BR112012025203B1 - Composições parasiticidas compreendendo múltiplos agentes ativos e usos das mesmas - Google Patents

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Abstract

composições parasiticdas compreendendo múltiplos agentes ativos, método e usos das mesmas. esta invenção se refere a composições para o combate a ectoparasitas e endoparasitas em animais, compreendendo pelo menos um 1-arilpirazol, pelo menos uma lactona macrocícilica, pelo menos um regulador de crescimento de insetos e pelo menos um composto anti-helmíntico, em combinação com um veículo farmaceuticamente acietável. esta invenção também proporciona métodos aperfeiçoados para erradicação, controle e prevenção de infecções e infestações de parasitas em um animal, que compreende a administração das composições da invenção ao animal em necessidade das mesmas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: “COMPOSIÇÕES PARASITICIDAS COMPREENDENDO MÚLTIPLOS AGENTES ATIVOS E USOS DAS MESMAS.
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica o benefício de prioridade do Pedido Provisório norte-americano US No. 61/320,559 depositado em 2 de abril de 2010, que é aqui incorporado por referência na sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece composições veterinárias compreendendo pelo menos um agente ativo de 1-arilpirazol, pelo menos um agente ativo de lactona macrocíclica, pelo menos um agente ativo de regulador de crescimento de insetos (IGR) e pelo menos um agente ativo anti-helmíntico para controlar ectoparasitas e endoparasitas em animais; o uso destas composições contra ectoparasitas e endoparasitas e os métodos para a prevenção ou tratamento de infecções e infestações parasitárias em animais.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Animais, como mamíferos e aves, muitas vezes são suscetíveis a infestações/infecções por parasita. Estes parasitas podem ser ectoparasitas, tais como insetos, e endoparasitas, como filárias e outros vermes. Animais domésticos, tais como cães e gatos, são frequentemente infestados com um ou mais dos ectoparasitas a seguir:
- pulgas (por exemplo, Ctenocephalides spp., tais como Ctenocephalides felis e semelhantes),
- carrapatos (por exemplo, Rhipicephalus spp., Ixodes spp., Dermacentor spp., Amblyoma spp. e semelhantes),
- ácaros (por exemplo, Demodex spp., Sarcoptes spp., Otodectes spp. e semelhantes),
- piolhos (por exemplo, Trichodectes spp., Cheyletiella spp., Lignonathus spp. e semelhantes),
- mosquitos (Aedes spp., Culux spp., Anopheles spp. e semelhantes) e
- moscas (Hematobia spp., Musca spp., Stomoxys spp., Dematobia spp., Coclyomia spp. e semelhantes) .
As pulgas são um problema particular porque não só elas adversamente afetam a saúde do animal ou humana, mas também causam uma grande dose de estresse psicológico. Além disso, as pulgas são também vetores de agentes patogênicos nos animais e nos seres humanos, tais como a tênia canina (Dipylidium caninum).
Da mesma forma, os carrapatos são também prejudiciais para a saúde física e psicológica do animal ou humana. No entanto, o problema mais sério associado com carrapatos é que eles são os vetores de agentes patogênicos tanto em seres humanos e animais. As principais doenças que são causadas por carrapatos incluem borrelioses (doença de Lyme, causada por Borrelia burgdorferi), babesioses (ou piroplasmoses causadas por Babesia spp.) e ricketsioses (também conhecidas como febre maculosa). Carrapatos também liberam toxinas que causam a inflamação ou paralisia no hospedeiro. Ocasionalmente, estas toxinas são fatais para o hospedeiro.
Da mesma forma, os animais de criação são também suscetíveis à infestação de parasitas. Por exemplo, os bovinos são afetados por um grande número de parasitas. Um parasita que é muito prevalente entre os animais de criação é o carrapato do gênero Boophilus, especialmente os da espécie microplus (carrapato bovino), decoloratus e annulatus. Carrapatos, tais como Boophilus microplus, são particularmente difíceis de controlar porque eles vivem no pasto onde os animais de criação pastam.
Animais e seres humanos também sofrem de infecções endoparasiticidas incluindo, por exemplo, a helmintíase que é mais frequentemente causada por um grupo de vermes parasitas categorizados como cestódeos (tênia), nematódeos (lombriga) e trematódeos (vermes ou fascíolas). Estes parasitas afetam adversamente a nutrição do animal e causam graves perdas econômicas em suínos, ovelhas, cavalos e gado, bem como afetam animais domésticos e aves de criação.
Outros parasitas que ocorrem no trato gastrointestinal de animais e seres humanos incluem Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Toxocara, Toxascaris, Trichiris, Enterobius e parasitas que são encontrados no sangue ou outros tecidos e órgãos, tais como vermes filariais e as fases extra intestinais de Strogyloides, Toxocara e Trichinella.
Compostos 1-arilpirazóis são uma classe de produtos químicos bem conhecidos na técnica e alguns compostos desta classe têm sido considerados potencialmente ativos contra uma ampla faixa de pragas e parasitas que são prejudiciais para plantas e animais. Por exemplo, os derivados de 1arilpirazol são conhecidos na técnica por prevenir, tratar ou controlar infestações de ectoparasitas em mamíferos, tais como gatos, cães e gado. Certos 1-arilpirazóis e a sua utilização contra pragas, são descritos nos documentos de patente norte-americanos US N°s 2005/0182048; 2006/0135778; 2008/0132487; 2008/0031902; e nas patentes norte-amaricanas
de Nos 4,963,575; 5,122,530; 5,232,940; 5,236,938;
5, 246,255 , 5,547,974 ; 5,567,429; 5,576,429; 5,608,077;
5, 714,191; 5,814,652; 5,885,607; 5,567,429; 5,817,688;
5, 885,607; 5,916,618; 5,922,885; 5,994,386; 6,001,384;
6, 010,710; 6,057,355; 6,069,157; 6,083,519; 6,090,751;
6, 096,329; 6,124,339; 6,180,798; 6,335,357; 6,350,771;
6,372,774 ; 6,395,906; 6,413,542; 6,685,954 e 7,468,381. Ver também os documentos: EP 0 234 119, EP 0 295 117, EP 0 352 944, EP 0 500 209, EP 0 780 378, EP 0 846 686 e EP 0 948 485, todos os quais são aqui incorporados por referência na sua totalidade.
Os compostos das famílias definidas nestas patentes são extremamente ativos e um destes compostos, 5-amino-3ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluormetilfenil)-4-trifluor metil sulfinilpirazol ou fipronil, é particularmente eficaz contra pestes, incluindo pulgas e carrapatos.
Estes compostos são descritos como tendo atividade contra um grande número de parasitas, incluindo insetos e ácaros, em campos tão variados como agricultura, saúde pública e medicina veterinária. O ensinamento geral destes documentos indica que estes compostos ativos podem ser administrados por diferentes vias: oral, parenteral, percutânea e tópica. A administração tópica compreende, em particular, soluções para pele (pour-on ou spot-on), sprays, poções, banhos, preparados para chuveiros, jatos, pós, preparados em gorduras, xampús, cremes, etc. As soluções para pele do tipo pour-on podem ser concebidas para administração percutânea.
Outros compostos que são conhecidos na técnica por prevenir, tratar ou controlar infestações de endo- e ectoparasitas incluem derivados de milbemicina ou avermectina, que são compostos naturais ou semi-sintéticos que contêm um anel macrocíclico de 16 membros. As séries de compostos de avermectina e milbemicina são potentes agentes anti-helmínticos e antiparasitários contra uma vasta faixa de parasitas internos e externos. As avermectinas naturais, como um produto, são divulgadas na patente norte-americana US 4,310,519 de Albers-Schonberg, e col. e os compostos 22, 23-di-hidro-avermectina são revelados em Chabala, e col., patente norte-americana US 4,199,569. Para uma discussão geral de avermectinas, que inclui uma discussão da utilização das mesmas em humanos e animais, ver Ivermectin and Abamectin, WC Campbell, ed., Springer-Verlag, Nova York (1989). Milbemicinas de ocorrência natural são descritas em Aoki e col., patente norte-americana US No. 3,950,360.
O documento US 2008/031902 descreve certos compostos de 1-arilpirazol que são substituídos na posição 5 do anel de pirazol com grupos alquila ou haloalquila C1-C4. Estes compostos foram também determinados como sendo particularmente eficazes contra pulgas e carrapatos.
As patentes norte-americanas US Nos 6,096,329 e 6,685,954, ambas aqui incorporadas por referência, descrevem combinações sinérgicas de compostos 1-arilpirazol e um regulador de crescimento de insetos (IGR) como agente ativo, tal como (S)-metopreno, que são altamente eficazes contra os ectoparasitas.
Outros agentes farmacêuticos ou terapêuticos são aqueles conhecidos na técnica para o tratamento de infecções parasitárias causadas por nematódeos e trematódeos. A fim de tratar infecções por cestódeos (e trematódeos) em animais de sangue quente, é conhecida a administração de derivados de 2-acil-4-oxo-pirazinoisoquinolina ao animal (ver, por exemplo, a patente norteamericana US 4,001,441, aqui incorporada por referência). Um composto desta classe que é muitas vezes usado para tratar infecções por cestódeos e nematódeos é o praziquantel, que tem a seguinte estrutura:
O praziquantel pode ser usado no tratamento de infecções de endoparasitas incluindo infecções por vermes do fígado ou Schistosoma.
O praziquantel atua causando graves espasmos e paralisia dos músculos do verme.
As patentes norte-americanas US Nos 6,482,425;
6,426,333; 6,962,713 e 6,998,131, todas incorporadas por referência na sua totalidade, descrevem composições que compreendem as combinações de compostos arilpirazol e agentes ativos de lactona macrocíclica que são eficazes contra ectoparasitas e endoparasitas.
Apesar das composições que compreendem agentes ativos arilpirazol isoladamente ou em combinação com outros agentes ativos descritos nos documentos acima, existe uma necessidade de composições veterinárias e métodos com eficácia e espectro de cobertura melhorados para proteger os animais tanto contra endoparasitas quanto ectoparasitas. INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA
Quaisquer pedidos de patente anteriores e todos os documentos neles citados ou durante sua análise (documentos citados no pedido de patente) e todos os documentos citados ou referenciados nos documentos citados no pedido de patente e todos os documentos citados ou referenciados no presente pedido (documentos aqui citados) e todos os documentos citados ou referenciados em documentos aqui citados, juntamente com quaisquer instruções de fabricante, descrições, especificações de produto e folhetos explicativos de produto de todos os produtos mencionados neste documento ou em qualquer documento aqui incorporado por referência, são aqui incorporados por referência e podem ser utilizados na prática da invenção.
A citação ou identificação de qualquer documento neste pedido de patente não é uma admissão de que tal documento está disponível como estado da técnica para a presente invenção.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção proporciona composições e formulações que compreendem pelo menos um composto 1arilpirazol, em combinação com pelo menos um composto de lactona macrocíclica, pelo menos um composto regulador do crescimento de insetos e pelo menos um composto antihelmíntico; usos ou usos veterinários dos mesmos para o tratamento ou profilaxia de infecções parasitárias e infestações de animais (tanto selvagem como domesticado), incluindo animais de criação e animais de companhia, como cães, gatos, cavalos, galinhas, ovelhas, cabras, porcos, perus e gado, com o objetivo de livrar esses hospedeiros de parasitas comumente encontrados nestes animais. Em concretizações preferidas, a composição tópica veterinária da presente invenção é apresentada vantajosamente sob a forma de uma formulação spot-on ou pour-on para aplicação em áreas localizadas no animal a ser tratado.
A invenção também fornece métodos para o tratamento ou prevenção de infecções parasitárias e infestações em animais, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo pelo menos um 1arilpirazol, em combinação com pelo menos um composto de lactona macrocíclica, pelo menos um composto IGR e pelo menos um agente ativo anti-helmíntico no animal. Surpreendentemente, verificou-se que as composições e as formulações inventivas aqui descritas apresentam eficácia superior de espectro amplo contra endoparasitas e ectoparasitas prejudiciais por um período longo, em comparação com as composições conhecidas no estado da técnica.
Em uma concretização, a invenção fornece composições tópicas veterinárias que compreendem quantidades eficazes de pelo menos um 1-arilpirazol de fórmula (I) ou de fórmula (IA), a seguir, em que as variáveis X, R1, R2, R2a, R3, R3a, R4, R4a, R5, R6, R6a R7 e R13a são como aqui definidas, em combinação com pelo menos um agente ativo IGR, pelo menos um agente ativo lactona macrocíclica e pelo menos um agente ativo anti-helmíntico e um veículo líquido farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável.
Em algumas concretizações preferidas, as composições tópicas veterinárias e os métodos compreendem fipronil. Em outras concretizações preferidas, o agente ativo de lactona macrocíclica é um agente ativo de avermectina ou milbemicina, incluindo, mas não limitado a, eprinomectina, ivermectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, milbemicina oxima ou moxidectina.
Em outras concretizações preferidas, as composições e métodos da presente invenção compreendem os agentes ativos IGR (S)-metopreno, piriproxifeno, hidropreno, ciromazina, fluazuron, lufenuron ou novaluron. Em outras concretizações, as composições e os métodos compreendem pelo menos um dentre: tiabendazol, oxibendazol, mebendazol, fenbendazol, oxfendazol, albendazol, triclabendazol, febantel, levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, um agente ativo de amino acetonitrila ou um agente ativo ariloazol-2-il cianoetilamino.
Em algumas concretizações, a composição tópica veterinária da invenção pode compreender um álcool ou um éster C1-C10, um ácido graxo saturado ou ésteres C10-C18, um ácido graxo mono-insaturado ou éster C10-C18, um monoéster ou diéster de um diácido alifático, monoésteres de glicerol, um diéster de glicerol, um triéster de glicerol, um glicol, um éter de glicol, um éster de glicol, um carbonato de glicol, um polietileno glicol, um monoéter de polietileno glicol, um diéter de polietileno glicol, um monoéster de polietileno glicol, um diéster de polietilenoglicol ou uma mistura destes como componentes no veículo ou diluente farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável. Em outras concretizações, as composições podem incluir acetona, acetonitrila, álcool benzílico, etanol, isopropanol, adipato de di-isobutila, adipato de diisopropila, glicerol formal, butil diglicol, dipropileno glicol n-butil éter, etileno glicol monoetil éter, etileno glicol monometil éter, polietilenoglicóis líquidos, propilenoglicol monometil éter, propileno-glicol monoetil éter, dimetil isosorbida, 2-pirrolidona, Nmetilpirrolidona, dietilenoglicol monoetil éter, triacetina, acetato de butila, acetato de octila, carbonato de propileno, carbonato de butileno, dimetil sulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida ou qualquer combinação destes no veículo ou diluente farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável.
Um objetivo da invenção reside no fato de não incluir, no âmbito da invenção, qualquer produto previamente conhecido, o processo de fabricação do produto ou um método de utilização do produto de tal forma que os depositantes se reservam o direito de por este meio divulgar uma ressalva quanto a qualquer produto previamente conhecido, processo ou método. Deve ainda ser notado que a invenção não tem a intenção de englobar, dentro do escopo da invenção, qualquer produto, processo ou fabricação de produto ou método de utilização do produto, que não corresponda à descrição escrita e aos requisitos de capacitação do USPTO (35 USC § 112, primeiro parágrafo) ou EPO (artigo 83 da EPC), de tal forma que os depositantes se reservam o direito e decidem divulgar um aviso com relação a qualquer produto, processo de fabricação de produto ou método de usar produto descritos anteriormente.
Estas e outras formas de realização são divulgadas ou são óbvias e englobadas pela seguinte descrição detalhada. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção proporciona composições novas e inventivas que compreendem pelo menos um composto 1arilpirazol em combinação com pelo menos um composto lactona macrocíclica, pelo menos um regulador de crescimento de insetos (IGR) e pelo menos um composto antihelmíntico, juntamente com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
As composições da invenção podem estar numa variedade de formas adequadas para diferentes formas de administração, incluindo, mas não se limitando a, formulações orais, formulações injetáveis e formulações tópicas, cutâneas ou subcutâneas.
Em algumas concretizações da invenção, as composições se encontram, de preferência, numa forma que seja adequada para administração tópica, que inclui formulações spot-on que são aplicadas a uma área localizada em um animal. Formulações tópicas pour-on são também englobadas pela presente invenção. Estas formulações surpreendentemente fornecem proteção eficaz aos animais contra ambos os ectoparasitas e endoparasitas, por um período de tempo prolongado.
Em um aspecto, a invenção proporciona composições tópicas que compreendem pelo menos um composto 1arilpirazol em combinação com pelo menos um composto lactona macrocíclica, pelo menos um agente ativo IGR e pelo menos um composto anti-helmíntico, juntamente com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Numa concretização, as composições da invenção compreendem pelo menos um composto de avermectina ou milbemicina. Em outra concretização, aquele pelo menos um composto de avermectina ou milbemicina incluído nas composições é abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, moxidectina ou nemadectina.
Também são fornecidos métodos e usos para o tratamento e/ou profilaxia de infecções e infestações parasitárias de animais, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação da invenção ao animal.
A invenção inclui, pelo menos, as seguintes características:
(a) A invenção fornece novas composições que exibem uma atividade superior contra parasitas de animais compreendendo pelo menos um composto 1-arilpirazol em combinação com pelo menos um composto de lactona macrocíclica, pelo menos um IGR e pelo menos um agente ativo anti-helmíntico ou sais farmaceuticamente aceitáveis,
solvatos ou hidratos dos mesmos, em conjunto com um veículo
ou diluente farmaceuticamente aceitável;
(b) formulações tópicas veterinárias que apresentam
atividade superior contra l parasitas de animais
compreendendo pelo menos um composto 1-arilpirazol em combinação com pelo menos um agente ativo de lactona macrocíclica, pelo menos um IGR e pelo menos um composto anti-helmíntico ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos ou hidratos dos mesmos, juntamente com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável;
(c) composições veterinárias compreendendo fipronil em combinação com pelo menos um agente ativo de lactona macrocíclica, pelo menos um regulador de crescimento de insetos (IGR) e pelo menos um composto anti-helmíntico ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos ou hidratos dos mesmos e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável;
(d) composições veterinárias compreendendo fipronil em combinação com pelo menos um composto dentre abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, moxidectina ou nemadectina, pelo menos um regulador de crescimento de insetos (IGR) e pelo menos um composto anti-helmíntico ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos ou hidratos dos mesmos e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável;
(e) composição veterinária compreendendo fipronil em combinação com pelo menos um composto dentre abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, moxidectina ou nemadectina, pelo menos um composto IGR, que imita hormônios juvenis ou 5 que inibe a síntese de quitina e pelo menos um composto anti-helmíntico ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos ou hidratos dos mesmos e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável;
(f) formulações tópicas veterinárias spot-on, que compreendem fipronil em combinação com pelo menos um composto dentre abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, moxidectina ou nemadectina, pelo menos um composto IGR, que 15 imita hormônios juvenis ou que inibe a síntese de quitina e pelo menos um composto anti-helmíntico ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos ou hidratos dos mesmos e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável;
(g) métodos para o tratamento ou prevenção de infecções e infestações parasitárias num animal compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo pelo menos um composto 1 arilpirazol em combinação com pelo menos um agente ativo de lactona macrocíclica, pelo menos um composto IGR e pelo menos um agente ativo anti-helmíntico ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos ou hidratos dos mesmos, juntamente com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável;
(h) uso de composições veterinárias compreendendo pelo menos um composto 1-arilpirazol em combinação com pelo menos um agente ativo de lactona macrocíclica, pelo menos um IGR e pelo menos um composto anti-helmíntico ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos ou hidratos dos mesmos, juntamente com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável na prevenção ou tratamento de parasitas de animais.
Neste relatório descritivo e nas reivindicações, os termos tais como compreende, compreendendo, contendo tendo e similares podem ter o significado que lhes é atribuído na lei de Patentes norte-americana e podem significar inclui, incluindo e semelhantes; os termos consistindo essencialmente de ou consiste essencialmente também têm o significado atribuído na lei norte-americana de Patentes e o termo é aberto, permitindo a presença de mais do que aquilo que é recitado enquanto características básicas ou novas de que é recitado e não são alteradas pela presença de mais do que aquilo que é recitado, mas exclui concretizações do estado da técnica.
Deve também ser notado que no presente relatório descritivo e nas reivindicações e/ou parágrafos, os compostos da invenção têm a intenção de incluir todos os estereoisômeros e formas cristalinas (que incluem as formas hidratadas, formas polimórficas e formas amorfas, com até 15% em peso da estrutura cristalina) da mesma.
Definições
Os termos aqui utilizados terão o seu significado usual na técnica, a menos que especificado de outro modo. As porções orgânicas mencionadas nas definições das variáveis de fórmula (I) ou (IA) são - tal como o termo “halogênio - termos coletivos para as listagens individuais dos membros individuais do grupo. O prefixo CnCm indica, em cada caso, o número possível de átomos de carbono no grupo.
O termo animal é aqui utilizado para incluir todos os mamíferos, aves e peixes e também inclui todos os vertebrados, incluindo os seres humanos. Os animais incluem, mas não estão limitados a, seres humanos, gatos, cães, gado, galinhas, vacas, veados, cabras, cavalos, lhamas, porcos, ovelhas e iaques. Inclui também um animal individual em todos os estágios de desenvolvimento, incluindo os estágios embrionário e fetal.
O termo alquila se refere a hidrocarbonetos saturados lineares, ramificados, cíclicos, primários, secundários ou terciários, incluindo aqueles tendo 1 a 20 átomos de carbono. Em algumas concretizações, os grupos alquila incluirão grupos alquila C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6 ou C1-C4. Exemplos de alquila C1-C10 incluem, mas não estão limitados a, metila, etila, propila, 1-metiletila, butila,
1-metilpropila, 2-metilpropila, 1,1-dimetiletila, pentila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 2,2dimetilpropila, 1-etilpropila, hexila, 1,1-dimetilpropila,
1,2-dimetilpropila, 1-metilpentila, 2-metilpentila, 3metilpentila, 4-metilpentila, 1,1-dimetilbutila, 1,2dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 2,3dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila, 1-etilbutila, 2 etilbutila, 1,1,2-trimetilpropila, 1,2,2-trimetilpropila, 1-etil-1-metilpropila, 1-etil-2-metilpropila, heptila, octila, 2-etil-hexila, nonila e decila e os seus isômeros. Grupos alquila C1-C4 significam, por exemplo, metila, etila, propila, 1-metiletila, butila, 1-metilpropila, 2metilpropila ou 1,1-dimetiletila.
Grupos alquila cíclicos, os quais são englobados por alquila, incluem aqueles com 3 a 10 átomos de carbono com um ou vários anéis condensados. Em algumas concretizações, os grupos cicloalquila incluem grupos alquila cíclicos C4
C7 ou C3-C4. Exemplos não limitativos de grupos cicloalquila incluem adamantila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclo-octila e semelhantes.
