140200000052
所述药物在单次口服施用包含有效量的至少一种式(I)的异噁唑啉化合物的组合物于任何羊毛长度的羊后用于治疗或保护羊免受Bovicola ovis侵染。
在一个实施方案中，本发明提供了一种包含有效量的这种化学式(I)的化合物或其盐或溶剂化物的组合物，当用于消除羊的咀嚼虱寄生虫侵染和/或用于保护羊免受咀嚼虱侵染时，其中所述组合物单次口服施用于任何羊毛长度的羊。
在优选的实施方案中，式(I)的异噁唑啉化合物是氟雷拉纳。
在另一个优选的实施方案中，所述组合物在剪毛后超过6周施用一次。
另一个实施方案是治疗被诊断或怀疑被咀嚼虱寄生虫侵染的羊的方法，其包括单次口服施用有效量的至少一种式(I)的异噁唑啉化合物或其盐或溶剂化物于羊，而与其羊毛长度无关。
另一个实施方案是保护羊免受咀嚼虱侵染的方法，其包括单次口服施用有效量的至少一种式(I)的异噁唑啉化合物或其盐或溶剂化物于羊，而与其羊毛长度无关。
附图说明
图1显示了使用各种施用途径对比格犬施用1mg/kg bw后氟雷拉纳(化合物11-1)的血浆浓度的比较：A组-PO(口服)，B组-SC(皮下)，C组、D组、E组-Top-(局部)。该图取自WO2009/024541。
测试的组合物为：
Figure BDA0003679140200000061
图2显示了在羊中以3mg/kg bw单次局部、口服和皮下施用后的平均血浆S-氟雷拉纳浓度。
发明详述
已知虱子侵染只能在刚剪毛的羊和短毛羊中成功地和可持续地治疗，而在长毛羊中不能。具有长毛治疗要求的现有背线产品仅可用作“紧急治疗”，因为已知它们仅减少虱子负担，并且因此需要在下一次剪毛时用不同的产品对动物进行再治疗。用于局部治疗的其它现有技术方法在长毛羊中是不切实际的(例如浸泡和淋浴浸渍)，因为长毛阻碍了羊的有效润湿。因此，非常需要可用于所有羊毛长度的羊(包括长羊毛)的有效产品。
已知式(I)的异噁唑啉化合物有效控制吸血寄生虫如蚤和蜱，并且当使用这种化合物的口服施用时，可在经治疗的动物中获得长期功效和血液水平。来自WO 2009/024541的图1显示了使用不同施用途径对狗施用1mg/kg bw后氟雷拉纳的血液浓度。图1显示狗口服施用后，获得至少56天的有效血液水平。
然而，已经发现动物种类之间的药代动力学曲线变化。背景示例和图2显示了使用不同施用途径对羊使用3mg/kg bw后氟雷拉纳的血浆浓度。从图1和图2的比较中可以清楚地看出，当对不同种类施用相当剂量的氟雷拉纳时，曲线非常不同。关于口服施用，这些图显示羊血液中氟雷拉纳水平在给药后12天急剧下降至低于1ng/mL，而狗中(具有1mg/kg bw的较低剂量)，仍然存在有效水平。到给药后21天，所有羊的浓度均低于口服施用后的LLOQ。
基于该药代动力学曲线，非常令人惊讶的是，使用如本申请中所述的有效量的异噁唑啉化合物的单次口服施用，可以获得对羊中非吸血虱的有效治疗和保护。
如示例中所示，通过单次口服施用包含有效量的如下所述的式(I)的异噁唑啉化合物(尤其是氟雷拉纳)于羊可有效治疗长毛羊和刚剪毛的羊中存在的虱子侵染。目前，由于实际管理原因以及由于在长毛中获得足够的抗咀嚼虱功效的困难，羊大多在刚剪毛或在短毛时治疗。因此，根据本发明的用途通过减少被侵染的动物保持未治疗和遭受由虱子侵染引起的不适和烦恼的时间而提供动物福利益处。
另外，如示例4中所示，一种治疗提供了保护羊免受咀嚼虱再侵染，其中在施用后2周内用虱子攻击经治疗的羊，并且在超过12周的时间内在经治疗的羊上未建立的虱子侵染。
考虑到口服施用后的药代动力学曲线，这是非常出乎意料的，因为异噁唑啉化合物氟雷拉纳的血液水平在口服施用于羊后非常迅速地下降，因此没有持续的效果，这对于有效控制/根除是必要的，在口服制剂施用后，无需在羊身上使用长效/缓释制剂以达到可持续效果。
这种方法的益处在于：
a)这种方法比现有技术在动物上的应用更方便，因为当使用这种现有技术的局部方法时，它避免了劳动密集型技术并避免了羊动物的应激；
b)此外，杀寄生虫剂的现有技术应用引起了与动物安全性和施用期间的使用者安全性有关的关注，羊可在治疗后立即处理而不暴露于杀寄生虫剂；
c)这种方法易于使用例如羊农场上可用的灌服设备，并且因此不需要或只需要极少的新设备投资；以及
d)通过该方法，可以在限定的时间段施用于羊，而不受羊毛长度的影响，并且因此即使使用顺序剪毛，也可以有效控制整个羊群和生产单位中的咀嚼虱数量。
e)这种异噁唑啉化合物的抗性破坏(resistance breaking)特性是非常有利的，即咀嚼虱对这种异噁唑啉化合物的抑制或杀灭作用非常敏感。
f)通常，仅需要单次施用来有效地控制/消除现有的咀嚼虱侵染，并且不需要在下一次剪毛时对长毛羊进行再治疗，因此减少了环境对有害杀虫剂的暴露。
因此，通过使用如本申请中所述的异噁唑啉化合物，可以避免现有技术的缺点，因为异噁唑啉化合物的单一方便，更安全的施用将足以实现期望的效果。
因此，本发明将是控制羊体虱的突破，以允许与动物的羊毛长度无关地有效控制/消除来自羊群的虱子。
定义
以下定义与本发明的实施方案相关。
在本文中对“虱”或“虱子”的所有参考是指寄生羊体虱(咀嚼或咬虱)，Bovicolaovis，除非另外特别指出。
“治疗(treating、treat、treatment)”意指将异噁唑啉化合物或组合物应用或施用于已被诊断患有寄生咀嚼虱侵染的羊动物，以根除寄生虫侵染或减少侵染动物的寄生虫数。这是一种对侵染外寄生虫的动物提供的医疗服务(WAAVP准则2006)
所述效果可以是例如杀卵、杀幼虫和/或杀成虫或其组合。所述效果可以直接表现出来，即立即或在经过一段时间后杀死寄生虫，例如当发生蜕皮时，或通过破坏它们的卵，或间接表现出来，例如减少产卵数和/或孵化率。
“保护”是指通过在侵染宿主之前杀死能够侵染宿主的成体寄生虫和任何发育/幼虫阶段，或通过当它们侵染已经用如之前描述的异噁唑啉化合物治疗的动物时杀死或抑制寄生虫，或通过防止寄生虫的后代的产生，例如减少产卵数和/或孵化率，来防止新的羊、羊群或羊群的侵染。
例如，当经治疗的母羊接触未经治疗的羔羊时，或者当经治疗的羔羊接触被虱子侵染的未经治疗的母羊时，或者当经治疗的和未经治疗的羊混合时，保护期可以是有用的。
“保护期”是指治疗后以数天或数周表示的、兽医测试产品将防止动物宿主的再侵染外寄生虫的时间。有时称为预防期或持续疗效期(WAAVP指南2006)
如本文所用，“活性药物成分”(或活性成分，或药物活性成分或药学上可接受的活性成分)是在药物产品中使用的物质，旨在提供药理学活性或另外在疾病的诊断、治愈、减轻、治疗或预防中具有直接作用，或在恢复、校正或改变人类或动物的生理功能中具有直接作用。
“单次施用”是指仅施用一剂量的异噁唑啉化合物于羊。
“有效量”是治疗或预防动物的寄生咀嚼虱侵染，即减轻或减少动物上的虱数和/或抑制动物上的寄生虫侵染的发展所需的如上所述的异噁唑啉化合物的量或量。
该量很容易通过施用如上所述的异噁唑啉化合物于动物之前和之后观察或检测动物上的寄生虫数量或卵来确定，例如在第一次施用之后寄生虫计数减少5％至约100％，优选多于50％，多于70％，多于90％，多于95％，多于99.5％或100％。优选地，所述虱子计数减少100％，即有效量导致经治疗的动物上所有虱的消除，即当如上所述检查羊时没有发现咀嚼虱。
