CN102869253A - 包含多种活性剂的杀寄生物组合物及其方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于抗击动物中的外源寄生物和内源寄生物的组合物，包含至少一种1-芳基吡唑，至少一种大环内酯，至少一种昆虫生长调节剂，和至少一种驱虫剂化合物，与药学上可接受的载体组合。本发明也提供用于根除、防治和预防动物中的寄生物感染和侵袭的经改善的方法，包括将本发明的组合物给药至有需要的动物。

Description

包含多种活性剂的杀寄生物组合物及其方法和用途

与有关申请的交叉引用

本申请要求2010年4月2日提交的U.S.临时申请No.61/320,559的优先权的权益，通过援引将其全部并入本文。

发明领域

本发明提供用于防治动物中的外源寄生物和内源寄生物的兽医学组合物，其包含至少一种1-芳基吡唑活性剂，至少一种大环内酯活性剂，至少一种昆虫生长调节剂(IGR)活性剂，和至少一种驱虫活性剂；这些组合物对抗外源寄生物和内源寄生物的用途，和用于预防或处理动物中的寄生物感染和侵袭的方法。

发明背景

动物比如哺乳动物和鸟类常常易受寄生物侵袭/感染。这些寄生物可以是外源寄生物比如昆虫，和内源寄生物比如丝虫和其它蠕虫。驯养动物比如猫和狗常常受下述外源寄生物中的一种或多种所侵染：

-蚤(例如栉首蚤属(Ctenocephalides spp.)，比如猫栉首蚤(Ctenocephalides felis)等)，

-蜱(例如扇头蜱属(Rhipicephalus spp.)，硬蜱属(Ixodes spp.)，革蜱属(Dermacentor spp.)，花蜱属(Amblyoma spp.)，等)，

-螨(例如蠕形螨属(Demodex spp.)，疥螨属(Sarcoptes spp.)，耳螨属(Otodectes spp.)，等)，

-虱(例如嚼虱属(Trichodectes spp.)，姬螯螨属(Cheyletiellaspp.)，Lignonathus spp.等)，

-蚊(伊蚊属(Aedes spp.)，库蚊属(Culux spp.)，按蚊属(Anopheles spp.)等)和

-蝇(黑角蝇属(Hematobia spp.)，家蝇属(Musca spp.)，螫蝇属(Stomoxys spp.)，皮蝇属(Dematobia spp.)，Coclyomia spp.等)。

蚤是特别的问题，原因是它们不仅不利地影响动物或人类的健康，还导致大量心理压力。此外，蚤也是动物和人类中的病原物比如狗绦虫(犬复孔绦虫(Dipylidium caninum))的媒介。

类似地，蜱也危害动物或人类的身体和心理健康。然而，与蜱有关的最严重的问题是它们同时是人类和动物中的病原物的媒介。由蜱引起的主要疾病包括包柔螺旋体病(由伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)引起的Lyme病)，巴贝西虫病(或者由巴贝虫属(Babesia spp.)引起的梨浆虫病)和立克次体病(也称为Rocky Mountain斑点热)。蜱也释放导致宿主炎症或麻痹的毒素。有时候，这些毒素对宿主是致命的。

类似地，家畜也易受寄生物侵袭。例如，牛受许多寄生虫影响。家畜中很流行的寄生物是牛蜱属(Boophilus)的蜱，特别是种类微小牛蜱(牛蜱)、decoloratus和具环牛蜱的那些。蜱，比如微小牛蜱(Boophilusmicroplus)特别难以防治，因为它们生活在家畜放牧的牧场中。

动物和人类也罹患内寄生物感染包括例如蠕虫病，其最频繁地由一类归为绦虫、线虫和吸虫(trematodes)(扁虫或吸虫(flukes))的寄生虫引起。这些寄生物不利地影响动物的营养并导致猪、羊、马和牛的严重经济损失，还影响家畜和家禽。动物和人类胃肠道中存在的其它寄生物包括钩口线虫属(Ancylostoma)，板口线虫属(Necator)，蛔虫属(Ascaris)，类圆线虫属(Strongyloides)，毛线虫属(Trichinella)，毛细线虫属(Capillaria)，弓蛔虫属(Toxocara)，弓蛔线虫属(Toxascaris)，鞭虫属，蛲虫属(Enterobius)和血液或其它组织和器官存在的寄生物比如丝虫和类圆线虫属，弓蛔虫属(Toxocara)和毛线虫属(Trichinella)的肠外阶段。

1-芳基吡唑是本领域熟知的一类化学品，并且已发现该类中的某些化合物对宽范围的危害动物和植物的病虫害和寄生物具有有效活性。例如，1-芳基吡唑衍生物在本领域中已知预防、治疗或防治哺乳动物比如猫、狗和牛中的外寄生物侵袭。某些1-芳基吡唑及其对抗病虫害的用途描述于US专利公开号US 2005/0182048；US 2006/0135778；US2008/0132487；US 2008/0031902；US专利号4,963,575；5,122,530；5,232,940；5,236,938；5,246,255；5,547,974；5,567,429；5,576,429；5,608,077；5,714,191；5,814,652；5,885,607；5,567,429；5,817,688；5,885,607；5,916,618；5,922,885；5,994,386；6,001,384；6,010,710；6,057,355；6,069,157；6,083,519；6,090,751；6,096,329；6,124,339；6,180,798；6,335,357；6,350,771；6,372,774；6,395,906；6,413,542；6,685,954；和7,468,381。还参见：EP 0 234 119，EP 0 295 117，EP 0 352944，EP 0 500 209，EP 0 780 378，EP 0 846 686，和EP 0 948 485，通过援引将其全部并入本文。

这些专利中定义的家族中的化合物是极度活性的，并且这些化合物之一，5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑，或氟虫腈，特别有效地对抗病虫害包括蚤和蜱。

