KR102560198B1 - 이속사졸린 활성제를 포함하는 지속형 주사용 제형, 이의 방법 및 용도 - Google Patents

이속사졸린 활성제를 포함하는 지속형 주사용 제형, 이의 방법 및 용도 Download PDF

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수잔 만치니 케이디
피터 체이페츠
이자벨라 갈레스카
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Abstract

본 발명은 하나 이상의 이속사졸린 활성제, 폴록사머, 및 조용매를 포함하는, 동물에서 기생충을 퇴치하기 위한 지속형 주사용 제형에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 지속형 주사용 제형을 이를 필요로 하는 동물에 투여하는 것을 포함하는, 동물에서의 기생충에 의한 체내 침입 또는 감염의 박멸, 방제 및 예방을 위한 개선된 방법을 제공한다.

Description

이속사졸린 활성제를 포함하는 지속형 주사용 제형, 이의 방법 및 용도 {LONG-ACTING INJECTABLE FORMULATIONS COMPRISING AN ISOXAZOLINE ACTIVE AGENT, METHODS AND USES THEREOF}
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 2015년 2월 26일 자에 출원된 U.S. 가출원 No. 62/121,350 (본원에서 참조로 인용됨) 의 이익을 주장한다.
본 발명은 하나 이상의 이속사졸린 활성제, 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체 (폴록사머), 및 임의로, 조용매를 포함하는 지속형 주사용 제형; 기생충 (외부기생충 (예를 들어, 벼룩 또는 진드기) 및/또는 내부기생충을 포함함) 에 대한 이러한 제형의 용도, 및 동물에서의 기생충에 의한 감염 및 체내 침입의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
포유류 및 조류와 같은 동물은 흔히 기생충 체내 침입/감염에 대해 취약하다. 이러한 기생충은 외부기생충, 예컨대 벼룩, 진드기 및 기생 파리, 및 내부기생충, 예컨대 선충류 및 기타 벌레일 수 있다. 사육 동물, 예컨대 고양이 및 개는 흔히 하기 외부기생충 중 하나 이상에 의해 감염된다:
- 벼룩 (예를 들어 크테노세팔리데스 종 (Ctenocephalides spp.), 예컨대 크테노세팔리데스 펠리스 (Ctenocephalides felis) 등);
- 진드기 (예를 들어 리피세팔루스 종 (Rhipicephalus spp.), 익소데스 종 (Ixodes spp.), 데르마센토르 종 (Dermacentor spp.), 앰블리오마 종 (Amblyomma spp.), 등);
- 응애 (예를 들어 데모덱스 종 (Demodex spp.), 사르콥테스 종 (Sarcoptes spp.), 오토덱테스 종 (Otodectes spp.), 등);
- 이 (예를 들어 트리코덱테스 종 (Trichodectes spp.), 체일레티엘라 종 (Cheyletiella sp.), 리노그나투스 종 (Linognathus spp.) 등);
- 모기 (에이데스 종 (Aedes spp.), 쿨렉스 종 (Culex spp.), 아노펠레스 종 (Anopheles spp.) 등); 및
- 파리 (해마토비아 종 (Haematobia spp.), 무스카 종 (Musca spp.), 스토목시스 종 (Stomoxys spp.), 더마토비아 종 (Dermatobia spp.), 코크리오미아 종 (Cochliomyia spp.) 등).
벼룩은 동물 또는 인간의 건강에 악영향을 미칠 뿐 아니라 많은 양의 정신적 스트레스를 야기하기 때문에 특히 문제이다. 나아가, 벼룩은 또한 조충 (디피리디움 카니눔 (Dipylidium caninum)) 과 같이, 병원체를 동물 및 인간에게 전염시킬 수 있다.
유사하게, 진드기는 또한 동물 또는 인간의 육체 및 정신적 건강에 유해하다. 그러나, 진드기에 관한 가장 심각한 문제는 이들이 인간 및 동물 모두에서 병원체의 매개체라는 것이다. 진드기에 의해 전염될 수 있는 주요 질병은 보렐리오스 (보렐리아 부르그도르페리 (Borrelia burgdorferi) 의해 야기된 라임병), 바베시아증 (또는 바베시아 종 (Babesia spp.) 에 의해 야기된 피로플라즈마병) 및 리케치아증 (예를 들어, 록키산 홍반 열) 을 포함한다. 또한, 진드기는 숙주에서 염증 또는 마비를 야기하는 독소를 방출한다. 때때로, 이러한 독소는 숙주에 치명적이다.
마찬가지로, 농장 동물은 또한 기생충에 의한 체내 침입에 취약하다. 예를 들어, 소는 다수의 기생충에 의해 영향을 받는다. 일부 지역의 소에서 만연한 기생충은 속 리피세팔루스 (Rhipicephalus), 특히 종 미크로플루스 (microplus) (소 진드기), 데칼라라투스 (decoloratus) 및 아눌라투스 (annulatus) 의 진드기이다. 진드기, 예컨대 리피세팔루스 미크로플루스 (이전의 부필루스 미크로플루스 (Boophilus microplus)) 는, 농장 동물이 방목되는 목초지에서 알을 낳기 때문에 방제가 어렵다. 이러한 종의 진드기는 1-숙주 진드기로 간주되고, 한 동물 상에서 미성숙 및 성숙 단계를 보내고 암컷 진드기는 부풀어올라 숙주에서 떨어져나온 다음 주위 환경에 알을 낳는다. 진드기의 생애 사이클은 대략 3 내지 4 주이다. 리피세팔루스 미크로플루스는 소 이외에 버팔로, 말, 당나귀, 염소, 양, 사슴, 돼지 및 개를 감염시킬 수 있다. 동물에 붙어 있는 무거운 진드기는 생식량을 감소시킬 수 있고, 가죽을 손상시킬 수 있고, 바베시아증 ("소 열병") 및 아나플라즈마증과 같은 질환을 전염시킬 수 있다.
동물 및 인간은 또한 예를 들어 촌충류 (조충), 선충류 (회충) 및 흡충류 (편충 또는 플루크 (fluke)) 로 분류되는 기생충에 의해 야기되는 기생충병을 포함하는 내부기생충에 의한 감염으로 고통받는다. 이러한 기생충은 동물의 영양에 악영향을 미치고, 돼지, 양, 말, 및 소에서 심각한 경제적 손실을 야기할 뿐 아니라 반려 동물 및 가금류에 영향을 미친다. 동물 및 인간의 위장관에서 나타나는 기타 기생충은 십이지장충, 구충, 회충, 분선충, 선모충, 모두충, 개회충, 톡사카리스, 편충, 요충, 및 혈액 또는 기타 조직 및 장기에서 발견되는 기생충, 예컨대 사상충 및 장외 단계의 분선충, 개회충 및 선모충을 포함한다.
최근, 이속사졸 및 이속사졸린-함유 화합물이 동물에 유해한 기생충에 대해 효과적인 것으로 입증되었다. 예를 들어, US 7,964,204 (DuPont, 이의 전체가 본원에 참조로 인용됨) 는 외부기생충 및/또는 내부기생충에 대해 활성인, 하기 화학식 (I) 에 따른 이속사졸린 화합물을 개시한다:
Figure 112017106116119-pct00001
.
또한, 공개 특허 출원 no. US 2010/0254960 A1, WO 2007/070606 A2, WO 2007/123855 A2, WO 2010/003923 A1, US7951828 & US7662972, US 2010/0137372 A1, US 2010/0179194 A2, US 2011/0086886 A2, US 2011/0059988 A1, US 2010/0179195 A1 및 WO 2007/075459 A2 및 U.S. 특허 No. 8,410,153; 7,947,171; 8,618,126; 8,466,115; 8,383,659; 8,853,186; 7,951,828 및 7,662,972 (이들 전체는 본원에 참조로 모두 포함됨) 는 다양한 기타 기생충을 죽이는 이속사졸린 화합물을 기재한다. 다양한 기타 기생충을 죽이는 이속사졸린 화합물 및 이를 포함하는 제형을 기재하는 다른 공개 특허 출원은 WO 2007/079162 A1, WO 2008/154528 A1, WO 2009/002809 A2, WO 2011/149749 A1, WO 2013/078070, WO 2014/439475 A1, US 8,466,115, WO 2012/120399, WO 2014/039484, WO 2014/189837 (Zoetis) 및 WO2012 120135A1 (Novartis) 을 포함한다. WO 2012/089623 은 글리코푸롤을 포함하는 국소화된 이속사졸린 제형을 기재한다. WO 2013/039948 A1 은 하나 이상의 이속사졸린 활성제를 포함하는 국소 수의학 조성물을 제공하고, WO 2013/119442 A1 은 하나 이상의 이속사졸린 활성제를 포함하는 경구 수의학 조성물, 예컨대 소프트 츄 (soft chew) 를 제공한다. 상기 모든 출원은 이의 전체가 본원에 참조로 인용된다.
국소 및 경구 투여 형태 이외에, 때때로 예를 들어 개별 활성제의 물리화학적 특성에 따라 지속형 제형으로서 활성제를 제형화할 수 있고; 이러한 특성은 예를 들어 용해도, 생체이용도 등을 포함한다. 예를 들어, US 6,733,767 및 US 8,362,086 (둘 모두는 전체가 본원에 참조로 인용됨) 은 바이오활성 물질, 예를 들어, 아베르멕틴 또는 밀베마이신 및 생물학적 허용가능한 중합체를 포함하는 지속형 주사용 제형을 제공한다.
이속사졸린 활성제를 단독으로 포함하거나 상기 문헌에 기재된 기타 활성제와 조합된 조성물에도 불구하고, 개선된 효능, 생체이용도, 및 내부기생충 및/또는 외부기생충에 대해 동물을 보호하는 적용 범위를 갖는 수의학 조성물 및 방법에 대한 요구가 존재한다. 보다 특히, 양호한 생체이용도를 갖고 주사 부위에서 감소된 자극을 가지면서 여전히 기생충 (예를 들어, 벼룩 및 진드기) 에 대해 긴 시간 (예를 들어, 3 내지 6 개월 이상) 동안 효과적인, 이속사졸린 화합물을 포함하는 지속형 주사용 제형을 개발할 필요가 있다.
참조로서 포함
임의의 선행 출원 및 그곳에 인용되거나 이의 출원 중 모든 문헌 ("명세서 인용 문헌") 및 상기 명세서 인용 문헌에 인용되거나 참조된 모든 문헌, 및 본원에 인용되거나 참조된 모든 문헌 ("본원 인용 문헌"), 및 본원 인용 문헌에 인용되거나 참조된 모든 문헌, 임의 제조 설명서, 해설서, 제품 시방서, 및 본원 또는 본원에 참조 인용된 임의 문헌에 언급된 임의 제품에 대한 제품 시트는, 이로써 본원에 참조 인용되고, 본 발명의 실시에서 이용될 수 있다.
본 출원에서 임의의 문헌의 인용 또는 식별은 상기 문헌이 본 발명에 대한 선행 기술로서 입수가능하다는 시인이 아니다.
발명의 요약
본 발명은 폴록사머 이외에 본원에 정의된 바와 같은 약학적으로 허용가능한 중합체를 함유하지 않는, 항기생충 유효량의 하나 이상의 이속사졸린 화합물, 폴록사머 및, 임의로 조용매를 포함하는, 동물에서의 기생충에 의한 감염 또는 체내 침입의 치료 또는 예방을 위한 신규한 본 발명의 지속형 주사용 제형을 제공한다. 본원에 사용된 바, 용어 "폴록사머" 는 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체를 의미한다. 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체의 상이한 등급, 공급원, 및 브랜드가 본 발명의 지속형 주사용 제형에서 사용될 수 있다. 마찬가지로, 본 출원의 목적을 위해, 액체 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 이 조용매로서 고려되고, 이는 약학적으로 허용가능한 중합체로 고려되지 않는다.
본 발명에 있어서, 본 발명의 제형이 일반적으로 주사 부위에서의 최소 자극을 유도하면서 바람직한 생체이용도 및 효능의 지속을 보인다는 것을 발견하였다. 조성물은 또한 온혈동물 및 조류 수용체에 대해 바람직한 안전성 프로파일을 제공한다. 또한, 상기 제형의 단일 투여가 일반적으로 하나 이상의 기생충 (예를 들어, 외부기생충) 에 대한 강력한 활성을 제공하면서, 또한 활성의 빠른 개시, 활성의 오랜 지속, 및/또는 바람직한 안전성 프로파일을 제공하는 경향이 있다는 것을 발견하였다.
본 발명은 고양이, 개, 말, 닭, 양, 염소, 돼지, 칠면조 및 소와 같은 가축 및 반려 동물을 포함하는 동물 (야생 또는 사육) 의 기생충 감염 및 체내 침입을 치료 또는 방지 또는 예방하기 위한, 이속사졸린 조성물의 용도 또는 수의학적 용도를 포함하는데, 상기 동물이 주로 직면하는 이러한 기생충의 숙주로부터 벗어나게 하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한 항기생충 유효량의 하나 이상의 이속사졸린 화합물과 폴록사머 및 조용매를 함께 포함하는, 유효량의 지속형 주사용 제형을 투여하는 것을 포함하는, 동물에서의 기생충에 의한 체내 침입 및 감염의 치료 또는 예방 방법을 제공하고, 여기서 제형은 본원에 정의된 바와 같은 약학적으로 허용가능한 생분해성 중합체를 함유하지 않는다. 놀랍게도, 본원에 기재된 본 발명의 이속사졸린-함유 제형이, 주사 부위에서의 최소 자극을 나타내면서, 당업계에 공지된 이속사졸린 활성제를 함유하는 기타 주사용 제형에 비해 유해한 기생충 (예를 들어, 벼룩 및 진드기와 같은 외부기생충) 에 대해 우수하고 광범위한 효능을 보다 신속하고 오랜 시간 동안 나타낸다는 것을 발견하였다.
본 발명은 또한 기생충에 대해 동물을 치료 또는 예방하기 위한 지속형 주사용 제형의 제조에서의 이속사졸린의 용도를 제공한다.
한 구현예에서, 본 발명은 항기생충 유효량의 하나 이상의 하기 화학식 (I) 의 이속사졸린, 및 약학적 또는 수의학적으로 허용가능한 액체 담체를 함께 포함하는 지속형 주사용 제형을 제공하고, 이때 변수 A1, A2, A3, A4, A5, A6, B1, B2, B3, R1, R2, R4, R5, W 및 n 은 본원에 정의되어 있다:
Figure 112017106116119-pct00002
.
일부 구현예에서, 지속형 주사용 제형 및 방법은 활성제로서 4-[5-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디히드로-5-(트리플루오로메틸)-3-이속사졸릴]-N-[2-옥소-2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]에틸]-1-나프탈렌카르복사미드를 포함한다.
기타 구현예에서, 지속형 주사용 제형은 전신 활성인 하나 이상의 부가 활성제를 추가로 포함할 수 있다. 전신-활성 활성제는, 비제한적으로, 상이한 구조의 이속사졸린 활성제, 전신-활성 네오니코티노이드 활성제, 전신-활성 1-N-아릴피라졸 활성제, 마크로시클릭 락톤, 예컨대 아베르멕틴 및 밀베마이신 화합물, 시클릭 뎁시펩티드, 예컨대 에모뎁시드 또는 PF1022A 또는 이의 유사체, 벤즈이미다졸, 이미다조티아졸, 테트라히드로피리미딘 활성제, 오르가노포스페이트 활성제, 레바미졸, 파라헤르쿠아미드 활성제 및/또는 마르크포르틴 활성제, 프라지쿠안텔, 클로산텔, 클로르술론, 스피노신 또는 스피노소이드 활성제, 아미노 아세토니트릴 활성제, 아릴로아졸-2-일 시아노에틸 활성제, 전신-활성 곤충 생장 조절제를 포함할 수 있다. 한 구현예에서, 지속형 주사용 제형은 아베르멕틴 또는 밀베마이신을 비제한적으로 포함하는 하나 이상의 마크로시클릭 락톤 활성제를 포함한다. 일부 구현예에서, 아베르멕틴 또는 밀베마이신 활성제는 에프리노멕틴, 이베르멕틴, 셀라멕틴, 밀베멕틴, 밀베마이신 D, 밀베마이신 옥심, 또는 목시덱틴이다.
기타 구현예에서, 조성물 및 방법은 하나 이상의 티아벤다졸, 옥시벤다졸, 메벤다졸, 펜벤다졸, 옥스펜다졸, 알벤다졸, 트리클라벤다졸, 페반텔, 레바미졸, 피란텔, 모란텔, 프라지쿠안텔, 클로산텔, 클로르술론, 아미노 아세토니트릴 활성제, 또는 아릴로아졸-2-일 시아노에틸아미노 활성제를 포함한다.
본 발명의 목적은 임의의 이전 공지된 생성물, 생성물의 제조 방법 또는 생성물의 사용 방법을 본 발명 내에 포함하지 않아 출원인이 권리를 보유하고 이로써 임의의 이전 공지된 생성물, 과정 또는 방법의 포기를 개시하도록 하는 것이다. 또한, 본 발명이, 출원인이 권리를 보유하고 이로써 임의의 이전 기재된 생성물, 생성물의 제조 방법 또는 생성물의 사용 방법의 포기를 개시하도록, USPTO (35 U.S.C. §112, 제 1 단락) 또는 EPO (EPC 제 83 조) 의 명시적 기재 및 실시 가능 요건을 충족시키지 않는, 임의의 생성물, 과정, 또는 생성물의 제조 방법, 또는 생성물의 사용 방법을 본 발명의 범위 내에 포함하는 것으로 의도되지 않는다는 것을 주목해야 한다.
이러한 구현예 및 기타 구현예가 개시되거나, 하기 상세한 설명으로부터 명백하고, 이에 포함된다.
삭제
본 발명은 항기생충 유효량의 하나 이상의 이속사졸린 화합물, 폴록사머 및, 임의로 조용매를 포함하고 본원에 정의된 바와 같이 기타 약학적으로 허용가능한 중합체가 존재하지 않는, 동물에서의 기생충에 의한 감염 또는 체내 침입의 치료 또는 예방을 위한 신규한 본 발명의 지속형 주사용 제형을 제공한다.
또한 제공되는 것은 항기생충 유효량의 하나 이상의 이속사졸린 화합물, 폴록사머 및, 임의로 조용매를 포함하고, 기타 약학적으로 허용가능한 중합체가 존재하지 않는 지속형 제형을 이를 필요로 하는 동물에 투여하는 것을 포함하는, 동물의 기생충에 의한 체내 침입 또는 감염의 치료 및/또는 예방 방법 및 용도이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 항기생충 유효량의 하나 이상의 이속사졸린 화합물 및 유효량의 하나 이상의 부가 전신-활성 활성제, 폴록사머 및, 임의로, 조용매를 포함하고, 다른 약학적으로 허용가능한 중합체는 존재하지 않는, 동물의 기생충에 의한 감염 및 체내 침입의 치료 및/또는 예방을 위한 지속형 주사용 제형을 제공한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 지속형 주사용 제형은 실온 (20-25℃) 에서 액체 폴록사머를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 동물의 기생충에 의한 감염 및 체내 침입의 치료 및/또는 예방을 위한 지속형 주사용 제형으로서, 기타 약학적으로 허용가능한 중합체가 존재하지 않는 지속형 주사용 제형을 제공한다:
a) 하기와 같은 항기생충 유효량의 하나 이상의 이속사졸린 활성제:
i) 화학식 (I) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure 112017106116119-pct00003
[식 중,
A1, A2, A3, A4, A5 및 A6 은 독립적으로 CR3 및 N 으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 단 A1, A2, A3, A4, A5 및 A6 중 최대 3 개는 N 이고;
B1, B2 및 B3 은 독립적으로 CR2 및 N 으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
W 는 O 또는 S 이고;
R1 은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 알킬시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 각각은 R6 으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
각각의 R2 는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 할로알킬술포닐, C1-C6 알킬아미노, C2-C6 디알킬아미노, C2-C4 알콕시카르보닐, -CN 또는 -NO2 이고;
각각의 R3 는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 할로알킬술포닐, C1-C6 알킬아미노, C2-C6 디알킬아미노, -CN 또는 -NO2 이고;
R4 는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 알킬시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, C2-C7 알킬카르보닐 또는 C2-C7 알콕시카르보닐이고;
R5 는 H, OR10, NR11R12 또는 Q1 이거나; C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 알킬시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 각각은 R7 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되거나;
R4 및 R5 는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 2 내지 6 개의 탄소 원자 및 임의로 N, S 및 O 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나의 부가 원자를 함유하는 고리를 형성하고, 상기 고리는 C1-C2 알킬, 할로겐, -CN, -NO2 및 C1-C2 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환되고;
각각의 R6 은 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, -CN 또는 -NO2 이고;
각각의 R7 은 독립적으로 할로겐; C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C3-C6 시클로알킬아미노, C2-C7 알킬카르보닐, C2-C7 알콕시카르보닐, C2-C7 알킬아미노카르보닐, C3-C9 디알킬아미노카르보닐, C2-C7 할로알킬카르보닐, C2-C7 할로알콕시카르보닐, C2-C7 할로알킬아미노카르보닐, C3-C9 디할로알킬아미노카르보닐, 히드록시, -NH2, -CN 또는 -NO2; 또는 Q2 이고;
각각의 R8 은 독립적으로 할로겐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 할로알킬술포닐, C1-C6 알킬아미노, C2-C6 디알킬아미노, C2-C4 알콕시카르보닐, -CN 또는 -NO2 이고;
각각의 R9 는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 할로알킬술포닐, C1-C6 알킬아미노, C2-C6 디알킬아미노, -CN, -NO2, 페닐 또는 피리디닐이고;
R10 은 H 이거나; C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 알킬시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 각각은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환되고;
R11 은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 알킬시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, C2-C7 알킬카르보닐 또는 C2-C7 알콕시카르보닐이고;
R12 는 H; Q3 이거나; C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 알킬시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 각각은 R7 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되거나;
R11 및 R12 는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 2 내지 6 개의 탄소 원자 및 임의로 N, S 및 O 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나의 부가 원자를 함유하는 고리를 형성하고, 상기 고리는 C1-C2 알킬, 할로겐, -CN, -NO2 및 C1-C2 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환되고;
Q1 은 페닐 고리, 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이거나, 8-, 9- 또는 10-원 융합 바이시클릭 고리 시스템 (1 개 이하의 O, 1 개 이하의 S 및 3 개 이하의 N 으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 임의로 함유함) 이고, 각각의 고리 또는 고리 시스템은 R8 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
각각의 Q2 는 독립적으로 페닐 고리 또는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고, 각각의 고리는 R9 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
Q3 은 페닐 고리 또는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고, 각각의 고리는 R9 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
n 은 0, 1 또는 2 임]; 및/또는
ii) 화학식 (II) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure 112017106116119-pct00004
[식 중,
R1 은 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 알킬시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이고, 이들 각각은 미치환되거나 하나 이상의 할로겐, 히드록시, 아미노, 알킬- 또는 디(알킬)아미노, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O)-, R7C(O)O-, R7C(O)NR8-, -CN 또는 -NO2 로 치환되고;
X 는 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이는 미치환되거나 하나 이상의 할로겐, 히드록시, 아미노, 알킬- 또는 디(알킬)아미노, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O)-, R7C(O)O-, R7C(O)NR8-, -CN 또는 -NO2 로 치환될 수 있고;
A1 은 산소이고;
A2 는 산소, NR2 또는 CR7R8 이고;
G 는 G-1 또는 G-2 이고
Figure 112017106116119-pct00005
(B1, B2, B3, B4 및 B5 는 독립적으로 N 또는 C-R9 임);
Y 는 수소, 할로겐, -CN 이거나; Y 는 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 또는 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고, 이 중 각각은 미치환되거나 하나 이상의 할로겐, 히드록시, 아미노, 알킬- 또는 디(알킬)아미노, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O)-, R7C(O)O-, R7C(O)NR8-, -CN 또는 -NO2 로 치환되거나; Y 는 Y-1, Y-2, Y-3, Y-4, Y-5, Y-6, Y-7, Y-8, Y-9, Y-10, Y-11, Y-12 또는 Y-13 임
(R2, R3 은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 티오알킬, 알킬티오알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, R10S(O)-, R10S(O)2-, R10C(O)-, R10C(S)-, R10R11NC(O)-, R10R11NC(S)-, R10OC(O)- 이고;
R4, R5 및 R6 은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 티오알킬, 알킬티오알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R7 및 R8 은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 티오알킬, 알킬티오알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐 또는 할로알키닐이고;
R9 는 수소, 할로겐, -CN 이거나 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 알킬시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이고, 이 중 각각은 미치환되거나 하나 이상의 할로겐, 히드록시, 아미노, 알킬- 또는 디(알킬)아미노, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O)-, R7C(O)O-, R7C(O)NR8-, -CN 또는 -NO2 로 치환되고;
R10, R11, R12 및 R13 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 티오알킬, 알킬티오알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐 또는 할로알키닐이거나;
R10 은 R11 과 함께 =O, =S 또는 =NR2 를 형성하거나;
R12 는 R13 과 함께 =O, =S 또는 =NR2 를 형성하고;
W 는 O, S 또는 NR2 이고;
n 은 1-4 이고;
m 은 0, 1 또는 2 임)]; 및/또는
iii) 화학식 (III) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure 112017106116119-pct00007
; 및/또는
iv) 화학식 (IV) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure 112017106116119-pct00008
; 및/또는
v) 화학식 (V) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure 112017106116119-pct00009
[식 중, R1, R2 및 R3 은 독립적으로 H, Cl, F 또는 CF3 이고;
Y 는 2라디칼 기
Figure 112017106116119-pct00010
이고;
T 는 미치환되거나, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록실, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬티오, 카르복시, 카르바모일, 또는 미치환되거나 알킬 부분에서 할로겐으로 치환될 수 있는 C2-C6-알카노일 기로 치환된 C1-C6-알킬 기임]; 및/또는
vi) 화학식 (VI) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure 112017106116119-pct00011
[식 중, Y 는 수소, 플루오로, 클로로 또는 브로모이고;
R1 은 할로겐, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로에톡시로부터 선택되는 2-4 개의 치환기로 치환된 페닐이고;
R2 는 메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 퍼플루오로에틸이고;
R3a 및 R3b 는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸 또는 플루오로메틸로부터 선택되거나; R3a 및 R3b 는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 조합하여 시클로펜틸 고리 또는 시클로헥실 고리를 형성함];
b) 폴록사머인 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 중합체;
c) 임의로, 하나 이상의 조용매;
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물.
