KR101841302B1 - 다중 활성제를 포함하는 구충제 조성물, 그 방법 및 용도 - Google Patents

다중 활성제를 포함하는 구충제 조성물, 그 방법 및 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하나 이상의 1-아릴피라졸, 하나 이상의 매크로시클릭 락톤, 하나 이상의 곤충 생장 조절제, 및 하나 이상의 구충제 화합물과 조합한 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 동물에서의 외부기생충 및 내부기생충 방제를 위한 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 조성물을 이를 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 개선된 동물에서의 기생충 전염 및 감염의 근절, 방제 및 예방 방법을 제공한다.

Description

다중 활성제를 포함하는 구충제 조성물, 그 방법 및 용도 {PARASITICIDAL COMPOSITIONS COMPRISING MULTIPLE ACTIVE AGENTS, METHODS AND USES THEREOF}
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2010 년 4 월 2 일에 출원된 미국 가출원 제 61/320,559 호에 대한 우선권의 이점을 주장하고, 상기 특허들은 그 전문이 본원에서 참조 인용된다.
본 발명의 분야
본 발명은 동물에서 외부기생충 및 내부기생충을 방제하기 위한 하나 이상의 1-아릴피라졸 활성제, 하나 이상의 매크로시클릭 락톤 활성제, 하나 이상의 곤충 생장 조절제 (IGR) 활성제, 및 하나 이상의 구충 활성제를 포함하는 수의학적 조성물; 외부기생충 및 내부기생충에 대항하는 이러한 조성물의 용도, 및 동물에서의 기생충 전염 및 감염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
포유류 및 조류와 같은 동물은 흔히 기생충 감염/전염에 걸리기 쉽다. 이러한 기생충은 외부기생충, 예컨대 곤충, 및 내부기생충 예컨대 사상충 및 다른 유충일 수 있다. 고양이 및 개와 같은 가축에는 보통 하기 외부기생충 중 하나 이상이 들끓는다:
- 벼룩 (예를 들어, 크테노세팔라이드 종 (Ctenocephalides spp.), 예컨대 고양이 벼룩 (Ctenocephalides felis) 등),
- 진드기 (예를 들어, 라이피세팔루스 종 (Rhipicephalus spp.), 익소데스 종 (Ixodes spp.), 데르마센토르 종 (Dermacentor spp.), 암블리오마 종 (Amblyoma spp.) 등),
- 응애 (예를 들어, 데모덱스 종 (Demodex spp.), 사르콥테스 종 (Sarcoptes spp.), 옥토덱테스 종 (Otodectes spp.) 등),
- 이 (예를 들어, 트리코덱테스 종 (Trichodectes spp.), 케일레티엘라 종 (Cheyletiella spp.), 리그노나투스 종 (Lignonathus spp.) 등),
- 모기 (에이디즈 종 (Aedes spp.), 쿨럭스 종 (Culux spp.), 아노펠레스 종 (Anopheles spp.) 등) 및
- 파리 (해마토비아 종 (Heamatobia spp.), 무스카 종 (Musca spp.), 스토목시스 종 (Stomoxys spp.), 데마토비아 종 (Dematobia spp.), 코클리오미아 종 (Coclyomia spp.) 등).
벼룩은 동물 또는 인간의 건강에 악영향을 끼칠 뿐만 아니라 또한 상당량의 정신적 스트레스를 일으키기 때문에 특히 문제이다. 게다가, 벼룩은 또한 개조충 (디필리디움 카니눔 (Dipylidium caninum)) 과 같은 동물 및 인간에서의 병원체 매개체이다.
유사하게는, 진드기 또한 동물 또는 인간의 육체적 및 정신적 건강에 해롭다. 그러나, 진드기와 관련된 가장 심각한 문제는 이것이 인간 및 동물 둘 모두에서의 병원체 매개체라는 것이다. 진드기에 의해 야기되는 주요 질병은 보렐리오제 (보렐리아 부르그도페리 (Borrelia burgdorferi) 에 의해 야기되는 라임병), 바베시오제 (또는 바베시아 종 (Babesia spp.) 에 의해 야기되는 피로플라즈마병) 및 리케트시오제 (또는 로키산 홍반열로 알려짐) 를 포함한다. 진드기는 또한 숙주에서 염증 또는 마비를 일으키는 독소를 방출한다. 때때로, 이러한 독소는 숙주에 치명적이다.
마찬가지로, 가축은 또한 기생충 감염에 민감하다. 예를 들어, 소는 다수의 기생충에 의해 영향을 받는다. 가축들 중에서 매우 일반적인 기생충는 진드기 속 부필러스 (Boophilus), 특히 종 미크로플루스 (microplus) (소 진드기), 데콜로라투스 (decoloratus) 및 아눌라투스 (annulatus) 이다. 부필러스 미크로플루스 (Boophilus microplus) 와 같은 진드기는, 특히 가축이 방목되는 목초지에서 살기 때문에 방제하기 어렵다.
동물 및 인간은 또한 예를 들어 촌충류 (조충), 선충류 (회충) 및 흡충류 (편형충 또는 흡충) 으로 분류되는 기생충의 군에 의해 가장 자주 야기되는 연충증을 포함하는 내부기생충 전염을 겪는다. 이러한 기생충은 동물의 영양상태에 부정적인 영향을 주고 돼지, 양, 말 및 소에서 심각한 경제적 손실을 야기할 뿐만 아니라 가축 및 가금류에 영향을 준다. 동물 및 인간의 위장관에서 발생하는 다른 기생충은 십이지장충, 구충, 회충, 분선충, 선모충, 모두충, 톡소카라, 톡사스카리스, 편충, 요충 및 혈액 또는 기타 조직 및 기관에서 발견되는 기생충 예컨대 사상충 및 장외 단계의 분선충, 톡소카라 및 선모충을 포함한다.
화학물질 부류로서 1-아릴피라졸이 당업계에 잘 알려져 있고, 이 부류의 특정 화합물은 동물 및 식물에 해로운 다양한 범위의 해충 및 기생충에 대해 강력한 활성임이 밝혀졌다. 예를 들어, 1-아릴피라졸 유도체는 고양이, 개 및 소와 같은 포유동물에서의 외부기생충 감염을 예방, 치료 또는 방제하는 것으로 당업계에 알려져 있다. 특정 1-아릴피라졸 및 이의 해충에 대한 용도가 미국 특허 공개 번호 US 2005/0182048; US 2006/0135778; US 2008/0132487; US 2008/0031902; 미국 특허 번호 4,963,575; 5,122,530; 5,232,940; 5,236,938; 5,246,255; 5,547,974; 5,567,429; 5,576,429; 5,608,077; 5,714,191; 5,814,652; 5,885,607; 5,567,429; 5,817,688; 5,885,607; 5,916,618; 5,922,885; 5,994,386; 6,001,384; 6,010,710; 6,057,355; 6,069,157; 6,083,519; 6,090,751; 6,096,329; 6,124,339; 6,180,798; 6,335,357; 6,350,771; 6,372,774; 6,395,906; 6,413,542; 6,685,954; 및 7,468,381 에 기술되어 있다. 또한 EP 0 234 119, EP 0 295 117, EP 0 352 944, EP 0 500 209, EP 0 780 378, EP 0 846 686 및 EP 0 948 485 를 참조하고, 상기 특허들은 그 전문이 본원에 참조인용된다.
이러한 특허에 정의되어 있는 계열의 화합물은 매우 활성이고, 이들 화합물들 중 하나인 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리플루오로메틸술피닐피라졸, 또는 피프로닐은 특히 벼룩 및 진드기를 포함하는 해충에 대해 효과적이다.
이러한 화합물은 농업, 공중 위생 및 수의학적 약제와 같이 다양한 분야에서 곤충 및 진드기목을 포함하는 매우 다수의 기생충에 대해 활성을 갖는 것으로 기재되어 있다. 이러한 문헌의 일반적 교시는 이러한 활성 화합물이 상이한 경로: 경구, 장관외, 경피 및 국소 경로를 통해 투여될 수 있음을 나타낸다. 국소 투여는 특히, 피부 용액 (푸어-온 (pour-on) 또는 스팟-온 (spot-on)), 스프레이, 관주 (drench), 배쓰, 샤워, 제트, 분말, 그리스, 샴푸, 크림 등을 포함한다. 푸어-온 유형의 피부 용액은 경피 투여를 위해 설계될 수 있다.
내부- 및 외부기생충 감염을 예방, 치료 또는 방제하는 것으로 알려진 다른 화합물은 16-원 매크로시클릭 고리를 함유하는 천연 또는 반합성 화합물인 밀베마이신 또는 아버멕틴 유도체를 포함한다. 화합물의 아버멕틴 및 밀베마이신 계열은 광범위한 내부 및 외부 기생충에 대하여 강력한 회충제 및 항기생충제이다. 천연 생성물인 아버멕틴은 Albers-Schonberg 등에 의해 미국 특허 4,310,519 에 개시되어 있고, 22, 23-디히드로-아버멕틴 화합물은 Chabala 등에 의해 미국 특허 4,199,569 에 개시되어 있다. 인간 및 동물에서의 사용에 대한 논의를 포함하는 아버멕틴의 일반적 논의의 경우, ["이버멕틴 및 아바멕틴," W.C. Campbell, ed., Springer-Verlag, New York (1989)] 을 참조한다. 자연 발생 밀베마이신은 Aoki 등에 의해 미국 특허 번호 3,950,360 에 기재되어 있다.
US 2008/031902 에는 알킬 또는 C1-C4 할로알킬기를 갖는 피라졸 고리의 5-위치에서 치환된 특정 1-아릴피라졸 화합물이 기술되어 있다. 이러한 화합물은 특히 벼룩 및 진드기에 대해 효과적인 것으로 밝혀졌다.
본원에서 모두 참조 인용되는 미국 특허 번호 6,096,329 및 6,685,954 는 외부기생충에 대해 매우 효과적인 (S)-메토프렌과 같은 곤충 생장 조절제 (IGR) 활성제와 1-아릴피라졸 화합물의 공동 조합물을 기재하고 있다.
다른 약제 또는 치료제는 선충류 및 흡충류에 의해 야기된 기생충 전염을 치료하는 것으로 당업계에 공지된 것이다. 온혈 동물에서의 촌충류 (및 흡충류) 감염을 치료하기 위해, 동물에 2-아실-4-옥소-피라지노-이소퀴놀린 유도체를 투여하는 것이 공지되어 있다 (예를 들어 본원에 참조 인용된 U.S. 4,001,441 참조). 촌충류 및 선충류 전염을 치료하는데 흔히 사용되는 이러한 부류의 화합물은 프라지쿠안텔이며, 이는 하기와 같은 구조를 갖는다:
Figure 112012089852526-pct00001
프라지쿠안텔은 간 흡충 또는 주혈흡충에 의한 전염을 포함하는 내기생충 전염의 치료에 사용될 수 있다. 프라지쿠안텔은 유충 근육의 심각한 경련 및 마비를 야기함으로써 작용한다.
그 전체가 본원에 참조 인용된 미국 특허 번호 6,482,425; 6,426,333; 6,962,713 및 6,998,131 은 외부기생충 및 내부기생충에 대해 효과적인 아릴피라졸 화합물 및 매크로시클릭 락톤 활성제의 조합물을 포함하는 조성물을 기재하고 있다.
단독으로 또는 상기 문헌에 기재된 다른 활성제화와의 조합으로 아릴피라졸 활성제를 포함하는 조성물에도 불구하고, 내부기생충 및 외부기생충 모두에 대항하여 동물을 보호하기 위한 개선된 효과 및 포함 범위를 갖는 수의학적 조성물 및 방법에 대한 수요가 있다.
참조 인용
임의의 상기 출원 및 그 안에 인용되거나 이의 출원 동안 인용된 모든 문헌 ("출원 인용 문헌") 및 상기 출원 인용 문헌에 인용되거나 참조된 모든 문헌, 및 본원에 인용되거나 참조된 모든 문헌 ("본원 인용 문헌") 및 본원 인용 문헌에 인용되거나 참조된 모든 문헌과 함께, 임의 제조 설명서, 해설서, 제품 시방서, 및 본원 또는 본원에 참조 인용된 임의 문헌에 언급된 임의 제품에 대한 제품 시트가 이에 따라 본원에서 참조 인용되고, 본 발명의 실시에 사용될 수 있다.
본 출원에서 임의 문헌의 인용 또는 식별은 상기 문헌이 본 발명의 선행 기술로서 이용가능하다는 용인은 아니다.
본 발명은 가축 및 반려 동물, 예컨대 고양이, 개, 말, 닭, 양, 염소, 돼지, 칠면조 및 소를 비롯한 동물 (야생 또는 사육) 이 보통 접하는 기생충의 숙주를 제거하는 것을 목표로, 상기 동물의 기생충 전염 및 감염의 치료 또는 예방을 위한, 하나 이상의 매크로시클릭 락톤 화합물, 하나 이상의 곤충 생장 조절제 화합물, 및 하나 이상의 구충제 화합물과 조합된 1-아릴피라졸 화합물을 포함하는 조성물 및 제형, 및 이의 용도 또는 수의학적 용도를 제공한다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 국소 수의학적 조성물은 유리하게는 치료하고자하는 동물의 국부 영역에 적용하기 위한 스팟-온 또는 푸어-온 제형의 형태이다.
본 발명은 또한 하나 이상의 매크로시클릭 락톤 화합물, 하나 이상의 IGR 화합물, 및 하나 이상의 구충 활성제와 조합한 하나 이상의 1-아릴피라졸을 포함하는 조성물의 유효량을 동물에 투여하는 것을 포함하는, 동물에서의 기생충 전염 및 감염의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 놀랍게도, 본원에 기술되는 본 발명의 조성물 및 제형이 당업계에 공지된 조성물에 비해 장기간 동안 유해한 내부기생충 및 외부기생충에 대한 우수한 넓은 범위의 효과를 나타낸다는 것이 밝혀졌다.
한 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 IGR 활성제, 하나 이상의 매크로시클릭 락톤 활성제 및 하나 이상의 구충 활성제 및 약학적 또는 수의학적으로 허용가능한 액상 담체와 조합된 하나 이상의 하기 화학식 (I) 또는 화학식 (IA) (식 중, 변수 X, R1, R2, R2a, R3, R3a, R4, R4a, R5, R6, R6a R7, 및 R13a 는 본원에 적용된 바와 같음) 의 1-아릴피라졸의 유효량을 포함하는 국소 수의학적 조성물을 제공한다.
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일부 바람직한 구현예에서, 국소 수의학적 조성물 및 방법은 피프로닐을 포함한다. 다른 바람직한 구현예에서, 매크로시클릭 락톤 활성제는 제한 없이 에프리노멕틴, 이버멕틴, 셀라멕틴, 밀베멕틴, 밀베마이신 D, 밀베마이신 옥심 또는 목시덱틴을 포함하는 아버멕틴 또는 밀베마이신 활성제이다.
다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 IGR 활성제 (S)-메토프렌, 피리프록시펜, 히드로프렌, 시로마진, 플루아주론, 루페누론 또는 노바루론을 포함한다. 다른 구현예에서, 조성물 및 방법은 티아벤다졸, 옥시벤다졸, 메벤다졸, 펜벤다졸, 옥스펜다졸, 알벤다졸, 트리클라벤다졸, 페반텔, 레바미졸, 피란텔, 모란텔, 프라지쿠안텔, 클로산텔, 클로르술론, 아미노 아세토니트릴 활성제 또는 아릴로아졸-2-일 시아노에틸아미노 활성제 중 하나 이상을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 국소 수의학적 조성물은 C1-C10 알코올 또는 에스테르, C10-C18 포화 지방산 또는 에스테르, C10-C18 단일불포화 지방산 또는 에스테르, 지방족 2산의 모노에스테르 또는 디에스테르, 글리세롤 모노에스테르, 글리세롤 디에스테르, 글리세롤 트리에스테르, 글리콜, 글리콜 에테르, 글리콜 에스테르, 글리콜 카르보네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 모노에테르, 폴리에틸렌 글리콜 디에테르, 폴리에틸렌 글리콜 모노에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 디에스테르 또는 이의 혼합물을 구성 성분으로서 약학적 또는 수의학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제에 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 조성물은 아세톤, 아세토니트릴, 벤질 알코올, 에탄올, 이소프로판올, 디이소부틸 아디페이트, 디이소프로필 아디페이트, 글리세롤 포르말, 부틸 디글리콜, 디프로필렌 글리콜 n-부틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 액상 폴리옥시에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디메틸 이소소르비드, 2-피롤리돈, N-메틸피롤리돈, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 트리아세틴, 부틸 아세테이트, 옥틸 아세테이트, 프로필렌 카르보네이트, 부틸렌 카르보네이트, 디메틸 술폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 이의 임의의 조합물을 약학적 또는 수의학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제에 포함할 수 있다.
본 발명의 목적은 본 출원이 권리를 가지고 이에 따라 임의의 앞서 공지된 생성물, 공정 또는 방법의 면책조항을 개시하도록, 임의의 앞서 공지된 생성물, 생성물의 제조 공정, 또는 생성물의 사용 방법을 본 발명 내에 포함하지 않는 것이 본 발명의 목적이다. 출원인이 권리를 가지고 이에 따라 임의의 이미 기재된 생성물, 생성물의 제조 공정 또는 생성물의 사용 방법의 부인을 개시하도록, USPTO (35 U.S.C. 112, 제 1 단락)　또는 EPO (EPC 제 83 조) 의 기재 요건 및 실시 가능 요건을 만족시키지 않는, 임의의 생성물, 공정 또는 생성물의 제조 또는 생성물 사용 방법을 본 발명의 범주 내에 포함시키는 것을 의도하지 않음이 또한 주목된다.
이러한 및 다른 구현예는 개시되거나 하기 상세한 설명으로부터 명백하거나 상세한 설명에 의해 포함된다.
본 발명은 하나 이상의 매크로시클릭 락톤 화합물, 하나 이상의 곤충 생장 조절제 (IGR) 및 하나 이상의 구충제 화합물과 조합된 하나 이상의 1-아릴피라졸 화합물과 함께 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 신규하고 진보적인 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 비제한적으로 경구 제형, 주사가능 제형 및 국소, 피부 또는 피하 제형을 포함하는 상이한 투여 형태에 적합한 다양한 형태일 수 있다.
본 발명의 일부 구현예에서, 조성물은 바람직하게는 국소 투여에 적합한 형태이고, 이는 동물의 국부 영역에 적용되는 스팟-온 제형을 포함한다. 국소 푸어-온 제형은 또한 본 발명에 포함된다. 이러한 제형은 놀랍게도 연장된 기간 동안 외부기생충 및 내부기생충 모두에 대한 동물의 유효한 보호를 제공한다.
한 양상에서, 본 발명은 하나 이상의 매크로시클릭 락톤 화합물, 하나 이상의 IGR 활성제 및 하나 이상의 구충제 화합물과 조합된 하나 이상의 1-아릴피라졸 화합물과 함께 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 국소 조성물을 제공한다.
한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 아버멕틴 또는 밀베마이신 화합물을 포함한다. 또다른 구현예에서 조성물에 포함된 하나 이상의 아버멕틴 또는 밀베마이신 화합물은 아바멕틴, 디마덱틴, 도라멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 이버멕틴, 라티덱틴, 레피멕틴, 셀라멕틴, 밀베멕틴, 밀베마이신 D, 목시덱틴 또는 네마덱틴이다.
또한 제공되는 것은 동물에게 본 발명의 제형의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 동물의 기생충 전염 및 감염의 치료 및/또는 예방 방법 및 이를 위한 용도이다.
본 발명은 적어도 하기 특징을 포함한다:
(a) 본 발명은 하나 이상의 매크로시클릭 락톤 화합물, 하나 이상의 IGR 및 하나 이상의 구충 활성제와 조합된 하나 이상의 1-아릴피라졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물과 함께 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는, 동물 기생충에 대해 우수한 활성을 나타내는 신규 조성물;
(b) 하나 이상의 매크로시클릭 락톤 활성제, 하나 이상의 IGR 및 하나 이상의 구충제 화합물과 조합된 하나 이상의 1-아릴피라졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물과 함께 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는, 동물 기생충에 대해 우수한 활성을 나타내는 국소 수의학적 제형;
(c) 하나 이상의 매크로시클릭 락톤 활성제, 하나 이상의 곤충 생장 조절제 (IGR) 및 하나 이상의 구충제 화합물과 조합된 피프로닐, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 수의학적 조성물;
(d) 아바멕틴, 디마덱틴, 도라멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 이버멕틴, 라티덱틴, 레피멕틴, 셀라멕틴, 밀베멕틴, 밀베마이신 D, 목시덱틴 또는 네마덱틴 중 하나 이상, 하나 이상의 곤충 생장 조절제 (IGR) 및 하나 이상의 구충제 화합물과 조합된 피프로닐, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 수의학적 조성물;
(e) 아바멕틴, 디마덱틴, 도라멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 이버멕틴, 라티덱틴, 레피멕틴, 셀라멕틴, 밀베멕틴, 밀베마이신 D, 목시덱틴 또는 네마덱틴 중 하나 이상, 유충 호르몬을 모방하거나 키틴 합성을 저해하는 하나 이상의 IGR 화합물 및 하나 이상의 구충제 화합물과 조합된 피프로닐, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 수의학적 조성물;
(f) 아바멕틴, 디마덱틴, 도라멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 이버멕틴, 라티덱틴, 레피멕틴, 셀라멕틴, 밀베멕틴, 밀베마이신 D, 목시덱틴 또는 네마덱틴 중 하나 이상, 유충 호르몬을 모방하거나 키틴 합성을 저해하는 하나 이상의 IGR 화합물 및 하나 이상의 구충제 화합물과 조합된 피프로닐, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 국소 스팟-온 수의학적 제형;
(g) 하나 이상의 매크로시클릭 락톤 활성제, 하나 이상의 IGR 화합물 및 하나 이상의 구충 활성제와 조합된 하나 이상의 1-아릴피라졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물과 함께 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 동물에서의 기생충 전염 및 감염의 치료 또는 예방 방법;
(h) 동물 기생충의 예방 또는 치료에서, 하나 이상의 매크로시클릭 락톤 활성제, 하나 이상의 IGR, 및 하나 이상의 구충제 화합물과 조합된 하나 이상의 1-아릴피라졸 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물과 함께 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 수의학적 조성물의 용도를 제공함.
본 개시 및 청구범위에서, "포함한다", "포함하는", "함유하는" 및 "갖는" 등과 같은 용어는 미국 특허법에 귀속되는 의미를 가질 수 있고; "포괄한다", "포괄하는" 등을 의미할 수 있고; "본질적으로 이루어지는" 및 "본질적으로 이루어진다" 와 같은 용어는 미국 특허법에 귀속되는 의미를 갖고, 상기 용어는 언급된 것의 기본 또는 신규 특징이 언급된 것을 초과하는 존재에 의해 변화되지 않는 한, 언급된 것을 초과하는 것의 존재를 허용하는 확장 가능한 의미이지만, 선행 기술 구현예는 배제한다.
본 개시물 및 청구항 및/또는 문단에서 본 발명의 화합물이 이의 모든 입체이성질체 및 결정질 형태 (수화 형태, 다형체 및 비결정질 형태 (15 중량% 이하의 결정질 구조를 가짐) 를 포함함) 를 포함하는 것으로 의도됨에 주목한다.
정의
본원에 사용되는 용어는 달리 명시되지 않는 한 당업계에서의 통상적인 의미를 가질 것이다. 화학식 (I) 또는 (IA) 의 변수의 정의에 언급되는 유기 부분은 - 용어 할로겐과 같은 - 개별적 기 구성원의 개별적 나열을 위한 집합적인 용어이다. 각 경우에서 접두사 Cn-Cm 은 기에서 가능한 수의 탄소 원자를 나타낸다.
용어 "동물" 은 모든 포유류, 조류 및 어류를 포함하고, 또한 인간을 포함하는 모든 척추 동물을 포함하는 것으로 본원에 사용된다. 동물은 비제한적으로, 인간, 고양이, 개, 소, 닭, 암소, 사슴, 염소, 말, 라마, 돼지, 양 및 야크를 포함한다. 또한, 배아기 및 태아기를 비롯한 모든 성장기의 개별 동물을 포함한다.
용어 "알킬" 은 원자수 1 내지 20 의 것을 포함하는 포화된 선형, 분지형, 시클릭, 1 차, 2 차 또는 3 차 탄화수소를 지칭한다. 일부 구현예에서, 알킬기는 C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6 또는 C1-C4 알킬기를 포함할 것이다. C1-C10 알킬의 예는 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 헵틸, 옥틸, 2-에틸헥실, 노닐 및 데실 및 이들의 이성질체를 포함한다. C1-C4-알킬은 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 또는 1,1-디메틸에틸을 의미한다.
알킬에 의해 에워싸인 시클릭 알킬기는 단일 또는 다중 축합 고리를 갖는 탄소수 3 내지 10 의 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 시클로알킬기는 C4-C7 또는 C3-C4 시클릭 알킬기를 포함한다. 시클로알킬기의 비제한적 예는 아다만틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 포함한다.