据描述这些化合物具有对非常多的寄生物的活性，所述寄生物包括农业、公共卫生和兽医学各领域中的昆虫和螨类。这些文献的一般教导指出这些活性化合物可以经由不同途径给予：口服、肠胃外、经皮和局部途径。局部给药尤其包含皮肤溶液(泼浇剂或涂抹剂)，喷雾剂，灌服剂，盆浴剂，淋浴剂，喷射剂，粉剂，膏剂，香波，霜剂等。泼浇剂类型皮肤溶液可以经设计用于经皮给药。

本领域已知用于预防、治疗或防治内寄生物和外寄生物侵袭的其它化合物包括密比霉素(milbemycin)或阿维菌素(avermectin)衍生物，它们是含有16-元大环的天然或半合成的化合物。阿维菌素和密比霉素系列化合物是有效的驱虫剂和抗寄生物剂，对抗宽范围的内寄生物和外寄生物。天然产物阿维菌素类(avermectins)公开于Albers-Schonberg，等人的美国专利4,310,519，而22,23-二氢-阿维菌素化合物公开于Chabala等人的美国专利4,199,569。对于阿维菌素类的一般讨论可以参见"Ivermectin and Abamectin,"W.C.Campbell,ed.,Springer-Verlag,New York(1989)，其中包括其在人类和动物中的用途的讨论。天然密比霉素类描述于Aoki et al.,美国专利号3,950,360。

US 2008/031902描述某些1-芳基吡唑化合物，其在吡唑环5位用烷基或C₁-C₄卤代烷基取代。还发现这些化合物特别有效地对抗蚤和蜱。

通过援引并入本文的美国专利号6,096,329和6,685,954描述1-芳基吡唑化合物和昆虫生长调节剂(IGR)活性剂比如(S)-烯虫酯的增效组合，其高度有效地对抗外源寄生物。

其它药物或治疗剂是本领域已知用于治疗由线虫和吸虫引起的寄生物感染的那些。为了治疗温血动物中的绦虫(和吸虫)感染，已知的是将2-酰基-4-氧代-吡嗪并-异喹啉衍生物给予至动物(参见例如U.S.4,001,441，通过援引并入本文)。常常用来治疗绦虫和线虫感染的该类化合物是吡喹酮，其具有下述结构：

吡喹酮可以用来治疗内寄生物感染，包括肝吸虫或血吸虫引起的感染。吡喹酮通过导致蠕虫肌肉严重痉挛和麻痹起作用。

美国专利号6,482,425；6,426,333；6,962,713和6,998,131，全部通过援引将其全部并入，它们描述包含芳基吡唑化合物和大环内酯活性剂的组合的组合物，其有效地对抗外源寄生物和内源寄生物。

虽然上述文献中描述了包含单独或与其它活性剂组合的芳基吡唑活性剂的组合物，仍然需要兽医学组合物和具有经改善的效力和作用谱的保护动物对抗内源寄生物和外源寄生物的方法。

援引加入

任意前述申请和其中或在其申请过程期间引用的全部文献(“申请所引文献”)和申请所引文献引用的或参考的全部文献，和本文引用的或参考的全部文献(“本文所引文献”)，和本文所引文献引用的或参考的全部文献，以及本文或通过援引并入本文的任意文献中提及的任意产品的任意生产商的指南、说明书、产品说明书和产品说明页，在此处通过援引并入本文并且可以用于本发明的实施中。

本申请中引用或指定任意文献并非承认该文献是本发明的现有技术。

发明概要

本发明提供组合物和配制剂，其包含至少一种1-芳基吡唑化合物，与至少一种大环内酯化合物、至少一种昆虫生长调节剂化合物和至少一种驱虫剂化合物组合；其用于处理或预防动物(野生或驯养)的寄生物感染和侵袭的用途或兽医学用途，所述动物包括牲畜和伴侣动物比如猫、狗、马、鸡、绵羊、山羊、猪、火鸡和牛，目标是为这些宿主除去所述动物一般会患的寄生物。在优选实施方式中，本发明的局部兽医学组合物有利地是涂抹剂或泼浇剂配制剂形式，用于施用至待治疗动物上的局部区域。

本发明也提供用于处理或预防动物中的寄生物感染和侵袭的方法，包括将有效量的包含与至少一种大环内酯化合物，至少一种IGR化合物，和至少一种驱虫活性剂组合的至少一种1-芳基吡唑的组合物给药至动物。令人惊讶地，已发现本文描述的本发明组合物和配制剂与本领域已知组合物相比在长持续时间内展示对抗有害内源寄生物和外源寄生物的优异广谱效力。

在一种实施方式中，本发明提供局部兽医学组合物，包含与至少一种IGR活性剂，至少一种大环内酯活性剂和至少一种驱虫活性剂组合的有效量的至少一种下文式(I)或式(IA)1-芳基吡唑，其中变量X，R₁，R₂，R_2a，R₃，R_3a，R₄，R_4a，R₅，R₆，R_6a R₇，和R_13a如本文所定义，和药学上或兽医上可接受的液体载体。

在某些优选实施方式中，局部兽医学组合物和方法包括氟虫腈。在其它优选实施方式中，大环内酯活性剂是阿维菌素或密比霉素活性剂，包括但不限于依立诺克丁，依维菌素，司拉克丁(selamectin)，弥拜菌素(milbemectin)，密比霉素D，密比霉素肟，或莫昔克丁(moxidectin)。

在其它优选实施方式中，本发明的组合物和方法包含IGR活性剂(S)-烯虫酯，吡丙醚，烯虫乙酯，灭蝇胺，啶蜱脲，虱螨脲，或氟酰脲。在其它实施方式中，所述组合物和方法包括噻菌灵，丙氧苯唑，甲苯咪唑，硫苯唑，硫氧苯唑，丙硫多菌灵，三氯苯达唑，苯硫氨酯，保松噻，噻嘧啶，噻烯氢嘧啶，吡喹酮，氯生太尔，氯舒隆，氨基乙腈活性剂，或芳基并吡咯-2-基氰基乙基氨基活性剂中的至少一种。

