PL226804B1 - Kompozycja weterynaryjna wpostaci roztworu dopodawania miejscowego doleczenia lub zapobiegania infekcji lub infestacji pasozytniczej uzwierzecia oraz jejzastosowanie - Google Patents

Kompozycja weterynaryjna wpostaci roztworu dopodawania miejscowego doleczenia lub zapobiegania infekcji lub infestacji pasozytniczej uzwierzecia oraz jejzastosowanie

Info

Publication number
PL226804B1
PL226804B1 PL402539A PL40253911A PL226804B1 PL 226804 B1 PL226804 B1 PL 226804B1 PL 402539 A PL402539 A PL 402539A PL 40253911 A PL40253911 A PL 40253911A PL 226804 B1 PL226804 B1 PL 226804B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
composition
compositions
topical
active
acid
Prior art date
Application number
PL402539A
Other languages
English (en)
Other versions
PL402539A1 (pl
Inventor
Jr. Joseph K. Rosentel
Monica Tejwani
Arima Das-Nandy
Original Assignee
Merial Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44009983&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL226804(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merial Ltd filed Critical Merial Ltd
Publication of PL402539A1 publication Critical patent/PL402539A1/pl
Publication of PL226804B1 publication Critical patent/PL226804B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/60—1,4-Diazines; Hydrogenated 1,4-diazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
    • A01N25/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests containing liquids as carriers, diluents or solvents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N31/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic oxygen or sulfur compounds
    • A01N31/02—Acyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/56—1,2-Diazoles; Hydrogenated 1,2-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having no bond to a nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N49/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing compounds containing the group, wherein m+n>=1, both X together may also mean —Y— or a direct carbon-to-carbon bond, and the carbon atoms marked with an asterisk are not part of any ring system other than that which may be formed by the atoms X, the carbon atoms in square brackets being part of any acyclic or cyclic structure, or the group, wherein A means a carbon atom or Y, n>=0, and not more than one of these carbon atoms being a member of the same ring system, e.g. juvenile insect hormones or mimics thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A61K31/231—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having one or two double bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N2300/00—Combinations or mixtures of active ingredients covered by classes A01N27/00 - A01N65/48 with other active or formulation relevant ingredients, e.g. specific carrier materials or surfactants, covered by classes A01N25/00 - A01N65/48
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Insects & Arthropods (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pretreatment Of Seeds And Plants (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