根据所使用的特定的异噁唑啉化合物，所述施用允许完全抑制或杀死咀嚼虱和优选动物上存在的所有活卵。
在一个实施方案中，如上所述的异噁唑啉化合物的口服施用导致咀嚼虱侵染的消除/根除。根据澳大利亚法规(Australian Pesticides and Veterinary MedicinesAuthority(APVMA)指南，“根除”定义为：从经治疗的动物中除去所有活虱和活卵，如通过在治疗后52周检查羊所确定的。在目前的APVMA法规中，该声明仅适用于施用在刚剪毛的或短毛的产品。影响有效量的因素可以包括，例如，待治疗的寄生虫种类和寄生虫的发育阶段，羊毛长度(参见以下更多细节)，被侵染动物的类型(例如种类和品种、细毛、粗毛或毛绒)，年龄和状况；环境条件(温度、湿度)，药理学考虑因素，如施用的特定异噁唑啉化合物的活性、功效、效力、选择性、药代动力学和毒理学特征；以及所施用的异噁唑啉化合物是否是活性成分的组合的一部分。因此，根据本发明的化合物的优选量可以变化。
通过用肉眼检查羊的羊毛，特别是怀疑被虱子侵染的羊来诊断虱子侵染。在羊的大多数羊毛区域上可以发现虱子。虱子的密度沿侧面最高，并且有时在羊的背部。剪毛后，较大比例的数量分布在下半身部位如颈部下方、下侧腹部和大腿以及羊毛没有被紧密修剪的区域。
为了确定虱子在羊中的侵染水平，WAAVP指南2006(Holdsworth,PA等人:“WorldAssociation for the Advancement of Veterinary Parasitology guidelines forevaluating the efficacy of ectoparasiticids against biting lice,sucking liceand sheep keds on ruminants“,Veterinary Parasitology 136(2006),45-54)”规定对每只动物总共40个约10cm宽的部位(部分)或每只动物80个约5cm宽的部位(部分)进行检查。这些部位应当间隔开，使得它们代表由羊每侧的羊毛覆盖的身体的全部区域。此外，APVMA建议将动物每侧的检查部位平分，即身体每侧应检查20(10cm)或40(5cm)个部位(总计＝40(10cm)或80(5cm)个部位)。此外，APVMA建议身体每侧上的划分数在颈部、肩部、肩隆、臀部和侧腹之间均等地分布，即在身体每侧上的每个位置处4(10cm)或8(5cm)个划分。
优选在治疗后20周检查羊的虱侵染和/或活卵的存在。
用于本发明的异噁唑啉化合物是本领域已知的，并且这些化合物及其作为抗寄生虫药的用途描述于例如美国专利申请US 2007/0066617和国际专利申请WO 2005/085216、WO 2007/079162、WO 2009/002809、WO 2009/024541、WO 2009/003075、WO 2010/070068和WO 2010/079077中，其公开内容以及本文引用的参考文献通过引用并入。已知这类化合物对吸血外寄生虫即寄生昆虫和螨虫如蜱和蚤具有优异的活性。
在一个示例中，根据本发明的组合物，包含式(I)的异噁唑啉化合物的方法或用途
Figure BDA0003679140200000111
Figure BDA0003679140200000112
其中
R1为卤素、CF3、OCF3、CN，
n为0至3且包括3的整数，优选1、2或3，
R2为C1-C3-卤代烷基，优选CF3或CF2Cl，
T为5-12元单环或双环系统，其任选被一个或多个基团Y取代，
Y为甲基、卤代甲基、卤素、CN、NO2、NH2-C≡S，或两个相邻基团Y一起形成链，尤其是三元或四元链；
Q为X-NR3R4、NR5-NR6-X-R3、X-R3或5元N-杂芳基环，其任选地被一个或多个基团取代；
X为CH2、CH(CH3)、CH(CN)、CO、CS，
R3为氢、甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、乙氨基羰基甲基、乙氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、卤代乙基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基乙基、四氢呋喃基、甲基氨基羰基甲基、(N,N-二甲基氨基)-羰基甲基、丙基氨基羰基甲基、环丙基氨基羰基甲基、丙烯基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基环丙基、烷基硫烷基、烷基硫烷基烷基、烷基磺酰基烷基、环烷基
Figure BDA0003679140200000121
Figure BDA0003679140200000131
其中ZA为氢、卤素、氰基，卤代甲基，优选CF3；
R4为氢、乙基、甲氧基甲基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、环丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、氨基羰基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基甲基、氰基甲基氨基羰基甲基，或卤代乙基氨基羰基乙基；
R5为氢、烷基或卤代烷基；
R6为氢、烷基或卤代烷基；
或R3和R4一起形成选自以下的取代基：
Figure BDA0003679140200000132
或其盐或其溶剂化物。
在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，T选自
Figure BDA0003679140200000133
Figure BDA0003679140200000141
Figure BDA0003679140200000151
其中在T-1、T-3和T-4中，基团Y优选为氢、卤素、甲基、卤代甲基、乙基或卤代乙基。
在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，式(I)中的Q选自
Figure BDA0003679140200000152
Q-9
其中R3、R4、X和ZA如上定义并且
Z8为
Figure BDA0003679140200000153
Figure BDA0003679140200000161
ZD为
Figure BDA0003679140200000162
优选的式(I)化合物列于表1中：
表1：
Figure BDA0003679140200000163
Figure BDA0003679140200000171
Figure BDA0003679140200000181
更优选的式(I)化合物列于表2中。
Figure BDA0003679140200000182