在某些实施方式中，本发明的局部兽医学组合物可以包含C₁-C₁₀醇或酯，C₁₀-C₁₈饱和脂肪酸或酯，C₁₀-C₁₈单不饱和脂肪酸或酯，脂族二酸的单酯或二酯，甘油单酯，甘油二酯，甘油三酯，二醇，二醇醚，二醇酯，二醇碳酸酯，聚乙二醇，聚乙二醇一醚，聚乙二醇二醚，聚乙二醇单酯，聚乙二醇二酯，或其混合物，作为药学上或兽医上可接受的载体或稀释剂中的组分。在其它实施方式中，在药学上或兽医上可接受的载体或稀释剂中，组合物可以包括丙酮，乙腈，苄醇，乙醇，异丙醇，己二酸二异丁基酯，己二酸二异丙基酯，环亚甲基甘油醚，丁基二甘醇，二丙二醇正丁基醚，乙二醇一乙基醚，乙二醇一甲基醚，二丙二醇一甲基醚，液体聚氧乙烯二醇类，丙二醇一甲基醚，丙二醇一乙基醚，异山梨醇二甲基醚，2-吡咯烷酮，N-甲基吡咯烷酮，二甘醇一乙基醚，三乙酸甘油酯，乙酸丁酯，乙酸辛酯，碳酸亚丙酯，碳酸亚丁酯，二甲亚砜，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，或者其任意组合。

本发明目的并不在于在本发明中涵盖任意事先已知的产品、制备产品的过程或使用产品的方法，因此申请人保留权利并在此处公开对任意事先已知产品、过程或方法的放弃。还应注意，本发明不倾向在本发明范围内涵盖不符合USPTO(35 U.S.C.§112，第一段)或EPO(EPC第83条)书面描述和实施要求的任意产品、方法或产品的制备或使用产品的方法，从而申请人保留权利并在此处公开对于上述任意产品、方法或产品的制备或使用产品的方法的放弃。

这些和其它实施方式由下述详述部分公开或阐明并被其涵盖。

发明详述

本发明提供新的和创造性的组合物，包含与至少一种大环内酯化合物，至少一种昆虫生长调节剂(IGR)，和至少一种驱虫剂化合物组合的至少一种1-芳基吡唑化合物，及其药学上可接受的载体或稀释剂。

本发明组合物能够呈适于不同给药形式的各种形式，包括但不限于，口服配制剂、可注射配制剂和局部、皮肤或皮下配制剂。

在本发明的某些实施方式中，组合物优选是适于局部给药的形式，其包括施用至动物中的局部区域的涂抹剂配制剂。局部泼浇剂配制剂也涵盖于本发明中。令人惊讶地，这些配制剂在一段延长的时间向动物提供对抗外源寄生物和内源寄生物的有效保护。

在一方面，本发明提供局部组合物，包含与至少一种大环内酯化合物，至少一种IGR活性剂，和至少一种驱虫剂化合物组合的至少一种1-芳基吡唑化合物，及其药学上可接受的载体或稀释剂。

在一种实施方式中，本发明组合物包含至少一种阿维菌素或密比霉素化合物。在又一实施方式中，组合物中包括的至少一种阿维菌素或密比霉素化合物是阿维菌素，地马待克丁，多拉克丁，甲氨基阿维菌素，依立诺克丁，依维菌素，拉替菌素(latidectin)，lepimectin，司拉克丁，弥拜菌素，密比霉素D，莫昔克丁或奈马克丁(nemadectin)。

还提供的是用于处理和/或预防动物的寄生物感染和侵袭的方法和用途，包括将有效量的本发明配制剂给药至动物。

本发明包括至少下述特征：

(a)本发明提供展示对抗动物寄生物的优异活性的新的组合物，包含与至少一种大环内酯化合物，至少一种IGR，和至少一种驱虫活性剂组合的至少一种1-芳基吡唑化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及药学上可接受的载体或稀释剂；

(b)展示对抗动物寄生物的优异活性的局部兽医学配制剂，包含与至少一种大环内酯活性剂，至少一种IGR，和至少一种驱虫剂化合物组合的至少一种1-芳基吡唑化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及药学上可接受的载体或稀释剂；

(c)兽医学组合物，包含与至少一种大环内酯活性剂，至少一种昆虫生长调节剂(IGR)，和至少一种驱虫剂化合物组合的氟虫腈，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，和药学上可接受的载体或稀释剂；

(d)兽医学组合物，包含与阿维菌素，地马待克丁，多拉克丁，甲氨基阿维菌素，依立诺克丁，依维菌素，拉替菌素，lepimectin，司拉克丁，弥拜菌素，密比霉素D，莫昔克丁或奈马克丁，至少一种昆虫生长调节剂(IGR)，和至少一种驱虫剂化合物中的至少一种组合的氟虫腈，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，和药学上可接受的载体或稀释剂；

(e)兽医学组合物，包含与阿维菌素，地马待克丁，多拉克丁，甲氨基阿维菌素，依立诺克丁，依维菌素，拉替菌素，lepimectin，司拉克丁，弥拜菌素，密比霉素D，莫昔克丁或奈马克丁，模拟保幼激素或抑制壳多糖合成的至少一种IGR化合物，和至少一种驱虫剂化合物中至少一种组合的氟虫腈，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及药学上可接受的载体或稀释剂；

(f)局部涂抹剂兽医学配制剂，包含与阿维菌素，地马待克丁，多拉克丁，甲氨基阿维菌素，依立诺克丁，依维菌素，拉替菌素，lepimectin，司拉克丁，弥拜菌素，密比霉素D，莫昔克丁或奈马克丁，模拟保幼激素或抑制壳多糖合成的至少一种IGR化合物，和至少一种驱虫剂化合物中至少一种组合的氟虫腈，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及药学上可接受的载体或稀释剂；