DZIEDZINA TECHNIKI
Niniejsze ujawnienie dotyczy kompozycji weterynaryjnych zawierających, co najmniej jedną 1-arylopirazolową substancję czynną, co najmniej jedną substancję czynną będącą makrocyklicznym laktonem, co najmniej jedną substancję czynną będącą regulatorem wzrostu owadów (IGR), i co najmniej jedną substancję czynną będącą lekiem przeciwko robakom do kontrolowania pasożytów zewnętrznych i pasożytów wewnętrznych u zwierząt; zastosowania tych kompozycji przeciwko pasożytom zewnętrznym i/lub pasożytom wewnętrznym, i sposobów zapobiegania lub leczenia infekcji i inwazji pasożytniczych u zwierząt.
STAN TECHNIKI
Zwierzęta, takie jak ssaki i ptaki są często podatne na zakażenia/infekcje pasożytami. Tymi pasożytami mogą być pasożyty zewnętrzne, takie jak insekty, i pasożyty wewnętrzne takie jak filarie i inne robaki. Zwierzęta udomowione, takie jak koty i psy, są często zakażone jednym lub kilkoma następującymi pasożytami zewnętrznymi, takimi jak:
- pchły (np. Ctenocephalides spp., takie jak Ctenocephalides felis spp. i podobne),
- kleszcze (np. Rhipicephalus spp., Ixodes spp., Dermacentor spp., Amblyoma spp., i podobne),
- roztocza (np. Demodex spp., Sarcoptes spp., Otodectes spp., i podobne),
- wszy (np. Trichodectes spp., Cheyletiella spp., Lignonathus spp. i podobne),
- komary (Aedes spp., Culux spp., Anopheles spp. i podobne) i
- muchy (Hematobia spp., Masca spp., Stomoxys spp., Dematobia spp., Coclyomia spp. i podobne).
Pchły stanowią szczególny problem, ponieważ nie tylko niekorzystnie wpływają na zdrowie zwierzęcia lub człowieka, lecz powodują także wiele stresu psychologicznego. Dodatkowo, pchły są także wektorami czynników chorobotwórczych u zwierząt i u ludzi, takich jak tasiemiec psi (Dipylidium caninum).
Podobnie, kleszcze są także szkodliwe dla fizycznego i psychologicznego zdrowia zwierzęcia lub człowieka. Jednakże, najpoważniejszym problemem związanym z kleszczami jest to, że są one wektorami czynników chorobotwórczych zarówno u ludzi, jak i zwierząt. Główne choroby, które są powodowane przez kleszcze obejmują boreliozy (choroba z Lyme, krętkowica kleszczowa powodowana przez bakterie Borrelia burgdorferi), babeszjoza (lub piroplazmoza powodowana przez pierwotniaki Babesia spp.) i riketsjozy (znane także jako gorączka plamista Gór Skalistych). Kleszcze uwalniają także toksyny, które powodują zapalenie lub porażenie u żywiciela. Sporadycznie, toksyny te są śmiertelne dla żywiciela.
Analogicznie, zwierzęta gospodarskie są także podatne na zakażenia pasożytami. Na przykład, bydło ulega zakażeniu dużą liczbą pasożytów. Pasożytem, który jest bardzo rozpowszechniony wśród zwierząt gospodarskich jest kleszcz z rodziny Boophilus, a zwłaszcza kleszcze z gatunków microplus (kleszcz bydlęcy), decoloratus i annulatus. Kleszcze, takie jak Boophilus microplus, są szczególnie trudne do kontrolowania, ponieważ żyją one na pastwiskach, na których wypasane są zwierzęta gospodarskie.
Zwierzęta i ludzie również cierpią z powodu inwazji ektopasożytniczych obejmujących, na przykład, helmintozę, która jest najczęściej powodowana przez robaki pasożytnicze należące do takich grup systematycznych jak Cestoda (tasiemce), Nematoda (nicienie) i Trematoda (przywry). Pasożyty te mają negatywny wpływ na stopień odżywienia zwierzęcia i powodują poważne straty ekonomiczne w hodowli świń, owiec, koni i bydła, mając również wpływ na zwierzęta domowe i drób. Inne pasożyty, które pojawiają się w przewodzie żołądkowo-jelitowym zwierząt i ludzi obejmują, takie rodzaje jak Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Toxocara, Toxascaris, Trichuris, Enterobius oraz pasożyty występujące we krwi lub innych tkankach i narządach, takie jak filarie i pozajelitowe stadia Strongyloides, Toxocara i Trichinella.
1-arylopirazole jako klasa środków chemicznych są dobrze znane w dziedzinie, i stwierdzono, że pewne związki z tej klasy są silnie aktywne przeciwko szerokiemu zakresowi szkodników i pasożytów, które są szkodliwe dla zwierząt i roślin. Na przykład, w dziedzinie znane są pochodne 1-arylopirazolu stosowane do zapobiegania, leczenia lub kontrolowania inwazji ektopasożytniczych u ssaków, takich jak koty, psy i bydło. Pewne 1-arylopirazole i ich zastosowanie przeciwko szkodnikom opisano w opisach patentowych St. Zjedn. Ameryki nr US 2005/0182048; US 2006/0135778; US 2008/0132487; US 2008/0031902; US 4,963,575; US 5,122,530; US 5,232,940; US 5,236,938;
PL 226 804 B1
US 5,246,255; US 5,547,974; US 5,567,429; US 5,576,429; US 5,608,077; US 5,714,191;
US 5,814,652; US 5,885,607; US 5,567,429; US 5,817,688; US 5,885,607; US 5,916,618;
US 5,922,885; US 5,994,386; US 6,001,384; US 6,010,710; US 6,057,355; US 6,069,157;
US 6,083,519; US 6,090,751; US 6,096,329; US 6,124,339; US 6,180,798; US 6,335,357; US
6,350,771; US 6,372,774; US 6,395,506; US 6,413,542; US 6,685,954 i US 7,468,381. Patrz także: europejskie opisy patentowe EP 0 234 119, EP 0 295 117, EP 0 352 944, EP 0 500 209, EP 0 780 378, EP 0 846 686, i EP 0 948 485, wszystkie włączone tu w całości na zasadzie odsyłacza.
Związki z rodzin zdefiniowanych w tych opisach patentowych są niezwykle aktywne, a jeden z tych związków, 5-amino-3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-trifluorometylosulfinylopirazol, lub fipronil, jest szczególnie skuteczny przeciwko szkodnikom obejmującym pchły i kleszcze.
Te związki opisano jako wykazujące aktywność przeciwko bardzo dużej liczbie pasożytów obejmujących insekty i roztocza w tak różnych obszarach jak rolnictwo, zdrowie publiczne i weterynaria. Ogólna nauka płynąca z tych dokumentów wskazuje, że te substancje czynne mogą być podawane różnymi drogami: doustnie, pozajelitowo, przezskórnie i miejscowo. Podawanie miejscowe obejmuje, w szczególności, roztwory do zastosowania na skórę (typu „do wylewania” (pour-on) lub „do nakraplania” (spot-on)), roztwory do opryskiwania, do namaczania, do kąpieli, pod prysznic, do rozpylania, proszki, maści, szampony, kremy, itp. Roztwory typu „do wylewania” do zastosowania na skórę mogą być przeznaczone do podawania przezskórnego.
Inne związki, które są znane w dziedzinie do zapobiegania, leczenia lub kontrolowania inwazji endo- i ektopasożytniczych obejmują pochodne milbemycyny lub awermektyny będące naturalnymi lub półsyntetycznymi związkami, które zawierają 16-członowy pierścień makrocykliczny. Serie związków awermektyny i milbemycyny stanowią silne środki przeciwko robakom i środki przeciwpasożytnicze wykazujące działanie przeciwko szerokiemu zakresowi pasożytów wewnętrznych i zewnętrznych. Naturalne awermektyny ujawniono w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr US 4,310,519, AlbersSchonberg i in., a związku 22,23-dihydroawermektyny ujawniono w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr US 4,199,569, Chabala i in. W celu ogólnego omówienia awermektyn, które obejmuje omówienie ich zastosowań u ludzi i zwierząt, patrz “Ivermectin and Abamectin”, W.C. Campbell, ed., Springer-Verlag, New York (1989). Naturalnie występujące milbemycyny są opisane w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr US 3,950,360, Aoki i in.
W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr US 2008/031902 opisano pewne związki 1-arylopirazolowe, które są podstawione w pozycji pierścienia pirazolowego przez alkil lub C1-C4fluorowcoalkil. Stwierdzono także, że te związki są szczególnie skuteczne przeciwko pchłom i kleszczom.
W opisach patentowych St. Zjedn. Ameryki nr US 6,096,329 i US 6,685,954, obydwa włączone tu na zasadzie odsyłacza, opisano synergistyczne kombinacje związków 1-arylopirazolowych i substancji czynnych będących regulatorem wzrostu owadów (IGR), takich jak (S)-metopren, które są wysoko skuteczne przeciwko pasożytom zewnętrznym.
Inne środki farmaceutyczne lub terapeutyczne stanowią te znane w dziedzinie do leczenia infekcji pasożytniczej wywoływanej przez nicienie i przywry. W celu leczenia infekcji tasiemcem (i przywrami) u zwierząt ciepłokrwistych, znane jest podawanie zwierzęciu pochodnych 2-acylo-4-okso-pirazynoizochinoliny (patrz, np., opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr US 4,001,441, włączony tu na zasadzie odsyłacza). Związkiem z tej klasy, który jest często stosowany do leczenia infekcji tasiemcem i nicieniami jest prazikwantel, który ma następującą budowę:
Prazikwantel może być stosowany w leczeniu endopasożytniczych infekcji obejmujących infekcje wywoływane przez motylice wątrobowe lub przywry dygeniczne. Prazikwantel działa poprzez wywoływanie poważnych skurczów i paraliżu mięśni robaka.
PL 226 804 B1
Opisy patentowe St. Zjedn. Ameryki nr US 6,482,425; US 6,426,333; US 6,962,713 i US 6,998,131, wszystkie włączone na zasadzie odsyłacza w całości, opisują kompozycje zawierające kombinacje związków arylopirazolowych i substancji czynnych w postaci makrocyklicznego laktonu, które są skuteczne przeciwko pasożytom zewnętrznym i pasożytom wewnętrznym. Pomimo kompozycji zawierających arylopirazolowe substancje czynne same lub w kombinacji z innymi substancjami czynnymi opisanymi w powyższych dokumentach, istnieje zapotrzebowanie na kompozycje weterynaryjne i sposoby o ulepszonej skuteczności i spektrum obszaru pokrycia w celu zabezpieczania zwierząt zarówno przeciwko pasożytom wewnętrznym, jak i pasożytom zewnętrznym.
WŁĄCZENIE NA ZASADZIE ODSYŁACZA
Dowolne spośród powyższych zgłoszeń, i wszystkie dokumenty w nich cytowane lub podczas postępowania przy ich zgłaszaniu („dokumenty cytowane w zgłoszeniu”) oraz wszystkie dokumenty cytowane lub powoływane w dokumentach cytowanych w zgłoszeniu, i wszystkie dokumenty cytowane lub powoływane w niniejszym zgłoszeniu („dokumenty cytowane w niniejszym zgłoszeniu”), i wszystkie dokumenty cytowane lub powoływane w dokumentach cytowanych w niniejszym zgłoszeniu, wraz z dowolnymi instrukcjami producenta, opisami, specyfikacjami produktu, i kartami danych produktu dla dowolnego spośród produktów tu wspomnianych lub w dowolnym dokumencie włączonym tu na zasadzie odsyłacza, są niniejszym włączone do niniejszego zgłoszenia na zasadzie odsyłacza, i mogą być wykorzystywane w praktykowaniu niniejszego wynalazku.
Cytowanie lub identyfikacja dowolnego dokumentu w niniejszym zgłoszeniu nie stanowi przyznania, że taki dokument jest dostępny jako uprzedni stan techniki do niniejszego wynalazku.
ISTOTA WYNALAZKU
Niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji weterynaryjnej w postaci roztworu do podawania miejscowego do leczenia lub zapobiegania infekcji lub infestacji pasożytniczej u zwierzęcia, która zawiera:
połączenie czterech substancji czynnych obejmujących dwie działające miejscowo substancje czynne, przy czym jedną działającą miejscowo substancją czynną jest fipronil a drugą działającą miejscowo substancją czynną jest (S)-metopren i dwie działające ogólnoustrojowo substancje czynne, przy czym jedną działającą ogólnoustrojowo substancją czynną jest prazikwantel, a drugą działającą ogólnoustrojowo substancją czynną jest eprinomektyna; farmaceutycznie dopuszczalny nośnik zawierający izosorbid dimetylu; i opcjonalnie inhibitor krystalizacji.
Korzystna jest kompozycja weterynaryjna, w której farmaceutycznie dopuszczalny nośnik ponadto obejmuje triacetynę, formal glicerolu, eter monoetylowy glikolu dietylenowego, lub ich mieszaniny.
W korzystnej kompozycji weterynaryjnej do podawania miejscowego fipronil obecny jest w stężeniu około 5 do około 15% (wagowo/objętościowo); eprinomektyna obecna jest w stężeniu około 0,01 do około 2% (wagowo/objętościowo); (S)-metopren obecny jest w stężeniu około 5 do około 15% (wagowo/objętościowo); prazikwantel obecny jest w stężeniu około 5 do około 15% (wagowo//objętościowo).
Równie korzystna jest kompozycja weterynaryjna do podawania miejscowego, w której fipronil obecny jest w stężeniu około 8 do około 12% (wagowo/objętościowo); eprinomektyna obecna jest w stężeniu około 0,1 do około 1% (wagowo/objętościowo); (S)-metopren obecny jest w stężeniu około 8 do około 12% (wagowo/objętościowo); prazikwantel obecny jest w stężeniu około 8 do około 12% (wagowo/objętościowo).
Kompozycja weterynaryjna do podawania miejscowego korzystnie ponadto obejmuje około 0,01% do około 2,0% (wagowo/wagowo) przeciwutleniacza wybranego z grupy składającej się z alfa tokoferol, kwas askorbinowy, palmitynian askorbylu, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, askorbinian sodu, disiarczan (IV) sodu, galusan n-propylu, BHA (butylowany hydroksyanizol), BHT (butylowany hydroksytoluen) i monotioglicerol.
Kompozycja weterynaryjna do podawania miejscowego jest korzystnie w postaci preparatu do nakraplania typu „spot-on” lub wylewania typu „pour-on”.
Wynalazek dotyczy również kompozycji według wynalazku do zastosowania w leczeniu lub zapobieganiu infestacji lub infekcji pasożytniczej u zwierzęcia.
Jest korzystne gdy kompozycja do zastosowania w leczeniu lub zapobieganiu infestacji lub infekcji pasożytniczej u zwierzęcia jest stosowana gdy pasożytem jest pasożyt zewnętrzny. Równie korzystne jest gdy kompozycja do zastosowania w leczeniu lub zapobieganiu infestacji lub infekcji pasożytniczej u zwierzęcia jest stosowana gdy pasożytem jest pasożyt wewnętrzny. Ujawnione są również kompozycje i formulacje zawierające co najmniej jeden związek 1-arylopirazolowy w kombiPL 226 804 B1 nacji z co najmniej jednym związkiem stanowiącym makrocykliczny lakton, co najmniej jednym związkiem będącym regulatorem wzrostu owadów, i co najmniej jednym związkiem będącym lekiem przeciwko robakom; ich zastosowania lub zastosowania weterynaryjne do leczenia lub zapobiegania infekcjom i inwazjom pasożytniczym u zwierząt (albo dzikich lub udomowionych), obejmujących żywy inwentarz i zwierzęta towarzyszące, takie jak koty, psy, konie, kurczaki, owce, kozy, świnie, indyki i bydło, w celu uwolnienia tych żywicieli od pasożytów, na które zwykle można się u nich natknąć.
W korzystnych realizacjach, kompozycja weterynaryjna do podawania miejscowego według wynalazku korzystnie ma postać formulacji do nakraplania (typu „spot-on”) lub do wylewania (typu „pouron”), do nakładania (aplikowania) na zlokalizowane obszary na zwierzęciu, które ma być leczone.
Ujawniono również sposoby leczenia lub zapobiegania infekcjom i infestacjom pasożytniczym u zwierząt, obejmujące podawanie zwierzęciu kompozycji zawierającej co najmniej jeden 1-arylopirazol w kombinacji z co najmniej jednym makrocyklicznym związkiem laktonowym, co najmniej jednym związkiem IGR, i co najmniej jedną substancją czynną będącą lekiem przeciwko robakom dla zwierząt. Nieoczekiwanie stwierdzono, że kompozycje i formulacje tu opisane wykazują lepszą szeroką gamę skuteczności przeciwko szkodliwym pasożytom wewnętrznym i pasożytom zewnętrznym przez długi czas w porównaniu do kompozycji znanych w dziedzinie.
W jednej realizacji, ujawnione są kompozycje weterynaryjne do podawania miejscowego zawierające skuteczne ilości co najmniej jednego 1-arylopirazolu o poniższym wzorze (I) lub wzorze (IA), w którym zmienne X, R1, R2, R2a, R3, R3a, R4, R4a, R5, R6, R6a, R7, i R13a mają takie znaczenia jak tu zdefiniowano, w kombinacji z co najmniej jedną substancją czynną IGR, co najmniej jedną substancją czynną będącą makrocyklicznym laktonem i co najmniej jedną substancją czynną będącą lekiem przeciwko robakom oraz farmaceutycznie lub weterynaryjnie dopuszczalnym ciekłym nośnikiem
W pewnych korzystnych realizacjach, kompozycje weterynaryjne do podawania miejscowego oraz sposoby obejmują fipronil. W innych korzystnych realizacjach, substancją czynną będącą makrocyklicznym laktonem jest substancja czynna będąca związkiem awermaktyny lub milbemycyny obejmująca, między innymi, eprinomektynę, iwermektynę, selamektynę, milbemektynę, milbemycynę D, oksym milbemycyny, lub moksydektynę.
W innych korzystnych realizacjach, kompozycje i sposoby ujawnione w opisie obejmują substancje czynne typu IGR, takie jak (S)-metopren, piryproksyfen, hydropren, cyromazyna, fluazuron, lufenuron, lub nowaluron. W innych realizacjach, kompozycje i sposoby obejmują co najmniej jedną substancję, taką jak tiabendazol, oksybendazol, mebendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, triklabendazol, febantel, lewamizol, pyrantel, morantel, prazikwantel, klosantel, klorsulon, aminoacetonitrylowa substancja czynna, lub aryloazol-2-ilocyjanoetyloaminowa substancja czynna.
W pewnych realizacjach, kompozycja weterynaryjna do podawania miejscowego opisana tutaj może zawierać C1-C10 alkohol lub ester, C10-C18 nasycony kwas tłuszczowy lub estry, C10-C18 mononienasycony kwas tłuszczowy lub ester, monoester lub diester alifatycznego kwasu dwuzasadowego (ang. aliphatic diacid, alifatycznego kwasu dikarboksylowego), monoestry glicerolu, diester glicerolu, triester glicerolu, glikol, eter glikolu, ester glikolu, węglan glikolu, poli(glikol etylenowy), monoeter poli(glikolu etylenowego), dieter poli(glikolu etylenowego), monoester poli(glikolu etylenowego), diester poli(glikolu etylenowego), lub ich mieszaninę jako składniki w farmaceutycznie lub weterynaryjnie dopuszczalnym nośniku lub rozcieńczalniku. W innych realizacjach, kompozycje mogą zawierać aceton,
PL 226 804 B1 acetonitryl, alkohol benzylowy, etanol, izopropanol, adypinian diizobutylu, adypinian diizopropylu, formal glicerolu, diglikol butylowy, eter n-butylowy diglikolu propylenowego, eter monoetylowy glikolu etylenowego, eter monometylowy glikolu etylenowego, eter monometylowy glikolu dipropylenowego, ciekłe glikole polioksyetylenowe, eter monometylowy glikolu propylenowego, eter monoetylowy glikolu propylenowego, izosorbid dimetylu, 2-pirolidon, N-metylopirolidon, eter monoetylowy glikolu dietylenowego, triacetyna, octan butylu, octan oktylu, węglan propylenu, węglan butylenu, sulfotlenek dimetylu, dimetyloformamid, dimetyloacetamid, lub dowolną ich kombinację w farmaceutycznie lub weterynaryjnie dopuszczalnym nośniku lub rozcieńczalniku. W zamierzeniu wynalazek nie obejmuje swoim zakresem żadnego wcześniej znanego produktu, procesu wytwarzania produktu, lub sposobu stosowania produktu tak, że Zgłaszający zastrzegają sobie prawo i niniejszym ujawniają zrzeczenie się każdego wcześniej znanego produktu, procesu, lub sposobu. Ponadto należy zaznaczyć, że wynalazek w zamierzeniu nie obejmuje swoim zakresem żadnego produktu, procesu, lub wytwarzania produktu lub sposobu stosowania produktu, który nie spełnia wymagań pisemnego opisu i kompetencji USPTO (35 U.S.C, §112, ustęp pierwszy) lub EPO (artykuł 83 EPC) tak, że Zgłaszający zastrzegają sobie prawo i niniejszym ujawniają zrzeczenie się każdego wcześniej opisanego produktu, sposobu wytwarzania produktu, lub sposobu stosowania produktu.
Te i inne realizacje są ujawnione w przedstawionym poniżej szczegółowym opisie lub są oczywiste na jego podstawie i są nim objęte.
SZCZEGÓŁOWY OPIS WYNALAZKU
Niniejszy opis przedstawia nowe i wynalazcze kompozycje zawierające co najmniej jeden związek 1-arylopirazolowy w kombinacji z co najmniej jednym związkiem będącym makrocyklicznym laktonem, co najmniej jednym regulatorem wzrostu owadów (IGR), i co najmniej jednym związkiem będącym lekiem przeciwko robakom razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
Opisane kompozycje mogą występować w rozmaitych postaciach odpowiednich dla różnych postaci podawania obejmujących, między innymi, preparaty do podawania doustnego, preparaty do wstrzykiwań, i preparaty do podawania miejscowego, skórnego lub podskórnego.
W pewnych realizacjach według wynalazku, kompozycje korzystnie mają postać, która jest odpowiednia do podawania miejscowego, które obejmuje preparaty do nakraplania, które są nakładane na zlokalizowany obszar na zwierzęciu. Wynalazek obejmuje także preparaty do wylewania miejscowego. Te preparaty nieoczekiwanie dostarczają skuteczne zabezpieczenie zwierzęcia zarówno przeciwko pasożytom zewnętrznym, jak i pasożytom wewnętrznym przez przedłużony okres czasu.
W jednym aspekcie, opisane zostały kompozycje do podawania miejscowego zawierające co najmniej jeden związek 1-arylopirazolowy w kombinacji z co najmniej jednym związkiem będącym makrocyklicznym laktonem, co najmniej jedną substancją czynną IGR, i co najmniej jednym związkiem będącym lekiem przeciwko robakom razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem,
W jednej realizacji, opisane kompozycje obejmują co najmniej jeden związek awermaktyny lub milbemycyny. W innej realizacji, co najmniej jeden związek awermaktyny lub milbemycyny zawarty w kompozycjach stanowi związek, taki jak abamektyna, dimadektyna, doramektyna, emamektyna, eprinomektyna, iwermektyna, latidektyna, lepimektyna, selamektyna, milbemektyna, milbemycyna D, moksydektyna lub nemadektyna.
Ujawniono również sposoby i zastosowania do leczenia i/lub profilaktyki pasożytniczych infekcji i infestacji u zwierząt, obejmujące podawanie zwierzęciu ujawnionych formulacji w skutecznej ilości.
Opisane rozwiązanie ma co najmniej następujące właściwości:
a) ujawnione są nowe kompozycje, które wykazują lepszą aktywność przeciwko pasożytom zwierzęcym zawierające co najmniej jeden związek 1-arylopirazolowy w kombinacji z co najmniej jednym związkiem będącym makrocyklicznym laktonem, co najmniej jednym IGR, i co najmniej jedną substancją czynną będącą lekiem przeciwko robakom, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnymi solami, solwatami lub hydratami, razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem;
b) preparaty weterynaryjne do stosowania miejscowego, które wykazują lepszą aktywność przeciwko pasożytom zwierzęcym zawierające co najmniej jeden związek 1-arylopirazolowy w kombinacji z co najmniej jedną substancją czynną będącą makrocyklicznym laktonem, co najmniej jednym IGR, i co najmniej jednym związkiem będącym lekiem przeciwko robakom,
PL 226 804 B1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalnymi solami, solwatami lub hydratami, razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem;
c) kompozycje weterynaryjne zawierające fipronil w kombinacji z co najmniej jedną substancją czynną będącą makrocyklicznym laktonem, co najmniej jednym regulatorem wzrostu owadów (IGR), i co najmniej jednym związkiem będącym lekiem przeciwko robakom, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnymi solami, solwatami lub hydratami, i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik;
d) kompozycje weterynaryjne zawierające fipronil w kombinacji z co najmniej jednym związkiem wybranym spośród takich jak abamektyna, dimadektyna, doramektyna, emamektyna, eprinomektyna, iwermektyna, latidektyna, lepimektyna, selamektyna, milbemektyna, milbemycyna D, moksydektyna lub nemadektyna, co najmniej jednym regulatorem wzrostu owadów (IGR), i co najmniej jednym związkiem będącym lekiem przeciwko robakom, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnymi solami, solwatami lub hydratami, i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik;
e) kompozycja weterynaryjna zawierające fipronil w kombinacji z co najmniej jednym związkiem wybranym spośród takich jak abamektyna, dimadektyna, doramektyna, emamektyna, eprinomektyna, iwermektyna, latidektyna, lepimektyna, selamektyna, milbemektyna, milbemycyna D, moksydektyna lub nemadektyna, co najmniej jednym związkiem IGR, który naśladuje hormony juwenilne lub który hamuje syntezę chityny, i co najmniej jednym związkiem będącym lekiem przeciwko robakom, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnymi solami, solwatami lub hydratami, i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik;
f) preparaty weterynaryjne do miejscowego nakraplania, zawierające fipronil w kombinacji z co najmniej jednym związkiem wybranym spośród takich jak abamektyna, dimadektyna, doramektyna, emamektyna, eprinomektyna, iwermektyna, latidektyna, lepimektyna, selamektyna, milbemektyna, milbemycyna D, moksydektyna lub nemadektyna, co najmniej jednym związkiem IGR, który naśladuje hormony juwenilne lub który hamuje syntezę chityny, i co najmniej jednym związkiem będącym lekiem przeciwko robakom, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnymi solami, solwatami lub hydratami, i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik;
g) sposoby leczenia lub zapobiegania pasożytniczym infekcjom i infestacjom u zwierzęcia zawierające podawanie skutecznej ilości kompozycji zawierającej co najmniej jeden związek
1-arylopirazolowy w kombinacji z co najmniej jedną substancją czynną będącą makrocyklicznym laktonem, co najmniej jednym związkiem IGR, i co najmniej jedną substancją czynną będącą lekiem przeciwko robakom, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnymi solami, solwatami lub hydratami, razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem;
h) zastosowanie kompozycji weterynaryjnych zawierających co najmniej jeden związek
1-arylopirazolowy w kombinacji z co najmniej jedną substancją czynną będącą makrocyklicznym laktonem, co najmniej jednym IGR, i co najmniej jednym związkiem będącym lekiem przeciwko robakom, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnymi solami, solwatami lub hydratami, razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem w zapobieganiu lub traktowaniu pasożytów zwierzęcych.
Stosowane w niniejszym ujawnieniu i w zastrzeżeniach patentowych terminy takie jak „obejmuje”, „obejmujący”, „zawierający” oraz „posiadający” i podobne mogą mieć znaczenie przypisane do nich w amerykańskim prawie patentowym i mogą oznaczać „zawiera”, „zawierający”, i podobne; termin „zasadniczo składający się z” lub „zasadniczo składa się z” analogicznie ma znaczenie przypisane mu w amerykańskim prawie patentowym i termin ten jest luźny, umożliwiając obecność większej ilości elementów niż jest cytowana, tak długo jak podstawowa lub nowa cecha charakterystyczna spośród tych, które są cytowane, nie ulega zmianie w wyniku obecności większej ilości elementów niż jest cytowana, lecz wyklucza realizacje według uprzedniego stanu techniki.
Należy także zauważyć, że w tym ujawnieniu i w zastrzeżeniach patentowych i/lub akapitach, związki według wynalazku w zamierzeniu obejmują wszystkie stereoizomery i formy krystaliczne, które obejmują formy uwodnione, formy polimorficzne i formy amorficzne stanowiące do 15% wagowych jego struktury krystalicznej.
Definicje
Terminy stosowanie w niniejszym opisie będą miały ich zwyczajowe w dziedzinie znaczenie, o ile nie wyspecyfikowano tego inaczej. Reszty organiczne wymienione w definicjach zmiennych dla
PL 226 804 B1 wzoru (I) lub (IA) stanowią - podobnie jak termin atom fluorowca - terminy zbiorowe dla poszczególnych zestawień indywidualnych członków grupy. Przedrostek Cn-Cm wskazuje w każdym przypadku możliwą liczbę atomów węgla w grupie.
Termin „zwierzę” stosowany w niniejszym opisie obejmuje wszystkie ssaki, ptaki i ryby, a także obejmuje wszystkie kręgowce, w tym ludzi. Zwierzęta obejmują, między innymi, ludzi, koty, psy, bydło, kurczaki, krowy, jeleniowate, kozy, konie, lamy, świnie, owce i jaki. Termin ten obejmuje także poszczególne zwierzę we wszystkich etapach jego rozwoju, obejmujących etapy embrionalne i płodowe.
Stosowany tu termin „alkil” dotyczy nasyconych prostołańcuchowych, rozgałęzionych, cyklicznych, pierwszorzędowych, drugorzędowych lub trzeciorzędowych węglowodorów obejmujących te zawierające od 1 do 20 atomów. W pewnych realizacjach, grupy alkilowe będą obejmowały C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6 lub C1-C4 grupy alkilowe. Przykłady C1-C10 alkili obejmują, między innymi, metyl, etyl, propyl, 1-metyloetyl, butyl, 1-metylopropyl, 2-metylopropyl, 1,1-dimetyloetyl, pentyl, 1-metylobutyl,
2-metylobutyl, 3-metylobutyl, 2,2-dimetylopropyl, 1-etylopropyl, heksyl, 1,1-dimetylopropyl, 1,2-dimetylopropyl, 1-metylopentyl, 2-metyIopentyl, 3-metylopentyl, 4-metylopentyl, 1,1-dimetylobutyl, 1,2-dimetylobutyl, 1,3-dimetylobutyl, 2,2-dimetylobutyl, 2,3-dimetylobutyl, 3,3-dimetylobutyl, 1-etylobutyl,
2-etylobutyl, 1,1,2-trimetylopropyl, 1,2,2-trimetylopropyl, 1-etylo-1-metylopropyl, 1-etylo-2-metylopropyl, heptyl, oktyl, 2-etyloheksyl, nonyl i decyl oraz ich izomery. C1-C4-alkil oznacza na przykład metyl, etyl, propyl, 1-metyloetyl, butyl, 1-metylopropyl, 2-metylopropyl lub 1,1-dimetyloetyl. Cykliczne grupy alkilowe, które są objęte terminem alkil obejmują grupy zawierające od 3 do 10 atomów węgla, które posiadają jeden lub wiele pierścieni skondensowanych. W pewnych realizacjach, grupy cykloalkilowe obejmują C4-C7 lub C3-C4 cykliczne grupy alkilowe. Nieograniczające przykłady grup cykloalkilowych obejmują adamantyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl i podobne.
Grupy alkilowe tu opisane mogą być niepodstawione lub podstawione przez jedną lub więcej reszt wybranych z grupy obejmującej grupy, takie jak alkil, atom fluorowca, fluorowcoalkil, hydroksyl, karboksyl, acyl, acyloksy, amino, alkilo- lub dialkiloamino, amido, aryloamino, alkoksy, aryloksy, nitro, cyjano, azydo, tiol, imino, grupa kwasu sulfonowego, siarczan (VI), sulfonyl, sulfanyl, sulfinyl, sulfamoil, grupa estrowa, fosfonyl, fosfinyl, fosforyl, grupa fosfinowa, grupa tioestrowa, tioeterowa, halogenek kwasowy, bezwodnik, oksym, hydrazyna, karbaminian, grupa kwasu fosfonowego, fosforan, fosfonian, lub dowolna inna możliwa grupa funkcyjna, która nie hamuje aktywności biologicznej związków przedstawionych w opisie, albo niezabezpieczona, lub zabezpieczona w razie potrzeby, co jest znane specjalistom w dziedzinie, na przykład, stosownie do nauk płynących z publikacji: Greene, i in., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley i Sons, wydanie trzecie, 1999, która jest niniejszym włączana na zasadzie odsyłacza.
Stosowany tu termin „alkenyl” dotyczy zarówno prostołańcuchowych, jak i rozgałęzionych łańcuchów węglowych, które zawierają co najmniej jedno wiązanie podwójne węgiel-węgiel. W pewnych realizacjach, grupy alkenylowe mogą obejmować C2-C20 grupy alkenylowe. W innych realizacjach, alkenyl obejmuje C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 lub C2-C4 grupy alkenylowe. W jednej realizacji alkenylu, liczba wiązań podwójnych wynosi od 1 do 3, w kolejnej realizacji alkenylu, liczba wiązań podwójnych wynosi jeden lub dwa. Rozważane są także inne zakresy wiązań podwójnych węgiel-węgiel i liczby atomów węgla w zależności od umiejscowienia reszty alkenylowej w cząsteczce. Grupy „C2-C10alkenylowe” mogą zawierać więcej niż jedno wiązanie podwójne w łańcuchu. Przykłady obejmują, między innymi, etenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-metyloetenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl,
1- metylo-1-propenyl, 2-metylo-1-propenyl, 1-metylo-2-propenyl, 2-metylo-2-propenyl; 1-pentenyl,
2- pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-metylo-1-butenyl, 2-metylo-1-butenyI, 3-metylo-1-butenyl,
1- metylo-2-butenyl, 2-metylo-2-butenyl, 3-metylo-2-butenyl, 1-metylo-3-butenyl, 2-metylo-3-butenyl,
3- metylo-3-butenyl, 1,1-dimetylo-2-propenyl, 1,2-dimetylo-1-propenyl, 1,2-dimetylo-2-propenyl, 1-etylo-1-propenyl, 1-etylo-2-propenyl, 1-heksenyl, 2-heksenyl, 3-heksenyl, 4-heksenyl, 5-heksenyl, 1-metylo-1-pentenyl, 2-metylo-1-pentenyl, 3-metylo-1-pentenyl, 4-metylo-1-pentenyl, 1-metylo-2-pentenyl,
2- metylo-2-pentenyl, 3-metylo-2-pentenyl, 4-metylo-2-pentenyI, 1-metylo-3-pentenyl, 2-metylo3- pentenyl, 3-metylo-3-pentenyl, 4-metylo-3-pentenyl, 1-metylo-4-pentenyl, 2-metylo-4-pentenyl,
3-metylo-4-pentenyl, 4-metylo-4-pentenyl, 1,1-dimetylo-2-butenyl, 1,1-dimetylo-3-butenyl, 1,2-dimetylo-1-butenyl, 1,2-dimetylo-2-butenyl, 1,2-dimetylo-3-butenyl, 1,3-dimetylo-1-butenyl, 1,3-dimetylo-2-butenyl, 1,3-dimetylo-3-butenyl, 2,2-dimetylo-3-butenyl, 2,3-dimetylo-1-butenyl, 2,3-dimetylo-2-butenyl, 2,3-dimetylo-3-butenyl, 3,3-dimetylo-1-butenyl, 3,3-dimetylo-2-butenyl, 1-etylo-1-butenyl, 1-etylo-2-butenyl, 1-etylo-3-butenyl, 2-etylo-1-butenyl, 2-etylo-2-butenyl, 2-etylo-3-butenyl, 1,1,2PL 226 804 B1
-trimetylo-2-propenyl, 1-etylo-1-metylo-2-propenyl, 1-etylo-2-metylo-1-propenyl i 1-etylo-2-metylo-2-propenyl.
Stosowany tu termin „cykloalkenyl” dotyczy jednowartościowych cyklicznych grup alkenylowych zawierających od 4 do 10 atomów węgla, korzystnie od 5 do 8 atomów węgla, posiadających jeden lub wiele pierścieni skondensowanych, w których pierścienie skondensowane mogą być pierścieniami cykloalkenylowymi lub nie pod warunkiem, że miejscem ich przyłączenia jest atom pierścienia cykloalkenylowego. Przykłady grup cykloalkenylowych obejmują, na zasadzie przykładu, cyklopenten-4-yl, cyklookten-5-yl i podobne. Alkenyl i grupy cykloalkenylowe mogą być niepodstawione lub podstawione jednym lub kilkoma podstawnikami, jak opisano powyżej dla alkilu.
Stosowany tu termin „alkinyl” dotyczy zarówno prostołańcuchowych, jak i rozgałęzionych łańcuchów węglowych, które zawierają co najmniej jedno wiązanie potrójne węgiel-węgiel. W jednej realizacji alkinylu, liczba wiązań potrójnych wynosi od 1 do 3; w kolejnej realizacji alkinylu, liczba wiązań potrójnych wynosi jedno lub dwa. W pewnych realizacjach, grupy alkinylowe obejmują C2-C20 grupy alkinylowe. W innych realizacjach, grupy alkinylowe mogą obejmować C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 lub C2-C4 grupy alkinylowe. Rozważane są także inne zakresy wiązań potrójnych węgiel-węgiel i liczby atomów węgla w zależności od umiejscowienia reszty alkenylowej w cząsteczce. Na przykład, termin „C2-C10-alkinyl”, stosowany w niniejszym opisie dotyczy prostołańcuchowej lub rozgałęzionej nienasyconej grupy węglowodorowej zawierającej od 2 do 10 atomów węgla i posiadającej co najmniej jedno wiązanie potrójne, takiej jak etynyl, prop-1-yn-1-yl, prop-2-yn-1-yl, n-but-1-yn-1-yl, n-but-1-yn-3-yl, n-but-1-yn-4-yl , n-but-2-yn-1-yl, n-pent-1-yn-1-yl, n-pent-1-yn-3-yl, n-pent-1-yn-4-yl, n-pent-1-yn-5-yl, n-pent-2-yn-1-yl, n-pent-2-yn-4-yl, n-pent-2-yn-5-yl, 3-metylobut-1-yn-3-yl, 3-metylobut-1-yn-4-yl, n-heks-1-yn-1-yl, n-heks-1-yn-3-yl, n-heks-1-yn-4-yl, n-heks-1-yn-5-yl, n-heks-1-yn-6-yl, n-heks-2-yn-1-yl, n-heks-2-yn-4-yl, n-heks-2-yn-5-yl, n-heks-2-yn-6-yl, n-heks-3-yn-1-yl, n-heks-3-yn-2-yl,
3- metylopent-1-yn-1-yl, 3-metylopent-1-yn-3-yl, 3-metylopent-1-yn-4-yl, 3-metylopent-1-yn-5-yl,
4- metylopent-1-yn-1-yl, 4-metylopent-2-yn-4-yl lub 4-metylopent-2-yn-5-yl i podobne.
Stosowany tu termin „fluorowcoalkil” dotyczy grupy alkilowej, jak tu zdefiniowana, która jest podstawiona przez jeden lub więcej atomów fluorowca. Na przykład C1-C4-fluorowcoalkil obejmuje, między innymi, chlorometyl, bromometyl, dichlorometyl, trichlorometyl, fluorometyl, difluorometyl, trifluorometyl, chlorofluorometyl, dichlorofluorometyl, chlorodifluorometyl, 1-chloroetyl, 1-bromoetyl,
1- fluoroetyl, 2-fluoroetyl, 2,2-difluoroetyl, 2,2,2-trifluoroetyl, 2-chloro-2-fluoroetyl, 2-chloro-2,2-difluoroetyl, 2,2-dichloro-2-fluoroetyl, 2,2,2-trichloroetyl, pentafluoroetyl i podobne.
Termin „fluoroalkil” stosowany w niniejszym opisie dotyczy alkilu, w którym jeden lub więcej atomów wodoru zostało zastąpionych przez atomy fluoru, na przykład, taki jak difluorometyl, trifluorometyl, 1-fluoroetyl, 2-fluoroetyl, 2,2-difluoroetyl, 2,2,2-trifluoroetyl, 1,1,2,2-tetrafluoroetyl lub pentafluoroetyl.
Stosowany tu termin „fluorowcoalkenyl” dotyczy grupy alkenylowej, jak tu zdefiniowana, która jest podstawiona przez jeden lub więcej atomów fluorowca.
Stosowany tu termin „fluorowcoalkinyl” dotyczy grupy alkinylowej, jak tu zdefiniowana, która jest podstawiona przez jeden lub więcej atomów fluorowca.
Stosowany tu termin „alkoksy” dotyczy grupy alkilo-O-, w której alkil ma powyżej podane znaczenie. Podobnie, stosowane tu terminy „alkenyloksy”, „alkinyloksy”, „fluorowcoalkoksy”, „fluorowcoa lkenyloksy”, „fluorowcoalkinyloksy”, „cykloalkoksy”, „cykloalkenyloksy”, „fluorowcocykloalkoksy”, i „fluorowcocykloalkenyloksy” dotyczą odpowiednio grup alkenylo-O-, alkinylo-O-, fluorowcoalkilo-O-, fluorowcoalkenylo-O-, fluorowcoalkinylo-O-, cykloalkilo-O-, cykloalkenylo-O-, fluorowcocykloalkilo-O-, i fluorowcocykloalkenylo-O-, w których alkenyl, alkinyl, fluorowcoalkil, fluorowcoalkenyl, fluorowcoalkinyl, cykloalkil, cykloalkenyl, fluorowcocykloalkil, i fluorowcocykloalkenyl mają powyżej podane znaczenia. Przykłady grup C1-C6-alkoksy obejmują, między innymi, metoksy, etoksy, C2H5-CH2O-, (CH3)2CHO, n- butoksy, C2H5-CH(CH3)O-, (CH3)2CH-CH2O-. (CH3)3CO-, n-pentoksy, 1-metylobutoksy,
2- metylobutoksy, 3-metylobutoksy, 1,1-dimetylopropoksy, 1,2-dimetylopropoksy, 2,2-dimetylopropoksy, 1-etylopropoksy, n-heksoksy, 1-metylopentoksy, 2-metylopentoksy, 3-metylopentoksy,
4-metylopentoksy, 1,1-dimetylobutoksy, 1,2-dimetylobutoksy, 1,3-dimetylobutoksy, 2,2-dimetylobutoksy, 2,3-dimetylobutoksy, 3,3-dimetylobutoksy, 1-etylobutoksy, 2-etylobutoksy, 1,1,2-trimetylopropoksy, 1,2,2-trimetylopropoksy, 1-etylo-1-metylopropoksy, 1-etylo-2-metylopropoksy i podobne.
Stosowany tu termin „aryl” dotyczy jednowartościowej aromatycznej grupy karbocyklicznej zawierającej od 6 do 14 atomów węgla, posiadającej jeden pierścień lub wiele pierścień skondensowanych. W pewnych realizacjach, grupy arylowe obejmują C6-C10 grupy arylowe. Grupy arylowe obejmu10
PL 226 804 B1 ją, między innymi, grupy, takie jak fenyl, bifenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, fenylocyklopropyl i indanyl. Grupy arylowe mogą być niepodstawione lub podstawione przez jedną lub więcej reszt wybranych spośród takich jak atom fluorowca, cyjano, nitro, hydroksy, merkapto, amino, alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, cykloalkenyl, fluorowcoalkil, fluorowcoalkenyl, fluorowcoalkinyl, fluorowcocykloalkil, fluorowcocykloalkenyl, alkoksy, alkenyloksy, alkinyloksy, fluorowcoalkoksy, fluorowcoalkenyloksy, fluorowcoalkinyloksy, cykloalkoksy, cykloalkenyloksy, fluorowcocykloalkoksy, fluorowcocykloalkenyloksy, alkilotio, fluorowcoalkilotio, cykloalkilotio, fluorowcocykloalkilotio, alkilosulfinyl, alkenylosulfinyl, alkinylosulfinyl, fluorowcoalkilosulfinyl, fluorowcoalkenylosulfinyl, fluorowcoalkinylosulfinyl, alkilosulfonyl, alkenylosulfonyl, alkinylosulfonyl, fluorowcoalkilosulfonyl, fluorowcoalkenylosulfonyl, fluorowcoalkinylosulfonyl, alkiloamino, alkenyloamino, alkinyloamino, di(alkilo)amino, di(alkenylo)amino, di(alkinylo)amino, lub trialkilosilil.