Os grupos alquila aqui descritos podem ser insubstituídos ou substituídos com um ou mais radicais selecionados do grupo que consiste em alquila, halo, haloalquila, hidroxila, carboxila, acila, acilóxi, amino, alquil- ou dialquilamina, amida, arilamina, alcóxi, arilóxi, nitro, ciano, azida, tiol, imino, ácido sulfônico, sulfato, sulfonila, sulfanila, sulfinila, sulfamonila, éster, fosfonila, fosfinila, fosforila, fosfina, tioéster, tioéter, haleto de ácido, anidrido, oxima, hidrazina, carbamato, ácido fosfônico, fosfato, fosfonato ou qualquer outro grupo funcional viável que não iniba a atividade biológica dos compostos da invenção, quer desprotegido ou protegido, conforme necessário, como é conhecido para aqueles versados na técnica, por exemplo, como ensinado em Greene, e col., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Terceira Edição, 1999, aqui incorporado por referência.
O termo alquenila se refere a ambas as cadeias de carbono lineares e ramificadas que possuem pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Em algumas concretizações, os grupos alquenila podem incluir grupos alquenila C2-C20. Em outras concretizações, alquenila inclui grupos C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 ou C2-C4. Numa concretização de alquenila, o número de ligações duplas é de 1-3, em outra concretização de alquenila, o número de duplas ligações é um ou dois. Outras faixas de ligações carbono-carbono duplas e números de carbono também são contemplados, dependendo da localização da porção alquenila na molécula. Grupos alquenila C2-C10 podem incluir mais do que uma ligação dupla na cadeia. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, etenila, 1-propenila, 2-propenila, 1-metiletenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 1-metil-1propenila, 2-metil-1-propenila, 1-metil-2-propenila, 2metil-2-propenila, 1-pentenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 4-pentenila, 1-metil-1-butenila, 2-metil-1-butenila, 3metil-1-butenila, 1-metil-2-butenila, 2-metil-2-butenila, 3-metil-2-butenila, 1-metil-3-butenila, 2-metil-3-butenila, 3-metil-3-butenila, 1,1-dimetil-2-propenila, 1,2-dimetil-1propenila, 1,2-dimetil-2-propenila, 1-etil-1-propenila, 1etil-2- propenila, 1-hexenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4hexenila, 5-hexenila, 1-metil-1-pentenila, 2-metil-1pentenila, 3-metil-1-pentenila, 4-metil-1-pentenila, 1metil-2-pentenila, 2-metil-2-pentenila, 3-metil-2pentenila, 4-metil-2-pentenila, 1-metil-3-pentenila, 2 metil-3-pentenila, 3-metil-3-pentenila, 4-metil-3pentenila, 1-metil-4-pentenila, 2-metil-4-pentenila, 3metil-4-pentenila, 4-metil-4-pentenila, 1,1-dimetil-2butenila, 1,1-dimetil-3-butenila, 1,2-dimetil-1-butenila,
1.2- dimetil-2-butenila, 1,2-dimetil-3-butenila, 1,3dimetil-1-butenila, 1,3-dimetil-2-butenila, 1,3-dimetil-3butenila, 2,2-dimetil-3-butenila, 2,3-dimetil-1-butenila,
2.3- dimetil-2-butenila, 2,3-dimetil-3-butenila, 3,3dimetil-1-butenila, 3,3-dimetil-2-butenila, 1-etil-1butenila, 1-etil-2-butenila, 1-etil-3-butenila, 2-etil-1butenila, 2-etil-2-butenila, 2-etil-3-butenila, 1,1,2trimetil-2-propenila , 1-etil-1-metil-2-propenila, 1-etil-
2-metil-1-propenila e 1-etil-2-metil-2-propenila.
O termo cicloalquenila se refere a grupos alquenila cíclicos monovalentes de 4 a 10 átomos de carbono, de preferência de 5 a 8 átomos de carbono, possuindo um ou vários anéis condensados que podem ou não ser cicloalcenila, desde que o ponto de ligação seja a um átomo do anel de cicloalquenila. Exemplos de grupos cicloalquenila incluem, a título de exemplo, ciclopenten-4ila, ciclo-octen-5-ila e semelhantes. Grupos alquenila e grupos cicloalquenila podem ser insubstituídos ou substituídos com um ou mais substituintes, como descrito acima para o grupo alquila.
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O termo alquinila se refere a ambas as cadeias de carbono lineares e ramificadas que possuem pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Numa concretização de grupo alquinila, o número de ligações triplas é de 1-3 e, em outra concretização de alquinila, o número de ligações triplas é um ou dois. Em algumas concretizações, grupos alquinila incluem alquinila C2-C20. Em outras concretizações, os grupos alquinila podem incluir alquinila C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 ou C2-C4. Outras faixas de ligações carbono-carbono triplas e números de carbono também são contemplados, dependendo da localização da porção alquinila na molécula. Por exemplo, o termo alquinila C2-C10, conforme aqui utilizado, se refere a um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada insaturado com 2 a 10 átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação tripla, como etinila, prop-1-in-1-ila, prop-2-in-1-ila, n-but-1-in-1-ila, n-but-1-in-3-ila, n-but1-in-4-ila, n-but-2-in-1-ila, n-pent-1-in-1-ila, n-pent-1in-3-ila, n-pent-1-in-4-ila, n-pent-1-in-5-ila, n-pent-2in-1-ila, n-pent-2-in-4-ila, n-pent-2-in-5-ila, 3-metilbut1-in-3-ila, 3-metilbut-1-in-4-ila, n-hex-1-in-1-ila, n-hex1-in-3-ila, n-hex-1-in-4-ila, n-hex-1-in-5-ila, n-hex-1-in6-ila, n-hex-2-in-1-ila, n-hex-2-in-4-ila, n-hex-2-in-5ila, n-hex-2-in-6-ila, n-hex-3-in-1-ila, n-hex-3-in-2-ila,
3-metilpent-1-in-1-ila, 3-metilpent-1-in-3-ila, 3metilpent-1-in-4-ila, 3-metilpent-1-in-5-ila, 4-metil-1-in1-ila, 4-metilpent-2-in-4-ila ou 4-metilpent-2-in-5-ila e semelhantes .
O termo haloalquila se refere a um grupo alquila, como aqui definido, que é substituído por um ou mais átomos de halogênio. Por exemplo, haloalquila C1-C4 inclui, mas não se limita a, clorometila, bromometila, diclorometila, triclorometila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorofluorometila, diclorofluorometila, clorodifluoroetila, 1-cloroetila, 1-bromoetila, 1fluoroetila, 2-fluoroetila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2trifluoroetila, 2-cloro-2-fluoroetila, 2-cloro-2,2difluoroetila, 2,2-dicloro-2-fluoroetila, 2,2,2tricloroetila, pentafluoroetila e semelhantes.
O termo fluoroalquila, tal como aqui utilizado, se refere a um grupo alquila em que um ou mais dos átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de flúor, por exemplo, difluorometila, trifluorometila, 1-fluoroetila, 2fluoroetila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, 1,1,2,2-tetrafluoroetila ou pentafluoroetila.
O termo haloalquenila se refere a um grupo alquenila, tal como aqui definido, que é substituído por um ou mais átomos de halogênio.
O termo haloalquinila se refere a um grupo alquinila, tal como aqui definido, que é substituído por um ou mais átomos de halogênio.
O termo alcóxi se refere a um alquil-O-, em que alquil é como definido acima. Da mesma forma, os termos alquenilóxi, alquinilóxi, haloalcóxi, haloalquenilóxi, haloalquinilóxi, cicloalcóxi, cicloalquenilóxi, halocicloalcóxi e halocicloalquenilóxi se referem aos grupos alquenila-O-, alquinil-O-, haloalquila-O-, haloalquenila-O-, haloalquinila-O-, cicloalquila-O-, cicloalquenila-O-, halocicloalquila-O- e halocicloalquenila-O-, respectivamente, em que o grupo alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, haloalquinila, cicloalquila, cicloalquenila, halocicloalquila e halocicloalquenila são como definidos acima. Exemplos de alcóxi C1-C6 incluem, mas não estão limitados a, metóxi, etóxi, C2H5-CH2O-, (CH3) 2CHO-, n-butóxi, C2H5-CH(CH3)O-, (CH3)2CH-CH2O-, (CH3)3CO-, npentóxi, 1-metilbutóxi, 2-metilbutóxi, 3-metilbutóxi, 1,1dimetilpropóxi, 1,2-dimetilpropóxi, 2,2-dimetil-propóxi, 1etilpropóxi, n-hexóxi, 1-metilpentóxi, 2-metilpentóxi, 3metilpentóxi, 4-metilpentóxi, 1,1-dimetilbutóxi, 1,2dimetilbutóxi, 1,3-dimetilbutóxi, 2,2-dimetilbutóxi, 2,3dimetilbutóxi, 3,3-dimetilbutóxi,
1etilbutóxi,
227 etilbutóxi, 1,1,2-trimetilpropóxi, 1,2,2-trimetilpropóxi, 1-etil-1-metilpropóxi, 1-etil-2-metilpropóxi e semelhantes.
O termo arila se refere a um grupo carbocíclico aromático monovalente de 6 a 14 átomos de carbono possuindo um único anel ou múltiplos anéis condensados. Em algumas concretizações, os grupos arila incluem grupos arila C6-C10. Os grupos arila incluem, mas não estão limitados a, fenila, bifenila, naftila, tetrahidronaftila, fenilciclopropila e indanila. Os grupos arila podem ser insubstituídos ou substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, ciano, nitro, hidróxi, mercapto, amino, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, haloalquila, haloalquenila, haloalquinila, halocicloalquila, halocicloalquenila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, haloalcóxi, haloalquenilóxi, haloalquinilóxi, cicloalcóxi, cicloalquenilóxi, halocicloalcóxi, halocicloalquenilóxi, alquiltio, haloalquiltio, cicloalquiltio, halocicloalquiltio, alquilsulfinila, alquenilsulfinila, alquinilsulfinila, haloalquilsulfinila, haloalquenilsulfinila, haloalquinilsulfinila, alquilsulfonila, alquenilsulfonila, alquinilsulfonila, haloalquil-sulfonila, haloalquenilsulfonila, haloalquinilsulfonila, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, di(alquil)amino, di(alquenil)amino, di(alquinil)amino ou trialquilsilila.
O termo aralquila se refere a um grupo arila que está ligado ao composto de origem por meio de uma ponte de alquileno di-radical, (-CH2-)n, em que n é 1-12 e em que arila é como definido acima.
O termo heteroarila se refere a um grupo monovalente aromático de 1 a 15 átomos de carbono, de preferência de 1 a 10 átomos de carbono, tendo um ou mais heteroátomos de oxigênio, nitrogênio e enxofre dentro do anel, de preferência 1 a 4 heteroátomos ou 1 a 3 heteroátomos. Os heteroátomos nitrogênio e enxofre podem estar opcionalmente oxidados. Tais grupos heteroarila podem ter um anel único (por exemplo, piridila ou furila) ou múltiplos anéis condensados, desde que o ponto de ligação seja através de um átomo do anel de heteroarila. Grupos heteroarilas preferidos incluem piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, pirrolila, indolila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, furanila, tiofenila, furila, pirrolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, isotiazolila, pirazolila, benzofuranila e benzotiofenila. Anéis heteroarila podem ser insubstituídos ou substituídos por um ou mais grupos tal como descrito acima para arila.
Os termos heterocíclila, heterocíclico ou heterociclo se referem a grupos cíclicos completamente saturados ou insaturados de, por exemplo, 3 a 7 membros monociclicos ou de 4 a 7 membros monocíclicos; 7 a 11 membros biciclicos ou 10 a 15 membros de sistemas de anéis tricíclicos, que têm um ou mais heteroátomos de oxigênio, enxofre ou nitrogênio em anel, de preferência 1 a 4 ou 1 a 3 heteroátomos. Os heteroátomos nitrogênio e enxofre podem estar opcionalmente oxidados e os heteroátomos de nitrogênio podem estar opcionalmente quaternizados. O grupo heterocíclico pode estar ligado a qualquer heteroátomo ou átomo de carbono do sistema de anel ou anel e pode ser insubstituído ou substituído por um ou mais grupos tal como
descrito acima para os grupos arila.
Exemplos de grupos heterocíclicos monocíclicos
incluem, mas não estão limitados a, pirrolidinila,
pirrolila, pirazolila, oxetanila, pirazolinila,
imidazolila, imidazolinila, imidazolidinila , oxazolila,
oxazolidinila, isoxazolinil a, isoxazolila, tiazolila,
tiadiazolila, tiazolidinila, isotiazolila,
isotiazolidinila, furila, tetrahidrofuril a, tienila,
oxadiazolila, piperidini la, piperazinila, 2-
oxopiperazinila, 2-oxopiperidinila, 2-oxopirr olodinila, 2-
oxoazepinila, azepinila, 4-piperidonila, piridinila,
pirazinila pirimidinila piridazinila tetra30 hidropiranila, morfolinila, tiamorfolinila, sulfóxido de tiamorfolinila, tiamorfolinil sulfona, 1,3-dioxolano e tetra-hidro-1,1-dioxotienila, triazolila, triazinila e semelhantes .
Exemplos de grupos heterocíclicos bicíclicos incluem, mas não estão limitados a, indolila, benzotiazolila, benzoxazolila, benzodioxolila, benzotienila, quinuclidinila, quinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, benzopiranila, indolizinila, benzofurila, cromonila, cumarinila, benzopiranila, cinolinila, quinoxalinila, indazolila, pirrolopiridila, furopiridinila (tal como furo[2,3-c] piridinila, furo[3,2-b]piridinila] ou furo[2,3-b] piridinila), di-hidroisoindolila, di-hidroquinazolinila (tal como 3,4-di-hidro-4-oxo-quinazolinila), tetrahidroquinolinila e semelhantes.
Exemplos de grupos heterocíclicos tricíclicos incluem carbazolila, benzidolila, fenantrolinila, acridinila, fenantridinila, xantenila e semelhantes.
O termo alcóxicarbonila se refere a -C(=O)-O-alquila, em que alcóxi é como definido acima;
O termo halogênio significa os átomos de flúor, cloro, bromo e iodo. A designação de halo (por exemplo, tal como ilustrado no termo haloalquila) se refere a todos os graus de substituição de uma única substituição a uma substituição per-halo (por exemplo, tal como ilustrado com metila como clorometila (-CH2Cl), diclorometila (-CHCl2), triclorometila (-CCl3)).
Estereoisômeros e formas polimórficas
Será entendido por aqueles versados na técnica que certos compostos no âmbito das composições da invenção podem existir e ser isolados como formas opticamente ativas e racêmicas. Os compostos que têm um ou mais centros quirais, incluindo num átomo de enxofre, podem estar presentes como enantiômeros ou diastereômeros individuais ou como misturas de enantiômeros e/ou diastereômeros. Por exemplo, é bem conhecido na técnica que os compostos de sulfóxido podem ser opticamente ativos e podem existir como enantiômeros individuais ou misturas racêmicas. Além disso, os compostos dentro das composições da invenção podem incluir um ou mais centros quirais, o que resulta em um número teórico de isômeros opticamente ativos. Onde os compostos dentro das composições da invenção incluem n centros quirais, os compostos podem compreender até 2n isômeros óticos. A presente invenção engloba os enantiômeros ou diastereômeros específicos de cada composto, bem como misturas de enantiômeros e/ou diastereômeros diferentes dos compostos da invenção que possuem as propriedades úteis aqui descritas. As formas opticamente ativas podem ser preparadas, por exemplo, por resolução das formas racêmicas por técnicas de cristalização seletiva, por síntese a partir de precursores opticamente ativos, por síntese quiral, por separação cromatográfica usando uma fase estacionária quiral ou por resolução enzimática.
Os compostos dentro das composições da presente invenção também podem estar presentes em diferentes formas sólidas, tais como formas cristalinas diferentes ou sob a forma de um sólido amorfo. A presente invenção engloba formas cristalinas diferentes bem como as formas amorfas dos compostos da invenção.
Além disso, os compostos dentro das composições da invenção podem existir como hidratos ou solvatos, em que uma certa quantidade estequiométrica de água ou de um solvente está associada com a molécula na forma cristalina. As composições da invenção podem incluir hidratos e solvatos dos agentes ativos.
Sais
Também contemplados dentro do escopo da presente invenção estão os sais de ácido ou de base, onde aplicável, dos compostos da invenção previstos no presente documento.
O termo ácido contempla todos os ácidos inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis. Os ácidos inorgânicos incluem ácidos minerais, tais como ácidos halídricos, tais como ácido bromídrico e ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e ácido nítrico. Os ácidos orgânicos incluem todos os ácidos carboxílicos alifáticos, alicíclicos e aromáticos, ácidos dicarboxílicos, ácidos tricarboxílicos e ácidos graxos farmaceuticamente aceitáveis. Numa concretização dos ácidos, os ácidos são ácidos carboxílicos de cadeia linear ou ramificada, saturados ou insaturados, alifáticos C1-C20, que são opcionalmente substituídos por halogênio ou por grupos hidroxila, ou ácidos carboxílicos aromáticos C6-C12. Exemplos de tais ácidos são ácido carbônico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido isopropiônico, ácido valérico, ácidos α-hidróxi, tais como ácido glicólico e ácido láctico, ácido cloroacético, ácido benzóico, ácido metano-sulfônico e ácido salicílico. Exemplos de ácidos dicarboxílicos incluem ácido oxálico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido fumárico e ácido maleico. Um exemplo de um ácido tricarboxílico é ácido cítrico. Os ácidos graxos incluem todos os ácidos carboxílicos saturados ou insaturados, alifáticos ou aromáticos farmaceuticamente aceitáveis, com 4 a 24 átomos de carbono. Exemplos incluem ácido butírico, ácido isobutírico, ácido sec-butírico, ácido láurico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolênico e ácido fenilestérico. Outros ácidos incluem ácido glucônico, ácido glico-heptônico e ácido lactobiônico.
O termo base contempla todas as bases inorgânicas ou orgânicas farmaceuticamente aceitáveis, incluindo hidróxidos, carbonatos ou bicarbonatos de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos. Os sais formados com tais bases incluem, por exemplo, sais de metal alcalino e de metal alcalino-terroso, incluindo, mas não limitados a, como sais de lítio, sódio, potássio, magnésio ou de cálcio. Os sais formados com bases orgânicas incluem os sais de hidrocarbonetos comuns e de aminas heterocíclicas, os quais incluem, por exemplo, sais de amônio (NH4+), sais de alquil e dialquil-amônio e sais aminas cíclicas, tais como os sais de morfolina e piperidina.
1-arilpirazóis como uma classe de produtos químicos, são bem conhecidos na técnica e alguns compostos desta classe têm sido considerados potencialmente ativos contra uma ampla faixa de pragas e parasitas que são prejudiciais para plantas e animais. Por exemplo, os derivados de 1arilpirazol são conhecidos na técnica para prevenir, tratar ou controlar infestações de ectoparasitas em mamíferos, tais como gatos, cães e gado. Certos 1-arilpirazóis e seus usos contra pragas estão descritos nas publicações de patente norte-americanas US N°s 2008/0132487 e
2008/0031902 ; nas patentes norte-americanas US N°s
4,963,575; 5,122,530; 5,232,940; 5,236,938; 5,246,255;
5,547,974; 5,567,429; 5,576,429; 5,608,077; 5,714,191;
5,814,652; 5,885,607; 5,567,429; 5,817,688; 5,885,607;
5,916,618; 5,922,885; 5,994,386; 6,001,384; 6,010,710;
6,057,355; 6,069,157; 6,083,519; 6,090,751; 6,096,329;
6,124,339; 6,180,798; 6,335,357; 6,350,771; 6,372,774;
6,395,906; 6,413,542; 6,685,954 e 7,468,381, 7 ,517,877 e
7,514,561 e nas publicações de patente europeias N°s EP 0 234 119, EP 0 295 117, EP 0 352 944, EP 0 500 209, EP 0 780 378, EP 0 846 686 e EP 0 948 485, todos os quais são aqui incorporados por referência na sua totalidade.
Os compostos das famílias definidas nestas patentes são extremamente ativos e um destes compostos, 5-amino-3ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluormetilfenil)-4trifluormetilsulfinilpirazol, ou fipronil, é particularmente eficaz contra pragas, incluindo pulgas e carrapatos.
Numa concretização, a invenção proporciona composições que compreendem pelo menos um composto 1-arilpirazol de fórmula geral (I):
em que :
R1 é hidrogênio, ciano nitro, halogênio, R3, R8 formila, -C(O)R8, -C(O)OR8
-C(O)NR9R10, -C(=NOH)NH2
C(=NNH2)R9 ou -C(S)NH2;
R2 é R8 halogênio ciano nitro
-SCN
4-5dicianoimidazol-2-ila, ou -S(O)mR11;
R3 é hidrogênio, halogênio, alquila, haloalquila, OH
OR8, S(O)mR11, -C(O)R8, -C(O)OR8, NR9R10, -N=C(R9)(R14)
N=C (R10)-Z- (R9)
-N=C (R10)-NR9R10
-N(R8)-C(R10)=NR9
N(Rh)C(O)CR15R10R11, -N(Rn)C(O)arila, -N(Rn)C(O)heteroarila ou -N(Rn)C(O)OR10;
R4
R5 e R7 são independentemente hidrogênio halogênio, alquila, haloalquila, ciano ou nitro;
R6 é halogênio alquila haloalquila alcóxi haloalquilóxi, ciano, nitro, -C(O)R12, S(O)nR12 ou SF5;
X é um átomo de nitrogênio ou C-R13;
Z é O, S(O)m ou
NR9
R8 é alquila ou haloalquila;
R9 é hidrogênio, alquila, haloalquila ou alcóxi;
R10 é hidrogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, ou -
C(O)R8;
R11 é alquila, haloalquila, alquenila, haloalquenila,
alquinila, haloalquinila, alcóxi-alquila ou haloalcóxialquila;
R12 é alquila ou haloalquila;
R13 é hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, alquila, haloalquila, alcóxi ou haloalcóxi;
R14 é arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
R15 é hidrogênio, halogênio, alcóxi, haloalcóxi, alcóxialquila, haloalcóxialquila, formilóxi, alquilcarbonilóxi, haloalquilcarbonilóxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinila, haloalquilsulfinila, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino, di(haloalquil)amino, arilóxi ou arilalcóxi;
em que os referidos grupos alquila, haloalquila, alcóxi são opcionalmente substituídos com radicais alquila, haloalquila, alcóxi, arila ou heteroarila; os referidos grupos arila ou heteroarila são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos alquila, haloalquila, arila, halogênio, C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, -C(S)NH ou 38
S(O)mRn ;
m é 0, 1 ou 2; e n é 0, 1 ou 2 ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos;
em combinação com pelo menos um agente ativo de lactona macrocíclica, pelo menos um composto IGR e pelo menos um composto anti-helmíntico ou sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis destes, juntamente com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Numa concretização, a invenção proporciona uma composição que compreende um 1-arilpirazol de fórmula geral (I) em que R1 é ciano, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, C(=NOH)NH2, -C(=NNH2)R9 ou -C(S)NH2 e todas as outras variáveis são como definidas acima.