(g)用于处理或预防动物中的寄生物感染和侵袭的方法，包括给药有效量的组合物，所述组合物包含与至少一种大环内酯活性剂，至少一种IGR化合物，和至少一种驱虫活性剂组合的至少一种1-芳基吡唑化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及药学上可接受的载体或稀释剂；

(h)兽医学组合物在预防或治疗动物寄生物中的用途，所述兽医学组合物包含与大环内酯活性剂，至少一种IGR，和至少一种驱虫剂化合物中至少一种组合的至少一种1-芳基吡唑化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及药学上可接受的载体或稀释剂。

在本公开和在权利要求中，术语比如"包含"、"包括"、"含有"和"具有"等可以具有美国专利法中赋予它们的含义，并且能够意指"包括"、"涵盖"等；"基本上由......组成"或"基本上由......构成"类似地具有美国专利法中赋予它们的含义，并且该术语是开放式的，允许存在所述特征以外的特征，只要所述的基本的或新的特征不因额外特征的存在而变化，但排除现有技术实施方式。

还应注意，在本公开中和在权利要求和/或段落中，本发明化合物期望包括其全部立体异构体和晶型(包括水合形式，多晶型和无定形形式，多至15%重量结晶结构)。

定义

本文所用的术语将具有本领域中它们的常规含义，除非另有指定。式(I)或(IA)的变量定义中提及的有机部分是如术语卤素那样用于单独组成员的单独列表的集合术语。前缀C_n-C_m在各情况下是指基团中碳原子的可能个数。

本文所用的术语"动物"包括全部哺乳动物，鸟类和鱼类并且包括全部脊椎动物，包括人类。动物包括但不限于人，猫，狗，牛，鸡，牛，鹿，山羊，马，美洲驼，猪，绵羊和牦牛。还包括全部发育阶段的各动物，包括胚胎和胎儿阶段。

术语"烷基"是指饱和直链、支化、环状、伯、仲或叔烃，包括具有1至20个原子的那些。在某种实施方式中，烷基将包括C₁-C₁₂，C₁-C₁₀，C₁-C₈，C₁-C₆或C₁-C₄烷基。C₁-C₁₀烷基的实例包括，但不限于，甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1,1-二甲基乙基，戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，2,2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1,1-二甲基丙基，1,2-二甲基丙基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1,1-二甲基丁基，1,2-二甲基丁基，1,3-二甲基丁基，2,2-二甲基丁基，2,3-二甲基丁基，3,3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1,1,2-三甲基丙基，1,2,2-三甲基丙基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，庚基，辛基，2-乙基己基，壬基和癸基和它们的异构体。C₁-C₄-烷基意指例如甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基或1,1-二甲基乙基。

烷基所涵盖的环状烷基包括具有3至10个碳原子的那些，其具有单个或多个稠环。在某些实施方式中，环烷基包括C₄-C₇或C₃-C₄环状烷基。环烷基的非限制性实例包括金刚烷基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基等。

本文描述的烷基可以是未经取代的或用选自下述的一个或多个部分取代：烷基，卤代，卤代烷基，羟基，羧基，酰基，酰氧基，氨基，烷基-或二烷基氨基，酰胺基，芳基氨基，烷氧基，芳氧基，硝基，氰基，叠氮基，硫醇，亚氨基，磺酸，硫酸酯，磺酰基，硫基，亚磺酰基，氨磺酰基，酯，膦酰，氧膦基，磷酰基，膦，硫代酸酯，硫醚，酰卤，酸酐，肟，肼，氨基甲酸酯，膦酸，磷酸酯，膦酸酯，或任意不抑制本发明化合物生物学活性的其它可能官能团，可以是未保护的或视需要保护的，它们是本领域技术人员已知的，例如Greene,等人,Protective Groupsin Organic Synthesis,John Wiley and Sons,Third Edition,1999的教导，通过援引并入本文。

术语“烯基”是指直链和支化的碳链，其具有至少一个碳-碳双键。在某种实施方式中，烯基可以包括C₂-C₂₀烯基。在其它实施方式中，烯基包括C₂-C₁₂，C₂-C₁₀，C₂-C₈，C₂-C₆或C₂-C₄烯基。在烯基的一种实施方式中，双键数为1-3，在烯基的又一实施方式中，双键数为一或两。取决于烯基部分在分子上的位置，也预期碳-碳双键和碳数的其它范围。“C₂-C₁₀-烯基”基团可以在链中包括多于一个双键。实例包括，但不限于，乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-甲基-乙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-甲基-1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-甲基-2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基；1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-甲基-1-丁烯基，2-甲基-1-丁烯基，3-甲基-1-丁烯基，1-甲基-2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-甲基-3-丁烯基，2-甲基-3-丁烯基，3-甲基-3-丁烯基，1,1-二甲基-2-丙烯基，1,2-二甲基-1-丙烯基，1,2-二甲基-2-丙烯基，1-乙基-1-丙烯基，1-乙基-2-丙烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基，1-甲基-1-戊烯基，2-甲基-1-戊烯基，3-甲基-1-戊烯基，4-甲基-1-戊烯基，1-甲基-2-戊烯基，2-甲基-2-戊烯基，3-甲基-2-戊烯基，4-甲基-2-戊烯基，1-甲基-3-戊烯基，2-甲基-3-戊烯基，3-甲基-3-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-甲基-4-戊烯基，2-甲基-4-戊烯基，3-甲基-4-戊烯基，4-甲基-4-戊烯基，1,1-二甲基-2-丁烯基，1,1-二甲基-3-丁烯基，1,2-二甲基-1-丁烯基，1,2-二甲基-2-丁烯基，1,2-二甲基-3-丁烯基，1,3-二甲基-1-丁烯基，1,3-二甲基-2-丁烯基，1,3-二甲基-3-丁烯基，2,2-二甲基-3-丁烯基，2,3-二甲基-1-丁烯基，2,3-二甲基-2-丁烯基，2,3-二甲基-3-丁烯基，3,3-二甲基-1-丁烯基，3,3-二甲基-2-丁烯基，1-乙基-1-丁烯基，1-乙基-2-丁烯基，1-乙基-3-丁烯基，2-乙基-1-丁烯基，2-乙基-2-丁烯基，2-乙基-3-丁烯基，1,1,2-三甲基-2-丙烯基，1-乙基-1-甲基-2-丙烯基，1-乙基-2-甲基-1-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。