한 구현예에서, 조용매는 물과 혼화성인 극성 유기 용매이다. 한 구현예에서, 조용매는 양성자성 용매, 예컨대 알코올 (예를 들어 에탄올 또는 이소프로판올) 이다. 또 다른 구현예에서, 조용매는 극성 비양성자성 용매, 예컨대 N-메틸피롤리돈, 프로필렌 카르보네이트, 등이다. 또 다른 구현예에서, 조용매는 물과 혼화성이 아닌 유기 용매이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 동물의 기생충에 의한 감염 및 체내 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 용 지속형 주사용 제형으로서, 기타 약학적으로 허용가능한 중합체가 존재하지 않는 지속형 주사용 제형을 제공한다:
a) 항기생충 유효량의 하나 이상의 화학식 (I) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure 112017106116119-pct00012
[식 중,
A1, A2, A3, A4, A5 및 A6 은 독립적으로 CR3 및 N 으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 단 A1, A2, A3, A4, A5 및 A6 중 최대 3 개는 N 이고;
B1, B2 및 B3 은 독립적으로 CR2 및 N 으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
W 는 O 또는 S 이고;
R1 은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 알킬시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 각각은 R6 으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
각각의 R2 는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 할로알킬술포닐, C1-C6 알킬아미노, C2-C6 디알킬아미노, C2-C4 알콕시카르보닐, -CN 또는 -NO2 이고;
각각의 R3 는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 할로알킬술포닐, C1-C6 알킬아미노, C2-C6 디알킬아미노, -CN 또는 -NO2 이고;
R4 는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 알킬시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, C2-C7 알킬카르보닐 또는 C2-C7 알콕시카르보닐이고;
R5 는 H, OR10, NR11R12 또는 Q1 이거나; C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 알킬시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 각각은 R7 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되거나;
R4 및 R5 는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 2 내지 6 개의 탄소 원자 및 임의로 N, S 및 O 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나의 부가 원자를 함유하는 고리를 형성하고, 상기 고리는 C1-C2 알킬, 할로겐, -CN, -NO2 및 C1-C2 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환되고;
각각의 R6 은 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, -CN 또는 -NO2 이고;
각각의 R7 은 독립적으로 할로겐; C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C3-C6 시클로알킬아미노, C2-C7 알킬카르보닐, C2-C7 알콕시카르보닐, C2-C7 알킬아미노카르보닐, C3-C9 디알킬아미노카르보닐, C2-C7 할로알킬카르보닐, C2-C7 할로알콕시카르보닐, C2-C7 할로알킬아미노카르보닐, C3-C9 디할로알킬아미노카르보닐, 히드록시, -NH2, -CN 또는 -NO2 이거나; Q2 이고;
각각의 R8 은 독립적으로 할로겐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 할로알킬술포닐, C1-C6 알킬아미노, C2-C6 디알킬아미노, C2-C4 알콕시카르보닐, -CN 또는 -NO2 이고;
각각의 R9 는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 할로알킬술포닐, C1-C6 알킬아미노, C2-C6 디알킬아미노, -CN, -NO2, 페닐 또는 피리디닐이고;
R10 은 H 이거나; C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 알킬시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 각각은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환되고;
R11 은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 알킬시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, C2-C7 알킬카르보닐 또는 C2-C7 알콕시카르보닐이고;
R12 는 H; Q3 이거나; C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 알킬시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 각각은 R7 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되거나;
R11 및 R12 는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 2 내지 6 개의 탄소 원자 및 임의로 N, S 및 O 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나의 부가 원자를 함유하는 고리를 형성하고, 상기 고리는 C1-C2 알킬, 할로겐, -CN, -NO2 및 C1-C2 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환되고;
Q1 은 페닐 고리, 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리, 또는 8-, 9- 또는 10-원 융합 바이시클릭 고리 시스템 (1 개 이하의 O, 1 개 이하의 S 및 3 개 이하의 N 으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 임의로 함유함) 이고, 각각의 고리 또는 고리 시스템은 R8 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
각각의 Q2 는 독립적으로 페닐 고리 또는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고, 각각의 고리는 R9 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
Q3 은 페닐 고리 또는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고, 각각의 고리는 R9 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
n 은 0, 1 또는 2 임];
b) 폴록사머인 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 중합체;
c) 임의로, 하나 이상의 조용매;
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 동물의 기생충에 의한 감염 및 체내 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 용 지속형 주사용 제형으로서, 기타 약학적으로 허용가능한 중합체가 존재하지 않는 지속형 주사용 제형을 제공한다:
a) 항기생충 유효량의 화학식 (Ia) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure 112017106116119-pct00013
;
b) 임의로, 폴록사머인 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 중합체;
c) 임의로, 하나 이상의 조용매;
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 동물의 기생충에 의한 감염 및 체내 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 용 지속형 주사용 제형으로서, 기타 약학적으로 허용가능한 중합체가 존재하지 않는 지속형 주사용 제형을 제공한다:
a) 항기생충 유효량의 하나 이상의 화학식 (II) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure 112017106116119-pct00014
[식 중,
R1 은 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 알킬시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이고, 각각은 미치환되거나 하나 이상의 할로겐, 히드록시, 아미노, 알킬- 또는 디(알킬)아미노, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O)-, R7C(O)O-, R7C(O)NR8-, -CN 또는 -NO2 로 치환되고;
X 는 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이는 미치환되거나 하나 이상의 할로겐, 히드록시, 아미노, 알킬- 또는 디(알킬)아미노, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O)-, R7C(O)O-, R7C(O)NR8-, -CN 또는 -NO2 로 치환될 수 있고;
A1 은 산소이고;
A2 는 산소, NR2 또는 CR7R8 이고;
G 는 G-1 또는 G-2 이고
Figure 112017106116119-pct00015
(B1, B2, B3, B4 및 B5 는 독립적으로 N 또는 C-R9 임);
Y 는 수소, 할로겐, -CN 이거나; Y 는 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 또는 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고, 이 중 각각은 미치환되거나 하나 이상의 할로겐, 히드록시, 아미노, 알킬- 또는 디(알킬)아미노, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O)-, R7C(O)O-, R7C(O)NR8-, -CN 또는 -NO2 로 치환되거나; Y 는 Y-1, Y-2, Y-3, Y-4, Y-5, Y-6, Y-7, Y-8, Y-9, Y-10, Y-11, Y-12 또는 Y-13 임
(R2, R3 은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 티오알킬, 알킬티오알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, R10S(O)-, R10S(O)2-, R10C(O)-, R10C(S)-, R10R11NC(O)-, R10R11NC(S)-, R10OC(O)- 이고;
R4, R5 및 R6 은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 티오알킬, 알킬티오알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R7 및 R8 은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 티오알킬, 알킬티오알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐 또는 할로알키닐이고;
R9 는 수소, 할로겐, -CN 이거나 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 알킬시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이고, 각각은 미치환되거나 하나 이상의 할로겐, 히드록시, 아미노, 알킬- 또는 디(알킬)아미노, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O)-, R7C(O)O-, R7C(O)NR8-, -CN 또는 -NO2 로 치환되고;
R10, R11, R12 및 R13 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 티오알킬, 알킬티오알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐 또는 할로알키닐이거나;
R10 은 R11 과 함께 =O, =S 또는 =NR2 를 형성하거나;
R12 는 R13 과 함께 =O, =S 또는 =NR2 를 형성하고;
W 는 O, S 또는 NR2 이고;
n 은 1 내지 4 이고;
m 은 0, 1 또는 2 임)];
b) 폴록사머인 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 중합체;
c) 임의로, 하나 이상의 조용매;
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 동물의 기생충에 의한 감염 및 체내 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 용 지속형 주사용 제형으로서, 기타 약학적으로 허용가능한 중합체가 존재하지 않는 지속형 주사용 제형을 제공한다:
a) 항기생충 유효량의 하나 이상의 화학식 II-1.001 내지 II-1.025 및 II-2.001 내지 II-2.018 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
화합물 II-1.001 내지 II-1.025
Figure 112017106116119-pct00018
화합물 II-2.001 내지 II-2.018
Figure 112017106116119-pct00020
b) 폴록사머인 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 중합체;
c) 임의로, 하나 이상의 조용매;
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 동물의 기생충에 의한 감염 및 체내 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 용 지속형 주사용 제형으로서, 기타 약학적으로 허용가능한 중합체가 존재하지 않는 지속형 주사용 제형으로서, 기타 약학적으로 허용가능한 중합체가 존재하지 않는 지속형 주사용 제형을 제공한다:
a) 항기생충 유효량의 화학식 (III) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
Figure 112017106116119-pct00021
b) 폴록사머인 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 중합체;
c) 임의로 하나 이상의 조용매;
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 동물의 기생충에 의한 감염 및 체내 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 용 지속형 주사용 제형을 제공한다:
iv) 항기생충 유효량의 화학식 (IV) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
Figure 112017106116119-pct00022
b) 폴록사머인 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 중합체;
c) 임의로 하나 이상의 조용매;
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 동물의 기생충에 의한 감염 및 체내 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 용 지속형 주사용 제형으로서, 기타 약학적으로 허용가능한 중합체가 존재하지 않는 지속형 주사용 제형을 제공한다:
a) 항기생충 유효량의 하나 이상의 화학식 (V) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure 112017106116119-pct00023
[식 중, R1, R2 및 R3 은 독립적으로 H, Cl, F 또는 CF3 이고;
Y 는 2라디칼 기
Figure 112017106116119-pct00024
이고;
T 는 미치환되거나, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록실, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬티오, 카르복시, 카르바모일, 또는 미치환되거나 알킬 부분에서 할로겐으로 치환될 수 있는 C2-C6-알카노일 기로 치환된 C1-C6-알킬 기임];
b) 폴록사머인 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 중합체;
c) 임의로, 하나 이상의 조용매;
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 동물의 기생충에 의한 감염 및 체내 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 용 지속형 주사용 제형으로서, 기타 약학적으로 허용가능한 중합체가 존재하지 않는 지속형 주사용 제형을 제공한다:
a) 항기생충 유효량의 화학식 (Va) 의 이속사졸린 화합물:
Figure 112017106116119-pct00025
b) 폴록사머인 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 중합체;
c) 임의로, 하나 이상의 조용매;
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 동물의 기생충에 의한 감염 및 체내 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 용 지속형 주사용 제형으로서, 기타 약학적으로 허용가능한 중합체가 존재하지 않는 지속형 주사용 제형을 제공한다:
a) 항기생충 유효량의 하나 이상의 화학식 (VI) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure 112017106116119-pct00026
[식 중,
Y 는 수소, 플루오로, 클로로 또는 브로모이고;
R1 은 할로겐, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로에톡시로부터 선택되는 2 내지 4 개의 치환기로 치환된 페닐이고;
R2 는 메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 퍼플루오로에틸이고;
R3a 및 R3b 는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸 또는 플루오로메틸로부터 선택되거나; R3a 및 R3b 는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 시클로펜틸 고리 또는 시클로헥실 고리를 형성함];
b) 폴록사머인 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 중합체;
c) 임의로 하나 이상의 조용매;
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 동물의 기생충에 의한 감염 및 체내 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 용 지속형 주사용 제형으로서, 기타 약학적으로 허용가능한 중합체가 존재하지 않는 지속형 주사용 제형을 제공한다:
a) 항기생충 유효량의 하나 이상의 화학식 (VIa) 의 화합물:
Figure 112017106116119-pct00027
;
b) 폴록사머인 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 중합체;
c) 임의로 하나 이상의 조용매;
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 지속형 주사용 제형은 항기생충 유효량의 하나 이상의, 화학식 (Ib) 를 갖는 화학식 (I) 의 이속사졸린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112017106116119-pct00028
[식 중,
R2 는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R4 는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R5 는 하나 이상의 R7 로 임의 치환된 C1-C4 알킬이고; R7 은 C2-C7 알킬카르보닐, C2-C7 알콕시카르보닐, C2-C7 알킬아미노카르보닐, C3-C9 디알킬아미노카르보닐, C2-C7 할로알킬카르보닐, C2-C7 할로알콕시카르보닐, C2-C7 할로알킬아미노카르보닐, C3-C9 디할로알킬아미노카르보닐 (예를 들어, -CH2C(O)NHCH2CF3) 이고;
n 은 0, 1 또는 2 임].
또 다른 구현예에서, 본 발명의 지속형 주사용 제형은 항기생충 유효량의 4-[5-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디히드로-5-(트리플루오로메틸)-3-이속사졸릴]-N-[2-옥소-2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]에틸]-1-나프탈란카르복사미드 (화학식 Ia 의 화합물) 를 포함한다.
화학식 (I) 내지 화학식 (VIa) 의 화합물은 키랄 중심이 존재하는 입체이성질체로서 존재할 수 있고, 이러한 개별 입체이성질체는 본원에 도시된 구조식에 포함된다. 따라서, 또 다른 구현예에서, 본 발명의 지속형 주사용 제형은 항기생충 유효량의 하나 이상의 화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (II), 화학식 (II-1.1001) 내지 화학식 (II-1.025), 화학식 (II-2.001) 내지 화학식 (II-018), 화학식 (III), 화학식 (IV), 화학식 (V), 화학식 (Va), 화학식 (VI) 또는 화학식 (VIa) 의 이속사졸린, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 이는 하나의 거울상이성질체가 풍부하다. 한 구현예에서, 본 발명의 조성물에 존재하는 화학식 (I) 내지 화학식 (VIa) 의 화합물은 적어도 1.5, 적어도 2, 적어도 5 또는 적어도 10 의 중량:중량 비로 하나의 거울상이성질체 ((S)- 또는 (R)-배치) 가 풍부하다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물에 존재하는 화학식 (I) 내지 화학식 (VIa) 의 화합물은 본질적으로 순수한 거울상이성질체이다.
화학식 (I) 내지 화학식 (VIa) 의 화합물의 개별 입체이성질체 (예를 들어, 하기 화학식 I-1a 및 화학식 I-1b 에 대한 입체이성질체) 를 포함하는 라세미 혼합물로부터 이를 제조하는 방법은 당업자의 기술 수준 내에 있다. 방법은, 예를 들어 재결정화 또는 예를 들어 Chiralpak® AD 컬럼을 사용하는 키랄 크로마토그래피를 포함하고, 이속사졸린 화합물의 개별 입체이성질체의 제조 방법은 선행 기술에서 확인된다 (예를 들어, WO 2014/090918 A1, WO 2011/104089 A1 또는 US 2010/0254959 A1 참조).
다양한 입체이성질체는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 아토프이성질체를 포함한다. 당업자는 하나의 입체이성질체가 보다 활성일 수 있고/있거나 다른 거울상이성질체에 비해 풍부한 경우 유리한 특성을 나타낼 수 있다는 것을 이해할 것이다. 또한, 당업자는 본원에 기재된 이속사졸린 화합물의 입체이성질체를 분리하고, 풍부하게 하고, 및/또는 선택적으로 제조하는 방법을 알고 있다. 본원에 기재된 화학식 (I) 내지 화학식 (VIa) 의 이속사졸린 화합물은 5-원 이속사졸린 고리에 키랄 4차 탄소 원자 (별표 (*) 로 나타냄) 를 함유하고; 따라서, 화합물은 둘 이상의 가능한 입체이성질체 (예를 들어, 거울상이성질체) 를 함유할 것이다. 화학식 (Ia) 의 화합물의 예로서, 4차 탄소로부터 유도되는 2 개의 가능한 입체이성질체가 하기 화학식 (S)-Ia 및 (R)-Ia 로서 제시된다:
Figure 112017106116119-pct00029
Figure 112017106116119-pct00030
.
상기 화학식 (S)-Ia 의 화합물은 이속사졸린 고리의 키랄 탄소 원자에서 (S) 배치를 갖고, 화학식 (R)-Ia 의 화합물은 고리의 키랄 탄소에서 (R) 배치를 갖는다.
한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 실질적으로 거울상이성질체가 풍부한 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 의 화합물을 포함한다. 용어 "실질적으로 풍부한" 은 목적하는 거울상이성질체에 대한 중량:중량 비가 적어도 약 1.5 대 1 이상인 것을 의미한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 지속형 주사용 조성물은 실질적으로 (S)-거울상이성질체가 풍부한 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 의 화합물을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 지속형 주사용 조성물은 실질적으로 (R)-거울상이성질체가 풍부한 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 조성물은 (S)-거울상이성질체가 적어도 대략 2 : 1 ((S)-거울상이성질체 : (R)-거울상이성질체) 이상의 중량:중량 비로 풍부한 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 의 화합물을 포함한다. 또한 또 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 (S)-거울상이성질체가 적어도 약 5 : 1 ((S)-거울상이성질체 : (R)-거울상이성질체) 이상의 중량:중량 비로 풍부한 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 의 화합물을 포함한다. 또한 또 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 (S)-거울상이성질체가 적어도 대략 10 : 1 ((S)-거울상이성질체 : (R)-거울상이성질체) 이상의 중량:중량 비로 풍부한 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 의 화합물을 포함한다. 또한 또 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 본질적으로 순수한 (S)-거울상이성질체인 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 조성물은 (R)-거울상이성질체가 적어도 대략 2 : 1 ((R)-거울상이성질체 : (S)-거울상이성질체) 이상의 중량:중량 비로 풍부한 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 의 화합물을 포함한다. 또한 또 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 (R)-거울상이성질체가 적어도 약 5 : 1 ((R)-거울상이성질체 : (S)-거울상이성질체) 이상의 중량:중량 비로 풍부한 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 의 화합물을 포함한다. 또한 또 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 (R)-거울상이성질체가 적어도 약 10 : 1 ((R)-거울상이성질체 : (S)-거울상이성질체) 이상의 중량:중량 비로 풍부한 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 의 화합물을 포함한다. 또한 또 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 본질적으로 순수한 (R)-거울상이성질체인 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 의 화합물을 포함한다.
본원에 도시된 분자 묘사는 입체화학을 도시하기 위한 표준 관례를 따른다. 입체 배열을 나타내기 위해, 도면의 평면으로부터 관찰자를 향해 나온 결합은 채워진 쐐기로 표시되고 쐐기의 넓은 말단부는 도면의 평면으로부터 관찰자를 향해 나온 원자에 부착된다. 도면의 평면 아래의 관찰자로부터 먼 결합은 파선 쐐기로 표시되고 쐐기의 좁은 말단부는 관찰자로부터 더욱 멀리 있는 원자에 부착된다. 일정한 폭의 선은 채워진 쐐기 또는 파선 쐐기로 나타난 결합에 대해 반대 또는 뉴트럴 방향의 결합을 나타내고; 일정한 폭의 선은 또한 입체 배열이 특정화되도록 의도되지 않은 분자의 일부 또는 분자의 결합을 도시한다.