본원에 기술되는 알킬 기는 알킬, 할로, 할로알킬, 히드록실, 카르복실, 아실, 아실옥시, 아미노, 알킬- 또는 디알킬아미노, 아미도, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 아지도, 티올, 이미노, 술폰산, 술페이트, 술포닐, 술파닐, 술피닐, 술파모닐, 에스테르, 포스포닐, 포스피닐, 포스포릴, 포스핀, 티오에스테르, 티오에테르, 산 할라이드, 무수물, 옥심, 히드로진, 카르바메이트, 포스폰산, 포스페이트, 포스포네이트, 또는 본 발명의 화합물의 생물학적 활성을 저해하지 않는 임의의 다른 실행가능한 관능기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 부분으로 치환 또는 비치환될 수 있고, 예를 들어, 참조 인용되는 [Greene, 등, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley 및 Sons, Third Edition, 1999] 에 교시된 바와 같이 당업자에게 알려진 바와 같이 필요시 비보호 또는 보호될 수 있다.
용어 "알케닐" 은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 탄소 사슬 모두를 지칭한다. 일부 구현예에서, 알케닐기는 C2-C20 알케닐기를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 알케닐은 C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 또는 C2-C4 알케닐기를 포함한다. 알케닐의 하나의 구현예에서, 이중 결합의 수는 1-3 이고, 알케닐의 다른 구현예에서, 이중 결합의 수는 하나 또는 두 개이다. 다른 범위의 탄소-탄소 이중 결합 및 탄소 수는 또한 분자에서 알케닐 부분의 위치에 따라 고려된다. "C2-C10-알케닐" 기는 사슬 내에 하나 초과의 이중 결합을 포함할 수 있다. 예는, 비제한적으로, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸-에테닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐; 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-1-부테닐, 2-메틸-1-부테닐, 3-메틸-1-부테닐, 1-메틸-2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 3-메틸-3-부테닐, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 1,2-디메틸-1-프로페닐, 1,2-디메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-프로페닐, 1-에틸-2-프로페닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-메틸-1-펜테닐, 2-메틸-1-펜테닐, 3-메틸-1-펜테닐, 4-메틸-1-펜테닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-메틸-2-펜테닐, 4-메틸-2-펜테닐, 1-메틸-3-펜테닐, 2-메틸-3-펜테닐, 3-메틸-3-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 3-메틸-4-펜테닐, 4-메틸-4-펜테닐, 1,1-디메틸-2-부테닐, 1,1-디메틸-3-부테닐, 1,2-디메틸-1-부테닐, 1,2-디메틸-2-부테닐, 1,2-디메틸-3-부테닐, 1,3-디메틸-1-부테닐, 1,3-디메틸-2-부테닐, 1,3-디메틸-3-부테닐, 2,2-디메틸-3-부테닐, 2,3-디메틸-1-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-3-부테닐, 3,3-디메틸-1-부테닐, 3,3-디메틸-2-부테닐, 1-에틸-1-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 2-에틸-2-부테닐, 2-에틸-3-부테닐, 1,1,2-트리메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-메틸-2-프로페닐, 1-에틸-2-메틸-1-프로페닐 및 1-에틸-2-메틸-2-프로페닐을 포함한다.
"시클로알케닐" 은 축합 고리가, 부착 지점이 시클로알케닐 고리 원자인 경우 시클로알케닐일 수 있거나 없는 단일 또는 다중 축합 고리를 갖는, 탄소수 4 내지 10, 바람직하게는 탄소수 5 내지 8 의 1가 시클릭 알케닐기를 지칭한다. 시클로알케닐기의 예는 시클로펜텐-4-일, 시클로옥텐-5-일 등을 예로써 포함한다. 알케닐 및 시클로알케닐기는 상기 알킬에 대해 기술된 바와 같이 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있다.
"알키닐" 은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직선 또는 분지형 탄소 사슬 둘 모두를 지칭한다. 알키닐의 하나의 구현예에서, 삼중 결합의 수는 1-3 이고; 알키닐의 다른 구체현예에서, 삼중 결합의 수는 하나 또는 두 개이다. 일부 구현예에서, 알키닐기는 C2-C20 알키닐기를 포함한다. 다른 구현예에서, 알키닐기는 C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 또는 C2-C4 알키닐기를 포함할 수 있다. 다른 범위의 탄소-탄소 삼중 결합 및 탄소수가 또한 분자의 알케닐 부분의 위치에 따라 고려된다. 예를 들어, 본원에 사용되는 바와 같은 용어 "C2-C10-알키닐" 은 2 내지 10 개의 탄소 원자를 갖고 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지형 불포화 탄화수소기, 예컨대 에티닐, 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일, n-부트-1-인-1-일, n-부트-1-인-3-일, n-부트-1-인-4-일, n-부트-2-인-1-일, n-펜트-1-인-1-일, n-펜트-1-인-3-일, n-펜트-1-인-4-일, n-펜트-1-인-5-일, n-펜트-2-인-1-일, n-펜트-2-인-4-일, n-펜트-2-인-5-일, 3-메틸부트-1-인-3-일, 3-메틸부트-1-인-4-일, n-헥스-1-인-1-일, n-헥스-1-인-3-일, n-헥스-1-인-4-일, n-헥스-1-인-5-일, n-헥스-1-인-6-일, n-헥스-2-인-1-일, n-헥스-2-인-4-일, n-헥스-2-인-5-일, n-헥스-2-인-6-일, n-헥스-3-인-1-일, n-헥스-3-인-2-일, 3-메틸펜트-1-인-1-일, 3-메틸펜트-1-인-3-일, 3-메틸펜트-1-인-4-일, 3-메틸펜트-1-인-5-일, 4-메틸펜트-1-인-1-일, 4-메틸펜트-2-인-4-일 또는 4-메틸펜트-2-인-5-일 등을 의미한다.
용어 "할로알킬" 은 본원에 정의된 바와 같은, 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되는 알킬기를 지칭한다. 예를 들어 C1-C4-할로알킬은 비제한적으로, 클로로메틸, 브로모메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 펜타플루오로에틸 등을 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "플루오로알킬" 은 하나 이상의 수소 원자가 불소 원자로 대체되는 알킬을 지칭하고, 예를 들어 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸 또는 펜타플루오로에틸이다.
용어 "할로알케닐" 은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되는 본원에 정의된 바와 같은 알케닐기를 지칭한다.
용어 "할로알키닐" 은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되는 본원에 정의된 바와 같은 알키닐기를 지칭한다.
"알콕시" 는 알킬-O- (알킬은 상기 정의된 바와 같음) 을 지칭한다. 유사하게는 용어 "알케닐옥시", "알키닐옥시", "할로알콕시", "할로알케닐옥시", "할로알키닐옥시", "시클로알콕시", "시클로알케닐옥시", "할로시클로알콕시" 및 "할로시클로알케닐옥시" 는 알케닐-O-, 알키닐-O-, 할로알킬-O-, 할로알케닐-O-, 할로알키닐-O-, 시클로알킬-O-, 시클로알케닐-O-, 할로시클로알킬-O-, 및 할로시클로알케닐-O- 기를 각각 지칭하고, 상기 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로시클로알킬, 및 할로시클로알케닐은 상기 정의된 바와 같다. C1-C6-알콕시의 예는 비제한적으로, 메톡시, 에톡시, C2H5-CH2O-, (CH3)2CHO-, n-부톡시, C2H5-CH(CH3)O-, (CH3)2CH-CH2O-, (CH3)3CO-, n-펜톡시, 1-메틸부톡시, 2-메틸부톡시, 3-메틸부톡시, 1,1-디메틸프로폭시, 1,2-디메틸프로폭시, 2,2-디메틸-프로폭시, 1-에틸프로폭시, n-헥속시, 1-메틸펜톡시, 2-메틸펜톡시, 3-메틸펜톡시, 4-메틸펜톡시, 1,1-디메틸부톡시, 1,2-디메틸부톡시, 1,3-디메틸부톡시, 2,2-디메틸부톡시, 2,3-디메틸부톡시, 3,3-디메틸부톡시, 1-에틸부톡시, 2-에틸부톡시, 1,1,2-트리메틸프로폭시, 1,2,2-트리메틸프로폭시, 1-에틸-1-메틸프로폭시, 1-에틸-2-메틸프로폭시 등을 포함한다.
"아릴" 은 단일 고리 또는 다중 축합 고리를 갖는 탄소수 6 내지 14 의 1가 방향족 카르보시클릭기를 지칭한다. 일부 구현예에서, 아릴기는 C6-C10 아릴기를 포함한다. 아릴기는 비제한적으로, 페닐, 비페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 페닐시클로프로필 및 인다닐을 포함한다. 아릴기는 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 메르캅토, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로시클로알킬, 할로시클로알케닐, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 할로알콕시, 할로알케닐옥시, 할로알키닐옥시, 시클로알콕시, 시클로알케닐옥시, 할로시클로알콕시, 할로시클로알케닐옥시, 알킬티오, 할로알킬티오, 시클로알킬티오, 할로시클로알킬티오, 알킬술피닐, 알케닐술피닐, 알키닐-술피닐, 할로알킬술피닐, 할로알케닐술피닐, 할로알키닐술피닐, 알킬술포닐, 알케닐술포닐, 알키닐술포닐, 할로알킬-술포닐, 할로알케닐술포닐, 할로알키닐술포닐, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 디(알킬)아미노, 디(알케닐)-아미노, 디(알키닐)아미노, 또는 트리알킬실릴으로부터 선택되는 하나 이상의 부분에 의해 치환 또는 비치환될 수 있다.
용어 "아르알킬" 은 디라디칼 알킬렌 가교 (-CH2-)n (식 중, n 은 1-12 이고, "아릴" 은 상기 정의된 바와 같음) 을 통해 모 화합물과 결합되는 아릴기를 지칭한다.
"헤테로아릴" 은 고리에 하나 이상의 산소, 질소, 및 황 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 헤테로원자, 또는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는, 탄소수 1 내지 15, 바람직하게는 탄소수 1 내지 10 의 1가 방향족기를 지칭한다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다. 상기 헤테로아릴기는 부착 위치가 헤테로아릴 고리 원자를 통하는 경우 단일 고리 (예, 피리딜 또는 푸릴) 또는 다중 축합 고리를 가질 수 있다. 바람직한 헤테로아릴은 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피롤릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 푸라닐, 티오페닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴 벤조푸라닐, 및 벤조티오페닐을 포함한다. 헤테로아릴 고리는 상기 아릴에 대해 기술된 바와 같이 하나 이상의 부분에 의해 치환 또는 비치환될 수 있다.
"헤테로시클릴", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클로" 는 고리에 하나 이상의 산소, 황 또는 질소 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4 개 또는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는, 완전 포화 또는 불포화, 시클릭기, 예를 들어, 3 내지 7 원 모노시클릭 또는 4 내지 7 원 모노시클릭; 7 내지 11 원 비시클릭, 또는 10 내지 15 원 트리시클릭 고리계를 지칭한다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4급화 될 수 있다. 헤테로시클릭기는 고리 또는 고리계의 임의의 헤테로원자 또는 탄소원자에 부착될 수 있고, 상기 아릴기에 대해 기술된 바와 같은 하나 이상의 부분에 의해 치환 또는 비치환될 수 있다.
예시적인 모노시클릭 헤테로시클릭기는 비제한적으로, 피롤리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, 트리아졸릴, 트리아지닐 등을 포함한다.
예시적인 비시클릭 헤테로시클릭기는 비제한적으로, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조티에닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤지미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐 (예컨대 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐] 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 디히드로이소인돌릴, 디히드로퀴나졸리닐 (예컨대 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 테트라히드로퀴놀리닐 등을 포함한다.
예시적인 트리시클릭 헤테로시클릭기는 카르바졸릴, 벤지돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 크산테닐 등을 포함한다.
알콕시카르보닐은 -C(=O)-O-알킬 (식 중, 알콕시는 상기 정의된 바와 같음) 을 지칭한다;
할로겐은 원자 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다. "할로" 의 정의 (예, 용어 할로알킬에서 설명된 바와 같음) 는 단일 치환에서부터 퍼할로 치환까지의 모든 치환 정도를 지칭한다 (예, 클로로메틸 (-CH2Cl), 디클로로메틸 (-CHCl2), 트리클로로메틸 (-CCl3) 로서 메틸과 함께 설명된 바와 같음).
입체이성질체 및 다형체
본 발명의 조성물 내의 특정 화합물은 광학적 활성 및 라세믹 형태로서 존재하고 단리될 수 있음은 당업자에게 당연한 것이다. 황 원자를 포함하는 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물은 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 술폭시드 화합물이 광학적으로 활성일 수 있고, 단일 거울상이성질체 또는 라세믹 혼합물일 수 있음은 당업계에 잘 알려져 있다. 게다가, 본 발명의 조성물 내의 화합물은 이론적 수의 광학적 활성 이성질체를 산출하는 하나 이상의 키랄 중심을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물 내의 화합물이 n 개의 키랄 중심을 포함하는 경우, 상기 화합물은 2n 개 이하의 광학 이성질체를 포함할 수 있다. 본 발명은 각 화합물의 특정 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체뿐만 아니라, 본원에 기술되는 유용한 특성을 갖는 본 발명 화합물의 상이한 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물을 포함한다. 광학적 활성 형태는 선택적 결정화 기술, 광학적 활성 전구체로부터의 합성, 키랄 합성, 키랄 고정상을 이용하는 크로마토그래피적 분리 또는 효소적 분할에 의한 라세믹 형태의 분할에 의하여 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물 내의 화합물은 또한 상이한 결정질 형태와 같은 상이한 고체 형태 또는 비결정질 고체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 상이한 결정질 형태뿐만 아니라 본 발명의 화합물의 비결정질 형태를 포함한다.
게다가, 본 발명의 조성물 내의 화합물은 수화물 또는 용매화물로서 존재할 수 있고, 특정 화학량론적 양의 물 또는 용매가 결정질 형태의 분자와 결합된다. 본 발명의 조성물은 활성제의 수화물 및 용매화물을 포함할 수 있다.
염
또한 본 발명의 범주 내에서, 적용가능한 경우 본원에 제공되는 본 발명의 화합물의 산 또는 염기 염이 고려된다.
용어 "산" 은 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기산 모두를 고려한다. 무기산은 미네랄 산, 예컨대 브롬화수소산 및 염산과 같은 할로겐화수소산, 황산, 인산 및 질산을 포함한다. 유기산은 약학적으로 허용가능한 모든 지방족, 지환족 및 방향족 카르복실산, 디카르복실산, 트리카르복실산 및 지방산을 포함한다. 산의 하나의 구현예에서, 산은 임의로 할로겐 또는 히드록실 기에 의해 치환되는 직쇄 또는 분지형, 포화 또는 불포화 C1-C20 지방족 카르복실산, 또는 C6-C12 방향족 카르복실산이다. 상기 산의 예는 카르본산, 포름산, 아세트산, 프로피오산, 이소프로피온산, 발레르산, α-히드록시산, 예컨대 글리콜산 및 락트산, 클로로아세트산, 벤조산, 메탄 술폰산, 및 살리실산이다. 디카르복실산의 예는 옥살산, 말산, 숙신산, 타르타르산, 푸마르산, 및 말레산을 포함한다. 트리카르복실산의 예는 시트르산이다. 지방산은 모든 약학적으로 허용가능한 포화 또는 불포화 지방족 또는 방향족의 탄소수 4 내지 24 의 카르복실산을 포함한다. 예는 부티르산, 이소부티르산, sec-부티르산, 라우르산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 및 페닐스테아르산을 포함한다. 다른 산은 글루콘산, 글리코헵톤산 및 락토비온산을 포함한다.
용어 "염기" 는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 히드록시드, 카르보네이트 또는 비카르보네이트를 포함하는 모든 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기를 고려한다. 상기 염기를 사용하여 형성된 염은 예를 들어, 비제한적으로, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염으로서 포함하는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속을 포함한다. 유기 염기를 사용하여 형성된 염은 예를 들어, 암모늄 염 (NH4+), 알킬- 및 디알킬암모늄 염, 및 모르폴린 및 피페리딘 염과 같은 시클릭 아민의 염을 포함하는 통상의 탄화수소 및 헤테로시클릭 아민 염을 포함한다.
화학 물질의 부류로서 1-아릴피라졸은 당업계에 익히 공지되어 있고, 이러한 부류에서 특정 화합물은 동물 및 식물에 해를 끼치는 넓은 범위의 해충 및 기생충에 대해 강력하게 활성인 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 1-아릴피라졸 유도체는 고양이, 개 및 소와 같은 포유류에서의 외부기생충 감염을 예방, 치료 또는 방제하는 것으로 당업계에 공지되어 있다. 특정 1-아릴피라졸 및 해충에 대한 이의 용도는 미국 특허 공보 번호 US 2008/0132487 및 US 2008/0031902; 미국 특허 번호 4,963,575; 5,122,530; 5,232,940; 5,236,938; 5,246,255; 5,547,974; 5,567,429; 5,576,429; 5,608,077; 5,714,191; 5,814,652; 5,885,607; 5,567,429; 5,817,688; 5,885,607; 5,916,618; 5,922,885; 5,994,386; 6,001,384; 6,010,710; 6,057,355; 6,069,157; 6,083,519; 6,090,751; 6,096,329; 6,124,339; 6,180,798; 6,335,357; 6,350,771; 6,372,774; 6,395,906; 6,413,542; 6,685,954; 및 7,468,381, 7,517,877, 및 7,514,561; 및 유럽 특허 공보 번호 EP 0 234 119, EP 0 295 117, EP 0 352 944, EP 0 500 209, EP 0 780 378, EP 0 846 686, 및 EP 0 948 485 에 기재되어 있고, 이들 모두는 본원에서 그 전체가 참조 인용된다.
이러한 특허에서 정의된 계열의 화합물은 극히 활성이고 이러한 화합물 중 하나인, 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리플루오로메틸술피닐피라졸, 또는 피프로닐은 벼룩 및 진드기를 포함하는 해충에 대해 특히 효과적이다.
한 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 매크로시클릭 락톤 활성제, 하나 이상의 IGR 화합물 및 하나 이상의 구충제 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물과 조합된 하나 이상의 하기 화학식 (I) 의 1-아릴피라졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물과 함께 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다:
Figure 112012089852526-pct00003
[식 중,
R1 은 수소, 시아노, 니트로, 할로겐, R3, R8, 포르밀, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, -C(=NOH)NH2, -C(=NNH2)R9, 또는 -C(S)NH2 이고;
R2 은 R8, 할로겐, 시아노, 니트로, -SCN, 4-5-디시아노이미다졸-2-일, 또는 -S(O)mR11 이고;
R3 은 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, OH, OR8, S(O)mR11, -C(O)R8, -C(O)OR8, NR9R10, -N=C(R9)(R14), -N=C(R10)-Z-(R9), -N=C(R10)-NR9R10, -N(R8)-C(R10)=NR9, -N(R11)C(O)CR15R10R11, -N(R11)C(O)아릴, -N(R11)C(O)헤테로아릴 또는 -N(R11)C(O)OR10 이고;
R4, R5 및 R7 은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 시아노 또는 니트로이고;
R6 은 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알킬옥시, 시아노, 니트로, -C(O)R12, -S(O)nR12 또는 SF5 이고;
X 는 질소 원자 또는 C-R13 이고;
Z 는 O, S(O)m 또는 NR9 이고;
R8 은 알킬 또는 할로알킬이고;
R9 는 수소, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시이고;
R10 은 수소, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 또는 -C(O)R8 이고;
R11 은 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 알콕시알킬 또는 할로알콕시알킬이고;
R12 는 알킬 또는 할로알킬이고;
R13 은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 할로알콕시이고;
R14 는 임의 치환 아릴 또는 임의 치환 헤테로아릴이고;
R15 는 수소, 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 포르밀옥시, 알킬카르보닐옥시, 할로알킬카르보닐옥시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬아미노, 디(할로알킬)아미노, 아릴옥시 또는 알릴알콕시이고;
상기 알킬, 할로알킬, 알콕시 기는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 또는 헤테로아릴로 임의 치환되고; 상기 아릴 또는 헤테로아릴 기는 하나 이상의 알킬, 할로알킬, 아릴, 할로겐, C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, -C(S)NH2, 또는 -S(O)mR11 로 임의 치환되고;
m 은 0, 1 또는 2 이고;
n 은 0, 1 또는 2 임].
한 구현예에서, 본 발명은 R1 이 시아노, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, -C(=NOH)NH2, -C(=NNH2)R9, 또는 -C(S)NH2 이고 모든 다른 변수는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I) 의 1-아릴피라졸을 포함하는 조성물을 제공한다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 R3 이 알킬 또는 할로알킬인 화학식 (I) 의 1-아릴피라졸을 포함하는 조성물을 제공한다.
한 구현예에서, 본 발명은 하기와 같은 화학식 (I) 의 1-아릴피라졸을 포함하는 조성물을 제공한다:
R1 은 시아노, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, -C(=NOH)NH2, -C(=NNH2)R9, 또는 -C(S)NH2 이고;
R2 는 -SCN, 4-5-디시아노이미다졸-2-일, 또는 -S(O)mR11 임.
또다른 구현예에서, 본 발명은 하기와 같은 화학식 (I) 의 1-아릴피라졸을 포함하는 조성물을 제공한다:
R1 은 시아노, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, -C(=NOH)NH2, -C(=NNH2)R9, 또는 -C(S)NH2 이고;
R2 는 -SCN, 4-5-디시아노이미다졸-2-일, 또는 -S(O)mR11 이고;
R3 은 알킬, 할로알킬 또는 NR9R10 임.
또다른 구현예에서, 본 발명은 하기와 같은 화학식 (I) 의 1-아릴피라졸을 포함하는 조성물을 제공한다:
R1 은 시아노이고;
R2 는 -SCN, 4-5-디시아노이미다졸-2-일, 또는 -S(O)mR11 이고;
R3 은 -N=C(R9)(R14), -N=C(R10)-Z-(R9), -N=C(R10)-NR9R10, -N(R8)-C(R10)=NR9 임.
또다른 구현예에서, 본 발명은 하기와 같은 화학식 (I) 의 1-아릴피라졸을 포함하는 조성물을 제공한다:
R1 은 시아노이고;
R2 는 -SCN, 4-5-디시아노이미다졸-2-일, 또는 -S(O)mR11 이고;
R3 은 -N(R11)C(O)CR15R10R11, -N(R11)C(O)아릴, -N(R11)C(O)헤테로아릴 또는 -N(R11)C(O)OR10 임.
보다 또다른 구현예에서, 본 발명은 하기와 같은 화학식 (I)의 1-아릴피라졸을 포함하는 조성물을 제공한다:
R1 은 시아노이고;
R2 는 -SCN, 4-5-디시아노이미다졸-2-일, 또는 -S(O)mR11 이고;
R3 은 알킬, 할로알킬 또는 NR9R10 이고;
R4, R5 및 R7 은 독립적으로 수소, 또는 할로겐이고;
X 는 C-R13 임.
또다른 구현예에서, 본 발명은 하기와 같은 화학식 (I) 의 1-아릴피라졸을 포함하는 조성물을 제공한다:
R1 은 시아노이고;
R2 는 -SCN, 4-5-디시아노이미다졸-2-일, 또는 -S(O)mR11 이고;
R3 은 C1-C4알킬 또는 C1-C4할로알킬이고;
R6 은 할로겐, 할로알킬 또는 SF5 이고;
X 는 C-R13 임.
한 구현예에서, 본 발명은 하기와 같은 화학식 (I) 의 1-아릴피라졸을 포함하는 조성물을 제공한다:
R1 은 시아노이고;
R2 는 -S(O)mR11 이고;
R3 은 C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, 또는 NR9R10 이고;
R4, R5 및 R7 은 독립적으로 수소, 또는 할로겐이고;
R6 은 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, 또는 SF5 이고;
X 는 C-R13 이고;
R13 은 할로겐 또는 C1-C4할로알킬임.
또다른 구현예에서, 본 발명은 하기와 같은 화학식 (I) 의 1-아릴피라졸을 포함하는 조성물을 제공한다:
R1 은 시아노이고;
R2 는 -S(O)mR11 이고;
R3 은 -NH2 이고;
R4, R5 및 R7 은 독립적으로 수소, 또는 할로겐이고;
R6 은 C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, 또는 SF5 이고;
X 는 C-R13 이고;
R13 은 수소 또는 할로겐임.
조성물의 보다 또다른 구현예에서, 하기와 같은 화학식 (I) 의 1-아릴피라졸이 제공된다:
R1 은 시아노이고;
R2 는 -S(O)mR11 이고;
R3 은 메틸, 에틸, 프로필, 또는 C1-C4할로알킬이고;
R4 는 할로겐이고;
R5 및 R7 은 수소이고;
R6 은 C1-C4할로알킬이고;
X 는 C-R13 이고;
R11 은 -CF3, -CClF2, 또는 CFCl2 이고;
R13 은 할로겐임.
보다 또다른 구현예에서, 본 발명은 하기와 같은 화학식 (I) 의 1-아릴피라졸을 포함하는 조성물을 제공한다:
R1 은 시아노이고;
R2 는 -S(O)mR11 이고;
R3 은 메틸 또는 에틸이고;
R4 는 클로로 또는 플루오로이고;
R5 및 R7 은 수소이고;
R6 은 -CF3 이고;
X 는 C-R13 이고;
R11 은 -CFCl2 또는 CF3 이고;
R13 은 클로로 또는 플루오로임.