"环烯基"是指4至10个碳原子，优选5至8碳原子的一价环状烯基，具有单个或多个稠环，所述稠环可以是或可以不是环烯基，条件是连接点是环烯基环原子。环烯基的实例包括，比如环戊烯-4-基，环辛烯-5-基等。烯基和环烯基可以是未经取代的或用一个或多个对上述烷基所描述的取代基取代。

“炔基”是指直链和支化的碳链，其具有至少一个碳-碳三键。在炔基的一种实施方式中，三键数为1-3；在炔基的又一实施方式中，三键数为一或两。在某种实施方式中，炔基包括C₂-C₂₀炔基。在其它实施方式中，炔基可以包括C₂-C₁₂，C₂-C₁₀，C₂-C₈，C₂-C₆或C₂-C₄炔基。取决于炔基部分在分子上的位置，也预期碳-碳三键和碳数的其它范围。例如，术语”C₂-C₁₀-炔基”如本文所用是指具有2至10个碳原子且含有至少一个三键的直链或支化的不饱和烃基团，比如乙炔基，丙-1-炔-1-基，丙-2-炔-1-基，正-丁-1-炔-1-基，正-丁-1-炔-3-基，正-丁-1-炔-4-基，正-丁-2-炔-1-基，正-戊-1-炔-1-基，正-戊-1-炔-3-基，正-戊-1-炔-4-基，正-戊-1-炔-5-基，正-戊-2-炔-1-基，正-戊-2-炔-4-基，正-戊-2-炔-5-基，3-甲基丁-1-炔-3-基，3-甲基丁-1-炔-4-基，正-己-1-炔-1-基，正-己-1-炔-3-基，正-己-1-炔-4-基，正-己-1-炔-5-基，正-己-1-炔-6-基，正-己-2-炔-1-基，正-己-2-炔-4-基，正-己-2-炔-5-基，正-己-2-炔-6-基，正-己-3-炔-1-基，正-己-3-炔-2-基，3-甲基戊-1-炔-1-基，3-甲基戊-1-炔-3-基，3-甲基戊-1-炔-4-基，3-甲基戊-1-炔-5-基，4-甲基戊-1-炔-1-基，4-甲基戊-2-炔-4-基或4-甲基戊-2-炔-5-基等。

术语"卤代烷基"是指如本文所定义的烷基，其被一个或多个卤素原子取代。例如C₁-C₄-卤代烷基包括，但不限于，氯甲基，溴甲基，二氯甲基，三氯甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氯氟甲基，二氯氟甲基，氯二氟甲基，1-氯乙基，1-溴乙基，1-氟乙基，2-氟乙基，2,2-二氟乙基，2,2,2-三氟乙基，2-氯-2-氟乙基，2-氯-2,2-二氟乙基，2,2-二氯-2-氟乙基，2,2,2-三氯乙基，五氟乙基等。

术语"氟烷基"如本文所用是指其中一个或多个氢原子用氟原子替换的烷基，例如二氟甲基，三氟甲基，1-氟乙基，2-氟乙基，2,2-二氟乙基，2,2,2-三氟乙基，1,1,2,2-四氟乙基或五氟乙基。

术语"卤代烯基"是指如本文所定义的烯基，其被一个或多个卤素原子取代。

术语"卤代炔基"是指如本文所定义的炔基，其被一个或多个卤素原子取代。

"烷氧基"是指烷基-O-，其中烷基如前文所定义。类似地，术语"烯氧基"，"炔氧基"，"卤代烷氧基"，"卤代烯氧基"，"卤代炔氧基"，"环烷氧基"，"环烯基氧基"，"卤代环烷氧基"，和"卤代环烯基氧基"分别指基团烯基-O-，炔基-O-，卤代烷基-O-，卤代烯基-O-，卤代炔基-O-，环烷基-O-，环烯基-O-，卤代环烷基-O-，和卤代环烯基-O-，其中烯基，炔基，卤代烷基，卤代烯基，卤代炔基，环烷基，环烯基，卤代环烷基，和卤代环烯基如前文所定义。C₁-C₆-烷氧基的实例包括，但不限于，甲氧基，乙氧基，C₂H₅-CH₂O-，(CH₃)₂CHO-，正-丁氧基，C₂H₅-CH(CH₃)O-，(CH₃)₂CH-CH₂O-，(CH₃)₃CO-，正-戊氧基，1-甲基丁氧基，2-甲基丁氧基，3-甲基丁氧基，1,1-二甲基丙氧基，1,2-二甲基丙氧基，2,2-二甲基-丙氧基，1-乙基丙氧基，正-己氧基，1-甲基戊氧基，2-甲基戊氧基，3-甲基戊氧基，4-甲基戊氧基，1,1-二甲基丁氧基，1,2-二甲基丁氧基，1,3-二甲基丁氧基，2,2-二甲基丁氧基，2,3-二甲基丁氧基，3,3-二甲基丁氧基，1-乙基丁氧基，2-乙基丁氧基，1,1,2-三甲基丙氧基，1,2,2-三甲基丙氧基，1-乙基-1-甲基丙氧基，1-乙基-2-甲基丙氧基等。