본 발명의 한 구현예에서, 보다 생물학적 활성 거울상이성질체는 화학식 I-1a 인 것으로 여겨진다. 화학식 I-1a 는 이속사졸린 고리의 키랄 탄소에서 (S) 배치를 갖고, 화학식 I-1b 는 키랄 탄소에 (R) 배치를 갖는다. 유사하게, 화학식 (II) 내지 (VIa) 의 이속사졸린 화합물의 보다 생물학적 활성 거울상이성질체는 이속사졸린 고리의 키랄 탄소에서 (S)-배치를 갖는 것으로 여겨진다. 특정 구현예에서, 거울상이성질체가 풍부한 본 발명의 이속사졸린 화합물 또는 화합물을 포함하는 조성물은 바람직한 독성 프로파일과 유의한 인 비트로 및 인 비보 활성을 보이는 반면 (유토머 (eutomer)), 다른 상응하는 거울상이성질체가 풍부한 화합물 또는 조성물은 유의하게 인 비트로 및 인 비보 활성을 적게 보인다 (디스토머 (distomer)).
본 발명은 라세미 혼합물, 예를 들어 동일한 양의 화학식 (I) 내지 (VIa) 의 이속사졸린 화합물의 거울상이성질체를 포함한다. 본 발명은 화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (II), 화학식 (II-1.1001) 내지 화학식 (II-1.025), 화학식 (II-2.001) 내지 화학식 (II-018), 화학식 (III), 화학식 (IV), 화학식 (V), 화학식 (Va), 화학식 (VI) 또는 화학식 (VIa) 의 화합물을 포함하고, 이는 라세미 혼합물에 비해 하나의 거울상이성질체가 풍부하다. 또한 포함된 것은 화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (II), 화학식 (II-1.1001) 내지 화학식 (II-1.025), 화학식 (II-2.001) 내지 화학식 (II-018), 화학식 (III), 화학식 (IV), 화학식 (V), 화학식 (Va), 화학식 (VI) 또는 화학식 (VIa) 의 본질적으로 순수한 거울상이성질체이다.
거울상이성질체가 풍부한 경우, 하나의 거울상이성질체는 다른 하나보다 많은 양으로 존재하고, 풍부한 정도는 거울상 초과량 ("ee") 의 표현으로 정의될 수 있고, 이는 (2x-1)·100% (이때, x 는 혼합물 중 우세한 거울상이성질체의 몰 분율임) 로 정의된다 (예를 들어, 20 % 의 ee 는 60:40 비의 거울상이성질체에 해당함). 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 50 % 이상의 거울상 초과량을 갖는 화합물을 포함한다. 기타 구현예에서, 본 발명의 조성물은 75 % 이상의 거울상 초과량, 90 % 이상의 거울상 초과량, 또는 94 % 이상의 거울상 초과량의 보다 활성 이성질체를 갖는 화합물을 포함한다. 특히 유의할 것은 보다 활성인 이성질체 (유토머) 의 거울상이성질체적으로 순수한 구현이다.
본 발명의 화합물은 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 결합되어 있는 아미드 결합 (예를 들어, 화학식 (I) 의 나프틸 기에 결합되어 있는 아미드) 에 대한 제한된 회전으로 인해 하나 이상의 형태 이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명은 형태 이성질체의 혼합물을 포함한다. 또한, 본 발명은 하나의 형태이성질체가 다른 하나에 비해 풍부한 화합물을 포함한다.
화학식 (Ia) 의 화합물 이외에 기타 화학식 (I), 화학식 (Ib), 화학식 (II), 화학식 (II-1.1001) 내지 화학식 (II-1.025), 화학식 (II-2.001) 내지 화학식 (II-018), 화학식 (III), 화학식 (IV), 화학식 (V), 화학식 (Va), 화학식 (VI) 및 화학식 (VIa) 의 이속사졸린 화합물이 또한 이속사졸린 고리 상의 4차 탄소 원자로 인해 둘 이상의 가능한 거울상이성질체를 가질 것이라는 것이 인식될 것이다. 또한, 특정 화합물은 하나 이상의 치환기에 다른 키랄 중심을 포함할 수 있다.
한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 실질적으로 거울상이성질체가 풍부한 화학식 (Ia) 의 화합물을 포함한다. 용어 "실질적으로 풍부한" 은 목적하는 거울상이성질체에 대한 중량:중량 비가 적어도 대략 1.5 : 1 이상인 것을 의미한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 지속형 주사용 조성물은 실질적으로 (S)-거울상이성질체가 풍부한 화학식 (Ia) 의 화합물을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 지속형 주사용 조성물은 실질적으로 (R)-거울상이성질체가 풍부한 화학식 (Ia) 의 화합물을 포함한다.
따라서, 본 발명의 한 구현예에서, 조성물은 (S)-거울상이성질체가 적어도 대략 2 : 1 ((S)-거울상이성질체 : (R)-거울상이성질체) 이상의 중량:중량 비로 풍부한 화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (II), 화학식 (II-1.1001) 내지 화학식 (II-1.025), 화학식 (II-2.001) 내지 화학식 (II-018), 화학식 (III), 화학식 (IV), 화학식 (V), 화학식 (Va), 화학식 (VI) 또는 화학식 (VIa) 의 화합물을 포함한다. 또한 또 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 (S)-거울상이성질체가 적어도 약 5 : 1 ((S)-거울상이성질체 : (R)-거울상이성질체) 이상의 중량:중량 비로 풍부한 화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (II), 화학식 (II-1.1001) 내지 화학식 (II-1.025), 화학식 (II-2.001) 내지 화학식 (II-018), 화학식 (III), 화학식 (IV), 화학식 (V), 화학식 (Va), 화학식 (VI) 또는 화학식 (VIa) 의 화합물을 포함한다. 또한 또 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 (S)-거울상이성질체가 적어도 약 10 : 1 ((S)-거울상이성질체 : (R)-거울상이성질체) 이상의 중량:중량 비로 풍부한 화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (II), 화학식 (II-1.1001) 내지 화학식 (II-1.025), 화학식 (II-2.001) 내지 화학식 (II-018), 화학식 (III), 화학식 (IV), 화학식 (V), 화학식 (Va), 화학식 (VI) 또는 화학식 (VIa) 의 화합물을 포함한다. 또한 또 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 본질적으로 순수한 (S)-거울상이성질체인 화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (II), 화학식 (II-1.1001) 내지 화학식 (II-1.025), 화학식 (II-2.001) 내지 화학식 (II-018), 화학식 (III), 화학식 (IV), 화학식 (V), 화학식 (Va), 화학식 (VI) 또는 화학식 (VIa) 의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 조성물은 (R)-거울상이성질체가 적어도 대략 2 : 1 ((R)-거울상이성질체 : (S)-거울상이성질체) 이상의 중량:중량 비로 풍부한 화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (II), 화학식 (II-1.1001) 내지 화학식 (II-1.025), 화학식 (II-2.001) 내지 화학식 (II-018), 화학식 (III), 화학식 (IV), 화학식 (V), 화학식 (Va), 화학식 (VI) 또는 화학식 (VIa) 의 화합물을 포함한다. 또한 또 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 (R)-거울상이성질체가 적어도 약 5 : 1 ((R)-거울상이성질체 : (S)-거울상이성질체) 이상의 중량:중량 비로 풍부한 화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (II), 화학식 (II-1.1001) 내지 화학식 (II-1.025), 화학식 (II-2.001) 내지 화학식 (II-018), 화학식 (III), 화학식 (IV), 화학식 (V), 화학식 (Va), 화학식 (VI) 또는 화학식 (VIa) 의 화합물을 포함한다. 또한 또 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 (R)-거울상이성질체가 적어도 약 10 : 1 ((R)-거울상이성질체 : (S)-거울상이성질체) 이상의 중량:중량 비로 풍부한 화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (II), 화학식 (II-1.1001) 내지 화학식 (II-1.025), 화학식 (II-2.001) 내지 화학식 (II-018), 화학식 (III), 화학식 (IV), 화학식 (V), 화학식 (Va), 화학식 (VI) 또는 화학식 (VIa) 의 화합물을 포함한다. 또한 또 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 본질적으로 순수한 (R)-거울상이성질체인 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (II-1.1001) 내지 화학식 (II-1.025), 화학식 (II-2.001) 내지 화학식 (II-018), 화학식 (III), 화학식 (IV), 화학식 (V), 화학식 (Va), 화학식 (VI) 또는 화학식 (VIa) 의 화합물을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 지속형 주사용 제형은 US7,964,204, US 2010/0254960 A1, US2011/0159107, US2012/0309620, US2012/0030841, US2010/0069247, WO 2007/125984, WO 2012/086462, US 8318757, US 8466115, US 8618126, US 8822466, US8383659, US8853186, US 2011/0144349, US 8,053,452; US 2010/0137612, US 2010/0254959, US 2011/152081, WO 2012/089623, WO 2012/089622, US 8,119,671; US 7,947,715; WO 2102/120135, WO 2012/107533, WO 2011/157748, US 2011/0245274, US 2011/0245239, US 2012/0232026, US 2012/0077765, US 2012/0035122, US 2011/0251247, WO 2011/154433, WO 2011/154434, US 2012/0238517, US 2011/0166193, WO 2011/104088, WO 2011/104087, WO 2011/104089, US 2012/015946, US 2009/0143410, WO 2007/123855 A2, US 2011/0118212, US7951828 & US7662972, US 2010/0137372 A1, US 2010/0179194 A2, US 2011/0086886 A2, US 2011/0059988 A1, US 2010/0179195 A1, US 7897630, 및 U.S. 7951828 (이들 전체는 본원에 참조로 모두 포함됨) 에 개시된 항기생충 유효량의 하나 이상의 이속사졸린을 포함한다.
또한 또 다른 구현예에서, 본 발명의 지속형 주사용 제형은 WO 2009/02451A2 및 WO 2011/075591A1 (둘 모두는 전체가 본원에 참조로 모두 포함됨) 에 기재된 항기생충 유효량의 하나 이상의 이속사졸린 화합물을 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 약 1 내지 약 50% (w/v) 의 이속사졸린 활성제를 포함할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 조성물은 약 5 내지 약 50% (w/v) 의 이속사졸린 활성제를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 약 5 내지 약 40% (w/v) 또는 약 5 내지 약 30% (w/v) 의 이속사졸린 활성제를 포함한다. 또한 또 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 약 5 내지 약 20% (w/v) 의 이속사졸린 활성제를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 조성물은 약 10 내지 약 50% (w/v) 의 이속사졸린 활성제를 포함할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 조성물은 약 10 내지 약 40% (w/v) 의 이속사졸린 활성제를 포함할 수 있다. 또한 또 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 약 15% 내지 약 40% (w/v), 약 10 % 내지 약 35% (w/v) 또는 약 15% 내지 약 30% (w/v) 의 이속사졸린 화합물을 포함할 수 있다.
한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 약 1% 내지 약 70% (w/v) 의 조용매 또는 조용매의 혼합물을 포함할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 약 1% 내지 약 60% (w/v) 의 조용매 또는 조용매의 혼합물을 포함할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 약 1% 내지 약 50% (w/v) 의 조용매 또는 조용매의 혼합물을 포함할 수 있다. 또한 또 다른 구현예에서, 조성물은 약 5% 내지 약 50% (w/v), 약 5% 내지 약 40% (w/v) 또는 약 5% 내지 약 35% (w/v) 의 조용매 또는 조용매의 혼합물을 포함할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 약 0.01% 내지 약 10% (w/v) 의 약학적으로 허용가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 기타 구현예에서, 조성물은 약 0.01% 내지 약 5% (w/v), 약 0.1% 내지 약 10% (w/v) 또는 약 0.1% 내지 약 5% (w/v) 의 약학적으로 허용가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 약 0.01% 내지 약 3% (w/v) 의 항산화제를 포함할 수 있다. 기타 구현예에서, 조성물은 약 0.01% 내지 약 2% (w/v) 의 항산화제를 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 동물의 기생충에 의한 감염 및 체내 침입의 치료 및/또는 예방을 위한 지속형 주사용 제형을 제공한다:
a) 약 15 내지 30% (w/v) 의 이속사졸린 활성제, 예컨대 상기 구현예에 제공된 임의의 이속사졸린 화합물 (예를 들어, 화학식 I-VIa 의 화합물);
b) 폴록사머인 약학적으로 허용가능한 중합체;
c) 임의로, 약 5% 내지 70% (w/v) 의, 물에서 혼화성인 극성 용매인 조용매 또는 조용매의 혼합물;
d) 임의로, 약 0.01% 내지 약 2.0% (w/v) 의 항산화제; 및
e) 임의로 약 0.01% 내지 약 5.0% (w/v) 의 약학적으로 허용가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물
(이때, 상기 지속형 주사용 조성물에 존재하는 유일한 약학적으로 허용가능한 중합체는 폴록사머이고, 폴록사머는 보충되어 조성물 100% 를 나타내는 비율로 전체 조성물 중에 존재함).
특정 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 동물의 기생충에 의한 감염 및 체내 침입의 치료 및/또는 예방을 위한 지속형 주사용 제형을 제공한다:
a) 약 10 내지 30% (w/v) 의 이속사졸린 활성제, 예컨대 상기 구현예에 제공된 임의의 이속사졸린 화합물 (예를 들어, 화학식 I-VIa 의 화합물), 예컨대 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure 112017106116119-pct00031
,
Figure 112017106116119-pct00032
,
Figure 112017106116119-pct00033
,
Figure 112017106116119-pct00034
,
Figure 112017106116119-pct00035
,
Figure 112017106116119-pct00036
,
Figure 112017106116119-pct00037
,
Figure 112017106116119-pct00038
,
Figure 112017106116119-pct00039
,
Figure 112017106116119-pct00040
,
Figure 112017106116119-pct00041
;
b) 폴록사머인 약학적으로 허용가능한 중합체;
c) 임의로, 약 5% 내지 약 70% (w/v) 의, 에탄올, 이소프로판올, 액체 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, PEG 400), 또는 상기 중 임의의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 조용매;
d) 임의로, 약 0.01% 내지 약 2.0% (w/v) 의 항산화제; 및
e) 임의로 약 0.01% 내지 약 5.0% (w/v) 의 약학적으로 허용가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물
(이때, 상기 지속형 주사용 조성물에 존재하는 유일한 약학적으로 허용가능한 중합체는 폴록사머이고, 폴록사머는 보충되어 조성물 100% 를 나타내는 비율로 전체 조성물 중에 존재함).
본 발명의 또 다른 구현예는 본질적으로 하기로 이루어지는 동물의 기생충에 의한 감염 및 체내 침입의 치료 및/또는 예방을 위한 지속형 주사용 제형이다:
a) 항기생충 유효량의 하나 이상의 이속사졸린 활성제, 예컨대 상기 구현예에 제공된 임의의 이속사졸린 화합물 (예를 들어, 화학식 I-VIa 의 화합물), 및 임의로 본 출원에서 확인된 하나 이상의 부가 활성제;
b) 폴록사머;
c) 임의로, 하나 이상의 조용매, 이때 상기 조용매는 물에서 혼화성인 극성 용매임;
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기로 이루어지는 동물의 기생충에 의한 감염 및 체내 침입의 치료 및/또는 예방을 위한 지속형 주사용 제형이다:
a) 항기생충 유효량의 하나 이상의 이속사졸린 활성제, 예컨대 상기 구현예에 제공된 임의의 이속사졸린 화합물 (예를 들어, 화학식 I-VIa 의 화합물), 및 임의로 본 출원에서 확인된 하나 이상의 부가 활성제;
b) 폴록사머;
c) 하나 이상의 조용매, 이때 상기 조용매는 물에서 혼화성인 극성 용매임;
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물.
본 개시 및 청구범위에서, "함유하다", "함유하는 (comprising)", "함유하는 (containing)" 및 "갖는" 등과 같은 용어는 미국 특허법에서 귀속되는 의미를 가질 수 있고, "포함하다", "포함하는" 등을 의미할 수 있고; 마찬가지로 "본질적으로 이루어지는 것" 또는 "본질적으로 이루어지다" 는 미국 특허법에서 귀속되는 의미를 갖고, 용어는 넓은 해석이 가능하고, 인용된 것의 기본 또는 신규 특성이 인용된 것 이상의 존재에 의해 변경되지 않는 한 인용된 것 이상의 존재를 허용하는데 선행 기술의 구현예는 배제된다. 용어 "~ 로 이루어지는" 은 청구범위에 명시되지 않은 임의의 요소, 단계 또는 성분을 배제한다.
정의
본원에 사용된 용어는 달리 명시되지 않는 한 당업계의 종래의 의미를 가질 것이다. 화학식 (I) 의 변수의 정의에 언급된 유기 모이어티는 - 용어 할로겐과 같이 - 개별 그룹 구성원의 개별 나열에 대한 공통적 용어이다. 접두사 Cn-Cm 은 각각의 경우 기에서 가능한 수의 탄소 원자의 수를 나타낸다.
용어 "동물" 은 모든 포유류, 조류 및 어류 및 또한 모든 척추 동물을 포함하기 위해 본원에서 사용된다. 동물에는, 비제한적으로, 고양이, 개, 소, 닭, 젖소, 사슴, 염소, 말, 라마, 돼지, 양 및 야크가 포함된다. 또한, 배아 및 태아기를 포함하여 모든 발달기의 별개의 동물이 포함된다. 일부 구현예에서, 동물은 비-인간 동물일 것이다.
용어 "본질적으로 순수한" 은 화합물 또는 거울상이성질체가 적어도 약 90% 순수하고, 적어도 약 95% 순수하고, 적어도 약 98% 이상 순수하다는 것을 의미하기 위해 본원에서 사용된다.
용어 "알킬" 은 1 내지 20 개의 원자를 갖는 것을 포함하여 포화 직선형, 분지형, 시클릭, 1차, 2차 또는 3차 탄화수소를 의미한다. 일부 구현예에서, 알킬 기는 C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6 또는 C1-C4 알킬 기를 포함할 것이다. C1-C10 알킬의 예는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 헵틸, 옥틸, 2-에틸헥실, 노닐 및 데실 및 이의 이성질체를 포함한다. C1-C4-알킬은 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 또는 1,1-디메틸에틸을 의미한다.
알킬에 포함되는 시클릭 알킬 기 또는 "시클로알킬" 은 단일 또는 다중 축합 고리를 갖는 3 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 시클로알킬 기는 C4-C7 또는 C3-C4 시클릭 알킬 기를 포함한다. 시클로알킬 기의 비제한적 예는 아다만틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 포함한다.
본원에 기재된 알킬 기는 미치환되거나 알킬, 할로, 할로알킬, 히드록실, 카르복실, 아실, 아실옥시, 아미노, 알킬- 또는 디알킬아미노, 아미도, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 아지도, 티올, 이미노, 술폰산, 술페이트, 술포닐, 술파닐, 술피닐, 술파모일, 에스테르, 포스포닐, 포스피닐, 포스포릴, 포스핀, 티오에스테르, 티오에테르, 산 할라이드, 무수물, 옥심, 히드라진, 카르바메이트, 인산, 포스페이트, 포스포네이트, 또는 본 발명의 화합물의 생물학적 활성을 저해하지 않는 임의의 다른 존립가능한 관능기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 모이어티로 치환될 수 있고, 예를 들어, 참조인용되는 [Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Third Edition, 1999] 에 교시된 바와 같이 당업자에게 알려진 바와 같이 필요시 비보호 또는 보호될 수 있다.
"알킬시클로알킬", "시클로알킬알킬", "알킬아미노", 또는 "디알킬아미노" 와 같은 용어 "알킬" 을 포함하는 용어들은 다른 관능기에 연결되어 있는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 포함하는 것으로 이해될 것이고, 여기서 기는 당업자에 의해 이해된 바와 같이 나열된 마지막 기를 통해 화합물에 연결된다.
용어 "알케닐" 은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직선형 및 분지형 탄소 사슬 모두를 의미한다. 일부 구현예에서, 알케닐 기는 C2-C20 알케닐 기를 포함할 수 있다. 기타 구현예에서, 알케닐은 C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 또는 C2-C4 알케닐 기를 포함한다. 알케닐의 한 구현예에서, 이중 결합의 수는 1 내지 3 개이고, 알케닐의 또 다른 구현예에서 이중 결합의 수는 1 또는 2 개이다. 또한, 다른 범위의 탄소-탄소 이중 결합 및 탄소 수가 분자의 알케닐 모이어티의 위치에 따라 고려된다. "C2-C10-알케닐" 기는 사슬에 1 개 초과의 이중 결합을 포함할 수 있다. 예는, 비제한적으로, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸-에테닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐; 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-1-부테닐, 2-메틸-1-부테닐, 3-메틸-1-부테닐, 1-메틸-2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 3-메틸-3-부테닐, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 1,2-디메틸-1-프로페닐, 1,2-디메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-프로페닐, 1-에틸-2-프로페닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-메틸-1-펜테닐, 2-메틸-1-펜테닐, 3-메틸-1-펜테닐, 4-메틸-1-펜테닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-메틸-2-펜테닐, 4-메틸-2-펜테닐, 1-메틸-3-펜테닐, 2-메틸-3-펜테닐, 3-메틸-3-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 3-메틸-4-펜테닐, 4-메틸-4-펜테닐, 1,1-디메틸-2-부테닐, 1,1-디메틸-3-부테닐, 1,2-디메틸-1-부테닐, 1,2-디메틸-2-부테닐, 1,2-디메틸-3-부테닐, 1,3-디메틸-1-부테닐, 1,3-디메틸-2-부테닐, 1,3-디메틸-3-부테닐, 2,2-디메틸-3-부테닐, 2,3-디메틸-1-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-3-부테닐, 3,3-디메틸-1-부테닐, 3,3-디메틸-2-부테닐, 1-에틸-1-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 2-에틸-2-부테닐, 2-에틸-3-부테닐, 1,1,2-트리메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-메틸-2-프로페닐, 1-에틸-2-메틸-1-프로페닐 및 1-에틸-2-메틸-2-프로페닐을 포함한다.
"알키닐" 은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직선형 및 분지형 탄소 사슬을 모두 의미한다. 알키닐의 한 구현예에서, 삼중 결합의 수는 1 내지 3 개이고; 알키닐의 또 다른 구현예에서, 삼중 결합의 수는 1 또는 2 개이다. 일부 구현예에서, 알키닐 기는 C2-C20 알키닐 기를 포함한다. 기타 구현예에서, 알키닐 기는 C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 또는 C2-C4 알키닐 기를 포함할 수 있다. 또한, 다른 범위의 탄소-탄소 삼중 결합 및 탄소 수가 분자의 알케닐 모이어티의 위치에 따라 고려된다. 예를 들어, 본원에 사용된 바 용어 "C2-C10-알키닐" 은 2 내지 10 개의 탄소 원자를 갖고, 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지형 불포화 탄화수소 기, 예컨대 에티닐, 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일, n-부트-1-인-1-일, n-부트-1-인-3-일, n-부트-1-인-4-일, n-부트-2-인-1-일, n-펜트-1-인-1-일, n-펜트-1-인-3-일, n-펜트-1-인-4-일, n-펜트-1-인-5-일, n-펜트-2-인-1-일, n-펜트-2-인-4-일, n-펜트-2-인-5-일, 3-메틸부트-1-인-3-일, 3-메틸부트-1-인-4-일, n-헥스-1-인-1-일, n-헥스-1-인-3-일, n-헥스-1-인-4-일, n-헥스-1-인-5-일, n-헥스-1-인-6-일, n-헥스-2-인-1-일, n-헥스-2-인-4-일, n-헥스-2-인-5-일, n-헥스-2-인-6-일, n-헥스-3-인-1-일, n-헥스-3-인-2-일, 3-메틸펜트-1-인-1-일, 3-메틸펜트-1-인-3-일, 3-메틸펜트-1-인-4-일, 3-메틸펜트-1-인-5-일, 4-메틸펜트-1-인-1-일, 4-메틸펜트-2-인-4-일 또는 4-메틸펜트-2-인-5-일 등을 의미한다.