Em outra concretização, a invenção fornece uma composição que compreende um 1-arilpirazol de fórmula (I) em que R3 é alquila ou haloalquila.
Numa concretização, a invenção fornece uma composição que compreende um 1-arilpirazol de fórmula (I) em que:
R1 é ciano, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, -C(=NOH)NH2, -C(=NNH2)R9 ou -C(S)NH2; e
R2 é -SCN, 4-5-dicianoimidazol-2-ila, ou -S(O)mR11.
Numa outra concretização, a invenção fornece uma composição que compreende um 1-arilpirazol de fórmula (I) em que:
R1 é ciano, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, -C(=NOH)NH2, -C(=NNH2)R9 ou -C(S)NH2;
R2 é -SCN, 4-5-dicianoimidazol-2-ila, ou -S(O)mR11; e
R3 é alquila, haloalquila ou NR9R10.
Numa outra concretização, a invenção fornece uma composição que compreende um 1-arilpirazol de fórmula (I) em que:
R1 é ciano;
R2 é -SCN, 4-5-dicianoimidazol-2-ila ou -S(O)mR11; e
R3 é -N=C(R9)(R14), -N=C(R10)-Z-(R9), -N=C(R10)-NR9R10, N(R8) -C (R10) =NR9.
Numa outra concretização, a invenção fornece uma composição que compreende um 1-arilpirazol de fórmula (I) em que:
R1 é ciano;
R2 é -SCN, 4-5-dicianoimidazol-2-ila ou -S(O)mR11; e
R3 é -N(R11)C(O)CR15R10R11, -N(R11)C(O)arila,
N(R11)C(O)heteroarila ou -N(R11)C(O)OR10.
Em ainda outra concretização, a invenção proporciona uma composição que compreende um 1-arilpirazol de fórmula (I) em que:
R1 é ciano;
R2 é -SCN, 4-5-dicianoimidazol-2-ila ou -S(O)mR11;
R3 é alquila, haloalquila ou NR9R10;
R4, R5 e R7 são independentemente hidrogênio ou halogênio; e
X é C-R13.
Numa outra concretização, a invenção fornece uma composição que compreende um 1-arilpirazol de fórmula (I) em que:
R1 é ciano;
R2 é -SCN, 4-5-dicianoimidazol-2-ila ou -S(O)mR11;
R3 é alquila C1-C4 ou haloalquila C1-C4;
R6 é halogênio, haloalquila ou SF5; e
X é C-R13.
Numa concretização, a invenção fornece uma composição que compreende um 1-arilpirazol de fórmula (I) em que:
R1 é ciano;
R2 é -S(O)mRn;
R3 é alquila C1-C4, haloalquila C1-C4 ou NR9R10;
R4, R5 e R7 são independentemente hidrogênio ou halogênio;
R6 é halogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4 ou SF5;
X é C-R13; e
R13 é halogênio ou haloalquila C1-C4.
Numa outra concretização, a invenção fornece uma composição que compreende um 1-arilpirazol de fórmula (I)
em que:
R1 é ciano;
R2 é -S(O)mRn;
R3 é -NH2;
R4, R5 e R7 são independentemente hidrogênio ou halogênio;
R6 é alquila C1-C4, haloalquila C1-C4 ou SF5;
X é C-R13; e
R13 é hidrogênio ou halogênio.
Em ainda outra concretização da composição, um 1arilpirazol de fórmula (I) é proporcionado, em que:
R1 é ciano;
R2 é -S(O)mR11;
R3 é metila, etila, propila ou haloalquila C1-C4;
R4 é halogênio;
R5 e R7 são hidrogênio;
R6 é haloalquila C1-C4;
X é C-R13;
R11 é -CF3, -CClF2 ou CFCl2; e
R13 é halogênio.
Em ainda outra concretização, a invenção proporciona uma composição que compreende um 1-arilpirazol de fórmula (I) em que:
R1 é ciano;
R2 é -S (O) mR11 ;
R3 é metila ou etila;
R4 é cloro ou flúor;
R5 e R7 são hidrogênio;
R6 é -CF3;
X é C-R13;
R11 é -CFCl2 ou CF3; e
R13 é cloro ou flúor.
Numa outra concretização, a invenção fornece uma composição que compreende um 1-aril-alquila ou 5haloalquilpirazol de fórmula (IA) a seguir:
CN
13a (IA) ou um sal do mesmo, em que:
R2a é -S(O)mR11a;
R3a é metila, etila ou haloalquila C1-C4;
R4a é halogênio;
R6a é alquila C1-C4 ou haloalquila C1-C4;
R13a e halogênio;
R11a é haloalquila C1-C4; e m e 0, 1 ou 2 ou um farmaceuticamente aceitável dos pelo menos um agente ativo de menos um composto IGR e pelo helmíntico ou sais, hidratos ou sal, hidrato ou solvato mesmos, em combinação com lactona macrocíclica, pelo menos um composto antisolvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em conjunto com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Os compostos de fórmula (IA), bem como o processo para a preparação destes compostos são descritos no US 2008/0031902 A1 e na patente norte-americana N° 7,759,381 de Lee e col., que são aqui incorporados por referência na sua totalidade.
Numa outra concretização, a invenção proporciona uma composição que compreende um composto 1-aril-5-alquil pirazol de fórmula (IA) em que:
R2a é -S (O) mR11a;
R3a é metila ou etila;
R4a é halogênio;
R6a é haloalquila C1-C4;
R13a é halogênio;
R11a é -CF3, -CClF2 ou -CFCl2; e m é 0, 1 ou 2.
Numa outra concretização, a invenção proporciona uma composição que compreende um composto
1-aril-5-alquilpirazol de fórmula (IA) em que:
R2a S(O) mR11a ;
R3a metila ou etila;
R4a halogênio;
R6a haloalquila C1-C4;
R13a halogênio;
R11a
-CF3,
-CClF2 ou -CFCl2; e
Em
0, 1 ou
2.
ainda outra concretização da invenção, uma composição é fornecida, que compreende um composto 1-aril5-alquil pirazol de fórmula (IA) em que:
R2a é -S (O) mR11a;
R3a é metila;
R4a é -Cl;
R6a é -CF3;
R13a é -F;
R11a é -CFCl2 ou CF3; e m é 0, 1 ou 2.
Numa concretização preferida, a invenção proporciona composições para o tratamento ou prevenção de uma infecção ou infestação parasitária em um animal, compreendendo pelo menos um composto 1-arilpirazol, pelo menos um agente ativo de lactona macrocíclica, pelo menos um IGR e pelo menos um composto anti-helmíntico, juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável, em que o composto 1arilpirazol é 1-[2,6-dicloro-4-trifluormetil-fenil]-3ciano-4-trifluormetilsulfinil-5-amino pirazol, o qual também é conhecido como fipronil.
Os compostos de lactona macrocíclica também são bem conhecidos na técnica e podem ser obtidos comercialmente ou através de técnicas de síntese conhecidas. Para as avermectinas ivermectina e abamectina, pode ser feita referência, por exemplo, à publicação Ivermectin and Abamectin, 1989, por M.H. Fischer e H. Mrozik, William C. Campbell, publicado pela Springer Verlag., Macrocyclic Lactones in Antiparasitic Therapy, 2002, por J Vercruysse e RS Rew, publicados pela CABI Publishing ou AlbersSchonberg e col. (1981), Avermectins Structure Determination, J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221. Para doramectina, Veterinary Parasitology, vol. 49, N° 1, Julho de 1993, 5-15 pode ser consultado. Para milbemicinas, pode ser feita referência, entre outros, a Davies H.G. e col., 1986, Avermectins and Milbemycins, Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. e col., 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336, Patente
US No. 4,134,973 e EP 0 677 054, todos estes são incorporados aqui por referência.
Lactonas macrocíclicas são tanto produtos naturais ou derivados semi-sintéticos dos mesmos. As estruturas das avermectinas e milbemicinas estão intimamente relacionadas, por exemplo, através do compartilhamento de um complexo anel de lactona macrocíclica de 16 membros; milbemicinas não possuem a porção glicosídica das avermectinas. As avermectinas como produtos naturais são divulgadas na Patente US No. 4,310,519 de Albers-Schonberg e col., e os compostos 22,23-dihidro avermectina são divulgados em Chabala e col., Patente US No. 4,199,569. Menção é feita também a Kitano, Patentes US No. 4,468,390, Beuvry e col., Patente US No. 5,824,653, EP 0 007 812 A1, Relatório descritivo de patente UK 1 390 336, EP 0 002 916 e Patente da Nova Zelândia Ancare No. 237 086, entre outras. Milbemicinas de ocorrência natural são descritas em Aoki e col., Patente US No. 3,950,360 assim como nas várias referências mencionadas em The Merck Index, 12a ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, Nova Jersey (1996). A latidectina é descrita em International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN), WHO Drug Information, vol. 17, n. 4, págs 263-286, (2003). Derivados semi-sintéticos destas classes de compostos são
7 bem conhecidos na técnica e estão descritos, por exemplo,
na Patente US No. 5,077,308, Patente US No. 4,859, 657,
Patente US No. 4,963 ,582 , Patente US No. 4,855,317, Patente
US No. 4,871,719, Patente US No. 4,874,7 49, Patente US No.
4, 427,663, Patente US No. 4,310,519, Patente US No.
4, 199,569, Patente US No. 5,055,596, Patente US No.
4, 973,711, Patente US No. 4,978,677, Patente US No.
4, 920,148 e EP 0 667 054, todas aqui incorporadas por
referência.
Numa concretização preferida, as composições da invenção compreendem pelo menos um composto 1-arilpirazol, em combinação com pelo menos um composto avermectina ou milbemicina, pelo menos um composto IGR e pelo menos um agente ativo anti-helmíntico. Os agentes ativos de avermectina e milbemicina incluem, mas não se limitam a, abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, milbemicina oxima, moxidectina ou nemadectina, ou misturas destes agentes ativos.
A classe de insecticidas ou acaricidas conhecida como
reguladores de crescimento de insetos (IGRs) são bem
conhecidos na técnica e representam uma vasta faixa de
diferentes classes químicas. Compostos IGR são
vantajosamente incluídos nas composições da invenção para proporcionar uma eficácia superior contra ectoparasitas. Todos estes compostos atuam por interferência com o desenvolvimento ou crescimento das pragas de insetos. Por exemplo, alguns compostos IGR agem através do bloqueio do desenvolvimento dos estágios imaturos (ovos e larvas) em fases adultas ou pela inibição da síntese de quitina. Alguns compostos da classe IGR imitam os hormônios juvenis. Reguladores de crescimento de insetos são descritos, por exemplo, na Patente US No. 3,748,356; Patente US No. 3,818,047; Patente US No. 4,225,598; Patente US No. 4,798,837; Patente US No. 4,751,225, EP 0 179 022 ou U.K. 2 140 010, como bem como nas Patentes US Nos 6,096,329 e 6,685,954 (todas aqui incorporadas por referência). Exemplos de IGRs adequados para utilização nas composições da invenção incluem, mas não estão limitados a, azadiractina, diofenolan, fenoxicarb, hidropreno, quinopreno, metopreno, piriproxifeno, tetrahidroazadiractina, 4-cloro-2-(2-cloro-2-metilpropil)-5 -(6-iodo-3-piridilmetóxi)piridizin-3-(2H)-ona, ciromazina, clorfluazuron, diflubenzuron, fluazuron, flucicloxuron, flufenoxuron, hexaflumuron, lufenuron, tebufenozide, teflubenzuron, triflumuron, novaluron, 1-(2,6difluorbenzoil)-3-(2-fluor-4-trifluormetil)feniluréia
149 (2,6-difluorbenzoil)-3-(2-fluor-4-trifluormetil) feniluréia, 1-(2,6-difluorbenzoil)-3(2-fluor-4-(1, 1,2,2tetrafluoretóxi)feniluréia e 1-(2,6-difluorbenzoil)-3-(2fluor-4-trifluormetil)feniluréia.
Em algumas concretizações preferidas, as composições da invenção compreendem metopreno, incluindo (S)-metopreno, piriproxifens, hidropreno, ciromazina e lufenuron.
Vários tipos de agentes anti-helmínticos (além de uma ou mais lactona macrocíclica) podem ser utilizados nas composições da invenção. Em algumas concretizações, as composições da invenção podem incluir um ou mais agentes antinematodais incluindo, mas não limitado, a agentes ativos como um benzimidazol, um imidazotiazol, uma tetrahidropirimidina, um organofosfato ou misturas destes agentes ativos. Em algumas concretizações, os benzimidazoles, incluindo, mas não se limitando a, tiabendazol, cambendazol, parbendazol, oxibendazol, mebendazol, flubendazol, fenbendazol, oxfendazol, albendazol, ciclobendazol, triclabendazol, febantel, tiofanato e seu análogo o,o-dimetil, podem ser incluídos nas composições.
Em outras concretizações, as composições podem incluir um composto imidazotiazol, incluindo, mas não limitado a, tetramisol levamisol butamisol. Em ainda outras concretizações, as composições da invenção podem incluir agentes ativos tetrahidropirimidina, incluindo, mas não limitado a, pirantel, oxantel e morantel.
Em ainda outras concretizações, as composições podem incluir os compostos antinematodais fenotiazina, piperazina como o composto neutro e, em várias formas de sal, dietilcarbamazina, fenóis, tais como disofenol, arsenicais como arsenamida, etanolaminas, tais como befênio, closilato de tenio e metiridina; corantes de cianina, incluindo cloreto de pirvínio, pamoato de pirvínio e iodeto de ditiazanina; isotiocianatos, incluindo bitoscanato, suramina sódica, ftalofina e vários produtos naturais incluindo, mas não limitados a, higromicina B, α-santonina e ácido caínico.
Em outras concretizações, as composições da invenção podem incluir agentes antitrematodais. Agentes antitrematodais adequados incluem, mas não estão limitados a, miracilas, como miracil D e mirasan; praziquantel, clonazepam e seu derivado 3-metila, oltipraz, lucantona, hicantona, oxaminiquina, amoscanato, niridazol, nitroxinil, vários compostos de bisfenol conhecidos na técnica, incluindo hexaclorofeno, bitionol, bitionol sulfóxido e meniclofolan; vários compostos de salicilanilida, incluindo tribromsalano, oxiclozanida, clioxanida, rafoxanida, brotianida, bromoxanida e closantel, triclabendazol, diamfenetida, clorsulon, hetolina e emetina.
Compostos anticestodais também podem ser vantajosamente utilizados nas composições da invenção e incluem, mas não se limitam a, arecolina em várias formas de sal, bunamidina, niclosamida, nitroscanato, paromomicina e paromomicina II.
Em certas concretizações, o agente anti-helmíntico nas composições da invenção pode ser um peptídeo ou proteína biologicamente ativos, incluindo, mas não limitado a, depsipeptídeos, que atuam na junção neuromuscular estimulando os receptores pré-sinápticos que pertencem à família de receptores de secretina, resultando na paralisia e morte dos parasitas. Numa concretização particular do depsipeptídeo, o depsipeptídeo é emodepside (ver Willson e col., Parasitology, janeiro de 2003, 126 (Pt 1):79-86).
Numa outra concretização da invenção, o ácido nodulispórico e seus derivados (uma classe de agentes acaricidas, anti-helmínticos, anti-parasitas e inseticidas conhecidos) podem ser incluídos nas composições da invenção. Estes compostos são utilizados para tratar ou prevenir infecções em humanos e animais e são descritos, por exemplo, nas Patentes US No. 5,399,582, 5,962,499, 6,221,894 e 6,399,786, todas elas são aqui incorporadas por referência na sua totalidade. As composições podem incluir um ou mais dos derivados de ácido nodulispórico conhecidos na técnica, incluindo todos os estereoisômeros, tais como os descritos na literatura citada acima.
Numa outra concretização, os compostos antihelmínticos da classe amino acetonitrila (AAD) de compostos, tais como monepantel (ZOLVIX) e similares, podem ser incluídos nas composições da invenção. Estes compostos são descritos, por exemplo, no documento WO 2004/024704; Sager e col., Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54; Kaminsky e col., Nature vol. 452, de 13 de março de 2008, 176-181. As composições da invenção podem também incluir compostos ariloazol-2-il cianoetilamina, tais como os descritos no documento US 2008/0312272 de Soll e col. e os descritos no Pedido de Patente US No. 12/618,308, e os derivados tioamida destes compostos, como descrito no Pedido de Patente US No. 12/582,486, depositado em 20 de outubro de 2009, todos os quais são aqui incorporados por referência.
As composições da invenção podem também ser combinadas com os compostos paraherquamida e derivados destes compostos, incluindo derquantel (ver Ostlind e col., Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61 e Ostlind e col., Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407
408). A família de compostos de paraherquamida é uma classe conhecida de compostos, que incluem um núcleo espirodioxepino indol com atividade contra certos parasitas (ver Tet. Lett. 1981, 22, 135; J. Antibiotics 1990, 43, 1380 e J. Antibiotics 1991, 44, 492). Além disso, a família de compostos estruturalmente relacionada de marcfortina, tais como marcfortinas A-C, também são conhecidas e podem ser combinadas com as formulações da invenção (ver J. Chem Soc. - Chem. Comm. 1980, 601 e Tet. Lett. 1981, 22, 1977). Outras referências para os derivados de paraherquamida podem ser encontradas, por exemplo, nos documentos WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01/076370, WO 09/004432, Patente US 5,703,078 e Patente US 5,750,695, os quais são aqui incorporados por referência na sua totalidade.
Em outra concretização, as composições da invenção podem vantajosamente incluir um ou mais compostos da classe de compostos de isoxazolina. Estes agentes ativos são descritos no documento WO 2007/079162, WO 2007/075459 e US 2009/0133319, WO 2007/070606 e US 2009/0143410, WO 2009/003075, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2005/085216 e US 2007/0066617 e WO 2008/122375, todos os quais são aqui incorporados por referência na sua totalidade.