“芳基”是指6至14个碳原子的一价芳族碳环基团，其具有单环或多个稠环。在某种实施方式中，芳基包括C₆-C₁₀芳基。芳基包括，但不限于，苯基，联苯，萘基，四氢萘基，苯基环丙基和茚满基。芳基可以是未经取代的或被选自下述的一个或多个部分取代：卤素，氰基，硝基，羟基，巯基，氨基，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，卤代烷基，卤代烯基，卤代炔基，卤代环烷基，卤代环烯基，烷氧基，烯氧基，炔氧基，卤代烷氧基，卤代烯氧基，卤代炔氧基，环烷氧基，环烯基氧基，卤代环烷氧基，卤代环烯基氧基，烷硫基，卤代烷硫基，环烷硫基，卤代环烷硫基，烷基亚磺酰基，烯基亚磺酰基，炔基-亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，卤代烯基亚磺酰基，卤代炔基亚磺酰基，烷基磺酰基，烯基磺酰基，炔基磺酰基，卤代烷基-磺酰基，卤代烯基磺酰基，卤代炔基磺酰基，烷基氨基，烯基氨基，炔基氨基，二(烷基)氨基，二(烯基)-氨基，二(炔基)氨基，或三烷基甲硅烷基。

术语“芳烷基”是指通过二价亚烷基桥(-CH₂-)_n键合于母体化合物的芳基，其中n是1-12并且其中“芳基”如前文所定义。

“杂芳基”是指1至15个碳原子，优选1至10个碳原子的一价芳族基团，其具有一个或多个环中的氧、氮和硫杂原子，优选1至4杂原子，或1至3杂原子。氮和硫杂原子可以任选被氧化。所述杂芳基能够具有单环(例如，吡啶基或呋喃基)或多个稠环，条件是连接点是通过杂芳基环原子。优选的杂芳基包括吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基，吡咯基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，呋喃基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，异噻唑基，吡唑基苯并呋喃基，和苯并噻吩基。杂芳基环可以是未经取代的或被对上述芳基所描述的一个或多个部分取代。

"杂环基"、"杂环"或"杂环"是指完全饱和或不饱和的，环状基团，例如3至7元单环或4至7元单环；7至11元双环，或10至15元三环环系，其具有一个或多个环中氧、硫或氮杂原子，优选1至4个或1至3个杂原子。氮和硫杂原子可以任选地氧化而氮杂原子可以任选地季铵化。杂环基团可以在环或环系的任意杂原子或碳原子连接并且可以是未经取代的或被一个或多个对上文芳基描述的部分取代。

示范性单环杂环基团包括，但不限于，吡咯烷基，吡咯基，吡唑基，氧杂环丁烷基，吡唑啉基，咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，噁唑基，噁唑烷基，异噁唑啉基，异噁唑基，噻唑基，噻二唑基，噻唑烷基，异噻唑基，异噻唑烷基，呋喃基，四氢呋喃基，噻吩基，噁二唑基，哌啶基，哌嗪基，2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基，2-氧代氮杂

基，氮杂

基，4-哌啶酮基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，四氢吡喃基，吗啉基，硫杂吗啉基，硫杂吗啉基亚砜，硫杂吗啉基砜，1,3-二氧杂环戊烷和四氢-1，1-二氧代噻吩基，三唑基，三嗪基，等。

示范性双环杂环基包括但不限于吲哚基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并二氧杂环戊烯基，苯并噻吩基，奎宁环基，喹啉基，四氢异喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并吡喃基，吲嗪基，苯并呋喃基，色酮基，香豆素基，苯并吡喃基，噌啉基，喹喔啉基，吲唑基，吡咯并吡啶基，呋喃并吡啶基(比如呋喃并[2,3-c]吡啶基，呋喃并[3,2-b]吡啶基]或呋喃并[2,3-b]吡啶基)，二氢异吲哚基，二氢喹唑啉基(比如3,4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)，四氢喹啉基等。

示范性三环杂环基团包括咔唑基，苯并吲哚基，菲咯啉基，吖啶基，菲啶基，呫吨基，等。

烷氧羰基是指-C(=O)-O-烷基，其中烷氧基如前文所定义；

卤素意指原子氟，氯，溴和碘。“卤代”命名(例如术语卤代烷基中的指称)是指单取代至全卤代取代的全部取代度(例如，对于甲基则是指氯甲基(-CH₂Cl)，二氯甲基(-CHCl₂)，三氯甲基(-CCl₃))。

立体异构体和多晶型形式

本领域技术人员应认识到本发明组合物中的某些化合物可以作为光学活性和外消旋形式存在和分离。具有一个或多个手性中心(包括在硫原子处)的化合物可以作为单个对映体或非对映体存在或者作为对映体和/或非对映体的混合物存在。例如，本领域熟知的是亚砜化合物可以是光学活性的且可以作为单个对映体或外消旋混合物存在。此外，本发明组合物中的化合物可以包括一个或多个手性中心，其引起理论数目的光学活性异构体。在本发明组合物中的化合物包括n个手性中心的情况下，该化合物可以包含多至2ⁿ个旋光异构体。本发明涵盖各化合物的特定对映体或非对映体以及本发明化合物的不同对映体和/或非对映体的混合物，其具有本文描述的有用特性。光学活性形式能够这样制备：例如，通过选择性结晶技术、通过自光学活性前体合成、通过手性合成、通过用手性固定相色谱分离或者通过酶促拆分来拆分外消旋形式。