본원에 정의된 바, 용어 "할로알킬" 은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 기를 의미한다. 예를 들어, C1-C4-할로알킬은, 비제한적으로, 클로로메틸, 브로모메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 펜타플루오로에틸 등을 포함한다.
본원에 정의된 바, 용어 "할로알케닐" 은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알케닐 기를 의미한다.
본원에 정의된 바, 용어 "할로알키닐" 은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알키닐 기를 의미한다.
"알콕시" 는 알킬-O- 를 의미하고, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 유사하게, 용어 "알케닐옥시", "알키닐옥시", "할로알콕시", "할로알케닐옥시", "할로알키닐옥시", "시클로알콕시", "시클로알케닐옥시", "할로시클로알콕시", 및 "할로시클로알케닐옥시" 는 각각 알케닐-O-, 알키닐-O-, 할로알킬-O-, 할로알케닐-O-, 할로알키닐-O-, 시클로알킬-O-, 시클로알케닐-O-, 할로시클로알킬-O-, 및 할로시클로알케닐-O- 를 의미하고, 여기서 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로시클로알킬, 및 할로시클로알케닐은 상기 정의된 바와 같다. C1-C6-알콕시의 예에는, 비제한적으로, 메톡시, 에톡시, C2H5-CH2O-, (CH3)2CHO-, n-부톡시, C2H5-CH(CH3)O-, (CH3)2CH-CH2O-, (CH3)3CO-, n-펜톡시, 1-메틸부톡시, 2-메틸부톡시, 3-메틸부톡시, 1,1-디메틸프로폭시, 1,2-디메틸프로폭시, 2,2-디메틸-프로폭시, 1-에틸프로폭시, n-헥속시, 1-메틸펜톡시, 2-메틸펜톡시, 3-메틸펜톡시, 4-메틸펜톡시, 1,1-디메틸부톡시, 1,2-디메틸부톡시, 1,3-디메틸부톡시, 2,2-디메틸부톡시, 2,3-디메틸부톡시, 3,3-디메틸부톡시, 1-에틸부톡시, 2-에틸부톡시, 1,1,2-트리메틸프로폭시, 1,2,2-트리메틸프로폭시, 1-에틸-1-메틸프로폭시, 1-에틸-2-메틸프로폭시 등이 포함된다.
용어 "알킬티오" 는 알킬-S- 를 의미하고, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 유사하게, 용어 "할로알킬티오", "시클로알킬티오" 등은 할로알킬-S- 및 시클로알킬-S- 를 의미하고, 여기서 할로알킬 및 시클로알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "알킬술피닐" 은 알킬-S(O)- 를 의미하고, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 유사하게, 용어 "할로알킬술피닐" 은 할로알킬-S(O)- 를 의미하고, 여기서 할로알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "알킬술포닐" 은 알킬-S(O)2- 를 의미하고, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 유사하게, 용어 "할로알킬술포닐" 은 할로알킬-S(O)2- 를 의미하고, 여기서 할로알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 알킬아미노 및 디알킬아미노는 알킬-NH- 및 (알킬)2N- 을 의미하고, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 유사하게, 용어 "할로알킬아미노" 는 할로알킬-NH- 를 의미하고, 여기서 할로알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "알킬카르보닐", "알콕시카르보닐", "알킬아미노카르보닐", 및 "디알킬아미노카르보닐" 은 알킬-C(O)-, 알콕시-C(O)-, 알킬아미노-C(O)- 및 디알킬아미노-C(O)- 를 의미하고, 여기서 알킬, 알콕시, 알킬아미노 및 디알킬아미노는 상기 정의된 바와 같다. 유사하게, 용어 "할로알킬카르보닐", "할로알콕시카르보닐", 및 "할로알킬아미노카르보닐" 및 "디할로알킬아미노카르보닐" 은 기 할로알킬-C(O)-, 할로알콕시-C(O)-, 할로알킬아미노-C(O)- 및 디할로알킬아미노-C(O)- 를 의미하고, 여기서 할로알킬, 할로알콕시, 할로알킬아미노 및 디할로알킬아미노는 상기 정의된 바와 같다.
"아릴" 은 단일 고리 또는 다중 축합 고리를 갖는 6 내지 14 개의 탄소 원자의 1가 방향족 카르보시클릭 기를 의미한다. 일부 구현예에서, 아릴 기는 C6-C10 아릴 기를 포함한다. 아릴 기에는, 비제한적으로, 페닐, 바이페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 페닐시클로프로필 및 인다닐이 포함된다. 아릴 기는 미치환되거나 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 메르캅토, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로시클로알킬, 할로시클로알케닐, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 할로알콕시, 할로알케닐옥시, 할로알키닐옥시, 시클로알콕시, 시클로알케닐옥시, 할로시클로알콕시, 할로시클로알케닐옥시, 알킬티오, 할로알킬티오, 시클로알킬티오, 할로시클로알킬티오, 알킬술피닐, 알케닐술피닐, 알키닐-술피닐, 할로알킬술피닐, 할로알케닐술피닐, 할로알키닐술피닐, 알킬술포닐, 알케닐술포닐, 알키닐술포닐, 할로알킬-술포닐, 할로알케닐술포닐, 할로알키닐술포닐, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 디(알킬)아미노, 디(알케닐)-아미노, 디(알키닐)아미노, 또는 트리알킬실릴로부터 선택되는 하나 이상의 모이어티로 치환될 수 있다.
용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬" 은 2라디칼 알킬렌 브릿지 (-CH2-)n (여기서, n 은 1 내지 12 이고, "아릴" 은 상기 정의된 바와 같음) 을 통해 모 화합물에 결합되어 있는 아릴 기를 의미한다.
"헤테로아릴" 은 고리 내에 하나 이상의 산소, 질소, 및 황 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 헤테로원자, 또는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는, 1 내지 15 개, 바람직하게는 1 내지 10 개의 탄소 원자의 1가 방향족 기를 의미한다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다. 상기 헤테로아릴 기는 부착 지점이 헤테로아릴 고리 원자를 통하는 경우 단일 고리 (예를 들어, 피리딜 또는 푸릴) 또는 다중 축합 고리를 가질 수 있다. 바람직한 헤테로아릴은 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피롤릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 푸라닐, 티오페닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 벤조푸라닐, 및 벤조티오페닐을 포함한다. 헤테로아릴 고리는 미치환되거나 상기 아릴에 대해 기재된 바와 같이 하나 이상의 모이어티로 치환될 수 있다.
"헤테로시클릴", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클로" 는 완전 포화 또는 불포화 시클릭 기를 의미하고, 예를 들어 고리에 하나 이상의 산소, 황 또는 질소 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4 또는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는, 3 내지 7 원 모노시클릭 또는 4 내지 7 원 모노시클릭; 7 내지 11 원 바이시클릭, 또는 10 내지 15 원 트리시클릭 고리 시스템을 의미한다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4차화될 수 있다. 헤테로시클릭 기는 고리 또는 고리 시스템의 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있고, 미치환되거나 상기 아릴 기에 대해 기재된 바와 같이 하나 이상의 모이어티로 치환될 수 있다.
예시적 모노시클릭 헤테로시클릭 기에는, 비제한적으로, 피롤리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, 트리아졸릴, 트리아지닐, 등이 포함된다.
예시적 바이시클릭 헤테로시클릭 기에는, 비제한적으로, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조티에닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 테트라-히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐 (예컨대 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐] 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 디히드로이소인돌릴, 디히드로퀴나졸리닐 (예컨대 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 테트라히드로퀴놀리닐 등이 포함된다.
예시적 트리시클릭 헤테로시클릭 기에는 카르바졸릴, 벤지돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 잔테닐 등이 포함된다.
할로겐은 원자 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다. "할로" 의 지칭 (예를 들어, 용어 할로알킬에 예시된 바와 같음) 은 단일 치환 내지 퍼할로 치환의 모든 치환도를 나타낸다 (예를 들어, 클로로메틸 (-CH2Cl), 디클로로메틸 (-CHCl2), 트리클로로메틸 (-CCl3) 과 같이 메틸에 예시된 바와 같음).
용어 "풍부한" 은 인 비트로 및 인 비보 활성을 유의하게 나타내는 거울상이성질체 (유토머) 에 대해 중량:중량 비가 적어도 약 1.05 이상인 경우를 의미한다.
입체이성질체 및 다형체
상기 언급된 바, 본 발명의 조성물 내의 특정 화합물이 광학적 활성 및 라세미 형태로서 존재하고 단리될 수 있다는 것이 당업자에게 인식될 것이다. 황 원자를 포함하여, 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물, 예컨대 상기 화학식 (I) 내지 화학식 (VIa) 의 화합물은 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 술폭시드 화합물이 광학적으로 활성일 수 있고, 단일 거울상이성질체 또는 라세미 혼합물로 존재할 수 있다는 것이 당업계에 잘 알려져 있다. 또한, 본 발명의 조성물 내의 화합물은 이론적 수의 광학적 활성 이성질체를 생성하는 하나 이상의 키랄 중심을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물 내의 화합물이 n 개의 키랄 중심을 포함하는 경우, 화합물은 2n 개 이하의 광학 이성질체를 포함할 수 있다. 본 발명은 각 화합물의 특정 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체뿐 아니라, 본원에 기술되는 유용한 특성을 갖는 본 발명의 화합물의 상이한 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물을 포함하는 조성물을 포함한다. 또한, 본 발명은 하나 이상의 형태 이성질체 (예를 들어, 로타머) 뿐 아니라 형태 이성질체의 혼합물을 포함하는 조성물을 포함한다. 이속사졸린 화합물의 형태 이성질체는 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 결합되어 있는 아미드 결합 (예를 들어, 화학식 (I) 의 나프틸 기에 결합되어 있는 아미드) 에 대한 제한된 회전에 의해 제조될 수 있다. 광학적 활성 형태는 예를 들어 선택적 결정화 기술, 광학적 활성 전구체로부터의 합성, 키랄 합성, 키랄 고정상을 이용하는 크로마토그래피 분리 또는 효소적 분할에 의한 라세미 형태의 분할에 의해 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물 내의 화합물은 특정 화학량론적 양의 물 또는 용매가 결정질 형태의 분자와 결합되는 수화물 또는 용매화물로서 존재할 수 있다. 본 발명의 조성물은 활성제의 수화물 및 용매화물을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 15% (w/w) 이하, 20% (w/w) 이하, 또는 30% (w/w) 이하의 특정 고체 형태를 포함할 수 있다.
염
본 발명의 범위 내에 또한 고려되는 것은, 적용가능한 경우, 본원에 제공된 본 발명의 화합물의 산성 또는 염기성 염이다.
용어 "산성 염" 은 모든 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 산의 화합물의 염을 고려한다. 무기 산은 미네랄 산, 예컨대 할로겐화수소산, 예컨대 브롬화수소산 및 염산, 황산, 인산 및 질산을 포함한다. 유기 산은 모든 약학적으로 허용가능한 지방족, 지환족 및 방향족 카르복실산, 디카르복실산, 트리카르복실산 및 지방산을 포함한다. 산의 한 구현예에서, 산은 할로겐 또는 히드록실 기로 임의 치환된 직쇄 또는 분지형, 포화 또는 불포화 C1-C20 지방족 카르복실산 또는 C6-C12 방향족 카르복실산이다. 상기 산의 예는 탄산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 이소프로피온산, 발레르산, α-히드록시 산, 예컨대 글리콜산 및 락트산, 클로로아세트산, 벤조산, 메탄술폰산, 및 살리실산이다. 디카르복실산의 예는 옥살산, 말산, 숙신산, 타르타르산, 푸마르산, 및 말레산을 포함한다. 트리카르복실산의 예는 시트르산이다. 지방산은 모든 약학적으로 허용가능한 4 내지 24 개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 지방족 또는 방향족 카르복실산을 포함한다. 예에는 부티르산, 이소부티르산, sec-부티르산, 라우르산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 및 페닐스테르산이 포함된다. 기타 산에는 글루콘산, 글리코헵톤산 및 락토비온산이 포함된다.
용어 "염기성 염" 은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 히드록시드, 카르보네이트 또는 바이카르보네이트를 포함하여, 모든 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기의 화합물의 염을 고려한다. 상기 염기로 형성된 염은, 예를 들어 비제한적으로 리튬, 소듐, 포타슘, 마그네슘 또는 칼슘 염을 포함하여 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염을 포함한다. 유기 염기로 형성된 염은, 예를 들어 암모늄 염 (NH4+), 알킬- 및 디알킬암모늄 염, 및 모르폴린 및 피페리딘 염과 같은 시클릭 아민 염을 포함하는 통상의 탄화수소 및 헤테로시클릭 아민 염을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 지속형 주사용 제형은 유효량의 하나 이상의 이속사졸린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 하나 이상의 기타 활성제의 조합을 포함한다. 한 구현예에서, 지속형 주사용 조성물은 유효량의 하나 이상의 화학식 (I) 내지 (VIa) 의 이속사졸린 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 전신-활성인 하나 이상의 기타 활성제와의 조합으로 포함한다.
부가적인 수의학/약학적 활성 성분이 본 발명의 조성물과 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 부가 활성제는, 비제한적으로, 살비제, 구충제, 항기생충제 및 살충제를 포함할 수 있다. 항기생충제는 살외부기생충 제제 및/또는 살내부기생충 제제 모두를 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 수의학 약학적 제제는 당업계에 잘 알려져 있고 (예를 들어, Plumb' Veterinary Drug Handbook, 5th Edition, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) 또는 The Merck Veterinary Manual, 9th Edition, (January 2005) 참조), 이에는 비제한적으로 아카보오스, 아세프로마진 말레에이트, 아세트아미노펜, 아세타졸아미드, 아세타졸아미드 나트륨, 아세트산, 아세토히드록삼산, 아세틸시스테인, 아시트레틴, 아시클로비르, 알벤다졸, 알부테롤 술페이트, 알펜타닐, 알로퓨리놀, 알프라졸람, 알트레노제스트, 아만타딘, 아미카신 술페이트, 아미노카프로산, 아미노펜타미드 수소 술페이트, 아미노필린/테오필린, 아미오다론, 아미트립틸린, 암로디핀 베실레이트, 염화암모늄, 암모늄 몰리브데네이트, 아목시실린, 클라불라네이트 칼륨, 암포테리신 B 데스옥시콜레이트, 암포테리신 B 지질-기재, 암피실린, 암프롤륨, 제산제 (경구), 항사독소, 아포모르피온, 아프라마이신 술페이트, 아스코르브산, 아스파라기나아제, 아스피링, 아테놀롤, 아티파메졸, 아트라쿠리움 베실레이트, 아트로핀 술페이트, 아우노핀, 아우로티오글루코오스, 아자페론, 아자티오프린, 아지트로마이신, 바클로펜, 바비투에이트, 베나제프릴, 베타메타손, 베타네콜 클로라이드, 비사코딜, 비스무트 서브살리실레이트, 블레오마이신 술페이트, 볼데논 운데실레네이트, 브로마이드, 브로모크립틴 메실레이트, 부데노시드, 부프레노르핀, 부스피론, 부술판, 부토르파놀 타르트레이트, 카버골린, 칼시토닌 살몬, 칼시트롤, 칼슘염, 캅토프릴, 카르베니실린 인다닐 나트륨, 카비마졸, 카보플라틴, 카르니틴, 카프로펜, 카베딜롤, 세파드록실, 세파졸린 나트륨, 세픽심, 클로르술론, 세포페라존 나트륨, 세포탁심 나트륨, 세포테탄 디나트륨, 세폭시틴 나트륨, 세포독심 프록세틸, 세프타지딤, 세프티오푸르 나트륨, 세프티오푸르, 세프티악손 나트륨, 세팔렉신, 세팔로스포린스, 세파피린, 차콜 (활성화), 클로람부실, 클로람페니콜, 클로르디아제폭시드, 클로르디아제폭시드 +/- 클리디늄 브로마이드, 클로로티아지드, 클로르페니라민 말레에이트, 클로르프로마진, 클로르프로파미드, 클로르테트라시클린, 융모성 생식선 자극호르몬 (HCG), 크롬, 시메티딘, 시프로플록사신, 시사프리드, 시스플라틴, 시트레이트염, 클라리트로마이신, 클레마스틴 푸마레이트, 클렌부테롤, 클린다마이신, 클로파지민, 클로미프라민, 클라오나제팜, 클로니딘, 클로프로스테놀 나트륨, 클로라제페이트 디칼륨, 클로르술론, 클록사실린, 코데인 포스페이트, 콜치신, 부신피질 자극호르몬 (ACTH), 코신트로핀, 시클로포스파미드, 시클로스포린, 시프로헵타딘, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신/악티노마이신 D, 달테파린 나트륨, 다나졸, 단트롤렌 나트륨, 답손, 데코퀴네이트, 데페록사민 메실레이트, 데라콥시브, 데슬로렐린 아세테이트, 데스모프레신 아세테이트, 데스옥시코르티코스테론 피발레이트, 데토미딘, 덱사메타손, 덱스판테놀, 덱스라아족산, 덱스트란, 디아제팜, 디아족시드 (경구), 디클로로펜아미드, 디클로페낙 나트륨, 디클록사실린, 디에틸카르바마진 시트레이트, 디에틸스틸베스트롤 (DES), 디플록사신, 디곡신, 디히드로타키스테롤 (DHT), 딜티아젬, 디멘히드리네이트, 디메르카프롤/BAL, 디메틸 술폭시드, 디노프로스트 트로메타민, 디페닐히드라민, 디소피라미드 포스페이트, 도부타민, 도쿠세이트/DSS, 돌라세트론 메실레이트, 돔페리돈, 도파민, 도라멕틴, 독사프람, 독세핀, 독소루비신, 독시시클린, 에데테이트 칼슘 디나트륨.칼슘 EDTA, 염화에드로포늄, 에날라프릴/에날라프릴라트, 에녹사파린 나트륨, 엔로플록사신, 에페드린 술페이트, 에피네프린, 에포에틴/에리트로포이에틴, 에프리노멕틴, 에프시프란텔, 에리트로마이신, 에스몰롤, 에스트라디올 시피오네이트, 에타크린산/에타크리네이트 나트륨, 에탄올 (알코올), 에티드로네이트 나트륨, 에토돌락, 에토미데이트, 안락사제 w/펜토바비탈, 파모티딘, 지방산 (에센셜/오메가), 펠바메이트, 펜타닐, 황산철, 필그라스팀, 피나스테리드, 피프로닐, 플로르페니콜, 플루코나졸, 플루시토신, 플루드로코르티손 아세테이트, 플루마제닐, 플루메타손, 플루닉신 메글루민, 플루오로우라실 (5-FU), 플루옥세틴, 플루티카손 프로피오네이트, 플루복사민 말레에이트, 포메피졸 (4-MP), 푸라졸리돈, 푸로세미드, 가바펜틴, 겜시타빈, 겐타미신 술페이트, 글리메피리드, 글리피지드, 글루카곤, 글루코코르티코이드 작용제, 글루코사민/콘드로이틴 술페이트, 글루타민, 글리부리드, 글리세린 (경구), 글리코피롤레이트, 고나도렐린, 그리세오풀빈, 구아이페네신, 할로탄, 헤모글로빈 글루타머-200 (OXYGLOBIN®), 헤파린, 헤타스타치, 히알루로네이트 나트륨, 히드라잘린, 히드로클로로티아지드, 히드로코돈 바이타르트레이트, 히드로코르티손, 히드로모르폰, 히드록시우레아, 히드록시진, 이포스파미드, 이미다클로프리드, 이미도카르브 디프로피오네이트, 임페넴-실라스타틴 나트륨, 이미프라민, 인암리논 락테이트, 인슐린, 인터페론 알파-2a (인간 재조합), 요오다이드 (나트륨/칼륨), 이페칵 (시럽), 이포데이트 나트륨, 철 덱스트란, 이소플루란, 이소프로테레놀, 이소트레티노인, 이속수프린, 이트라코나졸, 이버멕틴, 카올린/펙틴, 케타민, 케토코나졸, 케토프로펜, 케토롤락 트로메타민, 락툴로오스, 류프롤리드, 레바미솔, 레베티라세탐, 레보티록신 나트륨, 리도카인, 린코마이신, 리오티로닌 나트륨, 리시노프릴, 로무스틴 (CCNU), 루페누론, 리신, 마그네슘, 만니톨, 마보플록사신, 메클로레타민, 메클리진, 메클로페남산, 메데토미딘, 중쇄 트리글리세리드, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 멜라르소민, 멜라토닌, 멜록시칸, 멜팔란, 메페리딘, 메르캅토퓨린, 메로페넴, 메트포민, 메타돈, 메타졸아미드, 메텐아민 만델레이트/히퓨레이트, 메티마졸, 메티오닌, 메토카르바몰, 메토헥시탈 나트륨, 메토트렉세이트, 메톡시플루란, 메틸렌 블루, 메틸페니데이트, 메틸프레드니솔론, 메토클로프라미드, 메토프롤롤, 메트로니닥솔, 멕실레틴, 미볼레를론, 미다졸람 밀베마이신 옥심, 미네랄 오일, 미노시클린, 미소프로스톨, 미토탄, 미톡산트론, 모르핀 술페이트, 목시덱틴, 날록손, 만드롤론 데카노에이트, 나프록센, 마약 (오피에이트) 아고니스트 진통제, 네오마이신 술페이트, 네오스티그민, 니아시나미드, 니타족사니드, 니텐피람, 니트로푸란토인, 니트로글리세린, 니트로프루시드 나트륨, 니자티딘, 노보비오신 나트륨, 니스타틴, 옥트레오티드 아세테이트, 올살라진 나트륨, 오메프로졸, 온단세트론, 오피에이트 지사제, 오르비플록사신, 옥사실린 나트륨, 옥사제팜, 옥시부티닌 클로라이드, 옥시모르폰, 옥시트레트라시클린, 옥시토신, 파미드로네이트 디나트륨, 판크레플리파아제, 판쿠로늄 브로마이드, 파로모마이신 술페이트, 파로제틴, 펜실라민, 일반적 정보 페니실린, 페니실린 G, 페니실린 V 칼륨, 펜타조신, 펜토바비탈 나트륨, 펜토산 폴리술페이트 나트륨, 펜톡시필린, 페르골리드 메실레이트, 페노바르비탈, 페녹시벤즈아민, 페일부타존, 페닐에프린, 페니프로판올아민, 페니토인 나트륨, 페로몬, 비경구 포스페이트, 피토나디온/비타민 K-1, 피모벤단, 피페라진, 피를리마이신, 피록시캄, 폴리술페이트화 글리코사미노글리칸, 포나주릴, 염화칼륨, 프랄리독심 클로라이드, 프라조신, 프레드니솔론/프레드니손, 프리미돈, 프로카인아미드, 프로카르바진, 프로클로르페라진, 프로판텔린 브로마이드, 프로피오니박테리움 아크네 주사, 프로포폴, 프로프라놀롤, 프로타민 술페이트, 슈도에페드린, 사일리움 친수성 무실로이드, 피리도스티그민 브로마이드, 피릴아민 말레에이트, 피리메타민, 퀴나크린, 퀴니딘, 라니티딘, 리팜핀, s-아데노실-메티오닌 (SAMe), 염수/고삼투 완하제, 셀라멕틴, 셀레질린 /l-데프레닐, 서트랄린, 세벨라머, 세보플루란, 실리마린/밀크 씨슬, 중탄산나트륨, 나트륨 폴리스티렌 술포네이트, 나트륨 스티보글루코네이트, 황산나트륨, 티오황산나트륨, 소마토트로핀, 소탈롤, 스펙티노마이신, 스피로노락톤, 스태노졸롤, 스트렙토키나아제, 스트렙토조신, 숙시머, 숙시닐콜린 클로라이드, 수크랄페이트, 수펜타닐 시트레이트, 술파클로르피리다진 나트륨, 설파디아진/트리메트로프림, 설파메톡사졸/트리메토프림, 설파디멘톡신, 설파디메톡신/오메토프림, 설파살라진, 타우린, 테폭살린, 터비나플린, 터부탈린 술페이트, 테스토스테론, 테트라시클린, 티아세타사미드 나트륨, 티아민, 티오구아닌, 티오펜탈 나트륨, 티오테파, 티로트로핀, 티아물린, 티카르실린 디나트륨, 틸레타민/졸라제팜, 틸목신, 티오프로닌, 토브라마이신 술페이트, 토카이니드, 톨라졸린, 텔페남산, 토피라메이트, 트라마돌, 트림시놀론 아세토니드, 트리엔틴, 트릴로스탄, 트리메프락신 타르트레이트 w/프레드니솔론, 트리펠렌나민, 틸로신, 우르도시올, 발프로산, 바나듐, 반코마이신, 바소프레신, 베쿠로늄 브로마이드, 베라파밀, 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴 술페이트, 비타민 E/셀레늄, 와파린 나트륨, 자일라진, 요힘빈, 자퍼루카스트, 지도부딘 (AZT), 아연 아세테이트/아연 술페이트, 조니사미드 및 이의 혼합물이 포함된다.