Stosowany tu termin „aralkil” dotyczy grupy arylowej, która jest związana z macierzystym związkiem poprzez dwurodnik - mostek alkilenowy, (-CH2-)n, w którym n oznacza 1-12 i, w którym termin „aryl” ma powyżej podane znaczenie.
Stosowany tu termin „heteroaryl” dotyczy jednowartościowej grupy aromatycznej zawierającej od 1 do 15 atomów węgla, korzystnie od 1 do 10 atomów węgla, która posiada jeden lub więcej heteroatomów, takich jak atom tlenu, atom azotu, i atom siarki w pierścieniu, korzystnie od 1 do 4 heteroatomów, lub od 1 do 3 heteroatomów. Heteroatomy, takie jak atom azotu i atom siarki mogą być opcjonalnie utlenione. Takie grupy heteroarylowe mogą zawierać jeden pierścień (np., pirydyl lub furyl) lub wiele pierścieni skondensowanych pod warunkiem, że miejscem przyłączenia jest atom z pierścienia heteroarylowego. Korzystne heteroaryle obejmują grupy, takie jak pirydyl, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, triazynyl, pirolil, indolil, chinolinyl, izochinolinyl, chinazolinyl, chinoksalinyl, furanyl, tiofenyl, furyl, pirolil, imidazolil, oksazolil, isoksazolil, izotiazolil, pirazolil, benzofuranyl i benzotiofenyl. Pierścienie heteroarylowe mogą być niepodstawione lub podstawione przez jedną lub więcej reszt, jak opisano powyżej dla arylu.
Stosowane tu terminy „heterocyklil”, „heterocykliczny” lub „heterocyklo” dotyczą całkowicie nasyconych lub nienasyconych grup cyklicznych, na przykład, takich jak 3 do 7 członowe grupy monocykliczne lub 4 do 7 członowe grupy monocykliczne; 7 do 11 członowe grupy bicykliczne, lub od 10 do 15 członowe tricykliczne systemy pierścieniowe, które zawierają jeden lub więcej heteroatomów, takich jak atom tlenu, atom siarki lub atom azotu w pierścieniu, korzystnie od 1 do 4 lub od 1 do 3 heteroatomów. Heteroatomy, takie jak atom azotu i atom siarki mogą być opcjonalnie utlenione, a heteroatomy takie jak atom azotu mogą być opcjonalnie przekształcone do postaci czwartorzędowych kationów. Grupa heterocykliczna może być przyłączona przy dowolnym heteroatomie lub atomie węgla pierścienia lub systemu pierścieniowego i może być niepodstawiona lub podstawiona przez jedną lub więcej reszt, jak opisano powyżej dla grup arylowych.
Przykładowe monocykliczne grupy heterocykliczne obejmują, między innymi, grypy, takie jak pirolidynyl, pirolil, pirazolil, oksetanyl, pirazolinyl, imidazolil, imidazolinyl, imidazolidynyl, oksazolil, oksazolidynyl, isoksazolinyl, isoksazolil, tiazolil, tiadiazolil, tiazolidynyl, izotiazolil, izotiazolidynyl, furyl, tetrahydrofuryl, tienyl, oksadiazolil, piperydynyl, piperazynyl, 2-oksopiperazynyl, 2-oksopiperydynyl, 2-oksopirolidynyl, 2-oksoazepinyl, azepinyl, 4-piperydonyl, pirydynyl, pirazynyl, pirymidynyl, pirydazynyl, tetrahydropiranyl, morfolinyl, tiamorfolinyl, sulfotlenek tiamorfolinylu, sulfon tiamorfolinylu, 1,3-dioksolan i tetrahydro-1,1-dioksotienyl, triazolil, triazynyl, i podobne.
Przykładowe bicykliczne grupy heterocykliczne obejmują, między innymi, grupy, takie jak indolil, benzotiazolil, benzoksazolil, benzodioksolil, benzotienyl, chinuklidynyl, chinolinyl, tetrahydroizochinol inyl, izochinolinyl, benzimidazolil, benzopiranyl, indolizynyl, benzofuryl, chromonyl, kumarynyl, benzopiranyl, cynnolinyl, chinoksalinyl, indazolil, pirolopirydyl, furopirydynyl (taki jak furo[2,3-c]pirydynyl, furo[3,2-b]pirydynyl] lub furo[2,3-b]pirydynyl), dihydroizoindolil, dihydrochinazolinyl (taki jak 3,4-dihydro-4-oksochinazolinyl), tetrahydrochinolinyl i podobne.
Przykładowe tricykliczne grupy heterocykliczne obejmują grupy, takie jak karbazolil, benzydolil, fenantrolinyl, akrydynyl, fenantrydynyl, ksantenyl, i podobne.
Alkoksykarbonyl dotyczy grupy takiej jak -C(-O)-O-alkil, w której grupa alkoksy ma powyżej podane znaczenie;
Atom fluorowca obejmuje atomy, takie jak atomy fluoru, chloru, bromu i jodu. Określenie „fluorowco” (np. jak zilustrowano w terminie fluorowcoalkil) dotyczy wszystkich stopni podstawienia od pojedynczego podstawienia do podstawienia perfluorowcowego (np. jak zilustrowano na przykładzie metylu jako chlorometyl (-CH2Cl), dichlorometyl (-CHCI2), trichlorometyl (-CCI3)).
PL 226 804 B1
Stereoizomery i formy polimorficzne
Specjalista w dziedzinie będzie sobie zdawał sprawę z tego, że pewne związki wchodzące w skład kompozycji według wynalazku mogą występować i być izolowane jako postacie optycznie czynne i racemiczne. Związki posiadające jedno lub więcej centrów chiralności, obejmujące centra znajdujące się na atomie siarki, mogą występować w postaci pojedynczych enancjomerów lub diastereoizomerów lub w postaci mieszanin enancjomerów i/lub diastereoizomerów. Na przykład, dobrze znane jest w dziedzinie to, że związki sulfotlenkowe mogą być optycznie czynne i mogą występować w postaci pojedynczych enancjomerów lub mieszanin racemicznych. Ponadto, związki wchodzące w skład kompozycji według wynalazku mogą zawierać jedno lub więcej centrów chiralności, co teor etycznie daje wiele izomerów optycznie czynnych. W przypadku, gdy związki wchodzące w skład kompozycji według wynalazku zawierają n centrów chiralności, to wówczas związki te mogą posiadać do 2n izomerów optycznych. Niniejszy wynalazek obejmuje specyficzne enancjomery lub diastereoizomery każdego związku, jak również mieszaniny różnych enancjomerów i/lub diastereoizomerów związków według opisu, które posiadają użyteczne właściwości tu opisane. Postacie optycznie czynne mogą być otrzymywane, na przykład, na drodze rozdzielania postaci racemicznych z wykorzystaniem technik selektywnej krystalizacji, na drodze syntezy z optycznie czynnych prekursorów, na drodze syntezy chiralnej, poprzez rozdział chromatograficzny z zastosowaniem chiralnej fazy stacjonarnej lub z wykorzystaniem rozdziału enzymatycznego.
Związki wchodzące w skład kompozycji według niniejszego wynalazku mogą także występować w różnych postaciach stałych, takich jak różne formy krystaliczne lub w postaci amorficznego ciała stałego. Niniejszy wynalazek obejmuje różne formy krystaliczne, jak również formy amorficzne opisanych związków wykorzystywanych w realizacji wynalazku.
Ponadto, związki wchodzące w skład kompozycji według wynalazku mogą występować w postaci hydratów lub solwatów, w których w postaci krystalicznej z cząsteczką związana jest pewna stechiometryczna ilość wody lub rozpuszczalnika. Kompozycje według wynalazku mogą zawierać hydraty i solwaty substancji czynnych.
Sole
Zakresem wynalazku objęte są także sole z kwasami lub zasadami, w stosownych przypadkach, związków wykorzystywanych w wynalazku niniejszym przewidzianych.
Stosowany tu termin „kwas” dotyczy wszystkich farmaceutycznie dopuszczalnych kwasów nieorganicznych lub organicznych. Kwasy nieorganiczne obejmują kwasy mineralne jak kwasy fluorowcowodorowe, takie jak kwas bromowodorowy i kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy (VI), kwasy fosforowe i kwas azotowy (V). Kwasy organiczne obejmują wszystkie farmaceutycznie dopuszczalne alifatyczne, alicykliczne i aromatyczne kwasy karboksylowe, kwasy dikarboksylowe, kwasy trikarboksylowe i kwasy tłuszczowe. W jednej realizacji, kwasy te stanowią prostołańcuchowe lub rozgałęzione, nasycone lub nienasycone C1-C20 alifatyczne kwasy karboksylowe, które są opcjonalnie podstawione przez atom fluorowca lub przez grupy hydroksylowe, lub C6-C12 aromatyczne kwasy karboksylowe.
Przykłady takich kwasów obejmują kwasy, takie jak kwas węglowy, kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas izopropionowy, kwas Walerianowy, α-hydroksykwasy, takie jak kwas glikolowy i kwas mlekowy, kwas chlorooctowy, kwas benzoesowy, kwas metanosulfonowy i kwas salicylowy.
Przykłady kwasów dikarboksylowych obejmują kwas szczawiowy, kwas jabłkowy, kwas bursztynowy, kwas winowy, kwas fumarowy, i kwas maleinowy. Przykładem kwasu trikarboksylowego jest kwas cytrynowy. Kwasy tłuszczowe obejmują wszystkie farmaceutycznie dopuszczalne nasycone lub nienasycone alifatyczne lub aromatyczne kwasy karboksylowe posiadające od 4 do 24 atomów węgla. Przykłady obejmują kwasy, takie jak kwas masłowy, kwas izomasłowy, kwas sec-masłowy, kwas laurynowy, kwas palmitynowy, kwas stearynowy, kwas oleinowy, kwas linolowy, kwas linolenowy, i kwas fenylostearynowy. Inne kwasy obejmują kwas glukonowy, kwas glikoheptonowy i kwas laktobionowy.
Stosowany tu termin „zasada” obejmuje wszystkie farmaceutycznie dopuszczalne zasady nieorganiczne lub organiczne, takie jak wodorotlenki, węglany lub wodorowęglany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych. Sole utworzone z takimi zasadami obejmują, na przykład, sole metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, obejmujące, między innymi, sole litu, sodu, potasu, magnezu lub wapnia. Sole utworzone z zasadami organicznymi obejmują sole z typowymi aminami węglowodorowymi i heterocyklicznymi, które obejmują, na przykład, sole amoniowe (NH4+), sole alkilo- i dialkiloamoniowe, oraz sole cyklicznych amin, takich jak morfolina i piperydyna.
1-arylopirazole jako klasa związków chemicznych są dobrze znane w dziedzinie, i stwierdzono, że niektóre związki z tej klasy są silnie aktywne przeciwko szerokiemu zakresowi szkodników i paso12
PL 226 804 B1 żytów, które są szkodliwe dla zwierząt i roślin. Na przykład, pochodne 1-arylopirazolowe są znane w dziedzinie jako środki do zapobiegania, leczenia lub kontrolowania inwazji pasożytów zewnętrznych u ssaków, takich jak koty, psy i bydło. Pewne 1-arylopirazole i ich zastosowanie przeciwko szkodnikom są opisane w zgłoszeniach patentowych St. Zjedn. Ameryki nr US 2008/0132487 i US 2008/0031902; w opisach patentowych St. Zjedn. Ameryki nr US 4,963,575; US 5,122,530; US 5,232,940; US 5,236,938; US 5,246,255; US 5,547,974; US 5,567,429; US 5,576,429; US 5,608,077; US 5,714,191;
US 5,814,652; US 5,885,607; US 5,567,429; US 5,817,688; US 5,885,607; US 5,916,618;
US 5,922,885; US 5,994,386; US 6,001,384; US 6,010,710; US 6,057,355; US 6,069,157;
US 6,083,519; US 6,090,751; US 6,096,329; US 6,124,339; US 6,180,798; US 6,335,357;
US 6,350,771; US 6,372,774; US 6,395,906; US 6,413,542; US 6,685,954; i US 7,468,381, US 7,517,877, i US 7,514,561; i w europejskich opublikowanych opisach patentowych nr EP 0 234 119, EP 0 295 117, EP 0 352 944, EP 0 500 209, EP 0 780 378, EP 0 846 686, i EP 0 948 485, które wszystkie są tu wprowadzone na zasadzie odsyłacza w całości.
Związki z rodzin zdefiniowanych w tych patentach są wyjątkowo aktywne, a jeden z tych związków, 5-amino-3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-trifluorometylosulfinylopirazol, lub fipronil, jest szczególnie skuteczny przeciwko szkodnikom, obejmującym pchły i kleszcze.
W jednej realizacji, przedstawione zostały kompozycje, które zawierają co najmniej jeden związek 1-arylopirazolowy o wzorze (I):
w którym:
R1 oznacza atom wodoru, cyjano, nitro, atom fluorowca, R3, R8, formyl, -C(O)R8, -C(O)OR8,
-C(O)NR9R10, -C(=NOH)NH2, -C(=NNH2)R9, lub -C(S)NH2;
R2 oznacza R8, atom fluorowca, cyjano, nitro, -SCN, 4-5-dicyjanoimidazol-2-il, lub -S(O)mR11;
R3 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, alkil, fluorowcoalkil, OH, OR8, S(O)mR11, -C(O)R8,
-C(O)OR8, NR9R10, -N=C(R9)(R14), -N=C(R10)-Z-(R9), -N=C(R10)-NR9R10, -N(R8)-C(R10)=NR9, -N(R11)C(O)CR15R10R11, -N(R11)C(O)aryI, -N(R11)C(O)heteroaryl lub -N(R11,)C(O)OR10;
R4, R5 i R7 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom fluorowca, alkil, fluorowcoalkil, cyjano lub nitro;
R6 oznacza atom fluorowca, alkil, fluorowcoalkil, alkoksy, fluorowcoalkiloksy, cyjano, nitro, -C(O)R12, -S(O)nR12 lub SF5;
X oznacza atom azotu lub C-R13;
Z oznacza atom O, S(O)m lub NR9;
R9 oznacza alkil lub fluorowcoalkil;
R9 oznacza atom wodoru, alkil, fluorowcoalkil lub alkoksy;
R10 oznacza atom wodoru, alkil, fluorowcoalkil, alkoksy, lub -C(O)R8;
R11 oznacza alkil, fluorowcoalkil, alkenyl, fluorowcoalkenyl, alkynyl, fluorowcoalkynyl, alkoksyalkil, lub fluorowcoalkoksyalkil;
R12 oznacza alkil lub fluorowcoalkil;
R13 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, cyjano, nitro, alkil, fluorowcoalkil, alkoksy lub fluorowcoalkoksy;
R14 oznacza opcjonalnie podstawiony aryl lub opcjonalnie podstawiony heteroaryl;
PL 226 804 B1
R15 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, alkoksy, fluorowcoalkoksy, alkoksyalkil, fluorowcoalkoksyalkil, formyloksy, alkilokarbonyloksy, fluorowcoalkilokarbonyloksy, alkilotio, fluorowcoalkilotio, alkilosulfinyl, fluorowcoalkilosulfinyl, alkilosulfonyl, fluorowcoalkilosulfonyl, alkiloamino, dialkiloamino, fluorowcoalkiloamino, di(fluorowcoalkilo)amino, aryloksy lub aryloalkoksy; przy czym wymienione alkil, fluorowcoalkil, alkoksy, są opcjonalnie podstawione przez alkil, fluorowcoalkil, alkoksy, aryl, lub heteroaryl; a wymienione aryl lub heteroaryl są opcjonalnie podstawione przez jedną lub więcej grup wybranych spośród takich jak alkil, fluorowcoalkil, aryl, atom fluorowca, C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, -C(S)NH2, lub -S(O)mR11 m oznacza 0, 1 lub 2; i n oznacza 0, 1 lub 2; lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, hydrat lub solwat; w kombinacji z co najmniej jedną substancją czynną będącą makrocyklicznym laktonem, co najmniej jednym związkiem IGR, i co najmniej jednym związkiem będącym lekiem przeciwko robakom, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnymi solami, hydratami lub solwatami, razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
W jednej realizacji, opis ujawnia kompozycję, która zawiera 1-arylopirazol o wzorze (I), w którym R, oznacza cyjano, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, -C(=NOH)NH2, -C(=NNH2)R9, lub -C(S)NH2, a wszystkie inne zmienne mają takie znaczenia jak zdefiniowano powyżej.
W innej realizacji, opis ujawnia kompozycję zawierającą 1-arylopirazol o wzorze (I), w którym R3 oznacza alkil lub fluorowcoalkil.
W jednej realizacji, opis ujawnia kompozycję zawierającą 1-arylopirazol o wzorze (I), w którym:
R1 oznacza cyjano, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, -C(=NOH)NH2, -C(=NNH2)R9, lub -C(S)NH2; i
R2 oznacza -SCN, 4-5-dicyjanoimidazol-2-il, lub -S(O)mR11.
W innej realizacji, opis ujawnia kompozycję zawierającą 1-arylopirazol o wzorze (I), w którym:
R1 oznacza cyjano, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, -C(=NOH)NH2, -C(=NNH2)R9, lub -C(S)NH2;
R2 oznacza -SCN, 4-5-dicyjanoimidazol-2-il, lub -S(O)mR11; i
R3 oznacza alkil, fluorowcoalkil lub NR9R10.
W innej realizacji, ujawnia się kompozycję zawierającą 1-arylopirazol o wzorze (I), w którym:
R1 oznacza cyjano;
R2 oznacza -SCN, 4-5-dicyjanoimidazol-2-il, lub -S(O)mR11; i
R3 oznacza-N=C(R9)(R14), -N=C(R10)-Z-(R9), -N=C(R10)-NR9R10, -N(R8)-C(R10)=NR9.
W innej realizacji, opis ujawnia kompozycję zawierającą 1-arylopirazol o wzorze (I), w którym:
R1 oznacza cyjano;
R2 oznacza -SCN, 4-5-dicyjanoimidazol-2-il, lub -S(O)mR11; i
R3 oznacza -N(R11)C(O)CR15R10R11, -N(R11)C(O)aryl, -N(Rn)C(O)heteroaryl lub -N(R11)C(O)OR10.
W jeszcze innej realizacji, opis ujawnia kompozycję zawierającą 1-arylopirazol o wzorze (I), w którym:
R1 oznacza cyjano;
R2 oznacza -SCN, 4-5-dicyjanoimidazol-2-il, lub -S(O)mR11;
R3 oznacza alkil, fluorowcoalkil lub NR9R10;
R4, R5 i R7 niezależnie oznaczają atom wodoru, lub atom fluorowca; i
X oznacza C-R13.
W innej realizacji, opis ujawnia kompozycję zawierającą 1-arylopirazol o wzorze (I), w którym:
R1 oznacza cyjano;
R2 oznacza -SCN, 4-5-dicyjanoimidazol-2-il, lub -S(O)mR11;
R3 oznacza C1-C4alkil lub C1-C4fluorowcoalkil;
R6, oznacza atom fluorowca, fluorowcoalkil lub SF5; i
X oznacza C-R13.
W jednej realizacji, opis ujawnia kompozycję zawierającą 1-arylopirazol o wzorze (I), w którym:
R1 oznacza cyjano;
R2 oznacza -S(O)mR11;
R3 oznacza C1-C4alkil, C1-C4fluorowcoalkil, lub NR9R10;
R4, R5 i R7 niezależnie oznaczają atom wodoru, lub atom fluorowca;
R6 oznacza atom fluorowca, C1-C4alkil, C1-C4fluorowcoalkil, lub SF5;
X oznacza C-R13; i
R13 oznacza atom fluorowca lub C1-C4fluorowcoalkil.
PL 226 804 B1
W innej realizacji, opis ujawnia kompozycję zawierającą 1-arylopirazol o wzorze (I), w którym:
R1 oznacza cyjano;
R2 oznacza -S(O)mR11;
R3 oznacza -NH2;
R4, R5 i R7 niezależnie oznaczają atom wodoru, lub atom fluorowca;
R6 oznacza C1-C4alkil, C1-C4fluorowcoalkil, lub SF5;
X oznacza C-R13; i
R13 oznacza atom wodoru lub atom fluorowca.
W jeszcze innej realizacji kompozycji, zawiera ona 1-arylopirazol o wzorze (I), w którym;
R1 oznacza cyjano;
R2 oznacza -S(O)mR11;
R3 oznacza metyl, etyl, propyl, lub C1-C4fluorowcoalkil;
R4 oznacza atom fluorowca;
R5 i R7 oznaczają atom wodoru;
R6 oznacza C1-C4fluorowcoalkil;
X oznacza C-R13;
R11 oznacza -CF3, -CCIF2, lub CFCI2; i R13 oznacza atom fluorowca.
W jeszcze innej realizacji, opis ujawnia kompozycję zawierającą 1-arylopirazol o wzorze (I), w którym:
R1 oznacza cyjano;
R2 oznacza -S(O)mR11;
R3 oznacza metyl lub etyl;
R4 oznacza chloro lub fluoro;
R5 i R7 oznaczają atom wodoru;
R6 oznacza -CF3;
X oznacza C-R13;
R11 oznacza -CFCl2 lub CF3; i R13 oznacza chloro lub fluoro.
W innej realizacji, opis ujawnia kompozycję zawierającą 1-aryloalkil lub 5-fluorowcoalkilopirazol o poniższym wzorze (IA):
lub jego sól, w którym:
R2a oznacza -S(O)mR11a;
R3a oznacza metyl, etyl lub C1-C4fluorowcoalkil; R4a oznacza atom fluorowca;
R6a oznacza C1-C4alkil lub C1-C4fluorowcoalkil; R13a oznacza atom fluorowca;
R11a oznacza C1-C4fluorowcoalkil; i
PL 226 804 B1 m oznacza 0, 1 lub 2; lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, hydrat lub solwat; w kombinacji z co najmniej jedną substancją czynną będącą makrocyklicznym laktonem, co najmniej jednym związkiem IGR, i co najmniej jednym związkiem będącym lekiem przeciwko robakom, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnymi solami, hydratami lub solwatami, razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
Związki o wzorze (IA), jak również sposób wytwarzania tych związków są opisane w zgłoszeniu patentowym St. Zjedn. Ameryki nr US 2008/0031902 A1 oraz w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr US 7,759,381, Lee i in., które są tu wprowadzone na zasadzie odsyłacza w całości.
W innej realizacji, opis ujawnia kompozycję, która zawiera 1-arylo-5-alkilopirazol o wzorze (IA), w którym:
R2a oznacza -S(O)mR11a;
R3a oznacza metyl, lub etyl;
R4a oznacza atom fluorowca;
R6a oznacza C1-C4fluorowcoalkil;
R13a oznacza atom fluorowca;
R11a oznacza-CF3, -CCIF2, lub -CFCI2; i m oznacza 0, 1 lub 2.
W innej realizacji, opis ujawnia kompozycję, która zawiera 1-arylo-5-alkilopirazol o wzorze (IA), w którym:
R2a oznacza -S(O)mR11a;
R3a oznacza metyl, lub etyl;
R4a oznacza atom fluorowca;
R6a oznacza C1-C4fluorowcoalkil;
R13a oznacza atom fluorowca;
R11a oznacza -CF3, -CCIF2, lub -CFCl2; i m oznacza 0, 1 lub 2.
W jeszcze innej realizacji opisanej realizacji, dostarczona jest kompozycja, która zawiera 1-arylo-5-alkilopirazoI o wzorze (IA), w którym:
R2a oznacza -S(O)mR11a;
R3a oznacza metyl;
R4a oznacza -Cl;
R6a oznacza -CF3;
R13a oznacza -F;
R11a oznacza -CFCl2 lub CF3; i m oznacza 0, 1 lub 2.
W korzystnej realizacji, ujawnione są kompozycje do leczenia lub zapobiegania infekcjom lub infestacjom pasożytniczym u zwierzęcia, zawierające co najmniej jeden związek 1-arylopirazolowy, co najmniej jedną substancją czynną będącą makrocyklicznym laktonem, co najmniej jeden IGR, i co najmniej jeden związek będący lekiem przeciwko robakom razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, w których związkiem 1-arylopirazolowym oznacza 1-[2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo]-3-cyjano-4-trifIuorometylosulfinylo-5-aminopirazol, który jest także znany jako fipronil.
Makrocykliczne związki laktonowe są również dobrze znane w dziedzinie i są one dostępne w handlu lub można je otrzymać na drodze syntezy. Jeśli chodzi o awermektyny, iwermektynę i abamektynę, powołać się można, na przykład, na pracę pt. „Ivermectin and Abamectin, 1989, M.H. Fischer i H. Mrozik, William C. Campbell, opublikowaną przez wydawnictwo Springer Verlag., pracę „Macrocyclic Lactones in Antiparasitic Therapy”, 2002, J Vercruysse i RS Rew opublikowaną przez wydawnictwo CABI Publishing lub Albers-Schonberg i in. (1981), „Avermectins Structure Determination”, J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221. Informacje na temat doramektyny zawiera „Veterinary Parasitology”, tom 49, nr 1, lipiec 1993, 5-15. W przypadku milbemycyn, odwołać się można do, między innymi, pracy Daviesa H.G. i in., 1986, „Avermectins and Milbemicins”, Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozika H. i in., 1983, „Synthesis of Milbemycins from Avermectins”, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336, opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr US 4,134,973 i europejskiego opisu patentowego nr EP 0 677 054, z których wszystkie są tu włączone na zasadzie odsyłacza.
Makrocykliczne laktony są produktami naturalnymi lub są ich półsyntetycznymi pochodnymi. Struktury awermektyny i milbemycyny są blisko spokrewnione, np., w obu przypadkach występuje złożony 16-członowy makrocykliczny pierścień laktonowy; milbemycyny nie posiadają grupy glikozy16
PL 226 804 B1 dowej właściwej awermektynom. Naturalne produkty awermektyn ujawnione są w opisie patentowym
St. Zjedn. Ameryki nr US 4,310,519, Albers-Schonberg i in., a 22,23-dihydrozwiązki awermektyny ujawnione są w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr US 4,199,569, Chabala i in. Wspomina się również między innymi opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr US 4,468,390, Kitano; opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr US 5,824,653, Beuvry i in.; europejskie zgłoszenie patentowe nr EP 0 007 812 A1, brytyjski opis patentowy nr UK 1 390 336, europejski opis patentowy nr EP 0 002 916 i nowozelandzki opis patentowy nr NZ 237 086, Ancare, Naturalnie występujące milbemycyny przedstawił Aoki i in., opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr US 3,950,360, jak również różne odnośniki literaturowe cytowane w „The Merck Index” wyd. 12., S. Budavari, red., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996). Latidektyna została opisana w „International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)”, WHO Drug Information, tom 17, nr 4, str. 263-286, (2003). Półsyntetyczne pochodne tych klas związków są dobrze znane w dziedzinie i zostały przedstawione, na przykład, w opisach patentowych St. Zjedn. Ameryki nr US 5,077,308, US 4,859,657, US 4,963,582, US 4,855,317, US 4,871,719, US 4,874,749, US 4,427,663, US 4,310,519, US 4,199,569, US 5,055,596, US 4,973,711, US 4,978,677, US 4,920,148 oraz europejskim opisie patentowym nr EP 0 667 054, wszystkie włączone tu na zasadzie odsyłacza.
W korzystnej realizacji, przedstawione kompozycje zawierają co najmniej jeden związek 1-arylopirazolu w połączeniu z co najmniej jednym związkiem awermektyny lub milbemycyny, co najmniej jednym związkiem IGR i co najmniej jedną substancją czynną będącą lekiem przeciwko robakom. Substancje czynne awermektyny i milbemycyny obejmują, między innymi, abamektynę, dimadektynę, doramektynę, emamektynę, eprinomektynę, iwermektynę, latidektynę, lepimektynę, selamektynę, milbemektynę, milbemycynę D, oksym milbemycyny, moksydektynę lub nemadektynę lub mieszaniny tych substancji czynnych.
Klasa środków roztoczobójczych lub środków owadobójczych znanych jako regulatory wzrostu owadów (IGR) jest dobrze znana w dziedzinie i reprezentuje szeroki zakres różnych klas związków chemicznych. Związki IGR korzystnie występują w opisanych kompozycjach celem nadania im wysokiej skuteczności przeciwko pasożytom zewnętrznym. Związki te działają poprzez zakłócanie rozwoju lub wzrostu szkodliwych owadów. Na przykład, niektóre związki IGR działają poprzez blokowanie rozwoju stadiów niedojrzałych (jaj i larw) w stadia dorosłe lub poprzez hamowanie syntezy chityny. Niektóre związki z klasy IGR naśladują hormony juwenilne. Regulatory wzrostu owadów są opisane, na przykład, w opisach patentowych St. Zjedn. Ameryki nr US 3,748,356; US 3,818,047; US 4,225,598; US 4,798,837; US 4,751,225, w europejskim opisie patentowym nr EP 0 179 022 lub w brytyjskim opisie patentowym nr UK 2 140 010, jak również w opisach patentowych St. Zjedn. Ameryki nr US 6,096,329 i US 6,685,954 (wszystkie włączone tu na zasadzie odsyłacza). Przykłady regulatorów IGR odpowiednie do zastosowania w opisanych kompozycjach obejmują, między innymi związki, takie jak azadirachtyna, diofenolan, fenoksykarb, hydropren, kinopren, metopren, piryproksyfen, tetrahydroazadirachtyna, 4-chloro-2-(2-chloro-2-metylopropylo)-5-(6-jodo-3-pirydylometoksy)pirydyzyn-3-(2H)-on, cyromazyna, chlorfluazuron, diflubenzuron, fluazuron, flucykloksuron, flufenoksuron, heksaflumuron, lufenuron, tebufenozyd, teflubenzuron, triflumuron, nowaluron, 1-(2,6-difluorobenzoilo)-3-(2-fluoro-4-trifluorometylo)fenylomocznik, 1-(2,6-difluorobenzoilo)-3-(2-fluoro-4-trifluorometylo)fenylomocznik, 1-(2,6-difluorobenzoilo)-3-(2-fluoro-4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksy)fenylomocznik i 1-(2,6-difluorobenzoilo)-3-(2-fluoro-4-trifluorometylo)fenylomocznik.
W niektórych korzystnych realizacjach, kompozycje zawierają metopren w tym (S)-metopren , piryproksyfeny, hydropren, cyromazynę i lufenuron.
W kompozycjach stosować można różne typy środków przeciwko robakom (oprócz jednego lub więcej makrocyklicznych Iaktonów). W pewnych realizacjach, kompozycje mogą zawierać jeden lub więcej środków przeciwko nicieniom w tym, między innymi, benzimidazol, imidazotiazol, tetrahydropirymidynę, organofosforanowe substancje czynne, lub mieszaniny tych substancji czynnych. W pewnych realizacjach, w kompozycjach można uwzględnić benzimidazole w tym, między innymi, tiabendazol, kambendazol, parbendazol, oksybendazol, mebendazol, flubendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, cyklobendazol, triklabendazol, febantel, tiofanat i jego analog o,o-dimetylowy.
W innych realizacjach, kompozycje mogą zawierać związki imidazotiazolu w tym, między innymi, tetramizol, lewamizol i butamizol. W jeszcze innych realizacjach, kompozycje mogą zawierać tetrahydropirymidynowe substancje czynne w tym, między innymi, pyrantel, oksantel i morantel.
W jeszcze innych realizacjach, kompozycje mogą zawierać związki przeciwko nicieniom fenotiazynę, piperazynę jako związek neutralny i w różnych formach soli, dietylokarbamazynę, fenole takie
PL 226 804 B1 jak disofenol, związki arsenowe takie jak arsenamid, etanolaminy takie jak befenium, thenium closylate, i metyrydyna; barwniki cyjaninowe w tym chlorek pyrvinium, pamonian pyrvinium i jodek ditiazan iny; izotiocyjaniany w tym bitoskanat, sól sodowa suraminu, ftalofyn i różne produkty naturalne w tym, między innymi, higromycyna B, a-santonina i kwas kainowy.
W innych realizacjach, kompozycje mogą zawierać środki przeciwko przywrom. Odpowiednie środki przeciwko przywrom obejmują, między innymi, miracyle takie jak miracyl D i mirasan; prazikwantel, klonazepam i jego pochodną 3-metylową, oltipraz, lukanton, hykanton, oksamnichinę, amoskanat, nirydazol, nitroksynil, różne związki bisfenolu znane w dziedzinie w tym heksachlorofen, bitionol, sulfotlenek bitionolu i menichlofolan; różne związki salicyloanilidu w tym tribromsalan, oksyklozanid, klioksanid, rafoksanid, brotianid, bromoksanid i klosantel; triklabendazol, diamfenetid, klorsulon, hetolin i emetynę.
W kompozycjach można także korzystnie zastosować związki przeciwko tasiemcom w tym, między innymi, arekolinę w formach różnych soli, bunamidynę, niklozamid, nitroskanat, paromomycynę i paromomycynę II.
W pewnych realizacjach, środkiem przeciwko robakom w kompozycjach może być biologicznie czynny peptyd lub białko w tym, między innymi, depsipeptydy, które działają na połączenie nerwowomięśniowe, stymulując receptory presynaptyczne należące do rodziny receptorów sekretyn, prowadząc do paraliżu i śmierci pasożytów. W jednej szczególnej realizacji depsipeptydu, depsipeptydem jest emodepsyd (patrz Willson i in., Parasitology, styczeń 2003, 126 (część l): 79-86).
W innej realizacji, w kompozycjach uwzględnić można kwas nodulisporowy i jego pochodne (klasa znanych środków roztoczobójczych, przeciwko robakom, przeciwpasożytniczych i owadobójczych).
Związki te stosowane są do leczenia lub zapobiegania infekcji u ludzi i zwierząt i zostały przedstawione na przykład, w opisach patentowych St. Zjedn. Ameryki nr US 5,399,582, US 5,962,499, US 6,221,894 i US 6,399,786, z których wszystkie są włączone tu na zasadzie odsyłacza w całości. Kompozycje mogą zawierać jedną lub więcej spośród znanych w dziedzinie pochodnych kwasu nodulisporowego, w tym wszystkie stereoizomery, takie jak te opisane w cytowanej powyżej literaturze.
W innej realizacji, w kompozycjach uwzględnić można związki przeciwko robakom, z klasy aminoacetonitryli (AAD), związków takich jak monepantel (ZOLVIX) i tym podobnych. Związki te przedstawiono, na przykład, w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym nr WO 2004/024704; Sager i in., Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54; Kaminsky i in., Nature, tom 452, 13 marca 2008, 176-181. Kompozycje mogą także obejmować związki aryloazol-2-ilocyjanoetyloaminowe, takie jak te przedstawione w zgłoszeniu patentowym St. Zjedn. Ameryki nr US 2008/0312272, Soll i in. i te opisane w zgłoszeniu patentowym St. Zjedn. Ameryki nr US 12/618,308, oraz pochodne tioamidowe tych związków, jak opisano w zgłoszeniu patentowym St. Zjedn. Ameryki nr US 12/582,486, złożonym 20 października 2009, z których wszystkie włączono tu na zasadzie odsyłacza.
Kompozycje można także połączyć ze związkami paraherkwamidu i pochodnymi tych związków, w tym derkwantelem (patrz Ostlind i in., Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61; i Ostlind i in., Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408). Rodzina związków paraherkwamidu to znana w dziedzinie klasa związków obejmujących rdzeń spirodioksepinoindolowy o aktywności przeciwko pewnym pasożytom (patrz Tet. Lett. 1981, 22, 135; J. Antibiotics 1990, 43, 1380, i J. Antibiotics 1991, 44, 492). Ponadto, znana jest również rodzina strukturalnie pokrewnych związków markfortyny, takich jak markfortyny A-C, i można je połączyć z preparatami według wynalazku (patrz J. Chem. Soc. - Chem. Comm. 1980, 601 i Tet. Lett. 1981, 22, 1977). Dalsze odniesienia do pochodnych paraherkwamidu można znaleźć, na przykład, w międzynarodowych zgłoszeniach patentowych nr WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01/076370, WO 09/004432 i opisach patentowych St. Zjedn. Ameryki nr US 5,703,078 i US 5,750,695, z których wszystkie włączone są na zasadzie odsyłacza w całości.
W innej realizacji, kompozycje mogą korzystnie zawierać jeden lub więcej związków z klasy związków izoksazoliny. Te substancje czynne opisano w międzynarodowych zgłoszeniach patentowych nr WO 2007/079162, WO 2007/075459 i zgłoszeniu patentowym St. Zjedn. Ameryki nr US 2009/0133319, międzynarodowym zgłoszeniu patentowym nr WO 2007/070606 i zgłoszeniu patentowym St. Zjedn. Ameryki nr US 2009/0143410, międzynarodowych zgłoszeniach patentowych nr WO 2009/003075, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2005/085216 i zgłoszeniu patentowym St. Zjedn. Ameryki nr US 2007/0066617 oraz międzynarodowym zgłoszeniu patentowym nr WO 2008/122375, z których wszystkie włączono tu na zasadzie odsyłacza w całości.
PL 226 804 B1
W jednej realizacji, ujawniona jest kompozycja zawierająca co najmniej jeden 1-arylopirazol o wzorze (I) lub (IA) w połączeniu z co najmniej jedną substancją czynną w postaci awermektyny lub milbemycyny, co najmniej jednym związkiem IGR i co najmniej jednym spośród takich jak benzimidazolowy lek przeciwko robakom, imidazotiazolowy lek przeciwko robakom, tetrahydropirymidynowy lek przeciwko robakom, lewamizol, pyrantel lub prazikwantel, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
W innej realizacji, ujawniona jest kompozycja zawierająca co najmniej jeden 1-arylopirazol o wzorze (I) lub (IA) w połączeniu z co najmniej jednym związkiem spośród takich jak abamektyna, dimadektyna, doramektyna, emamektyna, eprinomektyna, iwermektyna, latidektyna, lepimektyna, selamektyna, milbemektyna, milbemycyna D, oksym milbemycyny, moksydektyna lub nemadektyna; co najmniej jednym związkiem IGR, i co najmniej jednym spośród takich jak benzimidazolowy lek przeciwko robakom, imidazotiazolowy lek przeciwko robakom, tetrahydropirymidynowy lek przeciwko robakom, lewamizol, pyrantel lub prazikwantel, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
W innej realizacji, ujawniona jest kompozycja zawierająca co najmniej jeden 1-arylopirazol o wzorze (I) lub (IA) w połączeniu z co najmniej jednym związkiem spośród takich jak abamektyna, dimadektyna, doramektyna, emamektyna, eprinomektyna, iwermektyna, latidektyna, lepimektyna, selamektyna, milbemektyna, milbemycyna D, oksym milbemycyny, moksydektyna lub nemadektyna; co najmniej jednym spośród takich jak metopren, piryproksyfen, hydropren, cyromazyna, fluazuron, lufenuron, nowaluron, 1-(2,6-difluorobenzoilo)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometylo)fenylomocznik, lub nowaluron; i co najmniej jednym spośród takich jak benzimidazolowy lek przeciwko robakom, imidazotiazolowy lek przeciwko robakom, tetrahydropirymidynowy lek przeciwko robakom, lewamizol, pyrantel lub prazikwantel, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
W innej realizacji, ujawniona jest kompozycja zawierająca co najmniej jeden 1-arylopirazol o wzorze (I):
w którym R1 oznacza cyjano;
R2 oznacza -SCN, 4-5-dicyjanoimidazol-2-iI, lub -S(O)mR11;
R3 oznacza alkil, fluorowcoalkil lub NR9R10;
R4, R5 i R7 niezależnie oznaczają atom wodoru, lub atom fluorowca; i
X oznacza C-R13; a R6, R9, R10, R11, R13 i m mają takie znaczenia jak zdefiniowano powyżej dla wzoru (I); w połączeniu z co najmniej jednym związkiem spośród takich jak abamektyna, dimadektyna, doramektyna, emamektyna, eprinomektyna, iwermektyna, latidektyna, lepimektyna, selamektyna, milbemektyna, milbemycyna D, oksym milbemycyny, moksydektyna lub nemadektyna; co najmniej jeden związek IGR, i co najmniej jeden związek będący lekiem przeciwko robakom; w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
W innej realizacji, ujawniona jest kompozycja zawierająca co najmniej jeden 1-arylopirazol o wzorze (I):
PL 226 804 B1
w którym R1 oznacza cyjano;
R2 oznacza -SCN, 4-5-dicyjanoimidazol-2-il, lub -S(O)mR11;
R3 oznacza alkil, fluorowcoalkil lub NR9R10;
R4, R5 i R7 niezależnie oznaczają atom wodoru, lub atom fluorowca; i X oznacza C-R13; a R6, R9, R10, R11, R12 i m mają takie znaczenia jak zdefiniowano powyżej dla wzoru (I); w połączeniu z co najmniej jednym związkiem spośród takich jak abamektyna, dimadektyna, doramektyna, emamektyna, eprinomektyna, iwermektyna, latidektyna, lepimektyna, selamektyna, milbemektyna, milbemycyna D, oksym milbemycyny, moksydektyna lub nemadektyna; co najmniej jednym związkiem spośród takich jak azadirachtyna, diofenolan, fenoksykarb, hydropren, kinopren, metopren, piryproksyfen, tetrahydroazadirachtyna, 4-chloro-2-(2-chloro-2-metylopropylo)-5-(6-jodo-3-pirydylometoksy)pirydyzyn-3-(2H)-on, cyromazyna, chlorfluazuron, diflubenzuron, fluazuron, flucykloksuron, flufenoksuron, heksaflumuron, lufenuron, tebufenozyd, teflubenzuron, triflumuron, nowaluron, 1-(2,6-difluorobenzoilo)-3-(2-fluoro-4-trifluorometylo)fenylomocznik, 1-(2,6-difluorobenzoilo)-3-(2-fluoro-4-trifluorometylo)fenylomocznik, 1-(2,6-difluorobenzoilo)-3-(2-fluoro-4-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoksy)fenylomocznik lub 1-(2,6-difluorobenzoilo)-3-(2-fluoro-4-trifluorometylo)fenylomocznik; i co najmniej jeden związek będący lekiem przeciwko robakom; w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
W jeszcze innej realizacji, ujawniona jest kompozycja zawierająca co najmniej jeden 1-arylopirazol o wzorze (I):
w którym R1 oznacza cyjano;
R2 oznacza -SCN, 4-5-dicyjanoimidazol-2-il, lub -S(O)mR11;
R3 oznacza alkil, fluorowcoalkil lub NR9R10;
R4, R5 i R7 niezależnie oznaczają atom wodoru, lub atom fluorowca; i X oznacza C-R13; a R6, R9, R10, R11, R13 i m mają takie znaczenia jak zdefiniowano powyżej dla wzoru (I); w połączeniu z co najmniej jednym związkiem spośród takich jak abamektyna, dimadektyna, doramektyna, emamektyna, eprinomektyna, iwermektyna, latidektyna, lepimektyna, selamektyna,
PL 226 804 B1 milbemektyna, milbemycyna D, oksym milbemycyny, moksydektyna lub nemadektyna; co najmniej jednym związkiem spośród takich jak azadirachtyna, diofenolan, fenoksykarb, hydropren, kinopren, metopren, piryproksyfen, tetrahydroazadirachtyna, 4-chloro-2-(2-chloro-2-metylopropylo)-5-(6-jodo-3-pirydylometoksy)pirydyzyn-3-(2H)-on, cyromazyna, chlorfluazuron, diflubenzuron, fluazuron, flucykloksuron, flufenoksuron, heksaflumuron, lufenuron, tebufenozyd, teflubenzuron, triflumuron, nowaluron, 1-(2,6-difluorobenzoilo)-3-(2-fluoro-4-trifluorometylo)fenylomocznik, 1-(2,6-difluorobenzoilo)-3-(2-fluoro-4-trifluorometylo)fenylomocznik, 1-(2,6-difluorobenzoilo)-3-(2-fluoro-4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksy)fenylomocznik lub 1-(2,6-difluorobenzoilo)-3-(2-fluoro-4-trifluorometylo)fenylomocznik; i co najmniej jeden spośród takich jak benzimidazolowy lek przeciwko robakom, imidazotiazolowy lek przeciwko robakom, tetrahydropirymidynowy lek przeciwko robakom, fenotiazyna, piperazyna, dialkilokarbamazyna, etanoloamina, miracil, prazikwantel, pochodna kwasu nodulisporowego, aminoacetonitrylowy lek przeciwko robakom, aryloazol-2-ilocyjanoetyloaminowy lek przeciwko robakom, izoksazolinowa substancja czynna lub paraherkwamidowy lek przeciwko robakom; w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
W jeszcze innej realizacji, ujawniona jest kompozycja zawierająca co najmniej jeden 1-arylopirazol o wzorze (I):
w którym R1 oznacza cyjano;
R2 oznacza -SCN, 4-5-dicyjanoimidazol-2-il, lub -S(O)mR11;
R3 oznacza alkil, fluorowcoalkil lub NR9R10;