Figure BDA0003679140200000191
Figure BDA0003679140200000201
在本发明和/或其实施方案的特别优选的实施方案中，异噁唑啉化合物由式(II)表示
Figure BDA0003679140200000202
其中
R1a、R1b、R1c彼此独立地为氢、Cl或CF3。优选地，R1a和R1c为Cl或CF3并且R1b为氢，
T为
Figure BDA0003679140200000203
其中Y是甲基、溴、Cl、F、CN或C(S)NH2，和
Q如上所述。
在本发明和/或其实施方案的另一个优选的实施方案中，R3为H并且R4为-CH2-C(O)-NH-CH2-CF3、-CH2-C(O)-NH-CH2-CH3、-CH2-CH2-CF3或-CH2-CF3。
在本发明和/或其实施方案的另一优选实施方案中，所述异噁唑啉化合物选自氟雷拉纳(fluralaner)、阿福拉纳(afoxolaner)、沙罗拉纳(sarolaner)、洛替拉纳(lotilaner)和替戈拉纳(tigolaner)。
在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，所述异噁唑啉化合物为为4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2-甲基-N-[(2,2,2-三氟-乙基氨基甲酰基)-甲基]-苯甲酰胺(CAS RN 864731-61-3)。所述化合物也称为氟雷拉纳。在本发明的一个优选实施方案和/或其实施方案中，所述异噁唑啉化合物为4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异噁唑基]-N-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基氨基]乙基]-1-萘-甲酰胺(CAS RN 1093861-60-9)。该化合物也称为4-[5-(5-氯-α,α,α-三氟-间甲苯基)-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-1,2-噁唑-3-基]-N-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基氨基]乙基]萘-1-或阿福拉纳。例如在WO 2007/079162中公开了阿福拉纳。
在本发明的一个优选实施方案和/或其实施方案中，所述异噁唑啉化合物为1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙-1-酮，优选为1-(5'-((5S)-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙-1-酮(CAS RN:1398609-39-6)，该化合物被称为沙罗拉纳。
在本发明的一个优选实施方案和/或其实施方案中，所述异噁唑啉化合物为3-甲基-N-(2-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]噻吩-2-甲酰胺，优选甲基-N-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)-5-[(5S)-5(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]噻吩-2-甲酰胺(CAS RN：1369852-71-0)。该化合物被称为洛替拉纳。
在本发明的一个优选实施方案和/或其实施方案中，所述异噁唑啉化合物为为2-氯-N-(1-氰基环丙基)-5-[1-[2-甲基-5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-基]吡唑-4-基]苯甲酰胺(CAS RN 1621436)。该化合物被称为替戈拉纳。
在本发明的一个优选实施方案和/或其实施方案中，所述异噁唑啉化合物为(Z)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-N-[(甲氧基亚氨基)甲基]-2-甲基苯甲酰胺(CAS RN 928789-76-8)。
在本发明的一个优选的实施方案和/或其实施方案中，所述异噁唑啉化合物为WO2009/0080250中公开的4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-N-(硫杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺(CAS RN 1164267-94-0)。
在本发明的一个优选的实施方案和/或其实施方案中，异噁唑啉化合物为公开于WO 2010/070068中的5-[5-(3,5-二氯苯基)-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异噁唑基]-3-甲基-N-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]-2-噻吩甲酰胺(CAS RN 1231754-09-8)。
特别优选的为氟雷拉纳(对应于4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2-甲基-N-[(2,2,2-三氟-乙基氨基甲酰基)-甲基]-苯甲酰胺)。
所述异噁唑啉化合物可以各种异构体形式存在。提及异噁唑啉化合物总是包括这种化合物的所有可能的异构体形式。除非另有说明，否则不指示特定构象的化合物结构旨在涵盖所述化合物的所有可能构象异构体的组合物，以及包含少于所有可能的构象异构体的组合物。在一些实施方案中，所述化合物为手性化合物。在一些实施方案中，所述化合物为非手性化合物。
本发明的方法(或用途)包括使用外消旋混合物，例如等量的如上所述的异噁唑啉化合物的对映异构体。此外，本发明的方法包括与外消旋混合物相比富含式(I)的对映异构体的异噁唑啉化合物。还包括这种异噁唑啉化合物的基本上纯的对映异构体。
当对映异构体富集时，一种对映异构体以比另一种更大的量存在，并且富集程度可以通过对映异构体过量(“ee”)的表达来定义，其被定义为(2x-1)-100％，其中x是混合物中占优势的对映异构体的摩尔分数(例如，20％的ee对应于60:40比率的对映异构体)。优选地，用于本发明的组合物具有至少50％的对映异构体过量；更优选至少75％的对映异构体过量；仍更优选至少90％的对映异构体过量；并且最优选至少94％的对映异构体过量的更具活性的异构体。特别值得注意的是更具活性的异构体的对映异构体纯的实施方案。
如上所述的异噁唑啉化合物可以包含另外的手性中心。本发明的方法包括外消旋混合物以及在这些另外的手性中心的富集的和基本上纯的立体构型。
例如，异噁唑啉在异噁唑啉环的5-位包含手性(或不对称)碳。在一些实施方案中，例如，手性碳具有左旋(或“S”或“左旋”)构型。这种化合物的示例是：
Figure BDA0003679140200000231