Em uma concretização, a invenção proporciona uma composição compreendendo pelo menos um 1-arilpirazol de fórmula (I) ou (IA), em combinação com pelo menos um agente ativo de avermectina ou milbemicina, pelo menos um composto IGR e pelo menos um de um anti-helmíntico benzimidazol, um anti-helmíntico imidazotiazol, um anti-helmíntico tetrahidropirimidina, levamisol, pirantel ou praziquantel, em combinação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Em outra concretização, a invenção proporciona uma composição compreendendo pelo menos um 1-arilpirazol de fórmula (I) ou (IA), em combinação com pelo menos uma de abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, milbemicina oxima, moxidectina ou nemadectina; pelo menos um composto IGR e pelo menos um de um anti-helmíntico benzimidazol, anti-helmíntico imidazotiazol, anti-helmíntico tetrahidropirimidina, levamisol, pirantel ou praziquantel, em combinação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Em outra concretização, a invenção proporciona uma composição compreendendo pelo menos um 1-arilpirazol de fórmula (I) ou (IA), em combinação com pelo menos uma de abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, milbemicina oxima, moxidectina ou nemadectina; pelo menos um de metopreno, piriproxifeno, hidropreno, ciromazina, fluazuron, lufenuron, novaluron, 1-(2,6-difluorbenzoil)-3(2-fluor-4-(trifluorometil)feniluréia ou novaluron; e pelo menos um de um anti-helmíntico benzimidazol, antihelmíntico imidazotiazol, anti-helmíntico tetrahidropirimidina, levamisol, pirantel ou praziquantel, em combinação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Em outra concretização a invenção proporciona uma composição compreendendo pelo menos um 1-arilpirazol de fórmula (I):
R. (I) em que R1 é ciano;
R2 é -SCN, 4-5-dicianoimidazol-2-ila, ou -S(O)mR11;
R3 é alquila, haloalquila ou NR9R10;
R4, R5 e R7 são independentemente hidrogênio ou halogênio; e
X é C-R13; e R6, R9, R10, R11, R13 e m são como acima definidos para a fórmula (I), em combinação com pelo menos uma dentre abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, milbemicina oxima, moxidectina ou nemadectina; pelo menos um composto IGR e pelo menos um composto anti-helmíntico, em combinação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Em outra concretização, a invenção proporciona uma composição compreendendo pelo menos um 1-arilpirazol de fórmula (I):
em que R1 é ciano;
R2 é -SCN, 4-5-dicianoimidazol-2-ila ou -S(O)mR11;
R3 é alquila, haloalquila ou NR9R10;
R4, R5 e R7 são independentemente hidrogênio ou halogênio; e
X é C-R13; e R6, R9, R10, R11f R13 e m são como acima definidos para a fórmula (I), em combinação com pelo menos uma dentre abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, milbemicina oxima, moxidectina ou nemadectina; pelo menos um de azadiractina, diofenolan, fenoxicarb, hidropreno, quinopreno, metopreno, piriproxifeno, tetrahidroazadiractina, 4-cloro-2-(2-cloro-2-metilpropil)-5 -(6-iodo-3-piridilmetoxi)piridizin-3-(2H)-ona, ciromazina, clorfluazuron, diflubenzuron, fluazurom, flucicloxuron, flufenoxuron, hexaflumuron, lufenuron, tebufenozida, teflubenzuron, triflumuron, novaluron, 1-(2,6difluorbenzoil)-3-(2-fluor-4-trifluormetil)feniluréia, 1(2,6-difluorbenzoil)-3-(2-fluor-4-trifluormetil)feniluréia, 1-(2,6-difluorbenzoil)-3-(2-fluor-4-(1,1,2,2tetrafluor etóxi)feniluréia ou 1-(2,6-difluorbenzoil)-3-(2-fluor-4trifluormetil)feniluréia; e pelo menos um composto antihelmíntico, em combinação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Em ainda outra concretização, a invenção proporciona uma composição compreendendo pelo menos um 1-arilpirazol de fórmula (I):
Re (I) em que R1 é ciano;
R2
-SCN, 4-5-dicianoimidazol-2-ila ou
-S (O)mR11;
R3 alquila, haloalquila ou NR9R10;
R4
R5 e
R7 são independentemente hidrogênio ou halogênio; e
C-R13;
e R6, R9
R10, R11, R13 e m são como acima definidos para a fórmula (I), em combinação com pelo menos um dentre abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, milbemicina oxima, moxidectina ou nemadectina; pelo menos um dentre azadiractina, diofenolan, fenoxicarb, hidropreno, quinopreno, metopreno, piriproxifeno, tetrahidroazadiractina, 4-cloro-2-(2-cloro-2-metilpropil)-5 -(6-iodo-3-piridilmetóxi)piridizin-3-(2H)-ona, ciromazina, clorfluazuron, diflubenzuron, fluazuron, flucicloxuron, flufenoxuron, hexaflumuron, lufenuron, tebufenozide, teflubenzuron, triflumuron, novaluron, 1-(2,6 difluorbenzoil)-3-(2-fluor-4-trifluormetil)feniluréia, 1(2,6-difluorbenzoil)-3-(2-fluor-4-trifluormetil)feniluréia, 1-(2,6-difluorbenzoil)-3-(2-fluor-4-(1,1,2,2-tetrafluor etóxi)feniluréia ou 1-(2,6-difluorbenzoil)-3-(2-fluor-4trifluormetil)feniluréia e pelo menos um dentre um antihelmíntico benzimidazol, um anti-helmíntico imidazotiazol, um anti-helmíntico tetrahidropirimidina, fenotiazina, piperazina, dialquilcarbamazina, uma etanolamina, miracil, praziquantel, um derivado do ácido nodulispórico, um antihelmíntico de amino acetonitrila, um anti-helmíntico arilazol-2-il cianoetilamino, um agente ativo isoxazolina ou um anti-helmíntico paraherquamida, em combinação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Em ainda outra concretização, a invenção proporciona uma composição compreendendo pelo menos um 1-arilpirazol de fórmula (I):
Re (I) em que R1 é ciano;
R2 é -SCN, 4-5-dicianoimidazol-2-ila ou -S(O)mR11;
R3 é alquila, haloalquila ou NR9R10;
R4, R5 e R7 sac independentemente hidrogênio ou
halogênio ; e
X é C-R13; e R6, R9, R10, R11, R13 e m são como acima
definidos para a fórmula (I), em combinação com pelo menos
um dentre abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, milbemicina oxima, moxidectina ou nemadectina; pelo menos um de azadiractina, diofenolan, fenoxicarb, hidropreno, quinopreno, metopreno, piriproxifeno, tetrahidroazadiractina, 4-cloro-2-(2-cloro-2-metilpropil)-5 - (6-iodo-3-piridilmetoxi)piridizin-3-(2H)-ona, ciromazina, clorfluazuron, diflubenzuron, fluazuron, flucicloxuron, flufenoxuron, hexaflumuron, lufenuron, tebufenozide, teflubenzuron, triflumuron, novaluron, 1-(2,6difluorbenzoil)-3-(2-fluor-4-trifluormetil)feniluréia, 1(2,6-difluorbenzoil)-3-(2-fluor-4-trifluormetil)feniluréia, 1-(2,6-difluorbenzoil)-3-(2-fluor-4-(1,1,2,2-tetrafluor etóxi)feniluréia ou 1-(2,6-difluorbenzoil)-3-(2-fluor-4trifluormetil)feniluréia e pelo menos um de tiabendazol, cambendazol, parbendazol, oxibendazol, mebendazol, flubendazol, fenbendazol, oxfendazol, albendazol, ciclobendazol, triclabendazol, febantel, tiofanato e seu análogo o,o-dimetil, tetramisol, levamisol, butamisol, pirantel, oxantel, morantel, disofenol, befênio, closilato de tênio, metiridina, cloreto de pirvinio, pamoato de pirvinio, iodeto de ditiazanina, bitoscanato, suramina sódica, ftalofina, miracil D, mirasan, praziquantel, clonazepam e o seu derivado 3-metila, oltipraz, lucantona, hicantona, oxamniquina, amoscanato, niridazol, nitroxinil, hexaclorofeno, bitionol, bitionol sulfóxido, meniclofolan, tribromsalan, oxiclozanida, clioxanida, rafoxanida, brotianida, bromoxanida e closantel, triclabendazol, dianfenetida, clorsulon, hetolina, emetina, arecolina, bunamidina, niclosamida, nitroscanato, paromomicina, paromomicina II, um depsipeptídeo como emodepsídeo, uma amino acetonitrila tal como monepantel, um composto arilazol-2-il cianoetilamino, tal como N-[2-(6-bromo-2Hpirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-ciano-2-metil-etil]-4 trifluormetoxibenzamida, uma paraherquamida como derquantel ou marcfortina A, B ou C, em combinação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Em ainda outra concretização, a invenção proporciona uma composição compreendendo pelo menos um 1-arilpirazol de fórmula (I):
em que R1 é ciano;
R2 é -S(O) mR11 ;
R3 é NR9R10;
R4, R5 e R7 são independentemente hidrogênio ou halogênio; e
X é C-R13; e R6, R9, R10, R11, R13 e m são como acima definidos para a fórmula (I), em combinação com pelo menos um dentre eprinomectina, ivermectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, milbemicina oxima ou moxidectina; pelo menos um dentre (S)-metopreno, piriproxifeno, hidropreno, ciromazina, fluazuron, lufenuron ou novaluron; e pelo menos um de um anti-helmíntico benzimidazol, um anti-helmíntico imidazotiazol, um antihelmíntico tetrahidropirimidina, fenotiazina, piperazina, dialquilcarbamazina, uma etanolamina, miracil, praziquantel, um derivado do ácido nodulispórico, um antihelmíntico de amino acetonitrila, um anti-helmíntico de arilazol-2-il cianoetilamino, um agente ativo de isoxazolina ou um anti-helmíntico de paraherquamida, em combinação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Em ainda outra concretização, a invenção proporciona uma composição compreendendo pelo menos um 1-arilpirazol de fórmula (I):
R6 (I) em que R1 é ciano;
R2 é -S(O) mR11;
R3 é NR9R10;
R4, R5 e R7 são independentemente hidrogênio ou halogênio;
R6 é haloalquila C1-C4 ou SF5;
X é C-R13;
R11 é alquila C1-C4 ou haloalquila C1-C4;
R13 é halogênio e R9 e R10 e m são como acima definidos para a fórmula (I), em combinação com pelo menos um dentre eprinomectina, ivermectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, milbemicina oxima ou moxidectina; pelo menos um de (S)-metopreno, piriproxifeno, hidropreno, ciromazina, fluazuron, lufenuron ou novaluron e pelo menos um de tiabendazol, cambendazol, parbendazol, oxibendazol, mebendazol, flubendazol, fenbendazol, oxfendazol, albendazol, ciclobendazol, triclabendazol, febantel, tetramisol, levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, triclabendazol, clorsulon, emodepsídeo, amino acetonitrilas tais como monepantel, um composto arilazol-2il cianoetilamino, tal como N-[2-(6-bromo-2H-pirazolo[4,3b]piridin-2-il)-2-ciano-2-metiletil]-4-trifluormetóxi benzamida ou uma paraherquamida, como derquantel, em combinação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Em ainda outra concretização, a invenção proporciona uma composição compreendendo pelo menos um 1-arilpirazol de fórmula (I):
em que R1 é ciano;
R2 é -S(O)mR11;
R3 é NR9R10;
R4, R5 e R7 são independentemente hidrogênio ou halogênio;
R6 é haloalquila C1-C4 ou SF5;
X é C-R13;
R11 é alquila C1-C4 ou haloalquila C1-C4;
R13 é halogênio; e R9 e R10 e m são como acima definidos para a fórmula (I), em combinação com pelo menos um dentre eprinomectina, ivermectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, milbemicina oxima ou moxidectina, pelo menos um de (S)-metopreno, piriproxifeno, hidropreno, ciromazina, fluazuron, lufenuron ou novaluron e pelo menos um dentre tiabendazol, oxibendazol, mebendazol, fenbendazol, oxfendazol, albendazol, triclabendazol, febantel, levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, uma amino acetonitrila como monepantel ou um composto arilazol-2-il cianoetilamino, tal como N-[2-(6-bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-ciano2-metiletil]-4-trifluormetoxibenzamida, em combinação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Em ainda outra concretização, a invenção proporciona uma composição compreendendo pelo menos um 1-arilpirazol de fórmula (I):
6 em que R1 é ciano;
R2 é -S(O)mRn;
R3 é NR9R10;
R4
R5 e R7 são independentemente hidrogênio ou halogênio;
R6 é haloalquila C1-C4 ou SF5;
C-R13;
R11 é alquila C1-C4 ou haloalquila C1-C4;
R13 é halogênio, e
R9 e R10 e m são como acima definidos para a fórmula (I), em combinação com pelo menos um dentre eprinomectina ivermectina, milbemicina oxima ou moxidectina, pelo menos um de (S)-metopreno, piriproxifeno ou lufenuron e pelo menos um de febantel, levamisol pirantel ou praziquantel, em combinação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Numa outra concretização invenção fornece uma composição que compreende um
1-aril-alquila ou 5haloalquilpirazol de fórmula (IA) seguir:
R6a (ΙΑ) ou um sal do mesmo, em que:
R2a é -S(O) mR11a;
R3a é metila, etila ou haloalquila C1-C4;
R4a é halogênio;
R6a é C1-C4 alquila ou haloalquila;
R13a é halogênio;
R11a é haloalquila C1-C4; e m é 0, 1 ou 2, em combinação com pelo menos um dentre eprinomectina, ivermectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, milbemicina oxima ou moxidectina, pelo menos um de (S)-metopreno, piriproxifeno, hidropreno, ciromazina, fluazuron, lufenuron ou novaluron e pelo menos um dentre tiabendazol, oxibendazol, mebendazol, fenbendazol, oxfendazol, albendazol, triclabendazol, febantel, levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, amino acetonitrila tal como monepantel, um composto arilazol-2-il cianoetilamino, tal como N-[2-(6bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-ciano-2-metil-etil]
-4-trifluormetoxibenzamida, em combinação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Numa outra concretização invenção fornece uma composição que compreende um
1-aril-alquila ou
5haloalquilpirazol de fórmula seguir :
(IA) a
ou um sal do mesmo, em que:
R2a S(O) mR11a ;
R3a metila ou etila;
R4a halogênio;
R6a haloalquila C1-C4;
R13a halogênio;
R11a
-CF3, -CClF2 ou -CFCl2; e m é 0, 1 ou 2, em combinação com pelo menos um de eprinomectina, ivermectina, milbemicina oxima ou moxidectina, pelo menos um dentre (S)-metopreno, piriproxifeno ou lufenuron, e pelo menos um dentre febantel, levamisol, pirantel ou praziquantel, em combinação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Numa outra concretização, a invenção fornece uma composição que compreende um 1-aril-alquila ou 5haloalquilpirazol de fórmula (IA) a seguir:
R6a (IA) ou um sal do mesmo, em que:
R2a é -S (O)mR11a;
R3a é metila;
R4a é -Cl;
R6a é -CF3; R13a é -F ;
R11a é -CFCl2 ou CF3; e m é 0, 1 ou 2, em combinação com pelo menos um dentre eprinomectina, ivermectina, milbemicina oxima ou moxidectina, pelo menos um de (S)-metopreno, piriproxifeno ou lufenuron, e pelo menos um dentre febantel, levamisol, pirantel ou praziquantel, em combinação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Em uma concretização preferida, a invenção proporciona uma composição compreendendo 5-amino-3-ciano-1-(2,6dicloro-4-trifluormetilfenil)-4-trifluorometilsulfinil pirazol (fipronil) em combinação com pelo menos um dentre eprinomectina, ivermectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, milbemicina oxima ou moxidectina, pelo menos um dentre (S)-metopreno, piriproxifeno, hidropreno, ciromazina, fluazuron, lufenuron ou novaluron e pelo menos um de tiabendazol, oxibendazol, mebendazol, fenbendazol, oxfendazol, albendazol, triclabendazol, febantel, levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, amino acetonitrila tal como monepantel, composto arilazol-2-il cianoetilamino, tal como N-[2-(6-bromo-2Hpirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-ciano-2-metiletil]-4 trifluormetoxibenzamida, em combinação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Numa outra concretização preferida, a invenção proporciona uma composição compreendendo 5-amino-3-ciano-1(2,6-dicloro-4-trifluormetilfenil)-4-trifluormetilsulfinil pirazol (fipronil), em combinação com pelo menos um dentre eprinomectina, ivermectina, milbemicina oxima ou moxidectina, pelo menos um dentre (S)-metopreno, piriproxifeno, hidropreno, ciromazina, fluazuron, lufenuron ou novaluron e pelo menos um dentre albendazol, triclabendazol, levamisol, pirantel ou praziquantel, em combinação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Em ainda outra concretização preferida, a invenção proporciona uma formulação compreendendo 5-amino-3-ciano-1(2,6-dicloro-4-trifluormetilfenil)-4-trifluormetilsulfinil pirazol (fipronil) em combinação com pelo menos um dentre eprinomectina, ivermectina, milbemicina oxima ou moxidectina, pelo menos um dentre (S)-metopreno, piriproxifeno, lufenuron ou novaluron e pelo menos um dentre levamisol, febantel, pirantel ou praziquantel, em combinação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Numa outra concretização preferida, a invenção proporciona uma composição compreendendo 5-amino-3-ciano-1(2,6-dicloro-4-trifluormetilfenil)-4-trifluormetilsulfinil pirazol (fipronil) em combinação com pelo menos um dentre eprinomectina, ivermectina, milbemicina oxima ou moxidectina; (S)-metopreno e pelo menos um dentre febantel, pirantel ou praziquantel, em combinação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Em ainda outra concretização preferida, a invenção proporciona uma composição compreendendo 5-amino-3-ciano-172 (2,6-dicloro-4-trifluormetilfenil)-4-trifluormetilsulfinil pirazol (fipronil) em combinação com pelo menos um de eprinomectina, ivermectina ou milbemicina oxima;; (S)metopreno e praziquantel, em combinação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
As composições da invenção, que incluem pelo menos quatro diferentes agentes ativos num sistema carreador que seja compatível com cada agente ativo, foram surpreendentemente descobertas como sendo estáveis e eficazes contra um amplo espectro de endoparasitas e ectoparasitas. Será evidente para um versado na técnica que a combinação de vários agentes ativos numa única composição sem afetar a estabilidade dos agentes ativos durante o armazenamento ou a eficácia de cada ativo após a administração é extremamente difícil e imprevisível. As quatro classes de agentes ativos incluídos nas composições da invenção têm estruturas substancialmente diferentes e, consequentemente, têm diferentes requisitos de solubilidade e estabilidade. Isto apresenta um problema importante quando se incluem os vários agentes ativos numa única formulação, especialmente em formulações que requerem os quatro agentes ativos em solução, tais como em formulações spot-on ou pour-on. A solubilidade, logP, peso molecular e outras características físicas de cada agente ativo no sistema carreador afeta a capacidade de distribuir a droga na pele do animal ou permear a pele, conforme necessário. A identificação de um sistema carreador adequado, que irá solubilizar cada agente ativo numa solução estável, enquanto sendo capaz de distribuir os agentes ativos para o local alvo no animal na concentração necessária é uma tarefa muito difícil e não é previsível ou óbvia.
Além disso, a identificação de um sistema carreador adequado para produzir uma composição estável compreendendo quatro classes diferentes de agentes ativos é desafiante e não óbvia.
É bem conhecido na técnica que a formulação dos agentes ativos de lactona macrocíclica, juntamente com certos outros ativos é muito difícil devido a requisitos de veículo diferentes e a susceptibilidade das lactonas macrocíclicas a se degradarem em determinados solventes. Avermectinas e milbemicinas são pouco solúveis em água e não são compatíveis com condições ácidas, enquanto que alguns agentes anti-helmínticos, tais como levamisol, são mais solúveis em água e requerem pH ácido para uma estabilidade ótima (ver US 2006/0128641 A1). Por exemplo, o documento WO 00/74489 descreve composições líquidas compreendendo uma lactona macrocíclica e um composto antihelmíntico (levamisol), onde a composição contem fases separadas que contem os agentes ativos diferentes a fim de satisfazer os diferentes requisitos de solubilidade e estabilidade de cada ativo. A patente norte-americana No. 6,489,303, de Jancys e col., descreve que as misturas de uma lactona macrocíclica e outro agente anti-helmíntico insolúvel resultam num aumento da taxa de degradação do agente ativo de lactona macrocíclica, exigindo a adição de excesso de antioxidante para estabilizar a mistura. Portanto, a combinação de quatro agentes ativos, incluindo uma lactona macrocíclica, em uma única composição líquida que seja tanto estável durante um período de tempo prolongado quanto eficaz contra um amplo espectro de endoparasitas e ectoparasitas representa um progresso significativo no campo da medicina veterinária, que não é previsível ou óbvio.
As composições da presente invenção combinam agentes ativos que são eficazes contra ambos os parasitas internos e externos. Por exemplo, 1-arilpirazóis e compostos IGR como fipronil e metopreno são ativos contra pulgas e carrapatos na pelagem do animal, onde as pulgas e carrapatos entram em contato com os compostos. Em contraste, lactonas macrocíclicas e compostos antihelmínticos exercem a sua atividade contra parasitas internos tais como vermes parasitas por exposição sistêmica. Uma vez que o veículo carreador na composição tem um impacto crucial sobre a distribuição dos agentes ativos no animal, é extremamente problemático alcançar uma formulação que compreenda uma combinação de agentes ativos que requerem tanto exposição sistêmica ou tópica para alcançar a eficácia desejada contra tanto parasitas internos e externos em um sistema carreador líquido. Assim, as composições da invenção, que em algumas concretizações estão na forma de soluções tópicas num veículo homogêneo, são únicas na medida em que atingem a eficácia excelente de longa duração contra parasitas externos, tais como pulgas e carrapatos, enquanto que ao mesmo tempo controlam, efetivamente, parasitas internos como Dirofilaria immitis (filária), lombrigas e outros vermes parasitas. As composições da invenção surpreendentemente alcançam a distribuição necessária de uma quantidade eficaz de cada ativo diferente ao local do animal, necessária para alcançar a eficácia excelente contra parasitas internos e externos nocivos, demonstrado nos exemplos. Em particular, a excelente eficácia alcançada contra Dirofilaria immitis (filária), lombrigas, incluindo T. cati, vermes incluindo D. caninum, e ancilostomídeos incluindo A. tubaeforme, concomitantemente com a eficácia de longa duração alcançada contra pulgas e carrapatos é notável e única.
É sabido que a absorção dos agentes ativos de lactona macrocíclica e agentes ativos anti-helmínticos na corrente sanguínea é necessária para serem eficazes contra parasitas internos. Como tal, as formulações destinadas ao tratamento e controle de endoparasitas tipicamente contêm solventes fortes e/ou agentes de melhora da penetração, que podem romper a função de barreira do estrato córneo para permitir a passagem dos princípios ativos para a corrente sanguínea. Exemplos de solventes com esta propriedade incluem dimetilsulfóxido e dimetil isosorbida, entre outros. Melhoradores de penetração incluem compostos com um grupo de cabeça polar e longas cadeias de alquila, tais como tensoativos não-iônicos, ácido oleico, decil metil sulfóxido e Azona, entre outros.
No entanto, esta abordagem não é apropriada para utilização com agentes ativos, tais como 1-arilpirazol ou ativos de IGR, que devem estar presentes em concentrações eficazes na superfície (pelagem) do animal para serem eficazes contra os ectoparasitas, tais como pulgas e carrapatos, conforme a passagem excessiva destes ativos para a corrente sanguínea diminuiria a eficácia contra os ectoparasitas que se encontram presentes na superfície do animal. Além disso, é bem conhecido que as concentrações elevadas de certos arilpirazóis na corrente sanguínea podem resultar em efeitos adversos. Assim, a utilização de solventes ou melhoradores de penetração que são adequados para a condução de concentrações suficientes de lactona macrocíclica e agentes ativos anti-helmínticos na corrente sanguínea através da ruptura da função de barreira do estrato córneo não seria adequada para formulações contendo ingredientes ativos que são necessários serem mantidos na superfície do animal.
Foi surpreendentemente encontrado que as composições tópicas da presente invenção são capazes de alcançar tanto a penetração transdérmica eficaz da lactona macrocíclica quanto dos agentes ativos anti-helmínticos ao mesmo tempo em que mantem quantidades eficazes do 1-arilpirazol e dos agentes ativos IGR na superfície do animal. Este resultado é inesperado, já que o uso de solventes que são conhecidos como melhoradores de penetração também levasse a altas proporções do 1-arilpirazol e agentes ativos IGR na circulação sistêmica, em vez de manter concentrações eficazes do ectoparasiticida na superfície do animal. Ao atingir concentrações eficazes de cada ativo no local desejado no animal, as composições da invenção são capazes de controlar eficazmente tanto endoparasitas quanto ectoparasitas.
Numa concretização preferida das composições da invenção, a composição estará na forma de uma solução ou suspensão líquida. O veículo farmaceuticamente aceitável pode ser qualquer veículo ou diluente adequado comumente usado na técnica de formulação, incluindo solventes aquosos ou orgânicos ou misturas de solventes. Estes solventes orgânicos podem ser encontrados, por exemplo, em Remington Pharmaceutical Sciences, 16a Edição (1986). Os solventes orgânicos que podem ser utilizados na invenção incluem os descritos acima e incluem, mas não estão limitados a: acetiltributil citrato, ácido oleico, ésteres de ácidos graxos, tais como éster dimetílico, adipato de diisobutila, adipato de diisopropila (também conhecido como CERAPHYL 230), cetonas incluindo acetona, metilisobutilcetona (MIK) e metil etil cetona e semelhantes, acetonitrila, álcool benzílico, metanol, álcool etílico, isopropanol, butanol, éteres aromáticos tais como o anisol, butil-diglicol, amidas incluindo a dimetilacetamida e dimetilformamida, dimetil sulfóxido, etileno glicol, propileno glicol, éteres de glicol, incluindo propileno glicol monometil éter, propileno glicol monoetil éter, dipropileno glicol n-butil éter, etileno glicol monoetil éter, etileno glicol monometil éter, dietilenoglicol monoetil éter, carbonatos de glicol, monometilacetamida, dipropileno glicol monometil éter, polioxietileno glicóis líquidos (PEG) de diferentes faixas de pesos moleculares médios, 2-pirrolidona incluindo Nmetilpirrolidona, glicerol formal, dimetil isosorbida, triacetina, ésteres de ácidos carboxílicos C1-C10, tais como acetato de butila ou octila, acetato de benzila, ésteres de arila, incluindo benzoato de benzila, benzoato de etila e similares, carbonato de propileno, carbonato de butileno e ftalato de dietila, ou uma mistura de pelo menos dois destes solventes.
Estes solventes podem ser suplementados por vários excipientes, de acordo com a natureza das fases desejadas, tais como triglicerídeo caprílico/cáprico C8-C10 (ESTASAN ou MIGLIOL 812), ácido oleico ou propileno glicol.
Numa concretização da invenção, o veículo farmaceuticamente aceitável da formulação compreende álcoois C1-C10 ou ésteres de dos mesmos (incluindo acetatos, tais como acetato de etila e semelhantes), ácidos graxos saturados C10-C18 ou ésteres dos mesmos, ácidos graxos monoinsaturados C10-C18 ou ésteres dos mesmos, monoésteres ou diésteres de diácidos alifáticos ou misturas dos mesmos.