또다른 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 매크로시클릭 락톤 활성제, 하나 이상의 IGR 화합물 및 하나 이상의 구충제 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물과 조합된 하기 화학식 (IA) 의 1-아릴알킬 또는 5-할로알킬피라졸, 또는 이의 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물과 함께 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다:
Figure 112012089852526-pct00004
[식 중,
R2a 는 -S(O)mR11a 이고;
R3a 는 메틸, 에틸 또는 C1-C4 할로알킬이고;
R4a 는 할로겐이고;
R6a 는 C1-C4알킬 또는 C1-C4할로알킬이고;
R13a 는 할로겐이고;
R11a 는 C1-C4 할로알킬이고;
m 은 0, 1 또는 2 임].
화학식 (IA) 의 화합물 및 이러한 화합물의 제조 방법은 US 2008/0031902 A1 및 미국 특허 번호 7,759,381 (Lee 등) 에 기재되어 있고, 그 전체가 본원에서 참조 인용된다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 하기와 같은 화학식 (IA) 의 1-아릴-5-알킬 피라졸 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다:
R2a 는 -S(O)mR11a 이고;
R3a 는 메틸, 또는 에틸이고;
R4a 는 할로겐이고;
R6a 는 C1-C4 할로알킬이고;
R13a 는 할로겐이고;
R11a 는 -CF3, -CClF2, 또는 -CFCl2 이고;
m 은 0, 1 또는 2 임.
또다른 구현예에서, 본 발명은 하기와 같은 화학식 (IA)의 1-아릴-5-알킬 피라졸 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다:
R2a 는 -S(O)mR11a 이고;
R3a 는 메틸, 또는 에틸이고;
R4a 는 할로겐이고;
R6a 는 C1-C4 할로알킬이고;
R13a 는 할로겐이고;
R11a 는 -CF3, -CClF2, 또는 -CFCl2 이고;
m 은 0, 1 또는 2 임.
본 발명의 보다 또다른 구현예에서, 하기와 같은 화학식 (IA) 의 1-아릴-5-알킬 피라졸 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다:
R2a 는 -S(O)mR11a 이고;
R3a 는 메틸이고;
R4a 는 -Cl 이고;
R6a 는 -CF3 이고;
R13a 는 -F 이고;
R11a 는 -CFCl2 또는 CF3 이고;
m 은 0, 1 또는 2 임.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 1-아릴피라졸 화합물, 하나 이상의 매크로시클릭 락톤 활성제, 하나 이상의 IGR 및 하나 이상의 구충제 화합물과 함께 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 동물에서의 기생충 전염 또는 감염의 치료 또는 예방을 위한 조성물을 제공하는데, 여기서 상기 1-아릴피라졸 화합물은 피프로닐로 또한 공지된 1-[2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸 페닐]-3-시아노-4-트리플루오로메틸술피닐-5-아미노피라졸이다.
매크로시클릭 락톤 화합물은 또한 당업계에 익히 공지되어 있고 시판되는 것으로부터 또는 락톤 화합물은 합성 기술을 통해 수득될 수 있다. 아버멕틴, 이버멕틴 및 아바멕틴의 경우, 예를 들어 출판물 ["Ivermectin and Abamectin", 1989, M.H. Fischer and H. Mrozik, William C. Campbell, 간행 Springer Verlag.], ["Macrocyclic Lactones in Antiparasitic Therapy", 2002, J Vercruysse 및 RS Rew, 간행 CABI Publishing] 또는 [Albers-Schoenberg 등 (1981), "Avermectins Structure Determination", J. Am . Chem . Soc., 103, 4216-4221] 에 대한 참조가 이루어질 수 있다. 도라멕틴의 경우, ["Veterinary Parasitology", vol. 49, No. 1, July 1993, 5-15] 가 참고될 수 있다. 밀베마이신의 경우, 그 중에서도 [Davies H.G. 등, 1986, "Avermectins and Milbemycins", Nat . Prod . Rep., 3, 87-121], [Mrozik H. 등, 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, tetrahedron Lett., 24, 5333-5336], 미국 특허 번호 4,134,973 및 EP 0 677 054 에 대한 참조가 이루어질 수 있고, 이들 모두는 본원에서 참조 인용된다.
매크로시클릭 락톤은 천연 생성물 또는 이의 반합성 유도체이다. 아버멕틴 및 밀베마이신의 구조는 예를 들어 착물 16-원 매크로시클릭 락톤 고리를 공유함으로써 가까이 연관되고; 밀베마이신은 아버멕틴의 글리코시드 부분을 결여한다. 천연 생성물 아버멕틴은 미국 특허 번호 4,310,519 (Albers-Schoenberg 등) 에 개시되어 있고, 22,23-디히드로 아버멕틴 화합물은 Chabala 등, 미국 특허 번호 4,199,569 에 개시되어 있다. 또한 그 중에서도 Kitano, 미국 특허 번호 4,468,390, Beuvry 등, 미국 특허 번호 5,824,653, EP 0 007 812 A1, 영국 특허 명세서 1 390 336, EP 0 002 916, 및 Ancare New Zealand 특허 번호 237 086 이 언급된다. 천연 발생 밀베마이신은 Aoki 등, 미국 특허 번호 3,950,360 및 ["The Merck Index" 12th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996)] 에 언급된 다양한 문헌에 기재되어 있다. 라티덱틴은 ["International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)" WHO Drug Information, vol. 17, no. 4, pp. 263- 286, (2003)] 에 기재되어 있다. 이러한 부류의 화합물의 반합성 유도체는 당업계에 익히 공지되어 있고 예를 들어 미국 특허 번호 5,077,308, 미국 특허 번호 4,859,657, 미국 특허 번호 4,963,582, 미국 특허 번호 4,855,317, 미국 특허 번호 4,871,719, 미국 특허 번호 4,874,749, 미국 특허 번호 4,427,663, 미국 특허 번호 4,310,519, 미국 특허 번호 4,199,569, 미국 특허 번호 5,055,596, 미국 특허 번호 4,973,711, 미국 특허 번호 4,978,677, 미국 특허 번호 4,920,148 및 EP 0 667 054 에 기재되어 있고, 이들 모두는 본원에서 참조 인용된다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 아버멕틴 또는 밀베마이신 화합물, 하나 이상의 IGR 화합물 및 하나 이상의 구충 활성제와 조합된 하나 이상의 1-아릴피라졸 화합물을 포함한다. 아버멕틴 및 밀베마이신 활성제는 제한 없이 아바멕틴, 디마덱틴, 도라멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 이버멕틴, 라티덱틴, 레피멕틴, 셀라멕틴, 밀베멕틴, 밀베마이신 D, 밀베마이신 옥심, 목시덱틴 또는 네마덱틴, 또는 이러한 활성제의 혼합물을 포함한다.
곤충 생장 조절제 (IGR) 로 공지된 살응애제 또는 살충제의 부류는 당업계에 익히 공지되어 있고 넓은 범위의 상이한 화학 물질 부류를 나타낸다. IGR 화합물은 유리하게는 본 발명의 조성물에 포함되어 외부기생충에 대한 우수한 효과를 제공한다. 이러한 화합물 모두는 해충의 발현 또는 생장에 개입함으로써 작용한다. 예를 들어, 일부 IGR 화합물은 미성숙 단계 (알 및 유충) 의 성숙 단계로의 성장을 차단하거나, 키틴 합성을 저해함으로써 작용한다. IGR 부류의 일부 화합물을 유충 호르몬을 모방한다. 곤충 생장 조절제는 예를 들어 미국 특허 번호 3,748,356; 미국 특허 번호 3,818,047; 미국 특허 번호 4,225,598; 미국 특허 번호 4,798,837; 미국 특허 번호 4,751,225, EP 0 179 022 또는 U.K. 2 140 010 및 미국 특허 번호 6,096,329 및 6,685,954 (본원에서 모두 참조 인용됨) 에 기재되어 있다. 본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 IGR 의 예는 제한 없이 아자디라키틴, 디오페놀란, 페녹시카르브, 히드로프렌, 키노프렌, 메토프렌, 피리프록시펜, 테트라히드로아자디라키틴, 4-클로로-2-(2-클로로-2-메틸프로필)-5-(6-요오도-3-피리딜메톡시)피리디진-3-(2H)-온, 시로마진, 클로르플루아주론, 디플루벤주론, 플루아주론, 플루시클록수론, 플루페녹수론, 헥사플루무론, 루페누론, 테부페노자이드, 테플루벤주론, 트리플루무론, 노바루론, 1-(2, 6-디플루오로벤조일)-3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸)페닐우레아, 1-(2,6-디플루오로벤조일)-3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸)페닐우레아, 1-(2,6-디플루오로벤조일)-3-(2-플루오로-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐우레아 및 1-(2,6-디플루오로벤조일)-3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸)페닐우레아를 포함한다.
일부 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 (S)-메토프렌, 피리프록시펜, 히드로프렌, 시로마진 및 루페누론을 포함하는 메토프렌을 포함한다.
다양한 유형의 구충제 (하나 이상의 매크로시클릭 락톤 이외) 가 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 제한 없이 벤지미다졸, 이미다조티아졸, 테트라히드로피리미딘, 오르가노포스페이트 활성제 또는 이러한 활성제의 혼합물을 포함하는 하나 이상의 항선충제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제한 없이 티아벤다졸, 캄벤다졸, 파르벤다졸, 옥시벤다졸, 메벤다졸, 플루벤다졸, 펜벤다졸, 옥스펜다졸, 알벤다졸, 시클로벤다졸, 트리클라벤다졸, 페반텔, 티오파네이트 및 이의 o,o-디메틸 유사체를 포함하는 벤지미다졸이 조성물에 포함될 수 있다.
다른 구현예에서, 조성물은 제한 없이 테트라미졸, 레바미졸 및 부타미졸을 포함하는 이미다조티아졸 화합물을 포함할 수 있다. 보다 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 제한 없이 피란텔, 옥산텔 및 모란텔을 포함하는 테트라히드로피리미딘 활성제를 포함할 수 있다.
보다 다른 구현예에서, 조성물은 항선충 화합물 페노티아진, 피페라진 (천연 화합물 및 다양한 염 형태로서), 디에틸카르바마진, 페놀 예컨대 디소페놀, 비소 화합물 예컨대 아르센아미드, 에탄올아민 예컨대 베페늄, 테늄 클로실레이트, 및 메틸리딘; 피르비늄 클로라이드, 피르비늄 파모에이트 및 디티아자닌 요오다이드를 포함하는 시아닌 염료; 비토스카네이트를 포함하는 이소티오시아네이트, 수라민 나트륨, 프탈로핀, 및 제한 없이 히그로마이신 B, α-산토닌 및 카인산을 포함하는 다양한 천연 생성물을 포함할 수 있다.
다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 항흡충제를 포함할 수 있다. 적합한 항흡충제는 제한 없이 미라실 예컨대 미라실 D 및 미라산; 프라지쿠안텔, 클로나제팜 및 이의 3-메틸 유도체, 올티프라즈, 루칸톤, 히칸톤, 옥삼니퀸, 아모스카네이트, 니리다졸, 니트로자이닐, 헥사클로로펜, 비티오놀, 비티오놀 술폭시드 및 메니클로폴란을 포함하는 당업계에 공지된 다양한 비스페놀 화합물; 트리브롬살란, 옥시클로자나이드, 클리옥사나이드, 라폭사나이드, 브로티아나이드, 브로목사나이드 및 클로산텔을 포함하는 다양한 살리실라닐라이드 화합물; 트리클라벤다졸, 디암페네타이드, 클로르술론, 헤톨린 및 에메틴을 포함한다.
제한 없이 다양한 염 형태의 아레콜린, 부나미딘, 니클로사마이드, 니트로스카네이트, 파로모마이신 및 파로모마이신 II 를 포함하는 항촌충 화합물이 또한 유리하게는 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물 중 구충제는 제한 없이 기생충의 마비 및 죽음을 야기하는 세크레틴 수용체 계열에 속하는 시냅스전 수용체를 자극함으로써 신경근 접합부에서 작용하는, 뎁시펩티드를 포함하는 생물학적 활성 펩티드 또는 단백질일 수 있다. 뎁시펩티드의 한 특정 구현예에서, 뎁시펩티드는 에모뎁시드이다 (Willson 등, Parasitology, Jan. 2003, 126(Pt 1):79-86 참조).
본 발명의 다른 구현예에서, 노둘리스포르산 및 이의 유도체 (알려진 살비제, 회충제, 항기생충제 및 살충제의 부류) 가 본 발명의 조성물에 첨가될 수 있다. 이러한 화합물은 인간 및 동물에서 감염을 치료 또는 예방하는데 사용되고, 예를 들어 미국 특허 번호 5,399,582, 5,962,499, 6,221,894 및 6,399,786 에 기재되어 있고, 상기 문헌들은 그 전문이 본원에 참조 인용된다. 조성물은 상기 언급된 문헌에 기재되어 있는 화합물과 같은 모든 입체이성질체를 비롯한 당업계에 알려진 노둘리스포르산 유도체 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
또다른 구현예에서, 모네판텔 (ZOLVIX) 등과 같은 이미노 아세토니트릴 종류 (AAD) 의 화합물 중 구충제 화합물이 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다. 이러한 화합물은 예를 들어 WO 2004/024704; [Sager 등, Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54]; [Kaminsky 등, Nature vol. 452, 13 March 2008, 176-181] 에 기재되어 있다. 본 발명의 조성물은 또한 본원에 참조인용된 Soll 등에 의한 US 2008/0312272 에 기술된 바와 같은 아릴로아졸-2-일 시아노에틸아미노 화합물, 및 본원에 참조인용된 2009 년 10 월 20 일에 출원된 미국 특허 출원 번호 12/582,486 에 기술된 바와 같은 상기 화합물의 티오아미드 유도체를 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 더쿠안텔 ([Ostlind 등, Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61]; 및 [Ostlind 등, Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408]) 을 비롯한 파라헤르쿠아미드 화합물 및 이러한 화합물의 유도체와 조합될 수 있다. 파라헤르쿠아미드 계열의 화합물은 특정 기생충에 대해 활성을 갖는 스피로디옥세피노 인돌 코어를 포함하는 알려진 부류의 화합물이다 ([Tet . Lett . 1981, 22, 135]; [J. Antibiotics 1990, 43, 1380], 및 [J. Antibiotics 1991, 44, 492] 참조). 또한, 구조적으로 관련된 마크포르틴 계열의 화합물, 예컨대 마크포르틴 A-C 가 또한 알려져 있고, 본 발명의 제형과 조합될 수 있다 ([J. Chem. Soc. - Chem. Comm. 1980, 601] 및 [Tet. Lett. 1981, 22, 1977] 참조). 파라헤르쿠아미드 유도체에 대한 추가 참고는, 예를 들어, WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01/076370, WO 09/004432, 미국 특허 5,703,078 및 미국 특허 5,750,695 에서 찾을 수 있고, 상기 문헌들은 그 전문이 본원에 참조 인용된다.
또다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 유리하게는 이속사졸린 부류의 화합물 중 하나 이상의 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 활성제는 WO 2007/079162, WO 2007/075459 및 US 2009/0133319, WO 2007/070606 및 US 2009/0143410, WO 2009/003075, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2005/085216 및 US 2007/0066617 및 WO 2008/122375 에 기재되어 있고, 이들 모두는 그 전체가 본원에서 참조 인용된다.
한 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 아버멕틴 또는 밀베마이신 활성제, 하나 이상의 IGR 화합물, 및 벤지미다졸 구충제, 이미다조티아졸 구충제, 테트라히드로피리미딘 구충제, 레바미졸, 피란텔 또는 프라지쿠안텔 중 하나 이상과 조합된 하나 이상의 화학식 (I) 또는 (IA) 의 1-아릴피라졸과 조합한 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 아바멕틴, 디마덱틴, 도라멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 이버멕틴, 라티덱틴, 레피멕틴, 셀라멕틴, 밀베멕틴, 밀베마이신 D, 밀베마이신 옥심, 목시덱틴 또는 네마덱틴 중 하나 이상; 하나 이상의 IGR 화합물, 및 벤지미다졸 구충제, 이미다조티아졸 구충제, 테트라히드로피리미딘 구충제, 레바미졸, 피란텔 또는 프라지쿠안텔 중 하나 이상과 조합된 하나 이상의 화학식 (I) 또는 (IA) 의 1-아릴피라졸과 조합한 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 아바멕틴, 디마덱틴, 도라멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 이버멕틴, 라티덱틴, 레피멕틴, 셀라멕틴, 밀베멕틴, 밀베마이신 D, 밀베마이신 옥심, 목시덱틴 또는 네마덱틴 중 하나 이상; 메토프렌, 피리프록시펜, 히드로프렌, 시로마진, 플루아주론, 루페누론, 노바루론, 1-(2, 6-디플루오로벤조일)-3-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐우레아, 또는 노바루론 중 하나 이상; 및 벤지미다졸 구충제, 이미다조티아졸 구충제, 테트라히드로피리미딘 구충제, 레바미졸, 피란텔 또는 프라지쿠안텔 중 하나 이상과 조합된 하나 이상의 화학식 (I) 또는 (IA) 의 1-아릴피라졸과 조합한 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 아바멕틴, 디마덱틴, 도라멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 이버멕틴, 라티덱틴, 레피멕틴, 셀라멕틴, 밀베멕틴, 밀베마이신 D, 밀베마이신 옥심, 목시덱틴 또는 네마덱틴 중 하나 이상; 하나 이상의 IGR 화합물, 및 하나 이상의 구충제 화합물과 조합된 하나 이상의 하기와 같은 화학식 (I) 의 1-아릴피라졸과 조합한 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다:
Figure 112012089852526-pct00005
[식 중,
R1 은 시아노이고;
R2 는 -SCN, 4-5-디시아노이미다졸-2-일, 또는 -S(O)mR11 이고;
R3 은 알킬, 할로알킬 또는 NR9R10 이고;
R4, R5 및 R7 은 독립적으로 수소, 또는 할로겐이고;
X 는 C-R13 이고;
R6, R9, R10, R11, R13 및 m 은 화학식 (I) 에 대해 상기 정의된 바와 같음].
또다른 구현예에서, 본 발명은 아바멕틴, 디마덱틴, 도라멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 이버멕틴, 라티덱틴, 레피멕틴, 셀라멕틴, 밀베멕틴, 밀베마이신 D, 밀베마이신 옥심, 목시덱틴 또는 네마덱틴 중 하나 이상; 아자디라키틴, 디오페놀란, 페녹시카르브, 히드로프렌, 키노프렌, 메토프렌, 피리프록시펜, 테트라히드로아자디라키틴, 4-클로로-2-(2-클로로-2-메틸프로필)-5-(6-요오도-3-피리딜메톡시)피리디진-3-(2H)-온, 시로마진, 클로르플루아주론, 디플루벤주론, 플루아주론, 플루시클록수론, 플루페녹수론, 헥사플루무론, 루페누론, 테부페노자이드, 테플루벤주론, 트리플루무론, 노바루론, 1-(2, 6-디플루오로벤조일)-3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸)페닐우레아, 1-(2,6-디플루오로벤조일)-3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸)페닐우레아, 1-(2,6-디플루오로벤조일)-3-(2-플루오로-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐우레아 또는 1-(2,6-디플루오로벤조일)-3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸)페닐우레아 중 하나 이상; 및 하나 이상의 구충제 화합물과 조합된 하나 이상의 하기 화학식 (I) 의 1-아릴피라졸과 조합한 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다:
Figure 112012089852526-pct00006
[식 중,
R1 은 시아노이고;
R2 는 -SCN, 4-5-디시아노이미다졸-2-일, 또는 -S(O)mR11 이고;
R3 은 알킬, 할로알킬 또는 NR9R10 이고;
R4, R5 및 R7 은 독립적으로 수소, 또는 할로겐이고;
X 는 C-R13 이고;
R6, R9, R10, R11, R13 및 m 은 화학식 (I) 에 대해 상기 정의된 바와 같음].
보다 또다른 구현예에서, 본 발명은 아바멕틴, 디마덱틴, 도라멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 이버멕틴, 라티덱틴, 레피멕틴, 셀라멕틴, 밀베멕틴, 밀베마이신 D, 밀베마이신 옥심, 목시덱틴 또는 네마덱틴 중 하나 이상; 아자디라키틴, 디오페놀란, 페녹시카르브, 히드로프렌, 키노프렌, 메토프렌, 피리프록시펜, 테트라히드로아자디라키틴, 4-클로로-2-(2-클로로-2-메틸프로필)-5-(6-요오도-3-피리딜메톡시)피리디진-3-(2H)-온, 시로마진, 클로르플루아주론, 디플루벤주론, 플루아주론, 플루시클록수론, 플루페녹수론, 헥사플루무론, 루페누론, 테부페노자이드, 테플루벤주론, 트리플루무론, 노바루론, 1-(2, 6-디플루오로벤조일)-3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸)페닐우레아, 1-(2,6-디플루오로벤조일)-3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸)페닐우레아, 1-(2,6-디플루오로벤조일)-3-(2-플루오로-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐우레아 또는 1-(2,6-디플루오로벤조일)-3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸)페닐우레아 중 하나 이상; 및 벤지미다졸 구충제, 이미다조티아졸 구충제, 테트라히드로피리미딘 구충제, 페노티아진, 피페라진, 디알킬카르바마진, 에탄올아민, 미라실, 프라지쿠안텔, 노둘리스포르산 유도체, 아미노 아세토니트릴 구충제, 아릴로아졸-2-일 시아노에틸아미노 구충제, 이속사졸린 활성제 또는 파라헤르쿠아미드 구충제 중 하나 이상과 조합된 하나 이상의 하기 화학식 (I) 의 1-아릴피라졸과 조합한 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다:
Figure 112012089852526-pct00007
[식 중,
R1 은 시아노이고;
R2 는 -SCN, 4-5-디시아노이미다졸-2-일 또는 -S(O)mR11 이고;
R3 은 알킬, 할로알킬 또는 NR9R10 이고;
R4, R5 및 R7 은 독립적으로 수소, 또는 할로겐이고;
X 는 C-R13 이고;
R6, R9, R10, R11, R13 및 m 은 화학식 (I) 에 대해 상기 정의된 바와 같음].
보다 또다른 구현예에서, 본 발명은 아바멕틴, 디마덱틴, 도라멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 이버멕틴, 라티덱틴, 레피멕틴, 셀라멕틴, 밀베멕틴, 밀베마이신 D, 밀베마이신 옥심, 목시덱틴 또는 네마덱틴 중 하나 이상; 아자디라키틴, 디오페놀란, 페녹시카르브, 히드로프렌, 키노프렌, 메토프렌, 피리프록시펜, 테트라히드로아자디라키틴, 4-클로로-2-(2-클로로-2-메틸프로필)-5-(6-요오도-3-피리딜메톡시)피리디진-3-(2H)-온, 시로마진, 클로르플루아주론, 디플루벤주론, 플루아주론, 플루시클록수론, 플루페녹수론, 헥사플루무론, 루페누론, 테부페노자이드, 테플루벤주론, 트리플루무론, 노바루론, 1-(2, 6-디플루오로벤조일)-3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸)페닐우레아, 1-(2,6-디플루오로벤조일)-3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸)페닐우레아, 1-(2,6-디플루오로벤조일)-3-(2-플루오로-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐우레아 또는 1-(2,6-디플루오로벤조일)-3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸)페닐우레아 중 하나 이상; 및 티아벤다졸, 캄벤다졸, 파르벤다졸, 옥시벤다졸, 메벤다졸, 플루벤다졸, 펜벤다졸, 옥스펜다졸, 알벤다졸, 시클로벤다졸, 트리클라벤다졸, 페반텔, 티오파네이트 및 이의 o,o-디메틸 유사체, 테트라미졸, 레바미졸, 부타미졸, 피란텔, 옥산텔, 모란텔, 디소페놀, 베페늄, 테늄 클로실레이트, 메틸리딘, 피르비늄 클로라이드, 피르비늄 파모에이트, 디티아자닌 요오다이드, 비토스카네이트, 수라민 나트륨, 프탈로핀, 미라실 D, 미라산, 프라지쿠안텔, 클로나제팜 및 이의 3-메틸 유도체, 올티프라즈, 루칸톤, 히칸톤, 옥삼니퀸, 아모스카네이트, 니리다졸, 니트로자이닐, 헥사클로로펜, 비티오놀, 비티오놀 술폭시드, 메니클로폴란, 트리브롬살란, 옥시클로자나이드, 클리옥사나이드, 라폭사나이드, 브로티아나이드, 브로목사나이드, 및 클로산텔, 트리클라벤다졸, 디암페네타이드, 클로르술론, 헤톨린, 에메틴, 아레콜린, 부나미딘, 니클로사마이드, 니트로스카네이트, 파로모마이신, 파로모마이신 II, 뎁시펩티드 예컨대 에모뎁시드, 아미노 아세토니트릴 예컨대 모네판텔, 아릴로아졸-2-일 시아노에틸아미노 화합물 예컨대 N-[2-(6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-2-시아노-2-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드, 파라헤르쿠아미드 예컨대 데르쿠안텔, 또는 마르크포르틴 A, B 또는 C 중 하나 이상과 조합된 하나 이상의 하기 화학식 (I) 의 1-아릴피라졸과 조합한 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다:
Figure 112012089852526-pct00008
[식 중,
R1 은 시아노이고;
R2 는 -SCN, 4-5-디시아노이미다졸-2-일, 또는 -S(O)mR11 이고;
R3 은 알킬, 할로알킬 또는 NR9R10 이고;
R4, R5 및 R7 은 독립적으로 수소, 또는 할로겐이고;
X 는 C-R13 이고;
R6, R9, R10, R11, R13 및 m 은 화학식 (I) 에 대해 상기 정의된 바와 같음].