在其它实施方案中，手性碳具有右旋(或“R”或“右旋(rectus)”)构型。这种化合物的示例是：
Figure BDA0003679140200000232
在一个优选的实施方案中，使用活性对映异构体(s)-氟雷拉纳。
在另一个优选的实施方案中，使用活性对映异构体(s)-阿福拉纳。
除非另有说明，否则不指示特定构象的异噁唑啉结构旨在涵盖异噁唑啉的所有可能构象异构体的组合物，以及包含少于所有(例如，仅一种)可能构象异构体的组合物。
在本说明书中提及的异噁唑啉化合物包括可以通过常规方法制备的其对映异构体、盐和溶剂化物。
术语“盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸(包括无机或有机碱和无机或有机酸)制备的盐。
术语“溶剂化物”在本文中用于描述包含一个或多个药学上可接受的溶剂分子(例如水或乙醇)的分子缔合物。当所述溶剂是水时，使用术语“水合物”。
式(I)的异噁唑啉化合物可以根据例如在专利申请US 2007/0066617、WO 2007/079162、WO 2009/002809、WO 2009/080250、WO 2010/070068、WO 2010/079077、WO 2011/075591和WO 2011/124998中描述的方法中的一种或其它方法或在本领域技术人员(化学合成专家)的能力范围内的任何其它方法来制备。对于本发明产品的化学制备，本领域技术人员被认为尤其是在她/他的安排下具有“化学摘要”和其中引用的文献的全部内容。
在本发明的一个实施方案中，可以控制现有的咀嚼虱侵染，优选在施用后15天内消除。
在本发明的一个实施方案中，在施用后42天内对羊进行评估后，不能发现来自经治疗动物的活咀嚼虱卵。
在本发明的一个实施方案中，在单次施用后，在治疗后140天在经治疗的动物上没有发现活虱和活卵。
还发现本发明还可用于控制(治疗和/或预防侵染)羊的抗性虱数量。
抗性可以定义为暴露于能使一些虱子存活的低剂量的杀虫剂，并且这些具有允许它们在通常杀死所有虱子的较高剂量下存活的基因。继续使用相同的化学品或化学品组允许抗性虱子存活、繁殖和数量增加，直到它们构成大多数数量。有时，当存在抗性时，治疗抑制虱子，但不能完全根除它们。这些抑制的侵染难以检测并增加虱在群之间传播的机会。
本发明可用于被对有机磷酸酯、合成拟除虫菊酯、新烟碱类、多杀菌素或苯甲酰基苯基脲化合物中的任一种具有抗性的虱子侵染的羊，并且仍将提供有效的治疗/保护。
在一个实施方案中，本发明能够保护羊至少2周或4周免受咀嚼虱的侵染。
可通过本发明治疗/预防的虱子侵染可存在于各种羊的品种中，包括粗毛羊和细毛羊品种如美利奴。已知羊品种对虱子侵染具有不同的敏感性。美利奴品种似乎比其它品种更易感，但羊的所有品种，包括脱毛(shedding)品种，如杜泊(Dorper)和达马拉(Damaras)，可携带虱子。本发明在所有这些羊品种中起作用。
本发明的一个重要方面是可以成功地治疗具有任何长度羊毛的羊。这意味着在刚剪毛的剪毛后24小时内或在剪毛后>24小时至在剪短毛后6周或剪长毛后>6周期间施用。
本发明既可以应用于被虱子侵染的单只羊，也可以应用于至少一只被诊断为咀嚼虱侵染的羊的羊群。
到目前为止，在农场中用一种主要的剪毛来根除羊虱比在不同时间剪毛(分开剪毛)的特性更容易。本发明允许甚至在这样的条件下成功控制虱子侵染，这对于管理羊农场是主要优点。在发生分开剪毛的情况下，在过去，关键的是经治疗的羊群与未经治疗的羊保持分离，直到未经治疗的羊在它们的下一次剪毛时被治疗，现在所有的羊可以同时被治疗，而与它们的剪毛日期无关。
过去，在妊娠母羊或带有羔羊的母羊需要治疗虱子的情况下，羊群管理变得更加复杂。在此期间，如果与未经治疗的羔羊接触，则虱子有可能从母羊传播到羔羊。一旦母羊治疗的保护作用消失，并且如果羔羊未被治疗，则虱子可扩散回母羊以继续侵染。这是因为背线治疗和昆虫生长调节剂产品需要一些时间来引起所有虱子的死亡。在此期间，如果与其它未经治疗的羊接触，则有虱子传播的可能。
现有技术产品的产品标签包含在这种情况下应用的限制，例如强制隔离期(经治疗的羊禁止与未经治疗的羊混合时的时间)。产品之间的强制隔离期不同，但通常为6周。
由于治疗后不久因羔羊而导致，管理带有羔羊的母羊或母羊更为复杂。特别是在这种情况下，如果产品保护羊免受咀嚼虱的再侵染是非常有利的。
异噁唑啉化合物(尤其是氟雷拉纳)的典型有效(剂量)量在经治疗动物的0.1mg/kg体重至50mg/kg体重之间，或0.25mg/kg体重至10mg/kg bw，或0.5mg/kg bw至7.5mg/kgbw，或1至5mg/kg bw。在一个实施方案中，有效剂量是1.5mg/kg体重。在另一个实施方案中，有效剂量为0.5mg/kg体重，特别是当羊刚剪毛处理时。在氟雷拉纳的情况下，特别优选的是动物的约1.5至约3mg/kg体重的剂量，其已显示在单次施用后，剪毛(刚剪毛)后<24小时或剪毛后>24小时至剪毛(短毛)后6周或>剪毛(长毛)后6周消除虱子侵染。
另外，可以在上述时间范围内的不同时间点进行单次施用，而不会对治疗效果产生负面影响，从而允许灵活性，例如当需要治疗大量羊时。在一个实施方案中，单次施用是在修剪羊前一周内。
已经发现，当在剪毛之前7天，剪毛之后24小时内或剪毛之后6周进行异噁唑啉化合物，尤其是氟雷拉纳的单次口服施用时，可以显著减少虱子和卵。
在一个实施方案中，将单剂量的有效量的异噁唑啉化合物施用于已被诊断为被咀嚼虱侵染的羊。
在一个实施方案中，将单剂量的有效量的异噁唑啉化合物施用于已与已被诊断患有咀嚼虱侵染并因此处于被侵染风险中的羊接触的羊。
已经令人惊讶地发现，有效控制，尤其是防止新的虱子侵染的延长的持续时间是可能的，而不需要组合物为延长释放组合物以在整个保护和/或治疗期间提供式(I)的异噁唑啉化合物的有效血液水平。在一个实施方案中，保护期为2周。在另一个实施方案中，保护期为4周。
如本文所用的术语“延长释放”或“延长释放组合物”意指以使得药物活性成分由于制剂组分/赋形剂与活性剂(一种或多种)的天然药代动力学或药效学特征的组合的相互作用而在延长的时间段内可用的方式配制的剂型。
该定义与在兽医领域中已知和接受的术语的使用一致，如在MarilynN.Martinez,Danielle Lindquist和Sanja Modric的文章“Terminology Challenges:Defining Modified Release Dosage Forms in Veterinary Medicine"(Journal ofPharmaceutical Sciences,第99卷,第8期,2010年8月)”所描述的。
已知许多兽用组合物适合于动物口服施用，但是它们对于不同的动物种类是不同的。对于羊，通常药物活性成分作为固体(例如片剂或丸剂)或液体口服施用，并通过其饲料或饮用水施用。在大羊群中，使用口服灌服剂是最常见的口服剂型，特别是当施用驱虫剂时。
灌服是指包含活性药物成分和赋形剂的液体的、可能轻微粘稠的组合物通过嘴施用，使用特定灌服枪将驱虫剂分配到羊的喉咙中。