Em algumas concretizações preferidas, o veículo ou diluente é um derivado de glicerol, incluindo, mas não limitado a, monoésteres de glicerol (por exemplo, monoglicerídeos), diésteres de glicerol (por exemplo, diglicerídeos), triésteres de glicerol (por exemplo, triglicerídeos, tais como triacetina) ou glicerol formal ou misturas dos mesmos. Glicerol formal é uma mistura de 5hidróxi-1,3-dioxano e 4-hidróximetil-1,3-dioxolano (aproximadamente 60:40), que são compostos de éteres cíclicos derivados de glicerol e tendo 2 átomos de oxigênio na estrutura de anel e substituídos por grupo álcool. Glicerol formal é um solvente de baixo odor e pouco tóxico para uma grande variedade de aplicações na indústria farmacêutica e cosmética, incluindo formulações antiparasitárias veterinárias.
Numa outra concretização da invenção, os solventes orgânicos podem compreender adipato de di-isopropila, dipropilenoglicol monometil éter, propilenoglicol monometil éter, 2-pirrolidona, incluindo N-metilpirrolidona, dietilenoglicol monoetil éter, triacetina, acetato de butila, acetato de octila, carbonato de propileno, ácido oleico ou uma mistura de pelo menos dois destes solventes.
Numa concretização, os solventes preferidos incluem ésteres de ácidos carboxílicos C1-C10, tais como acetato de butila ou octila.
Em algumas concretizações da invenção, o veículo compreende dimetil isosorbida. Dimetil isosorbida (DMI) é um veículo e solvente de elevada pureza que oferece uma segurança, um mecanismo de melhoria de distribuição dos ingredientes ativos em produtos de cuidado pessoal e formulações farmacêuticas. Adicionalmente, dimetil isosorbida é, por vezes, usada como um melhorador de penetração da epiderme para proporcionar maior penetração dos agentes ativos na epiderme. Esta também pode proporcionar a distribuição dos agentes ativos na pele, enquanto evita a cristalização do agente ativo, que limitará severamente a eficácia da formulação. Dimetil isosorbida é solúvel em uma variedade de substâncias, incluindo água, óleo de semente de algodão, isopropanol, miristato de isopropila, propileno glicol, polisorbato 20 e polisorbato 80. É insolúvel em óleo de rícino hidrogenado, lanolina, óleos minerais ou óleos de silicone (dimeticona).
Em outras concretizações, o veículo ou diluente pode ser o dimetilsulfóxido (DMSO), os derivados de glicol tais como, por exemplo, propileno glicol, éteres de glicol, polietileno glicóis ou glicerol. Como veículo ou diluente, podem-se citar também os óleos vegetais, tais como, mas não se limitando a óleo de soja, óleo de amendoim, óleo de rícino, óleo de milho, óleo de algodão, óleo de oliva, óleo de semente de uva, óleo de girassol, etc, óleos minerais tais como, mas não limitados a, vaselina, parafina, silicone, etc; hidrocarbonetos alifáticos ou cíclicos ou, alternativamente, por exemplo, triglicerídeos de cadeia média (tais como C8 a C12) ou misturas dos mesmos.
As composições da invenção podem estar numa variedade de formas adequadas para as diferentes formas de administração, incluindo, mas não se limitando a, formulações orais, formulações injetáveis e formulações tópicas, cutâneas ou subcutâneas.
Em algumas concretizações, as composições da invenção podem estar numa forma adequada para utilização oral, por exemplo, como iscas (ver, por exemplo, a patente norteamericana US No. 4,564,631, aqui incorporada por referência), suplementos alimentares, pastilhas, comprimidos mastigáveis, comprimidos, cápsulas duras ou moles, emulsões, suspensões aquosas ou oleosas, soluções aquosas ou oleosas, formulações orais para imersão, pós ou grânulos dispersáveis , xaropes ou elixires, formulações entéricas ou pastas. As composições destinadas a uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo consistindo de agentes edulcorantes, agentes de amargor, agentes aromatizantes, agentes corantes e conservantes, de modo a proporcionar preparações farmaceuticamente elegantes e palatáveis.
Os comprimidos podem conter o ingrediente ativo em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis atóxicos, que são adequados para a fabricação de comprimidos. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegração, por exemplo, amido de milho ou ácido algínico; agentes aglutinantes, por exemplo, amido, gelatina ou acácia e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco; os comprimidos podem ser sem revestimento ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e assim proporcionar uma acção sustentada durante um período mais longo. Por exemplo, um material de retardo, tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila, pode ser utilizado. Eles podem também ser revestidos pela técnica descrita nas patentes norte-americanas US N°s 4,256,108, 4,166,452 e 4,265,874, que são aqui incorporadas por referência na sua totalidade, de modo a formar comprimidos terapêuticos osmóticos para liberação controlada.
As formulações para uso oral podem ser cápsulas gelatinosas duras, nas quais ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulin. As cápsulas podem também ser cápsulas gelatinosas moles, em que o ingrediente ativo é misturado com água ou solventes miscíveis tais como propileno glicol, PEGs e etanol ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.
As composições da invenção podem também estar sob a forma de emulsão óleo-em-água ou água-em-óleo. A fase oleosa pode ser de um óleo vegetal, por exemplo, óleo de oliva ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, por exemplo, parafina líquida, ou misturas destes. Os agentes emulsionantes apropriados podem ser fosfatídeos de ocorrência natural, por exemplo, soja, lecitina e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de sorbitano, e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões podem também conter agentes edulcorantes, agentes de amargor, agentes aromatizantes e/ou conservantes.
Numa concretização da formulação, a composição da invenção está na forma de uma microemulsão. As microemulsões são bem adequadas como o veículo carreador líquido. As microemulsões são sistemas quaternários compreendendo uma fase aquosa, uma fase oleosa, um tensoativo e um co-tensoativo. Elas são líquidos translúcidos e isotrópicos. As microemulsões são compostas por dispersões estáveis de microgotículas da fase aquosa na fase oleosa ou, inversamente, de microgotículas da fase oleosa na fase aquosa. O tamanho destas microgotículas é inferior a 200 nm (de 1000 a 100000 nm para emulsões). A película interfacial é composta de uma alternância de moléculas de superfície ativa (SA) e co-superfície ativa (Co-SA) que, ao reduzir a tensão interfacial, permitem que a microemulsão seja formada espontaneamente.
Numa concretização da fase oleosa, a fase oleosa pode ser formada a partir de óleos minerais ou vegetais, a partir de glicerídeos insaturados poliglicosilados ou de triglicerídeos ou, alternativamente, a partir de misturas de tais compostos. Numa concretização da fase oleosa, a fase oleosa compreende triglicerídeos. Numa outra concretização da fase oleosa, os triglicerídeos são triglicerídeos de cadeia média, por exemplo, triglicerídeo caprílico/cáprico C8-C10. Outra concretização da fase oleosa irá representar uma faixa de % v/v selecionada a partir do grupo que consiste em cerca de 2 a cerca de 15%, cerca de 7 a cerca de 10% e cerca de 8 a cerca de 9% v/v da microemulsão.
A fase aquosa inclui, por exemplo, água ou derivados de glicol, tais como propileno glicol, éteres de glicol, polietileno glicois ou glicerol. Numa concretização dos derivados de glicol, o glicol é selecionado a partir do grupo que consiste em propileno glicol, dietilenoglicol monoetil éter, dipropileno glicol monoetiléter e misturas dos mesmos. Geralmente, a fase aquosa irá representar uma proporção de cerca de 1 a cerca de 4% v/v na microemulsão.
Tensoativos para a microemulsão incluem dietilenoglicol monoetil éter, dipropilenoglicol monometil éter, glicerídeos poliglicolisados C8-C10 ou poligliceril-6 dioleato. Além destes tensoativos, os co-tensoativos incluem álcoois de cadeia curta, tais como etanol e propanol.
Alguns compostos são comuns aos três componentes discutidos acima, ou seja, a fase aquosa, o tensoativo e co-tensoativo. No entanto, é bem dentro do nível de conhecimento do técnico no assunto de utilizar compostos diferentes para cada componente da mesma formulação.
As suspensões oleosas podem ser formuladas pela suspensão do ingrediente ativo num óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco, ou em óleo mineral, tal como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo, cera de abelha, parafina sólida ou álcool cetílico. Agentes edulcorantes, tais como sacarose, sacarina ou aspartame, agentes de amargor e agentes aromatizantes podem ser adicionados para proporcionar uma preparação oral de sabor agradável. Estas composições podem ser conservadas pela adição de um antioxidante, tal como ácido ascórbico ou outros conservantes conhecidos.
As suspensões aquosas podem conter os agentes ativos em mistura com excipientes adequados para a fabricação de suspensões aquosas. Tais excipientes são agentes de suspensão, por exemplo, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxi-propilmetilcelulose, alginato de sódio, polvinilpirrolidona, goma de tragacanto e goma de acácia; agentes dispersantes ou molhantes podem ser um fosfatídeo de ocorrência natural, por exemplo, lecitina ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos, por exemplo, estearato de polioxietileno ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol, tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas podem também conter um ou mais conservantes, por exemplo, p-hidroxibenzoato de etila ou n-propila, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes aromatizantes e um ou mais agentes edulcorantes e/ou de amargor, tais como aqueles apresentados acima.
Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes edulcorantes, por exemplo, glicerol, propilenoglicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações podem também conter um emoliente, um conservante, agente(s) aromatizante(s) e/ou agente(s) corante(s).
Numa outra concretização da invenção, a composição pode estar na forma de uma pasta. Exemplos de concretizações numa forma de pasta incluem, mas não se limitam àqueles descritos nas patentes norte-americanas US N°s 6,787,342 e 7,001,889, ambas as quais são aqui incorporadas por referência. Além do agente ativo da invenção, a pasta pode também conter sílica coloidal; um modificador de viscosidade; um veículo; opcionalmente, um absorvente e, opcionalmente, um corante, estabilizador, tensoativo ou conservante.
Numa concretização, o processo para a preparação de uma formulação em pasta compreende as etapas de:
(a) dissolução ou dispersão do agente ativo no veículo através de mistura;
(b) adicionar a sílica coloidal ao veículo contendo o composto do agente ativo dissolvido e misturar até a sílica ser dispersa no veículo;
(c) permitir que o intermediário formado em (b) seja assentado durante um tempo suficiente para permitir que o ar retido durante a etapa (b) escape; e (d) adicionar o modificador de viscosidade ao intermediário com mistura para produzir uma pasta uniforme.
As etapas acima são ilustrativas, mas não limitativas. Por exemplo, a etapa (a) pode ser a última etapa.
Numa concretização da formulação, a formulação é uma pasta que contém o composto do agente ativo, a sílica coloidal, um modificador de viscosidade, um absorvente, um corante e um veículo hidrofílico, que é uma triacetina, um monoglicerídeo, um diglicerídeo ou um triglicerídeo. A pasta pode também incluir um modificador de viscosidade, incluindo, mas não limitado a, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, monoetanolamina, trietanolamina, glicerol, propileno glicol, polioxietileno (20) sorbitano mono-oleato (polissorbato 80 ou Tween 80) ou polioxâmeros (por exemplo, L81 Plurônico), um absorvente, incluindo, mas não se limitando a, carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, amido, celulose e seus derivados.
Corantes podem ser adicionados às formulações da invenção. Corantes contemplados pela presente invenção são aqueles comumente conhecidos na técnica. Corantes específicos incluem, por exemplo, pigmentos, Laca alumínio Azul # 1 FD&C, caramelo, corante de óxido de ferro ou uma mistura de qualquer um dos anteriores. Corantes orgânicos e dióxido de titânio são especialmente preferidos. As faixas preferidas incluem de cerca de 0,5% a cerca de 25%.
Em algumas concretizações da invenção, as composições podem estar na forma de soluções injetáveis estéreis ou suspensões aquosas ou oleagenosas. Estas suspensões podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida, utilizando os agentes dispersantes ou umectantes adequados e agentes de suspensão que foram mencionados acima. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente atóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butano diol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser utilizados estão a água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Cosolventes, tais como etanol, propileno glicol ou polietileno-glicóis também podem ser utilizados. Conservantes, tais como fenol ou álcool benzílico, podem ser utilizados.
Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este fim, qualquer óleo fixo brando pode ser utilizado, incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos tais como ácido oleico, encontram utilização na preparação de injetáveis.
Numa concretização preferida da invenção, são fornecidas composições adequadas para administração tópica a um animal. Formulações tópicas, cutâneas e subcutâneas podem incluir emulsões, cremes, pomadas, géis, pastas, pós, xampús, formulações pour-on, formulações prontas-para-uso, soluções e suspensões spot-on. A aplicação tópica das composições da invenção pode permitir que os agentes ativos sejam entregues e distribuídos através das glândulas sebáceas do animal ou em toda a pelagem e/ou permitir que alguns agentes ativos alcancem um efeito sistêmico (concentração plasmática). Quando o composto é distribuído ao longo das glândulas sebáceas, as glândulas sebáceas podem atuar como um reservatório, através do qual pode haver um efeito de longa duração, por exemplo, de 1 a 2 meses ou mais. Cotchet e colaboradores relataram a distribuição de fipronil, um composto 1-arilpirazol, para o estrato córneo, epiderme viável e glândulas sebáceas e camadas epiteliais de cães beagle após a administração spot-on (ver Cochet e col., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet., 1997, 22(3), 211-216). Usando fármacos radiomarcados com 14C, a publicação demonstrou que o fipronil é deslocado a partir do ponto de aplicação e distribuído para toda a pele, onde foi persistentemente detectado até 56 dias após o tratamento.
Numa concretização preferida, as composições da invenção estão na forma de uma formulação spot-on, que é aplicada a uma área localizada num animal, em vez de toda a pelagem do animal ou uma grande parte da pelagem do animal. Numa concretização de uma região localizada, a localização é entre os ombros. A formulação spot-on, de acordo com a presente invenção, proporciona uma eficácia de longa duração e de largo espectro contra ectoparasitas e endoparasitas, quando a solução é aplicada a um mamífero ou ave. As formulações spot-on proporcionam a administração tópica de uma solução, suspensão, microemulsão ou emulsão concentrada para aplicação intermitente a um ponto sobre o animal, em geral entre os dois ombros (solução de tipo spot-on).
Formulações spot-on são técnicas bem conhecidas para a distribuição tópica de um agente antiparasitário a uma área limitada do hospedeiro. Por exemplo, as patentes norte americanas US Nos 5,045,536, 6,426,333, 6,482,425, 6,962,713 e 6,998,131, todas aqui incorporadas por referência, descrevem formulações spot-on. O documento WO 01/957715, também aqui incorporado por referência, descreve um método para controlar ectoparasitas em pequenos roedores, assim como a interrupção ou a prevenção de doenças causadas por artrópodes em pequenos roedores, os quais compreendem a aplicação das formulações tópicas, tais como composições spot-on, na pele ou cabelo dos roedores.
Para formulações spot-on, o veículo farmaceuticamente aceitável pode ser um veículo carreador líquido, tal como aqui descrito e outros veículos descritos na técnica, por exemplo, na patente norte-americana US No. 6,426,333, que é aqui incorporada por referência. Em algumas concretizações, o veículo carreador líquido pode conter, opcionalmente, um inibidor de cristalização, tais como os inibidores de cristalização descritos abaixo ou misturas dos mesmos, para inibir a formação de cristais ou precipitados dos componentes ativos.
O veículo veterinariamente aceitável irá geralmente
compreender um diluente ou veículo, em que os agentes
ativos são solúveis. Será evidente para os peritos na
técnica que o veículo ou diluente das composições tópicas deve ser capaz de distribuir os agentes ativos para o local alvo, sem que os agentes ativos precipitem da solução ou formem cristais. Em algumas concretizações, o veículo ou diluente das composições será adequado para evitar a precipitação ou cristalização dos agentes ativos. Em outras concretizações, as composições podem incluir um inibidor de cristalização em adição ao veículo ou diluente.
Numa concretização da invenção, o veículo para as composições spot-on pode compreender adipato de diisopropila, dipropileno glicol monometil éter, propileno glicol monometil éter, 2-pirrolidona, N-metil-pirrolidona, dietileno glicol monoetil éter, triacetina, acetato de butila, acetato de octila, carbonato de propileno, ácido oleico ou uma mistura de pelo menos dois destes solventes.
Numa outra concretização da invenção, o veículo farmaceuticamente aceitável da formulação compreende álcoois C1-C10 ou ésteres dos mesmos (incluindo acetatos, tais como acetato de etila e semelhantes), ácidos graxos saturados C10-C18 ou ésteres dos mesmos, ácidos graxos monoinsaturados C10-C18 ou ésteres dos mesmos, monoésteres ou diésteres de diácidos alifáticos, ou misturas dos mesmos.
Em ainda outra concretização, os solventes preferidos incluem ésteres de ácidos carboxílicos C1-C10, tais como acetato de butila ou octila.
Numa outra concretização preferida, as composições da invenção que são adequadas para administração tópica compreenderão veículos derivados de glicerol, incluindo mono-ésteres de glicerol (por exemplo, monoglicerídeos), diésteres de glicerol (por exemplo, diglicerídeos), triésteres de glicerol (por exemplo, triglicerídeos, tal como triacetina), glicerol formal ou misturas dos mesmos.
Numa outra concretização preferida, as composições da invenção para administração tópica irão compreender um álcool, incluindo etanol ou isopropanol, propilenoglicol, dimetil isosorbida (DMI), 2-pirrolidona, N-metilpirrolidona, dimetil sulfóxido, glicerol formal, éteres de glicol incluindo dietileno glicol monoetil éter, dietileno glicol monometil éter e semelhantes, ou misturas dos
mesmos.
Em ainda outra concretização preferida, as composições
tópicas da invenção irão compreender glicerol formal,
dimetil isosorbida, N-metilpirrolidona, dietileno glicol
monoetil éter ou misturas dos mesmos. Ainda numa outra concretização, as composições tópicas irão compreender glicerol formal, dimetil isosorbida ou uma mistura destes.
As formulações spot-on, descritas, por exemplo, na patente norte-americana US No. 7,262,214 (aqui incorporada por referência), podem ser preparadas por dissolução dos ingredientes ativos em um veículo farmacêutica ou veterinariamente aceitável. Alternativamente, a formulação spot-on pode ser preparada por encapsulação de ingredientes ativos para deixar um resíduo do agente terapêutico na superfície do animal. Estas formulações irão variar com relação ao peso do agente terapêutico na combinação, dependendo da espécie de animal hospedeiro a ser tratado, da gravidade, do tipo de infecção e do peso corporal do hospedeiro.
Formulações pour-on estão descritas, por exemplo, na patente norte-americana US No. 6,010,710, que é aqui incorporada por referência. Algumas formulações pour-on são vantajosamente oleosas e geralmente compreendem um diluente ou veículo e também um solvente (por exemplo, um solvente orgânico) para o ingrediente ativo, se o último não for solúvel no diluente. Outras formulações pour-on podem estar em carreadores hidrofílicos. Formulações pour-on podem ser administradas a animais de criação, tais como gado e ovelhas. Tipicamente, formulações pour-on são administradas ao animal, tal como uma faixa na superfície externa do animal, por exemplo, uma faixa da cabeça à cauda do animal. Numa concretização, o processo compreende a aplicação da solução aos animais de criação antes de chegarem no confinamento, sendo possível que esta aplicação seja a última antes que os animais sejam abatidos.
As composições da invenção podem também ser formadas em uma coleira, tal como descrito na patente norteamericana US 5,885,607, que é aqui incorporada por referência. Dentro do escopo da invenção, matrizes geralmente usadas para fazer coleiras podem ser usadas. Numa concretização das coleiras que podem ser mencionadas são as matrizes com base em PVC (cloreto de polivinila), tal como descrito nas patentes norte-americanas US N°s 3,318,769; 3,852,416; 4,150,109 e 5,437,869, (todas incorporadas por referência) e outros polímeros de vinila.
Os plastificantes podem ser escolhidos, em particular, a partir de adipatos, ftalatos, fosfatos e citratos. Numa outra concretização da coleira, um ou mais plastificantes são também adicionados ao PVC, esses plastificantes sendo escolhidos, em particular, a partir dos seguintes compostos: ftalato de dietila, sebacato de dioctila, adipato de dioctila, ftalato de diisodecila, citrato de tributila de acetila, ftalato de dietila hexila, di n-butil ftalato, benzil ftalato de butila, citrato de acetil tributila, fosfato de dietil hexila, ftalato de benzil butila, citrato de acetiltributila, fosfato de tricresila e fosfato de 2-etil-hexil difenila.
Numa outra concretização da coleira, uma matriz de PVC será utilizada na presença de um plastificante remanescente primário e um plastificante secundário, em particular de acordo com os documentos EP 0 539 295 e EP 0 537 998.
Entre os plastificantes secundários, pode ser feita menção aos seguintes produtos: citrato de acetil trietila, citrato de trietila, triacetina, dietilenoglicol monoetil éter, fosfato de trifenila. Um estabilizador comum pode também ser adicionado ao mesmo.
Para os fins da presente invenção, o termo dispositivo externo deve ser entendido como se referindo a qualquer dispositivo que pode ser ligado externamente ao animal, a fim de proporcionar a mesma função que uma coleira.
Tipicamente, os agentes ativos de 1-arilpirazol(óis) estão presentes na formulação numa concentração de cerca de 1 a cerca de 25% (p/v). Em algumas concretizações da invenção, os agentes ativos 1-arilpirazol(óis) estão presentes na formulação como uma concentração de cerca de 1 a cerca de 20% ou cerca de 5 a cerca de 15% (p/v). Em ainda outra concretização da invenção, o(s) agente(s) ativo(s) 1arilpirazol estão presentes na formulação como uma concentração de cerca de 8 a 12% (p/v).
Tipicamente, as formulações da invenção irão compreender cerca de 0,01 a cerca de 10% (p/v) da lactona macrocíclica como agente(s) ativo(s). Mais tipicamente, as formulações irão conter cerca de 0,01 a cerca de 5% ou cerca de 0,01% a cerca de 2% (p/v) do(s) agente(s) ativo(s) de lactona macrocíclica. De preferência, as formulações irão conter cerca de 0,1 a cerca de 5% ou cerca de 0,1 a cerca de 1% (p/v) do(s) agente(s) ativo(s) de lactona macrocíclica.
As formulações novas e inventivas conterão tipicamente cerca de 1 a cerca de 30% (p/v) de pelo menos um composto IGR. Em outras concretizações, as formulações irão conter cerca de 1 a cerca de 20% (p/v), cerca de 5 a cerca de 15% (p/v) de um ou mais compostos IGR. Mais tipicamente, o agente ativo está presente na formulação numa concentração de cerca de 8 a 12% (p/v).
A quantidade do(s) agente(s) ativo(s) antihelmíntico(s) nas formulações da invenção será tipicamente de cerca de 1 a cerca de 30% (p/v). Mais tipicamente, as formulações irão conter de cerca de 1 a cerca de 20% (p/v), cerca de 5 a cerca de 15% (p/v) ou cerca de 8 a cerca de 12% (p/v).
Numa concretização, as formulações da invenção irão compreender cerca de 5 a cerca de 15% de pelo menos um 1arilpirazol, cerca de 0,01 a cerca de 5% de pelo menos uma lactona macrocíclica, cerca de 5 a cerca de 15% (p/v) de pelo menos um agente ativo IGR e cerca de 5 a cerca de 15%
100 (p/v) de pelo menos um agente ativo anti-helmíntico.