本发明组合物中的化合物还可以以不同的固体形式存在比如不同的晶型或无定形固体形式。本发明涵盖本发明化合物的不同的晶型以及无定形形式。

此外，本发明组合物中的化合物可以作为水合物或溶剂化物存在，其中在晶型中一定化学计量量的水或溶剂与分子相结合。本发明组合物可以包括活性剂的水合物和溶剂化物。

盐

在可行的情况下，在本发明范围内还预期本发明化合物的酸盐或碱盐。

术语"酸"预期全部药学上可接受的无机或有机酸。无机酸包括矿物酸比如氢卤酸比如氢溴酸和盐酸，硫酸，磷酸和硝酸。有机酸包括全部药学上可接受的脂族、脂环族和芳族的羧酸、二羧酸、三羧酸和脂肪酸。在酸的一种实施方式中，所述酸是直链或支化的，饱和的或不饱和的C₁-C₂₀脂族羧酸，其任选由卤素或羟基取代，或者C₆-C₁₂芳族羧酸。所述酸的实例是碳酸，甲酸，乙酸，丙酸，异丙酸，戊酸，α-羟基酸比如羟基乙酸和乳酸，氯乙酸，苯甲酸，甲烷磺酸，和水杨酸。二羧酸的实例包括草酸，苹果酸，琥珀酸，酒石酸，富马酸，和马来酸。三羧酸的实例是柠檬酸。脂肪酸包括全部药学上可接受的饱和的或不饱和的脂族或芳族的具有4至24个碳原子的羧酸。实例包括丁酸，异丁酸，仲丁酸，月桂酸，棕榈酸，硬脂酸，油酸，亚油酸，亚麻酸，和苯基硬脂酸。其它酸包括葡糖酸，葡庚糖酸和乳糖酸。

术语"碱"预期全部药学上可接受的无机或有机碱，包括碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。与所述碱形成的盐包括例如碱金属和碱土金属盐，包括但不限于锂、钠、钾、镁或钙盐。与有机碱形成的盐包括一般烃胺盐和杂环胺盐，包括例如铵盐(NH4⁺)，烷基铵盐和二烷基铵盐，和环状胺的盐比如吗啉盐和哌啶盐。

1-芳基吡唑作为一类化学品是本领域熟知的，并且该类的某些化合物已被发现具有对抗宽范围的危害动物和植物的病虫害和寄生物的有效活性。例如，1-芳基吡唑衍生物在本领域中已知预防、治疗或防治哺乳动物比如猫、狗和牛中的外寄生物侵袭。某些1-芳基吡唑及其对抗病虫害的用途描述于US专利公开号US 2008/0132487和US 2008/0031902；US专利号4,963,575；5,122,530；5,232,940；5,236,938；5,246,255；5,547,974；5,567,429；5,576,429；5,608,077；5,714,191；5,814,652；5,885,607；5,567,429；5,817,688；5,885,607；5,916,618；5,922,885；5,994,386；6,001,384；6,010,710；6,057,355；6,069,157；6,083,519；6,090,751；6,096,329；6,124,339；6,180,798；6,335,357；6,350,771；6,372,774；6,395,906；6,413,542；6,685,954；和7,468,381，7,517,877，和7,514,561；和欧洲专利公开号EP 0 234 119，EP 0 295 117，EP 0 352944，EP 0 500 209，EP 0 780 378，EP 0 846 686，和EP 0 948 485，通过援引将其全部并入本文。

这些专利中定义的化合物家族是极度活性的，并且这些化合物之一，5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑，或氟虫腈，特别有效地对抗病虫害包括蚤和蜱。

在一种实施方式中，本发明提供组合物，其包含至少一种1-芳基吡唑式(I)化合物：

其中：

R₁是氢，氰基，硝基，卤素，R₃，R₈，甲酰基，-C(O)R₈，-C(O)OR₈，-C(O)NR₉R₁₀，-C(=NOH)NH₂，-C(=NNH₂)R₉，或-C(S)NH₂；

R₂是R₈，卤素，氰基，硝基，-SCN，4-5-二氰基咪唑-2-基，或-S(O)_mR₁₁；

R₃是氢，卤素，烷基，卤代烷基，OH，OR₈，S(O)_mR₁₁，-C(O)R₈，-C(O)OR₈，NR₉R₁₀，-N=C(R₉)(R₁₄)，-N=C(R₁₀)-Z-(R₉)，-N=C(R₁₀)-NR₉R₁₀，-N(R₈)-C(R₁₀)=NR₉，-N(R₁₁)C(O)CR₁₅R₁₀R₁₁，-N(R₁₁)C(O)芳基，-N(R₁₁)C(O)杂芳基或-N(R₁₁)C(O)OR₁₀；

R₄，R₅和R₇独立地是氢，卤素，烷基，卤代烷基，氰基或硝基；

R₆是卤素，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，氰基，硝基，-C(O)R₁₂，-S(O)_nR₁₂或SF₅；

X  是氮原子或C-R₁₃；

Z  是O，S(O)_m或NR₉

R₈是烷基或卤代烷基；

R₉是氢，烷基，卤代烷基或烷氧基；

R₁₀是氢，烷基，卤代烷基，烷氧基，或-C(O)R₈；

R₁₁是烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，烷氧基烷基，或卤代烷氧基烷基；

R₁₂是烷基或卤代烷基；

R₁₃是氢，卤素，氰基，硝基，烷基，卤代烷基，烷氧基或卤代烷氧基；

R₁₄是任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；

R₁₅是氢，卤素，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，甲酰基氧基，烷基羰氧基，卤代烷基羰氧基，烷硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，烷基氨基，二烷基氨基，卤代烷基氨基，二(卤代烷基)氨基，芳氧基或芳基烷氧基；

其中所述烷基，卤代烷基，烷氧基任选用烷基，卤代烷基，烷氧基，芳基，或杂芳基取代；所述芳基或杂芳基任选用烷基，卤代烷基，芳基，卤素，C(O)R₈，-C(O)OR₈，-C(O)NR₉R₁₀，-C(S)NH₂，或-S(O)_mR₁₁中的一个或多个取代；

m是0，1或2；和

n是0，1或2；或

其药学上可接受的盐，水合物或溶剂化物；

与至少一种大环内酯活性剂，至少一种IGR化合物，和至少一种驱虫剂化合物，或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂化物组合，以及药学上可接受的载体或稀释剂。