口服灌服剂组合物通常是溶液或悬浮液，并且通常每只羊施用不超过20ml，优选不超过15ml的这种灌服剂。
在一个实施方案中，浓溶液用于通过灌服剂施用将异噁唑啉化合物施用于羊。
在另一个实施方案中，悬浮液制剂用于灌服应用。
赋形剂可以包含常规的非活性药学上和兽医学上可接受的组分，例如填充剂、粘合剂、调味剂、溶剂、着色剂、助流剂、防腐剂，尤其是溶剂、表面活性剂、稳定剂，例如抗氧化剂。药用赋形剂是本领域技术人员熟悉的赋形剂，例如欧洲药典中描述的那些。
组合
本发明还涉及根据本发明使用的包含多于一种药物活性成分的组合物，即其中用于口服施用的组合物包含另一种活性药物成分。
兽医领域的普通技术人员将完全熟悉这类活性成分的特性，其可包括但不限于抗寄生虫药如内寄生虫药(包括驱虫药)和外寄生虫药、激素和/或其衍生物，以及矿物质和维生素。
特别优选的是与硒的组合，特别是作为硒酸钠。
活性成分优选是抗寄生虫药，并且更优选内寄生虫药，优选驱虫剂，并且选自阿维菌素类(例如伊维菌素、多拉菌素、阿维菌素)；米尔倍霉素类(莫西菌素和米尔贝肟)；前苯并咪唑(pro-benzimidazoles)(例如非班太尔、奈托比明和托布津)；苯并咪唑衍生物，例如噻唑苯并咪唑衍生物(例如噻苯达唑和坎苯达唑)，氨基甲酸酯苯并咪唑衍生物(例如芬苯达唑、阿苯达唑(氧化物)、甲苯达唑、奥芬达唑、帕苯达唑、奥苯达唑、氟苯达唑和三氯苯达唑)；咪唑并噻唑(例如左旋咪唑和四咪唑)；四氢嘧啶(莫仑太尔和噻嘧啶)，水杨酰苯胺(例如氯氰碘柳胺、羟氯扎胺、雷复尼特和氯硝柳胺)；硝基酚类化合物(例如硝基苯腈和硝基氰酸盐)；苯二磺胺类药物(例如氯舒隆)；吡嗪异喹啉(例如吡喹酮和依西太尔)；杂环化合物(例如哌嗪、乙胺嗪和吩噻嗪)；二氯芬，砷化物(例如硫乙胂胺、美洛沙明和砷酰胺)；环八肽(例如艾莫德苷)；对乙酰氨基酚(例如得曲恩特)；和氨基乙腈化合物(例如莫奈太尔，AAD1566)；脒化合物(例如偕胺肟(amidantel)和三苯脒)，包括所有药学上可接受的形式，如盐、溶剂化物或N-氧化物。
特别优选的是与莫西菌素、左旋咪唑、芬苯达唑、阿维菌素、莫奈太尔、得曲恩特、奥芬达唑、阿苯达唑、氯氰碘柳胺及其组合的组合，例如在澳大利亚可商购的下列驱虫剂灌服剂产品中使用的组合：Trifecta、Zolvix Plus、Startect、Duocare LV、Cydectin SE、Q-Drench、Tridectin。
在一个实施方案中，本发明的组合物可以在施用于动物之前与现有的商业产品混合。
在可选择的实施方案中，所述组合物包括用于控制咀嚼虱的有效量的异噁唑啉化合物和控制不同寄生虫侵染(例如对抗寄生蠕虫或可选地苍蝇侵袭)的另一种活性成分的(固定)组合。在一个具体实施方案中，包括控制不同的寄生虫的两种如上所述的异噁唑啉化合物。
本发明的其它组合可以包括杀外寄生虫药，例如昆虫或螨虫生长调节剂(AGR或IGR)，例如虱螨脲、除虫脲、双苯氟脲、杀铃脲、氟啶脲、灭蝇胺、烯虫酯、蚊蝇醚、地昔尼尔等，新烟碱类，例如吡虫啉或噻虫啉或多杀菌素，例如多杀霉素。
最终产品中每种组分的量可以根据药物活性成分的性质、经治疗受试者的体重和状况以及所需的单位剂量而显著变化。根据本公开的教导，本领域普通技术人员将能够调节组合物中特定药物活性成分的剂量。
本发明的产品通常还包含本领域已知的生理上可接受的制剂赋形剂，例如“Gennaro,Remington:The Science and Practice of Pharmacy”(第20版，2000)所描述的，其通过引用并入本文。所有这些成分、载体和赋形剂必须基本上是药学或兽医学纯的，并且在所采用的量下是无毒的，并且必须与药物活性成分相容。
通过以下编号的段落进一步描述本发明：
1.如上所述或权利要求中所述的式(I)的异噁唑啉化合物或其盐或溶剂化物用于制备药物的用途，所述药物在单次口服施用包含有效量的至少一种式(I)的异噁唑啉化合物的组合物于任何羊毛长度的羊后治疗或保护羊免受咀嚼虱侵染。
2.根据段落1所述的用途，其中所述咀嚼虱侵染是Bovicola ovis侵染。
3.根据段落1或2所述的用途，其中式(I)的异噁唑啉化合物是氟雷拉纳。
4.根据段落1-3中任一段所述的用途，其中所述异噁唑啉化合物的有效量为动物体重的0.5或1.5-3mg/kg。
5.根据段落1-4中任一段所述的用途，其中所述组合物作为口服灌服剂施用。
6.根据段落1-5中任一段所述的用途，其中将所述组合物施用于羊群一次，所述羊群具有至少一只被诊断为咀嚼虱侵染的羊。
7.根据段落6所述的用途，其中所述组合物在刚剪毛的剪毛后24小时内施用一次。
8.根据段落6所述的用途，其中所述组合物在剪短毛后>24小时至剪毛后6周的时间段内施用一次。
9.根据段落6所述的用途，其中所述组合物在剪长毛后>6周施用一次。
10.根据段落1-9中任一段所述的用途，其中所述异噁唑啉化合物的有效量足以在施用后15天内消除现有的咀嚼虱侵染。
11.根据段落1-9中任一段所述的用途，其中所述异噁唑啉化合物的有效量足以在施用后42天内从经治疗的动物中消除存活的咀嚼虱卵。
12.根据段落1-11中任一段所述的用途，其中在单次施用所述异噁唑啉化合物的有效量后足以在治疗后140天从经治疗的动物中消除所有活虱和活卵。
13.根据段落1-12中任一段所述的用途，其中在单次口服施用所述异噁唑啉化合物的有效量后足以保护羊免受咀嚼虱侵染至少4或2周。
14.根据段落13所述的用途，其中在单次口服施用所述异噁唑啉化合物的有效量后足以保护羊免受咀嚼虱侵染至少6周。
15.根据段落1-14中任一段所述的用途，其中所述咀嚼虱对有机磷酸酯、合成拟除虫菊酯、新烟碱类、多杀菌素或苯甲酰基苯基脲化合物中的任何一种具有抗性。
16.一种组合物，其包含有效量的至少一种如上所述的式(I)的异噁唑啉化合物或其盐或溶剂化物，当用于消除羊的咀嚼虱寄生虫侵染和/或用于保护羊免受咀嚼虱侵染时，其中将所述组合物口服施用于任何羊毛长度的羊。
17.根据段落16所述的组合物，其中所述咀嚼虱侵染是Bovicola ovis侵染。
18.根据段落15或16所述的组合物，其中式(I)的异噁唑啉化合物是氟雷拉纳。
19.根据段落16-18中任一段所述的组合物，其中所述有效量为动物体重的0.5或1.5-3mg/kg。
20.根据段落16-19中任一段所述的组合物，其中所述组合物是口服灌肠剂。
21.根据段落16-20中任一段所述的组合物，其中所述组合物施用一次。
22.根据段落21所述的组合物，其中所述组合物在剪毛后24小时内施用一次。
23.根据段落21所述的组合物，其中所述组合物在剪毛后>24小至剪毛后6周施用一次。
24.根据段落21所述的组合物，其中所述组合物在剪毛后>6周施用一次。
25.根据段落16-24中任一段所述的组合物，其中所述异噁唑啉化合物的有效量足以在施用后15天内消除现有的咀嚼虱侵染。
26.根据段落16-25中任一段所述的组合物，其中在单次施用所述异噁唑啉化合物的有效量后足以在治疗后140天从经治疗的动物中消除所有活虱和活卵。