보다 또다른 구현예에서, 본 발명은 에프리노멕틴, 이버멕틴, 셀라멕틴, 밀베멕틴, 밀베마이신 D, 밀베마이신 옥심, 또는 목시덱틴 중 하나 이상; (S)-메토프렌, 피리프록시펜, 히드로프렌, 시로마진, 플루아주론, 루페누론, 또는 노바루론 중 하나 이상; 및 벤지미다졸 구충제, 이미다조티아졸 구충제, 테트라히드로피리미딘 구충제, 페노티아진, 피페라진, 디알킬카르바마진, 에탄올아민, 미라실, 프라지쿠안텔, 노둘리스포르산 유도체, 아미노 아세토니트릴 구충제, 아릴로아졸-2-일 시아노에틸아미노 구충제, 이속사졸린 활성제 또는 파라헤르쿠아미드 구충제 중 하나 이상과 조합된 하나 이상의 하기 화학식 (I) 의 1-아릴피라졸과 조합한 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다:
Figure 112012089852526-pct00009
[식 중,
R1 은 시아노이고;
R2 는 -S(O)mR11 이고;
R3 은 NR9R10 이고;
R4, R5 및 R7 은 독립적으로 수소, 또는 할로겐이고;
X 는 C-R13 이고;
R6, R9, R10, R11, R13 및 m 은 화학식 (I) 에 상기 정의된 바와 같음].
보다 또다른 구현예에서, 본 발명은 에프리노멕틴, 이버멕틴, 셀라멕틴, 밀베멕틴, 밀베마이신 D, 밀베마이신 옥심, 또는 목시덱틴 중 하나 이상; (S)-메토프렌, 피리프록시펜, 히드로프렌, 시로마진, 플루아주론, 루페누론, 또는 노바루론 중 하나 이상; 및 티아벤다졸, 캄벤다졸, 파르벤다졸, 옥시벤다졸, 메벤다졸, 플루벤다졸, 펜벤다졸, 옥스펜다졸, 알벤다졸, 시클로벤다졸, 트리클라벤다졸, 페반텔, 테트라미졸, 레바미졸, 피란텔, 모란텔, 프라지쿠안텔, 클로산텔, 트리클라벤다졸, 클로르술론, 에모뎁시드, 아미노 아세토니트릴 예컨대 모네판텔, 아릴로아졸-2-일 시아노에틸아미노 화합물 예컨대 N-[2-(6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-2-시아노-2-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드, 또는 파라헤르쿠아미드 예컨대 데르쿠안텔 중 하나 이상과 조합된 하나 이상의 하기 화학식 (I) 의 1-아릴피라졸과 조합한 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다:
Figure 112012089852526-pct00010
[식 중,
R1 은 시아노이고;
R2 는 -S(O)mR11 이고;
R3 은 NR9R10 이고;
R4, R5 및 R7 은 독립적으로 수소, 또는 할로겐이고;
R6 은 C1-C4할로알킬, 또는 SF5 이고;
X 는 C-R13 이고;
R11 은 C1-C4알킬 또는 C1-C4할로알킬이고;
R13 은 할로겐이고;
R9 및 R10 및 m 은 화학식 (I) 에 대해 상기 정의된 바와 같음].
보다 또다른 구현예에서, 본 발명은 에프리노멕틴, 이버멕틴, 셀라멕틴, 밀베멕틴, 밀베마이신 D, 밀베마이신 옥심, 또는 목시덱틴 중 하나 이상; (S)-메토프렌, 피리프록시펜, 히드로프렌, 시로마진, 플루아주론, 루페누론, 또는 노바루론 중 하나 이상; 및 티아벤다졸, 옥시벤다졸, 메벤다졸, 펜벤다졸, 옥스펜다졸, 알벤다졸, 트리클라벤다졸, 페반텔, 레바미졸, 피란텔, 모란텔, 프라지쿠안텔, 클로산텔, 클로르술론, 아미노 아세토니트릴 예컨대 모네판텔, 또는 아릴로아졸-2-일 시아노에틸아미노 화합물 예컨대 N-[2-(6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-2-시아노-2-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 중 하나 이상과 조합된 하나 이상의 하기 화학식 (I) 의 1-아릴피라졸과 조합한 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다:
Figure 112012089852526-pct00011
[식 중,
R1 시아노이고;
R2 은 -S(O)mR11 이고;
R3 은 NR9R10 이고;
R4, R5 및 R7 은 독립적으로 수소, 또는 할로겐이고;
R6 은 C1-C4할로알킬, 또는 SF5 이고;
X 는 C-R13 이고;
R11 은 C1-C4알킬 또는 C1-C4할로알킬이고;
R13 은 할로겐이고;
R9 및 R10 및 m 은 화학식 (I) 에 대해 상기 정의된 바와 같음].
보다 또다른 구현예에서, 본 발명은 에프리노멕틴, 이버멕틴, 밀베마이신 옥심, 또는 목시덱틴 중 하나 이상; (S)-메토프렌, 피리프록시펜, 또는 루페누론 중 하나 이상; 및 페반텔, 레바미졸, 피란텔, 또는 프라지쿠안텔 중 하나 이상과 조합된 하나 이상의 하기 화학식 (I) 의 1-아릴피라졸과 조합한 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다:
Figure 112012089852526-pct00012
[식 중,
R1 은 시아노이고;
R2 는 -S(O)mR11 이고;
R3 은 NR9R10 이고;
R4, R5 및 R7 은 독립적으로 수소, 또는 할로겐이고;
R6 은 C1-C4할로알킬, 또는 SF5 이고;
X 는 C-R13 이고;
R11 은 C1-C4알킬 또는 C1-C4할로알킬이고;
R13 은 할로겐이고;
R9 및 R10 및 m 은 화학식 (I) 에 대해 상기 정의된 바와 같음].
또다른 구현예에서, 본 발명은 에프리노멕틴, 이버멕틴, 셀라멕틴, 밀베멕틴, 밀베마이신 D, 밀베마이신 옥심, 또는 목시덱틴 중 하나 이상; (S)-메토프렌, 피리프록시펜, 히드로프렌, 시로마진, 플루아주론, 루페누론, 또는 노바루론 중 하나 이상; 및 티아벤다졸, 옥시벤다졸, 메벤다졸, 펜벤다졸, 옥스펜다졸, 알벤다졸, 트리클라벤다졸, 페반텔, 레바미졸, 피란텔, 모란텔, 프라지쿠안텔, 클로산텔, 클로르술론, 아미노 아세토니트릴 예컨대 모네판텔, 아릴로아졸-2-일 시아노에틸아미노 화합물 예컨대 N-[2-(6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-2-시아노-2-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 중 하나 이상과 조합된 하기 화학식 (IA) 의 1-아릴알킬 또는 5-할로알킬피라졸 또는 이의 염과 조합한 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다:
Figure 112012089852526-pct00013
[식 중,
R2a 는 -S(O)mR11a 이고;
R3a 는 메틸, 에틸 또는 C1-C4 할로알킬이고;
R4a 는 할로겐이고;
R6a 는 C1-C4 알킬 또는 할로알킬이고;
R13a 는 할로겐이고;
R11a 는 C1-C4 할로알킬이고;
m 은 0, 1 또는 2 임].
또다른 구현예에서, 본 발명은 에프리노멕틴, 이버멕틴, 밀베마이신 옥심 또는 목시덱틴 중 하나 이상; (S)-메토프렌, 피리프록시펜, 또는 루페누론 중 하나 이상; 및 페반텔, 레바미졸, 피란텔, 또는 프라지쿠안텔 중 하나 이상과 조합된 하기 화학식 (IA) 의 1-아릴알킬 또는 5-할로알킬피라졸 또는 이의 염과 조합한 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다:
Figure 112012089852526-pct00014
[식 중,
R2a 는 -S(O)mR11a 이고;
R3a 는 메틸, 또는 에틸이고;
R4a 는 할로겐이고;
R6a 는 C1-C4 할로알킬이고;
R13a 는 할로겐이고;
R11a 는 -CF3, -CClF2, 또는 -CFCl2 이고;
m 은 0, 1 또는 2 임].
또다른 구현예에서, 본 발명은 에프리노멕틴, 이버멕틴, 밀베마이신 옥심, 또는 목시덱틴 중 하나 이상; (S)-메토프렌, 피리프록시펜, 또는 루페누론 중 하나 이상; 및 페반텔, 레바미졸, 피란텔, 또는 프라지쿠안텔 중 하나 이상과 조합된 하기 화학식 (IA) 의 1-아릴알킬 또는 5-할로알킬피라졸 또는 이의 염과 조합한 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다:
Figure 112012089852526-pct00015
[식 중,
R2a 는 -S(O)mR11a 이고;
R3a 는 메틸이고;
R4a 는 -Cl 이고;
R6a 는 -CF3 이고;
R13a 는 -F 이고;
R11a 는 -CFCl2 또는 CF3 이고;
m 은 0, 1 또는 2 임].
바람직한 구현예에서, 본 발명은 에프리노멕틴, 이버멕틴, 셀라멕틴, 밀베멕틴, 밀베마이신 D, 밀베마이신 옥심 또는 목시덱틴 중 하나 이상; (S)-메토프렌, 피리프록시펜, 히드로프렌, 시로마진, 플루아주론, 루페누론, 또는 노바루론 중 하나 이상; 및 티아벤다졸, 옥시벤다졸, 메벤다졸, 펜벤다졸, 옥스펜다졸, 알벤다졸, 트리클라벤다졸, 페반텔, 레바미졸, 피란텔, 모란텔, 프라지쿠안텔, 클로산텔, 클로르술론, 아미노 아세토니트릴 예컨대 모네판텔, 아릴로아졸-2-일 시아노에틸아미노 화합물 예컨대 N-[2-(6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-2-시아노-2-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 중 하나 이상과 조합된 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리플루오로메틸술피닐피라졸 (피프로닐) 과 조합한 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다.
또다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 에프리노멕틴, 이버멕틴, 밀베마이신 옥심 또는 목시덱틴 중 하나 이상; (S)-메토프렌, 피리프록시펜, 히드로프렌, 시로마진, 플루아주론, 루페누론, 또는 노바루론 중 하나 이상; 및 알벤다졸, 트리클라벤다졸, 레바미졸, 피란텔 또는 프라지쿠안텔 중 하나 이상과 조합된 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리플루오로메틸술피닐피라졸 (피프로닐) 과 조합한 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다.
보다 또다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 에프리노멕틴, 이버멕틴, 밀베마이신 옥심 또는 목시덱틴 중 하나 이상; (S)-메토프렌, 피리프록시펜, 루페누론, 또는 노바루론 중 하나 이상; 및 레바미졸, 페반텔, 피란텔 또는 프라지쿠안텔 중 하나 이상과 조합된 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리플루오로메틸술피닐피라졸 (피프로닐) 과 조합한 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 제형을 제공한다.
또다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 에프리노멕틴, 이버멕틴, 밀베마이신 옥심 또는 목시덱틴 중 하나 이상; (S)-메토프렌; 및 페반텔, 피란텔 또는 프라지쿠안텔 중 하나 이상과 조합된 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리플루오로메틸술피닐피라졸 (피프로닐) 과 조합한 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다.
보다 또다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 에프리노멕틴, 이버멕틴, 또는 밀베마이신 옥심 중 하나 이상; (S)-메토프렌; 및 프라지쿠안텔과 조합된 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리플루오로메틸술피닐피라졸 (피프로닐) 과 조합한 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다.
각각의 활성제와 상용가능한 담체 시스템에 4 개 이상의 상이한 활성제를 포함하는 본 발명의 조성물은 놀랍게도 넓은 범위의 외부기생충 및 내부기생충에 대해 안정하고 효과적인 것으로 증명되었다. 저장 동안의 활성제 안정성 또는 투여시의 각각의 활성 효과에 영향을 주지 않는 단일 조성물 중 다중 활성제의 조합은 매우 어렵고 예측할 수 없다는 것은 당업자에게 익히 명백할 것이다. 본 발명의 조성물에 포함된 활성제의 4 개의 부류는 실질적으로 상이한 구조를 갖고 이에 따라 상이한 용해도 및 안정성 요건을 갖는다. 이는 단일 제형 중 다중 활성제를 포함하는 경우, 특히 4 개의 활성제가 용액에 용해되는 것을 필요로 하는 제형, 예컨대 스팟-온 또는 푸어-온 제형에서 상당한 문제를 나타낸다. 담체 시스템 중 각각의 활성제의 용해도, logP, 분자량 및 기타 물리적 특징은 동물의 가죽 내로 약물을 전달하거나 요구되는 바와 같이 피부에 침투시키는 능력에 영향을 미친다. 안정한 용액에 각각의 활성제를 가용화시키면서 원하는 농도로 동물의 목표 위치에 활성제를 전달할 수 있는 적합한 담체 시스템의 발견은 매우 어려운 과제이고 예측할 수 없거나 명백하지 않다.
또한, 4 개의 상이한 부류의 활성제를 포함하는 안정한 조성물을 생성하는데 적합한 담체 시스템의 발견이 시도되고 있고 명백하지 않다.
상이한 담체 요건 및 특정 용매에서 분해되는 매크로시클릭 락톤의 민감성으로 인해 특정 기타 활성제와 함께 매크로시클릭 락톤 활성제를 제형화하는 것이 매우 어렵다는 것은 익히 공지되어 있다. 아버멕틴 및 밀베마이신은 물에 불량하게 용해될 수 있고 산성 조건과 상용될 수 없는 한편, 일부 구충제 예컨대 레바미졸은 더 수용성이고 최적 안정성을 위해 산성 pH 를 필요로 한다 (US 2006/0128641 A1 참조). 예를 들어, WO 00/74489 는 조성물이 각각의 활성의 상이한 용해도 및 안정성 요건을 만족시키기 위하여 상이한 활성제를 함유하는 별도의 상을 함유하는, 매크로시클릭 락톤 및 또다른 구충제 (레바미졸) 를 포함하는 액상 조성물을 기재하고 있다. 미국 특허 번호 6,489,303 (Jancys 등) 은 매크로시클릭 락톤, 및 매크로시클릭 락톤 활성제의 증가된 분해 속도를 야기하는 또다른 불용성 구충제의 혼합물은 혼합물을 안정화시키기 위한 초과 산화방지제의 첨가를 필요로 한다는 것을 기재하고 있다. 따라서, 연장된 기간 동안 안정하고 넓은 범위의 외부기생충 및 내부기생충에 대해 효과적인 단일 액상 조성물 중, 매크로시클릭 락톤을 포함하는 4 개의 활성제의 조합은, 예측할 수 없고 명백하지 않은 수의학적 약물 분야에서 유의한 성과를 나타낸다.
본 발명의 조성물은 내부 및 외부 기생충 모두에 대해 유효한 활성제를 조합한다. 예를 들어, 1-아릴피라졸 및 IGR 화합물 예컨대 피프로닐 및 메토프렌은 벼룩 및 진드기가 화합물과 접촉되는 동물의 헤어코트 상의 벼룩 및 진드기에 대해 활성이다. 대조적으로 매크로시클릭 락톤 및 구충제 화합물은 내부 기생충 예컨대 전신 노출에 의한 기생충에 대해 그 활성을 발휘한다. 조성물 중 담체 비히클이 동물에서의 활성제 분포에 중대한 영향을 가지므로, 한 액상 담체 시스템에서 내부 및 외부 기생충 모두에 대해 원하는 효과를 달성하기 위한 전신 또는 국소 노출을 필요로 하는 활성제의 조합물을 포함하는 제형을 달성하는 것은 매우 문제가 많다. 따라서, 일부 구현예에서 균질한 담체 중의 국소 용액 형태인 본 발명의 조성물은 외부 기생충 예컨대 벼룩 및 진드기에 대해 우수한 장기 지속 유효성을 달성하면서 동시에 내부 기생충 예컨대 디로필라리아 임미티스 (Dirofilaria immitis) (심장 사상충), 회충 및 기타 기생충을 효과적으로 방제한다는 점에서 고유하다. 본 발명의 조성물은 놀랍게도 필요한 동물의 부위에 유효량의 각각 상이한 활성제의 원하는 분포를 달성하여, 실시예에 설명된 유해한 내부 및 외부 기생충에 대해 훌륭한 효과를 달성한다. 특히, 디로필라리아 임미티스 (사상충), 묘회충을 포함하는 회충, 개 조충을 포함하는 조충, 및 고양이 십이지장충을 포함하는 갈고리충에 대해 달성된 우수한 효과와 동시에 벼룩 및 진드기에 대해 달성된 장기 지속되는 효과는 주목할 만하고 고유하다.
매크로시클릭 락톤 활성제 및 구충 활성제는 내부 기생충에 대해 효과적이도록 혈관에 흡수되는 것이 필요함은 익히 공지되어 있다. 이처럼, 내부기생충의 치료 및 방제와 관련된 제형은 전형적으로 혈관으로의 활성제의 통과를 허용하는 각질층의 장벽 기능을 방해할 수 있는 투과 강화제 및/또는 강한 용매를 함유한다. 이러한 특성을 갖는 용매의 예는 그 중에서도 디메틸술폭시드 및 디메틸 이소소르비드를 포함한다. 투과 강화제는 극성 머리 기 및 알킬 장쇄 예컨대 특히 비이온성 계면활성제, 올레산, 데실 메틸 술폭시드 및 아존을 포함한다.
그러나, 이러한 접근은 동물의 표면에 존재하는 외부기생충에 대한 효과를 감소시킬 혈관으로의 이러한 활성제의 과다 투과로 인해, 외부기생충 예컨대 벼룩 및 진드기에 대해 유효하기 위해 동물의 표면 (헤어코트) 에 유효한 농도로 존재해야 하는 IGR 활성제 또는 1-아릴피라졸과 같은 활성제와의 사용에는 적합하지 않다. 또한, 혈관 내 특정 아릴피라졸의 고농도는 유해한 효과를 야기할 수 있음은 익히 공지되어 있다. 따라서, 각질층의 장벽 기능을 방해함으로써 혈관에 매크로시클릭 락톤 및 구충 활성제의 충분한 농도를 만드는데 적합한 투과 강화제 또는 용매의 사용은, 동물의 표면에서 유지되도록 요구되는 활성제를 포함하는 제형에 적합한 것으로 예상되지 않을 것이다.
놀랍게도 본 발명의 국소 조성물은 매크로시클릭 락톤 및 구충 활성제의 효과적인 경피 투과를 달성하면서 동물의 표면에서 유효한 양의 1-아릴피라졸 및 IGR 활성제를 유지할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 이러한 결과는, 투과 강화제로서의 기능으로 공지된 용매의 사용은 동물 표면에서 외부살충제의 유효한 농도를 유지하는 것보다 높은 비율의 1-아릴피라졸 및 IGR 활성제를 전신 순환에 또한 운반할 것으로 예상되므로 예측되지 못했다. 동물의 원하는 부위에서 각각의 활성제의 유효한 농도를 달성함으로써, 본 발명의 조성물은 효과적으로 내부기생충 및 외부기생충 모두를 방제할 수 있다.
본 발명의 조성물의 바람직한 구현예에서, 조성물은 액상 용액 또는 현탁액의 형태일 것이다. 약학적으로 허용가능한 담체는 수성 또는 유기 용매 또는 용매의 혼합물을 포함하는 통상 제형 업계에서 사용되는 임의의 적합한 담체 또는 희석제일 수 있다. 이러한 유기 용매는 예를 들어 [Remington Pharmaceutical Sciences, 16th Edition (1986)] 에서 찾아볼 수 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 유기 용매는 상기 기재된 것을 포함하고 제한 없이 하기를 포함한다: 아세틸트리부틸 시트레이트, 올레산, 지방산 에스테르 예컨대 디메틸 에스테르, 디이소부틸 아디페이트, 디이소프로필 아디페이트 (CERAPHYL 230 으로 또한 공지됨), 아세톤, 메틸이소부틸 케톤 (MIK) 및 메틸 에틸 케톤 등을 포함하는 케톤, 아세토니트릴, 벤질 알코올, 메탄올, 에틸 알코올, 이소프로판올, 부탄올, 방향족 에테르 예컨대 아니솔, 부틸 디글리콜, 디메틸아세트아미드 및 디메틸포름아미드를 포함하는 아미드, 디메틸 술폭시드, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 n-부틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함하는 글리콜 에테르, 글리콜 카르보네이트, 모노메틸아세트아미드, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 상이한 평균 분자량 범위의 액상 폴리옥시에틸렌 글리콜 (PEG), N-메틸피롤리돈을 포함하는 2-피롤리돈, 글리세롤 포르말, 디메틸 이소소르비드, 트리아세틴, 카르복실산의 C1-C10 에스테르 예컨대 부틸 또는 옥틸 아세테이트, 벤질 아세테이트, 벤질 벤조에이트, 에틸 벤조에이트 등을 포함하는 아릴 에스테르, 프로필렌 카르보네이트, 부틸렌 카르보네이트, 및 디에틸 프탈레이트, 또는 이러한 용매 중 둘 이상의 혼합물.
이러한 용매는 원하는 상의 성질에 따라 다양한 부형제, 예컨대 C8-C10 카프릴/카프르산 트리글리세리드 (ESTASAN 또는 MIGLYOL 812), 올레산 또는 프로필렌 글리콜에 의해 보충될 수 있다.
본 발명의 한 구현예에서, 제형의 약학적으로 허용가능한 담체는 C1-C10 알코올 또는 이의 에스테르 (아세테이트, 예컨대 에틸 아세테이트 등을 포함), C10-C18 포화 지방산 또는 이의 에스테르, C10-C18 단일불포화 지방산 또는 이의 에스테르, 지방족 2산의 모노에스테르 또는 디에스테르, 또는 이의 혼합물을 포함한다.
일부 바람직한 구현예에서, 담체 또는 희석제는 제한 없이 글리세롤 모노에스테르 (예를 들어 모노글리세리드), 글리세롤 디에스테르 (예를 들어 디글리세리드), 글리세롤 트리에스테르 (예를 들어 트리글리세리드 예컨대 트리아세틴), 또는 글리세롤 포르말 또는 이의 혼합물을 포함하는 글리세롤의 유도체이다. 글리세롤 포르말은 5-히드록시-1,3-디옥산과 4-히드록시메틸-1,3-디옥솔란의 혼합물 (약 60:40) 이고, 이는 고리 구조에 2 개의 산소 원자를 갖고 글리세롤로부터 유래된 시클릭 에테르 화합물이고 알코올 기로 치환된다. 글리세롤 포르말은 항기생충 수의학적 제형을 포함하는 약품 및 화장품 산업에서의 많은 적용물을 위한 저향취 및 저독성 용매이다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 유기 용매는 디이소프로필 아디페이트, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, N-메틸피롤리돈을 포함하는 2-피롤리돈, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 트리아세틴, 부틸 아세테이트, 옥틸 아세테이트, 프로필렌 카르보네이트, 올레산, 또는 이러한 용매 중 둘 이상의 혼합물을 포함할 수 있다.
한 구현예에서, 바람직한 용매는 카르복실산의 C1-C10 에스테르 예컨대 부틸 또는 옥틸 아세테이트를 포함한다.
본 발명의 일부 구현예에서, 담체는 디메틸 이소소르비드를 포함한다. 디메틸 이소소르비드 (DMI) 는 개인 생활 용품 및 약학 제형에서 활성 성분에 안전하고 유효한 전달 강화 메카니즘을 제공하는 고순도 용매 및 담체이다. 또한 디메틸 이소소르비드는 때대로 경피 투과 강화제로 사용되어 경피에 대한 활성제의 강화된 투과를 제공한다. 이는 또한 제형의 효과를 심각하게 제한할 활성제의 결정화를 방지하면서 피부로의 활성제 운반을 제공할 수 있다. 디메틸 이소소르비드는 물, 면실유, 이소프로판올, 이소프로필 미리스테이트, 프로필렌 글리콜, 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80 을 포함하는 다양한 성분에 가용성이다. 이는 수화된 피마자 오일, 라놀린, 미네랄 오일 또는 실리콘 오일 (디메티콘) 에 불용성이다.
다른 구현예에서, 담체 또는 희석제는 디메틸 술폭시드 (DMSO), 글리콜 유도체 예컨대, 예를 들어, 프로필렌 글리콜, 글리콜 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 글리세롤일 수 있다. 비히클 또는 희석제로서, 식물성 오일 예컨대 제한 없이 대두 오일, 땅콩 오일, 피마자 오일, 옥수수 오일, 면실유, 올리브 오일, 포도씨 오일, 해바라기 오일 등; 미네랄 오일 예컨대 제한 없이 바셀린, 파라핀, 실리콘 등; 지방족 또는 시클릭 탄화수소 또는 대안적으로 예를 들어 중쇄 (예컨대 C8-C12) 트리글리세리드, 또는 이의 혼합물이 또한 언급될 수 있다.