본 발명의 한 구현예에서, 당업계에 공지된 아릴피라졸 화합물, 예컨대 페닐피라졸은 본 발명의 지속형 주사용 조성물의 이속사졸린 화합물과 조합될 수 있다. 상기 페닐피라졸 화합물의 예는 비제한적으로 미국 특허 No. 6,001,384; 6,010,710; 6,083,519; 6,096,329; 6,174,540; 6,685,954 및 6,998,131 (이들 모두가 본원에 참조로 포함되어 있고, 각각은 Merial, Ltd., Duluth, GA 에 양도되어 있음) 에 기재된 것들을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 살비제, 구충제 및/또는 살충제로서 작용하는 하나 이상의 마크로시클릭 락톤 또는 락탐이 본 발명의 조성물에 첨가될 수 있다.
마크로시클릭 락톤에는, 비제한적으로, 아베르멕틴 및 아베르멕틴 유사체, 예컨대 아바멕틴, 디마덱틴, 도라멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 이베르멕틴, 라티덱틴, 레피멕틴, 셀라멕틴 및 ML-1,694,554, 및 밀베마이신 및 밀베마이신 유사체 예컨대 밀베멕틴, 밀베마이신 D, 밀베마이신 옥심, 목시덱틴 및 네마덱틴이 포함된다. 또한 포함된 것은 상기 아베르멕틴 및 밀베마이신의 5-옥소 및 5-옥심 유도체이다. 아릴피라졸 화합물과 마크로시클릭 락톤의 조합의 예는 비제한적으로 U.S. 특허 No. 6,426,333; 6,482,425; 6,962,713 및 6,998,131 (이들 모두가 본원에 참조로 포함되어 있고, 각각은 Merial, Ltd., Duluth, GA 에 양도되어 있음) 에 기재된 것을 포함한다.
마크로시클릭 락톤 화합물은 당업계에 공지되어 있고, 당업계에 공지된 합성 기법을 통해 또는 시중에서 용이하게 입수될 수 있다. 널리 이용가능한 기술 및 시중 문헌을 참조한다. 아베르멕틴, 이베르멕틴 및 아바멕틴에 대해서는, 예를 들어 작업서 "Ivermectin and Abamectin", 1989, by M.H. Fischer and H. Mrozik, William C. Campbell, published by Springer Verlag., 또는 Albers-Schonberg et al. (1981), "Avermectins Structure Determination", J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221 을 참조할 수 있다. 도라멕틴에 대해서는, "Veterinary Parasitology", vol. 49, No. 1, July 1993, 5-15 를 찾아볼 수 있다. 밀베마이신에 대해서는, 그 중에서도 Davies H.G. et al., 1986, “Avermectins and Milbemycins”, Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. et al., 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336, 미국 특허 No. 4,134,973 및 EP 0 677 054 를 참조할 수 있다.
마크로시클릭 락톤은 천연 생성물 또는 그 반합성 유도체이다. 아베르멕틴 및 밀베마이신의 구조는, 예를 들어 착물 16-원 마크로시클릭 락톤 고리를 공유함으로써 밀접하게 연관이 있다. 천연 생성물 아베르멕틴이 미국 특허 No. 4,310,519 에 개시되어 있고, 22,23-디히드로 아베르멕틴 화합물이 미국 특허 No. 4,199,569 에 개시되어 있다. 또한, 그 중에서도 미국 특허 No. 4,468,390, 5,824,653, EP 0 007 812 A1, 영국 특허 명세서 1 390 336, EP 0 002 916, 및 뉴질랜드 특허 No. 237 086 을 참조한다. 자연 발생 밀베마이신이 미국 특허 No. 3,950,360 뿐 아니라 "The Merck Index" 12th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996) 에 인용된 각종 참조문헌에 기재되어 있다. 라티덱틴이 "International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)", WHO Drug Information, vol. 17, no. 4, pp. 263- 286, (2003) 에 기재되어 있다. 이들 부류의 화합물의 반합성 유도체가 당업계에 익히 공지되어 있고, 예를 들어 미국 특허 No. 5,077,308, 4,859,657, 4,963,582, 4,855,317, 4,871,719, 4,874,749, 4,427,663, 4,310,519, 4,199,569, 5,055,596, 4,973,711, 4,978,677, 4,920,148 및 EP 0 667 054 에 기재되어 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 본 발명은 곤충 생장 조절제 (IGR) 로 알려진 살비제 또는 살충제의 부류로부터의 전신-활성 화합물과 이속사졸린 화합물의 조합을 포함하는 지속형 주사용 제형을 포함한다. 이러한 군에 속하는 화합물은 실시자에 익히 공지되어 있고, 광범위한 상이한 화학물질 부류를 나타낸다. 이러한 화합물은 모두 해충의 생장 또는 발달을 방해함으로써 작용한다. 곤충 생장 조절제가, 예를 들어 미국 특허 No. 3,748,356, 3,818,047, 4,225,598, 4,798,837, 4,751,225, EP 0 179 022 또는 U.K. 2 140 010, 뿐 아니라 미국 특허 No. 6,096,329 및 6,685,954 (모두가 본원에 참조로 포함되어 있음) 에 기재되어 있다.
한 구현예에서, IGR 은 유충 호르몬을 모방한 화합물이다. 유충 호르몬 미믹(mimic) 의 예는 아자디라크틴, 디오페놀란, 페녹시카르브, 히드로프렌, 키노프렌, 메토프렌, 피리프록시펜, 테트라히드로아자디라크틴 및 4-클로로-2(2-클로로-2-메틸-프로필)-5-(6-요오도-3-피리딜메톡시)피리다진-3(2H)-온을 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명의 지속형 주사용 제형은 유효량의 하나 이상의 화학식 (I) 내지 (VIa) 의 이속사졸린, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 메토프렌 또는 피리프록시펜과 조합하여 포함한다.
또 다른 구현예에서, IGR 화합물은 키틴 합성 저해제이다. 키틴 합성 저해제는 클로로플루아주론, 시로마진, 디플루벤주론, 플루아주론, 플루시클록수론, 플루페녹수론, 헥사플루모론, 루페누론, 테부페노지드, 테플루벤주론, 트리플루모론, 노발루론, 1-(2,6-디플루오로벤조일)-3-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐우레아, 1-(2,6-디플루오로-벤조일)-3-(2-플루오로-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐우레아 및 1-(2,6-디플루오로벤조일)-3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸)페닐우레아를 포함한다.
또한 본 발명의 또 다른 구현예에서, 제충 살충제 및 살비제는 또한 본 발명의 지속형 제형에 첨가될 수 있다. 이들은 피레트린 (시네린 I, 시네린 II, 자스몰린 I, 자스몰린 II, 피레트린 I, 피레트린 II 및 이의 혼합물을 포함함) 및 피레트로이드 및 비제한적으로 베노밀, 카르바놀레이트, 카르바릴, 카르보푸란, 메트티오카르브, 메톨카르브, 프로마실, 프로폭수르, 알디카르브, 부토카르복심, 옥사밀, 티오카르복심 및 티오파녹스를 포함하는 카르바메이트를 포함한다. 한 구현예에서, 조성물은 퍼메트린과 이속사졸린 활성제의 조합을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 지속형 주사용 제형은 비제한적으로 벤즈이미다졸, 이미다조티아졸, 테트라히드로피리미딘, 및 오르가노포스페이트 부류의 화합물의 활성제를 포함하는 하나 이상의 항선충제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 비제한적으로 티아벤다졸, 캄벤다졸, 파르벤다졸, 옥시벤다졸, 메벤다졸, 플루벤다졸, 펜벤다졸, 옥스펜다졸, 알벤다졸, 시클로벤다졸, 페반텔, 티오파네이트 및 그 o,o-디메틸 동족체를 포함하는 벤즈이미다졸이 조성물에 포함될 수 있다.
기타 구현예에서, 본 발명의 지속형 주사용 제형은 비제한적으로 테트라미졸, 레바미졸 및 부타미졸을 포함하는 이미다조티아졸 화합물을 포함할 수 있다. 기타 구현예에서, 본 발명의 지속형 제형은 비제한적으로 피란텔, 옥산텔, 및 모란텔을 포함하는 테트라히드로피리미딘 활성제를 포함할 수 있다. 적합한 오르가노포스페이트 활성제는, 비제한적으로, 코우마포스, 트리클로르폰, 할록손, 나프탈로포스 및 디클로르보스, 헵테노포스, 메빈포스, 모노크로토포스, TEPP, 및 테트라클로르빈포스를 포함한다.
기타 구현예에서, 본 발명의 지속형 주사용 제형은 중성 화합물로서 항선충성 화합물 페노티아진 및 피페라진, 또는 각종 염 형태로 디에틸카르바마진, 페놀, 예컨대 디소페놀, 아르세니칼, 예컨대 아르세나미드, 에탄올아민, 예컨대 베페늄, 테늄 클로실레이트, 및 메티리딘; 피르비늄 클로라이드, 피르비늄 파모에이트 및 디티아자닌 요오다이드를 포함하는 시아닌 염료; 비토스카네이트, 수라민 소듐, 프탈로핀, 및 히그로마이신 B, α-산토닌 및 카인산을 비제한적으로 포함하는 각종 천연 생성물을 포함하는 이소티오시아네이트를 포함할 수 있다.
기타 구현예에서, 본 발명의 지속형 주사용 제형은 항흡충제를 포함할 수 있다. 적합한 항흡충제는 비제한적으로 미라실, 예컨대 미라실 D 및 미라산; 프라지쿠안텔, 클로나제팜 및 그 3-메틸 유도체, 올티프라즈, 루칸톤, 히칸톤, 옥삼니퀸, 아모스카네이트, 니리다졸, 니트록시닐, 헥사클로로펜, 비티오놀, 비티오놀 술폭시드 및 메니클로폴란을 포함하는 당업계에 공지된 각종 비스페놀 화합물; 트리브롬살란, 옥시클로자니드, 클리옥사니드, 라폭사니드, 브로티아니드, 브로목사니드 및 클로산텔을 포함하는 각종 살리실아닐리드 화합물; 트리클라벤다졸, 디암페네티드, 클로르술론, 헤톨린 및 에메틴을 포함한다.
항촌충성 화합물은 또한 유리하게는 각종 염 형태의 아레콜린, 부나미딘, 니클로사미드, 니트로스카네이트, 파로모마이신 및 파로모마이신 II 를 비제한적으로 포함하는 본 발명의 지속형 제형에서 사용될 수 있다.
또한 기타 구현예에서, 본 발명의 지속형 주사용 제형은 절지동물 기생충에 대해 유효한 기타 활성제를 포함할 수 있다. 적합한 활성제는 비제한적으로 브로모시클렌, 클로르단, DDT, 엔도술판, 린단, 메톡시클로르, 톡사펜, 브로모포스, 브로모포스-에틸, 카르보페노티온, 클로르펜빈포스, 클로르피리포스, 크로톡시포스, 시티오에이트, 디아지논, 디클로렌티온, 티엠토에이트, 디옥사티온, 에티온, 팜푸르, 페니트로티온, 펜티온, 포스피레이트, 요오도펜포스, 말라티온, 날레드, 포스살론, 포스메트, 폭심, 프로페탐포스, 론넬, 스티로포스, 알레트린, 시할로트린, 시페르메트린, 델타메트린, 펜발레레이트, 플루시트리네이트, 페르메트린, 페노트린, 피레트린, 레스메트린, 벤질 벤조에이트, 이황화탄소, 크로타미톤, 디플루벤주론, 디페닐아민, 디술피람, 이소보르닐 티오시아네이토 아세테이트, 메토프렌, 모노술피람, 피레노닐부톡시드, 로테논, 트리페닐틴 아세테이트, 트리페닐틴 히드록시드, 디트, 디메틸 프탈레이트, 및 화합물 1,5a,6,9,9a,9b-헥사히드로-4a(4H)-디벤조푸란카르복스알데히드 (MGK-11), 2-(2-에틸헥실)-3a,4,7,7a-테트라히드로-4,7-메타노-1H-이소인돌-1,3(2H)디온 (MGK-264), 디프로필-2,5-피리딘디카르복실레이트 (MGK-326) 및 2-(옥틸티오)에탄올 (MGK-874) 을 포함한다.
본 발명의 지속형 제형의 이속사졸린 화합물과 조합될 수 있는 항기생충제는 기생충의 마비 및 죽음을 유도하는 세크레틴 수용체 패밀리에 속하는 시냅스전 수용체를 자극함으로써 신경근 접합부에서 작용하는, 뎁시펩티드를 비제한적으로 포함하는 생물학적 활성 펩티드 또는 단백질일 수 있다. 뎁시펩티드는 시클릭 뎁시펩티드일 수 있다. 뎁시펩티드의 한 구현예에서, 뎁시펩티드는 에모뎁시드이다 (Willson et al., Parasitology, Jan. 2003, 126(Pt 1):79-86 참조). 또 다른 구현예에서, 뎁시펩티드는 PF1022A 또는 이의 유도체이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 지속형 주사용 제형은 네오니코티노이드 부류의 살충제로부터의 활성제를 포함할 수 있다. 네오니코티노이드가 결합되어 곤충 특이적 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 저해한다. 한 구현예에서, 본 발명의 지속형 주사용 제형을 형성하기 위해 이속사졸린 화합물과 조합될 수 있는 네오니코티노이드 살충제는 이미다클로프리드이다. 이미다클로프리드는 익히 공지된 네오니코티노이드 활성제이고, 국소 구충제 제품 Advantage®, Advantage® II, K9 Advantix®, 및 K9 Advantix® II (Bayer Animal Health 시판) 및 Piedmont Animal Health 로부터의 경구 소프트-츄어블(soft-chewable) 제형 Advantus™ 의 주 활성 성분이다. 상기 부류의 제제가, 예를 들어 미국 특허 No. 4,742,060 또는 EP 0 892 060 에 기재되어 있다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 지속형 주사용 제형은 니텐피람, 살충제의 네오니코티노이드 부류의 또 다른 활성제를 포함할 수 있다. 니텐피람은 하기 화학적 구조를 갖고, 경구 제품 CAPSTAR™ 타블렛 (Novartis Animal Health 시판) 의 활성 성분이다:
Figure 112017106116119-pct00042
.
니텐피람은 경구 타블렛으로서 매일 제공시, 성충 벼룩에 대해 활성이다. 니텐피람은 정상적 신경 전달을 방해하고 곤충의 죽음을 유도함으로써 작용한다. 니텐피람은 벼룩에 대해 매우 신속하게 작용을 개시한다. 예를 들어, CAPSTAR™ 타블렛은 투여 후 30 분 정도 일찍이 벼룩에 대해 작용하기 시작하고, 흔히 1 일 1 회 정도로 사용되도록 지시된다. 그러나, 니텐피람은 전신 구충제로서 CAPSTAR™ 타블렛과 경구 투여되는 경우 단지 유효한 것으로 알려져 있다.
또한 또 다른 구현예에서, 본 발명은 4-[5-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디히드로-5-(트리플루오로메틸)-3-이속사졸릴]-N-[2-옥소-2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]에틸]-1-나프탈란카르복사미드 (화학식 Ia 의 화합물) 와 니텐피람의 조합을 포함하는 본 발명의 지속형 제형을 제공한다.
또한 또 다른 구현예에서, 본 발명은 4-[5-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디히드로-5-(트리플루오로메틸)-3-이속사졸릴]-N-[2-옥소-2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]에틸]-1-나프탈란카르복사미드 (화학식 Ia 의 화합물) 와 이미다클로프리드의 조합을 포함하는 본 발명의 지속형 제형을 제공한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 지속형 제형과 조합될 수 있는 살충제는 세미카르바존, 예컨대 메타플루미존이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 지속형 주사용 제형은 유리하게는 당업계에 공지된 이속사졸린 화합물의 조합을 포함할 수 있다. 이러한 활성제는 US7,964,204, US 2010/0254960 A1, US2011/0159107, US2012/0309620, US2012/0030841, US2010/0069247, WO 2007/125984, WO 2012/086462, US 8318757, US 8466115, US 8618126, US 8822466, US8383659, US8853186, US 2011/0144349, US 8,053,452; US 2010/0137612, US 2010/0254959, US 2011/152081, WO 2012/089623, WO 2012/089622, US 8,119,671; US 7,947,715; WO 2102/120135, WO 2012/107533, WO 2011/157748, US 2011/0245274, US 2011/0245239, US 2012/0232026, US 2012/0077765, US 2012/0035122, US 2011/0251247, WO 2011/154433, WO 2011/154434, US 2012/0238517, US 2011/0166193, WO 2011/104088, WO 2011/104087, WO 2011/104089, US 2012/015946, US 2009/0143410, WO 2007/123855 A2, US 2011/0118212, US7951828 & US7662972, US 2010/0137372 A1, US 2010/0179194 A2, US 2011/0086886 A2, US 2011/0059988 A1, US 2010/0179195 A1, US 7897630, 및 U.S. 7951828 에 기재되어 있고, 이들 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함되어 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 노둘리스포르산(nodulisporic acid) 및 그 유도체 (공지된 살비, 구충, 항기생충 및 살충제 부류) 가 본 발명의 지속형 제형에 첨가될 수 있다. 이들 화합물은 인간 및 동물에서의 감염을 치료 또는 예방하는데 사용되고, 예를 들어 미국 특허 No. 5,399,582, 5,962,499, 6,221,894 및 6,399,786 (이들 모두는 본원에 그 전문이 참조로 포함되어 있음) 에 기재되어 있다. 제형은 상기 언급된 특허에 기재된 것과 같은 모든 입체이성질체를 포함하여 당업계의 알려진 하나 이상의 노둘리스포르산 유도체를 포함할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 아미노 아세토니트릴 부류 (AAD) 의 화합물의 구충성 화합물, 예컨대 모네판텔 (ZOLVIX) 등이 본 발명의 지속형 제형에 첨가될 수 있다. 이들 화합물은, 예를 들어 WO 2004/024704 및 미국 특허 No. 7,084,280 (참조로 포함되어 있음); Sager et al., Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54; Kaminsky et al., Nature vol. 452, 13 March 2008, 176-181 에 기재되어 있다.
본 발명의 조성물은 또한 아릴로아졸-2-일 시아노에틸아미노 화합물, 예컨대 미국 특허 No. 8,088,801 내지 Soll 등 (본원에 이의 전체가 포함되어 있음) 에 기재된 것들, 및 미국 특허 No. 7,964,621 (본원에 참조로 포함되어 있음) 에 기재된 바와 같은 이들 화합물의 티오아미드 유도체를 포함할 수 있다.