Numa outra concretização preferida, as composições da invenção compreenderão cerca de 5 a cerca de 15% de pelo menos um 1-arilpirazol, cerca de 0,01 a cerca de 5% de pelo menos um dentre abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, milbemicina oxima, moxidectina ou nemadectina; cerca de 5 a cerca de 15% (p/v) de pelo menos um dentre azadiractina, diofenolan, fenoxicarb, hidropreno, quinopreno, metopreno, piriproxifeno, tetrahidroazadiractina, 4-cloro-2-(2-cloro2-metil-propil)-5-(6-iodo-3-piridilmetóxi)piridizin-3-(2H)ona, ciromazina, clorfluazuron, diflubenzuron, fluazuron, flucicloxuron, flufenoxuron, hexaflumuron, lufenuron, tebufenozide, teflubenzuron, triflumuron, novaluron, 1-(2, 6-difluorbenzoil)-3-(2-fluor-4-trifluormetil)feniluréia, 1(2,6-difluorbenzoil)-3-(2-fluor-4-trifluormetil)feniluréia, 1-(2,6-difluorbenzoil)-3-(2-fluor-4-(1,1,2,2-tetrafluor etóxi)feniluréia ou 1-(2,6-difluorbenzoil)-3-(2-fluor-4trifluormetil)feniluréia; e cerca de 5 a cerca de 15% (p/v) de pelo menos um dentre tiabendazol, cambendazol, parbendazol, oxibendazol, mebendazol, flubendazol, fenbendazol, oxfendazol, albendazol, ciclobendazol, triclabendazol, febantel, tiofanato e seu análogo o,o101 dimetil, tetramisol, levamisol, butamisol, pirantel, oxantel, morantel, disofenol, befênio, closilato de tênio, metiridina, cloreto de pirvínio, pamoato de pirvínio, iodeto de ditiazanina, bitoscanato, suramina sódica, ftalofina, miracil D, mirasan, praziquantel, clonazepam e seu derivado 3-metila, oltipraz, lucantona, hicantona, oxamniquina, amoscanato, niridazol, nitroxinil, hexaclorofeno, bitionol, bitionol sulfóxido, meniclofolan, tribromsalan, oxiclozanida, clioxanida, rafoxanida, brotianida, bromoxanida e closantel; triclabendazol, diamfenetida, hetolina, emetina, arecolina, bunamidina, niclosamida, nitroscanato, paromomicina, paromomicina II, um depsipeptídeo como emodepside, uma amino acetonitrila, tal como monepantel, um composto arilazol-2-il cianoetilamino, tal como N-[2-(6-bromo-2H-pirazolo[4,3-b] piridin-2-il)-2-ciano-2-metiletil]-4-trifluormetóxi benzamida, uma paraherquamida, como derquantel ou marcfortina A, B ou C, em combinação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Em ainda outra concretização, a composição irá incluir cerca de 5 a cerca de 15% (p/v) de pelo menos um arilpirazol, cerca de 0,01 a cerca de 5% (p/v) de pelo menos um dentre eprinomectina, ivermectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, milbemicina oxima ou
102 moxidectina; cerca de 5 a cerca de 15% (p/v) de pelo menos um dentre (S)-metopreno, piriproxifeno, hidropreno, ciromazina, fluazuron, lufenuron ou novaluron; e cerca de 5 a cerca de 15% (p/v) de pelo menos um dentre um antihelmíntico benzimidazol, anti-helmíntico imidazotiazol, anti-helmíntico tetrahidropirimidina, fenotiazina, piperazina, dialquilcarbamazina, etanolaminas, miracil, praziquantel, derivados do ácido nodulispórico, antihelmíntico amino acetonitrila, anti-helmíntico arilazol -2il cianoetilamino ou composto anti-helmíntico de paraherquamida.
Ainda numa outra concretização, as composições da presente invenção compreenderão cerca de 5 a cerca de 15% (p/v) de pelo menos um arilpirazol, cerca de 0,01 a cerca de 2% (p/v) de pelo menos um dentre eprinomectina, ivermectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, milbemicina oxima ou moxidectina; cerca de 5 a cerca de 15% (p/v) de pelo menos um dentre (S)-metopreno, piriproxifeno, hidropreno, ciromazina, fluazuron, lufenuron ou novaluron e cerca de 5 a cerca de 15% (p/v) pelo menos um dentre tiabendazol, cambendazol, parbendazol, oxibendazol, mebendazol, flubendazol, fenbendazol, oxfendazol, albendazol, ciclobendazol, triclabendazol, febantel, tetramisol, levamisol, pirantel, morantel, praziquantel,
103 closantel, triclabendazol, emodepsídeo, uma amino acetonitrila tal como monepantel, um composto arilazol-2-il cianoetilamino, tal como N-[2-(6-bromo-2H-pirazolo[4,3-b] piridin-2-il)-2-ciano-2-metiletil]-4-trifluormetóxi benzamida ou uma paraherquamida tal como derquantel.
Numa concretização preferida, as composições da invenção compreendem cerca de 5 a cerca de 15% (p/v) de fipronil, cerca de 0,01 a 2% (p/v) de pelo menos um dentre eprinomectina, ivermectina, milbemicina oxima ou moxidectina, cerca 5 a cerca de 15% (p/v) de, pelo menos, um dentre (S)-metopreno, piriproxifeno ou lufenuron e cerca de 5 a cerca de 15% (p/v) de pelo menos um dentre febantel, levamisol, pirantel ou praziquantel. Numa outra concretização preferida, as composições da invenção compreenderão cerca de 8 a cerca de 12% (p/v) de fipronil, cerca de 0,1 a cerca de 1% (p/v) de pelo menos um de eprinomectina, ivermectina, milbemicina oxima ou moxidectina, cerca de 8 a cerca de 12% (p/v) de pelo menos um dentre (S)-metopreno, piriproxifeno ou lufenuron e cerca de 8 até cerca de 12% (p/v) de pelo menos um dentre febantel, levamisol, pirantel ou praziquantel.
Em algumas concretizações da invenção, um agente emoliente e/ou de espalhamento e/ou de formação de película podem ser adicionados às composições tópicas da invenção.
104
Em algumas concretizações, os agentes emoliente e/ou de espalhamento e/ou formador de película incluem:
(a) polivinilpirrolidona, álcoois polivinílicos, copolímeros de acetato de vinila e vinilpirrolidona, polietileno glicóis, álcool benzílico, manitol, glicerol, sorbitol, ésteres de sorbitano polioxietilenados, lecitina, carboximetilcelulose sódica, óleos de silicone, óleos de polidiorganossiloxano (tais como os óleos de polidimetilsiloxano (PDMS)), por exemplo aqueles que contêm funcionalidades de silanol, ou um óleo 45V2, (b) tensoativos aniônicos, tais como os estearatos alcalinos, estearatos de sódio, potássio ou amônio, estearato de cálcio, estearato de trietanolamina; abietato de sódio, sulfatos de alquila (por exemplo, lauril sulfato de sódio e cetil sulfato de sódio), dodecilbenzenossulfonato de sódio, dioctilsulfossuccinato de sódio, ácidos graxos (por exemplo, aqueles derivados de
óleo de coco),
(c) tensoativos catiônicos tais como sais solúveis em
água de amônio quaternário de fórmula N , em
que os radicais R são radicais de hidrocarbonetos
opcionalmente hidroxilados e Y é um anião de um ácido forte, tal como ânion haleto, sulfato e sulfonato; brometo de cetiltrimetilamônio é um dos agentes tensoativos
105 catiônicos que podem ser utilizados, (d) sais de amina de fórmula N+R R R , em que os radicais R são radicais de hidrocarbonetos opcionalmente hidroxilados; cloridrato de octadecilamina está entre os agentes tensoativos catiônicos que podem ser utilizados, (e) tensoativos não iônicos, tais como ésteres de sorbitano, os quais são opcionalmente polioxietilenados (por exemplo, polissorbato 80), éteres de alquila polioxietilenados; álcoois graxos polioxipropilados, tais como polioxipropileno-estirol éter, estearato de polietileno glicol, derivados polioxietilenados de óleo de rícino, ésteres de poliglicerol, álcoois graxos polioxietilenados, ácidos graxos polioxietilenados, copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno, (f) tensoativos anfotéricos, tais como os compostos lauril substituídos de betaina, e (g) uma mistura de pelo menos dois destes agentes.
Numa concretização, o emoliente é usado em uma proporção de cerca de 0,1 a cerca de 10% ou cerca de 0,25 a cerca de 5% (p/v).
Numa concretização da invenção, a composição pode estar numa forma de solução pronta-para-uso, como é descrito, por exemplo, na patente norte-americana US No. 6,395,765, que é aqui incorporada por referência. Além dos
106 agentes ativos, a solução pronta-para-uso pode conter um veículo ou diluente, incluindo um solvente orgânico e um inibidor de cristalização.
Em algumas concretizações, o inibidor de cristalização pode estar presente numa proporção de cerca de 1 a cerca de 30% (p/v). Tipicamente, o inibidor de cristalização pode estar presente numa proporção de cerca de 1% a cerca de 20% (p/v) ou cerca de 5% a cerca de 15% (p/v). Inibidores aceitáveis são aqueles cuja adição à formulação inibe a formação de cristais dos agentes ativos quando a formulação é aplicada. Em algumas concretizações, as formulações podem incluir compostos que funcionam como inibidores de cristalização que não foram aqui listados. Nestas concretizações, a adequabilidade de um inibidor de cristalização pode ser determinada por meio de testes que avaliam se ele irá suficientemente inibir a formação de cristais, de modo que uma amostra contendo 10% (p/v) de 1arilpirazol num solvente, tal como descrito acima com 10% (p/v) de inibidor de cristalização irá resultar em menos de 20, de preferência menos de 10 cristais, quando colocada numa lâmina de vidro a 20°C durante 24 horas.
Inibidores de cristalização que são úteis para a invenção incluem, mas não estão limitados a:
(a) polivinilpirrolidona, álcoois polivinílicos,
107 copolímeros de acetato de vinila e de vinilpirrolidona, 2pirrolidona, incluindo N-metil-pirrolidona, dimetilsufóxido, polietileno glicóis, álcool benzílico, manitol, glicerol, sorbitol ou ésteres polioxietilenados de sorbitano, lecitina ou carboximetilcelulose sódica, ou derivados acrílicos, tais como os polímeros derivados de monômeros acrílicos, incluindo poliacrilatos ou polimetacrilatos, e um solvente, tal como aqui descrito, que inibe a cristalização do agente ativo, e compostos semelhantes;
(b) tensoativos aniônicos, tais como os estearatos alcalinos (por exemplo, estearato de sódio, potássio ou amônio), estearato de cálcio ou estearato de trietanolamina, abietato de sódio, sulfatos de alquila, os quais incluem, mas não estão limitados a, lauril sulfato de sódio e cetil sulfato de sódio; dodecilbenzenossulfonato de sódio ou dioctil sulfosuccinato de sódio, ou ácidos graxos (por exemplo, óleo de coco);
(c) tensoativos catiônicos, tais como sais solúveis em água de amônio quaternário de fórmula geral N+R R R R Y-, em que os radicais R são radicais de hidrocarboneto iguais ou diferentes opcionalmente hidroxilados e Y- é um ânion de um ácido forte, tal como ânion haleto, sulfato e sulfonato; brometo de cetiltrimetilamônio é um dos agentes tensoativos
108 catiônicos que podem ser utilizados;
(d) sais de amina de fórmula N+R R R , em que os radicais R são radicais de hidrocarboneto iguais ou diferentes opcionalmente hidroxilados; cloridrato de octadecilamina é um dos agentes tensoativos catiônicos que podem ser utilizados;
(e) tensoativos não iônicos, tais como os ésteres de sorbitano opcionalmente polioxietilenados, por exemplo, Polissorbato 80 ou os éteres de alquila polioxietilenados; estearato de polietileno glicol, derivados polioxietilenados de óleo de rícino, ésteres de poliglicerol, álcoois graxos polioxietilenados, ácidos graxos polioxietilenados ou copolímeros de óxido de etileno e de óxido de propileno;
(f) tensoativos anfotéricos, tais como os compostos lauril substituídos da betaína; ou (g) uma mistura de pelo menos dois dos compostos mencionados em (a)-(f) acima.
Numa concretização do inibidor de cristalização, um par de inibidores de cristalização será usado. Tais pares incluem, por exemplo, a combinação de um agente formador de película de tipo polimérico e um agente ativo tensoativo. Estes agentes podem ser selecionados a partir dos compostos acima referidos como inibidores de cristalização.
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Numa concretização do agente de formação de filme, os agentes são do tipo polimérico, que incluem, mas não estão limitados a, vários graus de polivinilpirrolidona, álcoois polivinílicos e copolímeros de acetato de vinila e de vinilpirrolidona.
Numa concretização dos agentes tensoativos, os agentes incluem, mas não estão limitados a, aqueles feitos de tensoativos não iônicos. Em outra concretização dos agentes tensoativos, o agente é um éster polioxietilenado de sorbitano. Em ainda outra concretização do agente tensoativo, os agentes incluem os vários graus de polissorbato, por exemplo, Polisorbate 80.
Numa outra concretização da invenção, o agente formador de película e o agente tensoativo podem ser incorporados em quantidades semelhantes ou idênticas, dentro do limite das quantidades totais do inibidor de cristalização mencionado acima.
O volume da composição tópica aplicado não é restrito, desde que seja demonstrado que a quantidade de substância administrada seja segura e eficaz. Tipicamente, o volume aplicado depende do tamanho e do peso do animal, assim como a concentração de substância ativa, a extensão da infestação por parasitas e o tipo de administração. Para composições spot-on, o volume aplicado é, tipicamente, da
110 ordem de cerca de 0,1 a cerca de 1 ml, ou cerca de 0,1 ml até cerca de 5 ml, ou cerca de 0,1 ml até cerca de 10 ml. Em outras concretizações, o volume pode ser de cerca de 4 ml a cerca de 7 ml. Para animais de maiores dimensões, o volume pode ser maior, incluindo, mas não limitado, a até 10 ml, até 20 ml ou até 30 ml ou superior. Numa concretização do volume, o volume é da ordem de cerca de 0,5 ml até cerca de 1 ml ou cerca de 0,5 ml até cerca de 2 ml para gatos, e na ordem de cerca de 0,3 a cerca de 3 ml ou 4 ml para cães, dependendo do peso do animal.
Para a forma pour-on da composição, o volume aplicado pode ser da ordem de cerca de 0,3 a cerca de 100 ml. Em outras concretizações, o volume aplicado das formulações pour-on pode ser de cerca de 1 ml a cerca de 100 ml ou de cerca de 1 ml a cerca de 50 ml. Em ainda outras concretizações, o volume pode ser de cerca de 5 ml a cerca de 50 ml ou cerca de 10 ml a cerca de 100 ml.
As formas de dosagem podem conter desde cerca de 0,5 mg a cerca de 5 g de uma combinação de agentes ativos. Numa concretização da forma de dosagem, a dosagem é de cerca de 1 mg até cerca de 500 mg de um agente ativo, tipicamente cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 200 mg, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg, cerca 500 mg, cerca de 600 mg, cerca de 800 mg ou cerca de 1000 mg.
111
Métodos de Tratamento
Em outro aspecto da invenção, é fornecido um método para a prevenção ou tratamento de uma infestação/infecção por parasita num animal, compreendendo a administração de uma composição que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um composto 1-arilpirazol de fórmula (I) ou (IA) em combinação com pelo menos um agente ativo de lactona macrocíclica, pelo menos um composto IGR e pelo menos um agente ativo anti-helmíntico, em conjunto com um veículo farmaceuticamente aceitável. As composições ou formulações da invenção possuem eficácia de longa duração contra os ectoparasitas (pulgas e carrapatos, por exemplo) e são também ativas contra os endoparasitas que são nocivos aos animais.
Numa concretização da invenção, são fornecidos métodos para o tratamento ou prevenção de uma infestação ou infecção parasitária num animal doméstico, os quais compreendem a administração de uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um arilpirazol de fórmula (I) ou (IA), pelo menos um composto IGR, pelo menos um agente ativo de lactona macrocíclica e pelo menos um agente ativo anti-helmíntico ao animal. Ectoparasitas contra os quais os métodos e as composições da invenção são eficazes incluem, mas não estão limitados a, pulgas,
112 carrapatos, ácaros, mosquitos, moscas e piolhos. As composições e métodos da invenção também são eficazes contra os endoparasitas incluindo, mas não limitado a, cestóides, nematóides, tais como filárias, Dirofilaria immitis (filária), ancilostomídeos e lombrigas do trato digestivo de animais e seres humanos.
Numa concretização, a invenção fornece métodos para o tratamento e prevenção de infecções e infestações parasitárias de animais (tanto domésticos ou selvagens), incluindo a pecuária e animais de companhia, tais como gatos, cães, cavalos, galinhas, ovelhas, cabras, porcos, perus e gado, com o objetivo de livrar desses hospedeiros os parasitas comumente encontradas nesses animais.
Numa concretização preferida, a invenção proporciona métodos e composições para o tratamento ou prevenção de infecções e infestações parasitárias em animais de companhia, incluindo, mas não se limitando a, cães e gatos. Numa concretização particularmente preferida da invenção, os métodos e composições descritos são utilizados para prevenir ou tratar infecções ou infestações parasitárias em gatos.
Por tratando ou tratar ou tratamento deve ser entendida a aplicação ou administração de uma composição da invenção a um animal que tem uma infestação parasitária,
113 para a erradicação do parasita ou a redução do número de parasitas que infestam os animais em tratamento. Note-se que as composições da invenção podem ser utilizadas para prevenir tal infestação parasitária.
Será entendido pelos peritos na técnica que os métodos da invenção compreendem a administração do(s) composto(s) 1-arilpirazol, agente(s) ativo(s) de lactona macrocíclica, o(s) composto(s) IGR e o(s) agente(s) ativo(s) antihelmíntico(s) em conjunto no mesmo veículo ou diluente ou em separado, em que cada agente ativo ou misturas de agentes ativos estão presentes em seus próprios veículos ou diluentes. Por exemplo, quando os agentes ativos são administrados por via tópica, o composto 1-arilpirazol pode ser administrado no mesmo local no animal, ao mesmo tempo que os outros agentes ativos, ou o composto 1-arilpirazol pode ser administrado num local diferente no animal do que os outros agentes ativos. Cada agente ativo pode ser administrado simultaneamente ou sequencialmente em veículos separados, os quais podem ser iguais ou diferentes. Além disso, cada um dos compostos ativos pode ser administrado por um mesmo modo de administração (por exemplo, tópica, oral, parenteral, etc.) ou os diferentes agentes ativos podem ser administrados por diferentes modos de administração.
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Numa concretização da invenção, o método compreende a administração de cada um dos 1-arilpirazol(óis), lactona(s) macrocíclica(s), IGR e anti-helmíntico(s) separadamente e sequencialmente.
Numa outra concretização da invenção, o método compreende a administração de cada um dos 1arilpirazol(óis), lactona(s) macrocíclica(s), IGR e antihelmíntico(s) simultaneamente.
Em ainda outra concretização da invenção, o método compreende a administração de cada um dos 1arilpirazol(óis), lactona(s) macrocíclica(s), IGR e antihelmíntico(s) simultaneamente no mesmo veículo ou diluente.
Em ainda outra concretização, o método compreende a
administração de um ou mais dos agentes ativos
separadamente dos outros agentes ativos em um veículo
separado, que pode ser o mesmo ou diferente do que o
veículo que é utilizado para os out ros agentes ativos.
Num outro aspecto da invenção, um kit para o tratamento ou prevenção de uma infestação parasitária num animal é fornecido, o qual compreende pelo menos um 1arilpirazol, pelo menos uma lactona macrocíclica, pelo menos um IGR e pelo menos um anti-helmíntico, juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável e um dispositivo de dispensação para a aplicação tópica da composição. O
115 dispositivo de dispensação pode ser uma pipeta, seringas, roll-on, conta-gotas, cápsulas, pacotes de tiras, frascos, recipientes de extremidade torcida e outros recipientes de dose única e de dose múltipla, que inclui uma dose eficaz de cada agente ativo no veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Agentes ativos adicionais
Agentes ativos veterinários/farmacêuticos adicionais podem ser utilizados com as composições da invenção. Em algumas concretizações, os agentes ativos adicionais podem incluir, mas não estão limitados a, acaricidas, antihelmínticos, antiparasitários e inseticidas. Agentes antiparasitários podem incluir ambos os agentes ectoparasiticidas e endoparasiticidas.