본 발명의 조성물은 제한 없이 경구 제형, 주사가능 제형 및 국소, 피부 또는 피하 제형을 포함하는 상이한 투여 형태에 적합한 다양한 형태일 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 사용에 적합한 형태, 예를 들어, 미끼 (예, 본원에서 참조 인용된 미국 특허 번호 4,564,631 참조), 식이 보충제, 트로키, 로젠지, 츄어블, 정제, 경질 또는 연질 캡슐, 에멀젼, 수성 또는 유성 현탁액, 수성 또는 유성 용액, 경구 물약 제형, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭시르, 장용 제형 또는 페이스트일 수 있다. 경구용 조성물은 약학 조성물의 제조에 대해 당업계에 알려진 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 감미제, 고미제, 착향료, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 작용제를 함유하여 약학적으로 우수하고 맛있는 제제를 제공할 수 있다.
정제는 정제의 제조에 적합한 비독성이고 약학적으로 허용가능한 부형제를 갖는 혼합물에 활성 성분을 함유할 수 있다. 이러한 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있고, 정제는 비코팅될 수 있거나, 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시키기 위해 알려진 기술에 의해 코팅될 수 있고, 이로써 장기간 동안 지속되는 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 이들은 또한 미국 특허 번호 4,256,108; 4,166,452; 및 4,265,874 (본원에 참조 인용됨) 에 기재된 기술에 의해 코팅되어 조절된 방출을 위한 삼투 치료 정제를 형성할 수 있다.
경구용 제형은 경질 젤라틴 캡슐일 수 있고, 여기서 활성 성분은 불활성 고형 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된다. 캡슐은 또한 연질 젤라틴 캡슐일 수 있고, 여기서 활성 성분은 물 또는 혼화성 용매, 예컨대 프로필렌 글리콜, PEG 및 에탄올, 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합된다.
본 발명의 조성물은 또한 수중유 또는 유중수 에멀젼의 형태일 수 있다. 유성상은 식물성 오일, 예를 들어, 올리브유 또는 땅콩유, 또는 미네랄 오일, 예를 들어, 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 에멀젼화제는 천연 발생 포스파티드, 예를 들어 대두, 레시틴, 및 지방산과 헥시톨 무수물 유래의 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제, 고미제, 착향료 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.
제형의 한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 마이크로에멀젼의 형태이다. 마이크로에멀젼은 액체 담체 비히클로서 매우 적합하다. 마이크로에멀젼은 수성상, 유성상, 계면활성제 및 공계면활성제를 포함하는 4차계이다. 이는 반투명하고 등방성 액체이다. 마이크로에멀젼은 유성상 중 수성상의 미세 액적 또는 역으로 수상상 중 유성상의 미세 액적의 안정한 분산액으로 구성된다. 이러한 미세 액적의 크기는 200 ㎚ 미만 (에멀젼에 대해 1000 내지 100,000 ㎚) 이다. 계면 필름은 계면 장력을 저하시킴으로써 마이크로에멀젼이 자발적으로 형성되는 표면활성 (SA) 및 공-표면활성 (Co-SA) 분자의 교대로 구성된다.
유성상의 한 구현예에서, 유성상은 미네랄 또는 식물성 오일로부터, 불포화 폴리글리코실화 글리세리드로부터 또는 트리글리세리드로부터, 또는 대안적으로는 이러한 화합물의 혼합물로부터 형성될 수 있다. 유성상의 한 구현예에서, 유성상은 트리글리세리드를 포함한다. 유성상의 또다른 구현예에서, 트리글리세리드는 중쇄 트리글리세리드, 예를 들어 C8-C10 카프릴/카프르산 트리글리세리드이다. 또다른 구현예에서, 유성상은 마이크로에멀젼의 약 2 내지 약 15 %; 약 7 내지 약 10 %; 및 약 8 내지 약 9 %v/v 로 이루어진 군으로부터 선택되는 %v/v 범위를 나타낼 것이다.
수성상은, 예를 들어 물 또는 글리콜 유도체, 예컨대 프로필렌 글리콜, 글리콜 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 글리세롤을 포함된다. 글리콜 유도체의 한 구현예에서, 글리콜은 프로필렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일반적으로, 수성상은 마이크로에멀젼에서 약 1 내지 약 4 %v/v 의 비율을 나타낼 것이다.
마이크로에멀젼을 위한 계면활성제에는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 폴리글리콜화 C8-C10 글리세리드 또는 폴리글리세릴-6 디올레에이트가 포함된다. 이러한 계면활성제에 더해, 공계면활성제에는 단쇄 알코올, 예컨대 에탄올 및 프로판올이 포함된다.
일부 화합물은 상기 논의된 3 가지 성분, 즉 수성상, 계면활성제 및 공계면활성제에 통상적이다. 그러나, 동일한 제형의 각 성분에 대해 상이한 화합물을 사용하는 것은 실시자들의 기술 수준 내에 있다.
유성 현탁액은 식물성 오일, 예를 들어, 땅콩유, 올리브유, 참기름 또는 코코넛유, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액체 파라핀에 활성 성분을 현탁시켜 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 수크로오스, 사카린 또는 아스파탐과 같은 감미제, 고미제 및 착향료를 첨가하여 맛있는 경구 제제를 제공할 수 있다. 이러한 조성물은 아스코르브산과 같은 산화방지제 또는 다른 알려진 보존제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제를 갖는 혼합물에 활성제를 함유할 수 있다. 이러한 부형제는 현탁제, 예를 들어, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시-프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트랜거캔스 검 및 아카시아 검이고; 분산 또는 습윤제는 천연 발생 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 유래의 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물 유래의 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들어 에틸, 또는 n-프로필, p-히드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 착향료, 및 하나 이상의 감미제 및/또는 고미제, 예컨대 상기 설명된 것을 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로오스로 제형화될 수 있다. 상기 제형은 또한 완화제, 보존제, 착향료(들) 및/또는 착색제(들)를 함유할 수 있다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 조성물은 페이스트 형태일 수 있다. 페이스트 형태의 구현예의 예에는 미국 특허 번호 6,787,342 및 7,001,889 (이들 각각은 본원에 참조 인용됨) 에 기재된 것이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 활성제 이외에, 페이스트는 또한 건식 실리카; 점도 개질제; 담체; 임의로, 흡착제; 및 임의로, 착색제, 안정화제, 계면활성제 또는 보존제를 함유할 수 있다.
한 구현예에서 페이스트 제형의 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 혼합에 의해 활성제를 담체에 용해 또는 분산시키는 단계;
(b) 건식 실리카를 용해된 활성제 화합물을 함유하는 담체에 첨가하고, 실리카가 담체에 분산될 때까지 혼합하는 단계;
(c) 단계 (b) 동안 갇힌 공기가 빠져 나오는데 충분한 시간 동안 (b) 에서 형성된 중간체를 정체시키는 단계; 및
(d) 혼합 하에 점도 개질제를 중간체에 첨가하여 균일한 페이스트를 제조하는 단계.
상기 단계는 예시적이나 비제한적이다. 예를 들어, 단계 (a) 가 가장 마지막 단계일 수 있다.
제형의 한 구현예에서, 제형은 활성제 화합물, 건식 실리카, 점도 개질제, 흡착제, 착색제; 및 트리아세틴, 모노글리세리드, 디글리세리드 또는 트리글리세리드인 친수성 담체를 함유하는 페이스트이다. 페이스트는 또한 비제한적으로 PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, 모노에탄올아민, 트리에탄올아민, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노-올레에이트 (POLYSORBATE 80 또는 TWEEN 80) 및 폴리옥사머 (예, PLURONIC L 81) 를 포함하는 점도 개질제; 비제한적으로 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 전분 및 셀룰로오스 및 이의 유도체를 포함하는 흡착제를 포함할 수 있다.
착색제가 본 발명의 제형에 첨가될 수 있다. 본 발명에 고려되는 착색제는 당업계에 통상적으로 공지된 것이다. 특정 착색제는 예를 들어 염료, FD&C 블루 #1 Aluminum Lake, 카라멜, 산화철 기재 착색제 또는 이들 중 임의의 혼합물을 포함한다. 특히 바람직하게는, 유기 염료 및 이산화티탄이다. 바람직한 범위는 약 0.5 % 내지 약 25 % 범위를 포함한다.
본 발명의 일부 구현예에서 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 상기 현탁액은 상기 언급되어 있는 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 알려진 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비독성 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄 디올 중 용액일 수 있다. 허용가능한 비히클 및 용매 중에서 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 사용될 수 있다. 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 공용매가 또한 사용될 수 있다. 페놀 또는 벤질 알코올과 같은 보존제가 사용될 수 있다.
또한, 멸균 고정유는 용매 또는 현탁 매질로서 통상 사용된다. 이를 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 무자극 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사용 제제에 사용된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 동물에 대한 국부 투여에 적합한 조성물이 제공된다. 국부, 피부 및 피하 제형에는 에멀젼, 크림, 연고, 겔, 페이스트, 분말, 샴푸, 푸어-온 제형, 즉시 사용가능한 제형, 스팟-온 용액 및 현탁액이 포함될 수 있다. 본 발명의 조성물의 국부 적용은 활성제가 동물의 피지샘을 통해 또는 헤어코트 전체에 걸쳐 전달 및 분포되게 하고/하거나 일부 활성제가 전신 작용 (혈장 농도) 을 달성할 수 있게 한다. 화합물이 피지샘 전체에 분포되는 경우, 피지샘은 저장소로서 작용할 수 있고, 이로써 장기간 (예, 1-2 개월) 또는 그 이상 지속되는 효과가 존재할 수 있다. Cotchet 및 동료들은 스팟-온 투여 후 비글 개의 각질층, 존립가능한 표피 및 피지샘 및 표층에 피프로닐, 1-아릴피라졸 화합물을 분포시키는 것을 기록하였다 (Cochet 등, Eur . J. Drug Metab . Pharmacokinet.., 1997, 22(3), 211-216 참조). 14C 방사성표지 약물을 사용하여, 피프로닐이 적용 지점으로부터 떨어져 있고, 전체 피부에 분포되어, 처리 후 56 일까지 지속적으로 검출된 것을 공개적으로 입증하였다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 동물의 전체 가죽 또는 동물 가죽의 큰 부분보다는 동물의 국소 영역에 적용되는 스팟-온 제형의 형태이다. 국소 영역의 한 구현예에서, 위치는 양 어깨 사이이다. 본 발명에 따른 스팟-온 제형은 용액이 포유류 또는 조류에 적용되는 경우 긴 지속성 및 외부기생충 및 내부기생충에 대한 넓은 범위의 효과를 제공한다. 스팟-온 제형은 일반적으로 양 어깨 사이의 동물에서의 지점에 대한 간헐적인 적용을 위한 농축 용액, 현탁액, 마이크로에멀전 또는 에멀전 (스팟-온 유형의 용액) 의 국소 투여를 제공한다.
스팟-온 제형은 숙주의 제한된 영역에 항기생충제를 국소적으로 전달하기 위한 익히 공지된 기술이다. 예를 들어, 모두 본원에 참조 인용되는 미국 특허 번호 5,045,536 6,426,333; 6,482,425; 6,962,713; 및 6,998,131 은 스팟-온 제형을 기재한다. 또한 본원에서 참조 인용되는 WO 01/957715 는 소형 설치류에서 외부기생충을 방제할 뿐만 아니라 소형 설치류에서 절지동물에 의해 야기되는 질환을 차단 또는 예방하는 방법을 기재하는데, 이는 피부 또는 설치류의 털에 스팟-온 조성물과 같은 국소 제형을 적용하는 것을 포함한다.
스팟-온 제형의 경우, 약학적으로 허용가능한 담체는 본원에서 기재된 바와 같은 액상 담체 비히클, 및 당업계, 예를 들어 본원에 참조 인용된 미국 특허 번호 6,426,333 에 기재된 다른 담체일 수 있다. 일부 구현예에서, 액상 담체 비히클은 임의로 결정화 저해제 예컨대 하기 기재된 결정화 저해제, 또는 이의 혼합물을 함유하여, 활성 성분의 결정 또는 침전물의 형성을 저해할 수 있다.
수의학적으로 허용가능한 담체는 일반적으로 활성제가 가용성인 희석제 또는 비히클을 포함할 것이다. 국소 조성물의 담체 또는 희석제가 용액으로부터 침전되거나 결정을 형성하는 활성제 없이 목표로 하는 위치에 활성제를 전달할 수 있어야 함은 당업자에게 명백할 것이다. 일부 구현예에서, 조성물의 담체 또는 희석제는 활성제의 침전 또는 결정화를 피하기에 적합할 것이다. 다른 구현예에서, 조성물은 담체 또는 희석제 이외에 결정화 저해제를 포함할 수 있다.
본 발명의 한 구현예에서, 스팟-온 조성물용 담체는 디이소프로필 아디페이트, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 2-피롤리돈, N-메틸피롤리돈, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 트리아세틴, 부틸 아세테이트, 옥틸 아세테이트, 프로필렌 카르보네이트, 올레산, 또는 이러한 용매 중 둘 이상의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 제형의 약학적으로 허용가능한 담체는 C1-C10 알코올 또는 이의 에스테르 (아세테이트, 예컨대 에틸 아세테이트 등을 포함), C10-C18 포화 지방산 또는 이의 에스테르, C10-C18 단일불포화 지방산 또는 이의 에스테르, 지방족 2산의 모노에스테르 또는 디에스테르 또는 이의 혼합물을 포함한다.
보다 또다른 구현예에서, 바람직한 용매는 카르복실산의 C1-C10 에스테르 예컨대 부틸 또는 옥틸 아세테이트를 포함한다.
또다른 바람직한 구현예에서, 국소 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 글리세롤 모노에스테르 (예를 들어 모노글리세리드), 글리세롤 디에스테르 (예를 들어 디글리세리드), 글리세롤 트리에스테르 (예를 들어 트리글리세리드 예컨대 트리아세틴), 글리세롤 포르말을 포함하는 글리세롤 유래 담체, 또는 이의 혼합물을 포함할 것이다.
또다른 바람직한 구현예에서, 국소 투여를 위한 본 발명의 조성물은 에탄올 또는 이소프로판올을 포함하는 알코올, 프로필렌 글리콜, 디메틸 이소소르비드 (DMI), 2-피롤리돈, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드, 글리세롤 포르말, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 등을 포함하는 글리콜 에테르, 또는 이의 혼합물을 포함할 것이다.
보다 또다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 국소 조성물은 글리세롤 포르말, 디메틸 이소소르비드, N-메틸피롤리돈, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 또는 이의 혼합물을 포함할 것이다. 보다 또다른 구현예에서, 국소 조성물은 글리세롤 포르말, 디메틸 이소소르비드, 또는 이의 혼합물을 포함할 것이다.
예를 들어 미국 특허 번호 7,262,214 (본원에 참조 인용됨) 에 기재된 스팟-온 제형은 약학적 또는 수의학적으로 허용가능한 비히클에 활성 성분을 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 대안적으로, 스팟-온 제형은 동물의 표면에 치료제의 잔여물을 남기기 위한 활성 성분의 캡슐화에 의해 제조될 수 있다. 이러한 제형은 치료하고자 하는 숙주 동물의 종, 감염의 중증도 및 유형 및 숙주의 체중에 따라 조합물 중 치료제의 중량과 관련하여 변화될 것이다.
푸어-온 제형은 예를 들어 미국 특허 번호 6,010,710 에 기재되고, 이는 본원에서 참조 인용된다. 일부 푸어-온 제형은 유리하게는 유성이고, 일반적으로 희석제 또는 비히클 및 또한 활성 성분이 희석제에 가용성이 아닌 경우 활성 성분을 위한 용매 (예를 들어 유기 용매) 를 포함한다. 다른 푸어-온 제형은 소수성 담체일 수 있다. 푸어-온 제형은 가축 동물 예컨대 소 및 양에 투여될 수 있다. 전형적으로, 푸어-온 제형은 동물의 외부 표면에 줄무늬로, 예를 들어 동물의 머리부터 꼬리까지의 줄무늬로서 동물에게 투여된다. 한 구현예에서, 방법은 동물이 사육장에 사육되기 전에 사육 동물에게 용액을 적용하는 것을 포함하는데, 이러한 적용은 동물이 도살되기 이전의 마지막 한 번일 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 예컨대 본원에서 참조 인용된 미국 특허 5,885,607 에 기재된 것과 같은 칼라 (collar) 로 형성될 수 있다. 본 발명의 범주에서, 일반적으로 칼라를 제조하는데 사용되는 매트릭스가 사용될 수 있다. 한 구현예에서 언급될 수 있는 칼라는 PVC (폴리비닐 클로라이드) (미국 특허 번호 3,318,769; 3,852,416; 4,150,109 및 5,437,869 (모두 참조 인용됨)) 및 기타 비닐 중합체를 기반으로 한다.
가소제는 특히 아디페이트, 프탈레이트, 포스페이트 및 시트레이트로부터 선택될 수 있다. 칼라의 또다른 구현예에서, 하나 이상의 가소제가 또한 PVC 에 첨가되는데, 이러한 가소제는 특히 하기 화합물로부터 선택된다: 디에틸 프탈레이트, 디옥틸 세바케이트, 디옥틸 아디페이트, 디이소데실 프탈레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 디에틸 헥실 프탈레이트, 디-n-부틸 프탈레이트, 벤질 부틸 프탈레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리크레실 포스페이트, 및 2-에틸헥실 디페닐 포스페이트.
칼라의 또다른 구현예에서, PVC 매트릭스는 특히 EP 0 539 295 및 EP 0 537 998 에 따라 제 1 잔류 가소제 및 제 2 가소제의 존재 하에 사용될 것이다.
제 2 가소제 중에서, 하기 생성물이 언급될 수 있다: 아세틸 트리에틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 트리아세틴, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 트리페닐 포스페이트. 통상적인 가소제가 또한 이에 첨가될 수 있다.
본 발명의 목적의 경우, 용어 외부 소자는 칼라와 동일한 기능을 제공하기 위해 동물에 외부적으로 접착될 수 있는 임의의 소자를 나타내는 것으로 이해되어야 한다.
전형적으로, 1-아릴피라졸(들) 활성제는 약 1 내지 약 25 % (w/v) 의 농도로 제형에 존재한다. 본 발명의 일부 구현예에서, 1-아릴피라졸(들) 활성제는 약 1 내지 약 20 % 또는 약 5 내지 약 15 % (w/v) 의 농도로 제형에 존재한다. 본 발명의 보다 또다른 구현예에서, 1-아릴피라졸 활성제(들) 은 약 8-12 % (w/v) 의 농도로 제형에 존재한다.
전형적으로, 본 발명의 제형은 약 0.01 내지 약 10 % (w/v) 의 매크로시클릭 락톤 활성제(들) 을 포함할 것이다. 더 전형적으로, 제형은 약 0.01 내지 약 5 % 또는 약 0.01 % 내지 약 2 % (w/v) 의 매크로시클릭 락톤 활성제(들) 을 함유할 것이다. 바람직하게는, 제형은 약 0.1 내지 약 5 % 또는 약 0.1 내지 약 1 % (w/v) 의 매크로시클릭 락톤 활성제(들) 을 함유할 것이다.
신규 및 진보적인 제형은 전형적으로 약 1 내지 약 30 % (w/v) 의 하나 이상의 IGR 화합물을 함유할 것이다. 다른 구현예에서, 제형은 약 1 내지 약 20 % (w/v), 약 5 내지 약 15 % (w/v) 의 하나 이상의 IGR 화합물을 함유할 것이다. 더 전형적으로, 활성제는 약 8-12% (w/v) 의 농도로 제형에 존재한다.
본 발명의 제형 중 구충 활성제(들) 의 양은 전형적으로 약 1 내지 약 30 % (w/v) 일 것이다. 더 전형적으로, 제형은 약 1 내지 약 20 % (w/v), 약 5 내지 약 15 % (w/v) 또는 약 8 내지 약 12 % (w/v) 를 함유할 것이다.
한 구현예에서, 본 발명의 제형은 약 5 내지 약 15 % 의 하나 이상의 1-아릴피라졸(들), 약 0.01 내지 약 5 % 의 하나 이상의 매크로시클릭 락톤(들), 약 5 내지 약 15 % (w/v) 의 하나 이상의 IGR 활성제(들) 및 약 5 내지 약 15 % (w/v) 의 하나 이상의 구충 활성제(들) 을 포함할 것이다.
또다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 약 5 내지 약 15% 의 하나 이상의 1-아릴피라졸(들), 약 0.01 내지 약 5% 의 아바멕틴, 디마덱틴, 도라멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 이버멕틴, 라티덱틴, 레피멕틴, 셀라멕틴, 밀베멕틴, 밀베마이신 D, 밀베마이신 옥심, 목시덱틴 또는 네마덱틴 중 하나 이상; 약 5 내지 약 15 % (w/v) 의 아자디라키틴, 디오페놀란, 페녹시카르브, 히드로프렌, 키노프렌, 메토프렌, 피리프록시펜, 테트라히드로아자디라키틴, 4-클로로-2-(2-클로로-2-메틸프로필)-5-(6-요오도-3-피리딜메톡시)피리디진-3-(2H)-온, 시로마진, 클로르플루아주론, 디플루벤주론, 플루아주론, 플루시클록수론, 플루페녹수론, 헥사플루무론, 루페누론, 테부페노자이드, 테플루벤주론, 트리플루무론, 노바루론, 1-(2, 6-디플루오로벤조일)-3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸)페닐우레아, 1-(2,6-디플루오로벤조일)-3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸)페닐우레아, 1-(2,6-디플루오로벤조일)-3-(2-플루오로-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐우레아 또는 1-(2,6-디플루오로벤조일)-3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸)페닐우레아 중 하나 이상; 및 약 5 내지 약 15 % (w/v) 의 티아벤다졸, 캄벤다졸, 파르벤다졸, 옥시벤다졸, 메벤다졸, 플루벤다졸, 펜벤다졸, 옥스펜다졸, 알벤다졸, 시클로벤다졸, 트리클라벤다졸, 페반텔, 티오파네이트 및 이의 o,o-디메틸 유사체, 테트라미졸, 레바미졸, 부타미졸, 피란텔, 옥산텔, 모란텔, 디소페놀, 베페늄, 테늄 클로실레이트, 메틸리딘, 피르비늄 클로라이드, 피르비늄 파모에이트, 디티아자닌 요오다이드, 비토스카네이트, 수라민 나트륨, 프탈로핀, 미라실 D, 미라산, 프라지쿠안텔, 클로나제팜 및 이의 3-메틸 유도체, 올티프라즈, 루칸톤, 히칸톤, 옥삼니퀸, 아모스카네이트, 니리다졸, 니트로자이닐, 헥사클로로펜, 비티오놀, 비티오놀 술폭시드, 메니클로폴란, 트리브롬살란, 옥시클로자나이드, 클리옥사나이드, 라폭사나이드, 브로티아나이드, 브로목사나이드 및 클로산텔; 트리클라벤다졸, 디암페네타이드, 헤톨린, 에메틴, 아레콜린, 부나미딘, 니클로사마이드, 니트로스카네이트, 파로모마이신, 파로모마이신 II, 뎁시펩티드 예컨대 에모뎁시드, 아미노 아세토니트릴 예컨대 모네판텔, 아릴로아졸-2-일 시아노에틸아미노 화합물 예컨대 N-[2-(6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-2-시아노-2-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드, 파라헤르쿠아미드 예컨대 데르쿠안텔, 또는 마르크포르틴 A, B 또는 C 중 하나 이상과 조합한 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함한다.
보다 또다른 구현예에서, 조성물은 약 5 내지 약 15 % (w/v) 의 하나 이상의 아릴피라졸(들); 약 0.01 내지 약 5% (w/v) 의 에프리노멕틴, 이버멕틴, 셀라멕틴, 밀베멕틴, 밀베마이신 D, 밀베마이신 옥심, 또는 목시덱틴 중 하나 이상; 약 5 내지 약 15 % (w/v) 의 (S)-메토프렌, 피리프록시펜, 히드로프렌, 시로마진, 플루아주론, 루페누론, 또는 노바루론 중 하나 이상; 및 약 5 내지 약 15 % (w/v) 의 벤지미다졸 구충제, 이미다조티아졸 구충제, 테트라히드로피리미딘 구충제, 페노티아진, 피페라진, 디알킬카르바마진, 에탄올아민, 미라실, 프라지쿠안텔, 노둘리스포르산 유도체, 아미노 아세토니트릴 구충제, 아릴로아졸-2-일 시아노에틸아미노 구충제, 또는 파라헤르쿠아미드 구충제 화합물 중 하나 이상을 포함할 것이다.