R4, R5 i R7 niezależnie oznaczają atom wodoru, lub atom fluorowca; i X oznacza C-R13; a R6, R9, R10, R11, R13 i m mają takie znaczenia jak zdefiniowano powyżej dla wzoru (I); w połączeniu z co najmniej jednym związkiem spośród takich jak abamektyna, dimadektyna, doramektyna, emamektyna, eprinomektyna, iwermektyna, latidektyna, lepimektyna, selamektyna, milbemektyna, milbemycyna D, oksym milbemycyny, moksydektyna lub nemadektyna; co najmniej jednym związkiem spośród takich jak azadirachtyna, diofenolan, fenoksykarb, hydropren, kinopren, metopren, piryproksyfen, tetrahydroazadirachtyna, 4-chloro-2-(2-chloro-2-metylopropylo)-5-(6-jodo-3-pirydylometoksy)pirydyzyn-3-(2H)-on, cyromazyna, chlorfluazuron, diflubenzuron, fluazuron, flucykloksuron, flufenoksuron, heksaflumuron, lufenuron, tebufenozyd, teflubenzuron, trifiumuron, nowaluron,1-(2,6-difluorobenzoilo)-3-(2-fluoro-4-trifluorometylo)fenylomocznik, 1-(2,6-difluorobenzoilo)-3-(2-flu-fluoro-4-trifluorometylo)fenylomocznik, 1-(2,6-difluorobenzoilo)-3-(2-fluoro-4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksy)fenylomocznik lub 1-(2,6-difluorobenzoilo)-3-(2-fluoro-4-trifluorometylo)fenylomocznik; i co najmniej jednym związkiem spośród takich jak tiabendazol, kambendazol, parbendazol, oksybendazol, mebendazol, flubendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, cyklobendazol, triklabendazol, febantel, tiofanat i jego analog o,o-dimetylowy, tetramizol, lewamizol, butamizol, pyrantel, oksantel, morantel, disofenol, befenium, thenium closylate, metyrydyna, chlorek pyrvinium, pamonian pyrvinium, jodek ditiazaniny, bitoskanat, sól sodowa suraminu, ftalofyn, miracil D, mirasan, prazikwantel, klonazepam i jego pochodna 3-metylowa, oltipraz, lukanton, hykanton, oksamnichina, amoskanat, nirydazol, nitroksynil, heksachlorofen, bitionol, sulfotlenek bitionolu, menichlofolan, tribromsalan, oksyklozanid, klioksanid, rafoksanid, brotianid, bromoksanid, i klosantel, triklabendazol, diamfenetid, klorsulon, hetolin, emetyna, arekolina, bunamidyna, niklozamid, nitroskanat, paromomycyna, paromomycyna II, depsipeptyd taki jak emodepsyd, aminoacetonitryl taki jak monepantel, związek aryloazol-2-ilocyjanoetyloaminowy taki jak N-[2-(6-bromo-2H-pirazolo[4,3-b]pirydyn-2-ylo)-2-cyjano-2-metyloetylo]-4-trifluoroPL 226 804 B1 metoksybenzamid, paraherkwamid taki jak derkwantel, lub markfortyna A, B lub C; w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
W jeszcze innej realizacji, ujawniona jest kompozycja zawierająca co najmniej jeden 1-arylopirazol o wzorze (I):
(I) w którym R1 oznacza cyjano;
R2 oznacza -S(O)mR11;
R3 oznacza NR9R10;
R4, R5 i R7 niezależnie oznaczają atom wodoru, lub atom fluorowca; i
X oznacza C-R13; a R6, R9, R10, R11, R13 i m mają takie znaczenia jak zdefiniowano powyżej dla wzoru (I); w połączeniu z co najmniej jednym związkiem spośród takich jak eprinomektyna, iwermektyna, selamektyna, milbemektyna, milbemycyna D, oksym milbemycyny, lub moksydektyna; co najmniej jednym związkiem spośród takich jak (S)-metopren, piryproksyfen, hydropren, cyromazyna, fluazuron, lufenuron, lub nowaluron; i co najmniej jednym środkiem spośród takich jak benzimidazolowy lek przeciwko robakom, imidazotiazolowy lek przeciwko robakom, tetrahydropirymidynowy lek przeciwko robakom, fenotiazyna, piperazyna, dialkilokarbamazyna, etanoloamina, miracil, prazikwantel, pochodna kwasu nodulisporowego, aminoacetonitrylowy lek przeciwko robakom, aryloazol-2-ilocyjanoetyloaminowy lek przeciwko robakom, izoksazolinowa substancja czynna lub paraherkwamidowy lek przeciwko robakom; w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
W jeszcze innej realizacji, ujawniona jest kompozycja zawierająca co najmniej jeden 1-arylopirazol o wzorze (I):
Ν'
R,
Rs (I) w którym R1 oznacza cyjano;
R2 oznacza -S(O)mR11;
R3 oznacza NR9R10;
R4, R5 i R7 niezależnie oznaczają atom wodoru, lub atom fluorowca;
PL 226 804 B1
R6 oznacza C1-C4fluorowcoalkil, lub SF5;
X oznacza C-R13;
R11 oznacza C1-C4alkil lub C1-C4fluorowcoalkil;
R13 oznacza atom fluorowca; i R9, R10 i m mają takie znaczenia jak zdefiniowano powyżej dla wzoru (I); w połączeniu z co najmniej jednym związkiem spośród takich jak eprinomektyna, iwermektyna, selamektyna, milbemektyna, milbemycyna D, oksym milbemycyny, lub moksydektyna; co najmniej jednym związkiem spośród takich jak (S)-metopren, piryproksyfen, hydropren, cyromazyna, fluazuron, lufenuron, lub nowaluron; i co najmniej jednym związkiem spośród takich jak tiabendazol, kambendazol, parbendazol, oksybendazol, mebendazol, flubendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, cyklobendazol, triklabendazol, febantel, tetramizol, lewamizol, pyrantel, morantel, prazikwantel, klosantel, triklabendazol, klorsulon, emodepsyd, aminoacetonitryle takie jak monepantel, związek aryIoazol-2-ilocyjanoetyloaminowy taki jak N-[2-(6-bromo-2H-pirazolo[4,3-b]pirydyn-2-ylo)-2-cyjano-2-metyloetylo]-4-trifluorometoksybenzamid, lub paraherkwamid taki jak derkwantel; w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
W jeszcze innej realizacji, ujawniona jest kompozycja zawierająca co najmniej jeden 1* arylopirazol o wzorze (I):
w którym R1 oznacza cyjano;
R2 oznacza -S(O)mR11;
R3 oznacza NR9R10;
R4, R5 i R7 niezależnie oznaczają atom wodoru, lub atom fluorowca;
R6 oznacza C1-C4fluorowcoalkil, lub SF5;
X oznacza C-R13;
R11 oznacza C1-C4alkil lub C1-C4fluorowcoalkil;
R13 oznacza atom fluorowca; a R9 i R10 i m mają takie znaczenia jak zdefiniowano powyżej dla wzoru (1); w połączeniu z co najmniej jednym związkiem spośród takich jak eprinomektyna, iwerme ktyna, selamektyna, milbemektyna, milbemycyna D, oksym milbemycyny, lub moksydektyna; co najmniej jednym związkiem spośród takich jak (S)-metopren, piryproksyfen, hydropren, cyromazyna, fluazuron, lufenuron, lub nowaluron; i co najmniej jednym związkiem spośród takich jak tiabendazol, oksybendazol, mebendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, triklabendazol, febantel, lewamizol, pyrantel, morantel, prazikwantel, klosantel, klorsulon, aminoacetonitryl taki jak monepantel, lub związek aryloazoI-2-ilocyjanoetyloaminowy, taki jak N-[2-(6-bromo-2H-pirazolo[4,3-b]pirydyn-2-ylo)-2-cyjano-2-metyloetylo]-4-trifluorometoksybenzamid; w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
W jeszcze innej realizacji, ujawniona jest kompozycja zawierająca co najmniej jeden 1-arylopirazol o wzorze (1):
PL 226 804 B1
w którym R1 oznacza cyjano;
R2 oznacza -S(O)mR11;
R3 oznacza NR9R10;
R4, R5 i R7 niezależnie oznaczają atom wodoru, lub atom fluorowca;
R6 oznacza C1-C4fluorowcoalkil, lub SF5;
X oznacza C-R13;
R11 oznacza C1-C4alkil lub Ci-C4fluorowcoalkil;
R13 oznacza atom fluorowca; i R9 i R10 i m mają takie znaczenia jak zdefiniowano powyżej dla wzoru (I); w połączeniu z co najmniej jednym związkiem spośród takich jak eprinomektyna, iwermektyna, oksym milbemycyny, lub moksydektyna; co najmniej jednym związkiem spośród takich jak (S)-metopren, piryproksyfen, lub lufenuron; i co najmniej jednym związkiem spośród takich jak febantel, lewamizol, pyrantel, lub prazikwantel; w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
W innej realizacji, ujawniona jest kompozycja zawierająca 1-aryloalkil lub 5-fluorowcoalkilopirazol o wzorze (IA) poniżej:
lub jego sól, w którym:
R1a oznacza -S(O)mR11a;
R2a oznacza metyl, etyl lub C1-C4fluorowcoalkil;
R4a oznacza atom fluorowca;
R6a oznacza C1-C4alkil lub fluorowcoalkil;
R13a oznacza atom fluorowca;
R11a oznacza C1-C4fluorowcoalkil; i m oznacza 0, 1 lub 2; w połączeniu z co najmniej jednym związkiem spośród takich jak eprinomektyna, iwermektyna, selamektyna, milbemektyna, milbemycyna D, oksym milbemycyny, lub moksydektyna; co najmniej jednym związkiem spośród takich jak (S)-metopren, piryproksyfen, hydropren, cyromazyna, fluazuron, lufenuron, lub nowaluron; i co najmniej jednym związkiem spośród takich jak tiabendazol, oksybendazol, mebendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, triklabendazol, febantel, lewamizol, pyrantel, morantel, prazikwantel, klosantel, klorsulon, aminoacetonitryl taki jak mone24
PL 226 804 B1 pantel, związek aryloazol-2-ilocyjanoetyloaminowy takie jak N-[2-(6-bromo-2H-pirazolo[4,3-b]pirydyn-2-ylo)-2-cyjano-2-metyloetylo]-4-trifluorometoksybenzamid; w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
W innej realizacji, ujawniona jest kompozycja zawierająca 1-aryloalkil lub 5-fluorowcoalkilopirazol o wzorze (IA) poniżej:
lub jego sól, w którym
R2a oznacza -S(O)mR11a;
R3a oznacza metyl, lub etyl;
R4a oznacza atom fluorowca;
R6a oznacza C1-C4fluorowcoalkil;
R13a oznacza atom fluorowca;
R11a oznacza -CF3, -CClF2, lub -CFCI2; i m oznacza 0, 1 lub 2; w połączeniu z co najmniej jednym związkiem spośród takich jak eprinomektyna, iwermektyna, oksym milbemycyny lub moksydektyna; co najmniej jednym związkiem spośród takich jak (S)-metopren, piryproksyfen, lub lufenuron; i co najmniej jednym związkiem spośród takich jak febantel, lewamizol, pyrantel, lub prazikwantel; w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
W innej realizacji, ujawniona jest kompozycja zawierająca 1-aryloalkil lub 5-fluorowcoalkilopirazol o wzorze (IA) poniżej:
lub jego sól, w którym: R2a oznacza -S(O)mR11a; R3a oznacza metyl;
R4a oznacza -Cl;
PL 226 804 B1
R6a oznacza -CF3;
R13a oznacza-F;
R11a oznacza -CFCI2 lub CF3; i m oznacza 0, 1 lub 2; w połączeniu z co najmniej jednym związkiem spośród takich jak eprinomektyna, iwermektyna, oksym milbemycyny, lub moksydektyna; co najmniej jednym związkiem spośród takich jak (S)-metopren, piryproksyfen, lub lufenuron; i co najmniej jednym związkiem spośród takich jak febantel, lewamizol, pyrantel, lub prazikwantel; w połączeniu z farmaceutycznie dopuszcza lnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
W korzystnej realizacji, ujawniona jest kompozycja zawierająca 5-amino-3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-trifluorometylosulfinylopirazol (fipronil) w połączeniu z co najmniej jednym związkiem spośród takich jak eprinomektyna, iwermektyna, selamektyna, milbemektyna, milbemycyna D, oksym milbemycyny lub moksydektyna; co najmniej jednym związkiem spośród takich jak (S)-metopren, piryproksyfen, hydropren, cyromazyna, fluazuron, lufenuron, lub nowaluron; i co najmniej jednym związkiem spośród takich jak tiabendazol, oksybendazol, mebendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, triklabendazol, febantel, lewamizol, pyrantel, morantel, prazikwantel, klosantel, klorsulon, aminoacetonitryl taki jak monepantel, związek aryloazol-2-ilocyjanoetyloaminowy taki jak N-[2-(6-bromo-2H-pirazolo[4,3-b]pirydyn-2-ylo)-2-cyjano-2-metyloetylo]-4-trifluorometoksybenzamid; w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
W innej korzystnej realizacji, ujawniona jest kompozycja zawierająca 5-amino-3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-trifluorometylosulfinylopirazol (fipronil) w połączeniu z co najmniej jednym związkiem spośród takich jak eprinomektyna, iwermektyna, oksym milbemycyny lub moksydektyna; co najmniej jednym związkiem spośród takich jak (S)-metopren, piryproksyfen, hydropren, cyromazyna, fluazuron, lufenuron, lub nowaluron; i co najmniej jednym związkiem spośród takich jak albendazol, triklabendazol, lewamizol, pyrantel lub prazikwantel; w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
W jeszcze innej korzystnej realizacji, opis ujawnia formulację zawierającą 5-amino-3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-trifluorometylosulfinylopirazol (fipronil) w połączeniu z co najmniej jednym związkiem spośród takich jak eprinomektyna, iwermektyna, oksym milbemycyny lub moksydektyna; co najmniej jednym związkiem spośród takich jak (S)-metopren, piryproksyfen, lufenuron, lub nowaluron; i co najmniej jednym związkiem spośród takich jak lewamizol, febantel, pyrantel lub prazikwantel; w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
W innej korzystnej realizacji, ujawniona jest kompozycja zawierająca 5-amino-3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-trifluorometylosulfinylopirazol (fipronil) w połączeniu z co najmniej jednym związkiem spośród takich jak eprinomektyna, iwermektyna, oksym milbemycyny lub moksydektyna; (S)-metopren; i co najmniej jednym związkiem spośród takich jak febantel, pyrantel lub prazikwantel; w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
W jeszcze innej korzystnej realizacji, ujawniona jest kompozycja zawierająca 5-amino-3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-trifluorometylosulfinylopirazol (fipronil) w połączeniu z co najmniej jednym związkiem spośród takich jak eprinomektyna iwermektyna, lub oksym milbemycyny; (S)-metopren; i prazikwantel; w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że kompozycje ujawnione w opisie zawierające co najmniej cztery różne substancje czynne w układzie nośników, który jest zgodny z każdą substancją czynną są trwałe i skuteczne przeciwko szerokiemu zakresowi pasożytów zewnętrznych i pasożytów wewnętrznych. Będzie również dobrze widoczne dla specjalisty w dziedzinie, że połączenie wielu substancji czynnych w pojedynczą kompozycję bez negatywnego wpływu na trwałość substancji czynnych podczas przechowywania lub skuteczność każdej substancji czynnej po podaniu jest wyjątkowo trudne do uzyskania i nieprzewidywalne. Substancje czynne należące do czterech klas zawarte w kompozycjach mają zasadniczo różne struktury a w konsekwencji mają różne wymagania dotyczące rozpuszczalności i trwałości. Stanowi to istotny problem przy wprowadzaniu wielu substancji czynnych do jednego preparatu, zwłaszcza w przypadku preparatów, dla których wymaga się by cztery substancje czynne występowały w roztworze, tak jak w przypadku preparatów do nakraplania lub wylewania. Rozpuszczalność, logP, masa cząsteczkowa i inne cechy fizyczne każdej substancji czynnej w układzie nośników mają wpływ na zdolność do dostarczania leku do sierści zwierzęcia lub do przeniknięcia skóry zwierzęcia, jeśli to wymagane. Identyfikacja odpowiedniego układu nośników, który rozpuści każdą substancję czynną w trwały roztwór z zachowaniem zdolności do dostarczania substancji czynnych do
PL 226 804 B1 docelowego miejsca na zwierzęciu w żądanym stężeniu jest bardzo trudnym zadaniem i nie jest przewidywalna ani oczywista.
Ponadto, identyfikacja odpowiedniego układu nośników do wytworzenia trwałej kompozycji zawierającej cztery różne klasy substancji czynnych stanowi wyzwanie i jest nieoczywista.
W dziedzinie dobrze wiadomo, że bardzo trudno jest skomponować makrocykliczne laktonowe substancje czynne w połączeniu z pewnymi innymi substancjami czynnymi z uwagi na różne wymagania dla nośnika oraz podatność makrocyklicznych laktonów na degradację w pewnych rozpuszczalnikach. Awermektyny i milbemycyny są słabo rozpuszczalne w wodzie i nie są zgodne z warunkami kwasowymi, natomiast niektóre środki przeciwko robakom, takie jak lewamizol, są bardziej rozpuszczalne w wodzie i do optymalnej trwałości wymagają kwasowego pH (patrz zgłoszenie patentowe St. Zjedn. Ameryki nr US 2006/0128641 A1). Na przykład, międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 00/74489 opisuje płynne kompozycje zawierające makrocykliczny lakton i inny lek przeciwko robakom (lewamizol), przy czym kompozycja składa się z oddzielnych faz zawierających różne substancje czynne by spełnić różne wymagania dotyczące rozpuszczalności i trwałości każdej substancji czynnej. Opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr US 6,489,303, Jancys i in. wykazuje, że mieszaniny makrocyklicznego laktonu i innego nierozpuszczalnego środka przeciwko robakom skutkowały przyspieszoną degradacją substancji czynnej będącej makrocyklicznym laktonem, wymagając do stabilizacji mieszaniny dodania nadmiaru przeciwutleniacza. Z tego też względu, połączenie czterech substancji czynnych, w tym makrocyklicznego laktonu, w pojedynczą płynną kompozycję trwałą przez dłuższy czas i skuteczną przeciwko szerokiemu zakresowi pasożytów zewnętrznych i pasożytów wewnętrznych stanowi istotne osiągnięcie w dziedzinie weterynarii, które nie jest przewidywalne ani oczywiste.
Kompozycje według niniejszego wynalazku łączą substancje czynne o skuteczności zarówno przeciwko pasożytom wewnętrznym jak i zewnętrznym. Na przykład, 1-arylopirazole i związki IGR takie jak fipronil i metopren to substancje czynne przeciwko pchłom i kleszczom znajdującym się na sierści zwierzęcia, gdzie pchły i kleszcze wchodzą w kontakt ze związkami. Natomiast, makrocykliczne laktony i związki przeciwko robakom działają przeciwko pasożytom wewnętrznym, takim jak robaki pasożytnicze, na zasadzie ekspozycji ogólnoustrojowej. Ponieważ nośnik w kompozycji ma kluczowy wpływ na dystrybucję substancji czynnych w zwierzęciu, wyjątkowo kłopotliwe jest uzyskanie preparatu zawierającego połączenie substancji czynnych wymagającego ekspozycji ogólnoustrojowej lub miejscowej do uzyskania żądanej skuteczności zarówno przeciwko pasożytom wewnętrznym jak i zewnętrznym w jednym płynnym układzie nośników. Zatem, kompozycje według wynalazku, które w pewnych realizacjach są w postaci roztworów do podawania miejscowego w jednorodnym nośniku, są wyjątkowe pod tym względem, że osiągną one doskonałą długotrwałą skuteczność przeciwko pasożytom zewnętrznym, takim jak pchły i kleszcze, przy jednoczesnym skutecznym kontrolowaniu pasożytów wewnętrznych, takich jak Dirofilara immitis (nicień), glisty i inne robaki pasożytnicze. Niespodziewanie kompozycje według wynalazku uzyskują wymaganą dystrybucję skutecznej ilości każdej z poszczególnych substancji czynnych do miejsca w zwierzęciu wymaganego do uzyskania znakomitej skuteczności przeciwko pasożytom wewnętrznym i zewnętrznym wykazanej w przykładach. W szczególności, godna uwagi i wyjątkowa jest znakomita skuteczność uzyskiwana przeciwko Dirofilara immitis (nicień), glistom, w tym T. cati, tasiemcom, w tym D. caninum, i tęgoryjcom, w tym A. tubaeforme wraz z długotrwałą skutecznością uzyskiwaną przeciwko pchłom i kleszczom.
Dobrze wiadomo, że substancje czynne będące makrocyklicznym laktonem oraz substancje czynne przeciwko robakom muszą zostać wchłonięte do krwiobiegu by być skuteczne przeciwko pasożytom wewnętrznym. Jako takie, preparaty do zwalczania i kontrolowania pasożytów wewnętrznych typowo zawierają silne rozpuszczalniki i/lub środki zwiększające penetrację, które mogą przerwać barierową funkcję warstwy rogowej by umożliwić przejście substancji czynnych do krwiobiegu. Przykłady rozpuszczalników o tej właściwości obejmują między innymi sulfotlenek dimetylu i izosorbid dimetylu. Środki zwiększające penetrację obejmują związki z grupą tworzącą polarną głowę i długimi łańcuchami alkilowymi, takie jak, między innymi, niejonowe środki powierzchniowo czynne, kwas oleinowy, decylometylosulfotlenek i Azon.
Jednakże podejście to nie jest odpowiednie do zastosowania z substancjami czynnymi takimi jak 1-arylopirazol lub substancjami czynnymi typu IGR, które muszą występować w stężeniach skutecznych na powierzchni (sierści) zwierzęcia by skutecznie działać przeciwko pasożytom zewnętrznym, takim jak pchły i kleszcze, gdy nadmierne przechodzenie tych substancji czynnych do krwiobiegu zmniejszyłoby skuteczność przeciwko pasożytom zewnętrznym występującym na powierzchni zwiePL 226 804 B1 rzęcia. Dodatkowo, dobrze wiadomo, że wysokie stężenia pewnych arylopirazoli w krwiobiegu mogą skutkować działaniami niepożądanymi. Zatem oczekuje się, że zastosowanie rozpuszczalników lub środków zwiększających penetrację odpowiednich do skierowania do krwiobiegu, poprzez przerwanie funkcji barierowej warstwy rogowej, wystarczających stężeń makrocyklicznego laktonu i substancji czynnych przeciwko robakom byłoby odpowiednie dla preparatów zawierających substancje czynne wymagane do utrzymania na powierzchni zwierzęcia.
Niespodziewanie stwierdzono, że kompozycje do podawania miejscowego ujawnione w opisie mogą skutkować zarówno skuteczną penetrację przezskórną makrocyklicznego laktonu jak i substancji czynnych przeciwko robakom przy zachowaniu skutecznej ilości 1-arylopirazolu i substancji czynnych IGR na powierzchni zwierzęcia. Wynik jest niespodziewany, gdyż zastosowanie rozpuszczalników, o których wiadomo, że funkcjonują jako środki zwiększające penetrację, zgodnie z oczekiwaniami niosłyby także dużą część 1-arylopirazolu i substancji czynnych IGR do krążenia ogólnoustrojowego, a nie utrzymywało stężenia skuteczne środka przeciwko pasożytom zewnętrznym na powierzchni zwierzęcia. Dając stężenia skuteczne każdej substancji czynnej w wymaganym miejscu na zwierzęciu, kompozycje według wynalazku mogą skutecznie kontrolować populację zarówno pasożytów wewnętrznych jak i pasożytów zewnętrznych.
W korzystnej realizacji kompozycji według wynalazku, kompozycja będzie mogła występować w postaci płynnego roztworu lub zawiesiny. Farmaceutycznie dopuszczalny nośnik może być odpowiednim nośnikiem lub rozcieńczalnikiem typowo stosowanym w farmaceutyce, w tym rozpuszczalniki wodne lub organiczne lub mieszaniny rozpuszczalników. Te rozpuszczalniki organiczne można znaleźć, na przykład, w publikacji Remington Pharmaceutical Sciences, wydanie 16 (1986). Rozpuszczalniki organiczne, które można zastosować w wynalazku obejmują te opisane powyżej, i obejmują między innymi: cytrynian acetylotributylu, kwas oleinowy, estry kwasów tłuszczowych, takie jak ester dimetylowy, adypinian diizobutylu, adypinian diizopropylu (znany również jako CERAPHYL 230), ketony, w tym aceton, metyloizobutyloketon (MIK) i metyloetyloketon itp., acetonitryl, alkohol benzylowy, metanol, alkohol etylowy, izopropanol, butanol, etery aromatyczne, takie jak anizol, diglikol butylowy, amidy w tym dimetyloacetamid i dimetyloformamid, sulfotlenek dimetylu, glikol etylenowy, glikol propylenowy, etery glikolowe, w tym eter monometylowy glikolu propylenowego, eter monoetylowy glikolu propylenowego, eter n-butylowy glikolu dipropylenowego, eter monoetylowy glikolu etylenowego, eter monometylowy glikolu etylenowego, eter monoetylowy glikolu dietylenowego, węglany glikolu, monometyloacetamid, eter monometylowy glikolu dipropylenowego, płynne glikole polioksyetylenowane (PEG) o różnych zakresach średnich mas cząsteczkowych, 2-pirolidon w tym N-metylopirolidon, formal glicerolu, izosorbid dimetylu, triacetyna, estry C1-C10 kwasy karboksylowe, takie jak octan butylu lub oktylu, octan benzylu, estry arylowe, w tym benzoesan benzylu, benzoesan etylu itp., węglan propylenu, węglan butylenu i ftalan dietylu, lub mieszanina co najmniej dwóch spośród tych rozpuszczalników.
Rozpuszczalniki te można uzupełniać różnymi substancjami pomocniczymi odpowiednio do właściwości żądanych faz, takimi jak trigliceryd C8-C10 kaprylowy/kaprynowy (ESTASAN lub MIGLYOL 812), kwas oleinowy lub glikol propylenowy.
W jednej realizacji ujawnionej w opisie, farmaceutycznie dopuszczalny nośnik preparatu zawiera C1-C10 alkohole lub ich estry (w tym octany, takie jak octan etylu itp.), C10-C18 nasycone kwasy tłuszczowe lub ich estry, C10-C18 mononienasycone kwasy tłuszczowe lub ich estry, monoestry lub diestry alifatycznych dikwasów lub ich mieszaniny.
W niektórych korzystnych realizacjach, nośnik lub rozcieńczalnik jest pochodną glicerolu obejmującą, między innymi, monoestry glicerolu (np. monoglicerydy), diestry glicerolu (np. diglicerydy), triestry glicerolu (np. triglicerydy takie jak triacetyna), lub formal glicerolu, lub ich mieszaniny. Formal glicerolu to mieszanina 5-hydroksy-1,3-dioksanu i 4-hydroksymetylo-1,3-dioksolanu (około 60:40), które są cyklicznymi związkami eterowymi pochodzącymi od glicerolu i posiadają 2 atomy tlenu w strukturze pierścieniowej i podstawione są grupą alkoholową. Formal glicerolu to mało toksyczny rozpuszczalnik o słabym zapachu do szerokiego zakresu zastosowań w przemyśle farmaceutycznym i kosmetycznym obejmujących przeciwpasożytnicze preparaty weterynaryjne.
W innej realizacji ujawnionej w opisie, rozpuszczalniki organiczne mogą obejmować adypinian diizopropylu, eter monometylowy glikolu dipropylenowego, eter monometylowy glikolu propylenowego, 2-pirolidon w tym N-metylopirolidon, eter monoetylowy glikolu dietylenowego, triacetynę, octan butylu, octan oktylu, węglan propylenu, kwas oleinowy lub mieszaninę co najmniej dwóch spośród tych rozpuszczalników.
PL 226 804 B1
W jednej realizacji, korzystne rozpuszczalniki obejmują C1-C10 estry kwasów karboksylowych, takie jak octan butylu lub oktylu.
W pewnych realizacjach według wynalazku, nośnik zawiera izosorbid dimetylu. Izosorbid dimetylu (DMI) to rozpuszczalnik wysokiej czystości i nośnik, który oferuje bezpieczny, skuteczny mechanizm zwiększania dostarczania składników w postaci substancji czynnej w produktach do pielęgnacji osobistej i preparatach farmaceutycznych. Oprócz tego izosorbid dimetylu jest czasami stosowany jako środek zwiększający penetrację naskórka celem zwiększenia przenikania substancji czynnych do naskórka. Może także zapewnić dostarczenie substancji czynnych do skóry z jednoczesnym uniknięciem krystalizacji substancji czynnej, która w poważny sposób ograniczyłaby skuteczność preparatu. Izosorbid dimetylu jest rozpuszczalny w wielu różnych składnikach obejmujących wodę, olej bawełniany, izopropanol, mirystynian izopropylu, glikol propylenowy, polisorbat 20 i polisorbat 80. Jest nierozpuszczalny w uwodornionym oleju rycynowym, lanolinie, olejach mineralnych lub oleju silikonowym (dimetykon).
W innych realizacjach, nośnikiem lub rozcieńczalnikiem może być sulfotlenek dimetylu (DMSO), pochodne glikolu takie jak, na przykład, glikol propylenowy, etery glikolowe, glikole polietylenowe lub glicerol. Jako nośnik lub rozcieńczalnik, wymienić można także oleje roślinne takie jak, między innymi olej sojowy, olej arachidowy, olej rycynowy, olej kukurydziany, olej bawełniany, oliwę, olej z pestek winogron, olej słonecznikowy, itd.; oleje mineralne takie jak, między innymi, wazelina, parafina, silikon, itd.; alifatyczne lub cykliczne węglowodory lub alternatywnie, na przykład, triglicerydy o średniej długości łańcucha (takie jak C8 do C12), lub ich mieszaniny.
Kompozycje ujawnione w opisie mogą występować w rozmaitych postaciach odpowiednich dla różnych form podawania obejmujących, między innymi, formulacje doustne, formulacje do wstrzykiwań, i formulacje do podawania miejscowego, doskórnego lub podskórnego.
Kompozycje ujawnione w opisie mogą być w postaciach odpowiednich do podawania doustnego, na przykład, jako przynęty (patrz, np., opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr US 4,564,631, włączony tu na zasadzie odsyłacza), suplementy diety, pastylki, tabletki do ssania, do żucia, tabletki, twarde lub miękkie kapsułki, emulsje, zawiesiny wodne lub olejowe, roztwory wodne lub olejowe, formulacje do podawania doustnego zwierzętom, proszki lub granulki do sporządzania zawiesiny, syropy lub eliksiry, formulacje do podawania pozajelitowego lub pasty. Kompozycje przeznaczone do podawania doustnego mogą być przygotowywane dowolnym sposobem znanym w dziedzinie do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych i takie kompozycje mogą zawierać jeden lub więcej środków wybranych z grupy obejmującej środki słodzące, środki nadające gorzki smak, środki aromatyzujące, środki barwiące i środki konserwujące w celu dostarczenia farmaceutycznie eleganckich i smacznych preparatów.
Tabletki mogą zawierać substancję czynną w mieszance z nietoksycznymi, farmaceutycznie dopuszczalnymi rozczynnikami, które są odpowiednie do wytwarzania tabletek. Te rozczynniki mogą, na przykład, stanowić obojętne rozcieńczalniki, takie jak węglan wapnia, węglan sodu, laktoza, fosforan wapnia lub fosforan sodu; środki granulujące i rozsadzające, na przykład, skrobia kukurydziana, lub kwas alginowy; środki wiążące, na przykład skrobia, żelatyna lub guma arabska, i środki poślizgowe, na przykład, stearynian magnezu, kwas stearynowy lub talk, przy czym tabletki mogą być niepowlekane lub mogą być powlekane z wykorzystaniem znanych technik w celu opóźnienia rozpadu i wchłaniania w przewodzie żołądkowo-jelitowym i zapewnienia tym sposobem przedłużonego działania przez dłuższy okres czasu. Na przykład, w celu opóźnienia w czasie działania można stosować materiał, taki jak monostearynian glicerylu lub distearynian glicerylu. Tabletki mogą także być powlekane z zastosowaniem techniki opisanej w opisach patentowych St. Zjedn. Ameryki nr US 4,256,108; US 4,166,452; i US 4,265,874, które są włączone tu w całości na zasadzie odsyłacza, z wytworzeniem osmotycznych tabletek leczniczych do kontrolowanego uwalniania.
Formulacje do podawania doustnego mogą stanowić twarde kapsułki żelatynowe, w których substancja czynna jest zmieszana z obojętnym stałym rozcieńczalnikiem, na przykład, takim jak węglan wapnia, fosforan wapnia lub kaolin. Kapsułki mogą także stanowić miękkie kapsułki żelatynowe, w których substancja czynna jest zmieszana z wodą lub mieszającymi się z nią rozpuszczalnikami, takimi jak glikol propylenowy, PEG i etanol, lub z ośrodkiem olejowym, na przykład, takim jak olejek arachidowy, ciekła parafina, lub olej oliwkowy.
Kompozycje według wynalazku mogą także być w postaci emulsji olej-w-wodzie lub woda-w-oleju. Fazą olejową może być olej roślinny, na przykład, olej oliwkowy lub olej arachidowy, lub olej mineralny, na przykład, ciekła parafina lub ich mieszaniny. Odpowiednie środki emulgujące mogą
PL 226 804 B1 stanowić występujące naturalnie fosfatydy, na przykład, soja, lecytyna, i estry lub częściowe estry pochodzące od kwasów tłuszczowych i bezwodników heksitolu, na przykład, monooleinian sorbitolu, i produkty kondensacji wymienionych częściowych estrów z tlenkiem etylenu, na przykład, monooleinian polioksyetylenosorbitolu. Emulsje mogą także zawierać środki słodzące, środki nadające gorzki smak, środki aromatyzujące, i/lub środki konserwujące.
W jednej realizacji formulacji, kompozycja według wynalazku występuje w postaci mikroemulsji. Mikroemulsje doskonale nadają się jako ciekłe nośniki. Mikroemulsje są czteroskładnikowymi systemami zawierającymi fazę wodną, fazę olejową, surfaktant oraz kosurfaktant. Mikroemulsje stanowią ciecze półprzezroczyste i izotropowe. Mikroemulsje składają się z trwałych dyspersji mikrokropelek fazy wodnej w fazie olejowej lub odwrotnie mikrokropelek fazy olejowej w fazie wodnej. Wymiary tych mikrokropelek są mniejsze niż 200 nm (od 1000 do 100000 nm dla emulsji). Cienka warstewka międzyfazowa jest złożona z naprzemiennie usytuowanych cząsteczek aktywnych powierzchniowo (SA) i cząsteczek aktywnych współpowierzchniowo (Co-SA), które w wyniku obniżania napięcia międzyfazowego, umożliwiają samorzutne tworzenie mikroemulsji.
W jednej realizacji fazy olejowej, faza olejowa może być utworzona z oleju mineralnego lub oleju roślinnego, z nienasyconych poliglikozylowanych glicerydów lub z triglicerydów, lub alternatywnie z mieszanin takich związków. W jednej realizacji fazy olejowej, faza olejowa obejmuje triglicerydy. W kolejnej realizacji fazy olejowej, triglicerydy stanowią triglicerydy z łańcuchami o średniej długości, na przykład trigliceryd kwasu C8-C10kaprylowego/kaprynowego. Kolejna realizacja fazy olejowej będzie reprezentowała zakres % objętość/objętość wybrany z grupy obejmującej od około 2 do około 15%; od około 7 do około 10%; i od około 8 do około 9% objętość/objętość mikroemulsji.
Faza wodna obejmuje, na przykład wodę lub pochodne glikoli, takie jak glikol propylenowy, etery glikoli, glikole polietylenowe lub gliceryna. W jednej realizacji pochodnych glikoli, glikol jest wybrany z grupy obejmującej glikol propylenowy, eter monoetylowy glikolu dietylenowego, eter monoetylowy glikolu dipropylenowego oraz ich mieszaniny. Na ogół, faza wodna będzie reprezentowała część wynoszącą od około 1 do około 4% objętość/objętość w mikroemulsji. Surfaktanty do mikroemulsji obejmują eter monoetylowy glikolu dietylenowego, eter monometylowy glikolu dipropylenowego, poliglikolizowane C8-C10 glicerydy lub dioleinian poliglicerylu-6. Oprócz tych surfaktantów, kosurfaktanty obejmują alkohole o krótkich łańcuchach, takie jak etanol i propanol.
Niektóre związki są wspólne dla tych trzech składników omówionych powyżej, tj., fazy wodnej, surfaktanta i kosurfaktanta. Jednakże, dobrze znane jest na poziomie umiejętności praktyka zastosowanie różnych związków dla każdego składnika tej samej formulacji.
Zawiesiny olejowe mogą być komponowane przez zawieszanie substancji czynnej w oleju roślinnym, na przykład, takim jak olej arachidowy, olej oliwkowy, olej sezamowy lub olej kokosowy, lub w oleju mineralnym takim jak ciekła parafina. Zawiesiny olejowe mogą zawierać środek zagęszczający, na przykład, taki jak wosk pszczeli, parafina twarda lub alkohol cetylowy. Dodawane mogą być także środki słodzące, takie jak sacharoza, sacharyna lub aspartam, środki nadające gorzki smak, i środki aromatyzujące w celu dostarczenia smacznego preparatu do podawania doustnego. Te kompozycje mogą być konserwowane poprzez dodanie przeciwutleniacza, takiego jak kwas askorbinowy lub inne znane środki konserwujące.
Zawiesiny wodne mogą zawierać substancje czynne w mieszance z rozczynnikami odpowiednimi do wytwarzania zawiesin wodnych. Takie rozczynniki obejmują środki zawieszające, na przykład, takie jak sól sodowa karboksymetylocelulozy, metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, alginian sodu, poliwinylopirolidon, guma tragakantowa oraz guma arabska; środki dyspergujące lub zwilżające mogą stanowić występujące naturalnie fosfatydy, na przykład lecytyna, lub produkty kondensacji tlenku alkilenu z kwasami tłuszczowymi, na przykład stearynian polioksyetylenu, lub produkty kondensacji tlenku etylenu z alkoholami alifatycznymi o długich łańcuchach, na przykład, heptadekaetylenooksycetanol, lub produkty kondensacji tlenku etylenu z częściowymi estrami pochodzącymi od kwasów tłuszczowych i heksitolu, takie jak monooleinian polioksyetylenosorbitolu, lub produkty kondensacji tlenku etylenu z częściowymi estrami pochodzącymi od kwasów tłuszczowych i bezwodników heksitolu, na przykład monooleinian polietylenosorbitolu. Zawiesiny wodne mogą także zawierać jeden lub więcej środków konserwujących, na przykład p-hydroksybenzoesan etylu lub n-propylu, jeden lub więcej środków barwiących, jeden lub więcej środków aromatyzujących, i jeden lub więcej środków słodzących i/lub środki nadające gorzki smak, takie jak te wyszczególnione powyżej.
Syropy i eliksiry mogą być komponowane ze środkami słodzącymi, na przykład, takimi jak gliceryna, glikol propylenowy, sorbitol lub sacharoza. Takie formulacje mogą także zawierać środek (środ30
PL 226 804 B1 ki) łagodzący, środek (środki) konserwujący, środek (środki) aromatyzujący i/lub środek (środki) barwiący.
W kolejnej realizacji według wynalazku, kompozycja może występować w postaci pasty. Przykłady realizacji w postaci pasty obejmują, między innymi, te opisane w opisach patentowych St. Zjedn. Ameryki nr US 6,787,342 i US 7,001,889, które są tu włączone na zasadzie odsyłacza. Oprócz substancji czynnej według wynalazku, pasta może także zawierać zmatowioną krzemionkę koloidalną; modyfikator lepkości; nośnik; opcjonalnie, absorbent; i opcjonalnie, barwnik, środek stabilizujący, surfaktant, lub środek konserwujący.
Sposób przygotowywania formulacji w postaci pasty obejmuje następujące etapy, w których:
(a) rozpuszcza się lub dysperguje substancję czynną w nośniku z wykorzystaniem mieszania;
(b) dodaje się zmatowioną krzemionkę koloidalną do nośnika zawierającego rozpuszczoną substancję czynną i całość miesza się do momentu zdyspergowania krzemionki w nośniku;
(c) pozostawia się pośrednią mieszaninę utworzoną w etapie (b) do osadzenia przez okres czasu, który jest wystarczający do tego, by umożliwić ucieczkę powietrza uwięzionego podczas etapu (b); i (d) do mieszaniny pośredniej dodaje się modyfikator lepkości, stosując mieszanie, z wytworzeniem jednorodnej pasty.
Przedstawione powyżej etapy pełnią funkcję ilustrującą, a nie ograniczającą. Na przykład, etap (a) może stanowić ostatni etap.
W jednej realizacji formulacji, formulacja ma postać pasty zawierającej substancją czynną, zmatowioną krzemionkę koloidalną, modyfikator lepkości, absorbent, barwnik; oraz hydrofilowy nośnik, którym jest trioctan glicerylu, monogliceryd, digliceryd, lub trigliceryd. Pasta może także zawierać modyfikator lepkości obejmujący, między innymi, modyfikatory, takie jak PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, monoetanoloamina, trietanoloamina, gliceryna, glikol propylenowy, polioksyetylen (20) monooleinian sorbitolu (polisorbat 80 lub Tween 80), lub polioksamery (np., Pluronic L 81); absorbent zawierający, między innymi, węglan magnezu, węglan wapnia, skrobię, lub celulozę i ich pochodne.
Do ujawnionych formulacji można także dodawać środki barwiące. Środki barwiące rozważane przez niniejsze rozwiązania obejmują środki barwiące zwykle stosowane w dziedzinie. Specyficzne środki barwiące obejmują, na przykład, barwniki, FD&C Blue #1 Aluminum Lake, karmel, barwnik bazujący na tlenku żelaza lub mieszanina dowolnych z powyższych. Szczególnie korzystne są barwniki organiczne i ditlenek tytanu. Korzystne zakresy obejmują od około 0,5% do około 25%.
W pewnych przedstawionych realizacjach, kompozycje mogą występować w postaci sterylnych roztworów albo wodnych lub oleistych zawiesin do wstrzykiwań. Te zawiesiny mogą być komponowane z wykorzystaniem metod znanych w dziedzinie, stosując te odpowiednie środki dyspergujące lub zwilżające i środki zawieszające, które zostały wymienione powyżej. Sterylny preparat do wstrzykiwań może także stanowić sterylny roztwór lub zawiesinę do wstrzykiwań w nietoksycznym, dopuszczalnym do stosowania pozajelitowego, rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku, na przykład, taki jak roztwór w 1,3-butanodiolu. Dopuszczalne nośniki i rozpuszczalniki, które mogą być wykorzystywane w tym celu obejmują wodę, roztwór Ringera i izotoniczny roztwór chlorku sodu. Stosować można także wspólrozpuszczalniki, takie jak etanol, glikol propylenowy lub glikole polietylenowe. Można także stosować środki konserwujące, takie jak fenol lub alkohol benzylowy.
Ponadto, sterylne, tłuszcze ciekłe są konwencjonalnie stosowane jako rozpuszczalniki lub ośrodek zawieszający. W tym celu wykorzystywana może być dowolna mieszanka tłuszczów ciekłych obejmująca syntetyczne mono- lub diglicerydy. Ponadto, kwasy tłuszczowe takie jak kwas oleinowy znajdują zastosowanie w preparatach do wstrzykiwań.