본 발명의 지속형 주사용 제형은 또한 데르쿠안텔을 포함하는, 파라헤르쿠아미드 화합물 및 이들 화합물의 유도체와 조합될 수 있다 (Ostlind et al., Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61; 및 Ostlind et al., Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408 참조). 파라헤르쿠아미드 패밀리의 화합물은 특정한 기생충에 대해 활성을 갖는 스피로디옥세피노 인돌 코어를 포함하는 공지된 부류의 화합물이다 (Tet. Lett. 1981, 22, 135; J. Antibiotics 1990, 43, 1380, 및 J. Antibiotics 1991, 44, 492 참조). 추가로, 구조적으로 관련된 마르크포르틴 패밀리의 화합물, 예컨대 마르크포르틴 A-C 가 또한 공지되어 있고, 본 발명의 제형과 조합될 수 있다 (J. Chem. Soc. - Chem. Comm. 1980, 601 및 Tet. Lett. 1981, 22, 1977 참조). 파라헤르쿠아미드 유도체에 대한 추가의 언급은, 예를 들어 WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01/076370, WO 09/004432, 미국 특허 5,703,078 및 미국 특허 5,750,695 (이들 모두는 본원에 그 전문이 참조로 포함되어 있음) 에서 확인할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 조성물은 토양 방선균 사카로폴리스포라 스피노사 (Saccharopolyspora spinosa) 에 의해 제조된 스피노신 활성제 (예를 들어, Comprehensive Molecular Insect Science, vol. 6, pp. 137-173, 2005 의 Salgado V.L. and Sparks T.C., "The Spinosyns: Chemistry, Biochemistry, Mode of Action, and Resistance," 참조) 또는 반합성 스피노소이드 활성제를 포함할 수 있다. 스피노신은 통상적으로 인자 또는 성분 A, B, C, D, E, F, G, H, J, K, L, M, N, O, P, Q, R, S, T, U, V, W, 또는 Y 로 지칭되고, 이들 중 임의의 성분, 또는 이의 조합이 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있다. 스피노신 화합물은 12-원 마크로시클릭 락톤, 중성 당류 (람노스), 및 아미노 당류 (포로스아민) 에 융합된 5,6,5-트리시클릭 고리 시스템일 수 있다. 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 사카로폴리스포라 파고나 (Saccharopolyspora pagona) 에 의해 제조된 21-부테닐 스피노신을 포함하는, 이러한 및 기타 중성 스피노신 화합물은 당업계에 알려진 종래의 기법에 의한 발효를 통해 제조될 수 있다. 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 기타 스피노신 화합물은 U.S. 특허 No. 5,496,931; 5,670,364; 5,591,606; 5,571,901; 5,202,242; 5,767,253; 5,840,861; 5,670,486; 5,631,155 및 6,001,981 에 개시되어 있고, 이들 모두는 본원에 참조로 포함된다. 스피노신 화합물은, 비제한적으로, 스피노신 A, 스피노신 D, 스피노사드, 스피네토람, 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 스피노사드는 스피노신 A 및 스피노신 D 의 조합이고, 스피네토람은 3'-에톡시-5,6-디히드로 스피노신 J 및 3'-에톡시 스피노신 L 의 조합이다.
일반적으로, 부가 활성제는 약 0.1 μg 내지 약 1000 mg 의 양으로 본 발명의 지속형 제형에 포함된다. 더 전형적으로, 부가 활성제는 약 10 μg 내지 약 500 mg, 약 1 mg 내지 약 300 mg, 약 10 mg 내지 약 200 mg 또는 약 10 mg 내지 약 100 mg 의 양으로 포함될 수 있다.
본 발명의 기타 구현예에서, 부가 활성제는 동물의 체중 kg 당 약 5 μg 내지 약 50 mg 의 투여량을 전달하도록 조성물에 포함될 수 있다. 기타 구현예에서, 부가 활성제는 동물의 체중 kg 당 약 0.01 mg 내지 약 30 mg, 약 0.1 mg 내지 약 20 mg, 또는 약 0.1 mg 내지 약 10 mg 의 투여량을 전달하기에 충분량으로 존재할 수 있다. 기타 구현예에서, 부가 활성제는 동물의 체중 kg 당 약 5 μg 내지 약 200 μg 또는 약 0.1 mg 내지 약 1 mg 의 투여량으로 존재할 수 있다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 부가 활성제는 약 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg 의 투여량으로 포함된다.
하나 이상의 이속사졸린 활성제, 폴록사머 및 조용매를 포함하는 본 발명의 지속형 제형은, 놀랍게도 장시간; 예를 들어 3 내지 6 개월의 기간 동안, 주사 부위에 있어 유리한 특성을 나타내면서 광범위한 외부기생충에 대해, 및 또한 또 다른 활성물질이 포함되어 있는 경우, 가능하게는 내부기생충에 대해 안정하고 효과적인 것으로 나타났다.
폴록사머는 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 합성 블록 공중합체의 한 부류이다. 폴록사머는 액체, 뿌연 백색 페이스트 또는 분말일 수 있고, 하기 구조로 나타난다:
Figure 112017106116119-pct00043
[식 중, a 는 2 내지 130 의 정수이고, b 는 15 내지 67 의 정수임 (US 3,740,421 참조)]. 폴록사머는 BASF 및 Croda 와 같은 시판원으로부터 입수가능하다. 폴록사머의 예는, 실온에서 고체인 P-124 이다. 한 구현예에서, 폴록사머 P-124 는 값 a = 12 및 b = 20 을 갖는다. 기타 폴록사머는 P-128 (a = 38 및 b = 29), P-181 (a = 3 및 b = 30), P-188 (a = 80 및 b =27), P-237 (a = 64 및 b = 37), P338 (a = 141 및 b = 44), 및 P407 (a = 101 및 b = 56) 를 포함한다.
폴록사머 이외에 약학적으로 허용가능한 중합체는 특히 본 발명의 지속형 제형에서 배제된다. 본 출원의 목적을 위해 본원에서 조용매로서 작용하는 액체 폴리에틸렌 글리콜은 약학적으로 허용가능한 중합체로 정의되거나 간주되지 않고, 따라서 이의 포함은 허용된다. 따라서, 본 발명의 지속형 제형은 액체 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 본 발명의 지속형 제형에서 특히 배제되는 약학적으로 허용가능한 중합체의 예는 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리카프로락톤, 폴리무수물, 폴리아미드, 폴리우레탄, 폴리에스테르아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리디옥사논, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카르보네이트, 폴리오르토카르보네이트, 폴리포스파젠, 폴리히드록시부티레이트, 폴리히드록시발레레이트, 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리알킬렌 숙시네이트, 폴리(말산), 폴리(아미노산), 폴리(메틸 비닐 에테르), 폴리(말레산 무수물), 키틴, 키토산, 및 공중합체, 삼원중합체, 또는 폴리락티드, 폴리카프로락톤, 폴리글리콜리드의 공중합체 (예를 들어, 폴리(락티드-코-글리콜리드) 를 포함하는 이의 조합 또는 혼합물을 포함한다.
지속형 주사용 조성물에서 사용되는 조용매는 단일 또는 조용매의 블렌드일 수 있다. 한 구현예에서, 본 발명의 지속형 주사용 제형에서 사용되는 조용매는 물에서 혼화성인 극성 용매를 포함한다. 이러한 조용매의 비제한적 예는 에탄올, 이소프로판올, 벤질 알코올, 글리콜 에테르 (예를 들어, 비제한적으로 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르 (DGME, Transcutol®) 포함), 부틸 디글리콜, 디프로필렌 글리콜 n-부틸 에테르, 에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌글리콜 모노메틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르 등 포함), 액체 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) (예를 들어, PEG 400), 프로필렌 글리콜, 카르보네이트 (예를 들어, 프로필렌 카르보네이트), 2-피롤리돈, N-메틸피롤리돈, 디메틸 이소소르비드 (DMI), 디메틸아세트아미드, 글리세롤 포르말 또는 이러한 용매의 둘 이상의 혼합물을 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명의 지속형 제형은 비제한적으로 알코올, 예컨대 에탄올, 이소프로판올 또는 글리콜 또는 글리콜 에테르를 포함하는 극성 양성자성 용매를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 지속형 주사용 제형은 극성 비양성자성 용매, 예컨대 N-메틸피롤리돈, 디메틸 이소소르비드, 디메틸아세트아미드 또는 프로필렌 카르보네이트를 포함한다.
또한 본 발명의 또 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 비수혼화성 조용매를 포함한다. 이러한 조용매의 비제한적 예는 트리아세틴, 지질, C8-C10 트리글리세리드, 예컨대 카프르/카프릴 트리글리세리드, 프로필렌 글리콜 유도체 (예를 들어, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트) 와 같은 중쇄 트리글리세리드를 포함하는 트리글리세리드, 카프릴로카프로일 폴리옥실-8 글리세리드 (Labrasol) (비이온성 수분산성 계면활성제), 이소프로필 미리스테이트, 또는 이러한 조용매의 둘 이상의 혼합물을 포함한다.
한 구현예에서, 조성물은 비제한적으로, 벤질 알코올을 포함하는, 물과 완전 혼화성이 아닌 양성자성 용매를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 중성 오일을 조용매로서 포함할 수 있다. 중성 오일은 C8 내지 C10 의 사슬 길이를 갖는 분획화된 식물 지방산의 트리글리세리드이다. 두 가지 시판 제품은 MIGLYOL® 810 및 MIGLYOL® 812 로 공지되어 있다. 또 다른 구현예에서, 중성 오일은 리놀레산 (약 4-5 %) 과 조합된 C8 내지 C10 의 사슬 길이를 갖는 분획화된 식물 지방산의 트리글리세리드이다. 시판 제품은 MIGLYOL® 818 로 공지되어 있다. 또한 또 다른 구현예에서, 중성 오일은 숙신산과 조합된 C8 내지 C10 의 사슬 길이를 갖는 분획화된 식물 지방산의 글리세린 에스테르이다. 시판 제품은 MIGLYOL® 829 로 공지되어 있다. 또 다른 구현예에서, 중성 오일은 숙신산과 조합된 C8 내지 C10 의 사슬 길이를 갖는 포화 식물 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르일 수 있다. 시판 제품은 MIGLYOL®840 (프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트) 로 공지되어 있다. 또한 또 다른 구현예에서, 조용매는 둘 이상의 중성 오일의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 제형은 기타 불활성 성분, 예컨대 항산화제, 보존제, 또는 pH 안정화제를 함유할 수 있다. 이러한 화합물은 당업계에 잘 알려져 있다. 항산화제, 예컨대 비타민 E, 알파 토코페롤, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 시트르산, 푸마르산, 말산, 소듐 아스코르베이트, 소듐 메타바이술페이트, 소듐 메타바이술파이트, n-프로필 갈레이트, BHA (부틸화 히드록시 아니솔), BHT (부틸화 히드록시 톨루엔), BHA 및 시트르산, 모노티오글리세롤, tert-부틸 히드로퀴논 (TBHQ) 등이 본 제형에 첨가될 수 있다. 항산화제는 일반적으로 제형의 총 중량을 기준으로 약 0.01 내지 약 2.0% 의 양으로 제형에 첨가되고, 약 0.05 내지 약 1.0% 가 특히 바람직하다.
보존제, 예컨대 파라벤 (메틸파라벤 및/또는 프로필파라벤) 은 제형에서 약 0.01 내지 약 2.0% 범위의 양으로 적합하게 사용되고, 0.05 내지 약 1.0% 가 특히 바람직하다. 기타 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 벤조산, 벤질 알코올, 브로노폴, 부틸파라벤, 세트리미드, 클로르헥시딘, 클로로부탄올, 클로로크레졸, 크레졸, 에틸파라벤, 이미드우레아, 메틸파라벤, 페놀, 페녹시에탄올, 페닐에틸 알코올, 페닐머큐릭 아세테이트, 페닐머큐릭 보레이트, 페닐머큐릭 니트레이트, 포타슘 소르베이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 프로피오네이트, 소르브산, 티메로살, 등을 포함한다. 이러한 화합물에 대한 바람직한 범위는 약 0.01 내지 약 5% 를 포함한다.
제형의 pH 를 안정화시키는 화합물이 또한 고려된다. 또한, 상기 화합물은 당업계의 실시자에게 잘 알려져 있을 뿐 아니라 이러한 화합물의 사용 방법도 잘 알려져 있다. 완충 시스템은, 예를 들어 아세트산/아세테이트, 말산/말레이트, 시트르산/시트레이트, 타르타르산/타르트레이트, 락트산/락테이트, 인산/포스페이트, 글리신/글리시메이트, 트리스, 글루탐산/글루타메이트 및 소듐 카르보네이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 시스템을 포함한다.
투여 형태는 약 0.5 mg 내지 약 5 g 의 활성제 또는 활성제의 조합을 함유할 수 있다. 보다 통상적으로, 본 발명의 조성물의 활성제(들)의 양은 약 1 mg 내지 약 3 g 일 것이다. 또 다른 구현예에서, 조성물의 활성제(들)의 양은 약 20 mg 내지 약 3 g 일 것이다. 또 다른 구현예에서, 조성물에 존재하는 활성제(들)의 양은 약 20 mg 내지 약 2 g, 약 20 mg 내지 약 1.5 g 또는 약 20 mg 내지 약 1 g 일 것이다. 기타 구현예에서, 조성물의 활성제(들)의 양은 약 20 mg 내지 약 500 mg, 약 30 mg 내지 약 200 mg 또는 약 50 mg 내지 약 200 mg 일 것이다. 또한 또 다른 구현예에서, 조성물에 존재하는 활성제(들)의 양은 약 50 mg 내지 약 2 g, 약 50 mg 내지 약 1 g 또는 약 50 mg 내지 약 500 mg 일 것이다. 또한 본 발명의 또 다른 구현예에서, 존재하는 활성제(들)의 양은 약 100 mg 내지 약 2 g, 약 100 mg 내지 약 1 g 또는 약 100 mg 내지 약 500 mg 일 것이다.
또 다른 구현예에서, 활성제(들)의 양은 활성제 중 약 1 mg 내지 약 500 mg, 약 1 mg 내지 약 100 mg 또는 약 1 mg 내지 약 25 mg 의 양으로 존재한다. 또한 기타 구현예에서, 조성물에 존재하는 활성제의 양은 약 10 mg 내지 약 50 mg 또는 약 10 mg 내지 약 100 mg 이다. 기타 구현예에서, 조성물에 존재하는 활성제의 양은 약 50 mg 내지 약 200 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 200 mg 내지 약 500 mg, 약 300 mg 내지 약 600 mg, 약 400 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 500 mg 내지 약 1000 mg 이다.
본 발명의 조성물은 본 발명의 제형을 형성하기 위한 적절한 양의 활성제, 폴록사머, 조용매 및 임의로, 항산화제, 약학적으로 허용가능한 첨가제 및/또는 부형제를 혼합함으로써 제조된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 제형은 당업자에 공지된 일반 제형 텍스트 (예를 들어, Remington - The Science and Practice of Pharmacy (21 st Edition) (2005), Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (11 th Edition) (2005) 및 Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (8 th Edition), Allen 등, Lippincott Williams & Wilkins, (2005) 에 의해 편집됨) 에서 발견되는 이러한 형태를 제조하는 설명법에 의해, 상기 기재된 이러한 형태들의 제조 방법에 의해 수득될 수 있다.
치료 방법
본 발명의 또 다른 양상에서, 유효량의 하나 이상의 이속사졸린 화합물, 폴록사머 및 조용매를 포함하는 지속형 주사용 제형을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서의 기생충에 의한 체내 침입/감염의 예방 또는 치료 방법이 제공된다. 본 발명의 제형은 외부기생충 (예를 들어 벼룩 및 진드기) 에 대해 오래 지속되는 효능을 갖고, 특정 구현예에서 동물에 유해한 내부기생충에 대해 또한 활성일 수 있다.
본 발명의 한 구현예에서, 유효량의 하나 이상의 이속사졸린 활성제를 포함하는 지속형 주사용 제형을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 가축에서의 기생충에 의한 체내 침입 또는 감염의 치료 또는 예방 방법이 제공된다. 본 발명의 방법 및 조성물이 효과적인 외부기생충은, 비제한적으로, 벼룩, 진드기, 응애, 모기, 파리 및 이를 포함한다. 본 발명의 제형이 내부 기생충에 대해 활성인 하나 이상의 부가 활성제를 포함하는 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 또한 비제한적으로 동물 및 인간의 소화관의 촌충류, 선충류, 구충 및 회충을 포함하는 내부기생충에 대해 효과적일 수 있다.
외부기생충에 대한 치료의 한 구현예에서, 외부기생충은 속 크테노세팔리데스 (Ctenocephalides), 리피세팔루스 (Rhipicephalus), 데르마센토르 (Dermacentor), 익소데스 (Ixodes), 부필루스 (Boophilus), 앰블리오마 (Ambylomma), 해마피살리스 (Haemaphysalis), 히아롬마 (Hyalomma), 사르콥테스 (Sarcoptes), 프소로프테스 (Psoroptes), 오토덱테스 (Otodectes), 코리오프테스 (Chorioptes), 히포데르마 (Hypoderma), 다말리니아 (Damalinia), 리노그나투스 (Linognathus), 해마토피누스 (Haematopinus), 솔레노프테스 (Solenoptes), 트리코덱테스 (Trichodectes), 및 펠리콜라 (Felicola) 를 포함하는 하나 이상의 곤충 또는 거미류이다.
외부기생충에 대한 치료의 또 다른 구현예에서, 외부기생충은 속 크테노세팔리데스 (Ctenocephalides), 리피세팔루스 (Rhipicephalus), 데르마센토르 (Dermacentor), 익소데스 (Ixodes) 및/또는 부필루스 (Boophilus) 이다. 치료되는 외부기생충은, 비제한적으로 벼룩, 진드기, 응애, 모기, 파리, 이, 검정파리 및 이의 조합을 포함한다. 구체적인 예는, 비제한적으로 고양이 및 개 벼룩 (크테노세팔리데스 펠리스 (Ctenocephalides felis), 크테노세팔리데스 종 (Ctenocephalides sp.) 등), 진드기 (리피세팔루스 종 (Rhipicephalus sp.), 익소데스 종 (Ixodes sp.), 데르마센토르 종 (Dermacentor sp.), 앰블리오마 종 (Amblyoma sp.) 등), 및 응애 (데모덱스 종 (Demodex sp.), 사르콥테스 종 (Sarcoptes sp.), 오토덱테스 종 (Otodectes sp.) 등), 이 (트리코덱테스 종 (Trichodectes sp.), 체일레티엘라 종 (Cheyletiella sp.), 리노그나투스 종 (Linognathus sp.) 등), 모기 (에이데스 종 (Aedes sp.), 쿨렉스 종 (Culex sp.), 아노펠레스 종 (Anopheles sp.) 등) 및 파리 (해마토비아 이리탄스 (Haematobia irritans) 를 비롯한 헤마토비아 종 (Hematobia sp.), 무스카 종 (Musca sp.), 스토목시스 칼시트란스 (Stomoxys calcitrans) 를 비롯한 스토목시스 종 (Stomoxys sp.), 데마토비아 종 (Dematobia sp.), 코칠리오미아 종 (Cochliomyia sp.) 등) 을 포함한다.
외부기생충의 추가 예에는, 비제한적으로 진드기 속 부필루스 (Boophilus), 특히 종 미크로풀루스 (microplus) (소 진드기), 데칼라라투스 (decoloratus) 및 아눌라투스 (annulatus); 구데기, 예컨대 데르마토비아 호미니스 (Dermatobia hominis) (브라질에서 Berne 으로 공지됨) 및 코칠리오미아 호미니보락스 (Cochliomyia hominivorax) (금파리); 양 구데기, 예컨대 루실리아 세리카타 (Lucilia sericata), 루실리아 쿠프리나 (Lucilia cuprina) (호주, 뉴질랜드 및 남아프리카에서 검정파리 스트라이크로 공지됨) 가 포함된다. 엄밀한 의미의 파리는 이의 성충이 기생충을 구성하는 것, 예컨대 해마토비아 이리탄스 (Haematobia irritans) (뿔파리) 및 스토목시스 칼시트란스 (Stomoxys calcitrans) (쇠파리); 이, 예컨대 리노그나투스 비툴리 (Linognathus vituli) 등; 및 응애, 예컨대 사르콥테스 스카비에이 (Sarcoptes scabiei) 및 프소로프테스 오비스 (Psoroptes ovis) 이다. 상기 목록은 완전한 것이 아니고, 동물 및 인간에 유해한 기타 외부기생충이 당업계에 공지되어 있다. 이들에는, 예를 들어 이동 쌍시류의 유충이 포함된다.
본 발명의 일부 구현예에서, 조성물은 또한 특히 아나플로세팔라 (Anaplocephala), 안실로스토마 (Ancylostoma), 네카토르 (Necator), 아스카리스 (Ascaris), 카필라리아 (Capillaria), 쿠페리아 (Cooperia), 디필리듐 (Dipylidium), 디로필라리아 (Dirofilaria), 에치노코커스 (Echinococcus), 엔테로비우스 (Enterobius), 파시오라 (Fasciola), 해몬쿠스 (Haemonchus), 오에소파고스투뭄 (Oesophagostumum), 오스테르타기아 (Ostertagia), 톡소카라 (Toxocara), 스트론길로이데스 (Strongyloides), 톡사카리스 (Toxascaris), 트리치넬라 (Trichinella), 트리쿠리스 (Trichuris), 및 트리코스트론길루스 (Trichostrongylus) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 내장기생충과 같은 내부기생충에 대한 치료에 사용될 수 있다.
한 구현예에서, 본 발명은 고양이, 개, 말, 닭을 포함하는 조류, 양, 염소, 돼지, 사슴, 칠면조 및 소와 같은 가축 및 반려 동물을 포함하는 동물 (야생 또는 사육) 의 기생충 감염 및 체내 침입의 치료 및 예방 방법을 제공하고, 방법은 상기 동물이 주로 직면하는 이러한 기생충의 숙주로부터 벗어나게 하는 것을 목적으로 한다.
한 구현예에서, 본 발명은 비제한적으로 고양이 및 개를 포함하는 반려 동물에서의 기생충 감염 및 체내 침입의 치료 또는 예방 방법 및 조성물을 제공한다. 방법 및 조성물은 벼룩 및 진드기를 갖는 고양이 및 개의 기생충 체내 침입의 예방 또는 치료에 특히 효과적이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 소 또는 양에서의 기생충 감염 및 체내 침입의 치료 또는 예방에 사용된다. 소 또는 양과 같은 가축의 치료시, 방법 및 조성물은 리피세팔루스 (부필루스) 미크로풀루스 (Rhipicephalus (Boophilus) microplus), 해마토비아 이리탄스 (Haematobia irritans) (뿔파리), 스토목시 칼시트란스 (Stomoxys calcitrans) (쇠파리), 및 루실리아 세리카타 (Lucilia sericata), 루실리아 쿠프리나 (Lucilia cuprina) (호주, 뉴질랜드 및 남아프리카의 검정파리 스트라이크로 공지됨) 와 같은 양 구데기에 대해 특히 효과적이다.
용어 "치료하는 것" 또는 "치료하다" 또는 "치료" 는 치료를 받는 동물에 만연한 기생충의 수의 감소, 또는 기생충의 박멸을 위한, 기생충 체내 침입을 앓는 동물에의 본 발명의 지속형 제형의 투여를 의미한다. 본 발명의 조성물이 상기와 같은 기생충 체내 침입을 예방하는데 사용될 수 있는 것이 주목된다.
용어 "방지하다", "방지" 또는 "예방" 은 기생충에 의한 감염 또는 체내 침입의 발생을 방지하기 위한, 상기 감염 또는 체내 침입이 발생하기 전 동물에의 본 발명의 지속형 제형의 투여를 의미하는 것으로 의도된다.