Agentes farmacêuticos veterinários que podem ser incluídos nas composições da invenção são bem conhecidos na técnica (ver, por exemplo Plumb' Veterinary Drug Handbook, 5a Edição, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) ou The Merck Veterinary Manual, 9a Edição, (Janeiro de 2005)) e incluem, mas não estão limitados a acarbose, maleato de acepromazina, acetaminofeno, acetazolamida, acetazolamida sódica, ácido acético, ácido acetohidroxâmico, acetilcisteína, acitretina, aciclovir, sulfato de albuterol, alfentanil, alopurinol, alprazolam,
116 altrenogest, amantadina, amicacina sulfato, ácido aminocapróico, sulfato de aminopentamida hidrogênio, aminofilina/teofilina, amiodarona, amitriptilina, besilato de anlodipina, cloreto de amônio, molibdenato de amônio, amoxicilina, clavulanato de potássio, desoxicolato de anfotericina B, anfotericina B à base de lípidos, ampicilina, amprolium, antiácidos (oral), soro antídoto, apomorfiona, sulfato de apramicina, ácido ascórbico, asparaginase, aspirante, atenolol, atipamezol, besilato de atracúrio, sulfato de atropina, aurnofina, aurotioglucose, azaperona, azatioprina, azitromicina, baclofeno, barbitúricos, benazepril, betametasona, cloreto de betanecol, bisacodil, subsalicilato de bismuto, sulfato de bleomicina, undecilenato de boldenona, mesilato de bromocriptina, budenosida, buprenorfina, buspirona, busulfan, tartarato de butorfanol, cabergolina, calcitonina de salmão, calcitrol, sais de cálcio, captopril, carbenicilina indanil sódica, carbimazol, carboplatina, carnitina, carprofeno, carvedilol, cefadroxil, cefazolina sódica, cefixima, clorsulon, cefoperazona sódica, cefotaxima sódica, cefotetano dissódico, cefoxitina sódica, cefpodoxima proxetil, ceftazidima, ceftiofur sódico, ceftiofur, ceftiaxona sódica, cefalexina, cefalosporinas, cefapirina carvão vegetal (ativado) clorambucil
117 cloranfenicol, clordiazepóxido, clordiazepóxido +/- brometo de clidinio, clorotiazida, maleato de clorfeniramina, clorpromazina, clorpropamida, clortetraciclina, gonadotropina coriônica humana (HCG), cromo, cimetidina, ciprofloxacina, cisaprida, cisplatina, sais de citrato, claritromicina, fumarato de clemastina, clenbuterol, clindamicina, clofazimina, clomipramina, claonazepam, clonidina, cloprostenol sódico, clorazepato dipotássico, cloxacilina, fosfato de codeína, colchicina, corticotropina (ACTH), cosintropina, ciclofosfamida, ciclosporina, ciproheptadina, citarabina, dacarbazina, dactinomicina/actinomicina D, dalteparina sódica, danazol, dantroleno sódico, dapsona, decoquinato, mesilato de deferoxamina, deracoxib, acetato de deslorelina, acetato de desmopressina, pivalato de desoxicorticosterona, detomidina, dexametasona, dexpantenol, dexraazoxana, dextrano, diazepam, diazóxido (oral), diclorfenamida, diclofenac sódico, dicloxacilina, citrato de dietilcarbamazina, dietilestilbestrol (DES), difloxacina, digoxina, diidrotaquisterol (DHT), diltiazem, dimenidrinato, dimercaprol/ BAL, dimetil sulfóxido, dinoprost-trometamina, difenil hidramina, fosfato de disopiramida, dobutamina, docusato/DSS, mesilato de dolasetron, domperidona, dopamina, doramectina, doxapram,
118 doxepina, doxorubicina, doxiciclina, edetato cálcio dissódico.cálcio EDTA, cloreto de edrofônio, enalapril/enalaprilat, enoxaparina sódica, enrofloxacino, sulfato de efedrina, epinefrina, epoetina/eritropoietina, eprinomectina, epsiprantel, eritromicina, esmolol, cipionato de estradiol, ácido etacrínico/etacrinato sódico, etanol (álcool), etidronato sódico, etodolaco, etomidato, agentes de eutanásia como pentobarbital, famotidina, ácidos graxos (essenciais/omega), felbamato, fentanila, sulfato ferroso, filgrastim, finasterida, fipronil, florfenicol, fluconazol, flucitosina, acetato de fludrocortisona, flumazenil, flumetasona, flunixin meglumina, fluoruracila (5-FU), fluoxetina, propionato de fluticasona, maleato de fluvoxamina, fomepizol (4-MP), furazolidona, furosemida, gabapentina, gencitabina, sulfato de gentamicina, glimepirida, glipizida, glucagon, agentes glicocorticóides, sulfato de condroitina/glucosamina, glutamina, gliburida, glicerina (oral), glicopirrolato, gonadorelina, griseofulvina, guaifenesina, halotano, hemoglobina glutamer-200 (Oxiglobina ®), heparina, hidroxietil amido, hialuronato sódico, hidrazalina, hidroclorotiazida, bitartarato de hidrocodona, hidrocortisona, hidromorfona, hidroxiuréia, hidroxizina, ifosfamida, imidacloprid, dipropinato de imidocarb, impenem-cilastatina sódica,
119 imipramina, lactato de inamrinona, insulina, interferon alfa-2a (recombinante humano), iodeto (sódio/potássio), ipecacuanha (xarope), ipodato sódico, ferro-dextrano, isoflurano, isoproterenol, isotretinoína, isoxsuprina, itraconazol, ivermectina, caulin/pectina, cetamina, cetoconazol, cetoprofeno, cetorolaco de trometamina, lactulose, leuprolida, levetiracetam, levotiroxina sódica, lidocaína, lincomicina, liotironina sódica, lisinopril, lomustina (CCNU), lisina, magnésio, manitol, marbofloxacino, mecloretamina, meclizina, ácido meclofenâmico, medetomidina, triglicerídeos de cadeia média, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melarsomina, melatonina, meloxicam, melfalano, meperidina, mercaptopurina, meropenem, metformina, metadona, metazolamida, metenamina, mandelato/hipurato, metimazol, metionina, metocarbamol, metoexital sódico, metotrexato, azul de metileno, metilfenidato, metilprednisolona, metoclopramida, metoprolol, metronidazol, mexiletina, mibolerlona, óleo mineral de midazolam, minociclina, misoprostol, mitotano, mitoxantrona, sulfato de morfina, moxidectina, naloxona, decanoato de nandrolona, naproxeno, agonistas analgésicos narcóticos (opiáceos), sulfato de neomicina, neostigmina, niacinamida, nitazoxanida, nitenpiram, nitrofurantoína,
120 nitroglicerina, nitroprussiato sódico, nizatidina, novobiocina sódica, nistatina, acetato de octreotida, olsalazina sódica, omeprozol, ondansetrona, antidiarréicos opiáceos, orbifloxacino, oxacilina sódica, oxazepam, cloreto de oxibutinina, oximorfona, oxitretraciclina, oxitocina, pamidronato dissódico, pancreplipase, brometo de pancurônio, sulfato de paromomicina, parozetina, pencilamina, penicilinas de informação geral, penicilina G, penicilina V potássica, pentazocina, pentobarbital sódico, pentosan polissulfato sódico, pentoxifilina, mesilato de pergolida, fenobarbital, fenoxibenzamina, fenilbutazona, fenilefrina, fenilpropanolamina, fenitoína sódica, feromônios, fosfato parenteral, fitonadiona/vitamina K-1, pimobendano, piperazina, pirlimicina, piroxicam, glicosaminoglicano polissulfatado, ponazurila, cloreto de potássio, cloreto de pralidoxima, prazosina, prednisolona/prednisona, primidona, procainamida, procarbazina, proclorperazina, brometo de propantelina, injecção de Propionibacterium acnes, propofol, propranolol, sulfato de protamina, pseudoefedrina, mucilóide hidrofílico psyllium, brometo de piridostigmina, maleato de pirilamina, pirimetamina, quinacrina, quinidina, ranitidina, rifampina, s-adenosil-metionina (SAMe), laxante salino/hiperosmótico, selamectina, selegilina/l-deprenila, sertralina, sevelamer,
121 sevoflurano, silimarina/leite de cardo, bicarbonato sódico, poliestireno sulfonato sódico, estibogluconato sódico, sulfato de sódio, tiossulfato de sódio, somatotropina, sotalol, espectinomicina, espironolactona, estanozolol, estreptoquinase, estreptozocina, succimer, cloreto de succinilcolina, sucralfato, citrato de sufentanila, sulfaclorpiridazina sódica, sulfadiazina/trimetroprim, sulfametoxazol/trimetoprim, sulfadimentoxina, sulfadimetoxina/ormetoprim, sulfassalazina, taurina, tepoxalina, terbinaflina, sulfato de terbutalina, testosterona, tetraciclina, tiacetarsamida sódica, tiamina, tioguanina, tiopental sódico, tiotepa, tirotropina, tiamulina, ticarcilina dissódica, tiletamina/zolazepam, tilmocsina, tiopronina, sulfato de tobramicina, tocainida, tolazolina, ácido telfenâmico, topiramato, tramadol, trimcinolona acetonida, trientina, trilostano, tartarato, trimepraxina/prednisolona, tripelenamina, tilosina urdosiol, ácido valpróico, vanádio, vancomicina, vasopressina, brometo de vecurônio, verapamil, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vitamina E/selênio,
varfarina sódica, xilazina, ioimbina, zafirlucast,
zidovudina (AZT), acetato de zinco/sulfato de zinco,
zonisamida e misturas dos mesmos.
Em ainda outra concretização da invenção, inseticidas
122 e acaricidas adulticidas adicionais podem também ser adicionados à composição da invenção. Estes incluem piretrinas (que incluem Cinerina I, Cinerina II, jasmolin I, jasmolin II, piretrina I, piretrina II e misturas dos mesmos) e piretróides e carbamatos (que incluem, mas não estão limitados, a benomil, carbanolato, carbaril, carbofurano, mettiocarb, metolcarb, promacil, propoxur, aldicarb, butocarboxim, oxamil, tiocarboxima e tiofanox).
Os agentes ativos organofosfatos adequados incluem, mas não estão limitados a, coumafos, triclorfon, haloxon, naftalofos e diclorvos, heptenofos, mevinfos, monocrotofos, TEPP e tetraclorvinfos.
Em ainda outras concretizações, as composições da presente invenção podem incluir outros agentes ativos que são eficazes contra os parasitas artrópodes. Os agentes ativos incluem, mas não estão limitados a bromocicleno, clordano, DDT, endosulfan, lindano, metoxiclor, toxafeno, bromofos, bromofos-etil, carbofenotion, clorfenvinfos, clorpirifos, crotoxifos, citioato, diazinon, diclorention, diemtoato, dioxation, etion, famfur, fenitrotion, fention, fospirato, iodofenfos, malation, naled, fosalona, fosmet, foxima, propetanfos, ronel, stirofos, aletrina, cialotrina, cipermetrina, deltametrina, fenvalerato, flucitrinato, permetrina, fenotrina, piretrinas, resmetrina, benzoato de
123 benzila, dissulfeto de carbono, crotamiton, diflubenzuron, difenilamina, dissulfiram, acetato de isobornila tiocianato, monosulfiram, pirenonilbutóxido, rotenona, acetato de trifenilestanho, hidróxido de trifenilestanho, deet, ftalato de dimetila e os compostos de 1,5a,6,9,9a, 9b-hexahidro-4a(4H)-dibenzofurancarboxaldeído (MGK-11), 2(2-etil-hexil)-3a,4,7,7a-tetrahidro-4,7-metano-1H-isoindol1,3(2H)diona (MGK-264), dipropil-2,5-piridinadicarboxilato (MGK-326) e 2-(octiltio)etanol (MGK-874).
Um agente inseticida que pode ser combinado com o composto da invenção para formar uma composição pode ser um composto derivado de piridilmetil substituído, tal como imidacloprid. Agentes desta classe são descritos acima e, por exemplo, na patente US No. 4,742,060 ou no EP 0 892 060. Estaria bem dentro do nível de perícia de um técnico decidir qual composto individual pode ser usado na formulação inventiva para tratar uma infecção particular por um inseto.
Em certas concretizações, um agente inseticida que pode ser combinado com as composições da invenção é uma semicarbazona, tal como metaflumizona.
Em geral, o agente ativo adicional é incluído na composição numa quantidade de entre cerca de 0,1 pg a cerca de 1000 mg. Mais tipicamente, o agente ativo adicional pode
124 ser incluído em uma dose de cerca de 10 pg a cerca de 500 mg, cerca de 1 mg até cerca de 300 mg, cerca de 10 mg até cerca de 200 mg ou cerca de 10 mg até cerca de 100 mg. Numa concretização da invenção, o agente ativo adicional é incluído em uma dose compreendida entre cerca de 1 pg a cerca de 10 mg. Em outras concretizações da invenção, o agente ativo adicional pode ser incluído em uma dose de cerca de 5 pg/kg até cerca de 50 mg/kg por peso do animal. Em outras concretizações, o agente ativo adicional pode estar presente em uma dose de cerca de 0,01 mg/kg até cerca de 30 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 20 mg/kg ou cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg de peso do animal. Em outras concretizações, o agente ativo adicional pode estar presente em uma dose de cerca de 5 pg/kg até cerca de 200 pg/kg ou cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 1 mg/kg de peso do animal. Em ainda outra concretização da invenção, o agente ativo adicional é incluído em uma dose entre cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 50 mg/kg.
Opcionalmente, uma fragrância pode ser adicionada a qualquer das composições da invenção. Fragrâncias que são úteis para a invenção incluem, mas não estão limitadas a:
(i) ésteres de ácidos carboxílicos, tais como acetato de octila, acetato de isoamila, acetato de isopropila e acetato de isobutila;
125 (ii) os óleos perfumados, tais como óleo de lavanda.
As composições da presente invenção são feitas misturando a quantidade adequada dos agentes ativos, do veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, um inibidor de cristalização, antioxidante, conservante, agente formador de película, etc, para formar uma composição da invenção. Várias formas (por exemplo, comprimidos, pastas, pour-on, spot-on, coleiras, etc) da composição podem ser obtidas seguindo o método de fabricação dessas formas descrito acima pela descrição de fabricação dessas formas encontradas no texto de formulação geral conhecido pelos peritos na técnica, por exemplo, Remington - The Science and Practice of Pharmacy (21a Edição) (2005), Goodman e Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics (11a Edição) (2005) e Ansel Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (8a Edição), editado por Allen e col., Lippincott Williams & Wilkins, (2005).
As formulações da invenção podem conter outros ingredientes inertes, tais como antioxidantes, conservantes ou estabilizadores de pH. Estes compostos são bem conhecidos na técnica de formulação. Antioxidantes, tais como alfa-tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascrobila, ácido fumárico, ácido málico, ascorbato de sódio, metabisulfato de sódio, galato de n-propila, BHA
126 (anisol hidroxi butilado), BHT (tolueno hidroxi butilado) monotioglicerol e semelhantes, podem ser adicionados à presente formulação. Os antioxidantes são geralmente adicionados à formulação em quantidades de cerca de 0,01 a cerca de 2,0%, com base no peso total da formulação, com cerca de 0,05 a cerca de 1,0% sendo especialmente preferido.
Agentes conservantes, tais como os parabenos (metilparabeno e/ou propilparabeno), são adequadamente usados na formulação em quantidades variando de cerca de 0,01 a cerca de 2,0%, com cerca de 0,05 a cerca de 1,0% sendo especialmente preferido. Outros conservantes incluem o cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, ácido benzóico, álcool benzílico, bronopol, butilparabeno, cetrimida, clorexidina, clorobutanol, clorocresol, cresol, etilparabeno, imiduréia, metilparabeno, fenol, fenoxietanol, álcool feniletílico, acetato fenilmercúrico, borato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, sorbato de potássio, benzoato de sódio, propionato de sódio, ácido sórbico, timerosal e semelhantes. As faixas preferidas para estes compostos incluem desde cerca de 0,01 até cerca de 5% .
Compostos que estabilizam o pH da formulação estão também contemplados. Mais uma vez, tais compostos são bem
127 conhecidos de um perito na técnica, bem como a forma de utilizar estes compostos. Sistemas tamponantes incluem, por exemplo, sistemas selecionados a partir do grupo que consiste em ácido acético/acetato, ácido málico/malato, ácido cítrico/citrato, ácido tatarico/tartarato, ácido lático/lactato, ácido fosfórico/fosfato, glicina/glicimato, tris, ácido glutâmico/glutamatos e carbonato de sódio.
As composições da invenção são administradas em quantidades parasiticidamente eficazes, que são determinadas pela via de administração, por exemplo, por via oral, parenteral, tópica, etc. Em cada aspecto da invenção, os compostos e composições da invenção podem ser aplicados contra uma única praga ou combinações das mesmas.
As composições da invenção podem ser administradas de forma contínua, para o tratamento ou prevenção de infecções ou infestações parasitárias. Deste modo, as composições da invenção distribuem uma quantidade eficaz dos compostos ativos ao animal em necessidade dos mesmos para controlar os parasitas alvo. Por quantidade eficaz entende-se uma quantidade suficiente de uma composição da invenção para eliminar ou reduzir o número de parasitas que infestam o animal. Em algumas concretizações, uma quantidade eficaz do agente ativo alcança pelo menos 70% de eficácia contra o parasita alvo. Em outras concretizações, uma quantidade
128 eficaz do agente ativo alcança pelo menos 80%, ou pelo menos 90% de eficácia contra as pragas alvo. De preferência, uma quantidade eficaz do agente ativo irá alcançar pelo menos 95%, pelo menos 98% ou 100% de eficácia contra os parasitas alvo.
Geralmente, uma dose de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg por kg de peso corporal, administrada numa dose única ou em doses divididas durante um período entre 1 e 5 dias será satisfatória, mas, evidentemente, podem haver casos em que faixas de dosagem maiores ou menores sejam indicadas, e estas estão dentro do escopo da invenção. Está dentro da habilidade do perito na técnica determinar um regime de dosagem específico para um determinado hospedeiro e parasita.
Numa concretização do tratamento, o tratamento é realizado de forma a administrar ao animal, de uma só vez, uma dose que contenha entre cerca de 0,001 e cerca de 100 mg/kg dos agentes ativos. Numa outra concretização, a composição administrada distribui uma dose de cerca de 1 a 20 mg/kg de um arilpirazol, cerca de 1 a 20 mg/kg de um IGR, cerca de 0,01 a 5 mg/kg de um agente ativo de lactona macrocíclica e cerca de 1 a 20 mg/kg de um composto antihelmíntico. Numa concretização preferida, as composições da invenção irão distribuir cerca de 5 a 15 mg/kg de um
129 arilpirazol, cerca de 5 a 15 mg/kg de um IGR, cerca de 0,1 a 1 mg/kg de uma lactona macrocíclica e cerca de 5 a cerca 15 mg/kg de um composto anti-helmíntico.
Quantidades maiores podem ser fornecidas por uma
liberação muito prolongada dentro ou sobre o corpo do
animal. Numa outra concretização do tratamento, a
quantidade dos agentes ativos para aves e outros animais que são de tamanho pequeno é maior do que cerca de 0,01 mg/kg e numa outra concretização para o tratamento de
pássaros e outros animais de pequeno tamanho, a quantidade
é entre cerca de 0,01 e cerca de 20 mg/kg de peso do
animal.
As soluções de acordo com a invenção podem ser
aplicadas utilizando quaisquer meios conhecidos per se, por exemplo, utilizando uma pistola aplicadora ou um frasco de medição, pipeta, seringas, roll-on, conta-gotas, cápsulas, pacotes laminados, frascos, recipientes de extremidade torcida e outros recipientes de dose única e multi-dose,
Numa concretização preferida do método de uso em gatos, uma composição compreendendo um composto 1arilpirazol, uma lactona macrocíclica, um IGR e um composto anti-helmíntico tem uma eficácia contra pulgas de pelo menos cerca de 80,0% ou superior para, pelo menos cerca de 43 dias, pelo menos cerca de 50 dias, pelo menos cerca de
130 dias ou pelo menos cerca de 63 dias. Numa outra concretização do presente método de uso em gatos, uma composição compreendendo um composto 1-arilpirazol, uma lactona macrocíclica, um IGR e um composto anti-helmíntico tem uma eficácia contra pulgas de pelo menos 90,0% ou superior para, pelo menos cerca de 43 dias, pelo menos cerca de 50 dias ou pelo menos cerca de 57 dias. Em ainda outra concretização da invenção para o tratamento de gatos, uma composição compreendendo um composto 1-arilpirazol, uma lactona macrocíclica, um IGR e um composto anti-helmíntico tem uma eficácia contra pulgas de pelo menos cerca de 95% ou superior para, pelo menos cerca de 36 dias, pelo menos cerca de 43 dias ou pelo menos cerca de 54 dias.
Em outra concretização para o tratamento de gatos, uma composição da invenção compreendendo um composto 1arilpirazol, uma lactona macrocíclica, um IGR e um composto anti-helmíntico tem uma eficácia de pelo menos cerca de 90% contra carrapatos para, pelo menos, cerca de 30 ou 37 dias. Em outra concretização para o tratamento de gatos, uma composição compreendendo um composto 1-arilpirazol, uma lactona macrocíclica, um IGR e um composto anti-helmíntico tem uma eficácia de pelo menos cerca de 95% contra carrapatos para, pelo menos, 30 dias ou 37 dias. Em cada uma dessas concretizações de uso contra pulgas
131 carrapatos, o composto arilpirazol pode ser fipronil, o composto de lactona macrocíclica pode ser ivermectina, eprinomectina ou moxidectina, o IGR é (S)-metopreno, piriproxifeno, hidropreno, ciromazina, fluazuron, lufenuron ou novaluron e o composto anti-helmíntico é levamisol, febantel, pirantel ou praziquantel.
Em outra concretização para o tratamento de gatos, a composição compreendendo um composto 1-arilpirazol, uma lactona macrocíclica, um IGR e um composto anti-helmíntico tem uma eficácia de pelo menos 90% para inibição da eclosão de larvas das pulgas para pelo menos cerca de 47 dias, pelo menos cerca de 54 dias ou pelo menos cerca de 61 dias.
Em ainda outra concretização para o tratamento de gatos, uma composição da invenção compreendendo um composto 1-arilpirazol, uma lactona macrocíclica, um IGR e um composto anti-helmíntico tem uma eficácia de pelo menos 90% contra endoparasitas, incluindo Dipylidium caninum e Taenia taeniaeformis. Em outra concretização para o tratamento de gatos, uma composição da invenção tem uma eficácia de 100% contra Taenia taeniaeformis.
Em outra concretização para o tratamento de gatos, uma composição compreendendo um composto 1-arilpirazol, uma lactona macrocíclica, um IGR e um composto anti-helmíntico tem uma eficácia de pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo
132 menos 95% ou 100% contra Toxocara cati (lombriga).
Em outra concretização para o tratamento de gatos, uma composição da invenção compreendendo um composto 1arilpirazol, uma lactona macrocíclica, um IGR e um composto anti-helmíntico tem uma eficácia de 100% contra Ancylostoma tubaeforme (ancilostomídeo).
Em outra concretização para o tratamento de gatos, uma composição da invenção compreendendo um composto 1arilpirazol, uma lactona macrocíclica, um IGR e um composto anti-helmíntico tem uma eficácia de 100% contra Dirofilaria immitis (filária).
Em outra concretização para o tratamento de gatos, uma composição da invenção compreendendo um composto 1arilpirazol, uma lactona macrocíclica, um IGR e um composto anti-helmíntico provou ser segura para uso em gatos com infecção adulta por Dirofilaria immitis (filária).
Numa concretização do local de administração, uma formulação única contendo o agente ativo num veículo substancialmente líquido e numa forma que torna possível uma aplicação única ou uma aplicação repetida por um pequeno número de vezes, será administrada ao animal ao longo de um região localizada do animal, por exemplo, entre os dois ombros. Numa concretização da invenção, a região localizada tem uma área de superfície de cerca de 10 cm2 ou
133 mais. Em outra concretização da invenção, a região localizada tem uma superfície entre cerca de 5 e cerca de 10 cm2 de área.
EXEMPLOS
A invenção é ainda descrita pelos seguintes exemplos não limitativos que ilustram melhor a invenção e não pretendem, nem devem ser interpretados para limitar o escopo da invenção.
Exemplo 1: Eficácia contra pulgas
A eficácia de uma composição spot-on da invenção compreendendo fipronil, (S)-metopreno eprinomectina e praziquantel, em um veículo líquido farmacêutico ou veterinário aceitável, contra pulgas adultas (Ctenocephalides felis), ovos e larvas em gatos foi estudada. As composições continham fipronil e (S)-metopreno em concentrações para distribuir uma dose de 10 mg/kg de fipronil e 12 mg/kg de (S)-metopreno aos gatos infestados com pulgas adultas. Foi demonstrado que nos volumes de 0,10, 0,15 e 0,20 ml/kg e diferentes concentrações de agentes ativos, a eficácia das formulações não foi afetada.