W korzystnej realizacji, wynalazek dostarcza kompozycje odpowiednie do podawania miejscowego zwierzęciu. Formulacje do podawania miejscowego, doskórnego i podskórnego mogą obejmować emulsje, kremy, maści, żele, pasty, proszki, szampony, formulacje typu „wylewania” (pour-on), formulacje gotowe do użycia (typu „ready-to-use”), roztwory typu „do nakraplania” (spot-on) i zawiesiny. Aplikowanie miejscowe kompozycji według wynalazku może umożliwiać dostarczanie substancji czynnych i rozprowadzanie związku poprzez gruczoły łojowe zwierzęcia lub poprzez sierść i/lub może umożliwiać osiąganie przez pewne substancje czynne działania ogólnoustrojowego (stężenie w osoczu krwi). W przypadku, gdy związek jest rozprowadzany poprzez gruczoły łojowe, gruczoły łojowe mogą służyć jako zbiorniki, tym samym mogą zapewniać długotrwałe, np. 1-2 miesięczne działanie lub dłuższe. Cotchet i współpracownicy opisali rozprowadzanie fipronilu, związku 1-arylopirazolowego, do warstwy rogowaciejącej, żywego naskórka i gruczołów łojowych oraz warstw nabłonkowych psów
PL 226 804 B1 rasy beagle po podaniu typu „do nakraplania” (patrz Cochet i in., Eur. J. lek Metab. Pharmacokinet,
1997, 22(3), 211-216), Stosując lek znakowany radiologicznie izotopem 14C, w tej publikacji zademonstrowano, że fipronil przemieścił się z punktu aplikacji i rozprzestrzenił się na całej skórze, gdzie był ciągle wykrywany przez okres do 56 dni po aplikacji.
W korzystnej realizacji, kompozycje według wynalazku są w postaci preparatu do nakraplania (spot-on), aplikowanego w określonym miejscu na zwierzęciu a nie na całą sierść zwierzęcia lub dużą część sierści zwierzęcia. W jednej realizacji dotyczącej określonego miejsca znajduje się ono między łopatkami. Preparat do nakraplania (spot-on) według niniejszego wynalazku po aplikacji roztworu u ssaka lub ptaka daje długotrwałą skuteczność przeciwko szerokiemu zakresowi pasożytów zewnętrznych i pasożytów wewnętrznych. Preparaty do nakraplania (spot-on) nadają się do podawania miejscowego stężonego roztworu, zawiesiny, mikroemulsji lub emulsji do aplikacji przerywanej na miejsce na zwierzęciu, ogólnie między łopatkami (roztwór do nakraplania).
Preparaty do nakraplania (spot-on) to dobrze znane techniki miejscowego dostarczania środka przeciwpasożytniczego na ograniczone miejsce na gospodarzu. Na przykład, opisy patentowe St. Zjedn. Ameryki nr US 5,045,536; US 6,426,333; US 6,482,425; US 6,962,713; i 6,998,131, wszystkie włączone tu na zasadzie odsyłacza, przedstawiają preparaty do nakraplania. Międzynarodowe zgłoszenie patentowe nr WO 01/957715, także wprowadzone tu na zasadzie odsyłacza, opisuje sposób kontrolowania populacji pasożytów zewnętrznych u małych gryzoni, jak również przerywania chorób powodowanych przez stawonogi u małych gryzoni lub zapobiegania takim chorobom, obejmujący aplikowanie preparatów do stosowania miejscowego, takich jak kompozycje do nakraplania, na skórę lub sierść gryzoni.
W przypadku preparatów do nakraplania (spot-on), farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem może być płynny nośnik, jak to tu opisano, i inne nośniki opisane w dziedzinie, na przykład w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr US 6,426,333, który włączono tu na zasadzie odsyłacza. W pewnych realizacjach, płynny nośnik może opcjonalnie zawierać inhibitor krystalizacji, taki jak inhibitory krystalizacji opisane poniżej, lub ich mieszaniny, do hamowania powstawa nia kryształów lub wytrącania się składników substancji czynnej.
Weterynaryjnie dopuszczalny nośnik będzie ogólnie obejmował rozcieńczalnik lub rozczynnik, w którym rozpuszczają się substancje czynne. Dla specjalistów w dziedzinie będzie jasne, że nośnik lub rozcieńczalnik kompozycji do podawania miejscowego musi być w stanie dostarczyć substancje czynne do docelowego miejsca bez wytrącenia się substancji czynnych z roztworu lub utworzenia przez nie kryształów. W pewnych realizacjach, nośnik lub rozcieńczalnik kompozycji będzie odpowiedni do uniknięcia wytrącania lub krystalizacji substancji czynnych. W innych realizacjach, oprócz nośnika lub rozcieńczalnika kompozycje mogą zawierać inhibitor krystalizacji.
W jednej realizacji, nośnik kompozycji do nakraplania może zawierać adypinian diizopropylu, eter monometylowy glikolu dipropylenowego, eter monometylowy glikolu propylenowego, 2-pirolidon, N-metylopirolidon, eter monoetylowy glikolu dietylenowego, triacetynę, octan butylu, octan oktylu, węglan propylenu, kwas oleinowy, lub mieszaninę co najmniej dwóch spośród tych rozpuszczalników,
W innej realizacji, farmaceutycznie dopuszczalny nośnik preparatu zawiera C1-C10 alkohole lub ich estry (w tym octany, takie jak octan etylu itp.), C10-C18 nasycone kwasy tłuszczowe lub ich estry, C10-C18 mononienasycone kwasy tłuszczowe lub ich estry, monoestry lub diestry alifatycznych dikwasów, lub ich mieszaniny.
W jeszcze innej realizacji, korzystne rozpuszczalniki obejmują C1-C10 estry kwasów karboksylowych takie jak octan butylu lub oktylu.
W innej korzystnej realizacji, kompozycje odpowiednie do podawania miejscowego zawierać będą nośniki pochodzenia glicerolowego, w tym monoestry glicerolu (np. monoglicerydy), diestry glicerolu (np. diglicerydy), triestry glicerolu (np. triglicerydy takie jak triacetyna), formal glicerolu, lub ich mieszaniny.
W innej korzystnej realizacji, kompozycje do podawania miejscowego zawierać będą alkohol, w tym etanol lub izopropanol, glikol propylenowy, izosorbid dimetylu (DMI), 2-pirolidon, N-metylopirolidon, sulfotlenek dimetylu, formal glicerolu, etery glikolowe, w tym eter monoetylowy glikolu dietylenowego, dieter monometylowy glikolu etylenowego itp., lub ich mieszaniny.
W jeszcze innej korzystnej realizacji, kompozycje do podawania miejscowego zawierać będą formal glicerolu, izosorbid dimetylu, N-metylopirolidon, eter monoetylowy glikolu dietylenowego, lub ich mieszaniny. W jeszcze innej realizacji, kompozycje do podawania miejscowego zawierać będą formal glicerolu, izosorbid dimetylu, lub ich mieszaninę.
PL 226 804 B1
Preparaty do nakraplania (spot-on), przedstawione na przykład w opisie patentowym St. Zjedn.
Ameryki nr US 7,262,214 (włączonym tu na zasadzie odsyłacza), można przygotować, rozpuszczając składniki stanowiące substancję czynną w farmaceutycznie lub weterynaryjnie dopuszczalnym rozczynniku. Alternatywnie, preparat do nakraplania można przygotować, kapsułkując składniki stanowiące substancję czynną tak, by pozostawiły one resztę środka terapeutycznego na powierzchni zwierzęcia. Preparaty te będą różniły się między sobą masą środka terapeutycznego w kombinacji zależnie od gatunku zwierzęcia-gospodarza, które ma zostać poddane leczeniu, stopnia nasilenia oraz typu infekcji oraz masy ciała gospodarza. Formulacje typu „wylewania” (pour-on) są opisane, na przykład, w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr US 6,010,710, który jest tu włączony na zasadzie odsyłacza. Formulacje typu „wylewania” (pour-on) są korzystnie olejowe, i na ogół zawierają rozcieńczalnik lub nośnik, a także rozpuszczalnik (np. rozpuszczalnik organiczny) dla substancji czynnej, w przypadku, gdy nie jest ona rozpuszczalna w rozcieńczalniku. Formulacja typu „wylewania” (pour-on) może być podawana zwierzętom stanowiącym żywy inwentarz, takim jak bydło i owce. W jednej realizacji, proces obejmuje aplikowanie roztworu na żywy inwentarz przed ich przybyciem na pastwisko lub do obory do opasu bydła, przy czym możliwe jest także zastosowanie tego roztworu jako końcowe przed ubojem zwierząt.
Kompozycje mogą także być formowane w postaci obroży, takich jak te opisane w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr US 5,885,607, który jest tu włączony na zasadzie odsyłacza. Zakresem wynalazku objęte są matryce zazwyczaj stosowane do wytwarzania obroży. W jednej realizacji obroży, stosowane mogą być matryce bazujące na PVC (polichlorek winylu)), jak opisano w opisach patentowych St. Zjedn. Ameryki nr US 3,318,769; US 3,852,416; US 4,150,109 i US 5,437,869, (wszystkie włączone tu na zasadzie odsyłacza) oraz inne polimery winylowe.
Plastyfikatory mogą być wybrane w szczególności spośród takich jak adypiniany, ftalany, fosforany i cytryniany. W kolejnej realizacji obroży, jeden lub więcej plastyfikatorów dodaje się także do PVC, przy czym te plastyfikatory są wybrane w szczególności spośród następujących związków: ftalan dietylu, sebacynian dioktylu, adypinian dioktylu, ftalan diizodecylu, cytrynian acetylotributylu, ftalan dietyloheksylu, ftalan di-n-butylu, ftalan benzylobutylu, cytrynian acetylotributylu, fosforan trikrezylu, i fosforan 2-etyloheksylodifenylu.
W kolejnej realizacji obroży, matryca z PVC będzie stosowana w obecności pierwszorzędowego szczątkowego plastyfikatora oraz drugorzędowego plastyfikatora, w szczególności zgodnie z europejskimi opisami patentowymi EP 0 539 295 i EP 0 537 998.
Spośród drugorzędowych plastyfikatorów, można wymienić następujące produkty: cytrynian acetylotrietylu, cytrynian trietylu, trioctan glicerylu, eter monoetylowy glikolu dietylenowego, fosforan trifenylu. Dodany może być także typowy środek stabilizujący.
Dla celów niniejszego ujawnienia, stosowany tu termin urządzenie zewnętrzne powinien być rozumiany jako dotyczący dowolnego urządzenia, które może być przymocowane na zewnątrz zwierzęcia, ażeby zapewnić taką samą funkcję jak obroża.
Typowo, substancje czynne w postaci 1-arylopirazolu(i) występują w preparacie w stężeniu od około 1 do około 25% (wagowo/objętościowo). W pewnych realizacjach, substancje czynne w postaci 1-arylopirazolu(i) występują w preparacie w stężeniu od około 1 do około 20% lub od około 5 do około 15% (wagowo/objętościowo). W jeszcze innej realizacji, substancja(e) czynna(e) w postaci 1-arylopirazolu występują w preparacie w stężeniu około 8-12% (wagowo/objętościowo).
Korzystnie preparaty zawierać będą od około 0,01 do około 10% (wagowo/objętościowo) substancji czynnej(ych) będącej(ych) makrocyklicznym laktonem. Korzystniej, preparaty zawierać będą od około 0,01 do około 5% lub od około 0,01% do około 2% (wagowo/objętościowo) substancji czynnej(ych) będącej(ych) makrocyklicznym laktonem Korzystniej, preparaty zawierać będą od około 0,1 do około 5% lub od około 0,1 do około 1% (wagowo/objętościowo) substancji czynnej(ych) będącej(ych) makrocyklicznym laktonem.
Nowe preparaty będą typowo zawierać od około 1 do około 30% (wagowo/objętościowo) co najmniej jednego związku IGR. W innych realizacjach, preparaty zawierać będą od około 1 do około 20% (wagowo/objętościowo), od około 5 do około 15% (wagowo/objętościowo) jednego lub więcej związków IGR. Korzystniej, substancja czynna występuje w preparacie w stężeniu około 8-12% (wagowo/objętościowo).
Ilość substancji czynnej(ych) będącej(ych) lekiem przeciwko robakom w ujawnionych preparatach będzie korzystnie stanowić od około 1 do około 30% (wagowo/objętościowo). Korzystniej, prepaPL 226 804 B1 raty zawierać będą od około 1 do około 20% (wagowo/objętościowo), od około 5 do około 15% (wagowo/objętościowo) lub od około 8 do około 12% (wagowo/objętościowo).
W jednej realizacji, preparaty zawierać będą od około 5 do około 15% co najmniej jednego 1-arylopirazolu, od około 0,01 do około 5% co najmniej jednego makrocyklicznego laktonu, od około 5 do około 15% (wagowo/objętościowo) co najmniej jednej substancji czynnej typu IGR i od około 5 do około 15% (wagowo/objętościowo) co najmniej jednej substancji czynnej będącej lekiem przeciwko robakom.
W innej korzystnej realizacji, kompozycje zawierać będą od około 5 do około 15% co najmniej jednego 1-arylopirazolu, od około 0,01 do około 5% co najmniej jednego spośród takich jak abamektyna, dimadektyna, doramektyna, emamektyna, eprinomektyna, iwermektyna, latidektyna, lepimektyna, selamektyna, milbemektyna, milbemycyna D, oksym milbemycyny, moksydektyna lub nemadektyna; od około 5 do około 15% (wagowo/objętościowo) co najmniej jednego spośród takich jak azadirachtyna, diofenolan, fenoksykarb, hydropren, kinopren, metopren, piryproksyfen, tetrahydroazadirachtyna, 4-chloro-2-(2-chIoro-2-metylopropylo)-5-(6-jodo-3-pirydylometoksy)pirydyzyn-3-(2H)-on, cyromazyna, chlorfluazuron, diflubenzuron, fluazuron, flucykloksuron, flufenoksuron, heksaflumuron, lufenuron, tebufenozyd, teflubenzuron, triflumuron, nowaluron, 1-(2,6-difluorobenzoilo)-3-(2-fluoro-4-trifluorometylo)fenylomocznik, 1-(2,6-difluorobenzoilo)-3-(2-fluoro-4-trifluorometylo)fenylomocznik, 1-(2,6-difluorobenzoilo)-(2-fluoro-4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksy)fenylomocznik lub 1-(2,6-difluorobenzoilo)-3-(2-fluorotrifluorometylo)fenylomocznik; i od około 5 do około 15% (wagowo/objętościowo) co najmniej jednego spośród takich jak tiabendazol, kambendazol, parbendazol, oksybendazol, mebendazol, flubendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, cyklobendazol, triklabendazol, febantel, tiofanat i jego analog o,o-dimetylowy, tetramizol, lewamizol, butamizol, pyrantel, oksantel, morantel, disofenol, befenium, thenium closylate, metyrydyna, chlorek pyrvinium, pamonian pyrvinium, jodek ditiazaniny, bitoskanat, sól sodowa suraminu, ftalofyn, miracil D, mirasan, prazikwantel, klonazepam i jego pochodna 3-metylowa, oltipraz, lukanton, hykanton, oksamnichina, amoskanat, nirydazol, nitroksynil, heksachlorofen, bitionol, sulfotlenek bitionolu, menichlofolan, tribromsalan, oksyklozanid, klioksanid, rafoksanid, brotianid, bromoksanid i klosantel; triklabendazol, diamfenetid, hetolin, emetyna, arekolina, bunamidyna, niklozamid, nitroskanat, paromomycyna, paromomycyna II, depsipeptyd taki jak emodepsyd, aminoacetonitryl taki jak monepantel, związek aryloazol-2-ilocyjanoetyIoaminowy taki jak N-[2-(6-bromo-2H-pirazolo[4,3-b]pirydyn-2-ylo)-2-cyjano-2-metyloetylo]-4-trifluorometoksybenzamid, paraherkwamid taki jak derkwantel, lub markfortyna A, B lub C; w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
W jeszcze innej realizacji, kompozycja zawierać będzie od około 5 do około 15% (wagowo/objętościowo) co najmniej jednego arylopirazolu; od około 0,01 do około 5% (wagowo/objętościowo) co najmniej jednego spośród takich jak eprinomektyna, iwermektyna, selamektyna, milbemektyna, milbemycyna D, oksym milbemycyny, lub moksydektyna; od około 5 do około 15% (wagowo/objętościowo) co najmniej jednego spośród takich jak (S)-metopren, piryproksyfen, hydropren, cyromazyna, fluazuron, lufenuron, lub nowaluron; i od około 5 do około 15% (wagowo/objętościowo) co najmniej jednego spośród takich jak benzimidazolowy lek przeciwko robakom, imidazotiazolowy lek przeciwko robakom, tetrahydropirymidynowy lek przeciwko robakom, fenotiazyna, piperazyna, dialkilokarbamazyna, etanolaminy, miracil, prazikwantel, pochodne kwasu nodulisporowego, aminoacetonitrylowy lek przeciwko robakom, aryloazol-2-ilocyjanoetyloaminowy lek przeciwko robakom, lub paraherkwamidowy lek przeciwko robakom.
W jeszcze innej realizacji, ujawnione kompozycje zawierać będą od około 5 do około 15% (wagowo/objętościowo) co najmniej jednego arylopirazolu, około od 0,01 do około 2% (wagowo/objętościowo) co najmniej jednego spośród takich jak eprinomektyna, iwermektyna, selamektyna, milbemektyna, milbemycyna D, oksym milbemycyny, lub moksydektyna; od około 5 do około 15% (wagowo/objętościowo) co najmniej jednego spośród takich jak (S)-metopren, piryproksyfen, hydropren, cyromazyna, fluazuron, lufenuron, lub nowaluron; i od około 5 do około 15% (wagowo/objętościowo) co najmniej jednego spośród takich jak tiabendazol, kambendazol, parbendazol, oksybendazol, mebendazol, flubendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, cyklobendazol, triklabendazol, febantel, tetramizol, lewamizol, pyrantel, morantel, prazikwantel, klosantel, triklabendazol, emodepsyd, aminoacetonitryl taki jak monepantel, związek aryloazol-2-ilocyjanoetyloaminowy taki jak N-[2-(6-bromo-2H-pirazolo[4,3-b]pirydyn-2-ylo)-2-cyjano-2-metyloetylo]-4-trifluorometoksybenzamid, lub paraherkwamid taki jak derkwantel.
PL 226 804 B1
W korzystnej realizacji, ujawnione kompozycje zawierają od około 5 do około 15% (wagowo/objętościowo) fipronilu, od około 0,01 do 2% (wagowo/objętościowo) co najmniej jednego spośród takich jak eprinomektyna, iwermektyna, oksym milbemycyny lub moksydektyna; od około 5 do około 15% (wagowo/objętościowo) co najmniej jednego spośród takich jak (S)-metopren , piryproksyfen, lub lufenuron; i od około 5 do około 15% (wagowo/objętościowo) co najmniej jednego spośród takich jak febantel, lewamizol, pyrantel lub prazikwantel. W innej korzystnej realizacji, ujawnione kompozycje zawierać będą od około 8 do około 12% (wagowo/objętościowo) fipronilu, od około 0,1 do około 1% (wagowo/objętościowo) co najmniej jednego spośród takich jak eprinomektyna, iwermektyna, oksym milbemycyny lub moksydektyna; od około 8 do około 12% (wagowo/objętościowo) co najmniej jednego spośród takich jak (S)-metopren, piryproksyfen, lub lufenuron; i od około 8 do około 12% (wagowo/objętościowo) co najmniej jednego spośród takich jak febantel, lewamizol, pyrantel lub prazikwantel.
W pewnych realizacjach według wynalazku, do kompozycji do podawania miejscowego według wynalazku można dodać środek zmiękczający skórę i/lub rozprowadzający i/lub błonotwórczy. W pewnych realizacjach środki zmiękczające skórę i/lub rozprowadzające i/lub błonotwórcze obejmują:
(a) poliwinylopirolidon, alkohole poliwinylowe, kopolimery octanu winylu i winylopirolidonu, glikole polietylenowe, alkohol benzylowy, mannitol, gliceryna, sorbitol, polioksyetylenowane estry sorbitolu; lecytyna, sól sodowa karboksymetylocelulozy, oleje silikonowe, oleje polidiorganosiloksanowe (takie jak oleje polidimetylosiloksanowe (PDMS)), na przykład te zawierające silanolowe grupy funkcyjne, lub olej 45V2, (b) surfaktanty anionowe, takie jak stearyniany metali alkalicznych, stearyniany sodu, potasu lub amonu; stearynian wapnia, stearynian trietanoloaminy; abietynian sodu; alkilosiarczany (VI) (np. laurylosiarczan (VI) sodu i cetylosiarczan (VI) sodu); dodecylobenzenosulfonian sodu, dioktylosulfobursztynian sodu; kwasy tłuszczowe (np. te pochodzące z oleju kokosowego), (c) surfaktanty kationowe, takie jak rozpuszczalne w wodzie czwartorzędowe sole amoniowe o wzorze N+R'R”R'”R''''Y-, w którym rodniki R opcjonalnie oznaczają hydroksylowane rodniki węglowodorowe, a Y- oznacza anion mocnego kwasu, taki jak aniony halogenkowe, siarczanowe (VI) i sulfonianowe; spośród surfaktantów kationowych, które mogą być stosowane można wymienić bromek cetylotrimetyloamoniowy, (d) sole amin o wzorze N+R'R''R'''R, w którym rodniki R opcjonalnie oznaczają hydroksylowane rodniki węglowodorowe; spośród surfaktantów kationowych, które mogą być stosowane można wymienić chlorowodorek oktadecyloaminy, (e) surfaktanty niejonowe, takie jak estry sorbitolu, które są opcjonalnie polioksyetylenowane (np. polisorbat 80), polioksyetylenowane etery alkilowe; polioksypropylowane alkohole tłuszczowe takie jak eter polioksypropylenowostyrylowy; stearynian glikolu polietylenowego, polioksyetylenowane pochodne oleju rycynowego, estry poliglicerolu, polioksyetylenowane alkohole tłuszczowe, polioksyetylenowane kwasy tłuszczowe, kopolimery tlenku etylenu i tlenku propylenu, (f) surfaktanty amfoteryczne takie jak podstawione laurylem związki betainy, i (g) mieszanina co najmniej dwóch spośród tych środków.
W jednej realizacji ilości środka zmiękczającego skórę, środek zmiękczający skórę jest stosowany w ilości wybranej z grupy obejmującej od około 0,1 do około 10%, i około 0,25 do około 5%, objętościowo.
W jednej realizacji według wynalazku, kompozycja może być w postaci roztworu gotowego do użycia (ready-to-use), jak jest opisane, na przykład, w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr US 6,395,765, który jest tu włączony na zasadzie odsyłacza. Oprócz substancji czynnych, roztwór gotowy do użycia (ready-to-use) może zawierać nośnik lub rozcieńczalnik, w tym rozpuszczalnik (rozpuszczalniki) organiczny, i inhibitor krystalizacji.
W pewnych realizacjach, inhibitor krystalizacji może występować w ilości wynoszącej od około 1 do około 30% (wagowo/objętościowo). Typowo, inhibitor krystalizacji może występować w ilości wynoszącej od około 1% do około 20% (wagowo/objętościowo) lub od około 5% do około 15% (wagowo/objętościowo). Dopuszczalnymi inhibitorami są te, których dodanie do formulacji hamuje tworzenie się kryształów substancji czynnych podczas stosowania formulacji. W pewnych realizacjach, formulacje mogą zawierać związki pełniące funkcję inhibitorów krystalizacji inne niż te wyszczególnione w niniejszym opisie. W tych realizacjach, przydatność inhibitora krystalizacji może być określana poPL 226 804 B1 przez badanie, czy będzie on wystarczająco hamował tworzenie się kryształów tak, aby próbka zawierająca 10% (wagowo/objętościowo) 1-arylopirazolu w rozpuszczalniku, jak opisano powyżej, z 10% (wagowo/objętościowo) dodatkiem inhibitora krystalizacji dawała mniej niż 20, korzystnie mniej niż 10 kryształów, po umieszczeniu na szkiełku w temperaturze 20°C na okres 24 godzin.
Inhibitory krystalizacji, które są użyteczne dla celów niniejszego wynalazku obejmują, między innymi, substancje, takie jak:
(a) poliwinylopirolidon, alkohole poliwinylowe, kopolimery octanu winylu i winylopirolidonu, 2-pirolidon obejmujący N-metylopirolidon, sulfotlenek dimetylu, glikole polietylenowe, alkohol benzylowy, mannitol, gliceryna, sorbitol lub polioksyetylenowane estry sorbitolu; lecytyna lub sól sodowa karboksymetylocelulozy; lub pochodne akrylowe, takie jak polimery pochodzące od monomerów akrylowych, takie jak poliakrylany i polimetakrylany, i rozpuszczalnik jak tu opisany, który hamuje krystalizację substancji czynnej, i podobne związki;
(b) surfaktanty anionowe, takie jak stearyniany metali alkalicznych (np. stearynian sodu, potasu lub amonu); stearynian wapnia lub stearynian trietanoloaminy; abietynian sodu; alkilosiarczany (VI), które obejmują, między innymi, laurylosiarczan (VI) sodu i cetylosiarczan (VI) sodu; dodecylobenzenosulfonian sodu lub dioktylosulfobursztynian sodu; albo kwasy tłuszczowe (np. olej kokosowy);
(c) surfaktanty kationowe, takie jak rozpuszczalne w wodzie czwartorzędowe sole amoniowe o wzorze N+R'R”R'”R””Y-, w którym rodniki R oznaczają identyczne lub różne opcjonalnie hydroksylowane rodniki węglowodorowe, a Y- oznacza anion mocnego kwasu, taki jak aniony halogenkowe, siarczanowe (VI) i sulfonianowe; jako jeden spośród surfaktantów kationowych, które mogą być stosowane, można wymienić bromek cetylotrimetyloamoniowy;
(d) sole amin o wzorze N+R'R'',R”'R, w którym rodniki R oznaczają identyczne lub różne opcjonalnie hydroksylowane rodniki węglowodorowe; jako jeden spośród surfaktantów kationowych, które mogą być stosowane, można wymienić chlorowodorek oktadecyloaminy;
(e) surfaktanty niejonowe, takie jak opcjonalnie polioksyetylenowane estry sorbitolu, np. polisorbat 80, lub polioksyetylenowane etery alkilowe; stearynian glikolu polietylenowego, polioksyetylenowane pochodne oleju rycynowego, estry poliglicerolu, polioksyetylenowane alkohole tłuszczowe, polioksyetylenowane kwasy tłuszczowe lub kopolimery tlenku etylenu i tlenku propylenu;
(f) surfaktanty amfoteryczne, takie jak podstawione laurylem związki betainy; lub (g) mieszanina co najmniej dwóch związków wyszczególnionych w punktach (a)-(f) powyżej.
W jednej realizacji inhibitora krystalizacji będzie stosowana para inhibitorów krystalizacji. Takie pary obejmują, na przykład, kombinację środka tworzącego cienką warstwę typu polimerowego i środka powierzchniowo czynnego. Te środki mogą być wybrane spośród związków wymienionych powyżej jako inhibitorów krystalizacji.
W jednej realizacji środka tworzącego cienką warstwę, środki te są typu polimerowego i obejmują, między innymi, rozmaite klasy poliwinylopirolidonu, alkoholi poliwinylowych i kopolimerów octanu winylu i winylopirolidonu.
W jednej realizacji środków powierzchniowo czynnych, środki te obejmują, między innymi, środki tworzone przez surfaktanty niejonowe. W kolejnej realizacji środków powierzchniowo czynnych, środkami tymi są polioksyetylenowane estry sorbitolu. W jeszcze innej realizacji środków powierzchniowo czynnych, środki te obejmują rozmaite klasy polisorbatu, na przykład polisorbat 80.
W kolejnej realizacji według wynalazku, środek tworzący cienką warstwę i środek powierzchniowo czynny mogą być wprowadzone w podobnych lub w identycznych ilościach w granicach całkowitych ilości inhibitora krystalizacji wymienionych powyżej.
Aplikowana objętość kompozycji do podawania miejscowego nie jest ograniczona, o ile ilość podawanej substancji wykazuje bezpieczeństwo i skuteczność. Typowo, aplikowana objętość zależy od wielkości i masy zwierzęcia, jak również od stężenia substancji czynnej, stopnia inwazji pasożytami oraz sposobu podawania. W przypadku kompozycji do nakraplania (spot-on), aplikowana objętość jest typowo rzędu od około 0,1 do około 1 ml, lub od około 0,1 ml do około 5 ml, lub od około 0,1 ml do około 10 ml. W innych realizacjach, objętość może wynosić od około 4 ml do około 7 ml. U większych zwierząt, objętość może być większa obejmując, między innymi, do 10 ml, do 20 ml lub do 30 ml, lub więcej. W jednej realizacji dotyczącej objętości, objętość jest rzędu od około 0,5 ml do około 1 ml lub od około 0,5 ml do około 2 ml dla kotów, i rzędu od około 0,3 do około 3 ml lub 4 ml dla psów, zależnie od masy zwierzęcia.
PL 226 804 B1
W przypadku kompozycji w postaci do wylewania (pour-on), aplikowana objętość może być rzędu od około 0,3 do około 100 ml. W innych realizacjach, aplikowana objętość preparatów do wylewania może wynosić od około 1 ml do około 100 ml lub około 1 ml do około 50 ml. W jeszcze innych realizacjach, objętość może wynosić od około 5 ml do około 50 ml lub około 10 ml do około 100 ml.
Postacie dawkowania mogą zawierać od około 0,5 mg do około 5 g kombinacji substancji czynnych. W jednej realizacji postaci dawkowania, dawkowanie wynosi od około 1 mg do około 500 mg substancji czynnej, typowo około 25 mg, około 50 mg, około 100 mg, około 200 mg, około 300 mg, około 400 mg, około 500 mg, około 600 mg, około 800 mg lub około 1000 mg.
Sposoby leczenia
W innym aspekcie opisany został sposób zapobiegania lub leczenia infestacji/infekcji pasożytniczej u zwierzęcia, obejmujący podawanie kompozycji zawierającej, w skutecznej ilości, co najmniej jeden związek 1-arylopirazolu o wzorze (I) lub (IA) w połączeniu z co najmniej jedną substancją czynną będącą makrocyklicznym laktonem, co najmniej jednym związkiem IGR i co najmniej jedną substancją czynną będącą lekiem przeciwko robakom, razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Kompozycje lub preparaty ujawnione w niniejszym opisie wykazują długotrwałą skuteczność przeciwko pasożytom zewnętrznym (np. pchłom i kleszczom) i wykazują aktywność przeciwko pasożytom wewnętrznym szkodzącym zwierzętom. Opisane zostały również sposoby leczenia lub zapobiegania infestacji lub infekcji pasożytniczej u zwierzęcia domowego, obejmujące podawanie zwierzęciu kompozycji zawierającej, w skutecznej ilości, co najmniej jeden arylopirazol o wzorze (I) lub (IA), co najmniej jeden związek IGR, co najmniej jedną substancję czynną będącą makrocyklicznym laktonem i co najmniej jedną substancję czynną będącą lekiem przeciwko robakom. Pasożyty zewnętrzne względem których opisane sposoby i kompozycje są skuteczne obejmują, między innymi, pchły, kleszcze, roztocza, komary, muchy i wszy. Przedstawione kompozycje i sposoby są także skuteczne przeciwko pasożytom wewnętrznym w tym, między innymi, tasiemcom, nicieniom, takim jak filarie, Dirofilaria immitis, tęgoryjcom i glistom przewodu trawiennego zwierząt i ludzi.
W jednej z realizacji, ujawnione są sposoby leczenia i zapobiegania infekcjom i infestacjom pasożytniczym zwierząt (dzikich lub udomowionych), w tym zwierząt gospodarskich i domowych takich jak koty, psy, konie, kurczaki, owce, kozy, świnie, indyki i bydło, celem usunięcia z tych gospodarzy pasożytów często występujących u takich zwierząt.
Opisane są sposoby i kompozycje do leczenia lub zapobiegania infekcjom i infestacjom pasożytniczym u zwierząt domowych w tym, między innymi, u kotów i psów. W szczególnie korzystnej realizacji, opisane sposoby i kompozycje stosowane są do zapobiegania lub leczenia infekcji lub infestacji pasożytniczych u kotów.
Terminy „leczenie” lub „leczyć” w zamierzeniu oznaczają aplikację lub podanie kompozycji według wynalazku zwierzęciu dotkniętemu infestacją pasożytniczą, w celu eradykacji pasożyta lub ograniczenia liczby pasożytów, którymi zarażone jest zwierzę poddawane leczeniu. Należy zauważyć, że kompozycje według wynalazku można zastosować do zapobiegania infestacji pasożytniczej.
Specjaliści w dziedzinie będą świadomi, że sposoby ujawnione w opisie obejmują podawanie związku(ów) 1-arylopirazolu, substancji czynnej(ych) będącej(ych) makrocyklicznym laktonem, związku(ów) IGR i substancji czynnej(ych) będącej(ych) lekiem przeciwko robakom w połączeniu z tym samym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem lub oddzielnie, przy czym każda substancja czynna lub mieszaniny substancji czynnych występują w ich własnych nośnikach lub rozcieńczalnikach. Na przykład gdy substancje czynne podawane są miejscowo, związek(i) 1-arylopirazolu może (mogą) być podawany(e) w tym samym miejscu na zwierzęciu, w tym samym czasie, co inne substancje czynne, lub związek(i) 1-arylopirazolu może (mogą) być podawany(e) w różnym miejscu na zwierzęciu niż inne substancje czynne. Każdą substancję czynną można podawać jednocześnie lub kolejno w oddzielnych nośnikach, które mogą być takie same lub różne. Ponadto, każdą z substancji czynnej(ych) można podawać tym samym sposobem podawania (np. miejscowo, doustnie, pozajelitowo itd.), lub różne substancje czynne można podawać różnymi sposobami podania.
W jednej realizacji, sposób obejmuje podawanie każdego spośród takich jak 1-arylopirazol(e), makrocykliczny(e) lakton(y), IGR i lek(i) przeciwko robakom, oddzielnie i kolejno.
W innej realizacji, sposób obejmuje podawanie każdego spośród takich jak 1-arylopirazol(e), makrocykliczny(e) lakton(y), IGR i lek(i) przeciwko robakom jednocześnie.
W jeszcze innej realizacji, sposób obejmuje podawanie każdego spośród takich jak 1-arylopirazol(e), makrocykliczny(e) lakton(y), IGR i lek(i) przeciwko robakom, jednocześnie w tym samym nośniku lub rozcieńczalniku.
PL 226 804 B1
W jeszcze innej realizacji, sposób obejmuje podawanie jednej lub więcej substancji czynnych oddzielnie od innych substancji czynnych w oddzielnym nośniku, który może być taki sam lub inny niż nośnik stosowany dla innych substancji czynnych.
W innym aspekcie przedstawiony jest zestaw do leczenia lub zapobiegania infestacji pasożytniczej u zwierzęcia, obejmujący co najmniej jeden 1-arylopirazol, co najmniej jeden makrocykliczny lakton, co najmniej jeden IGR i co najmniej jeden lek przeciwko robakom w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem i urządzeniem dozującym do miejscowej aplikacji kompozycji. Urządzeniem dozującym może być pipeta, strzykawki, aplikator w kulce, wkraplacze , kapsułki, pakiety foliowe, fiolki, pojemniki z odkręcaną końcówką i inne pojemniki jedno- i wielodawkowe, zawierające skuteczną dawkę każdej substancji czynnej w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku lub rozcieńczalniku.
Dodatkowe substancje czynne
Dodatkowe weterynaryjnie/farmaceutycznie aktywne składniki mogą być stosowane z kompozycjami według wynalazku. W pewnych realizacjach, dodatkowe substancje czynne mogą obejmować, między innymi, środki roztoczobójcze, środki przeciwko robakom, środki przeciwpasożytnicze i środki owadobójcze. Środki przeciwpasożytnicze mogą obejmować zarówno środki przeciwko pasożytom zewnętrznym, jak i środki przeciwko pasożytom wewnętrznym.
Weterynaryjne środki farmaceutyczne, które mogą być zawarte w kompozycjach według wynalazku są dobrze znane w dziedzinie (patrz np. Plumb Veterinary Drug Handbook, wydanie 5-te, redakcja Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) lub The Merck Veterinary Manual, wydanie 9-te, (styczeń 2005)) i obejmują, między innymi, środki, takie jak akarboza, maleinian acepromazyny, acetaminofen, acetazolamid, sól sodowa acetazolamidu, kwas octowy, kwas acetohydroksamowy, acetylocysteina, acytretyna, acyklowir, siarczan albuterolu, alfentanil, allopurynol, alprazolam, altrenogest, amantadyna, siarczan amikacyny, kwas aminokapronowy, wodorosiarczan aminopentamidu, aminofilina/teofilina, amiodaron, amitryptylina, besylan amlodypiny, chlorek amonu, molibdenian amonu, amoksycylina, klawulanian potasu, dezoksycholan amfoterycyny B, bazująca na lipidach amfoterycyna B, ampicylina, amprolium, środki zobojętniające kwasy (do stosowania doustnego), antytoksyna przeciw jadowi węży, apomorfina, siarczan apramycyny, kwas askorbinowy, asparaginaza, aspiryna, atenolol, atipamezol, besylan atrakurium, siarczan atropiny, auranofina, aurotioglukoza, azaperon, azatiopryna, azytromycyna, baklofen, barbiturany, benazepryl, betametazon, chlorek betanecholu, bisakodyl, subsalicylan bizmutu, siarczan bleomycyny, undecylenian boldenonu, bromki, mesylan bromokryptyny, budenozyd, buprenorfina, buspiron, busulfan, winian butorfanolu, kabergolina, kalcytonina łososiowa, kalcytrol, sole wapnia, kaptopryl, sól sodowa indanylokarbenicyliny, karbimazol, karboplatyna, kamityna, karprofen, karwedilol, cefadroksyl, sól sodowa cefazoliny, cefiksym, sól sodowa cefoperazonu, sól sodowa cefotaksymu, sól disodowa cefotetanu, sól sodowa cefoksytyny, proksetyl cefpodoksymu, ceftazydym, sól sodowa ceftiofuru, ceftiofur, sól sodowa ceftriaksonu, cefaleksyna, cefalosporyny, cefapiryna, węgiel drzewny (aktywowany), chlorambucyl, chloramfenikol, chlordiazepoksyd, chlordiazepoksyd +/- bromek klidynium, chlorotiazyd, maleinian chlorfeniraminy, chlorpromazyna, chlorpropamid, chlortetracyklina, gonadotropina kosmówkowa (HCG), chrom, cymetydyna, cyprofloksacyna, cyzapryd, cisplatyna, sole cytrynianowe, klarytromycyna, fumaran klemastyny, klenbuterol, klindamycyna, klofazymina, klomipramina, klonazepam, klonidyna, sól sodowa kloprostenolu, kolrazepan dipotasu, klorsulon, kloksacylina, fosforan kodeiny, kolchicyna, kortykotropina (ACTH), kosyntropina, cyklofosfamid, cyklosporyna, cyproheptadyna, cytarabina, dakarbazyna, daktynomycyna/aktynomycyna D, sól sodowa dalteparyny, danazol, sól sodowa dantrolenu, dapson, dekochinian, mesylan deferoksaminy, derakoksyb, octan desloreliny, octan desmopresyny, piwalan dezoksykortykosteronu, detomidyna, deksametazon, dekspantenol, deksrazoksan, dekstran, diazepam, diazoksyd (do podawania doustnego), dichlorfenamid, sól sodowa diklofenaku, dikloksacylina, cytrynian dietylokarbamazyny, dietylstilbestrol (DES), difloksacyna, digoksyna, dihydrotachysterol (DHT), diltiazem, dimenhydrynat, dimerkaprol/BAL, sulfotlenek dimetylu, trometamina dinoprostu, difenylohydramina, fosforan dizopiramidu, dobutamina, dokuzan/DSS, mesylan dolasetronu, domperydon, dopamina, doramektyna, doksapram, doksepina, doksorubicyna, doksycyklina, wersenian disodu i wapnia, sól wapniowa EDTA, chlorek edrofonium, enalapril/enalaprilat, sól sodowa enoksaparyny, enrofloksacyna, siarczan efedryny, epinefryna, epoetyna/erytropoetyna, eprinomektyna, epsiprantel, erytromycyna, esmolol, cypionian estradiolu, kwas etakrynowy/etakrynian sodu, etanol (alkohol), etidronian sodu, etodolak, etomidat, środki do eutanazji w/pentobarbital, famotydyna, kwasy tłuszczowe (niezbędne/omega), felbamat, fentanyl, siarczan (VI) żelaza (II), filgrastym, fmasteryd, fipronil, florfenikol, flukonazol, flucytozyna, octan fludrokortyzonu, flumazenil, flumetazon, meglumina fluniksyny, fluorouracyl (5-FU), fluoksetyna,