본 발명의 제형은 항기생충 유효량으로 투여되고, 이는 하기 기재된 바와 같은 논의되는 기생충을 목적하는 정도로 방제하기에 적합한 양이다. 본 발명의 각 양태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 단일 해충 또는 이의 조합에 적용될 수 있다.
"항기생충 유효량" 은 동물에 만연한 기생충의 수의 감소, 또는 박멸을 위한, 본 발명의 조성물의 충분한 양을 의미한다. 일부 구현예에서, 유효량의 활성제는 비치료 대조 그룹에 비해 표적 기생충에 대해 70% 이상의 효능을 달성한다. 기타 구현예에서, 유효량의 활성제는 표적 해충에 대해 80% 이상 또는 90% 이상의 효능을 달성한다. 바람직하게는, 유효량의 활성제는 표적 기생충에 대해 95% 이상, 98% 이상 또는 100% 효능을 달성할 것이다.
일반적으로, 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 약 100 mg 의, 단일 투여량으로서 또는 1 내지 5 일의 기간 동안의 분할 투여량으로 제시되는 투여량은 만족스러울 것이지만, 물론 더 높거나 낮은 투여 범위가 제시되는 예가 있을 수 있고, 상기는 본 발명의 범위 내에 있다. 특정한 숙주 및 기생충에 대한 특정한 투여 레짐(regimen) 을 결정하는 것은 실시자의 통상적 기술 내에 역시 있다.
반려 동물에 관한 일부 구현예에서, 본 발명의 국소 조성물로부터 투여된 이속사졸린 활성제의 투여량은 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 약 50 mg 이다. 보다 통상적으로, 투여된 이속사졸린 활성제의 투여량은 체중 1 kg 당 약 0.5 내지 약 30 mg 또는 약 0.5 내지 약 30 mg 이다. 또 다른 구현예에서, 투여된 이속사졸린 활성제의 투여량은 체중 1 kg 당 약 10 내지 약 30 mg, 약 15 내지 약 30 mg 또는 약 20 내지 약 30 mg 이다.
기타 구현예에서, 투여된 양은 투여된 동물 및 이속사졸린에 따라 보다 낮을 수 있다. 예를 들어, 조성물이 이속사졸린 화합물의 보다 활성인 거울상이성질체를 포함하는 경우, 보다 낮은 투여량이 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 투여량은 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 약 30 mg 이다. 또 다른 구현예에서, 투여량은 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 약 20 mg 또는 약 0.1 내지 약 10 mg 일 수 있다. 기타 구현예에서, 투여량은 체중 1 kg 당 약 1 내지 약 20 mg 또는 약 1 내지 약 10 mg 일 수 있다. 또한 또 다른 구현예에서, 투여량은 체중 1 kg 당 약 5 내지 약 20 mg 또는 약 10 내지 약 20 mg 일 수 있다.
소 또는 양과 같은 가축의 치료에 관한 기타 구현예에서, 투여된 이속사졸린 활성제의 투여량은 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 약 40 mg 일 수 있다. 보다 통상적으로, 투여량은 체중 1 kg 당 약 1 내지 약 30 mg, 약 1 내지 약 20 mg 또는 약 1 내지 약 10 mg 일 것이다. 또한 또 다른 구현예에서, 투여량은 체중 1 kg 당 약 10 내지 약 25 mg, 약 15 내지 약 30 mg 또는 약 20-30 mg 일 수 있다.
개 또는 고양이에 사용되는 방법의 한 구현예에서, 이속사졸린 화합물을 포함하는 본 발명의 지속형 제형은, 비치료 대조 그룹에 비해, 약 3 개월 이상 동안 적어도 약 90.0% 이상의, 벼룩 및/또는 진드기에 대한 효능을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 지속형 제형은 약 3 개월 이상 동안 적어도 95.0% 이상의, 벼룩 및/또는 진드기에 대한 효능을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 지속형 제형은 약 4 개월 이상 동안 적어도 90.0% 이상의, 벼룩 및/또는 진드기에 대한 효능을 제공한다. 또한 또 다른 구현예에서, 본 발명의 지속형 제형은 약 4 개월 이상 동안 적어도 95.0% 이상의, 벼룩 및/또는 진드기에 대한 효능을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 지속형 제형은 약 5 개월 이상 동안 적어도 90.0% 이상의, 벼룩 및/또는 진드기에 대한 효능을 제공한다. 또한 또 다른 구현예에서, 본 발명의 지속형 제형은 약 5 개월 이상 동안 적어도 95.0% 이상의, 벼룩 및/또는 진드기에 대한 효능을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 지속형 제형은 2 개월 이상 동안 약 80% 이상의, 고양이 및 개에서의 벼룩 및/또는 진드기에 대한 효능을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 지속형 제형은 약 3 개월 이상 동안 약 90% 의, 고양이 및 개에서의 벼룩 및/또는 진드기에 대한 효능을 제공한다. 또한 또 다른 구현예에서, 조성물은 약 3 개월 이상 동안 약 95% 의, 고양이 및 개에서의 벼룩 및/또는 진드기에 대한 효능을 제공한다. 또한 또 다른 구현예에서, 본 발명의 지속형 제형은 약 4 개월 이상 동안 90% 이상의, 고양이 및 개에서의 벼룩 및/또는 진드기에 대한 효능을 제공한다. 또한 또 다른 구현예에서, 본 발명의 지속형 제형은 약 4 개월 이상 동안 95% 이상의, 고양이 및 개에서의 벼룩 및/또는 진드기에 대한 효능을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 지속형 제형은 약 5 개월 이상 동안 90% 이상의, 고양이 및 개에서의 벼룩 및/또는 진드기에 대한 효능을 제공한다. 또한 또 다른 구현예에서, 본 발명의 지속형 제형은 약 5 개월 이상 동안 95% 이상의, 고양이 및 개에서의 벼룩 및/또는 진드기에 대한 효능을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 지속형 제형은 약 3 개월 이상 동안 약 80% 이상의 벼룩 및/또는 진드기에 대한 효능을 갖는다. 또한 또 다른 구현예에서, 본 발명의 지속형 제형은 3 개월 이상 동안 약 90% 이상의 벼룩 및/또는 진드기에 대한 효능을 제공한다. 또한 또 다른 구현예에서, 본 발명의 지속형 제형은 3 개월 이상 동안 약 95% 이상의 벼룩 및/또는 진드기에 대한 효능을 제공한다. 또한 또 다른 구현예에서, 본 발명의 지속형 제형은 약 3 개월 내지 약 6 개월 이상 동안 80% 이상 또는 90% 이상의, 고양이 및 개에서의 벼룩 및/또는 진드기에 대한 효능을 제공한다.
또한 또 다른 구현예에서, 본 발명의 지속형 제형은 약 7 개월, 8 개월, 9 개월 이상 동안 80% 이상 또는 90% 이상의, 고양이 및/또는 개에서의 벼룩 및/또는 진드기에 대한 효능을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양상에서, 본 발명의 지속형 제형 및 시린지를 포함하는, 동물에서의 기생충에 의한 체내 침입의 치료 또는 예방을 위한 키트가 제공된다.
실시예
본 발명은 추가로 본 발명을 예시하는 하기 비제한적 실시예로 또한 설명되고, 이는 본 발명의 범위를 제한해서는 안될 뿐 아니라 제한하는 것으로 해석되어서도 안된다.
제형예
하기 성분을 혼합하여 지속형 주사용 제형을 제조하였다.
실시예 1 :
화학식 (Ia) 의 화합물 30 % (w/v)
에탄올 9 % (w/v)
Poloxamer 124 QS.
실시예 2
화학식 (Ia) 의 화합물 15 % (w/w)
Poloxamer 124 85% (w/w)
실시예 3
화학식 (Ia) 의 화합물 26% (w/w)
Poloxamer 124 10% (w/w)
PEG 400 64% (w/w)
실시예 5
화학식 (Ia) 의 화합물 26 % (w/w)
Poloxamer 124 66 % (w/w)
에탄올 8 % (w/w)
실시예 6
화학식 (Ia) 의 화합물 26 % (w/w)
PEG 400 27 % (w/w)
Poloxamer 181 39 % (w/w)
에탄올 8 % (w/w)
실시예 7
화학식 (Ia) 의 화합물 26 % (w/w)
PEG 400 64 % (w/w)
Poloxamer 181 10 % (w/w)
실시예 9
화학식 (Ia) 의 화합물 26% (w/w)
Poloxamer 124 63.4% (w/w)
Capryol 90 10.6% (w/w)
실시예 10
화학식 (Ia) 의 화합물 26% (w/w)
Poloxamer 124 66% (w/w)
벤질 알코올 8% (w/w)
실시예 11
화학식 (Ia) 의 화합물 15% (w/w)
Poloxamer 124 85% (w/w)
실시예 12
화학식 (Ia) 의 화합물 26% (w/w)
Poloxomer 181 10% (w/w)
PEG 400 64% (w/w)
실시예 13
화학식 (Ia) 의 화합물 26%
PEG 400 33 % (w/w)
Poloxomer 124 33 % (w/w)
에탄올 8 % (w/w)
실시예 14
화학식 (S)-(Ia) 의 화합물 13% (w/w)
PEG 400 39.5% (w/w)
Poloxomer 124 39.5% (w/w)
에탄올 8 % (w/w)
실시예 15
화학식 (Ia) 의 화합물 26% (w/w)
PEG 400 33% (w/w)
Poloxomer 181 33 % (w/w)
에탄올 8% (w/w)
실시예 16
화학식 (S)-(Ia) 의 화합물 13% (w/w)
PEG 400 39.5% (w/w)
Poloxomer 181 39.5 % (w/w)
에탄올 8% (w/w)
실시예 17
화학식 (S)-(Ia) 의 화합물 13% (w/w)
PEG 400 27% (w/w)
Poloxomer 124 52% (w/w)
에탄올 8 % (w/w)
실시예 18
화학식 (S)-(Ia) 의 화합물 26% (w/w)
PEG 400 52% (w/w)
Poloxomer 124 14 % (w/w)
에탄올 8 % (w/w)
실시예 19
화학식 (S)-(Ia) 의 화합물 26% (w/w)
PEG 400 33% (w/w)
Poloxomer 124 33% (w/w)
에탄올 8 % (w/w)
효능예
하기 실시예는 반려 동물 및 농장 동물에서의 외부기생충에 대한 본 발명의 지속형 주사용 조성물의 효능을 입증한다.
실시예 20
리피세팔루스 산구이네우스 (Rhipicephalus sanguineus) (진드기) 및 크테노세팔리데스 펠리스 (Ctenocephalides felis) (벼룩) 에 대해, 20mg/kg 투여된 실시예 1 의 제제의 비글에서의 효능을 측정하기 위해, 효능 연구를 수행하였다. 비치료 대조 그룹에 비해, 184 일에, 체내 침입 48 시간 후 진드기에 대한 효능은 74% 였다. 185 일에, 체내 침입 72 시간 후 진드기에 대한 효능은 90.4% 였다. 193 일에, 체내 침입 24 시간 후 벼룩에 대한 효능은 85.6% 였다.
실시예 21
소에서의 리피세팔루스 (부필루스) 미크로플루스에 대한 본 발명의 지속형 주사용 조성물의 효능을 시험하였다. 비치료 대조 그룹 및 체중 1 kg 당 5 mg 의 투여량을 전달하기 위해 poloxomer 124 (QS) 및 20% (w/v) 에탄올의 혼합물을 포함하는 담체 중 15% (w/v) 의 화학식 Ia 를 포함하는 본 발명의 지속형 주사용 제형으로 치료된 시험 그룹의 두 그룹의 소를 연구하였다. 0 일에, 치료 그룹의 소를 지속형 주사용 조성물로 치료하였다. 각 동물을 이후 7, 21 일 및 매 14 일에 5000 마리의 진드기 유충으로 감염시켰다. 각 동물로부터 떨어지는 성충 진드기를 1 일부터 연구 종료까지 매일 수집하였다. 각 동물로부터 떨어지는 진드기의 수를 카운팅 및 수집하고, 대조 그룹으로부터 수집된 진드기 수와 비교함으로써 치료의 효능을 측정하였다. 지속형 조성물의 효능은, 7, 21, 35, 및 49 일에 실시된 체내 침입에 대해 거의 약 100% 인 것으로 확인되었고; 63 일에 실시된 체내 침입에 대해 95%; 91 일에 실시된 체내 침입에 대해 70% 초과인 것으로 확인되었다.
주사 부위 자극
실시예 22
하기 실시예는, 비글 개에서 플라시보 (치료 그룹 No. 1) 에 대해 본 발명의 지속형 주사용 조성물 (치료 그룹 No. 2-6 의 조성물) 의 자극을 평가하였다.
표 1 의 하기 치료 그룹의 조성물을 제조하였다:
표 1
Figure 112017106116119-pct00044
모든 농도는 % w/w 이다.
각 치료 그룹으로부터의 조성물을 개의 두 부위에 피하 주사하였고, 두 주사 부위에서의 자극을 각각 1 또는 2 주 동안 모니터링하였고, 하기 기준에 따라 평가하였다:
0 검출가능한 반응 없음
1 주사 부위의 짙어짐, 뚜렷한 결절 없음 (기복 없음).
2 작은 (콩알 크기 결절) ≤ 직경 대략 0.5 - 2 cm
3 중간 (포도알 크기) 결절 > 직경 대략 2-3 cm
4 큰 (호두알 크기) 결절 > 직경 3 cm
5 종기 형성
기준 # 보다 낮은 점수는 보다 양호한 결과로 간주된다 (예를 들어, 3-5 에 비해서 0-2).
표 2 는 주사 후 제시된 날짜에서의, 상기-확인된 그룹의 첫 번째 주사 부위 평가를 제공한다.
표 2
Figure 112017106116119-pct00045
표 3 은 주사 후 제시된 날짜에서의, 상기-확인된 치료 그룹의 두 번째 주사 부위 평가를 제공한다.
표 3
Figure 112017106116119-pct00046
표 1 및 2 의 데이터는, 본 발명의 제형이 주사 부위에서 자극이 없거나 매우 작은 자극을 보였고, 주사 부위 자극이 이속사졸린 활성제를 함유하지 않은 플라시보와 비교할 만하였다는 것을 나타낸다.
효능 및 주사 부위 자극 부위 평가
실시예 23
본 발명에 따른 지속형 주사용 조성물 (치료 그룹 5) 의 효능 및 주사 부위 자극을, 플라시보 조성물 (치료 그룹 1 및 2) 및 PEG 400/에탄올 (80:20 (v/v)) 조용매 혼합물을 포함하는 주사용 조성물 (치료 그룹 3) 에 대해 비교하였다. 각각의 치료 그룹의 8 마리의 개를 평가하였다. 지속형 주사용 조성물을 0 일에 투여하였다.
표 4 의 하기 치료 그룹의 조성물을 제조하였다:
표 4
Figure 112017106116119-pct00047
부위 자극
치료 그룹 1-5 로부터의 조성물을, 0 일에 비글 개에 피하 주사하여 표 5 에 기재된 조성물에 대한 주사 부위 자극을 평가하였다.
표 5
Figure 112017106116119-pct00048
하기 기준을 사용하여 주사 부위 자극을 평가하였다:
0 검출가능한 반응 없음
1 주사 부위의 짙어짐, 뚜렷한 결절 없음 (기복 없음).
2 작은 (콩알 크기 결절) ≤ 직경 대략 0.5 - 2 cm
3 중간 (포도알 크기) 결절 > 직경 대략 2-3 cm
4 큰 (호두알 크기) 결절 > 직경 3 cm
5 종기 형성
기준 A 보다 낮은 점수는 보다 양호한 결과로 간주된다 (예를 들어, 3-5 에 비해서 0-2). 제시된 점수가 부여된 개의 수를 괄호에 표시한다.
리피세팔루스 산구이네우스 ( Rhipicephalus sanguineus (진드기)) 및 크테노세팔리데스 펠리스 ( Ctenocephalides felis (벼룩)) 에 대한 효능.
182 일에 치료 그룹 3, 4 및 5 로부터의 개를 50 마리의 리피세팔루스 산구이네우스로 감염시켰다. 184 일에 텀 카운트 (thumb count) 를 수행하였고, 185 일에 진드기를 제거하고 카운팅하였다. 192 일에 100 마리의 크테노세팔리데스 펠리스로 개를 감염시켰다. 193 일에 벼룩을 제거하고 카운팅하였다. 전체 데이터는 본 발명의 조성물이 양호한 생체이용도, 6 개월 가까이 벼룩 및 진드기 효능, 및 최소 주사 부위 반응을 보였다는 것을 입증한다. 본 발명은 하기 넘버링된 단락에서 추가 설명된다:
1. 항기생충 유효량의 하나 이상의 이속사졸린 활성제, 폴록사머 및 임의로, 조용매를 포함하는, 동물에서의 기생충에 의한 체내 침입 또는 감염의 치료 또는 예방을 위한 지속형 주사용 제형으로서, 기타 약학적으로 허용가능한 중합체가 존재하지 않는 지속형 주사용 제형.
2. 단락 1 에 있어서, 하기를 포함하는 지속형 주사용 제형으로서, 기타 약학적으로 허용가능한 중합체가 존재하지 않는 지속형 주사용 제형:
a) 하기와 같은 항기생충 유효량의 하나 이상의 이속사졸린 활성제:
i) 화학식 (I) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure 112017106116119-pct00049
[식 중,
A1, A2, A3, A4, A5 및 A6 은 독립적으로 CR3 및 N 으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 단 A1, A2, A3, A4, A5 및 A6 중 최대 3 개는 N 이고;
B1, B2 및 B3 은 독립적으로 CR2 및 N 으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
W 는 O 또는 S 이고;
R1 은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 알킬시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 각각은 R6 으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
각각의 R2 는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 할로알킬술포닐, C1-C6 알킬아미노, C2-C6 디알킬아미노, C2-C4 알콕시카르보닐, -CN 또는 -NO2 이고;
각각의 R3 는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 할로알킬술포닐, C1-C6 알킬아미노, C2-C6 디알킬아미노, -CN 또는 -NO2 이고;
R4 는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 알킬시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, C2-C7 알킬카르보닐 또는 C2-C7 알콕시카르보닐이고;
R5 는 H, OR10, NR11R12 또는 Q1 이거나; C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 알킬시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 각각은 R7 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되거나;
R4 및 R5 는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 2 내지 6 개의 탄소 원자 및 임의로 N, S 및 O 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나의 부가 원자를 함유하는 고리를 형성하고, 상기 고리는 C1-C2 알킬, 할로겐, -CN, -NO2 및 C1-C2 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환되고;
각각의 R6 은 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, -CN 또는 -NO2 이고;
각각의 R7 은 독립적으로 할로겐; C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C3-C6 시클로알킬아미노, C2-C7 알킬카르보닐, C2-C7 알콕시카르보닐, C2-C7 알킬아미노카르보닐, C3-C9 디알킬아미노카르보닐, C2-C7 할로알킬카르보닐, C2-C7 할로알콕시카르보닐, C2-C7 할로알킬아미노카르보닐, C3-C9 디할로알킬아미노카르보닐, 히드록시, -NH2, -CN 또는 -NO2; 또는 Q2 이고;
각각의 R8 은 독립적으로 할로겐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 할로알킬술포닐, C1-C6 알킬아미노, C2-C6 디알킬아미노, C2-C4 알콕시카르보닐, -CN 또는 -NO2 이고;
각각의 R9 는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 할로알킬술포닐, C1-C6 알킬아미노, C2-C6 디알킬아미노, -CN, -NO2, 페닐 또는 피리디닐이고;
R10 은 H 이거나; C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 알킬시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 각각은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환되고;
R11 은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 알킬시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, C2-C7 알킬카르보닐 또는 C2-C7 알콕시카르보닐이고;
R12 는 H; Q3 이거나; C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 알킬시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 각각은 R7 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되거나;
R11 및 R12 는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 2 내지 6 개의 탄소 원자 및 임의로 N, S 및 O 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나의 부가 원자를 함유하는 고리를 형성하고, 상기 고리는 C1-C2 알킬, 할로겐, -CN, -NO2 및 C1-C2 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환되고;
Q1 은 페닐 고리, 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이거나, 8-, 9- 또는 10-원 융합 바이시클릭 고리 시스템 (1 개 이하의 O, 1 개 이하의 S 및 3 개 이하의 N 으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 임의로 함유함) 이고, 각각의 고리 또는 고리 시스템은 R8 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
각각의 Q2 는 독립적으로 페닐 고리 또는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고, 각각의 고리는 R9 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
Q3 은 페닐 고리 또는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고, 각각의 고리는 R9 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
n 은 0, 1 또는 2 임]; 및/또는
ii) 화학식 (II) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure 112017106116119-pct00050
[식 중,
R1 은 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 알킬시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이고, 이들 각각은 미치환되거나 하나 이상의 할로겐, 히드록시, 아미노, 알킬- 또는 디(알킬)아미노, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O)-, R7C(O)O-, R7C(O)NR8-, -CN 또는 -NO2 로 치환되고;
X 는 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이는 미치환되거나 하나 이상의 할로겐, 히드록시, 아미노, 알킬- 또는 디(알킬)아미노, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O)-, R7C(O)O-, R7C(O)NR8-, -CN 또는 -NO2 로 치환될 수 있고;
A1 은 산소이고;
A2 는 산소, NR2 또는 CR7R8 이고;
G 는 G-1 또는 G-2 이고
Figure 112017106116119-pct00051
(B1, B2, B3, B4 및 B5 는 독립적으로 N 또는 C-R9 임);
Y 는 수소, 할로겐, -CN 이거나; Y 는 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 또는 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고, 이 중 각각은 미치환되거나 하나 이상의 할로겐, 히드록시, 아미노, 알킬- 또는 디(알킬)아미노, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O)-, R7C(O)O-, R7C(O)NR8-, -CN 또는 -NO2 로 치환되거나; Y 는 Y-1, Y-2, Y-3, Y-4, Y-5, Y-6, Y-7, Y-8, Y-9, Y-10, Y-11, Y-12 또는 Y-13 임
(R2, R3 은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 티오알킬, 알킬티오알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, R10S(O)-, R10S(O)2-, R10C(O)-, R10C(S)-, R10R11NC(O)-, R10R11NC(S)-, R10OC(O)- 이고;
R4, R5 및 R6 은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 티오알킬, 알킬티오알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R7 및 R8 은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 티오알킬, 알킬티오알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐 또는 할로알키닐이고;
R9 는 수소, 할로겐, -CN 이거나 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 알킬시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이고, 이 중 각각은 미치환되거나 하나 이상의 할로겐, 히드록시, 아미노, 알킬- 또는 디(알킬)아미노, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O)-, R7C(O)O-, R7C(O)NR8-, -CN 또는 -NO2 로 치환되고;
R10, R11, R12 및 R13 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 티오알킬, 알킬티오알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐 또는 할로알키닐이거나;
R10 은 R11 과 함께 =O, =S 또는 =NR2 를 형성하거나;
R12 는 R13 과 함께 =O, =S 또는 =NR2 를 형성하고;
W 는 O, S 또는 NR2 이고;
n 은 1-4 이고;
m 은 0, 1 또는 2 임)]; 및/또는
iii) 화학식 (III) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure 112017106116119-pct00053
; 및/또는
iv) 화학식 (IV) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure 112017106116119-pct00054
; 및/또는
v) 화학식 (V) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure 112017106116119-pct00055
[식 중, R1, R2 및 R3 은 독립적으로 H, Cl, F 또는 CF3 이고;
Y 는 2라디칼 기
Figure 112017106116119-pct00056
이고;
T 는 미치환되거나, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록실, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬티오, 카르복시, 카르바모일, 또는 미치환되거나 알킬 부분에서 할로겐으로 치환될 수 있는 C2-C6-알카노일 기로 치환된 C1-C6-알킬 기임]; 및/또는
vi) 화학식 (VI) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure 112017106116119-pct00057
[식 중, Y 는 수소, 플루오로, 클로로 또는 브로모이고;
R1 은 할로겐, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로에톡시로부터 선택되는 2-4 개의 치환기로 치환된 페닐이고;
R2 는 메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 퍼플루오로에틸이고;
R3a 및 R3b 는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸 또는 플루오로메틸로부터 선택되거나; R3a 및 R3b 는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 조합하여 시클로펜틸 고리 또는 시클로헥실 고리를 형성함];
b) 폴록사머인 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 중합체;
c) 임의로, 하나 이상의 조용매;
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물.