Todos os gatos foram infectados com um número definido de pulgas (por exemplo, 100) antes do tratamento com as composições. No dia 0, os gatos foram tratados com a composição, exceto para um grupo controle. No dia 1, todos
134 os gatos foram vasculhados para a remoção e contagem de pulgas vivas. Os gatos foram subsequentemente infectados semanalmente com um número definido de pulgas (por exemplo, 100). Todos os gatos foram vasculhados para a remoção e contagem de pulgas vivas semanalmente, 24 horas após serem infectados com pulgas, para determinar a eficácia das composições ao longo do tempo. A eficácia ou porcentagem de redução de um tratamento é calculada em qualquer instante determinado por comparação do número médio de pulgas no grupo tratado com o número médio de pulgas no grupo controle. O instante inicial (Dia 1) permite a avaliação do surgimento da eficácia, os instantes semanais permitem a avaliação da duração da eficácia.
A Tabela 1 mostra a eficácia (% de redução), de uma composição spot-on da invenção contendo fipronil, (S)metopreno, eprinomectina e praziquantel, em glicerol formal e dimetil isossorbida em concentrações para distribuir 10 mg/kg de fipronil, 12 mg/kg de (S)-metopreno, 0,5 mg/kg de eprinomectina e 10 mg/kg de praziquantel para gatos infestados com pulgas adultas (Ctenocephalides felis). O volume da composição administrada foi de 0,2 ml/kg por peso do animal.
Tabela 1: Eficácia contra pulgas adultas (% de redução)
135
Dia 1 Dia 3 Dia 15 Dia 22 Dia 29 Dia 36 Dia 43 Dia 50
Redução, % 96, 1 99, 8 99,9 98,1 99,3 9 9,6 98,3 91, 6
Em outro estudo, a eficácia da composição contra pulgas adultas e a sua capacidade para inibir o desenvolvimento de ovos e larvas de pulga foram estudadas. A eficácia contra pulgas adultas foi testada como descrito acima no Exemplo 1, até ao dia 29, após o que a eficácia foi avaliada quatro dias após cada infestação. Durante um período de 4 dias depois da infestação com pulgas, os ovos de pulgas produzidos que caíram dos gatos foram coletados, contados e incubados. Após períodos de incubação definidos (cerca de 3 dias para a avaliação de eclosão de larvas e cerca de 35 dias para a avaliação do surgimento de adultos), a proporção de larvas que eclodiram e/ou adultos que surgiram no grupo tratado são comparados com a proporção de larvas que eclodiram e/ou adultos que surgiram no grupo controle. A Tabela 2 mostra a inibição da eclosão larval da composição descrita para a Tabela 1 acima. Como resultado da eficácia superior da composição, nenhum ovo de pulga apareceu antes do dia 43 do estudo. Eficácia de pelo menos 90% de inibição da eclosão larval foi demonstrada para 2 semanas após a redução do efeito adulticida, isto é,
136 quando os ovos de pulgas começam a aparecer no dia 43.
Tabela 2: Inibição de eclosão larval
Dia 1 Dia 15 Dia 22 Dia 29 Dia 36 Dia
% redução das pulgas adultas 93,7 99,4 99,7 98,8 99,6 98,3 91,6
Até o dia 47 Dia 54 Dia 61
Inibição da eclosão larval (%) 100 99,2 91,1
A Tabela 3, abaixo, mostra a eficácia de uma composição spot-on da invenção contendo fipronil, (S)metopreno eprinomectina e praziquantel em um veículo farmaceuticamente aceitável (mistura de glicerol formal e de dimetil isossorbida), em concentrações para distribuir 10 mg/kg de fipronil, 9 mg/kg de (S)-metopreno, 0,4 mg/kg 10 de eprinomectina e 8 mg/kg de praziquantel em volumes de 0,10 ml/kg por peso de animal.
Tabela 3: Eficácia contra as pulgas adultas (%)
Volume (ml/kg) Dia 1 Dia 15 Dia 22 Dia 29 Dia 36 Dia 43 Dia 50 Dia 57 Dia 63
% 0,15 96,6 99,9 99,6 97,5 98,9 99,2 98,0 96, 4 88,4
redução 0,10 96, 7 99,8 99,1 97,4 97,7 99,5 97, 8 97,9 99,9
137
Exemplo 2: Eficácia contra carrapatos
A eficácia de uma composição da invenção compreendendo fipronil, (S)-metopreno eprinomectina e praziquantel em um veículo farmaceuticamente aceitável (mistura de glicerol formal e dimetil isossorbida) contra carrapatos foi estudada. A composição continha concentrações dos ingredientes ativos para distribuir 10 mg/kg de fipronil, 12 mg/kg de (S)-metopreno, 0,45 mg/kg de eprinomectina e 10 mg/kg de praziquantel num volume de 0,10 ml/kg por peso de animal. Os gatos foram infectados com um número definido de carrapatos (por exemplo, 50 fêmeas, Ixodes ricinus) antes do tratamento. No dia 0, todos os gatos foram tratados com uma composição que compreende fipronil, (S)-metopreno eprinomectina e praziquantel em glicerol formal e dimetil isossorbida. No dia 2, os carrapatos presos ou livres foram removidos de cada gato e os carrapatos vivos foram contados. Após, semanalmente, todos os gatos foram infestados com número definido de carrapatos (por exemplo, 50 fêmeas) e os carrapatos presos e livres foram removidos e contados 48 horas depois. A Tabela 4, abaixo, mostra a eficácia (% de redução) da composição contra carrapatos. Tabela 4: Eficácia contra carrapatos (% de redução)
Dia 2 Dia 9 Dia 16 Dia 23 Dia 3 0
Dia 37
138 % redução
97,2 100 99, 7 98,8 98,8
97,6
Exemplo 3: Eficácia contra endoparasitas
A eficácia das composições que compreendem (S)metopreno, eprinomectina e praziquantel em um veículo farmaceuticamente aceitável (mistura de glicerol formal e dimetil isossorbida) contra os endoparasitas foi estudada. As composições continham concentrações dos ingredientes ativos para distribuir 10 mg/kg de fipronil, 12 mg/kg de (S)-metopreno e diferentes doses de eprinomectina e praziquantel.
Os gatos foram infectados com materiais infecciosos (ovos, larvas) do parasita alvo antes do tratamento. Os gatos foram examinados e selecionados para o estudo com base no diagnóstico positivo para o parasita alvo (por exemplo, identificação de ovos nas fezes) . Alternativamente, os gatos positivos para o parasita alvo foram adquiridos e confirmados para infecção com o parasita (por exemplo, identificação de ovos nas fezes). No dia 0, os gatos foram tratados com a composição testada, exceto para o grupo controle. Aproximadamente no dia 7 a 10 (tempo necessário para que o parasita morra e seja eliminado do corpo), os gatos foram necropsiados para recuperação e contagem de parasitas. A eficácia ou redução percentual do
139 tratamento é calculada comparando o número médio de parasitas alvo vivos no grupo tratado com o número médio de parasitas alvo vivos no grupo controle.
As composições compreendendo praziquantel para distribuir doses de 6,8 ou 10 mg/kg foram testadas contra
Dipylidium caninum em 3 estudos. A eficácia das composições compreendendo praziquantel também foi testada contra T. taeniaeformis e T. cati em determinadas doses. A Tabela 5 abaixo mostra a eficácia das composições contendo fipronil 10 numa dose de 10 mg/kg, (S)-metopreno em 12 mg/kg e eprinomectina e praziquantel em doses variadas contra estes três endoparasitas.
Tabela 5: Eficácia contra endoparasitas
Estudo % Redução
Praziquantel Eprinomectina D. T. T. cati
Dose (mg/kg) Dose (mg/kg) caninum taeniaeformis
1 6 2,5 64 100 na
8 2,5 78 100 na
10 2,5 92 100 na
2 8 0,5 98 na 95
10 0,5 98 na 87
3 10 0,25 100 na 95
10 0,5 91 na 100
na = não avaliado
Exemplo 4: Efeito da dose de eprinomectina contra
140 endoparasitas
Em 12 estudos distintos, a eficácia das composições contendo fipronil, (S)-metopreno, praziquantel e doses variadas de eprinomectina contra endoparasitas diferentes foram estudadas. As composições continham concentrações de fipronil, (S)-metopreno e praziquantel para distribuir doses de 10 mg/kg, 12 mg/kg e 10 mg/kg, respectivamente, de cada ativo. A concentração de eprinomectina foi variada para distribuir doses entre 0,1 mg/kg a 10 mg/kg. Gatos infectados naturalmente ou experimentalmente com A. tubaeforme (ancilostomídeo), T. cati (lombriga), D. caninum e diferentes cepas de D. immitis (filária) foram usados no estudo. Os resultados dos 12 ensaios são apresentados na Tabela 6 abaixo.
Tabela 6: Eficácia contra endoparasitas
% Redução
Tipo de verme Hook1 Round2 Round2 Round2 Hook1 Round3
Tipo de Exp. Exp. Exp. Exp. Exp. Nat.
Infecção
Dose de
Eprinomectina
(mg/kg)
10 100 100 — — — —
2,5 100 100 — — — —
1, 0 — — 100
141
0,5 — — 100 97 100 92
0,35 — — — 96 100 —
0,25 — — — — — —
0,2 — — — 92 100 —
0,1 — — — 73 100 —
1.A tubaeforme, 2. T. cati, 3. misturado D. caninum/T. cati
A Tabela 7 mostra o efeito de doses de eprinomectina entre 0,1 mg/kg a 0,5 mg/kg contra lombrigas, incluindo uma nova cepa de T. cati e contra duas cepas de filária (D.
immitis). Embora o número de gatos não tratados (controles) infectados com D. immitis foi insuficiente (2/10) para calcular uma percentagem de redução, a menor dose de eprinomectina mostrou-se eficaz contra as duas linhagems de filária.
Tabela 7: Eficácia contra endoparasitas
142
0,1 -- -- -- -- 0/10 0/10
4. nova cepa de T. cati, 2. T. cati, 5. fase imatura de T. cati, 6. fase imatura de A. tubaeforme, 7. D. immitis cepa UE, 8. D. immitis cepa EUA
Em outro estudo, o número de gatos não tratados (controles) infectados com uma cepa norte-americana de D. immitis foi suficiente (12/14) para calcular a redução percentual, que foi de 100% (0/14).
Exemplo 5: Estabilidade da Formulação a 30°C
Conforme discutido acima, é surpreendente que as formulações da presente invenção tendo pelo menos um 1arilpirazol, pelo menos uma lactona macrocíclica, pelo menos um IGR e pelo menos um composto anti-helmíntico com propriedades físico-químicas substancialmente diferentes, incluindo solubilidade e compatibilidade de solvente, possam ser formuladas com sucesso numa composição estável num sistema de veículo farmaceuticamente aceitável. A estabilidade de cada ativo numa composição preferida da invenção, compreendendo fipronil, (S)-metopreno eprinomectina e praziquantel, em um veículo compreendendo glicerol formal e dimetil isosorbida foi avaliada a 30°C utilizando cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC). O estudo demonstrou que cada ativo na composição era estável em solução por até 24 meses a 30°C na presença de
143 outros compostos.
Um gráfico da estabilidade de uma das formulações até 24 meses a 30°C é mostrado na Figura 1.
Como os exemplos não limitativos acima demonstram, as composições da invenção compreendendo pelo menos um agente ativo arilpirazol, pelo menos uma lactona macrocíclica, pelo menos um IGR e pelo menos um composto anti-helmíntico mostram eficácia a longo prazo superior contra ambos ectoparasitas e endoparasitas num mamífero (gato).
A invenção é adicionalmente descrita pelos seguintes parágrafos numerados:
1. Composição tópica veterinária para tratamento ou prevenção de uma infecção ou infestação parasitária num animal, compreendendo:
(a) uma combinação de pelo menos um agente ativo de 1arilpirazol, pelo menos um agente ativo de lactona macrocíclica, pelo menos um agente ativo regulador de crescimento de insetos e pelo menos um agente ativo antihelmíntico;
(b) um veículo farmaceuticamente aceitável e (c) opcionalmente, um inibidor de cristalização.
2. Composição tópica veterinária do parágrafo n° 1, em que o agente ativo 1-arilpirazol tem a fórmula (I)
144
(I) em que :
Ri é hidrogênio, ciano, nitro, halogênio, R3, R8, formila, -C(O)R8, -C(O) OR8, -C (O)NR9Rm -C (=NOH)NH2, -C (=NNH2)R9 ou -C(S)NH2;
R2 é R8, halogênio, ciano, nitro, -SCN, 4-5dicianoimidazol-2-ila ou -S(O)mRn;
R3 é hidrogênio, halogênio, alquila, haloalquila, OH, OR8, S(O)mR11, -C(O)R8, -C(O)OR8, NR9R10, -N=C(R9)(R14), N=C(R10)-Z-(R9), -N=C(R10)-NR9R10, -N(R8)-C(R10)=NR9, N(R11)C(O)CR15R10R11, -N(R11)C(O)arila, -N (R11)C(O)heteroarila ou -N(Rn)C(O)OR10;
R4, R5 e R7 são independentemente hidrogênio, halogênio, alquila, haloalquila, ciano ou nitro;
R6 é halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, haloalquilóxi, ciano, nitro, -C(O)R12, -S(O)NR12 ou SF5;
X é um átomo de nitrogênio ou C-R13;
Z é O, S(O)m ou NR9
145
R8 é alquila ou haloalquila;
R é hidrogênio, alquila, haloalquila ou alcóxi;
R10 é hidrogênio, alquila, haloalquila, alcóxi ou -C (Q)Rs;
R11 é alquila, haloalquila, alquenila, haloalquenila, alquinila, haloalquinila, alcóxi-alquila ou haloalcóxialquila;
R12 é alquila ou haloalquila;
R13 é hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, alquila, haloalquila, alcóxi ou haloalcóxi;
R14 é arila opcionalmente substituído ou heteroarila opcionalmente substituído;
R15 é hidrogênio, halogênio, alcóxi, haloalcóxi, alcóxialquila, haloalcóxialquila, formilóxi, alquilcarbonilóxi, haloalquilcarbonilóxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinila, haloalquilsulfinila, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino, di(haloalquil)amino, arilóxi ou alrilalcóxi;
em que os referidos grupos alquila, haloalquila, alcóxi são opcionalmente substituídos com alquila, haloalquila, alcóxi, arila ou heteroarila; os referidos grupos arila ou heteroarila são opcionalmente substituídos com um ou mais de alquila, haloalquila, arila, halogênio,
146
C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, -C(S)NH2 ou -S(O)mR11;
m é 0, 1 ou 2; e n é 0, 1 ou 2 ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
3. Composição tópica veterinária do parágrafo 2, em que:
R1 é ciano, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, -C(=NOH)NH2, -C(=NNH2)R9 ou -C(S)NH2;
R2 é -SCN, 4-5-dicianoimidazol-2-ila ou -S(O)mR11; e
R3 é alquila, haloalquila ou NR9R10.
4. Composição tópica veterinária do parágrafo 2, em que:
R1 é ciano;
R2 é -S(O)mRn;
R3 é alquila C1-C4, haloalquila C1-C4 ou NR9R10;
R4, R5 e R7 são independentemente hidrogênio ou halogênio;
R6 é halogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4 ou SF5;
X é C-R13; e
R13 é halogênio ou haloalquila C1-C4.
5. Composição tópica veterinária do parágrafo 1, em que o agente ativo 1-arilpirazol tem a fórmula (Ia)
147
R6a (Ia) em que:
R2a é -S(O) mR11a;
R3a é metila, etila ou haloalquila C1-C4;
R4a é halogênio;
R6a é alquila ou haloalquila C1-C4;
R13a é halogênio;
R11a é haloalquila C1-C4; e m é 0, 1 ou 2;
ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
6. Composição tópica veterinária do parágrafo 1, onde o agente ativo 1-arilpirazol é fipronil.
7. Composição tópica veterinária do parágrafo 1, em
que pelo menos um agente ativo de lactona macrocíclica é
uma avermectina ou milbemicina.
8. Composição tópica veterinária do parágrafo 7, em
que a
avermectina ou milbemicina é eprinomectina,
148 ivermectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, milbemicina oxima ou moxidectina.
9. Composição tópica veterinária do parágrafo 1, em que aquele pelo menos um regulador de crescimento de insetos é (S)-metopreno, piriproxifeno, hidropreno, ciromazina, fluazuron, lufenuron ou novaluron.
10. Composição tópica veterinária do parágrafo 1, em que aquele pelo menos um agente ativo anti-helmíntico é tiabendazol, oxibendazol, mebendazol, fenbendazol, oxfendazol, albendazol, triclabendazol, febantel, levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, um agente ativo amino acetonitrila ou um agente ativo arilazol-2-il cianoetilamino.
11. Composição tópica veterinária do parágrafo 1, em que o veículo farmaceuticamente aceitável é um álcool ou éster C1-C10, um ácido graxo saturado ou éster C10-C18, um ácido graxo mono-insaturado ou éster C10-C18, um monoéster ou diéster de um diácido alifático, monoésteres de glicerol, um diéster de glicerol, um triéster de glicerol, um glicol, um éter de glicol, um éster de glicol, um carbonato de glicol, um polietileno glicol, um polietileno glicol monoéter, um polietileno glicol diéter, um polietileno glicol monoéster, um polietileno glicol diéster ou uma mistura dos mesmos.
149
12. Composição tópica veterinária do parágrafo 1, em que o veículo farmaceuticamente aceitável é acetona, acetonitrila, álcool benzílico, etanol, isopropanol, adipato de di-isobutila, adipato de diisopropila, glicerol formal, butil diglicol, dipropileno glicol n-butil éter, etileno glicol monoetil éter, etileno glicol monometil éter, dipropilenoglicol monometil éter, polioxietileno glicóis líquidos, propileno glicol monometil éter, propileno glicol monoetil éter, dimetil isosorbida, 2pirrolidona, N-metilpirrolidona, dietileno glicol monoetil éter, triacetina, acetato de butila, acetato de octila, carbonato de propileno, carbonato de butileno, dimetil sulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida ou qualquer combinação destes.
13. Composição tópica veterinária do parágrafo 1, em que o veículo farmaceuticamente aceitável é triacetina, glicerol formal, dietilenoglicol monoetil éter, dimetil isosorbida ou misturas dos mesmos.
14. Composição tópica veterinária do parágrafo 1, em que aquele pelo menos um 1-arilpirazol é fipronil; aquela pelo menos uma lactona macrocíclica é eprinomectina, ivermectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, milbemicina oxima ou moxidectina; aquele pelo menos um IGR é (S)-metopreno, piriproxifeno, hidropreno, ciromazina,
150 fluazuron, lufenuron ou novaluron e aquele pelo menos um anti-helmíntico é tiabendazol, oxibendazol, mebendazol, fenbendazol, oxfendazol, albendazol, triclabendazol, febantel, levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, um agente ativo amino acetonitrila, um agente ativo arilazol-2-il cianoetilamino.
15. Composição tópica veterinária do parágrafo 1 ou parágrafo 13, em que aquele pelo menos um 1-arilpirazol é fipronil, aquela pelo menos uma lactona macrocíclica é eprinomectina, aquele pelo menos um IGR é (S)-metopreno e aquele pelo menos um anti-helmíntico é praziquantel.
16. Composição tópica veterinária do parágrafo 1 ou 15, em que a composição está na forma de uma formulação pour-on ou spot-on.
17. Uso de uma quantidade eficaz da composição tópica veterinária do parágrafo 1 para fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma infestação ou infecção parasitária num animal em necessidade do mesmo.
18. Uso do parágrafo 17, em que aquele pelo menos um 1-arilpirazol é fipronil, aquela pelo menos uma lactona macrocíclica é eprinomectina, ivermectina ou moxidectina, aquele pelo menos um IGR é (S)-metopreno ou piriproxifeno e aquele pelo menos um anti-helmíntico é febantel, pirantel
151 ou praziquantel.
19. Uso do parágrafo 17, em que o parasita é um ectoparasita.
20. Uso do parágrafo 17, onde o parasita é um endoparasita.
Tendo, assim, descrito em detalhes várias concretizações da presente invenção, deve ser entendido que a invenção definida pelos parágrafos acima não deve ser limitada aos detalhes específicos estabelecidos na 10 descrição acima, na medida em que muitas variações aparentes desta são possíveis sem se afastar do espírito ou do escopo da presente invenção.

Claims (8)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composição tópica veterinária na forma de uma solução tipo “spot-on” para tratamento ou prevenção de uma infecção ou infestação parasitária num animal caracterizada pelo fato de compreender:
    (a) pelo menos dois agentes ativos de contato em que um dos agentes ativos de contato é fipronil e o outro agente ativo de contato é um agente ativo regulador de crescimento de insetos selecionado dentre (S)-metopreno e piriproxifeno;
    (b) pelo menos dois agentes ativos de ação sistêmica em que um agente ativo de ação sistêmica é um agente ativo de lactona macrocíclica selecionado do grupo que consiste em eprinomectina, ivermectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, milbemicina oxima ou moxidectina; e o outro agente ativo de ação sistêmica é praziquantel, (c) um veículo farmaceuticamente aceitável que compreende glicerol formal e dimetil isosorbida e (d) opcionalmente, um inibidor de cristalização.
  2. 2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que aquele pelo menos um 1arilpirazol é fipronil, aquela pelo menos uma lactona macrocíclica é eprinomectina, aquele pelo menos um regulador de crescimento de inseto é (S)-metopreno e pelo
    Petição 870190075435, de 05/08/2019, pág. 8/70
    2/3 menos um anti-helmíntico é praziquantel.
  3. 3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender:
    cerca de 5 a cerca de 15% (p/v) de fipronil;
    cerca de 0,01 a 2% (p/v) de pelo menos um dentre eprinomectina, ivermectina, milbemixina oxima ou moxidectina;
    cerca de 5 a cerca de 15% (p/v) de pelo menos um dentre (S)-metopreno ou piriproxifeno; e cerca de 5 a cerca de 15% (p/v) de praziquantel.
  4. 4. Composição, de acordo com a reivindicação 1,
    caracterizado pelo fato de compreender: cerca de 8 a cerca de 12% (p/v) de fipronil; cerca de 0, 01 a 1% (p/v) de pelo menos um dentre eprinomectina, ivermectina, milbemixina oxima ou moxidectina; cerca de 8 a cerca de 12% (p/v) de pelo menos um
    dentre (S)-metopreno ou piriproxifeno; e cerca de 8 a cerca de 12% (p/v) de praziquantel.
  5. 5. Uso de uma quantidade eficaz da composição tópica veterinária como definida na reivindicação 1 caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma infestação ou infecção parasitária num animal em necessidade do mesmo.
    Petição 870190075435, de 05/08/2019, pág. 9/70
    3/3
  6. 6. Uso, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que aquele pelo menos um 1-arilpirazol é fipronil, aquela pelo menos uma lactona macrocíclica é eprinomectina, aquele pelo menos um IGR é (S)-metopreno e pelo menos um anti-helmíntico é praziquantel.
  7. 7. Uso, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o parasita é um ectoparasita.
  8. 8. Uso, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o parasita é um endoparasita.
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