PL 226 804 B1 propionian flutikazonu, maleinian fluwoksaminy, fomepizol (4-MP), furazolidon, furosemid, gabapentyna, gemcytabina, siarczan gentamycyny, glimepiryd, glipizyd, glukagon, środki glukokortykoidowe, glukozamina/siarczan chondroityny, glutamina, gliburyd, gliceryna (do podawania doustnego), glikopirolan, gonadorelina, gryzeofulwina, gwajafenezyna, fluorowcotan, glutamer-200 hemoglobiny (oxyglobin®), heparyna, hetaskrobia, hialuronian sodu, hydralazyna, hydrochlorotiazyd, wodorowinian hydrokodonu, hydrokortyzon, hydromorfon, hydroksymocznik, hydroksyzyna, ifosfamid, imidaklopryd, dipropionian imidokarbu, sól sodowa impenem-cylastatyny, imipramina, mleczan inamrinonu, insulina, interferon alfa-2a (ludzki rekombinowany), jodek (sodu/potasu), ipekak (syrop), jopodan sodu, kompleks dekstranu i żelaza, izofluran, izoproterenol, izotretinoina, izoksupryna, itrakonazol, iwermektyna, kaolin/pektyna, ketamina, ketokonazol, ketoprofen, trometamina ketorolaku, laktuloza, leuprolid, lewetiracetam, sól sodowa lewotyroksyny, lidokaina, linkomycyna, sól sodowa liotyroniny, lizynopryl, lomustyna (CCNU), lizyna, magnez, mannitol, marbofloksacyna, mechloretamina, meklizyna, kwas meklofenamowy, medetomidyna, triglicyrydy o średnio długich łańcuchach, octan medroksyprogesteronu, octan megestrolu, melarsomina, melatonina, meloksykan, melfalan, meperydyna, merkaptopuryna, meropenem, metformina, metadon, metazolamid, migdalan/hipuran metenaminy, metimazol, metionina, metokarbamol, metoheksital sodu, metotreksat, metoksyfluran, błękit metylenowy, metylofenidat, metyloprednizolon, metoklopramid, metoprolol, metronidaksol, meksyletyna, mibolerlon, midazolam, olej mineralny, minocyklina, mizoprostol, mitotan, mitoksantron, siarczan morfiny, moksydektyna, nalokson, dekanonian mandrolonu, naproksen, narkotyczne środki przeciwbólowe będące agonistami receptorów opioidowych, siarczan neomycyny, neostygmina, niacynamid, nitazoksanid, nitenpyram, nitrofurantoina, nitrogliceryna, nitroprusydek sodu, nizatydyna, sól sodowa nowobiocyny, nystatyna, octan oktreotydu, sól sodowa olsalazyny, omeprozol, ondansetron, opioidowe środki przeciwbiegunkowe, orbifloksacyna, sól sodowa oksacyliny, oksazepam, chlorek oksybutyniny, oksymorfon, oksytretracyklina, oksytocyna, pamidronian disodu, pankrelipaza, bromek pankuronium, siarczan paromomycyny, parozetyna, penicylamina, penicyliny o szerokim spektrum działania (general information penicillins), penicylina G, penicylina V potasu, pentazocyna, pentobarbital sodu, sól sodowa polisiarczanu pentozanu, pentoksyfylina, mesylan pergolidu, fenobarbital, fenoksybenzamina, fenylobutazon, fenyleftyna, fenylopropanoloamina, sól sodowa fenytoiny, feromony, fosforan do podawania pozajelitowego, fitonadion/witarnina K-1, pimobendan, piperazyna, pirlimycyna, piroksykam, polisiarczan glikozaminoglikanu, ponazuril, chlorek potasu, chlorek pralidoksymu, prazosyna, prednizolon/prednizon, prymidon, prokainamid, prokarbazyna, prochlorperazyna, bromek propanteliny, propionibacterium acnes do wstrzykiwań, propofol, propranolol, siarczan protaminy, pseudoefedryna, psyllium hydrophilic mucilloid, bromek pirydostigminy, maleinian pirylaminy, pirymetamina, chinakryna, chinidyna, ranitydyna, rifampina, s-adenozylometionina (SAMe), sól fizjologiczna/hiperosmotyczny środek przeczyszczający, selamektyna, selegilina/1-deprenyl, sertralina, sewelamer, sewofluran, sylimaryna/ostropest plamisty, biwęglan sodu, polistyrenosulfonian sodu, stiboglukonian sodu, siarczan (VI) sodu, tiosiarczan (VI) sodu, somatotropina, sotalol, spektynomycyna, spironolakton, stanozolol, streptokinaza, streptozocyna, sukcymer (kwas dimerkaptobursztynowy), chlorek sukcynylocholiny, sukralfat, cytrynian sufentanilu, sól sodowa sulfachloropirydazyny, sulfadiazyna/trimetroprym, sulfametoksazol/trimetoprym, sulfadimentoksyna, sulfadimetoksyna/ormetoprym, sulfasalazyna, tauryna, tepoksalina, terbinaflina, siarczan terbutaliny, testosteron, tetracyklina, sól sodowa tiacetarsamidu, tiamina, tioguanina, sól sodowa tiopentalu, tiotepa, tyrotropina, tiamulina, sól disodowa tikarcyliny, tiletamina/zolazepam, tilmikozyna, tiopronina, siarczan tobramycyny, tokainid, tolazolina, kwas tolfenamowy, topiramat, tramadol, acetonid trimcynolonu, trientyna, trilostan, winian trimeprazyny w/prednizolon, tripelenamina, tylozyna, kwas ursodeoksycholowy, kwas walproinowy, wanad, wankomycyna, wazopresyna, bromek wekuronium, werapamil, siarczan winblastyny, siarczan winkrystyny, witamina E/selen, sól sodowa warfaryny, ksylazyna, johimbina, zafirlukast, zydowudyna (AZT), octan cynku/siarczan (VI) cynku, zonisamid oraz ich mieszaniny.
W jeszcze innej realizacji według wynalazku, środki owadobójcze i środki roztoczobójcze przeciwko dorosłym osobnikom mogą także być dodawane do kompozycji według wynalazku. Środki te obejmują pyretryny (które obejmują cynerynę I, cynerynę II, jasmolinę I, jasmolinę II, pyretrynę I, pyretrynę II i ich mieszaniny) oraz pyretroidy i karbaminiany (które obejmują, między innymi, benomyl, karbanolan, karbaryl, karbofuran, metiokarb, metolkarb, promacyl, propoksur, aldikarb, butokarboksym, oksamyl, tiokarboksym i tiofanoks).
PL 226 804 B1
Odpowiednie fosforoorganiczne substancje czynne obejmują, między innymi, kumafos, trichlorfon, fluorowcokson, naftalofos i dichlorwos, heptenofos, mewinfos, monokrotofos, TEPP, i tetrachlorwinfos.
W jeszcze innych realizacjach, kompozycje według wynalazku mogą zawierać inne substancje czynne, które są skuteczne przeciwko stawonogom pasożytniczym. Odpowiednie substancje czynne obejmują, między innymi, bromocyklen, chlordan, DDT, endosulfan, lindan, metoksychlor, toksafen, bromofos, bromofos etylowy, karbofenotion, chlorfenwinfos, chloropiryfos, krotoksyfos, cytonian, diazynon, dichlorention, diemtoat, dioksation, etion, famfur, fenitrotion, fention, fospirat, iodofenfos, malation, naled, fosalon, fosmet, foksym, propetamfos, ronnel, stirofos, aletryna, cyfluorowcotryna, cypermetryna, deltametryna, fenwaleranian, flucytrynian, permetrynę, fenotrynę, pyretryny, rezmetrynę, benzoesan benzylu, disiarczek węgla, krotamiton, diflubenzuron, difenylaminę, disulfiram, tiocyjanianooctan izobomylu, monosulfiram, tlenek pirenonylobutylu, rotenon, octan trifenylocyny, wodorotlenek trifenylocyny, deet, ftalan dimetylu, i związki, takie jak 1,5a,6,9,9a,9b-heksahydro-4a(4H)-dibenzofuranokarboksaldehyd (MGK-11), 2-(2-etyloheksylo)-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-metano-1H-izoindolo-1,3(2H)dion (MGK-264), 2,5-pirydynodikarboksylan dipropylu (MGK-326) i 2-(oktylotio)etanol (MGK874).
Środkiem owadobójczym, który może być połączony ze związkiem ujawnionym w opisie z wytworzeniem kompozycji, może być związek będący podstawioną pochodną pirydylometylową taki jak imidaklopryd. Środki z tej klasy zostały opisane powyżej, i na przykład, w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr US 4,742,060 lub w europejskim opisie patentowym EP 0 892 060. Poziom umiejętności specjalisty w dziedzinie będzie odpowiedni do podjęcia decyzji, który poszczególny związek może być stosowany w formulacji ujawnionej w opisie do leczenia szczególnego zakażenia danym insektem.
W pewnych realizacjach, środkiem owadobójczym, który może być połączony z kompozycjami według wynalazku jest semikarbazon, taki jak metaflumizon.
Na ogół, dodatkowa substancja czynna jest zawarta w ilości wynoszącej od około 0,1 pg do około 1000 mg. Korzystniej, dodatkowa substancja czynna może być zawarta w dawce wynoszącej od około 10 mg do około 500 mg, od około 1 mg do około 300 mg, od około 10 mg do około 200 mg lub od około 10 mg do około 100 mg. W jednej realizacji według wynalazku, dodatkowa substancja czynna jest zawarta w dawce wynoszącej od około 1 pg do około 10 mg. W innych realizacjach według wynalazku, dodatkowa substancja czynna może być zawarta w dawce wynoszącej od około 5 mg/kg do około 50 mg/kg masy ciała zwierzęcia. W innych realizacjach, dodatkowa substancja czynna może być obecna w dawce wynoszącej od około 0,01 mg/kg do około 30 mg/kg, od około 0,1 mg/kg do około 20 mg/kg, lub od około 0,1 mg/kg do około 10 mg/kg masy ciała zwierzęcia. W innych realizacjach, dodatkowa substancja czynna może być obecna w dawce wynoszącej od około 5 mg/kg do około 200 pg/kg lub od około 0,1 mg/kg do około 1 mg/kg masy ciała zwierzęcia. W jeszcze innej realizacji według wynalazku, dodatkowa substancja czynna jest zawarta w dawce wynoszącej od około 0,5 mg/kg do około 50 mg/kg.
Opcjonalnie, do dowolnej spośród kompozycji według wynalazku może być dodany aromat. Aromaty, które są użyteczne dla celów wynalazku obejmują, między innymi:
(i) estry kwasów karboksylowych, takie jak octan oktylu, octan izoamylu, octan izopropylu i octan izobutylu;
(ii) aromatyczne oleje takie jak olejek lawendowy.
Kompozycje według wynalazku są otrzymywane z wykorzystaniem mieszania odpowiedniej ilości substancji czynnych, farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika lub rozcieńczalnika i opcjonalnie inhibitora krystalizacji, przeciwutleniacza, środka konserwującego, substancji błonotwórczej, itp., z wytworzeniem kompozycji według wynalazku. Rozmaite formy kompozycji (np., takie jak tabletki, pasty, formulacje typu „wylewania”, „do nakraplania”, obroże, itp.), mogą być otrzymywane z wykorzystaniem metod wytwarzania tych postaci opisanych powyżej, stosując opis otrzymywania takich postaci, który można znaleźć w ogólnych tekstach dotyczących formulacji znanych specjalistom w dziedzinie, np. Remington - The Science and Practice of Pharmacy (wydanie 21-sze) (2005), Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (wydanie 11-te) (2005) i Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (wydanie 8-me), po redakcją Allen i in., Lippincott Williams & Wilkins, (2005).
Formulacje ujawnione w opisie mogą zawierać inne obojętne składniki takie jak przeciwutleniacze, środki konserwujące, lub środki stabilizujące pH. Te związki są dobrze znane w dziedzinie formulacji. Do niniejszej formulacji mogą być dodawane przeciwutleniacze, takie jak alfa tokoferol, kwas
PL 226 804 B1 askorbinowy, palmitynian askorbylu, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, askorbinian sodu, disiarczan (IV) sodu, galusan n-propylu, BHA (butylowany hydroksyanizol), BHT (butylowany hydroksytoluen), monotiogliceryna i podobne. Przeciwutleniacze są na ogół dodawane do formulacji w ilościach wynoszących od około 0,01 do około 2,0%, na podstawie całkowitej masy formulacji, szczególnie korzystnie od około 0,05 do około 1,0%.
Środki konserwujące, takie jak parabeny (metyloparaben i/lub propylparaben), są odpowiednio stosowane w formulacji w ilościach wynoszących od około 0,01 do około 2,0%, szczególnie korzystnie od około 0,05 do około 1,0%. Inne środki konserwujące obejmują chlorek benzalkoniowy, chlorek benzetoniowy, kwas benzoesowy, alkohol benzylowy, bronopol, butylparaben, cetrymid, chlorheksydyna, chlorobutanol, chlorokrezol, krezol, etylparaben, imidomocznik, metyloparaben, fenol, fenoksyetanol, alkohol fenyloetylowy, octan fenylortęciowy, oksoboran fenylortęciowy, azotan (V) fenylortęciowy, sorbinian potasu, benzoesan sodu, propionian sodu, kwas sorbinowy, tiomersal, i podobne. Korzystne zakresy dla tych związków wynoszą od około 0,01 do około 5%.
Rozważane są także związki, które stabilizują pH formulacji. Ponownie, takie związki są dobrze znane specjaliście w dziedzinie, jak również metody stosowania tych związków. Systemy buforujące obejmują, na przykład, systemy wybrane z grupy obejmującej kwas octowy/octan, kwas jabłko wy/jabłczan, kwas cytrynowy/cytrynian, kwas winowy/winian, kwas mlekowy/mleczan, kwas ortofosforowy/fosforan, glicyna/glicynian, tris, kwas glutaminowy/glutaminiany oraz węglan sodu.
Kompozycje ujawnione w opisie są podawane w przeciwpasożytniczo skutecznych ilościach, które są określane stosownie do drogi podawania, takiej jak np. doustnie, pozajelitowo, miejscowo, itp. W każdym aspekcie ujawnienia, związki i kompozycje mogą być stosowane przeciwko pojedynczemu szkodnikowi lub ich kombinacjom.
Kompozycje według wynalazku mogą być podawane w sposób ciągły, w celu leczenia lub zapobiegania pasożytniczym infekcjom lub infestacjom. W ten sposób, kompozycje według wynalazku dostarczają substancje czynne w skutecznej ilości zwierzęciu tego potrzebującemu w celu kontrolowania docelowych pasożytów. Stosowany tu termin „skuteczna ilość” w zamierzeniu dotyczy takiej ilości kompozycji według wynalazku, która jest wystarczająca do wyeliminowania lub zmniejszenia liczby pasożytów atakujących zwierzę. W pewnych realizacjach, substancja czynna w skutecznej ilości osiąga co najmniej 70% skuteczności przeciwko docelowemu pasożytowi. W innych realizacjach, substancja czynna w skutecznej ilości osiąga co najmniej 80%, lub co najmniej 90% skuteczności przeciwko docelowym pasożytom. Korzystnie, substancja czynna w skutecznej ilości będzie osiągać co najmniej 95%, co najmniej 98% lub 100% skuteczności przeciwko docelowym pasożytom.
Na ogół, wystarczająca będzie dawka wynosząca od około 0,001 do około 100 mg na kg masy ciała, podana jako dawka pojedyncza lub w dawkach podzielonych przez okres czasu obejmujący od 1 do 5 dni, lecz, oczywiście, mogą występować przypadki, w których wskazane będą wyższe lub niższe zakresy dawkowania, i takie zakresy są objęte zakresem niniejszego ujawnienia.
Rutynową umiejętnością specjalisty w dziedzinie jest określanie poszczególnego schematu dawkowania dla specyficznego żywiciela i pasożyta.
W jednej realizacji leczenia, leczenie jest przeprowadzane tak, by podawać zwierzęciu, za jednym razem, dawkę zawierającą od około 0,001 do około 100 mg/kg substancji czynnych. W innej realizacji, podawana kompozycja dostarcza dawkę zawierającą od około 1 do 20 mg/kg arylopirazolu, od około 1 do 20 mg/kg IGR, od około 0,01 do 5 mg/kg substancji czynnej będącej makrocyklicznym laktonem, i od około 1 do 20 mg/kg związku przeciwko robakom. W korzystnej realizacji, kompozycje dostarczać będą od około 5 do 15 mg/kg arylopirazolu, od około 5 do 15 mg/kg IGR, od około 0,1 do 1 mg/kg makrocyklicznego laktonu i od około 5 do około 15 mg/kg związku przeciwko robakom.
Dostarczane mogą być większe ilości dla celów znacznie przedłużonego uwalniania w lub na ciele zwierzęcia. W kolejnej realizacji leczenia, ilość substancji czynnych dla ptaków i innych zwierząt, które mają małe wymiary jest większa niż około 0,01 mg/kg, a w kolejnej realizacji leczenia małych ptaków i innych zwierząt, ilość wynosi pomiędzy około 0,01 i około 20 mg/kg masy ciała zwierzęcia.
Roztwory mogą być stosowane z wykorzystaniem dowolnych środków znanych jako takich, np. stosując aplikator pistoletowy lub kolbę dozującą, pipetę, strzykawki, aplikator w kulce, wkraplacze, kapsułki, pakiety foliowe, fiolki, pojemniki z odkręcaną końcówką i pojemniki jedno- i wiełodawkowe.
W jednej korzystnej realizacji sposobu zastosowania u kotów, kompozycja zawierająca związek 1-arylopirazolu, makrocykliczny lakton, IGR i związek przeciwko robakom wykazuje skuteczność przeciwko pchłom wynoszącą co najmniej około 80,0%, lub większą, przez co najmniej około 43 dni, co najmniej około 50 dni, co najmniej około 57 dni, lub co najmniej około 63 dni, W innej realizacji tego
PL 226 804 B1 sposobu zastosowania u kotów, kompozycja zawierająca związek 1-arylopirazolu, makrocykliczny lakton, IGR i związek przeciwko robakom wykazuje skuteczność przeciwko pchłom wynoszącą co najmniej 90,0%, lub większą, przez co najmniej około 43 dni, co najmniej około 50 dni, lub co najmniej około 57 dni. W jeszcze innej realizacji do leczenia kotów, kompozycja zawierająca związek 1-arylopirazolu, makrocykliczny lakton, IGR i związek przeciwko robakom wykazuje skuteczność przeciwko pchłom wynoszącą co najmniej około 95%, lub większą, przez co najmniej około 36 dni, co najmniej około 43 dni lub co najmniej około 54 dni.
W innej realizacji do leczenia kotów, kompozycja zawierająca związek 1-arylopirazolu, makrocykliczny lakton, IGR i związek przeciwko robakom wykazuje skuteczność wynoszącą co najmniej około 90% przeciwko kleszczom przez co najmniej około 30 lub 37 dni. W innej realizacji do leczenia kotów, kompozycja zawierająca związek 1-arylopirazolu, makrocykliczny lakton, IGR i związek przeciwko robakom wykazuje skuteczność wynoszącą co najmniej około 95% przeciwko kleszczom przez co najmniej 30 dni lub 37 dni. W każdej spośród tych realizacji zastosowania przeciwko pchłom i kleszczom, związkiem arylopirazolu może być fipronil; makrocyklicznym laktonem może być iwermektyna, eprinomektyna lub moksydektyna; IGR jest (S)-metopren, piryproksyfen, hydropren, cyromazyna, fluazuron, lufenuron, lub nowaluron; a związkiem przeciwko robakom jest lewamizol, febantel, pyrantel lub prazikwantel.
W innej realizacji do leczenia kotów, kompozycja zawierająca związek 1-arylopirazolu, makrocykliczny lakton, IGR i związek przeciwko robakom wykazuje skuteczność wynoszącą co najmniej 90% w hamowaniu wykluwania się larw pcheł przez co najmniej około 47 dni, co najmniej około 54 dni lub co najmniej około 61 dni.
W jeszcze innej realizacji do leczenia kotów, kompozycja zawierająca związek 1-arylopirazolu, makrocykliczny lakton, IGR i związek przeciwko robakom wykazuje skuteczność wynoszącą co najmniej 90% przeciwko pasożytom wewnętrznym obejmującym Dipylidium caninum i Taenia taeniaeformis. W innej realizacji do leczenia kotów, kompozycja wykazuje skuteczność rzędu 100% przeciwko Taenia taeniaeformis.
W innej realizacji do leczenia kotów, kompozycja zawierająca związek 1-arylopirazolu, makrocykliczny lakton, IGR i związek przeciwko robakom wykazuje skuteczność wynoszącą co najmniej 85%, co najmniej 90%, co najmniej 95% lub 100% przeciwko Toxocara cati (obleniec).
W innej realizacji do leczenia kotów, kompozycja zawierająca związek 1-arylopirazolu, makrocykliczny lakton, IGR i związek przeciwko robakom wykazuje skuteczność rzędu 100% przeciwko Ancylostoma tubaeforme (tęgoryjec).
W innej realizacji do leczenia kotów, kompozycja zawierająca związek 1-arylopirazolu, makrocykliczny lakton, IGR i związek przeciwko robakom wykazuje skuteczność rzędu 100% przeciwko Dirofilaria immitis (nicień).
W innej realizacji do leczenia kotów, kompozycja zawierająca związek 1-arylopirazolu, makrocykliczny lakton, IGR i związek przeciwko robakom wykazała bezpieczeństwo stosowania u kotów zainfekowanych dorosłymi stadiami Dirofdaria immitis (nicień).
W jednej realizacji miejsca podawania, pojedyncza formulacja zawierająca substancję czynną w zasadniczo ciekłym nośniku i w postaci, która umożliwia pojedyncze aplikowanie, lub aplikowanie powtarzane małą ilość razy, będzie podawana zwierzęciu na zlokalizowany obszar zwierzęcia, np. pomiędzy dwoma barkami. W jednej realizacji, zlokalizowany obszar ma pole powierzchni wyno2 szące około 10 cm2 lub więcej. W kolejnej realizacji, zlokalizowany obszar ma pole powierzchni wyno2 szące od około 5 do około 10 cm2.
P R Z Y K Ł A D Y
Wynalazek jest opisany z wykorzystaniem przedstawionych poniżej nieograniczających przykładów, które dalej ilustrują wynalazek, i nie są przeznaczone, ani nie powinny być tak interpretowane, by ograniczały zakres wynalazku.
P r z y k ł a d 1: skuteczność przeciwko pchłom
Badano skuteczność kompozycji do nakraplania (spot-on) według wynalazku zawierającej fipronil, (S)-metopren, eprinomektynę i prazikwantel, w farmaceutycznie lub weterynaryjnie dopuszczalnym płynnym nośniku, przeciwko dorosłym stadiom rozwojowym pcheł (Ctenocephalides felis), jajom i larwom u kotów. Kompozycje zawierały fipronil i (S)-metopren w stężeniach do dostarczenia dawki 10 mg/kg fipronilu i 12 mg/kg (S)-metoprenu kotom zainfekowanym dorosłymi stadiami pcheł. Wykazano, że przy objętości 0,10, 0,15 i 0,20 ml/kg i różnych stężeniach substancji czynnych, nie miało to negatywnego wpływu na skuteczność preparatów.
PL 226 804 B1
Wszystkie koty zainfekowano określoną liczbą pcheł (np. 100) przed leczeniem z zastosowaniem kompozycji. W dniu 0, koty potraktowano kompozycją, z wyjątkiem grupy kontrolnej. W dniu 1, wszystkie koty przeczesano w celu usunięcia i zliczenia żywych pcheł. Koty następnie infekowano co tydzień określoną liczbą pcheł (np. 100). Wszystkie koty co tydzień przeczesywano w celu usunięcia i zliczenia żywych pcheł, 24 godzin po zainfekowaniu pchłami w celu wyznaczenia skuteczności kompozycji w czasie. Skuteczność lub procentowy spadek liczebności pasożyta w wyniku leczenia wyliczono dla każdego danego punktu czasowego, porównując średnią liczbę pcheł w grupie leczonej ze średnią liczbą pcheł w grupie kontrolnej. Wczesny punkt czasowy (dzień 1) umożliwia wyznaczenie początku skuteczności; cotygodniowe punkty czasowe umożliwiają ocenę czasu utrzymywania się skuteczności.
Tabela 1 przedstawia skuteczność (% ograniczenia liczebności pasożyta) ilości użytej kompozycji do nakraplania (spot-on) według wynalazku zawierającej fipronil, (S)-metopren, eprinomektynę i prazikwantel w glicerolu formal i izosorbidzie dimetylu w stężeniach do dostarczenia 10 mg/kg fipronilu, 12 mg/kg (S)-metoprenu, 0,5 mg/kg eprinomektyny i 10 mg/kg prazikwantelu kotom zainfekowanym dorosłymi stadiami pcheł (Ctenocephalides felis). Objętość kompozycji podawanej wynosiła 0,2 ml/kg masy ciała zwierzęcia.
Tabela 1: skuteczność przeciwko dorosłym stadiom rozwojowym pcheł (% ograniczenia liczebności pasożyta)
Dzeń 1 Dzień 3 Dzień 15 Dzień 22 Dzień 29 Dzień 36 Dzeń 43 Dzień 50
% ograniczenia liczebności pasożyta 96,1 99,8 99,9 98,1 99,3 99,6 98,3 91,6
W innym badaniu badano skuteczność kompozycji przeciwko dorosłym stadiom rozwojowym pcheł i zdolności tych kompozycji do hamowania rozwoju jaj i larw pcheł. Skuteczność przeciwko dorosłym stadiom rozwojowym pcheł zbadano w sposób opisany powyżej w przykładzie 1 do dnia 29, po czym skuteczność badano cztery dni po każdym zarażeniu. Podczas 4-dniowego okresu po zarażeniu pchłami, zebrano, zliczono i inkubowano jaja pchle spadające z kotów. Po określonych okresach inkubacji (około 3 dni do oceny wykluwania się larw i około 35 dni do oceny pojawienia się osobników dorosłych), proporcję wyklutych larw i/lub pojawiających się osobników dorosłych w grupie leczonej porównuje się z proporcją wyklutych larw i/lub pojawiających się osobników dorosłych w grupie kontrolnej. Tabela 2 przedstawia hamowanie wykluwania się larw przez kompozycję opisaną w tabeli 1 powyżej. Dzięki doskonałej skuteczności kompozycji, przed tym 43 dniem badania nie pojawiły się jaja pcheł.Wykazano skuteczność rzędu co najmniej 90% w hamowaniu wykluwania się larw przez 2 tygodnie po osłabieniu efektu zabijającego stadia dorosłe, tj. gdy jaja pchle zaczną pojawiać się w dniu 43.
Tabela 2: hamowanie wykluwania się larw
Dzień 1 Dzień 15 Dzień 22 Dzień 29 Dzień 36 Dzień
% ograniczenia liczebności dorosłych stadiów pcheł 93,7 99,4 99,7 98,8 99,6 98,3 91,6
Do dnia 47 Dzień 54 Dzień 61
Hamowanie wykluwania się larw (%) 100 99,2 91,1
Tabela 3 poniżej przedstawia skuteczność kompozycji do nakraplania (spot-on) według wynalazku zawierającej fipronil, (S)-metopren, eprinomektynę i prazikwantel w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku (mieszanina glicerolu formal i izosorbidu dimetylu) w stężeniach do dostarczenia 10 mg/kg fipronilu, 9 mg/kg (S)-metoprenu, 0,4 mg/kg eprinomektyny i 8 mg/kg prazikwantelu w objętości 0,10 ml/kg masy ciała zwierzęcia.
Tabela 3: skuteczność przeciwko dorosłym stadiom rozwojowym pcheł (%)
Objętość (ml/kg) Dzień 1 Dzień 15 Dzień 22 Dzień 29 Dzień 36 Dzień 43 Dzień 50 Dzień 57 Dzień 63
% ograniczenia liczebności pasożyta 0,15 96,6 99,9 99,6 97,5 98,9 99,2 98,0 96,4 88,4
0,10 96,7 99,8 99,1 97,4 97,7 99,5 97,8 97,9 99,9
PL 226 804 B1
P r z y k ł a d 2: skuteczność przeciwko kleszczom
Badano skuteczność kompozycji według wynalazku zawierającej fipronil, (S)-metopren, eprinomektynę i prazikwantel w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku (mieszanina glicerolu formal i izosorbidu dimetylu) przeciwko kleszczom. Kompozycja zawierała stężenia substancji czynnych do dostarczenia 10 mg/kg fipronilu, 12 mg/kg (S)-metoprenu, 0.45 mg/kg eprinomektynu i 10 mg/kg prazikwantelu w objętości 0,10 ml/kg masy ciała zwierzęcia. Koty zainfekowano określoną liczbą kleszczy (np. 50 samic, Ixodes ricinus) przed leczeniem. W dniu 0, wszystkie koty potraktowano kompozycją zawierającą fipronil, (S)-metopren, eprinomektynę i prazikwantel w glicerolu formal i izosorbidzie dimetylu. W dniu 2, z każdego kota usunięto przyczepione lub nieprzyczepione kleszcze i zliczono kleszcze żywe. Tydzień później, wszystkie koty poddano infestacji określoną liczbą kleszczy (np. 50 samic), 48 godzin później usunięto i zliczono przyczepione i nieprzyczepione kleszcze. Tabela 4 poniżej przedstawia skuteczność (% ograniczenia liczebności pasożyta) kompozycji przeciwko kleszczom.
Tabela 4: skuteczność przeciwko kleszczom (% ograniczenia liczebności pasożyta)
Dzień 2 Dzień 9 Dzień 16 Dzień 23 Dzień 30 Dzień 37
% ograniczenia liczebności pasożyta 97,2 100 99,7 98,8 98,8 97,6
P r z y k ł a d 3: skuteczność przeciwko pasożytom wewnętrznym
Badano skuteczność kompozycji zawierającej (S)-metopren, eprinomektynę i prazikwantel w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku (mieszanina glicerolu formal i izosorbidu dimetylu) przeciwko pasożytom wewnętrznym. Kompozycje zawierały stężenia substancji czynnych do dostarczenia 10 mg/kg fipronilu, 12 mg/kg (S)-metoprenu i różnych dawek eprinomektyny i prazikwantelu.
Przed leczeniem koty zanifekowano materiałem infekcyjnym (jaja, larwy) docelowego pasożyta. Koty poddano badaniu przesiewowemu i wybrano do badania w oparciu o pozytywną diagnozę występowania docelowego pasożyta (np. identyfikacja jaj w odchodach). Alternatywnie, pozyskiwano koty wykazujące obecność pasożyta i potwierdzano ich zainfekowanie pasożytem (np. identyfikacja jaj w odchodach). W dniu 0, koty traktowano badaną kompozycją, z wyjątkiem grupy kontrolnej. Około dnia 7-10 (czas potrzebny do śmierci pasożyta i jego eliminacji z organizmu), koty poddano sekcji w celu odzyskania i zliczenia pasożytów. Wyliczono skuteczność lub procentowy spadek liczebności pasożyta w wyniku leczenia, porównując średnią liczbę żywych pasożytów docelowych w grupie leczonej ze średnią liczbą żywych pasożytów docelowych w grupie kontrolnej.
W 3 badaniach testowano kompozycje zawierające prazikwantel do dostarczenia dawek 6, 8 lub 10 mg/kg przeciwko Dipylidium caninum. Skuteczność kompozycji zawierających prazikwantel badano także przeciwko T. taeniaeformis i T. cati w pewnych dawkach. Tabela 5 poniżej przedstawia skuteczność kompozycji zawierających fipronil w dawce 10 mg/kg, (S)-metopren w dawce 12 mg/kg i eprinomektynę oraz prazikwantel w różnych dawkach, przeciwko tym trzem pasożytom wewnętrznym.
Tabela 5: skuteczność przeciwko pasożytom wewnętrznym
Badanie % ograniczenia liczebności pasożyta
Dawka prazikwantelu (mg/kg) Dawka eprinomektyny (mg/kg) D. caninum T. taeniaeformis T. cati
1 6 2,5 64 100 nb
8 2,5 78 100 nb
10 2,5 92 100 nb
2 8 0,5 98 nb 95
10 0,5 98 nb 87
3 10 0,25 100 nb 95
10 0,5 91 nb 100
nb = nie badano
P r z y k ł a d 4: wpływ dawki eprinomektyny na pasożyty wewnętrzne
W 12 oddzielnych badaniach, testowano skuteczność kompozycji zawierających fipronil, (S)-metopren, prazikwantel i różne dawki eprinomektyny przeciwko różnym pasożytom wewnętrznym. Kompozycje zawierały stężenia fipronilu, (S)-metoprenu i prazikwantelu do dostarczenia dawek odpo44
PL 226 804 B1 wiednio 10 mg/kg, 12 mg/kg i 10 mg/kg, każdej substancji czynnej. Stężenie eprinomektyny były różne odpowiednie do dostarczenia dawek od 0,1 mg/kg do 10 mg/kg. W badaniu tym wykorzystano koty, w sposób naturalny lub doświadczalny zainfekowane A. tubaeforme (tęgoryjec), T. cati (obleniec), D. canirtum i różnymi szczepami D. immilis (nicień). Wyniki 12 badań przedstawiono w tabeli 6 poniżej.
Tabela 6: skuteczność przeciwko pasożytom wewnętrznym
% ograniczenia liczebności pasożyta
Typ robaka Typ infekcji Tęgoryjec1 Dośw. Obleniec2 Dośw. Obleniec2 Dośw. Obleniec2 Dośw. Tęgoryjec1 Dośw. Obleniec3 Nat.
Dawka eprinomektyny (mg/kg)
10 100 100 - - - -
2,5 100 100 - - - -
1,0 - - 100 - - -
0,5 - - 100 97 100 92
0,35 - - - 96 100 -
0,25 - - - - - -
0,2 - - - 92 100 -
0,1 - - - 73 100 -
1. A tubaeforme, 2, T. cati, 3. mieszanina D. caninumi, T. cati
Tabela 7 przedstawia wpływ dawek eprinomektyny od 0,1 mg/kg do 0,5 mg/kg przeciwko obleńcom, w tym nowemu szczepowi T. cati i przeciwko dwóm szczepom nicieni (D. immitis). Chociaż liczba nieotrzymujących kompozycji kotów (kontrole) zakażonych D. immitis była niewystarczająca (2/10) do wyliczenia procentu ograniczenia liczebności pasożyta, to wykazano, że najniższa dawka eprinomektyny była skuteczna przeciwko obu szczepom nicienia.
Tabela 7: skuteczność przeciwko pasożytom wewnętrznym
% ograniczenia liczebności pasożyta
Typ robaka Typ infekcji Obleniec4 Dośw. Obleniec2 Obleniec5 Nat. Dośw. Tęgoryjec6 Dośw. Tęgoryjec7 Tęgoryjec8 Dośw. Nat.
Dawka eprinomektyny (mg/kg) 0,5 - 100 100 100 0/10 0/10
0,4 100 - - - - -
0,25 - 95 - - - -
0,2 99.5 - 98 100 - -
0,1 - - - - 0/10 0/10
4. Nowy szczep T. cati, 2. T. cati, 5. niedojrzałe stadium T. cati, 6. niedojrzałe stadium A. europejski, 8. D. immitis szczep z USA tubaeforme, 7. D. immitis szczep
W innym badaniu, liczba nieotrzymujących kompozycji kotów (kontrole) zakażonych D. immitis (szczep USA) była wystarczająca (12/14) do wyliczenia procentu ograniczenia liczebności pasożyta, który wynosił 100% (0/14).
P r z y k ł a d 5: trwałość preparatu w temperaturze 30°C
Jak omówiono powyżej, zaskakujące jest, że preparaty według niniejszego wynalazku z co najmniej jednym 1-arylopirazolem, co najmniej jednym makrocyklicznym laktonem, co najmniej jednym IGR i co najmniej jednym związkiem przeciwko robakom, o zasadniczo różnych właściwościach fizykochemicznych, w tym rozpuszczalności i zgodności rozpuszczalnikowej, mogą zostać skutecznie skomponowane w trwałą kompozycję w jednym farmaceutycznie dopuszczalnym ukłaPL 226 804 B1 dzie nośników. Trwałość każdej substancji czynnej w korzystnej kompozycji według wynalazku zawierającej fipronil, (S)-metopren, eprinomektynę i prazikwantel w nośniku zawierającym formal glicerolu i izosorbid dimetylu oceniano w temperaturze 30°C z zastosowaniem wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC). Badanie wykazało, że każda substancja czynna w kompozycji była trwała w roztworze przez okres do 24 miesięcy w temperaturze 30°C w obecności innych związków.
Wykres trwałości jednego z preparatów do 24 miesięcy w temperaturze 30°C przedstawiono poniżej.
Stabilność w 30“C
♦ fipronil 30“ · S-meloprer 30“ A eprinomektyna 30° ♦ prazikwantel 30°
Jak wykazują nieograniczające przykłady powyżej, kompozycje według wynalazku zawierające co najmniej jedną arylopirazolową substancję czynną, co najmniej jeden makrocykliczny lakton, co najmniej jeden IGR i co najmniej jeden związek przeciwko robakom wykazują znakomitą długotrwałą skuteczność przeciwko zarówno pasożytom zewnętrznym jak i pasożytom wewnętrznym u ssaka (kot).
Wynalazek jest dalej opisany w przedstawionych poniżej ponumerowanych akapitach:
1. Kompozycja weterynaryjna do podawania miejscowego do leczenia lub zapobiegania infekcji lub infestacji pasożytniczej u zwierzęcia zawierająca:
(a) połączenie co najmniej jednej 1-arylopirazolowej substancji czynnej, co najmniej jednej substancji czynnej będącej makrocyklicznym laktonem, co najmniej jednej substancji czynnej będącej regulatorem wzrostu owadów, i co najmniej jednej substancji czynnej będącej lekiem przeciwko robakom;
(b) farmaceutycznie dopuszczalny nośnik; i (c) opcjonalnie inhibitor krystalizacji.
2. Kompozycja weterynaryjna do podawania miejscowego według akapitu 1, w której 1-arylopirazolowa substancja czynna ma budowę reprezentowaną wzorem (I)
PL 226 804 B1
w którym:
R1 oznacza atom wodoru, cyjano, nitro, atom fluorowca, R3, R8, formyl, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, -C(=NOH)NH2, -C(=NNH2)R9, lub -C(S)NH2;
R2 oznacza R8, atom fluorowca, cyjano, nitro, -SCN, 4-5-dicyjanoimidazol-2-il, lub -S(O)mR11;
R3 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, alkil, fluorowcoalkil, OH, OR8, S(O)mR11, -C(O)R8, -C(O)OR8, NR9R10, -N=C(R9)(R14), -N=C(R1q)-Z-(R9), -N=C(R10)-NR9R10, -N(R8)-C(R1q)=NR9, -N(R11)C(O)CR15R10R11, -N(R11)C(O)aryl, -N(R11)C(O)heteroaryl lub -N(R11)C(O)OR10;
R4, R5 i R7 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom fluorowca, alkil, fluorowcoalkil, cyjano lub nitro;
R6 oznacza atom fluorowca, alkil, fluorowcoalkil, alkoksy, fluorowcoalkiloksy, cyjano, nitro, -C(O)R12, -S(O)nR12 lub SF5;
X oznacza atom azotu lub C-R13;
Z oznacza atom O, S(O)m lub NR9
R8 oznacza alkil lub fluorowcoalkil;
R9 oznacza atom wodoru, alkil, fluorowcoalkil lub alkoksy;
R1q oznacza atom wodoru, alkil, fluorowcoalkil, alkoksy, lub -C(O)R8;
R11 oznacza alkil, fluorowcoalkil, alkenyl, fluorowcoalkenyl, alkynyl, fluorowcoalkynyl, alkoksyalkil, lub fluorowcoalkoksyalkil;
R12 oznacza alkil lub fluorowcoalkil;
R13 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, cyjano, nitro, alkil, fluorowcoalkil, alkoksy lub fluorowcoalkoksy;
R14 oznacza opcjonalnie podstawiony aryl lub opcjonalnie podstawiony heteroaryl;
R15 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, alkoksy, fluorowcoalkoksy, alkoksyalkil, fluorowcoalkoksyalkil, formyloksy, alkilokarbonyloksy, fluorowcoalkilokarbonyloksy, alkilotio, fluorowcoalkilotio, alkilosulfinyl, fluorowcoalkilosulfinyl, alkilosulfonyl, fluorowcoalkilosulfonyl, alkiloamino, dialkiloamino, fluorowcoalkiloamino, di(fluorowcoalkilo)amino, aryloksy lub alrylalkoksy;
przy czym wymienione alkil, fluorowcoalkil, alkoksy, są opcjonalnie podstawione przez alkil, fluorowcoalkil, alkoksy, aryl, lub heteroaryl; a wymienione aryl lub heteroaryl są opcjonalnie podstawione przez jedną lub więcej grup wybranych spośród takich jak alkil, fluorowcoalkil, aryl, atom fluorowca, C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R1q, -C(S)NH2, lub -S(O)mR11, m oznacza q, 1 lub 2; i n oznacza q, 1 lub 2; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól, hydrat lub solwat.
3. Kompozycja weterynaryjna do podawania miejscowego według akapitu 2, w której:
R1 oznacza cyjano, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R1q, -C(=NOH)NH2, -C(=NNH2)R9, lub -C(S)NH2;
R2 oznacza -SCN, 4-5-dicyjanoimidazol-2-il, lub -S(O)mR11; i
R3 oznacza alkil, fluorowcoalkil lub NR9R1q.
4. Kompozycja weterynaryjna do podawania miejscowego według akapitu 2, w której:
R1 oznacza cyjano;
R2 oznacza -S(O)mR11;
R3 oznacza C1-C4alkil, C1-C4fluorowcoalkil, lub NR9R1q;
R4, R5 i R7 niezależnie oznaczają atom wodoru, lub atom fluorowca;
R6 oznacza atom fluorowca, C1-C4alkil, C1-C4fluorowcoalkil, lub SF5;
X oznacza C-R13; i
PL 226 804 B1
R13 oznacza atom fluorowca lub C1-C4fluorowcoalkil.
5. Kompozycja weterynaryjna do podawania miejscowego według akapitu 1, w której 1-arylopirazolowa substancja czynna ma budowę reprezentowaną wzorem (la)
w którym:
R2a oznacza -S(O)mR11a;
R2a oznacza metyl, etyl lub C1-C4 fluorowcoalkil;
R4a oznacza atom fluorowca;
R6a oznacza C1-C4 alkil lub fluorowcoalkil;
R13a oznacza atom fluorowca;
R11a oznacza C1-C4 fluorowcoalkil; i m oznacza 0, 1 lub 2; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól, hydrat lub solwat.
6. Kompozycja weterynaryjna do podawania miejscowego według akapitu 1, w której 1-arylopirazolową substancją czynną jest fipronil.
7. Kompozycja weterynaryjna do podawania miejscowego według akapitu 1, w której co najmniej jedną substancją czynną będącą makrocyklicznym laktonem jest awermektyna lub milbemycyna.
8. Kompozycja weterynaryjna do podawania miejscowego według akapitu 7, w której awermektyną lub milbemycyną jest eprinomektyna, iwermektyna, selamektyna, milbemektyna, milbemycyna D, oksym milbemycyny, lub moksydektyna.
9. Kompozycja weterynaryjna do podawania miejscowego według akapitu 1, w której co najmniej jeden regulator wzrostu owadów stanowi (S)-metopren, piryproksyfen, hydropren, cyromazyna, fluazuron, lufenuron, lub nowaluron.
10. Kompozycja weterynaryjna do podawania miejscowego według akapitu 1, w której co najmniej jedną substancją czynną będącą lekiem przeciwko robakom jest tiabendazol, oksybendazol, mebendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, triklabendazol, febantel, lewamizol, pyrantel, morantel, prazikwantel, klosantel, klorsulon, aminoacetonitrylowa substancja czynna, lub aryloazol-2-ilocyjanoetyloaminowa substancja czynna.
11. Kompozycja weterynaryjna do podawania miejscowego według akapitu 1, w której farmaceutycznie dopuszczalny nośnik stanowi C1-C10 alkohol lub ester, C10-C18 nasycony kwas tłuszczowy lub estry, C10-C18 mononienasycone kwas tłuszczowy lub ester, monoester lub diester alifatycznego kwasu dwuzasadowego, monoestry glicerolu, diester glicerolu, triester glicerolu, glikol, eter glikolu, ester glikolu, węglan glikolu, poli(glikol etylenowy), monoeter poli(glikolu etylenowego), dieter poli(glikolu etylenowego), monoester poli(glikolu etylenowego), diester poli(glikolu etylenowego), lub ich mieszanina.
12. Kompozycja weterynaryjna do podawania miejscowego według akapitu 1, w której farmaceutycznie dopuszczalny nośnik stanowi aceton, acetonitryl, alkohol benzylowy, etanol, izopropanol, adypinian diizobutylu, adypinian diizopropylu, formal glicerolu, diglikol butylowy, eter n-butylowy diglikolu propylenowego, eter monoetylowy glikolu etylenowego, eter monometylowy glikolu etylenowego, eter monometylowy glikolu dipropylenowego, ciekłe glikole polioksyetylenowe, eter monometylowy glikolu propylenowego, eter monoetylowy glikolu propylenowego, izosorbid dimetylu, 2-pirolidon, N-metylopirolidon, eter monoetylowy glikolu dietylenowego, triacetyna, octan butylu, octan oktylu,
PL 226 804 B1 węglan propylenu, węglan butylenu, sulfotlenek dimetylu, dimetyloformamid, dimetyloacetamid, lub dowolne ich połączenie.
13. Kompozycja weterynaryjna do podawania miejscowego według akapitu 1, w której farmaceutycznie dopuszczalny nośnik stanowi triacetyna, formal glicerolu, eter monoetylowy glikolu dietylenowego, izosorbid dimetylu, lub ich mieszaniny.
14. Kompozycja weterynaryjna do podawania miejscowego według akapitu 1, w której co najmniej jeden 1-arylopirazol stanowi fipronil, co najmniej jeden makrocykliczny lakton stanowi eprinomektyna, iwermektyna, selamektyna, milbemektyna, milbemycyna D, oksym milbemycyny, lub moksydektyna; co najmniej jeden IGR stanowi (S)-metopren, piryproksyfen, hydropren, cyromazyna, fluazuron, lufenuron, lub nowaluron; i co najmniej jeden lek przeciwko robakom stanowi tiabendazol, oksybendazol, mebendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, triklabendazol, febantel, lewamizol, pyrantel, morantel, prazikwantel, klosantel, klorsulon, aminoacetonitrylowa substancja czynna, aryloazol-2-ilocyjanoetyloaminowa substancja czynna.
15. Kompozycja według akapitu 1 lub akapitu 13, w której co najmniej jeden 1-arylopirazol stanowi fipronil, co najmniej jeden makrocykliczny lakton stanowi eprinomektyna; co najmniej jeden IGR stanowi (S)-metopren; i co najmniej jeden lek przeciwko robakom stanowi prazikwantel.
16. Kompozycja weterynaryjna do podawania miejscowego według akapitu 1 lub 15, która to kompozycja jest w postaci preparatu do nakraplania lub wylewania.
17. Sposób leczenia lub zapobiegania infestacji lub infekcji pasożytniczej u zwierzęcia obejmujący podawanie zwierzęciu tego potrzebującemu skutecznej ilości kompozycji weterynaryjnej do podawania miejscowego według akapitu 1.
18. Sposób według akapitu 17, w którym co najmniej jeden 1-arylopirazol stanowi fipronil, co najmniej jeden makrocykliczny lakton stanowi eprinomektyna, iwermektyna, lub moksydektyna; co najmniej jeden IGR stanowi (S)-metopren lub piryproksyfen; i co najmniej jeden lek przeciwko robakom stanowi febantel, pyrantel lub prazikwantel.
19. Sposób według akapitu 17, w którym pasożytem jest pasożyt zewnętrzny.
20. Sposób według akapitu 17, w którym pasożytem jest pasożyt wewnętrzny.
* * *
Posiadając opisane szczegółowo w ten sposób różne realizacje niniejszego wynalazku, należy rozumieć, że wynalazek zdefiniowany w powyższych akapitach nie ma być ograniczony do indywidualnych szczegółów przedłożonych w powyższym opisie, ponieważ możliwych jest wiele oczywistych jego odmian bez odchodzenia od idei lub zakresu niniejszego wynalazku.