3. 단락 2 에 있어서, 하기를 포함하는 지속형 주사용 제형으로서, 기타 약학적으로 허용가능한 중합체가 존재하지 않는 지속형 주사용 제형:
a) 항기생충 유효량의 하나 이상의 화학식 (I) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure 112017106116119-pct00058
[식 중,
A1, A2, A3, A4, A5 및 A6 은 독립적으로 CR3 및 N 으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 단 A1, A2, A3, A4, A5 및 A6 중 최대 3 개는 N 이고;
B1, B2 및 B3 은 독립적으로 CR2 및 N 으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
W 는 O 또는 S 이고;
R1 은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 알킬시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 각각은 R6 으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
각각의 R2 는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 할로알킬술포닐, C1-C6 알킬아미노, C2-C6 디알킬아미노, C2-C4 알콕시카르보닐, -CN 또는 -NO2 이고;
각각의 R3 는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 할로알킬술포닐, C1-C6 알킬아미노, C2-C6 디알킬아미노, -CN 또는 -NO2 이고;
R4 는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 알킬시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, C2-C7 알킬카르보닐 또는 C2-C7 알콕시카르보닐이고;
R5 는 H, OR10, NR11R12 또는 Q1 이거나; C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 알킬시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 각각은 R7 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되거나;
R4 및 R5 는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 2 내지 6 개의 탄소 원자 및 임의로 N, S 및 O 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나의 부가 원자를 함유하는 고리를 형성하고, 상기 고리는 C1-C2 알킬, 할로겐, -CN, -NO2 및 C1-C2 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환되고;
각각의 R6 은 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, -CN 또는 -NO2 이고;
각각의 R7 은 독립적으로 할로겐; C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C3-C6 시클로알킬아미노, C2-C7 알킬카르보닐, C2-C7 알콕시카르보닐, C2-C7 알킬아미노카르보닐, C3-C9 디알킬아미노카르보닐, C2-C7 할로알킬카르보닐, C2-C7 할로알콕시카르보닐, C2-C7 할로알킬아미노카르보닐, C3-C9 디할로알킬아미노카르보닐, 히드록시, -NH2, -CN 또는 -NO2 이거나; Q2 이고;
각각의 R8 은 독립적으로 할로겐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 할로알킬술포닐, C1-C6 알킬아미노, C2-C6 디알킬아미노, C2-C4 알콕시카르보닐, -CN 또는 -NO2 이고;
각각의 R9 는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 할로알킬술포닐, C1-C6 알킬아미노, C2-C6 디알킬아미노, -CN, -NO2, 페닐 또는 피리디닐이고;
R10 은 H 이거나; C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 알킬시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 각각은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환되고;
R11 은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 알킬시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, C2-C7 알킬카르보닐 또는 C2-C7 알콕시카르보닐이고;
R12 는 H; Q3 이거나; C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 알킬시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 각각은 R7 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되거나;
R11 및 R12 는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 2 내지 6 개의 탄소 원자 및 임의로 N, S 및 O 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나의 부가 원자를 함유하는 고리를 형성하고, 상기 고리는 C1-C2 알킬, 할로겐, -CN, -NO2 및 C1-C2 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환되고;
Q1 은 페닐 고리, 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리, 또는 8-, 9- 또는 10-원 융합 바이시클릭 고리 시스템 (1 개 이하의 O, 1 개 이하의 S 및 3 개 이하의 N 으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 임의로 함유함) 이고, 각각의 고리 또는 고리 시스템은 R8 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
각각의 Q2 는 독립적으로 페닐 고리 또는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고, 각각의 고리는 R9 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
Q3 은 페닐 고리 또는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고, 각각의 고리는 R9 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
n 은 0, 1 또는 2 임];
b) 폴록사머인 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 중합체;
c) 임의로, 하나 이상의 조용매;
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물.
4. 단락 3 에 있어서, 이속사졸린 활성제가 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 지속형 주사용 제형:
Figure 112017106116119-pct00059
[식 중,
R2 는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R4 는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R5 는 하나 이상의 R7 로 임의 치환된 C1-C4 알킬이고; R7 은 C2-C7 알킬카르보닐, C2-C7 알콕시카르보닐, C2-C7 알킬아미노카르보닐, C3-C9 디알킬아미노카르보닐, C2-C7 할로알킬카르보닐, C2-C7 할로알콕시카르보닐, C2-C7 할로알킬아미노카르보닐, C3-C9 디할로알킬아미노카르보닐이고;
n 은 0, 1 또는 2 임].
5. 단락 4 에 있어서, 이속사졸린 활성제가 화학식 (Ia) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 지속형 주사용 제형:
Figure 112017106116119-pct00060
.
6. 단락 1 또는 2 에 있어서, 이속사졸린 활성제가 거울상이성질체가 풍부한 지속형 주사용 제형.
7. 단락 6 에 있어서, 이속사졸린 활성제가 화학식 (S)-(Ia) 또는 (R)-(Ia) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 풍부한 지속형 주사용 제형:
Figure 112017106116119-pct00061
,
Figure 112017106116119-pct00062
.
8. 단락 2 에 있어서, 하기를 포함하는 지속형 주사용 제형으로서, 기타 약학적으로 허용가능한 중합체가 존재하지 않는 지속형 주사용 제형:
a) 항기생충 유효량의 하나 이상의 화학식 (II) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure 112017106116119-pct00063
[식 중,
R1 은 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 알킬시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이고, 각각은 미치환되거나 하나 이상의 할로겐, 히드록시, 아미노, 알킬- 또는 디(알킬)아미노, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O)-, R7C(O)O-, R7C(O)NR8-, -CN 또는 -NO2 로 치환되고;
X 는 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이는 미치환되거나 하나 이상의 할로겐, 히드록시, 아미노, 알킬- 또는 디(알킬)아미노, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O)-, R7C(O)O-, R7C(O)NR8-, -CN 또는 -NO2 로 치환될 수 있고;
A1 은 산소이고;
A2 는 산소, NR2 또는 CR7R8 이고;
G 는 G-1 또는 G-2 이고
Figure 112017106116119-pct00064
(B1, B2, B3, B4 및 B5 는 독립적으로 N 또는 C-R9 임);
Y 는 수소, 할로겐, -CN 이거나; Y 는 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 또는 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고, 이 중 각각은 미치환되거나 하나 이상의 할로겐, 히드록시, 아미노, 알킬- 또는 디(알킬)아미노, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O)-, R7C(O)O-, R7C(O)NR8-, -CN 또는 -NO2 로 치환되거나; Y 는 Y-1, Y-2, Y-3, Y-4, Y-5, Y-6, Y-7, Y-8, Y-9, Y-10, Y-11, Y-12 또는 Y-13 임
(R2, R3 은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 티오알킬, 알킬티오알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, R10S(O)-, R10S(O)2-, R10C(O)-, R10C(S)-, R10R11NC(O)-, R10R11NC(S)-, R10OC(O)- 이고;
R4, R5 및 R6 은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 티오알킬, 알킬티오알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R7 및 R8 은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 티오알킬, 알킬티오알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐 또는 할로알키닐이고;
R9 는 수소, 할로겐, -CN 이거나 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 알킬시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이고, 각각은 미치환되거나 하나 이상의 할로겐, 히드록시, 아미노, 알킬- 또는 디(알킬)아미노, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O)-, R7C(O)O-, R7C(O)NR8-, -CN 또는 -NO2 로 치환되고;
R10, R11, R12 및 R13 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 티오알킬, 알킬티오알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐 또는 할로알키닐이거나;
R10 은 R11 과 함께 =O, =S 또는 =NR2 를 형성하거나;
R12 는 R13 과 함께 =O, =S 또는 =NR2 를 형성하고;
W 는 O, S 또는 NR2 이고;
n 은 1 내지 4 이고;
m 은 0, 1 또는 2 임)];
b) 폴록사머인 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 중합체;
c) 임의로, 하나 이상의 조용매;
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물.
9. 단락 8 에 있어서, 이속사졸린 활성제가 화학식 II-1.001 내지 II-1.025 또는 II-2.001 내지 II-2.018 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 지속형 주사용 제형:
화합물 II-1.001 내지 II-1.025
Figure 112017106116119-pct00067
화합물 II-2.001 내지 II-2.018
Figure 112017106116119-pct00069
.
10. 단락 2 에 있어서, 이속사졸린 활성제가 화학식 (III) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 지속형 주사용 제형:
Figure 112017106116119-pct00070
.
11. 단락 2 에 있어서, 이속사졸린 화합물이 화학식 (IV) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 지속형 주사용 제형:
Figure 112017106116119-pct00071
.
12. 단락 2 에 있어서, 이속사졸린 화합물이 화학식 (Va) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 지속형 주사용 제형:
Figure 112017106116119-pct00072
.
13. 단락 2 에 있어서, 이속사졸린 화합물이 화학식 (VIa) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 지속형 주사용 제형:
Figure 112017106116119-pct00073
.
14. 단락 1 에 있어서, 폴록사머가 폴록사머 124 또는 폴록사머 P-181, P-188, P-237, P338 또는 P407 인 지속형 주사용 제형.
15. 단락 1 에 있어서, 조용매가 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 벤질 알코올 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜인 지속형 주사용 제형.
16. 단락 1 에 있어서, 하기를 포함하는 지속형 주사용 조성물:
a) 약 5 내지 30% (w/v) 의 화학식 (I) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure 112017106116119-pct00074
[식 중,
A1, A2, A3, A4, A5 및 A6 은 독립적으로 CR3 및 N 으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 단 A1, A2, A3, A4, A5 및 A6 중 최대 3 개는 N 이고;
B1, B2 및 B3 은 독립적으로 CR2 및 N 으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
W 는 O 또는 S 이고;
R1 은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 알킬시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 각각은 R6 으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
각각의 R2 는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 할로알킬술포닐, C1-C6 알킬아미노, C2-C6 디알킬아미노, C2-C4 알콕시카르보닐, -CN 또는 -NO2 이고;
각각의 R3 은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 할로알킬술포닐, C1-C6 알킬아미노, C2-C6 디알킬아미노, -CN 또는 -NO2 이고;
R4 는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 알킬시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, C2-C7 알킬카르보닐 또는 C2-C7 알콕시카르보닐이고;
R5 는 H, OR10, NR11R12 또는 Q1 이거나; C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 알킬시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 각각은 R7 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되거나;
R4 및 R5 는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 2 내지 6 개의 탄소 원자 및 임의로 N, S 및 O 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나의 부가 원자를 함유하는 고리를 형성하고, 상기 고리는 C1-C2 알킬, 할로겐, -CN, -NO2 및 C1-C2 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환되고;
각각의 R6 은 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, -CN 또는 -NO2 이고;
각각의 R7 은 독립적으로 할로겐; C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C3-C6 시클로알킬아미노, C2-C7 알킬카르보닐, C2-C7 알콕시카르보닐, C2-C7 알킬아미노카르보닐, C3-C9 디알킬아미노카르보닐, C2-C7 할로알킬카르보닐, C2-C7 할로알콕시카르보닐, C2-C7 할로알킬아미노카르보닐, C3-C9 디할로알킬아미노카르보닐, 히드록시, -NH2, -CN 또는 -NO2; 또는 Q2 이고;
각각의 R8 은 독립적으로 할로겐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 할로알킬술포닐, C1-C6 알킬아미노, C2-C6 디알킬아미노, C2-C4 알콕시카르보닐, -CN 또는 -NO2 이고;
각각의 R9 는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 할로알킬술포닐, C1-C6 알킬아미노, C2-C6 디알킬아미노, -CN, -NO2, 페닐 또는 피리디닐이고;
R10 은 H 이거나; C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 알킬시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 각각은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환되고;
R11 은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 알킬시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, C2-C7 알킬카르보닐 또는 C2-C7 알콕시카르보닐이고;
R12 는 H; Q3 이거나; C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 알킬시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 각각은 R7 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되거나;
R11 및 R12 는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 2 내지 6 개의 탄소 원자 및 임의로 N, S 및 O 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나의 부가 원자를 함유하는 고리를 형성하고, 상기 고리는 C1-C2 알킬, 할로겐, -CN, -NO2 및 C1-C2 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환되고;
Q1 은 페닐 고리, 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리, 또는 8-, 9- 또는 10-원 융합 바이시클릭 고리 시스템 (1 개 이하의 O, 1 개 이하의 S 및 3 개 이하의 N 으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 임의로 함유함) 이고, 각각의 고리 또는 고리 시스템은 R8 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
각각의 Q2 는 독립적으로 페닐 고리 또는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고, 각각의 고리는 R9 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
Q3 은 페닐 고리 또는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고, 각각의 고리는 R9 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
n 은 0, 1 또는 2 임];
b) 폴록사머인 약학적으로 허용가능한 중합체;
c) 임의로, 약 5% 내지 40% (w/v) 의, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 에탄올 및 이소프로판올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 조용매;
d) 임의로, 약 0.01% 내지 약 2.0% (w/v) 의 항산화제; 및
e) 임의로 약 0.01% 내지 약 5.0% (w/v) 의 약학적으로 허용가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물
(이때, 상기 지속형 주사용 조성물에 존재하는 유일한 약학적으로 허용가능한 중합체는 폴록사머이고, 폴록사머는 보충되어 조성물 100% 를 나타내는 비율로 전체 조성물 중에 존재함).
17. 단락 1 에 있어서, 제형이 약 3 내지 6 개월 동안 기생충을 치료 또는 예방하는 지속형 주사용 제형.
18. 단락 1 에 있어서, 제형이 약 5 내지 6 개월 동안 기생충을 치료 또는 예방하는 지속형 주사용 제형.
19. 단락 1 에 있어서, 제형이 약 6 개월 동안 기생충을 치료 또는 예방하는 지속형 주사용 제형.
20. 단락 1 에 있어서, 제형이 약 7 개월 동안 기생충을 치료 또는 예방하는 지속형 주사용 제형.
21. 단락 17, 18 또는 19 중 어느 하나에 있어서, 기생충이 벼룩 또는 진드기인 지속형 주사용 제형.
22. 단락 1 에 있어서, 하기를 포함하는 지속형 주사용 제형:
a) 약 5 내지 30% (w/v) 의 화학식 (Ia) 의 이속사졸린 활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure 112017106116119-pct00075
b) 폴록사머인 약학적으로 허용가능한 중합체;
c) 임의로, 약 5% 내지 40% (w/v) 의, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 에탄올 및 이소프로판올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 조용매;
d) 임의로, 약 0.01% 내지 약 2.0% (w/v) 의 항산화제; 및
e) 임의로, 약 0.01% 내지 약 5.0% (w/v) 의 약학적으로 허용가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물
(이때, 상기 지속형 주사용 조성물에 존재하는 유일한 약학적으로 허용가능한 중합체는 폴록사머이고, 폴록사머는 보충되어 조성물 100% 를 나타내는 비율로 전체 조성물 중에 존재함).
23. 단락 19 에 있어서, 이속사졸린 화합물이 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 지속형 주사용 제형:
Figure 112017106116119-pct00076
.
24. 단락 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 유효량의 하나 이상의 부가 약학적 활성제를 추가로 포함하는 지속형 주사용 제형.
25. 단락 24 에 있어서, 부가 약학적 활성제가 마크로시클릭 락톤인 지속형 주사용 제형.
26. 단락 25 에 있어서, 마크로시클릭 락톤이 아바멕틴, 디마덱틴, 도라멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 이베르멕틴, 라티덱틴, 레피멕틴, 셀라멕틴, ML-1,694,554, 밀베멕틴, 밀베마이신 D, 목시덱틴 또는 네마덱틴인 지속형 주사용 제형.
27. 단락 1 에 따른 지속형 주사용 제형을 이를 필요로 하는 동물에 투여하는 것을 포함하는, 3 내지 6 개월의 기간 동안 상기 동물에서의 기생충 치료 또는 예방 방법.
28. 단락 27 에 있어서, 동물이 개, 고양이, 양 또는 소인 방법.
29. 단락 27 에 있어서, 기생충이 약 5 내지 6 개월 동안 치료 또는 예방되는 방법.
30. 단락 27 에 있어서, 기생충이 약 6 개월 동안 치료 또는 예방되는 방법.
31. 단락 27 에 있어서, 기생충이 벼룩 및/또는 진드기인 방법.
32. 동물에 대해 또는 동물에서 기생충에 의한 체내 침입 또는 감염을 치료 또는 예방하기 위한, 지속형 주사용 제형의 제조에서의 이속사졸린의 용도.
* * *
본 발명의 상세한 각종 구현예에서 이와 같이 기재된 바, 상기 단락에서 정의된 본 발명이, 그 수많은 명백한 변형이 본 발명의 취지 또는 범위를 벗어나지 않으면서 가능하기 때문에 상기 설명에 나열된 특정한 세부사항에 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (32)

  1. 비-인간 동물에서의 기생충에 의한 체내 침입 또는 감염의 치료 또는 예방을 위한 지속형 주사용 제형으로서, 기생충이 벼룩, 진드기, 또는 벼룩 및 진드기이고, 하기를 포함하는 지속형 주사용 제형:
    a) 5 내지 30% (w/v) 의, 항기생충 유효량의 하나 이상의 화학식 (Ib) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 이속사졸린 활성제:

    [식 중,
    R2 는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    R4 는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R5 는 하나 이상의 R7 로 임의 치환된 C1-C4 알킬이고; R7 은 C2-C7 알킬카르보닐, C2-C7 알콕시카르보닐, C2-C7 알킬아미노카르보닐, C3-C9 디알킬아미노카르보닐, C2-C7 할로알킬카르보닐, C2-C7 할로알콕시카르보닐, C2-C7 할로알킬아미노카르보닐, C3-C9 디할로알킬아미노카르보닐이고;
    n 은 0, 1 또는 2 임];
    b) 폴록사머 124 또는 폴록사머 181; 및
    c) 5% 내지 40% (w/v) 의, 에탄올, 이소프로판올, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 조용매
    (이 때, 상기 지속형 주사용 제형에 존재하는 유일한 약학적으로 허용가능한 중합체는 폴록사머이고, 폴록사머는 보충되어 조성물 100% 를 나타내는 비율로 전체 조성물 중에 존재함).
  2. 제 1 항에 있어서, 하기를 추가로 포함하는 지속형 주사용 제형:
    d) 0.01% 내지 2.0% (w/v) 의 항산화제 및 e) 0.01% 내지 5.0% (w/v) 의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물; 또는
    d) 0.01% 내지 2.0% (w/v) 의 항산화제; 또는
    e) 0.01% 내지 5.0% (w/v) 의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 이속사졸린 활성제가 화학식 (Ia) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 지속형 주사용 제형:
    Figure 112023015749982-pct00088
    .
  4. 제 1 항에 있어서, 이속사졸린 활성제가 거울상이성질체가 풍부한 지속형 주사용 제형.
  5. 제 4 항에 있어서, 이속사졸린 활성제가 화학식 (S)-(Ia) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 풍부한 지속형 주사용 제형:
    Figure 112023015749982-pct00089
    .
  6. 제 1 항에 있어서, 제형이 3 내지 6 개월 동안 기생충에 의한 체내 침입 또는 감염을 치료 또는 예방하는 지속형 주사용 제형.
  7. 제 1 항에 있어서, 제형이 5 내지 6 개월 동안 기생충에 의한 체내 침입 또는 감염을 치료 또는 예방하는 지속형 주사용 제형.
  8. 제 1 항에 있어서, 제형이 6 개월 동안 기생충에 의한 체내 침입 또는 감염을 치료 또는 예방하는 지속형 주사용 제형.
  9. 제 1 항에 있어서, 제형이 7 개월 이상 동안 기생충에 의한 체내 침입 또는 감염을 치료 또는 예방하는 지속형 주사용 제형.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 하나 이상의 부가 약학적 활성제를 추가로 포함하는 지속형 주사용 제형.
  11. 제 10 항에 있어서, 부가 약학적 활성제가 마크로시클릭 락톤인 지속형 주사용 제형.
  12. 제 11 항에 있어서, 마크로시클릭 락톤이 아바멕틴(abamectin), 디마덱틴(dimadectin), 도라멕틴(doramectin), 에마멕틴(emamectin), 에프리노멕틴(eprinomectin), 이베르멕틴(ivermectin), 라티덱틴(latidectin), 레피멕틴(lepimectin), 셀라멕틴(selamectin), ML-1,694,554, 밀베멕틴(milbemectin), 밀베마이신 D(milbemycin D), 목시덱틴(moxidectin) 또는 네마덱틴(nemadectin) 인 지속형 주사용 제형.
  13. 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 지속형 주사용 제형을 이를 필요로 하는 비-인간 동물에 투여하는 것을 포함하는, 3 내지 6 개월의 기간 동안 상기 비-인간 동물에서 기생충에 의한 감염 또는 체내 침입을 치료 또는 예방하는 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 동물이 개, 고양이, 양 또는 소인 방법.
  15. 제 13 항에 있어서, 기생충에 의한 감염 또는 체내 침입이 5 내지 6 개월 동안 치료 또는 예방되는 방법.
  16. 제 13 항에 있어서, 기생충에 의한 감염 또는 체내 침입이 6 개월 동안 치료 또는 예방되는 방법.
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