27.根据段落16-26中任一段所述的组合物，其中在单次口服施用所述异噁唑啉化合物的有效量后足以保护羊免受咀嚼虱侵染至少4或2周。
28.根据段落27所述的组合物，其中在单次口服施用所述异噁唑啉化合物的有效量后足以保护羊免受咀嚼虱侵染至少6周。
29.根据段落16-28中任一段所述的组合物，其中所述咀嚼虱对有机磷酸酯、合成拟除虫菊酯、新烟碱类、多杀菌素或苯甲酰基苯基脲化合物中的任何一种具有抗性。
30.一种治疗被诊断或怀疑被咀嚼虱寄生虫侵染的羊的方法，所述方法包括使用单次口服施用将有效量的至少一种如上所述的式(I)的异噁唑啉化合物或其盐或溶剂化物施用于羊，而与其羊毛长度无关。
31.根据段落30所述的方法，其中所述咀嚼虱侵染是Bovicola ovis侵染。
32.根据段落30或31所述的方法，其中式(I)的异噁唑啉化合物是氟雷拉纳。
33.根据段落30-32中任一段所述的方法，其中所述有效量为动物体重的0.5或1.5-3mg/kg。
34.根据段落30-33中任一段所述的方法，其中所述组合物通过口服灌服剂施用。
35.根据段落30-34中任一段所述的方法，其中所述组合物施用一次。
36.根据段落35所述的方法，其中所述组合物在刚剪毛的剪毛后24小时内施用一次。
37.根据段落35所述的方法，其中所述组合物在剪毛后>24小时至剪短毛后6周施用一次，。
38.根据段落35所述的方法，其中所述组合物在剪长毛后>6周施用一次。
39.根据段落30-38中任一段所述的方法，其中所述异噁唑啉化合物的有效量足以在施用后15天内消除现有的咀嚼虱侵染。
40.根据段落30-39中任一段所述的方法，其中在单次施用所述异噁唑啉化合物的有效量后足以在治疗后140天从经治疗的动物中消除所有活虱和活卵。
41.根据段落30-40中任一段所述的方法，其中所述咀嚼虱对有机磷酸酯，合成拟除虫菊酯，新烟碱类，多杀菌素或苯甲酰基苯基脲化合物中的任何一种具有抗性。
42.一种保护羊免受咀嚼虱侵染的方法，包括使用单次口服施用将有效量的如上所述的式(I)的异噁唑啉化合物或其盐或溶剂化物施用于羊，而与其羊毛长度无关。
43.根据段落42所述的方法，其中所述咀嚼虱侵染是Bovicola ovis侵染。
44.根据段落42或43所述的方法，其中式(I)的异噁唑啉化合物是氟雷拉纳。
45.根据段落42-44中任一段所述的方法，其中所述有效量为动物体重的0.5或1.5-3mg/kg。
46.根据段落42-45中任一段所述的方法，其中所述组合物经口施用。
47.根据段落42-46中任一段所述的方法，其中所述组合物施用一次。
48.根据段落47所述的方法，其中所述组合物在剪毛后24小时内施用一次。
49.根据段落47所述的方法，其中所述组合物在剪毛后>24小时至剪毛后6周施用一次。
50.根据段落47所述的方法，其中所述组合物在剪毛后>6周施用一次。
51.根据段落42-50中任一段所述的方法，其中在单次口服施用所述异噁唑啉化合物的有效量后足以保护羊免受咀嚼虱侵染至少2或4周。
52.根据段落51所述的方法，其中在单次口服施用所述异噁唑啉化合物的有效量后足以保护羊免受咀嚼虱侵染至少6周。
53.根据段落42-52中任一段所述的方法，其中所述咀嚼虱对有机磷酸酯、合成拟除虫菊酯、新烟碱类、多杀菌素或苯甲酰基苯基脲化合物中的任何一种具有抗性。
54.式(I)的异噁唑啉化合物的用途
Figure BDA0003679140200000331
其中
R1为卤素、CF3、OCF3、CN，
n为0至3且包括3的整数，优选1、2或3，
R2为C1-C3-卤代烷基，优选CF3或CF2Cl，
T为5-12元单环或双环系统，其任选被一个或多个基团Y取代，
Y为甲基、卤代甲基、卤素、CN、NO2、NH2-C≡S，或两个相邻基团Y一起形成链，尤其是三元或四元链；
Q为X-NR3R4、NR5-NR6-X-R3、X-R3或5元N-杂芳基环，其任选地被一个或多个基团取代；
X为CH2、CH(CH3)、CH(CN)、CO、CS，
R3为氢、甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、乙氨基羰基甲基、乙氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、卤代乙基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基乙基、四氢呋喃基、甲基氨基羰基甲基、(N,N-二甲基氨基)-羰基甲基、丙基氨基羰基甲基、环丙基氨基羰基甲基、丙烯基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基环丙基、烷基硫烷基、烷基硫烷基烷基、烷基磺酰基烷基、环烷基
Figure BDA0003679140200000341
Figure BDA0003679140200000351
其中ZA为氢、卤素、氰基，卤代甲基，优选CF3；
R4为氢、乙基、甲氧基甲基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、环丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、氨基羰基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基甲基、氰基甲基氨基羰基甲基，或卤代乙基氨基羰基乙基；
R5为氢、烷基或卤代烷基；
R6为氢、烷基或卤代烷基；
或R3和R4一起形成选自以下的取代基：
Figure BDA0003679140200000352
或其盐或其溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物在单次口服施用包含有效量的至少一种式(I)的异噁唑啉化合物的组合物于任何羊毛长度的羊后用于治疗或保护羊免受Bovicola ovis咀嚼虱侵染。
55.根据段落54所述的用途，其中所述药物用于保护羊免受Bovicola ovis咀嚼虱的侵染。
56.根据段落54或55所述的用途，其中式(I)的异噁唑啉化合物是氟雷拉纳。
57.根据段落54-56中任一段所述的用途，其中所述异噁唑啉化合物的有效量为动物体重的0.5-3mg/kg。
58.根据段落54-57中任一段所述的用途，其中所述组合物作为口服灌服剂施用。
59.根据段落54-58中任一段所述的用途，其中将所述组合物施用于羊群一次，所述羊群具有至少一只被诊断为咀嚼虱侵染的羊。
60.根据段落59所述的用途，其中所述组合物在剪毛(刚剪毛)后24小时内施用一次。
61.根据段落59所述的用途，其中所述组合物在剪毛后>24小时至剪毛(短毛)后6周的时间段内施用一次。
62.根据段落59所述的用途，其中所述组合物在剪毛(长毛)后>6周施用一次。
63.根据段落54-62中任一段所述的用途，其中所述异噁唑啉化合物的有效量足以在施用后15天内消除现有的咀嚼虱侵染。
64.根据段落54-63中任一段所述的用途，其中所述异噁唑啉化合物的有效量足以在施用后42天内从经治疗的动物中消除存活的咀嚼虱卵。