보다 또다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 약 5 내지 약 15 % (w/v) 의 하나 이상의 아릴피라졸(들), 약 0.01 내지 약 2% (w/v) 의 에프리노멕틴, 이버멕틴, 셀라멕틴, 밀베멕틴, 밀베마이신 D, 밀베마이신 옥심, 또는 목시덱틴 중 하나 이상; 약 5 내지 약 15 % (w/v) 의 (S)-메토프렌, 피리프록시펜, 히드로프렌, 시로마진, 플루아주론, 루페누론, 또는 노바루론 중 하나 이상; 및 약 5 내지 약 15 % (w/v) 의 티아벤다졸, 캄벤다졸, 파르벤다졸, 옥시벤다졸, 메벤다졸, 플루벤다졸, 펜벤다졸, 옥스펜다졸, 알벤다졸, 시클로벤다졸, 트리클라벤다졸, 페반텔, 테트라미졸, 레바미졸, 피란텔, 모란텔, 프라지쿠안텔, 클로산텔, 트리클라벤다졸, 에모뎁시드, 아미노 아세토니트릴 예컨대 모네판텔, 아릴로아졸-2-일 시아노에틸아미노 화합물 예컨대 N-[2-(6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-2-시아노-2-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드, 또는 파라헤르쿠아미드 예컨대 데르쿠안텔 중 하나 이상을 포함할 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 약 5 내지 약 15 % (w/v) 의 피프로닐, 약 0.01 내지 2 % (w/v) 의 에프리노멕틴, 이버멕틴, 밀베마이신 옥심 또는 목시덱틴 중 하나 이상; 약 5 내지 약 15 % (w/v) 의 (S)-메토프렌, 피리프록시펜, 또는 루페누론 중 하나 이상; 및 약 5 내지 약 15% (w/v) 의 페반텔, 레바미졸, 피란텔, 또는 프라지쿠안텔 중 하나 이상을 포함한다. 또다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 약 8 내지 약 12 % (w/v) 의 피프로닐, 약 0.1 내지 약 1 % (w/v) 의 에프리노멕틴, 이버멕틴, 밀베마이신 옥심 또는 목시덱틴 중 하나 이상; 약 8 내지 약 12 % (w/v) 의 (S)-메토프렌, 피리프록시펜, 또는 루페누론 중 하나 이상; 및 약 8 내지 약 12 % (w/v) 의 페반텔, 레바미졸, 피란텔, 또는 프라지쿠안텔 중 하나 이상을 포함할 것이다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 연화제 및/또는 확산제 및/또는 필름-형성제가 본 발명의 국소 조성물에 첨가될 것이다. 일부 구현예에서 연화제 및/또는 확산제 및/또는 필름-형성제는 하기를 포함한다:
(a) 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 비닐 아세테이트와 비닐피롤리돈의 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 벤질 알코올, 만니톨, 글리세롤, 소르비톨, 폴리옥시에틸렌화 소르비탄 에스테르; 레시틴, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 실리콘 오일, 폴리디오르가노실록산 오일 (예컨대, 폴리디메틸실록산 (PDMS) 오일), 예를 들어 실란올 관능성을 함유하는 것, 또는 45V2 오일,
(b) 음이온성 계면활성제, 예컨대, 알칼리성 스테아레이트, 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 스테아레이트; 칼슘 스테아레이트, 트리에탄올아민 스테아레이트; 나트륨 아비에테이트; 알킬 술페이트 (예를 들어, 나트륨 라우릴 술페이트 및 나트륨 세틸 술페이트); 나트륨 도데실벤젠술포네이트, 나트륨 디옥틸술포숙시네이트; 지방산 (예를 들어, 코코넛 오일로부터 유도된 것),
(c) 양이온성 계면활성제, 예컨대, 화학식 N+R'R"R"'R""Y- (식 중, 라디칼 R 은 임의로 히드록시화된 탄화수소 라디칼이고, Y- 은 강산의 음이온, 예컨대, 할라이드, 술페이트 및 술포네이트 음이온임) 의 수용성 4차 암모늄 염; 세틸트리메틸암모늄 브로마이드가 사용될 수 있는 양이온성 계면활성제 중에 있음,
(d) 화학식 N+ R'R"R"' (식 중, 라디칼 R 은 임의로 히드록시화된 탄화수소 라디칼임) 의 아민 염; 옥타데실아민 히드로클로라이드가 사용될 수 있는 양이온성 계면활성제 중에 있음,
(e) 비이온성 계면활성제, 예컨대, 임의로 폴리옥시에틸렌화되는 소르비탄 에스테르 (예를 들어, 폴리소르베이트 80), 폴리옥시에틸렌화 알킬 에테르; 폴리옥시프로필화 지방 알코올, 예컨대, 폴리옥시프로필렌-스티롤 에테르; 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트, 피마자유의 폴리옥시에틸렌화 유도체, 폴리글리세롤 에스테르, 폴리옥시에틸렌화 지방 알코올, 폴리옥시에틸렌화 지방산, 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 공중합체,
(f) 양쪽성 계면활성제, 예컨대, 베타인의 치환 라우릴 화합물; 및
(g) 상기 작용제 중 2종 이상의 혼합물.
한 구현예에서, 연화제는 약 0.1 내지 약 10 %, 또는 약 0.25 내지 약 5 % (w/v) 의 비율로 사용된다.
본 발명의 한 구현예에서, 조성물은 예를 들어 본원에서 참조 인용된 미국 특허 번호 6,395,765 에 기재된 바와 같은 즉시 사용가능한 용액 형태일 수 있다. 활성제 이외에, 즉시 사용가능한 용액은 유기 용매(들)을 포함하는 담체 또는 희석제 및 결정화 저해제를 함유할 수 있다.
일부 구현예에서, 결정화 저해제는 약 1 내지 약 30 % (w/v) 의 비율로 존재할 수 있다. 전형적으로, 결정화 저해제는 약 1 % 내지 약 20 % (w/v) 또는 약 5 % 내지 약 15 % (w/v) 의 비율로 존재할 수 있다. 허용가능한 저해제는 첨가됨으로써 제형이 적용되는 경우 활성제 결정의 형성을 저해하는 저해제이다. 일부 구현예에서, 제형은 본원에 열거된 것 이외에 결정화 저해제로서 기능을 하는 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 구현예에서, 결정화 저해제의 적합성은 결정의 형성을 충분히 억제하여, 결정화 저해제 10 %(w/v) 와 함께 상술된 용매 중의 1-아릴피라졸 10 %(w/v) 를 함유하는 샘플이 24 시간 동안 20℃ 에서 유리 슬라이드에 위치되는 경우 20 개 미만, 바람직하게는 10 개 미만의 결정을 생성하는 경우에 시험에 의해 측정될 수 있다.
본 발명에 유용한 결정화 저해제는 비제한적으로 하기를 포함한다:
(a) 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 비닐 아세테이트와 비닐피롤리돈의 공중합체, N-메틸피롤리돈을 포함하는 2-피롤리돈, 디메틸술폭시드, 폴리에틸렌 글리콜, 벤질 알코올, 만니톨, 글리세롤, 소르비톨 또는 소르비탄의 폴리옥시에틸렌화 에스테르; 레시틴 또는 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스; 또는 아크릴 유도체, 예컨대 폴리아크릴레이트 또는 폴리메타크릴레이트를 포함하는 아크릴 단량체로부터 유래된 중합체; 및 활성제의 결정화를 억제하는 본원에 기술되는 바와 같은 용매, 및 유사 화합물;
(b) 음이온성 계면활성제, 예컨대, 알칼리성 스테아레이트 (예를 들어, 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 스테아레이트); 칼슘 스테아레이트 또는 트리에탄올아민 스테아레이트; 나트륨 아비에테이트; 비제한적으로 나트륨 라우릴 술페이트 및 나트륨 세틸 술페이트를 포함하는 알킬 술페이트; 나트륨 도데실벤젠술포네이트 또는 나트륨 디옥틸 술포숙시네이트; 또는 지방산 (예를 들어, 코코넛 오일);
(c) 양이온성 계면활성제, 예컨대, 화학식 N+R'R"R"'R""Y- (식 중, 라디칼 R 은 동일 또는 상이한 임의로 히드록시화된 탄화수소 라디칼이고, Y- 는 강산의 음이온, 예컨대, 할라이드, 술페이트 및 술포네이트 음이온임) 의 수용성 4차 암모늄 염; 세틸트리메틸암모늄 브로마이드가 사용될 수 있는 양이온성 계면활성제 중 하나임;
(d) 화학식 N+ R'R"R"' (식중, 라디칼 R 은 동일 또는 상이한 임의로 히드록시화된 탄화수소 라디칼임) 의 아민 염; 옥타데실아민 히드로클로라이드가 사용될 수 있는 양이온성 계면활성제 중 하나임;
(e) 비이온성 계면활성제, 예컨대, 임의로 소르비탄의 폴리옥시에틸렌화 에스테르, 예를 들어, 폴리소르베이트 80, 또는 폴리옥시에틸렌화 알킬 에테르; 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트, 피마자유의 폴리옥시에틸렌화 유도체, 폴리글리세롤 에스테르, 폴리옥시에틸렌화 지방 알코올, 폴리옥시에틸렌화 지방산 또는 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 공중합체;
(f) 양쪽성 계면활성제, 예컨대, 베타인의 치환 라우릴 화합물; 또는
(g) 상기 (a)-(f) 에 나열된 화합물 중 2 종 이상의 혼합물.
결정화 저해제의 한 구현예에 있어서, 결정화 저해제 쌍이 사용될 것이다. 상기 쌍은, 예를 들어, 중합체성 유형의 필름 형성제와 표면-활성제의 조합을 포함한다. 상기 작용제는 결정화 저해제로서 상기 언급된 화합물로부터 선택될 수 있다.
필름-형성제의 한 구현예에 있어서, 작용제는 비제한적으로 각종 등급의 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 및 비닐 아세테이트와 비닐피롤리돈의 공중합체를 포함하는 중합체성 유형이다.
계면활성제의 한 구현예에 있어서, 작용제는 비제한적으로 비이온성 계면활성제로 구성된 것을 포함한다. 계면활성제의 다른 구현예에 있어서, 작용제는 소르비탄의 폴리옥시에틸렌화 에스테르이다. 계면활성제의 또다른 구현예에 있어서, 작용제는 각종 등급의 폴리소르베이트, 예를 들어 폴리소르베이트 80 을 포함한다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 필름-형성제 및 계면활성제는 상기 언급된 결정화 저해제의 총량의 한계 내에서 유사 또는 동일 양으로 포함될 수 있다.
적용되는 국소 조성물의 부피는 투여되는 물질의 양이 안전하고 효과적인 것으로 나타나는 한, 제한되지 않는다. 전형적으로, 적용되는 부피는 동물의 크기 및 중량, 활성제의 농도, 기생충 감염 정도 및 투여 유형에 따라 다르다. 스팟-온 조성물의 경우, 적용되는 부피는 전형적으로 약 0.1 내지 약 1 ㎖, 또는 약 0.1 ㎖ 내지 약 5 ㎖, 또는 약 0.1 ㎖ 내지 약 10 ㎖ 이다. 다른 구현예에서, 부피는 약 4 ㎖ 내지 약 7 ㎖ 일 수 있다. 큰 동물의 경우, 부피는 비제한적으로, 10 ㎖ 이하, 20 ㎖ 이하 또는 30 ㎖ 이하, 또는 그 이상을 포함하여 더 높을 수 있다. 부피에 대한 하나의 구현예에 있어서, 부피는 동물의 체중에 따라 고양이의 경우 약 0.5 ㎖ 내지 약 1 ㎖ 또는 약 0.5 ㎖ 내지 약 2 ㎖ 정도 및 개의 경우 약 0.3 내지 약 3 ㎖ 또는 4 ㎖ 정도이다.
푸어-온 형태의 조성물의 경우, 적용된 부피는 약 0.3 내지 약 100 ㎖ 정도일 수 있다. 또다른 구현예에서, 푸어-온 제형의 적용된 부피는 약 1 ㎖ 내지 약 100 ㎖ 또는 약 1 ㎖ 내지 약 50 ㎖ 일 수 있다. 보다 다른 구현예에서, 부피는 약 5 ㎖ 내지 약 50 ㎖ 또는 약 10 ㎖ 내지 약 100 ㎖ 일 수 있다.
투약 형태는 약 0.5 mg 내지 약 5 g 의 활성제 조합물을 함유할 수 있다. 투약 형태의 한 구현예에서, 활성제의 투약량은 약 1 mg 내지 약 500 mg, 전형적으로 약 25 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 800 mg 또는 약 1000 mg 이다.
치료 방법
본 발명의 또다른 양상의 경우, 하나 이상의 매크로시클릭 락톤 활성제, 하나 이상의 IGR 화합물, 및 하나 이상의 구충 활성제와 조합된 하나 이상의 화학식 (I) 또는 (IA) 의 1-아릴피라졸 화합물의 유효량과 함께 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 동물에서의 기생충 감염/전염을 예방 또는 치료하는 방법이 제공된다. 본 발명의 조성물 또는 제형은 외부기생충 (예를 들어 벼룩 및 진드기) 에 대해 장기간 지속되는 효과를 갖고 또한 동물에게 해를 끼치는 내부기생충에 대해 활성이다.
본 발명의 한 구현예에서, 유효량의 하나 이상의 화학식 (I) 또는 (IA) 의 아릴피라졸, 하나 이상의 IGR 화합물, 하나 이상의 매크로시클릭 락톤 활성제 및 하나 이상의 구충 활성제를 포함하는 조성물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 가축 동물에서의 기생충 감염 또는 전염의 치료 또는 예방 방법이 제공된다. 본 발명의 방법 및 조성물이 유효한 외부기생충은 제한 없이 벼룩, 진드기, 응애, 모기, 파리 및 이를 포함한다. 본 발명의 조성물 및 방법은 또한 제한 없이 촌충류, 선충류, 예컨대 사상충, 디로필라리아 임미티스 (심장 사상충), 갈고리충 및 동물 및 인간의 소화관의 회충을 포함하는 내부기생충에 대해 유효하다.
한 구현예에서, 본 발명은 사육 및 반려 동물 예컨대 고양이, 개, 말, 닭, 양, 염소, 돼지, 칠면조 및 소를 포함하는 동물 (야생 또는 가축) 의 기생충 전염 및 감염의 치료 및 예방 방법을 제공하는데, 상기 동물에게 통상적으로 발생하는 이러한 기생충의 숙주를 제거하는 것이 목적이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 제한 없이 고양이 및 개를 포함하는 반려 동물에서의 기생충 전염 및 감염의 치료 또는 예방 방법 및 이를 위한 조성물을 제공한다. 본 발명의 특히 바람직한 구현예에서, 기재된 방법 및 조성물은 고양이에서의 기생충 전염 또는 감염을 예방 또는 치료하는데 사용된다.
"치료하는" 또는 "치료하다" 또는 "치료" 는 본 발명의 조성물을 치료 중인 동물에서 감염된 기생충의 박멸 또는 기생충 수의 감소를 위해, 기생충에 감염된 동물에 본 발명의 조성물을 적용하거나 투여하는 것으로 의도된다. 본 발명의 조성물이 기생충 감염을 예방하기 위해 사용될 수 있음이 주목된다.
본 발명의 방법이 1-아릴피라졸 화합물(들), 매크로시클릭 락톤 활성제(들), IGR 화합물(들) 및 구충 활성제(들) 을 동일한 담체 또는 희석제 또는 각각의 활성제와 함께 또는 활성제의 혼합물의 이의 자체 담체 또는 희석제에 존재하는 경우에는 별도로 투여하는 것을 포함함이 당업자에 의해 이해될 것이다. 예를 들어 활성제가 국소적으로 투여되는 경우, 1-아릴피라졸 화합물(들) 이 기타 활성제와 동일한 시간에 동일한 동물 상 위치에 투여될 수 있거나, 1-아릴피라졸 화합물(들) 이 기타 활성제와 상이한 동물 상 위치에 투여될 수 있다. 동일 또는 상이할 수 있는 각각의 활성제는 동시에 또는 별도 담체 중에 순차적으로 투여될 수 있다. 또한, 활성 화합물(들) 각각은 동일한 투여 방식 (예를 들어 국소, 경구, 장관외 등) 으로 투여될 수 있거나, 상이한 활성제가 상이한 투여 방식으로 투여될 수 있다.
본 발명의 한 구현예에서 방법은 1-아릴피라졸(들), 매크로시클릭 락톤(들), IGR(들) 및 구충제(들) 각각을 별도로 및 순차적으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 한 구현예에서, 방법은 1-아릴피라졸(들), 매크로시클릭 락톤(들), IGR(들) 및 구충제(들) 각각을 동시에 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 보다 또다른 구현예에서, 방법은 1-아릴피라졸(들), 매크로시클릭 락톤(들), IGR(들) 및 구충제(들) 각각을 동일한 담체 또는 희석제에서 동시에 투여하는 것을 포함한다.
보다 또다른 구현예에서, 방법은 기타 활성제에 사용되는 담체와 동일 또는 상이할 수 있는 별도의 담체에서 기타 활성제와 별도로 하나 이상의 활성제를 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또다른 양상에서, 동물에서의 기생충 감염의 치료 또는 예방을 위한 키트가 제공되는데, 이는 하나 이상의 1-아릴피라졸(들), 하나 이상의 매크로시클릭 락톤(들), 하나 이상의 IGR(들) 및 하나 이상의 구충제(들) 과 함께 약학적으로 허용가능한 담체 및 조성물의 국소 적용을 위한 투여 장치를 포함한다. 투여 장치는 피펫, 실린지, 롤 온 (roll on), 적하기 (dropper), 캡슐, 포일 패키지, 바이알, 트위스트 팁 용기 (twist tip container) 및 기타 단일 투약 및 다중-투약 용기일 수 있고, 이는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 중에 각각의 활성제의 유효 투약량을 포함한다.
추가 활성제
추가 수의학적/약학적 활성 성분은 본 발명의 조성물과 함께 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 추가 활성제는 비제한적으로, 살진드기제, 구충제, 항기생충제 및 살충제를 포함할 수 있다. 항기생충제는 외부기생충제 및 내부기생충제 모두를 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 수의학적 약학적 작용제는 당업계에 잘 알려져 있고 (예, Plumb' Veterinary Drug Handbook, 5th Edition, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) 또는 The Merck Veterinary Manual, 9th Edition, (January 2005) 참조), 비제한적으로 아카르보스(acarbose), 아세프로마진 (acepromazine) 말레에이트, 아세트아미노펜, 아세트아졸아미드, 아세트아졸아미드 나트륨, 아세트산, 아세토히드록삼산, 아세틸시스테인, 아시트레틴(acitretin), 아시클로비르(acyclovir), 알부테롤(albuterol) 술페이트, 알펜타닐(alfentanil), 알로푸리놀(allopurinol), 알프라졸람(alprazolam), 알트레노게스트(altrenogest), 아만타딘(amantadine), 아미카신(amikacin) 술페이트, 아미노카프로산, 아미노펜트아미드 수소 술페이트, 아미노필린(aminophylline)/테오필린(theophylline), 아미오다론(amiodarone), 아미트립틸린(amitriptyline), 암로디핀 베실레이트(amlodipine besylate), 암모늄 클로라이드, 암모늄 몰리브데네이트, 아목시실린(amoxicillin), 클라불라네이트(clavulanate) 칼륨, 암모테리신(amphotericin) B 데속시콜레이트(desoxycholate), 암모테리신 B 지질계, 암피실린(ampicillin), 암프롤륨(amprolium), 안타시드(antacid) (경구), 안티베닌(antivenin), 아포모르피온(apomorphione), 아프라마이신(apramycin) 술페이트, 아스코르브산, 아스파라기나아제, 아스피링(aspiring), 아테놀롤(atenolol), 아티파메졸(atipamezole), 아트라쿠륨(atracurium) 베실레이트, 아트로핀 술페이트, 아우르노핀(aurnofin), 아우로티오글루코오스(aurothioglucose), 아자페론(azaperone), 아자티오프린(azathioprine), 아지트로마이신(azithromycin), 바클로펜(baclofen), 바르비투에이트(barbituates), 베나제프릴(benazepril), 베타메타손(betamethasone), 베타네콜(bethanechol) 클로라이드, 비사코딜(bisacodyl), 비스무트 서브살리실레이트, 블레오마이신 술페이트, 볼데논(boldenone) 운데실레네이트, 브로미드, 브로모크립틴(bromocriptine) 메실레이트, 부데노시드(budenoside), 부프레노르핀(buprenorphine), 부스피론(buspirone), 부술판(busulfan), 부토르파놀(butorphanol) 타르트레이트, 카베르골린(cabergoline), 칼시토닌 살몬(calcitonin salmon), 칼시트롤, 칼슘 염, 캅토프릴(captopril), 카르베니실린(carbenicillin) 인다닐 나트륨, 카르비마졸(carbimazole), 카르보플라틴(carboplatin), 카르니틴, 카프로펜, 카르베딜롤(carvedilol), 세파드록실(cefadroxil), 세파졸린(cefazolin) 나트륨, 세픽심(cefixime), 클로르술론, 세포페라존(cefoperazone) 나트륨, 세포탁심(cefotaxime) 나트륨, 세포테탄(cefotetan) 디나트륨, 세폭시틴(cefoxitin) 나트륨, 세프포독심 프록세틸(cefpodoxime proxetil), 세프타지딤(ceftazidime), 세프티오푸르(ceftiofur) 나트륨, 세프티오푸르, 세프티악손(ceftiaxone) 나트륨, 세팔렉신(cephalexin), 세팔로스포린스(cephalosporins), 세파피린(cephapirin), 목탄 (활성), 클로람부실(chlorambucil), 클로람페니콜(chloramphenicol), 클로르디아제폭시드(chlordiazepoxide), 클로르디아제폭시드(chlordiazepoxide) +/- 클리디늄(clidinium) 브로미드, 클로로티아지드, 클로르페니라민(chlorpheniramine) 말레에이트, 클로르프로마진, 클로르프로파미드(chlorpropamide), 클로르테트라시클린, 융모막 성 생식선 자극 호르몬(chorionic gonadotropin) (HCG), 크로뮴, 시메티딘(cimetidine), 시프로플록사신(ciprofloxacin), 시스아프리드(cisapride), 시스플라틴(cisplatin), 시트레이트 염, 클라리트로마이신(clarithromycin), 클레마스틴(clemastine) 푸마레이트, 클렌부테롤(clenbuterol), 클린다마이신(clindamycin), 클로파지민(clofazimine), 클로미프라민(clomipramine), 클라오나제팜(claonazepam), 클로니딘(clonidine), 클로프로스테놀(cloprostenol) 나트륨, 클로라제페이트(clorazepate) 2칼륨, 클록사실린(cloxacillin), 코데인(codeine) 포스페이트, 콜키신(colchicine), 코르티코트로핀(corticotropin) (ACTH), 코신트로핀(cosyntropin), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 시클로스포린(cyclosporine), 시프로헵타딘(cyproheptadine), 시타라빈(cytarabine), 다카르바진(dacarbazine), 닥티노마이신(dactinomycin)/악티노마이신(actinomycin) D, 달테파린(dalteparin) 나트륨, 다나졸(danazol), 단트롤렌(dantrolene) 나트륨, 답손(dapsone), 데코퀴네이트(decoquinate), 데페록사민(deferoxamine) 메실레이트, 데라콕시브(deracoxib), 데슬로렐린(deslorelin) 아세테이트, 데스모프레스신(desmopressin) 아세테이트, 데속시코르티코스테론(desoxycorticosterone) 피발레이트, 데토미딘(detomidine), 덱사메타손(dexamethasone), 덱스판테놀(dexpanthenol), 덱스라아족산(dexraazoxane), 덱스트란(dextran), 디아제팜(diazepam), 디아족시드(diazoxide) (경구), 디클로르펜아미드(dichlorphenamide), 디클로페낙(diclofenac) 나트륨, 디클록사실린(dicloxacillin), 디에틸카르바마진(diethylcarbamazine) 시트레이트, 디에틸스틸베스트롤(diethylstilbestrol) (DES), 디플록사신(difloxacin), 디곡신(digoxin), 디히드로타키스테롤(dihydrotachysterol) (DHT), 딜티아젬(diltiazem), 디멘히드리네이트(dimenhydrinate), 디메르카프롤(dimercaprol)/BAL, 디메틸 술폭시드, 디노프로스트 트로메타민(dinoprost tromethamine), 디페닐히드라민, 디소피라미드(disopyramide) 포스페이트, 도부타민(dobutamine), 도쿠세이트(docusate)/DSS, 돌라세트론(dolasetron) 메실레이트, 돔페리돈(domperidone), 도파민, 도라멕틴(doramectin), 독사프람(doxapram), 독세핀(doxepin), 독소루비신(doxorubicin), 독시시클린(doxycycline), 에데테이트 칼슘 디나트륨, 칼슘 EDTA, 에드로포늄(edrophonium) 클로라이드, 에날라프릴(enalapril)/에날라프릴라트(enalaprilat), 에녹사파린(enoxaparin) 나트륨, 엔로플록사신(enrofloxacin), 에페드린 술페이트, 에피네프린, 에포에틴(epoetin)/에리트로포이에틴(erythropoietin), 에프리노멕틴(eprinomectin), 엡시프란텔(epsiprantel), 에리트로마이신(erythromycin), 에스몰롤(esmolol), 에스트라디올 시피오네이트(estradiol cypionate), 에타크린산(ethacrynic acid)/에타크리네이트(ethacrynate) 나트륨, 에탄올 (알코올), 에티드로네이트(etidronate) 나트륨, 에토돌락(etodolac), 에토미데이트(etomidate), 