Claims (9)

1. Kompozycja weterynaryjna w postaci roztworu do podawania miejscowego do leczenia lub zapobiegania infekcji lub infestacji pasożytniczej u zwierzęcia, znamienna tym, że zawiera:
(a) połączenie czterech substancji czynnych obejmujących (i) dwie działające miejscowo substancje czynne, przy czym jedną działającą miejscowo substancją czynną jest fipronil a drugą działającą miejscowo substancją czynną jest (S)-metopren; i (ii) dwie działające ogólnoustrojowo substancje czynne, przy czym jedną działającą ogólnoustrojowo substancją czynną jest prazikwantel, a drugą działającą ogólnoustrojowo substancją czynną jest eprinomektyna, (b) farmaceutycznie dopuszczalny nośnik zawierający izosorbid dimetylu; i (c) opcjonalnie inhibitor krystalizacji.
2. Kompozycja weterynaryjna według zastrz. 1, znamienna tym, że farmaceutycznie dopuszczalny nośnik ponadto obejmuje triacetynę, formal glicerolu, eter monoetylowy glikolu dietylenowego, lub ich mieszaniny.
3. Kompozycja weterynaryjna do podawania miejscowego według zastrz. 1, znamienna tym, że fipronil obecny jest w stężeniu około 5 do około 15% (wagowo/objętościowo); eprinomektyna obecna jest w stężeniu około 0,01 do około 2% (wagowo/objętościowo); (S)-metopren obecny jest w stężeniu około 5 do około 15% (wagowo/objętościowo),
PL 226 804 B1 prazikwantel obecny jest w stężeniu około 5 do około 15% (wagowo/objętościowo).
4. Kompozycja weterynaryjna do podawania miejscowego według zastrz. 3, znamienna tym, że fipronil obecny jest w stężeniu około 8 do około 12% (wagowo/objętościowo); eprinomektyna obecna jest w stężeniu około 0,1 do około 1% (1wagowo/objętościowo); (S)-metopren obecny jest w stężeniu około 8 do około 12% (wagowo/objętościowo); prazikwantel obecny jest w stężeniu około 8 do około 12% (wagowo/objętościowo).
5. Kompozycja weterynaryjna do podawania miejscowego według dowolnego z zastrz. 1-4, znamienna tym, że kompozycja ponadto obejmuje około 0,01% do około 2,0% (wagowo/wagowo) przeciwutleniacza wybranego z grupy składającej się z alfa tokoferol, kwas askorbinowy, palmitynian askorbylu, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, askorbinian sodu, disiarczan (IV) sodu. galusan n-propylu, BHA (butylowany hydroksyanizol), BHT (butylowany hydroksytoluen) i mouotioglicerol.
6. Kompozycja weterynaryjna do podawania miejscowego według dowolnego z zastrz. 1-5, znamienna tym, że kompozycja jest w postaci preparatu do nakraplania typu „spot-on” lub wylewania typu „pour-on”.
7. Kompozycja jak określona w zastrz. 1-6 do zastosowania w leczeniu lub zapobieganiu infestacji lub infekcji pasożytniczej u zwierzęcia.
8. Kompozycja do zastosowania według zastrz. 7, znamienna tym, że pasożytem jest pasożyt zewnętrzny.
9. Kompozycja do zastosowania według zastrz. 7, znamienna tym, że pasożytem jest pasożyt wewnętrzny.
PL402539A 2010-04-02 2011-04-01 Kompozycja weterynaryjna wpostaci roztworu dopodawania miejscowego doleczenia lub zapobiegania infekcji lub infestacji pasozytniczej uzwierzecia oraz jejzastosowanie PL226804B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32055910P 2010-04-02 2010-04-02
US61/320,559 2010-04-02
PCT/US2011/030930 WO2011123773A1 (en) 2010-04-02 2011-04-01 Parasiticidal compositions comprising multiple active agents, methods and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL402539A1 PL402539A1 (pl) 2013-09-30
PL226804B1 true PL226804B1 (pl) 2017-09-29