65.根据段落54-64中任一段所述的用途，其中当在治疗后140天研究时，在单次口服施用所述异噁唑啉化合物的有效量后足以从经治疗的动物中消除所有活虱和活卵。
66.根据段落54-65中任一段所述的用途，其中在单次口服施用所述异噁唑啉化合物的有效量后足以保护羊免受咀嚼虱侵染至少2周。
67.根据段落66所述的用途，其中在单次口服施用所述异噁唑啉化合物的有效量后足以保护羊免受咀嚼虱侵染至少6周。
68.根据段落54-67中任一项所述的用途，其中所述咀嚼虱对有机磷酸酯、合成拟除虫菊酯、新烟碱类、多杀菌素或苯甲酰基苯基脲化合物中的任何一种具有抗性。
69.根据段落54-68中任一段所述的用途，其中所述组合物包含另一种活性药物成分。
70.根据段落69所述的用途，其中所述组合物包含至少一种内寄生虫药。
71.一种组合物，其包含有效量的至少一种如段落54或56中所定义的式(I)的异噁唑啉化合物或其盐或溶剂化物，当用于消除羊的咀嚼虱寄生虫侵染和/或用于保护羊免受咀嚼虱侵染时，其中所述组合物经口施用于任何羊毛长度的羊。
72.一种治疗被诊断或怀疑被咀嚼虱寄生虫侵染的羊的方法，所述方法包括使用单次口服施用将有效量的至少一种如段落54或56中所定义的式(I)的异噁唑啉化合物或其盐或溶剂化物施用于羊，与其羊毛长度无关。
73.一种保护羊免受咀嚼虱侵染的方法，包括使用单次口服施用将有效量的如段落54或56中所定义的具有式(I)的异噁唑啉化合物或其盐或溶剂化物施用于羊，与其羊毛长度无关。
应当理解，本文对现有技术文献的引用并不构成对该文献在澳大利亚或任何其他国家形成本领域公知常识的一部分的承认。
在随后的段落中以及在本发明的前述描述中，除非上下文由于表达语言或必要的暗示而另有要求，否则词语“包括”或诸如“包含”或“含有”的变型以包含的意义使用，即，指定所述特征的存在，但不排除本发明的各种实施方案中的其它特征的存在或添加。
根据本发明的优选实施方案在下文中定义。优选的实施方案优选单独或组合使用。此外，应理解以下优选的实施方案涉及本发明的所有方面，即使用的组合物、治疗或保护的方法和用于制造药物的用途。
实施例
背景实施例
药物动力学研究(局部、口服和皮下施用)
本研究旨在确定将氟雷拉纳单次局部、口服或皮下(SC)施用于刚剪毛的羊后的氟雷拉纳的药代动力学曲线。所有制剂的标称剂量为3mg/kg体重(bw)。
4组，每组6只(3只雌性，3只去势雄性)的年轻成年健康美利奴羊(剪毛后24小时内)单次施用氟雷拉纳，标称剂量为3mg氟雷拉纳/kg体重，局部施用(组1：浇淋剂1；组2：浇淋剂2)、口服(组3)或皮下-SC(组4)。
施用后收集血样84天，并且分析血浆样品的氟雷拉纳。
局部施用后，组2和组1中分别有快速(超过5天)和缓慢(超过12天)增加至峰值浓度。
然后，在最后收集时间点，所述浓度下降至低于1ng/mL的值。
口服施用后，在给药后第一天内观察到平均S-氟雷拉纳的快速吸收。峰值为ca.100ng/mL。然后，所述浓度急剧下降，并且到给药后21天，所有个体的浓度低于LLOQ。
SC施用后，观察到在给药后12天平均浓度缓慢增加至峰值浓度。然后，平均浓度朝向最后收集时间点(即给药后84天)逐渐下降。
药代动力学参数反映了在局部、口服和SC施用后在浓度-时间曲线上观察到的差异。在组3(口服)中观察到较高的AUC和Cmax以及较短的Tmax，而在组4(SC)中观察到较高的MRTlast。
血液中S-氟雷拉纳平均浓度如图2所示。
实施例1
对9个月羊毛生长的羊的功效
在该研究中，评估了当以2.0和3.0mg/kg体重的剂量口服施用一次时，氟雷拉纳对具有9个月羊毛生长的美利奴羊身上的羊体虱(Bovicola ovis)侵染的功效。在研究结束时还收集血浆样品以及组织样品。
将二十八(28)只中等羊毛美利奴母羊分成7只动物的组，使得每组具有相似的平均虱子负荷，其中所述母羊具有重度(>5只虱/10cm部分)二嗪农抗性虱的羊体虱侵染。
在第0天，将氟雷拉纳分别以2.0和3.0mg氟雷拉纳/kg体重施用于组2和组3中的羊。所述剂量通过舌背口服施用。第1组不作治疗作为阴性对照。
在第-1天进行治疗前虱子计数并用于将羊分配到治疗组。在治疗后3、7、14、21、42、70、84、112和140天±1天进行治疗后虱子计数。
根据世界兽医寄生虫学促进协会(W.A.A.V.P.)“Guidelines for evaluatingthe efficacy of ectoparasiticides against biting lice,sucking lice and sheepkeds on ruminants”和这些指南的APVMA序言进行虱子计数。
通过将羊毛打开约10cm并计数所见的所有活虱来检查身体每侧的二十(20)个部位。来自四十(40)个部位的总计数构成每只动物的身体计数。
在第140天的最终虱子计数中，所检查的位点数量加倍以增加计数的灵敏性。
将检查的部位间隔开，使得它们代表在羊每侧上被羊毛覆盖的身体的全部区域。在每次治疗后虱子计数时，也计数和记录活虱卵数。
使用几何平均虱子计数和Henderson-Tilton公式计算每个治疗组在每个评估时间的功效比例：
功效比例＝(1-(Ta/Ca)×(Cb/Tb))×100
其中：
Ta＝治疗后治疗组的虱子平均数。
Ca＝治疗后阴性对照组的虱子平均数。
Tb＝治疗前治疗组的虱子平均数。
Cb＝治疗前阴性对照组的虱子平均数。
接受2和3mg/kg剂量率的治疗组在治疗后13天达到100％功效，并维持该功效水平直到第140天最后的虱子计数。从第41天直到第140天最后一次计数，在2和3mg/kg剂量率下没有检测到活虱卵。
实施例2
对刚剪毛的羊的功效
在该研究中，评估了当以0.5、1.0、1.5和2.0mg/kg体重的剂量口服施用一次时，氟雷拉纳对刚剪毛的美利奴羊身上的羊体虱(Bovicola ovis)侵染的功效。
将具有重度(>5只虱/10cm部分)羊体虱侵染的三十五(35)只美利奴羊分配至5组，每组7只动物，使得每组具有相似的平均虱子负载。在第0天，在剪毛后24小时内将氟雷拉纳分别以0.5、1.0、1.5和2.0mg氟雷拉纳/kg体重施用于组2、3、4和5的羊。所述剂量通过舌背口服施用。第1组不作治疗作为阴性对照。
在第-1天进行治疗前虱子计数并用于将羊分配到治疗组。治疗后3、7、14、21、42、84、112和140天±1天/将进行治疗后虱子计数。如实施例1所述进行虱子计数。
0.5、1.0、1.5和2.0mg/kg的剂量率在治疗后14天达到100％功效，直至第112天的最终计数。1.0、1.5和2.0mg/kg的剂量率在治疗后7天达到100％功效，并且0.5mg/kg的剂量率的功效高于99％。从第21天直到第112天的最终计数，在0.5、1.0、1.5和2.0mg/kg的剂量率下没有检测到活虱卵。从第14天直到第112天的最终计数，在2.0mg/kg的剂量率下没有检测到活虱卵。
实施例3
对长毛羊的功效
在该研究中，评估了当以1.5和2.0mg/kg体重的剂量口服施用一次时，氟雷拉纳对具有3、6和9个月的羊毛生长的美利奴羊身上的羊体虱(Bovicola ovis)侵染的功效。