안락사 제제(euthanasia agents) w/펜토바르비탈(pentobarbital), 파모티딘(famotidine), 지방산 (필수/오메가), 펠바메이트(felbamate), 펜타닐(fentanyl), 황산제1철, 필그라스팀(filgrastim), 피나스테리드(finasteride), 피프로닐, 플로르페니콜(florfenicol), 플루코나졸(fluconazole), 플루시토신(flucytosine), 플루드로코르티손(fludrocortisone) 아세테이트, 플루마제닐(flumazenil), 플루메타손(flumethasone), 플루닉신 메글루민(flunixin meglumine), 플루오로우라실 (5-FU), 플루옥세틴(fluoxetine), 플루티카손(fluticasone) 프로피오네이트, 플루복사민(fluvoxamine) 말레에이트, 포메피졸(fomepizole) (4-MP), 푸라졸리돈(furazolidone), 푸로세미드(furosemide), 가바펜틴(gabapentin), 겜시타빈(gemcitabine), 겐타미신(gentamicin) 술페이트, 글리메피리드(glimepiride), 글리피지드(glipizide), 글루카곤(glucagon), 글루코코르티코이드제(glucocorticoid agents), 글루코사민/콘드로이틴 술페이트, 글루타민, 글리부리드(glyburide), 글리세린 (경구), 글리코피롤레이트(glycopyrrolate), 고나도렐린(gonadorelin), 그리스세오풀빈(grisseofulvin), 구아이페네신(guaifenesin), 할로탄(halothane), 헤모글로빈 글루타머(glutamer)-200 (oxyglobin®), 헤파린, 헤타스타치(hetastarch), 히알루로네이트(hyaluronate) 나트륨, 히드라잘린(hydrazaline), 히드로클로로티아지드, 히드로코돈 비타르트레이트, 히드로코르티손, 히드로모르폰(hydromorphone), 히드록시우레아, 히드록시진(hydroxyzine), 이포스파미드(ifosfamide), 이미다클로프리드, 이미도카르브(imidocarb) 디프로피네이트, 임페넴-실라스타틴(impenem-cilastatin) 나트륨, 이미프라민(imipramine), 이남리논(inamrinone) 락테이트, 인슐린, 인터페론 알파-2a (인간 재조합), 요오드화물 (나트륨/칼륨), 토근(ipecac) (시럽), 이포데이트(ipodate) 나트륨, 철 덱스트란, 이소플루란, 이소프로테레놀(isoproterenol), 이소트레티노인(isotretinoin), 이속수프린(isoxsuprine), 이트라코나졸(itraconazole), 이버멕틴(ivermectin), 카올린/펙틴, 케타민, 케토코나졸, 케토프로펜(ketoprofen), 케토롤락 트로메타민(ketorolac tromethamine), 락툴로오스(lactulose), 류프롤리드(leuprolide), 레베티라세탐(levetiracetam), 레보티록신(levothyroxine) 나트륨, 리도카인, 린코마이신(lincomycin), 리오티로닌(liothyronine) 나트륨, 리시노프릴(lisinopril), 로무스틴(lomustine) (CCNU), 리신, 마그네슘, 만니톨, 마르보플록사신(marbofloxacin), 메클로레타민(mechlorethamine), 메클리진(meclizine), 메클로페남산(meclofenamic acid), 메데토미딘(medetomidine), 중급 사슬 트리글리세리드, 메드록시프로게스테론(medroxyprogesterone) 아세테이트, 메게스트롤(megestrol) 아세테이트, 멜라르소민(melarsomine), 멜라토닌, 멜록시칸(meloxican), 멜팔란(melphalan), 메페리딘(meperidine), 메르캅토푸린(mercaptopurine), 메로페넴(meropenem), 메트포민(metformin), 메타돈(methadone), 메타졸아미드(methazolamide), 메텐아민 만델레이트/히푸레이트(hippurate), 메티마졸(methimazole), 메티오닌, 메토카르바몰(methocarbamol), 메토헥시탈(methohexital) 나트륨, 메토트렉세이트(methotrexate), 메톡시플루란, 메틸렌 블루, 메틸페니데이트(methylphenidate), 메틸프레드니솔론, 메토클로프라미드, 메토프롤롤(metoprolol), 메트로니닥솔(metronidaxole), 멕실레틴(mexiletine), 미볼레를론(mibolerlone), 미다졸람(midazolam) 미네랄 오일, 미노시클린(minocycline), 미소프로스톨(misoprostol), 미토탄(mitotane), 미톡산트론(mitoxantrone), 모르핀 술페이트, 목시덱틴, 날록손(naloxone), 만드롤론(mandrolone) 데카노에이트, 나프록센(naproxen), 마취용 (아편) 아고니스트 마취제, 네오마이신 술페이트, 네오스티그민(neostigmine), 니아신아미드(niacinamide), 니타족사니드(nitazoxanide), 니텐피람(nitenpyram), 니트로푸란토인(nitrofurantoin), 니트로글리세린, 니트로프루시드(nitroprusside) 나트륨, 니자티딘(nizatidine), 노보비오신(novobiocin) 나트륨, 니스타틴(nystatin), 옥트레오티드(octreotide) 아세테이트, 올살라진(olsalazine) 나트륨, 오메프로졸(omeprozole), 온단세트론(ondansetron), 아편 지사제(antidiarrheals), 오르비플록사신(orbifloxacin), 옥사실린(oxacillin) 나트륨, 옥사제팜(oxazepam), 옥시부티닌(oxibutynin) 클로라이드, 옥시모르폰(oxymorphone), 옥시트레트라시클린(oxytretracycline), 옥시토신, 파미드로네이트(pamidronate) 디나트륨, 판크레플리파아제(pancreplipase), 판크로늄(pancuronium) 브로미드, 파로모마이신(paromomycin) 술페이트, 파로제틴(parozetine), 펜실라민(pencillamine), 일반 정보 페니실린, 페니실린 G, 페니실린 V 칼륨, 펜타조신(pentazocine), 펜토바르비톨(pentobarbital) 나트륨, 펜토산(pentosan) 폴리술페이트 나트륨, 펜톡시필린(pentoxifylline), 페르골리드(pergolide) 메실레이트, 페노바르비톨(phenobarbital), 페녹시벤즈아민, 페닐부타존(pheylbutazone), 페닐에프린, 페니프로판올아민, 페니토인(phenytoin) 나트륨, 페로몬, 비경구 포스페이트, 피토나디온(phytonadione)/비타민 K-1, 피모벤단(pimobendan), 피페라진, 피를리마이신(pirlimycin), 피록시캄(piroxicam), 폴리술페이트화 글리코사미노글리칸(glycosaminoglycan), 포나주릴(ponazuril), 칼륨 클로라이드, 프랄리독심(pralidoxime) 클로라이드, 프라조신(prazosin), 프레드니솔론(prednisolone)/프레드니손(prednisone), 프리미돈(primidone), 프로카인아미드(procainamide), 프로카르바진(procarbazine), 프로클로르페라진(prochlorperazine), 프로판텔린(propantheline) 브로미드, 프로피오니박테륨 아크네스(propionibacterium acnes) 주입, 프로포폴(propofol), 프로프라놀롤(propranolol), 프로타민(protamine) 술페이트, 슈도에페드린, 입실륨(psyllium) 친수성 무실로이드(mucilloid), 피리도스티그민(pyridostigmine) 브로미드, 피릴라민(pyrilamine) 말레에이트, 피리메타민, 퀴나크린(quinacrine), 퀴니딘(quinidine), 라니티딘(ranitidine), 리팜핀(rifampin), s-아데노실-메티오닌 (SAMe), 염수/고삼투암 설사제, 셀라멕틴(selamectin), 셀레길린(selegiline) 1-데프레닐(deprenyl), 세르트랄린(sertraline), 세벨라머(sevelamer), 세보플루란(sevoflurane), 실리마린(silymarin)/큰엉겅퀴(milk thistle), 나트륨 비카르보네이트, 나트륨 폴리스티렌 술포네이트, 나트륨 스티보글루코네이트(stibogluconate), 나트륨 술페이트, 티오황산나트륨, 소마토트로핀(somatotropin), 소탈롤(sotalol), 스펙티노마이신(spectinomycin), 스피로놀락톤(spironolactone), 스타노졸롤(stanozolol), 스트렙토키나아제(streptokinase), 스트렙토조신(streptozocin), 숙시머(succimer), 숙시닐콜린(succinylcholine) 클로라이드, 수크랄페이트(sucralfate), 수펜타닐(sufentanil) 시트레이트, 술파클로르피리다진(sulfachlorpyridazine) 나트륨, 술파디아진(sulfadiazine)/트리메트로프림(trimethroprim), 술파메톡사졸(sulfamethoxazole)/트리메토프림(trimethoprim), 술파디멘톡신(sulfadimentoxine), 술파디메톡신(sulfadimethoxine)/오르메토프림(ormetoprim), 술파살라진(sulfasalazine), 타우린, 테폭살린(tepoxaline), 테르비나플린(terbinafline), 테르부탈린(terbutaline) 술페이트, 테스토스테론, 테트라시클린, 티아세타르사미드(thiacetarsamide) 나트륨, 티아민, 티오구아닌(thioguanine), 티오펜탈(thiopental) 나트륨, 티오테파(thiotepa), 티로트로핀(thyrotropin), 티아물린(tiamulin), 티카르실린(ticarcilin) 디나트륨, 틸레타민(tiletamine)/졸라제팜(zolazepam), 틸목신(tilmocsin), 티오프로닌(tiopronin), 토브라마이신(tobramycin) 술페이트, 토카이니드(tocainide), 톨라졸린(tolazoline), 텔페남산(telfenamic acid), 토피라메이트(topiramate), 트라마돌(tramadol), 트림시놀론 아세토니드(trimcinolone acetonide), 트리엔틴(trientine), 트릴로스탄(trilostane), 트리메프락신(trimepraxine) 타르트레이트 w/프레드니솔론, 트리펠렌아민(tripelennamine), 틸로신(tylosin), 우르도시올(urdosiol), 발프로산(valproic acid), 바나듐, 반코마이신(vancomycin), 바소프레신(vasopressin), 베쿠로늄(vecuronium) 브로미드, 베라파밀(verapamil), 빈블라스틴(vinblastine) 술페이트, 빈크리스틴(vincristine) 술페이트, 비타민 E/셀레늄, 와파린(warfarin) 나트륨, 크실라진, 이오힘빈(yohimbine), 자피를루카스트(zafirlukast), 지도부딘(zidovudine) (AZT), 아연 아세테이트/아연 술페이트, 조니사미드(zonisamide) 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 보다 또다른 구현예에서, 추가적인 살성충 살충제 및 살응애제가 본 발명의 조성물에 또한 첨가될 수 있다. 이는 피레트린 (이는 시네린 I, 시네린 II, 자스몰린 I, 자스몰린 II, 피레트린 I, 피레트린 II 및 이의 혼합물을 포함함) 및 피레트로이드, 및 카르바메이트 (이는 제한 없이 베노밀, 카르바놀레이트, 카르바릴, 카르보푸란, 메티오카르브 메톨카르브, 프로마실, 프로폭수르, 알디카르브, 부토카르복심, 옥사밀, 티오카르복심 및 티오파녹스를 포함함) 를 포함한다.
적합한 오르가노포스페이트 활성제는 제한 없이 쿠마포스, 트리클로로폰, 할록손, 나프탈로포스 및 디클로르보스, 헵테노포스, 메빈포스, 모노크로토포스, TEPP 및 테트라클로르빈포스를 포함한다.
보다 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 절지동물 기생충에 대해 효과적인 다른 활성제를 포함할 수 있다. 적합한 활성제는 제한 없이, 브로모시클렌, 클로르단, DDT, 엔도술판, 린단, 메톡시클로르, 톡사펜, 브로모포스, 브로모포스-에틸, 카르보페노티온, 클로르펜빈포스, 클로르피리포스, 크로톡시포스, 시티오에이트, 디아지논, 디클로르엔티온, 디엠토에이트, 디옥사티온, 에티온, 팜푸르, 페니트로티온, 펜티온, 포스피레이트, 요오도펜포스, 말라티온, 날레드, 포살론, 포스메트, 폭심, 프로페탐포스, 로넬, 스티로포스, 알레트린, 시할로트린, 시페르메트린, 델타메트린, 펜발레레이트, 플루시트리네이트, 페르메트린, 페노트린, 피레트린, 레스메트린, 벤질 벤조에이트, 카본 디술파이드, 크로타미톤, 디플루벤주론, 디페닐아민, 디술피람, 이소보르닐 티오시아네이토 아세테이트, 모노술피람, 피레노닐부톡시드, 로테논, 트리페닐틴 아세테이트, 트리페닐틴 히드록시드, 디트, 디메틸 프탈레이트, 및 화합물 1,5a,6,9,9a,9b-헥사히드로-4a(4H)-디벤조푸란카르복스알데히드 (MGK-11), 2-(2-에틸헥실)-3a,4,7,7a-테트라히드로-4,7-메타노-1H-이소인돌-1,3(2H)디온 (MGK-264), 디프로필-2,5-피리딘디카르복실레이트 (MGK-326) 및 2-(옥틸티오)에탄올 (MGK-874) 을 포함한다.
조성물을 형성하기 위해 본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 살충제는 치환된 피리딜메틸 유도체 화합물 예컨대 이미다클로프리드일 수 있다. 이러한 부류의 작용제는 상기, 및 예를 들어 미국 특허 번호 4,742,060 또는 EP 0 892 060 에 기재되어 있다. 당업자의 기술 수준 내에서 특정 해충 전염을 치료하기 위해 어느 개별 화합물이 본 발명의 제형에 사용될 수 있는지를 잘 결정할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물과 조합될 수 있는 살충제는 세미카르바존, 예컨대 메타플루미존이다.
일반적으로, 추가적인 활성제는 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg 의 양으로 조성물에 포함된다. 더 전형적으로, 추가적인 활성제는 약 10 ㎍ 내지 약 500 ㎍, 약 1 mg 내지 약 300 mg, 약 10 mg 내지 약 200 mg 또는 약 10 mg 내지 약 100 mg 의 투약량으로 포함될 수 있다. 본 발명의 한 구현예에서, 추가적인 활성제는 약 1 ㎍ 내지 약 10 mg 의 투약량으로 포함된다. 본 발명의 다른 구현예에서, 추가적인 활성제는 동물의 중량 kg 당 약 5 ㎍/kg 내지 약 50 mg/kg 의 투약량으로 포함될 수 있다. 다른 구현예에서, 추가적인 활성제는 동물의 중량 kg 당 약 0.01 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 의 투약량으로 존재할 수 있다. 다른 구현예에서, 추가적인 활성제는 동물의 중량 kg 당 약 5 ㎍/kg 내지 약 200 ㎍/kg 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg 의 투약량으로 존재할 수 있다. 본 발명의 보다 또다른 구현예에서, 추가적인 활성제는 약 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg 의 투약량으로 포함된다.
임의로, 본 발명의 임의의 조성물에 향료가 첨가될 수 있다. 본 발명에 유용한 향료는 제한 없이 하기를 포함한다:
(i) 카르복실산 에스테르, 예컨대 옥틸 아세테이트, 이소아밀 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 이소부틸 아세테이트;
(ii) 항료 오일, 예컨대 라벤더 오일.
본 발명의 조성물은 적절한 양의 활성제, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 및 임의로 결정화 저해제, 산화방지제, 보존제, 필름 형성제 등을 혼합함으로써 제조되어 본 발명의 조성물을 형성한다. 상기 조성물의 다양한 형태 (예, 정제, 페이스트, 푸어-온, 스팟-온, 칼라 등) 는 당업계에서 예를 들어 [Remington - The Science and Practice of Pharmacy (21st Edition) (2005), Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (11th Edition) (2005) 및 Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (8th Edition), 편찬 Allen 등, Lippincott Williams & Wilkins, (2005)] 에 공지된 일반적 제형 문맥에서 발견되는 형태를 제조하는 설명에 의한 상술된 형태의 제조 방법에 따라 수득될 수 있다.
본 발명의 제형은 산화방지제, 보존제 또는 pH 안정화제와 같은 기타 불활성 성분을 함유할 수 있다. 이러한 화합물은 제형 분야에 잘 알려져 있다. 알파 토코페롤, 아스코르브산, 아스크로빌 팔미테이트, 푸마르산, 말산, 나트륨 아스코르베이트, 나트륨 메타비술페이트, n-프로필 갈레이트, BHA (부틸화 히드록시 아니솔), BHT (부틸화 히드록시 톨루엔) 모노티오글리세롤 등과 같은 산화방지제가 본 제형에 첨가될 수 있다. 산화방지제는 일반적으로 제형의 전체 중량에 대해 약 0.01 내지 약 2.0 % 의 양으로 제형에 첨가되고, 약 0.05 내지 약 1.0 % 가 특히 바람직하다.
파라벤 (메틸파라벤 및/또는 프로필파라벤) 과 같은 보존제는 적합하게는 약 0.01 내지 약 2.0 % 범위의 양으로 제형에 사용되고, 약 0.05 내지 약 1.0 % 가 특히 바람직하다. 다른 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 벤조산, 벤질 알코올, 브로노폴, 부틸파라벤, 세트리미드, 클로르헥시딘, 클로로부탄올, 클로로크레솔, 크레솔, 에틸파라벤, 이미드우레아, 메틸파라벤, 페놀, 페녹시에탄올, 페닐에틸 알코올, 페닐메르쿠릭 아세테이트, 페닐메르쿠릭 보레이트, 페닐메르쿠릭 니트레이트, 칼륨 소르베이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 프로피오네이트, 소르브산, 티머로살, 등을 포함한다. 상기 화합물의 바람직한 범위는 약 0.01 내지 약 5 % 를 포함한다.
제형의 pH 를 안정화시키는 화합물이 또한 고려된다. 재차, 상기 화합물뿐만 아니라 이러한 화합물의 사용 방법은 당업자에 잘 알려져 있다. 완충계는 예를 들어, 아세트산/아세테이트, 말산/말레이트, 시트르산/시트레이트, 타르타르산/타르트레이트, 락트산/락테이트, 인산/포스페이트, 글리신/글리시메이트, 트리스, 글루탐산/글루타메이트 및 탄산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 계를 포함한다.
본 발명의 조성물은 투여 경로, 예, 경구, 장관외, 국소 등에 의해 측정되는 항기생충 효과량으로 투여된다. 본 발명의 각각의 양상에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 단일 해충 또는 이의 조합에 대해 적용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 기생충 전염 또는 감염의 치료 또는 예방을 위해 계속 투여될 수 있다. 이러한 방식으로, 본 발명의 조성물은 표적 기생충을 방제하기 위해 이를 필요로 하는 동물에 활성 화합물의 유효량을 전달한다. "유효량" 은 동물을 감염시키는 기생충의 수를 감소시키거나 이를 박멸하기에 충분한 본 발명의 조성물의 양이다. 일부 구현예에서, 활성제의 유효량은 표적 기생충에 대해 70 % 이상의 효과를 달성한다. 다른 구현예에서, 활성제의 유효량은 표적 해충에 대해 80% 이상, 또는 90% 이상을 달성한다. 바람직하게는 활성제의 유효량은 표적 기생충에 대해 95% 이상, 98% 이상 또는 100% 의 효과를 달성할 것이다.
일반적으로, 단일 투약량 또는 1 내지 5 일의 기간 동안으로 나뉘어진 투약량으로 주어진 체중 kg 당 약 0.001 내지 약 100 mg 의 투약량이 만족스러울 것이나, 당연히 더 높은 또는 더 낮은 투약량 범위가 나는 사례가 있을 수 있고, 상기는 본 발명의 범주 이내에 있다. 당업자의 일반 기술 내에서 특정 숙주 및 기생충에 대한 특정 투약 요법을 결정하는 것이 잘 이루어진다.
한 치료 구현예에서, 치료는 투여자가 약 0.001 내지 약 100 ㎎/㎏ 의 활성제를 함유하는 투약량을 단일 경우에, 동물에 투여하도록 수행된다. 다른 구현예에서, 투여된 조성물은 약 1 내지 20 mg/kg 의 아릴피라졸, 약 1 내지 20 mg/kg 의 IGR, 약 0.01 내지 5 mg/kg 의 매크로시클릭 락톤 활성제 및 약 1 내지 20 mg/kg 의 구충제 화합물의 투약량을 전달한다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 약 5 내지 15 mg/kg 의 아릴피라졸, 약 5 내지 15 mg/kg 의 IGR, 약 0.1 내지 1 mg/kg 의 매크로시클릭 락톤 및 약 5 내지 약 15 mg/kg 의 구충제 화합물을 전달할 것이다.
더 높은 양은 동물의 신체 내에 또는 신체 상에 매우 연장된 방출을 제공할 수 있다. 또다른 치료 구현예에서, 작은 크기인 조류 및 다른 동물에 대한 활성제의 양은 약 0.01 mg/kg 초과이고, 작은 크기 조류 및 기타 동물의 치료를 위한 또다른 구현예에서 그 양은 동물의 중량 kg 당 약 0.01 내지 약 20 mg/kg 이다.
본 발명에 따른 용액은 공지된 임의의 방법 자체를 사용하여, 예를 들어 어플리케이터 건 또는 계량 플라스크, 피펫, 실린지, 롤 온, 적하기, 캡슐, 포일 패키지, 바이알, 트위스트 팁 용기 및 기타 단일 투약 및 다수 투약 용기를 사용하여 적용될 수 있다.
고양이에서의 사용 방법의 한 바람직한 구현예에서, 1-아릴피라졸 화합물, 매크로시클릭 락톤, IGR 및 구충제 화합물을 포함하는 조성물은 약 43 일 이상, 약 50 일 이상, 약 57 일 이상, 또는 약 63 일 이상 동안 적어도 약 80.0% 이상의 벼룩에 대한 효과를 갖는다. 이러한 고양이에서의 사용 방법의 또다른 구현예에서, 1-아릴피라졸 화합물, 매크로시클릭 락톤, IGR 및 구충제 화합물을 포함하는 조성물은 약 43 일 이상, 약 50 일 이상, 또는 약 57 일 이상 동안 적어도 90.0 % 이상의 벼룩에 대한 효과를 갖는다. 고양이에서의 치료를 위한 본 발명의 보다 또다른 구현예에서, 1-아릴피라졸 화합물, 매크로시클릭 락톤, IGR 및 구충제 화합물을 포함하는 조성물은 약 36 일 이상, 약 43 일 이상 또는 약 54 일 이상 동안 적어도 약 95% 이상의 벼룩에 대한 효과를 갖는다.
고양이의 치료를 위한 또다른 구현예에서, 1-아릴피라졸 화합물, 매크로시클릭 락톤, IGR 및 구충제 화합물을 포함하는 본 발명의 조성물은 적어도 약 30 일 또는 37 일 동안 진드기에 대해 약 90% 이상의 효과를 갖는다. 고양이의 치료를 위한 또다른 구현예에서, 1-아릴피라졸 화합물, 매크로시클릭 락톤, IGR 및 구충제 화합물을 포함하는 조성물은 적어도 30 일 또는 37 일 동안 진드기에 대해 약 95% 이상의 효과를 갖는다. 이러한 벼룩 및 진드기에 대한 사용의 구현예 각각에서, 아릴피라졸 화합물은 피프로닐일 수 있고; 매크로시클릭 락톤 화합물은 이버멕틴, 에프리노멕틴 또는 목시덱틴일 수 있고; IGR 은 (S)-메토프렌, 피리프록시펜, 히드로프렌, 시로마진, 플루아주론, 루페누론, 또는 노바루론이고; 구충제 화합물은 레바미졸, 페반텔, 피란텔 또는 프라지쿠안텔이다.
고양이의 치료를 위한 또다른 구현예에서, 1-아릴피라졸 화합물, 매크로시클릭 락톤, IGR 및 구충제 화합물을 포함하는 조성물은 약 47 일 이상, 약 54 일 이상 또는 약 61 일 이상 동안 벼룩의 유충 부화 저해에서 90% 이상의 효과를 갖는다.
고양이의 치료를 위한 보다 또다른 구현예에서, 1-아릴피라졸 화합물, 매크로시클릭 락톤, IGR 및 구충제 화합물을 포함하는 본 발명의 조성물은 개조충 (Dipylidium caninum ) 및 고양이 조충 (Taenia taeniaeformis ) 을 포함하는 내부기생충에 대해 90% 이상의 효과를 갖는다. 고양이의 치료를 위한 또다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 고양이 조충에 대해 100% 의 효과를 갖는다.
고양이 치료를 위한 또다른 구현예에서, 1-아릴피라졸 화합물, 매크로시클릭 락톤, IGR 및 구충제 화합물을 포함하는 조성물은 묘회충 (Toxocara cati) (회충) 에 대해 85% 이상, 90% 이상, 95% 또는 100% 의 효과를 갖는다.
고양이 치료를 위한 또다른 구현예에서, 1-아릴피라졸 화합물, 매크로시클릭 락톤, IGR 및 구충제 화합물을 포함하는 본 발명의 조성물은 고양이 십이지장충 (Ancylostoma tubaeforme) (갈고리충) 에 대해 100% 의 효과를 갖는다.
고양이의 치료를 위한 또다른 구현예에서, 1-아릴피라졸 화합물, 매크로시클릭 락톤, IGR 및 구충제 화합물을 포함하는 본 발명의 조성물은 디로필라리아 임미티스 (심장 사상충) 에 대해 100% 의 효과를 갖는다.
고양이 치료를 위한 또다른 구현예에서, 1-아릴피라졸 화합물, 매크로시클릭 락톤, IGR 및 구충제 화합물을 포함하는 본 발명의 조성물은 성체 디로필라리아 임미티스 (심장 사상충) 감염된 고양이에서의 사용에 대해 안정성이 증명되었다.