Family

ID=44009983

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL11714200T PL2552201T3 (pl) 2010-04-02 2011-04-01 Pasożytobójcze kompozycje zawierające wiele środków aktywnych, sposoby i ich zastosowania
PL402539A PL226804B1 (pl) 2010-04-02 2011-04-01 Kompozycja weterynaryjna wpostaci roztworu dopodawania miejscowego doleczenia lub zapobiegania infekcji lub infestacji pasozytniczej uzwierzecia oraz jejzastosowanie

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL11714200T PL2552201T3 (pl) 2010-04-02 2011-04-01 Pasożytobójcze kompozycje zawierające wiele środków aktywnych, sposoby i ich zastosowania

Country Status (35)

Country Link
US (2) US9173403B2 (pl)
EP (2) EP2552201B1 (pl)
JP (2) JP6060360B2 (pl)
KR (2) KR101841302B1 (pl)
CN (2) CN102869253B (pl)
AP (2) AP3233A (pl)
AR (2) AR081754A1 (pl)
AU (1) AU2011234984B2 (pl)
BR (1) BR112012025203B1 (pl)
CA (1) CA2793880C (pl)
CL (1) CL2012002764A1 (pl)
CO (1) CO6630175A2 (pl)
CR (1) CR20120483A (pl)
CY (2) CY1118622T1 (pl)
DK (2) DK2552201T3 (pl)
EA (1) EA022068B1 (pl)
ES (2) ES2843631T3 (pl)
HR (2) HRP20170385T1 (pl)
HU (2) HUE031537T2 (pl)
IL (2) IL222063A (pl)
LT (2) LT3175711T (pl)
ME (1) ME02605B (pl)
MX (2) MX351637B (pl)
MY (1) MY161635A (pl)
NZ (3) NZ628874A (pl)
PL (2) PL2552201T3 (pl)
PT (2) PT2552201T (pl)
RS (2) RS55655B1 (pl)
RU (1) RU2633751C1 (pl)
SG (1) SG184171A1 (pl)
SI (2) SI2552201T1 (pl)
TW (2) TWI670011B (pl)
UA (1) UA108641C2 (pl)
WO (1) WO2011123773A1 (pl)
ZA (2) ZA201207073B (pl)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2848317C (en) 2011-09-12 2021-01-19 Merial Limited Parasiticidal compositions comprising an isoxazoline active agent, methods and uses thereof.
AU2012227241C1 (en) * 2011-09-23 2017-01-19 Virbac (Australia) Pty Limited Veterinary Topical Formulation
WO2013057222A2 (en) 2011-10-18 2013-04-25 Institut National De La Recherche Agronomique Use of avermectin derivative for increasing bioavailability and efficacy of macrocylic lactones
JP5800669B2 (ja) * 2011-10-18 2015-10-28 大阪化成株式会社 抗菌・抗カビ性付与剤、繊維類加工剤及び抗菌・抗カビ性繊維類の製造方法
EP2983712B1 (en) * 2013-04-12 2020-11-25 Zoetis Services LLC Composition of macrocyclic lactones, levamisole, an amino sugar and an additional antiparasitic agent
AU2013204176B2 (en) * 2013-04-12 2016-06-02 Zoetis Services Llc Stable veterinary combination formulations of macrocyclic lactones and imidazothiazoles
WO2014189837A1 (en) * 2013-05-20 2014-11-27 Zoetis Llc Long-acting spiro-isoxazoline antiparasitic compositions
EP3242662A4 (en) 2015-01-09 2018-08-01 Abbvie Inc. Treatment of filarial diseases
WO2017017091A1 (fr) * 2015-07-27 2017-02-02 Virbac Nouvelles compositions vétérinaires pour la prévention et le traitement simultané des endoparasites et ectoparasites
FR3039400B1 (fr) * 2015-07-27 2017-08-18 Virbac Nouvelles compositions veterinaires pour la prevention et le traitement simultane des endoparasites et ectoparasites
DE202015103926U1 (de) 2015-07-27 2015-09-15 Virbac Neue veterinärmedizinische Zusammensetzungen für die gleichzeitige Vorbeugung und Behandlung von Endoparasiten und Ektoparasiten
MX2018005741A (es) 2015-11-09 2018-08-14 Merial Inc Composicion para el cuidado de mascotas.
GB201520724D0 (en) * 2015-11-24 2016-01-06 Merial Inc Veterinary formulations
CN109071283B (zh) * 2016-04-26 2022-03-04 奥加诺株式会社 水处理剂组合物及水处理方法
US11160867B2 (en) * 2017-05-11 2021-11-02 Auburn University Anti-protozoal compounds and uses thereof
UY37780A (es) * 2017-06-26 2019-01-31 Merial Inc Composiciones de gránulos parasiticidas con doble principio activo, sus métodos y usos
RU2659174C1 (ru) * 2017-08-31 2018-06-28 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-внедренческий центр Агроветзащита" (ООО "НВЦ Агроветзащита") Противопаразитарная композиция для защиты сельскохозяйственных животных
WO2019157241A1 (en) * 2018-02-08 2019-08-15 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Parasiticidal compositions comprising eprinomectin and praziquantel, methods and uses thereof
RU2692620C1 (ru) * 2018-04-13 2019-06-25 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Федеральный исследовательский центр Тюменский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук (ТюмНЦ СО РАН) Способ снижения численности мух на объектах ветеринарно-санитарного надзора
BR112021004218A2 (pt) * 2018-09-05 2021-05-18 Zoetis Services Llc composição veterinária de comprimido mastigável duro e palatável e uso da mesma para tratar ou prevenir uma infecção ou infestação parasitária em um animal
KR102188378B1 (ko) * 2018-11-02 2020-12-08 녹십자수의약품(주) 셀라멕틴을 포함하는 구충제 조성물
EP3883648A1 (en) * 2018-11-20 2021-09-29 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Indazolylcyanoethylamino compound, compositions of same, method of making, and methods of using thereof
RU2709019C1 (ru) * 2019-01-29 2019-12-13 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Федеральный научный центр - Всероссийский научно-исследовательский институт экспериментальной ветеринарии имени К.И. Скрябина и Я.Р. Коваленко Российской академии наук" Антигельминтное средство
CA3129329A1 (en) * 2019-03-01 2020-09-10 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Injectable clorsulon compositions, methods and uses thereof
CN111587861A (zh) * 2020-05-21 2020-08-28 广州市穗升有害生物防治中心 引诱箱
CN112006981B (zh) * 2020-07-30 2023-01-10 瑞普（天津）生物药业有限公司 一种长效复方驱虫药物液体制剂及其制备方法与应用
CN113662917B (zh) * 2021-09-15 2023-01-10 谢彩华 一种莫奈太尔乳剂及其制备方法
CN114042065B (zh) * 2021-11-26 2024-03-15 长沙拜特生物科技研究所有限公司 一种复方甲苯咪唑透皮溶液剂及其制备方法

Family Cites Families (125)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3318769A (en) 1963-05-31 1967-05-09 Shell Oil Co Resin compositions comprising organo-phosphorus pesticides
NL160809C (nl) 1970-05-15 1979-12-17 Duphar Int Res Werkwijze ter bereiding van benzoylureumverbindingen, alsmede werkwijze ter bereiding van insekticide prepara- ten op basis van benzoylureumverbindingen.
US4001441A (en) 1970-12-21 1977-01-04 The Procter & Gamble Company Meat analog
US3852416A (en) 1971-05-27 1974-12-03 L Grubb Tick and flea collar of solid solution plasticized vinylic resin-carbamate insecticide
JPS4914624A (pl) 1972-06-08 1974-02-08
US3950360A (en) 1972-06-08 1976-04-13 Sankyo Company Limited Antibiotic substances
US3818047A (en) 1972-08-07 1974-06-18 C Henrick Substituted pyrones
US4150109A (en) 1974-05-07 1979-04-17 Dick Pierre R G Devices for protecting animals from ectoparasites
SE434277B (sv) 1976-04-19 1984-07-16 Merck & Co Inc Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
CH604517A5 (pl) 1976-08-19 1978-09-15 Ciba Geigy Ag
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4134973A (en) 1977-04-11 1979-01-16 Merck & Co., Inc. Carbohydrate derivatives of milbemycin and processes therefor
US4199569A (en) 1977-10-03 1980-04-22 Merck & Co., Inc. Selective hydrogenation products of C-076 compounds and derivatives thereof
US4144352A (en) 1977-12-19 1979-03-13 Merck & Co., Inc. Milbemycin compounds as anthelmintic agents
US4203976A (en) 1978-08-02 1980-05-20 Merck & Co., Inc. Sugar derivatives of C-076 compounds
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
JPS57139012A (en) 1981-02-23 1982-08-27 Sankyo Co Ltd Anthelmintic composition
US4427663A (en) 1982-03-16 1984-01-24 Merck & Co., Inc. 4"-Keto-and 4"-amino-4"-deoxy avermectin compounds and substituted amino derivatives thereof
DE3235931A1 (de) 1982-09-29 1984-03-29 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Koeder zur bekaempfung von ungeziefer
JPS59199673A (ja) 1983-04-25 1984-11-12 Sumitomo Chem Co Ltd 含窒素複素環化合物、その製造法およびそれを有効成分とする有害生物防除剤
IL76708A (en) 1984-10-18 1990-01-18 Ciba Geigy Ag Substituted n-benzoyl-n'-(2,5-dichloro-4(1,1,2,3,3,3-hexafluoropropyloxy)-phenyl)ureas,their preparation and pesticidal compositions containing them
EP0192060B1 (de) 1985-02-04 1991-09-18 Nihon Bayer Agrochem K.K. Heterocyclische Verbindungen
GB8713768D0 (en) 1987-06-12 1987-07-15 May & Baker Ltd Compositions of matter
GB8531485D0 (en) 1985-12-20 1986-02-05 May & Baker Ltd Compositions of matter
US6372774B1 (en) 1985-12-20 2002-04-16 Rhone-Poulenc Agriculture Ltd. Derivatives of N-phenylpyrazoles
US5232940A (en) 1985-12-20 1993-08-03 Hatton Leslie R Derivatives of N-phenylpyrazoles
US5547974A (en) 1985-12-20 1996-08-20 Rhone-Poulenc Agriculture Ltd. Derivatives of N-phenylpyrazoles
EP0237482A1 (de) 1986-03-06 1987-09-16 Ciba-Geigy Ag C(29)-Carbonyloxi-milbemycin-Derivate zur Bekämpfung von tier- und pflanzenparasitären Schädlingen
BR8701302A (pt) 1986-03-25 1987-12-22 Sankyo Co Compostos macrolideos,sua preparacao e seu uso
GB8613914D0 (en) 1986-06-07 1986-07-09 Coopers Animal Health Liquid formulations
DE3778768D1 (de) 1986-07-02 1992-06-11 Ciba Geigy Ag Pestizide.
US4855317A (en) 1987-03-06 1989-08-08 Ciba-Geigy Corporation Insecticides and parasiticides
US4871719A (en) 1987-03-24 1989-10-03 Ciba-Geigy Corporation Composition for controlling parasites in productive livestock
US4874749A (en) 1987-07-31 1989-10-17 Merck & Co., Inc. 4"-Deoxy-4-N-methylamino avermectin Bla/Blb
DE3888936T2 (de) 1987-11-03 1994-07-21 Beecham Group Plc Zwischenprodukte für die Herstellung makrolider Antibiotika mit anthelmintischer Wirkung.
SE8802173D0 (sv) 1988-06-10 1988-06-10 Astra Ab Pyrimidine derivatives
GB8816915D0 (en) 1988-07-15 1988-08-17 May & Baker Ltd New compositions of matter
NZ232422A (en) 1989-02-16 1992-11-25 Merck & Co Inc 13-ketal milbemycin derivatives and parasiticides
IE904606A1 (en) 1989-12-21 1991-07-03 Beecham Group Plc Novel products
CA2036148A1 (en) 1990-06-29 1991-12-30 Hiroki Tomioka A 1-phenylimidazole derivative and its production and use
NO179282C (no) 1991-01-18 1996-09-11 Rhone Poulenc Agrochimie Nye 1-(2-pyridyl)pyrazolforbindelser til kontroll av skadeinsekter
NZ247278A (en) 1991-02-12 1995-03-28 Ancare Distributors Veterinary anthelmintic drench comprising a suspension of praziquantel in a liquid carrier
US5236938A (en) 1991-04-30 1993-08-17 Rhone-Poulenc Inc. Pesticidal 1-aryl-5-(substituted alkylideneimino)pyrazoles
WO1992022555A1 (en) 1991-06-17 1992-12-23 Beecham Group Plc Paraherquamide derivatives, precursor thereof, processes for their preparation, microorganism used and their use as antiparasitic agents
US5246255A (en) 1991-06-24 1993-09-21 Forbes Christopher B Repair flange
US5411737A (en) 1991-10-15 1995-05-02 Merck & Co., Inc. Slow release syneresing polymeric drug delivery device
MX9206034A (es) 1991-10-24 1993-05-01 Roussel Uclaf Sistema para el control de plagas.
US5345377A (en) 1992-10-30 1994-09-06 Electric Power Research Institute, Inc. Harmonic controller for an active power line conditioner
GB9300883D0 (en) 1993-01-18 1993-03-10 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
US5399582A (en) 1993-11-01 1995-03-21 Merck & Co., Inc. Antiparasitic agents
JP3715994B2 (ja) 1993-12-21 2005-11-16 住友化学株式会社 害虫防除剤
AUPM969994A0 (en) 1994-11-28 1994-12-22 Virbac S.A. Equine anthelmintic formulations
DE4443888A1 (de) 1994-12-09 1996-06-13 Bayer Ag Dermal applizierbare Formulierungen von Parasitiziden
US5962499A (en) 1995-03-20 1999-10-05 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
US6221894B1 (en) 1995-03-20 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
MY113806A (en) 1995-07-21 2002-05-31 Upjohn Co Antiparasitic marcfortines and paraherquamides
FR2739255B1 (fr) 1995-09-29 1998-09-04 Rhone Merieux Composition antiparasitaire pour le traitement et la protection des animaux de compagnie
US5817688A (en) 1995-12-19 1998-10-06 Rhone-Poulenc Inc. Pesticidal 1-arylpyrazole derivatives
US5922885A (en) 1995-12-19 1999-07-13 Rhone-Poulenc Inc. Pesticidal 1-arylpyrazole derivatives
ATE236883T1 (de) 1995-12-19 2003-04-15 Bayer Cropscience Sa Neue 1-aryl pyrazol derivate und ihre verwendung als schädlingsbekämpfungsmittel
SE517612C2 (sv) 1995-12-20 2002-06-25 Rhone Poulenc Agrochimie Användning av 5-amino-4-etylsulfinyl-1-arylpyrazol föreningar som pesticider
US5885607A (en) 1996-03-29 1999-03-23 Rhone Merieux N-phenylpyrazole-based anti-flea and anti-tick external device for cats and dogs
US6010710A (en) 1996-03-29 2000-01-04 Merial Direct pour-on skin solution for antiparasitic use in cattle and sheep
IE80657B1 (en) * 1996-03-29 1998-11-04 Merial Sas Insecticidal combination to control mammal fleas in particular fleas on cats and dogs
FR2752525B1 (fr) 1996-08-20 2000-05-05 Rhone Merieux Procede de lutte contre les myiases des cheptels bovins et ovins et compositions pour la mise en oeuvre de ce procede
US6413542B1 (en) 1996-03-29 2002-07-02 Merial Direct pour-on antiparasitic skin solution and methods for treating, preventing and controlling myasis
US5958888A (en) * 1996-07-02 1999-09-28 Merial, Inc. Water miscible macrolide solutions
US20050192319A1 (en) 1996-09-19 2005-09-01 Albert Boeckh Spot-on formulations for combating parasites
US6998131B2 (en) 1996-09-19 2006-02-14 Merial Limited Spot-on formulations for combating parasites
FR2753377B1 (fr) 1996-09-19 1999-09-24 Rhone Merieux Nouvelle association parasiticide a base de 1-n-phenylpyra- zoles et de lactones macrocycliques endectocides
US6426333B1 (en) 1996-09-19 2002-07-30 Merial Spot-on formulations for combating parasites
EP0836851A1 (en) 1996-10-21 1998-04-22 Virbac S.A. Amidine compounds for use in treating ecto or endo parasitic diseases and systemic parasite control compositions
US6069157A (en) 1997-11-25 2000-05-30 Pfizer Inc. Parasiticidal compounds
GB9625045D0 (en) 1996-11-30 1997-01-22 Pfizer Ltd Parasiticidal compounds
US6350771B1 (en) 1996-12-24 2002-02-26 Rhone-Poulenc, Inc. Pesticidal 1-arylpyrazoles
ES2327189T3 (es) 1997-04-07 2009-10-26 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Derivados de pirazol, su procedimiento de preparacion, intermediarios y plangicida que los contienen como ingrediente activo.
US6207647B1 (en) 1997-07-18 2001-03-27 Smithkline Beecham Corporation RatA
US6057355A (en) 1997-08-05 2000-05-02 Rhone-Poulenc Inc. Pesticidal combination
US6090751A (en) 1998-06-10 2000-07-18 Rhone-Poulenc Agro Emulsifiable concentrate comprising an insecticidal 1-arylpyrazole
GB9825402D0 (en) 1998-11-19 1999-01-13 Pfizer Ltd Antiparasitic formulations
ATE313952T1 (de) 1999-06-04 2006-01-15 Nufarm Ltd Stabile biozidale zusammensetzung
JP2003516941A (ja) 1999-12-02 2003-05-20 アベンティス クロップサイエンス ソシエテ アノニム 動物における節足動物の制御
US6787342B2 (en) 2000-02-16 2004-09-07 Merial Limited Paste formulations
PE20011289A1 (es) 2000-04-07 2001-12-21 Upjohn Co Composiciones antihelminticas que comprenden lactonas macrociclicas y espirodioxepinoindoles
CA2311881C (en) 2000-06-16 2007-08-28 Gary O. Maupin Control of arthropods in rodents
US6399786B1 (en) 2000-07-14 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Nonacyclic nodulisporic acid derivatives
ATE320812T1 (de) 2000-10-10 2006-04-15 Wyeth Corp Anthelmintika
GB0108485D0 (en) 2001-04-04 2001-05-23 Pfizer Ltd Combination therapy
DE10117676A1 (de) 2001-04-09 2002-10-10 Bayer Ag Dermal applizierbare flüssige Formulierungen zur Bekämpfung von parasitierenden Insekten an Tieren
WO2002094233A1 (en) 2001-05-24 2002-11-28 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of antiemetics through an inhalation route
JP2003201204A (ja) * 2001-10-25 2003-07-18 Sankyo Co Ltd 寄生虫駆除組成物
BR0213550A (pt) 2001-10-25 2004-08-31 Sankyo Lifetech Company Ltd Composição anti-helmìntica
IL163790A0 (en) 2002-03-05 2005-12-18 Bayer Cropscience Sa 5-Substituted-alkylaminopyrazole derivatives as pesticides
US7001889B2 (en) 2002-06-21 2006-02-21 Merial Limited Anthelmintic oral homogeneous veterinary pastes
NZ520295A (en) 2002-07-19 2005-04-29 Ashmont Holdings Ltd Anthelmintic formulations comprising levamisole and either an avermectin or milbemycin
US20040037869A1 (en) * 2002-08-16 2004-02-26 Douglas Cleverly Non-animal product containing veterinary formulations
TW200409760A (en) 2002-09-11 2004-06-16 Novartis Ag Organic compounds
EA011505B1 (ru) 2002-12-03 2009-04-28 Мириэл Лимитид Пестициды на основе производных 5-(ациламино)пиразола
US7262214B2 (en) * 2003-02-26 2007-08-28 Merial Limited 1-N-arylpyrazole derivatives in prevention of arthropod-borne and mosquito-borne diseases
CA2521268C (en) * 2003-04-04 2012-10-16 Merial Ltd. Topical anthelmintic veterinary formulations
US7531186B2 (en) * 2003-12-17 2009-05-12 Merial Limited Topical formulations comprising 1-N-arylpyrazole derivatives and amitraz
KR101197482B1 (ko) 2004-03-05 2012-11-09 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤 이속사졸린 치환 벤즈아미드 화합물 및 유해생물 방제제
BRPI0403620A (pt) 2004-08-13 2006-03-28 Gladstone Santos De Souza cestoticida transdérmico , isolado ou associado a anti-helmintìco e ou ectoparasiticidas e ou inibidor de crescimento insetos ou inibidor de desenvolvimento de insetos para tratamento de cães, gatos e equideos
WO2006061146A1 (en) 2004-12-07 2006-06-15 Merial Ltd. 5-aminopyrazole derivatives as pesticidal compounds
DE102005011779A1 (de) 2005-03-11 2006-09-14 Bayer Healthcare Ag Endoparasitizide Mittel
US20060293260A1 (en) * 2005-05-24 2006-12-28 Wyeth Useful high load concentrate compositions for control of ecto-and endo-parasites
WO2007070606A2 (en) 2005-12-14 2007-06-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Isoxazolines for controlling invertebrate pests
TW200803740A (en) 2005-12-16 2008-01-16 Du Pont 5-aryl isoxazolines for controlling invertebrate pests
TWI412322B (zh) 2005-12-30 2013-10-21 Du Pont 控制無脊椎害蟲之異唑啉
MX2008016411A (es) 2006-07-05 2009-04-28 Aventis Agriculture Compuestos derivados de 1-aril-5-alquil pirazol, procesos para hacerlos y metodos para usarlos.
ZA200901429B (en) 2006-09-01 2010-06-30 Du Pont Local topical administration formulations containing indoxacarb
RU2009141185A (ru) 2007-04-10 2011-05-20 Байер КропСайенс АГ (DE) Инсектицидные производные арилизоксазолина
ES2595499T3 (es) 2007-05-03 2016-12-30 Merial, Inc. Composiciones que comprenden compuestos de alcoxiéter macrólidos C-13 y compuestos de fenilpirazol
RS60858B1 (sr) 2007-05-15 2020-10-30 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Ariloazol-2-il cijanoetilamino jedinjenja, postupci dobijanja i postupci njihove primene
TWI430995B (zh) 2007-06-26 2014-03-21 Du Pont 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑
PL2957284T3 (pl) 2007-06-27 2018-08-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Sposób zwalczania szkodników zwierzęcych
NZ581859A (en) 2007-06-29 2012-06-29 Pfizer Anthelmintic combination comprising 2-desoxoparaherquamide and abamectin
AU2008282388A1 (en) 2007-07-31 2009-02-05 Wyeth Endoparasiticidal topical compositions
TWI556741B (zh) 2007-08-17 2016-11-11 英特威特國際股份有限公司 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用
TW200924647A (en) 2007-08-30 2009-06-16 Schering Plough Ltd Local topical administration formulations containing fipronil
GB2457734A (en) 2008-02-25 2009-08-26 Norbrook Lab Ltd Topical phenyl pyrazole insecticide composition
GB0804619D0 (en) 2008-03-12 2008-04-16 Norbrook Lab Ltd A topical ectoparasiticide composition
GB2464449B (en) 2008-09-05 2011-10-12 Norbrook Lab Ltd A topical ectoparasticide composition
GB0905365D0 (en) * 2009-03-27 2009-05-13 Norbrook Lab Ltd A topical parasiticide composition

Also Published As

Publication number Publication date
HUE031537T2 (en) 2017-07-28
CN104757004B (zh) 2017-10-13
PL2552201T3 (pl) 2017-06-30
TW201138629A (en) 2011-11-16
MX339968B (es) 2016-06-20
SG184171A1 (en) 2012-10-30
JP2013523773A (ja) 2013-06-17
TWI670011B (zh) 2019-09-01
CO6630175A2 (es) 2013-03-01
EA022068B1 (ru) 2015-10-30
RU2633751C1 (ru) 2017-10-17
AP2014008017A0 (en) 2014-10-31
ZA201207073B (en) 2014-12-23
EP2552201B1 (en) 2016-12-14
JP2017036332A (ja) 2017-02-16
US20160220566A1 (en) 2016-08-04
US9770449B2 (en) 2017-09-26
KR101841302B1 (ko) 2018-03-22
CA2793880C (en) 2018-02-13
ES2619255T3 (es) 2017-06-23
HRP20170385T1 (hr) 2017-05-05
NZ628874A (en) 2015-12-24
BR112012025203B1 (pt) 2019-11-26
EA201201371A1 (ru) 2013-03-29
AP3233A (en) 2015-04-30
CN102869253B (zh) 2015-08-19
KR101936557B1 (ko) 2019-01-08
JP6272977B2 (ja) 2018-01-31
IL222063A (en) 2016-12-29
CL2012002764A1 (es) 2013-01-25
AU2011234984A1 (en) 2012-10-25
WO2011123773A1 (en) 2011-10-06
IL249141A0 (en) 2017-01-31
NZ602721A (en) 2014-08-29
AR081754A1 (es) 2012-10-17
BR112012025203A2 (pt) 2015-09-08
EP3175711A1 (en) 2017-06-07
TWI574623B (zh) 2017-03-21
EP3175711B1 (en) 2020-09-16
US9173403B2 (en) 2015-11-03
CY1118622T1 (el) 2017-07-12
SI2552201T1 (sl) 2017-02-28
ME02605B (me) 2017-06-20
CA2793880A1 (en) 2011-10-06
PT2552201T (pt) 2017-03-17
PT3175711T (pt) 2020-11-23
AP2012006489A0 (en) 2012-10-31
TW201639456A (zh) 2016-11-16
CN104757004A (zh) 2015-07-08
IL249141B (en) 2019-03-31
EP2552201A1 (en) 2013-02-06
PL402539A1 (pl) 2013-09-30
HRP20201765T1 (hr) 2020-12-25
SI3175711T1 (sl) 2021-01-29
RS55655B1 (sr) 2017-06-30
MX351637B (es) 2017-10-23
LT3175711T (lt) 2020-11-25
MY161635A (en) 2017-04-28
DK2552201T3 (en) 2017-02-27
ES2843631T3 (es) 2021-07-19
ZA201406719B (en) 2016-06-29
LT2552201T (lt) 2017-03-10
NZ714074A (en) 2017-05-26
RU2012146731A (ru) 2014-05-10
KR20180030952A (ko) 2018-03-26
CN102869253A (zh) 2013-01-09
HUE052270T2 (hu) 2021-04-28
CY1123668T1 (el) 2022-03-24
MX2012011360A (es) 2012-11-12
JP6060360B2 (ja) 2017-01-18
AR122601A2 (es) 2022-09-21
AU2011234984B2 (en) 2015-03-26
US20110245191A1 (en) 2011-10-06
RS61147B1 (sr) 2020-12-31
DK3175711T3 (da) 2020-09-28
CR20120483A (es) 2013-01-11
UA108641C2 (uk) 2015-05-25
KR20130025396A (ko) 2013-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9770449B2 (en) Parasiticidal compositions comprising multiple active agents, methods and uses thereof
TWI505777B (zh) 含芳基吡唑及／或甲脒之組合物，其方法及用途
US10561641B2 (en) Long-acting injectable formulations comprising an isoxazoline active agent, methods and uses thereof
ES2887302T3 (es) Composiciones parasiticidas que comprenden fipronil
ES2642715T3 (es) Composiciones que comprenden un aril pirazol y un imidazol sustituido, procedimientos y utilizaciones de las mismas
AU2015202084B2 (en) Parasiticidal compositions comprising multiple active agents, methods and uses thereof
AU2016247183B2 (en) Parasiticidal compositions comprising multiple active agents, methods and uses thereof
RU2574887C2 (ru) Паразитицидные композиции, содержащие несколько активных агентов, способы и их применения
BR112017018442B1 (pt) Composições injetáveis de ação prolongada compreendendo um agente ativo de isoxazolina, métodos e usos das mesmas