将具有中度至重度(1->5虱/10cm部分)羊体虱侵染的30只美利奴羊/羊毛长度分配给三组，每组10只动物，使得每组具有相似的平均虱子负载。将氟雷拉纳分别以1.5和2.0mg氟雷拉纳/kg体重施用于每个羊毛长度下每组的羊。所述剂量通过舌背口服施用。将每个羊毛长度的一组不作治疗作为阴性对照。
在第-1天进行治疗前虱子计数并用于将羊分配到治疗组。在治疗后7、14、21、42、90和140天±1天或直至下一个年度剪毛进行治疗后虱子计数，以先发生者为准。如实施例1所述进行虱子计数。
在治疗后14天，1.5和2.0mg/kg的剂量率在每个羊毛长度达到100％功效。从第42天起，在6个月和9个月的羊毛长度下，在1.5和2.0mg/kg的剂量率下没有检测到活虱卵。
实施例4
持久性测定
在该研究中，评估了当以1.5和2.0mg/kg体重的剂量口服施用一次时，氟雷拉纳对具有2个月羊毛生长的美利奴羊身上的羊体虱(Bovicola ovis)侵染的持久性效力。
将42只无虱的美利奴羊分成6组，每组7只动物，使得每组具有相似的平均体重。将氟雷拉纳以1.5和2.0mg氟雷拉纳/kg体重分两组施用于羊。所述剂量通过舌背口服施用。两组不作治疗作为阴性对照组。
从治疗后第0-7天和第7-14天开始，将一组未经治疗的阴性对照羊和一组以1.5和2.0mg/kg治疗的羊用虱子攻击，其通过用与虱子侵染的羊紧密接触和人工转移虱子实现。攻击后，在攻击后7、14、21、42和84天±1天进行虱子计数。
在攻击后14、21、42和84天±1天，在以1.5和2.0mg/kg的剂量率治疗的羊身上没有发现虱子或活虱卵。

Claims (15)

1.一种式(I)的异噁唑啉化合物或其盐或其溶剂化物在制备药物中的用途，
Figure FDA0003679140190000011
其中
R1为卤素、CF3、OCF3、CN，
n为0至3且包括3的整数，优选1、2或3，
R2为C1-C3-卤代烷基，优选CF3或CF2Cl，
T为5-12元单环或双环系统，其任选被一个或多个基团Y取代，
Y为甲基、卤代甲基、卤素、CN、NO2、NH2-C≡S，或两个相邻基团Y一起形成链，尤其是三元或四元链；
Q为X-NR3R4、NR5-NR6-X-R3、X-R3或5元N-杂芳基环，其任选地被一个或多个基团取代；
X为CH2、CH(CH3)、CH(CN)、CO、CS，
R3为氢、甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、乙氨基羰基甲基、乙氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、卤代乙基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基乙基、四氢呋喃基、甲基氨基羰基甲基、(N,N-二甲基氨基)-羰基甲基、丙基氨基羰基甲基、环丙基氨基羰基甲基、丙烯基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基环丙基、烷基硫烷基、烷基硫烷基烷基、烷基磺酰基烷基、环烷基
Figure FDA0003679140190000021
其中ZA为氢、卤素、氰基，卤代甲基，优选CF3；
R4为氢、乙基、甲氧基甲基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、环丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、氨基羰基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基甲基、氰基甲基氨基羰基甲基，或卤代乙基氨基羰基乙基；
R5为氢、烷基或卤代烷基；
R6为氢、烷基或卤代烷基；
或R3和R4一起形成选自以下的取代基：
Figure FDA0003679140190000031
，
所述药物在单次口服施用包含有效量的至少一种式(I)的异噁唑啉化合物的组合物于羊后用于治疗或保护羊免受Bovicola ovis咀嚼虱侵染，与其羊毛长度无关。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述药物用于保护羊免受Bovicola ovis咀嚼虱的侵染。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中式(I)的异噁唑啉化合物是氟雷拉纳(fluralaner)。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中所述异噁唑啉化合物的有效量为动物体重的0.5至3mg/kg。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的用途，其中所述组合物作为口服灌服剂施用。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中将所述组合物施用于羊群一次，所述羊群具有至少一只被诊断为咀嚼虱侵染的羊。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述组合物在剪毛-(刚剪毛)后24小时内施用一次。
8.根据权利要求6所述的用途，其中所述组合物在剪毛-(短毛)后>24小时至剪毛后6周的时间段内施用一次。
9.根据权利要求6的用途，其中所述组合物在剪毛-(长毛)后>6周施用一次。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的用途，其中所述异噁唑啉化合物的有效量足以在施用后15天内消除现有的咀嚼虱侵染。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的用途，其中所述异噁唑啉化合物的有效量足以在施用后42天内从经治疗的动物中消除存活的咀嚼虱卵。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的用途，其中当在治疗后140天进行研究时，在单次口服施用所述异噁唑啉化合物的有效量后足以从经治疗的动物中消除所有活虱和活卵。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的用途，其中在单次口服施用所述异噁唑啉化合物的有效量后足以保护羊免受咀嚼虱侵染至少2周。
14.根据权利要求13所述的用途，其中在单次口服施用所述异噁唑啉化合物的有效量后足以保护羊免受咀嚼虱侵染至少6周。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的用途，其中所述咀嚼虱对有机磷酸酯、合成拟除虫菊酯、新烟碱类、多杀菌素或苯甲酰基苯基脲化合物中的任何一种具有抗性。
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