투여 위치에 대한 하나의 구현예에서, 실질적인 액상 담체에 활성제를 함유하는 단일 제형, 및 단일 적용 또는 적은 횟수로 반복되는 적용을 가능하게 하는 형태가 동물의 국소 영역, 예를 들어 양쪽 어께 사이에 걸쳐 동물에 투여될 것이다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 국소 영역은 약 10 ㎠ 이상의 표면적을 갖는다. 본 발명의 다른 구현예에서, 국소 영역은 약 5 내지 약 10 ㎠ 영역의 표면을 갖는다.
실시예
본 발명은 본 발명을 추가로 설명하는 하기 비제한적인 실시예에 의해 추가로 기술되며, 하기 실시예는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되거나 해석되지 않아야 한다.
실시예 1: 벼룩에 대한 효과
약학적 또는 수의학적으로 허용가능한 액상 담체 중에 피프로닐, (S)-메토프렌, 에프리노멕틴 및 프라지쿠안텔을 포함하는 본 발명의 스팟-온 조성물의, 고양이에서의 성체 벼룩 (고양이 벼룩 (Ctenocephalides felis)), 알 및 유충에 대한 효과를 연구하였다. 조성물은 성체 벼룩에 감염된 고양이에게 10 mg/kg 피프로닐 및 12 mg/kg (S)-메토프렌의 투약량을 전달하기 위한 농도로 피프로닐 및 (S)-메토프렌을 함유하였다. 0.10, 0.15 및 0.20 ㎖/kg 의 부피 및 상이한 활성제 농도에서 제형의 효과가 영향을 받지 않는다는 것이 증명되었다.
모든 고양이를 조성물을 사용한 치료 전에 정의된 수의 벼룩 (예를 들어 100) 으로 감염시켰다. 제 0 일에, 대조군을 제외하고는 고양이를 조성물로 치료하였다. 제 1 일에 고양이를 살아 있는 벼룩의 제거 및 계수를 위해 빗질하였다. 고양이를 이후 정의된 수의 벼룩 (예를 들어 100) 으로 매주 감염시켰다. 모든 고양이를 매주 살아있는 벼룩의 제거 및 계수를 위해 빗질하고, 벼룩으로 감염된 24 시간 이후 시간에 따른 조성물의 효과를 측정하였다. 치료군에서의 벼룩의 평균 수와 대조군에서의 벼룩의 평균 수를 비교함으로써, 임의의 주어진 시점에서의 치료 효과 또는 백분율 감소를 계산하였다. 초기 시점 (제 1 일) 은 효과 개시의 평가를 허용하였고; 매주 시점은 효과 기간의 평가를 허용하였다.
표 1 은 성체 벼룩 (고양이 벼룩) 에 감염된 고양이에게 10 mg/kg 피프로닐, 12 mg/kg (S)-메토프렌, 0.5 mg/kg 에프리노멕틴 및 10 mg/kg 프라지쿠안텔을 전달하기 위한 농도로 글리세롤 포르말 및 디메틸 이소소르비드 중에 피프로닐, (S)-메토프렌, 에프리노멕틴 및 프라지쿠안텔을 함유하는 본 발명의 스팟-온 조성물의 효과 (감소%) 를 나타낸다. 투여된 조성물의 부피는 동물의 중량 kg 당 0.2 ㎖/kg 이었다.
[표 1] 성체 벼룩에 대한 효과 (감소%)
Figure 112012089852526-pct00016
또다른 연구에서, 성체 벼룩에 대한 조성물의 효과 및 벼룩 알 및 유충의 발현을 저해하는 이의 능력을 연구하였다. 성체 벼룩에 대한 효과를 제 29 일 까지 실시예 1 에 상기 기재된 바와 같이 시험한 이후, 각각의 감염 4 일 이후의 효과를 평가하였다. 벼룩에 의한 감염 이후 4 일의 기간 동안, 고양이로부터 떨어져 나온 생성된 벼룩 알을 수집하고, 계수하고, 부화시켰다. 하기 정의된 부화 기간 (유충 부화 평가의 경우 약 3 일 및 성체 긴급 평가의 경우 약 35 일) 에 따라, 치료군에서의 부화된 유충 및/또는 발생된 성체의 비율을 대조군에서의 부화된 유충 및/또는 발생된 성체의 비율과 비교하였다. 표 2 는 상기 표 1 에 기재된 조성물의 유충 부화 저해를 나타낸다. 조성물의 우수한 효과의 결과로서, 이러한 43 일의 연구 전에 벼룩 알이 나타나지 않았다. 유충 부화를 저해하는 것에 대한 90% 이상의 효과를 살성충 효과 완화 이후 2 주에 대해 입증하였는데, 즉 벼룩 알이 제 43 일에 나타나기 시작하였다.
[표 2] 유충 부화 저해
Figure 112012089852526-pct00017
아래 표 3 은 동물의 중량 kg 당 0.10 ㎖/kg 의 부피로 10 mg/kg 피프로닐, 9 mg/kg (S)-메토프렌, 0.4 mg/kg 에프리노멕틴 및 8 mg/kg 프라지쿠안텔을 전달하기 위한 농도로 약학적으로 허용가능한 담체 (글리세롤 포르말 및 디메틸 이소소르비드의 혼합물) 에 피프로닐, (S)-메토프렌, 에프리노멕틴 및 프라지쿠안텔을 함유하는 본 발명의 스팟-온 조성물의 효과를 나타냈다.
[표 3] 성체 벼룩에 대한 효과 (%)
Figure 112012089852526-pct00018
실시예 2: 진드기에 대한 효과
약학적으로 허용가능한 담체 (글리세롤 포르말과 디메틸 이소소르비드의 혼합물) 중에 피프로닐, (S)-메토프렌, 에프리노멕틴 및 프라지쿠안텔을 포함하는 본 발명의 조성물의 효과를 연구하였다. 조성물은 동물의 중량 kg 당 0.10 ㎖/kg 의 부피로 10 mg/kg 피프로닐, 12 mg/kg (S)-메토프렌, 0.45 mg/kg 에프리노멕틴 및 10 mg/kg 프라지쿠안텔을 전달하기 위한 활성제의 농축물을 함유하였다. 치료 전에 고양이를 정의된 수의 진드기 (예를 들어 50 마리 암컷, 익소디즈 리시누스 (Ixodes ricinus)) 로 감염시켰다. 제 0 일에, 모든 고양이를 글리세롤 포르말 및 디메틸 이소소르비드 중 피프로닐, (S)-메토프렌, 에프리노멕틴 및 프라지쿠안텔을 포함하는 조성물로 치료하였다. 제 2 일에, 부착된 또는 자유 진드기를 각각의 고양이로부터 제거하고 살아있는 진드기를 계수하였다. 그 후 매주, 모든 고양이를 정의된 수의 진드기 (예를 들어 50 마리의 암컷) 로 감염시키고, 48 시간 후에 부착된 및 자유 진드기를 제거하고 계수하였다. 아래 표 4 는 진드기에 대한 조성물의 효과 (감소%) 를 나타낸다.
[표 4] 진드기에 대한 효과 (감소%)
Figure 112012089852526-pct00019
실시예 3: 내부기생충에 대한 효과
약학적으로 허용가능한 담체 (글리세롤 포르말과 디메틸 이소소르비드의 혼합물) 중에 (S)-메토프렌, 에프리노멕틴 및 프라지쿠안텔을 포함하는 조성물의 내부기생충에 대한 효과를 연구하였다. 조성물은 10 mg/kg 피프로닐, 12 mg/kg (S)-메토프렌, 및 상이한 투약량의 에프리노멕틴 및 프라지쿠안텔을 전달하기 위한 활성제의 농축물을 함유하였다.
고양이를 치료 전에 표적 기생충의 감염 물질 (알, 유충) 로 감염시켰다. 양성 표적 기생충 진단 (예를 들어 대변에서의 알의 발견) 을 기반으로하는 연구를 위해 고양이를 스크리닝하고 선택하였다. 대안적으로 표적 기생충에 대해 양성인 고양이를 공급하고 기생충으로 감염된 것을 확인하였다 (예를 들어 대변에서의 알 확인). 제 0 일에, 대조군을 제외하고는 고양이를 시험된 조성물로 치료하였다. 약 제 7-10 일에 (기생충이 사망하고 신체로부터 제거되는데 필요한 시간), 고양이를 기생충 회수 및 계수를 위해 해부하였다. 치료군에서의 살아있는 표적 기생충의 평균 수와 대조군에서의 살아있는 표적 기생충의 평균 수를 비교함으로써 치료의 효과 또는 감소 백분율을 계산하였다.
6, 8 또는 10 mg/kg 의 투약량을 전달하기 위한 프라지쿠안텔을 포함하는 조성물을 3 개의 연구에서 개조충에 대해 시험하였다. 프라지쿠안텔을 포함하는 조성물의 효과를 또한 고양이 조충 및 묘회충에 대해 특정 투약량에서 시험하였다. 아래 표 5 는 이러한 3 개의 내부기생충에 대한 10 mg/kg 의 투약량의 피프로닐, 12 mg/kg 의 (S)-메토프렌 및 다양한 투약량의 에프리노멕틴 및 프라지쿠안텔을 포함하는 조성물의 효과를 나타낸다.
[표 5] 내부기생충에 대한 효과
Figure 112012089852526-pct00020
ne= 평가되지 않음
실시예 4: 내부기생충에 대한 에프리노멕틴 투약량의 효과
12 개의 별도 연구에서, 피프로닐, (S)-메토프렌, 프라지쿠안텔 및 다양한 투약량의 에프리노멕틴을 포함하는 조성물의 다양한 내부기생충에 대한 효과를 연구하였다. 조성물은 각각의 활성제 각각 10 mg/kg, 12 mg/kg 및 10 mg/kg 의 투약량을 전달하기 위한 피프로닐, (S)-메토프렌 및 프라지쿠안텔의 농축물을 함유하였다. 0.1 mg/kg 내지 10 mg/kg 의 투약량을 전달하기 위해 에프리노멕틴의 농도를 변화시켰다. 고양이 십이지장충 (갈고리충), 묘회충 (회충) 개 조충 및 상이한 균주의 개 사상충 (심장 사상충) 으로 천연적으로 또는 실험적으로 감염된 고양이를 연구에 사용하였다. 12 개의 연구 결과를 아래 표 6 에 나타냈다.
[표 6] 내부기생충에 대한 효과
Figure 112012089852526-pct00021
1. 고양이 십이지장충, 2. 묘회충, 3. 혼합된 개 조충/묘회충
표 7 은 0.1 mg/kg 내지 0.5 mg/kg 의 에프리노멕틴 투약량의 신규 균주의 묘회충을 포함하는 회충에 대한 및 2 개의 균주의 심장 사상충 (개 사상충) 에 대한 효과를 나타낸다. 개 사상충으로 감염된 비치료 고양이 (대조군) 의 수가 백분율 감소를 계산하기에 불충분 (2/10) 하였음에도 불구하고, 가장 낮은 에프리노멕틴의 투약량은 모든 균주의 심장 사상충에 대해 효과적인 것으로 나타났다.
[표 7] 내부기생충에 대한 효과
Figure 112012089852526-pct00022
4. 신규 균주의 묘회충, 2. 묘회충, 5. 미성숙기의 묘회충, 6. 미성숙기의 고양이 십이지장충, 7. 개 사상충 유럽 균주, 8. 개 사상충 미국 균주
또다른 연구에서, 미국 균주의 개 사상충으로 감염된 비치료 고양이 (대조군) 의 수는 백분율 감소를 계산하기에 충분 (12/14) 하였고, 이는 100% (0/14) 였다.
실시예 5: 30 ℃ 에서의 제형 안정성
상기 논의된 바와 같이, 하나 이상의 1-아릴피라졸, 하나 이상의 매크로시클릭 락톤, 하나 이상의 IGR 및 하나 이상의 구충제 화합물 (실질적으로 용해도 및 용매 상용성을 포함하여, 상이한 물리화학적 특성을 가짐) 을 갖는 본 발명의 제형은 성공적으로 하나의 약학적으로 허용가능한 담체 시스템에 안정한 조성물로 제형화될 수 있다는 것은 놀라운 일이다. 글리세롤 포르말 및 디메틸 이소소르비드를 포함하는 담체에 피프로닐, (S)-메토프렌, 에프리노멕틴 및 프라지쿠안텔을 포함하는 본 발명의 바람직한 조성물에서 각각의 활성제의 안정성을 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 를 사용하여 30 ℃ 에서 평가하였다. 연구는 조성물 중 각각의 활성제가 다른 화합물의 존재 하에 30 ℃ 에서 24 개월까지 용액 중에 안정하다는 것을 증명하였다.
30 ℃ 에서 24 개월까지 제형 중 하나의 안정성 그래프가 아래 나타나 있다.
Figure 112012089852526-pct00023
상기 비제한적 실시예가 입증한 바와 같이, 하나 이상의 아릴피라졸 활성제, 하나 이상의 매크로시클릭 락톤, 하나 이상의 IGR 및 하나 이상의 구충제 화합물을 포함하는 본 발명의 조성물은 포유류 (고양이) 에서 외부기생충 및 내부기생충 모두에 대해 우수한 장기 지속 효과를 나타낸다.
본 발명은 또한 하기 번호를 매긴 단락에 의해 기재된다:
1. 하기를 포함하는, 동물에서의 기생충 전염 또는 감염을 치료 또는 예방하기 위한 국소 수의학적 조성물:
(a) 하나 이상의 1-아릴피라졸 활성제, 하나 이상의 매크로시클릭 락톤 활성제, 하나 이상의 곤충 생장 조절제 활성제, 및 하나 이상의 구충 활성제의 조합물;
(b) 약학적으로 허용가능한 담체; 및
(c) 임의로 결정화 저해제.
2. 제 1 단락에 있어서, 1-아릴피라졸 활성제가 하기 화학식 (I) 을 갖거나 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물인 국소 수의학적 조성물:
Figure 112012089852526-pct00024
[식 중,
R1 은 수소, 시아노, 니트로, 할로겐, R3, R8, 포르밀, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, -C(=NOH)NH2, -C(=NNH2)R9, 또는 -C(S)NH2 이고;
R2 는 R8, 할로겐, 시아노, 니트로, -SCN, 4-5-디시아노이미다졸-2-일, 또는 -S(O)mR11 이고;
R3 은 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, OH, OR8, S(O)mR11, -C(O)R8, -C(O)OR8, NR9R10, -N=C(R9)(R14), -N=C(R10)-Z-(R9), -N=C(R10)-NR9R10, -N(R8)-C(R10)=NR9, -N(R11)C(O)CR15R10R11, -N(R11)C(O)아릴, -N(R11)C(O)헤테로아릴 또는 -N(R11)C(O)OR10 이고;
R4, R5 및 R7 은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 시아노 또는 니트로이고;
R6 은 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알킬옥시, 시아노, 니트로, -C(O)R12, -S(O)nR12 또는 SF5 이고;
X 는 질소 원자 또는 C-R13 이고;
Z 는 O, S(O)m 또는 NR9 이고;
R8 은 알킬 또는 할로알킬이고;
R9 는 수소, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시이고;
R10 은 수소, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 또는 -C(O)R8 이고;
R11 은 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 알콕시알킬, 또는 할로알콕시알킬이고;
R12 는 알킬 또는 할로알킬이고;
R13 은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 할로알콕시이고;
R14 는 임의 치환 아릴 또는 임의 치환 헤테로아릴이고;
R15 는 수소, 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 포르밀옥시, 알킬카르보닐옥시, 할로알킬카르보닐옥시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬아미노, 디(할로알킬)아미노, 아릴옥시 또는 알릴알콕시이고;
상기 알킬, 할로알킬, 알콕시 기는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 또는 헤테로아릴로 임의 치환되고; 상기 아릴 또는 헤테로아릴 기는 하나 이상의 알킬, 할로알킬, 아릴, 할로겐, C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, -C(S)NH2, 또는 -S(O)mR11 로 임의 치환되고;
m 은 0, 1 또는 2 이고;
n 은 0, 1 또는 2 임].
3. 제 2 단락에 있어서, 하기와 같은 국소 수의학적 조성물:
R1 은 시아노, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, -C(=NOH)NH2, -C(=NNH2)R9, 또는 -C(S)NH2 이고;
R2 는 -SCN, 4-5-디시아노이미다졸-2-일, 또는 -S(O)mR11 이고;
R3 은 알킬, 할로알킬 또는 NR9R10 임.
4. 제 2 단락에 있어서, 하기와 같은 국소 수의학적 조성물:
R1 은 시아노이고;
R2 는 -S(O)mR11 이고;
R3 은 C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, 또는 NR9R10 이고;
R4, R5 및 R7 은 독립적으로 수소, 또는 할로겐이고;
R6 는 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, 또는 SF5 이고;
X 는 C-R13 이고;
R13 은 할로겐 또는 C1-C4할로알킬임.
5. 제 1 단락에 있어서, 1-아릴피라졸 활성제가 하기 화학식 (Ia) 를 갖거나 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물인 국소 수의학적 조성물:
Figure 112012089852526-pct00025
[식 중,
R2a 는 -S(O)mR11a 이고;
R3a 는 메틸, 에틸 또는 C1-C4 할로알킬이고;
R4a 는 할로겐이고;
R6a 는 C1-C4 알킬 또는 할로알킬이고;
R13a 는 할로겐이고;
R11a 는 C1-C4 할로알킬이고;
m 은 0, 1, 또는 2 임.
6. 제 1 단락에 있어서, 1-아릴피라졸 활성제가 피프로닐인 국소 수의학적 조성물.
7. 제 1 단락에 있어서, 하나 이상의 매크로시클릭 락톤 활성제가 아버멕틴 또는 밀베마이신인 국소 수의학적 조성물.
8. 제 7 단락에 있어서, 아버멕틴 또는 밀베마이신이 에프리노멕틴, 이버멕틴, 셀라멕틴, 밀베멕틴, 밀베마이신 D, 밀베마이신 옥심, 또는 목시덱틴인 국소 수의학적 조성물.
9. 제 1 단락에 있어서, 하나 이상의 곤충 생장 조절제가 (S)-메토프렌, 피리프록시펜, 히드로프렌, 시로마진, 플루아주론, 루페누론, 또는 노바루론인 국소 수의학적 조성물.
10. 제 1 단락에 있어서, 하나 이상의 구충 활성제가 티아벤다졸, 옥시벤다졸, 메벤다졸, 펜벤다졸, 옥스펜다졸, 알벤다졸, 트리클라벤다졸, 페반텔, 레바미졸, 피란텔, 모란텔, 프라지쿠안텔, 클로산텔, 클로르술론, 아미노 아세토니트릴 활성제, 또는 아릴로아졸-2-일 시아노에틸아미노 활성제인 국소 수의학적 조성물.
11. 제 1 단락에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체가 C1-C10 알코올 또는 에스테르, C10-C18 포화 지방산 또는 에스테르, C10-C18 단일불포화 지방산 또는 에스테르, 지방족 2산의 모노에스테르 또는 디에스테르, 글리세롤 모노에스테르, 글리세롤 디에스테르, 글리세롤 트리에스테르, 글리콜, 글리콜 에테르, 글리콜 에스테르, 글리콜 카르보네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 모노에테르, 폴리에틸렌 글리콜 디에테르, 폴리에틸렌 글리콜 모노에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 디에스테르, 또는 이의 혼합물인 국소 수의학적 조성물.
12. 제 1 단락에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체가 아세톤, 아세토니트릴, 벤질 알코올, 에탄올, 이소프로판올, 디이소부틸 아디페이트, 디이소프로필 아디페이트, 글리세롤 포르말, 부틸 디글리콜, 디프로필렌 글리콜 n-부틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 액상 폴리옥시에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디메틸 이소소르비드, 2-피롤리돈, N-메틸피롤리돈, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 트리아세틴, 부틸 아세테이트, 옥틸 아세테이트, 프로필렌 카르보네이트, 부틸렌 카르보네이트, 디메틸 술폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 또는 이의 임의의 조합물인 국소 수의학적 조성물.
13. 제 1 단락에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체가 트리아세틴, 글리세롤 포르말, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디메틸 이소소르비드, 또는 이의 혼합물인 국소 수의학적 조성물.
14. 제 1 단락에 있어서, 하나 이상의 1-아릴피라졸이 피프로닐이고, 하나 이상의 매크로시클릭 락톤이 에프리노멕틴, 이버멕틴, 셀라멕틴, 밀베멕틴, 밀베마이신 D, 밀베마이신 옥심, 또는 목시덱틴이고; 하나 이상의 IGR 이 (S)-메토프렌, 피리프록시펜, 히드로프렌, 시로마진, 플루아주론, 루페누론, 또는 노바루론이고; 하나 이상의 구충제가 티아벤다졸, 옥시벤다졸, 메벤다졸, 펜벤다졸, 옥스펜다졸, 알벤다졸, 트리클라벤다졸, 페반텔, 레바미졸, 피란텔, 모란텔, 프라지쿠안텔, 클로산텔, 클로르술론, 아미노 아세토니트릴 활성제, 아릴로아졸-2-일 시아노에틸아미노 활성제인 국소 수의학적 조성물.
15. 제 1 단락 또는 제 13 단락에 있어서, 하나 이상의 1-아릴피라졸이 피프로닐이고, 하나 이상의 매크로시클릭 락톤이 에프리노멕틴이고; 하나 이상의 IGR 이 (S)-메토프렌이고; 하나 이상의 구충제가 프라지쿠안텔인 조성물.
16. 제 1 단락 또는 제 15 단락에 있어서, 스팟-온 또는 푸어-온 제형의 형태인 국소 수의학적 조성물.
17. 제 1 단락의 국소 수의학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서의 기생충 감염 또는 전염의 치료 또는 예방 방법.
18. 제 17 단락에 있어서, 하나 이상의 1-아릴피라졸이 피프로닐이고, 하나 이상의 매크로시클릭 락톤이 에프리노멕틴, 이버멕틴, 또는 목시덱틴이고; 하나 이상의 IGR 이 (S)-메토프렌 또는 피리프록시펜이고; 하나 이상의 구충제가 페반텔, 피란텔 또는 프라지쿠안텔인 방법.
19. 제 17 단락에 있어서, 기생충이 외부기생충인 방법.
20. 제 17 단락에 있어서, 기생충이 내부기생충인 방법.
***
본 발명의 각종 구현예를 상세하게 기재함으로써, 상기 단락에 의해 정의된 본 발명이, 본 발명의 취지 또는 범위로부터의 이탈 없이 본 발명의 명백한 다수 변형이 가능하기 때문에, 상기 상세한 설명에 설정된 특정 세부사항으로 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (24)

  1. 하기를 포함하는, 동물에서의 기생충 전염 또는 감염을 치료 또는 예방하기 위한 국소 수의학적 용액 조성물:
    (a) 하기의 4 가지 활성제를 포함하는 조합물,
    i. 2 가지 접촉성 활성제, 여기서 하나의 접촉성 활성제는 피프로닐이고 다른 하나의 접촉성 활성제는 (S)-메토프렌임; 및
    ii. 2 가지 전신성 활성제, 여기서 하나의 전신성 활성제는 프라지쿠안텔이고 다른 하나의 전신성 활성제는 에프리노멕틴임
    (b) 디메틸 이소소르비드를 포함하는 약학적으로 허용가능한 담체.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 제 1 항에 있어서, 스팟-온 또는 푸어-온 제형인 국소 수의학적 용액 조성물.
  17. 제 1 항의 국소 수의학적 용액 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서의 기생충 감염 또는 전염의 치료 또는 예방 방법.
  18. 삭제
  19. 제 17 항에 있어서, 기생충이 외부기생충인 방법.
  20. 제 17 항에 있어서, 기생충이 내부기생충인 방법.
  21. 제 1 항에 있어서,
    피프로닐이 5 내지 15 % (w/v) 농도로 존재하고;
    에프리노멕틴이 0.01 내지 2 % (w/v) 농도로 존재하며;
    (S)-메토프렌이 5 내지 15 % (w/v) 농도로 존재하고;
    프라지쿠안텔이 5 내지 15 % (w/v) 농도로 존재하는 국소 수의학적 용액 조성물.
  22. 제 21 항에 있어서,
    피프로닐이 8 내지 12 % (w/v) 농도로 존재하고;
    에프리노멕틴이 0.1 내지 1 % (w/v) 농도로 존재하며;
    (S)-메토프렌이 8 내지 12 % (w/v) 농도로 존재하고;
    프라지쿠안텔이 8 내지 12 % (w/v) 농도로 존재하는 국소 수의학적 용액 조성물.
  23. 제 1 항, 제 21 항 또는 제 22 항에 있어서, 스팟-온 조성물인 국소 수의학적 용액 조성물.
  24. 제 1 항에 있어서,
    알파 토코페롤, 아스코르브산, 아스크로빌 팔미테이트, 푸마르산, 말산, 나트륨 아스코르베이트, 나트륨 메타비술페이트, n-프로필 갈레이트,부틸화 히드록시 아니솔, 부틸화 히드록시 톨루엔 및 모노티오글리세롤로 이루어진 군에서 선택되는 0.01 % 내지 2.0 % (w/w) 의 산화방지제를 추가로 포함하는 국소 수의학적 용액 조성물.
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