在一种实施方式中，本发明提供组合物，其包含式(I)的1-芳基吡唑，其中R₁是氰基，-C(O)R₈，-C(O)OR₈，-C(O)NR₉R₁₀，-C(=NOH)NH₂，-C(=NNH₂)R₉，或-C(S)NH₂，并且全部其它变量如前文所定义。

在又一实施方式中，本发明提供组合物，其包含式(I)的1-芳基吡唑，其中R₃是烷基或卤代烷基。

在一种实施方式中，本发明提供组合物，其包含式(I)的1-芳基吡唑，其中：

R₁是氰基，-C(O)R₈，-C(O)OR₈，-C(O)NR₉R₁₀，-C(=NOH)NH₂，-C(=NNH₂)R₉，或-C(S)NH₂；和

R₂是-SCN，4-5-二氰基咪唑-2-基，或-S(O)_mR₁₁。

在又一实施方式中，本发明提供组合物，其包含式(I)的1-芳基吡唑，其中：

R₁是氰基，-C(O)R₈，-C(O)OR₈，-C(O)NR₉R₁₀，-C(=NOH)NH₂，-C(=NNH₂)R₉，或-C(S)NH₂；

R₂是-SCN，4-5-二氰基咪唑-2-基，或-S(O)_mR₁₁；和

R₃是烷基，卤代烷基或NR₉R₁₀。

在又一实施方式中，本发明提供组合物，其包含式(I)的1-芳基吡唑，其中：

R₁是氰基；

R₂是-SCN，4-5-二氰基咪唑-2-基，或-S(O)_mR₁₁；和

R₃是-N=C(R₉)(R₁₄)，-N=C(R₁₀)-Z-(R₉)，-N=C(R₁₀)-NR₉R₁₀，-N(R₈)-C(R₁₀)=NR₉。

在又一实施方式中，本发明提供组合物，其包含式(I)的1-芳基吡唑，其中：

R₁是氰基；

R₂是-SCN，4-5-二氰基咪唑-2-基，或-S(O)_mR₁₁；和

R₃是-N(R₁₁)C(O)CR₁₅R₁₀R₁₁，-N(R₁₁)C(O)芳基，-N(R₁₁)C(O)杂芳基或-N(R₁₁)C(O)OR₁₀。

在又一实施方式中，本发明提供组合物，其包含式(I)的1-芳基吡唑，其中：

R₁是氰基；

R₂是-SCN，4-5-二氰基咪唑-2-基，或-S(O)_mR₁₁；

R₃是烷基，卤代烷基或NR₉R₁₀；

R₄，R₅和R₇独立地是氢或卤素；和

X是C-R₁₃。

在又一实施方式中，本发明提供组合物，其包含式(I)的1-芳基吡唑，其中：

R₁是氰基；

R₂是-SCN，4-5-二氰基咪唑-2-基，或-S(O)_mR₁₁；

R₃是C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基；

R₆是卤素，卤代烷基或SF₅；和

X是C-R₁₃。

在一种实施方式中，本发明提供组合物，其包含式(I)的1-芳基吡唑，其中：

R₁是氰基；

R₂是-S(O)_mR₁₁；

R₃是C₁-C₄烷基，C₁-C₄卤代烷基，或NR₉R₁₀；

R₄，R₅和R₇独立地是氢或卤素；

R₆是卤素，C₁-C₄烷基，C₁-C₄卤代烷基，或SF₅；

X是C-R₁₃；和

R₁₃是卤素或C₁-C₄卤代烷基。

在又一实施方式中，本发明提供组合物，其包含式(I)的1-芳基吡唑，其中：

R₁是氰基；

R₂是-S(O)_mR₁₁；

R₃是-NH₂；

R₄，R₅和R₇独立地是氢或卤素；

R₆是C₁-C₄烷基，C₁-C₄卤代烷基，或SF₅；

X是C-R₁₃；和

R₁₃是氢或卤素。

在组合物的又一实施方式中，提供式(I)的1-芳基吡唑，其中：

R₁是氰基；

R₂是-S(O)_mR₁₁；

R₃是甲基，乙基，丙基，或C₁-C₄卤代烷基；

R₄是卤素；

R₅和R₇是氢；

R₆是C₁-C₄卤代烷基；

X是C-R₁₃；

R₁₁是-CF₃，-CClF₂，或CFCl₂；和

R₁₃是卤素。

在又一实施方式中，本发明提供组合物，其包含式(I)的1-芳基吡唑，其中：

R₁是氰基；

R₂是-S(O)_mR₁₁；

R₃是甲基或乙基；

R₄是氯或氟；

R₅和R₇是氢；

R₆是-CF₃；

X是C-R₁₃；

R₁₁是-CFCl₂或CF₃；和

R₁₃是氯或氟。

在又一实施方式中，本发明提供组合物，其包含下式(IA)的1-芳基-烷基或5-卤代烷基吡唑：

或其盐，其中：

R_2a是-S(O)_mR_11a；

R_3a是甲基，乙基或C₁-C₄卤代烷基；

R_4a是卤素；

R_6a是C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基；

R_13a是卤素；

R_11a是C₁-C₄卤代烷基；和

m是0，1或2；或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂化物；与至少一种大环内酯活性剂，至少一种IGR化合物，和至少一种驱虫剂化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物组合，以及药学上可接受的载体或稀释剂。

式(IA)化合物以及制备这些化合物的过程描述于Lee等人的US2008/0031902 A1和美国专利号7,759,381，通过援引将其全部并入本文。

在又一实施方式中，本发明提供组合物，其包含式(IA)的1-芳基-5-烷基吡唑化合物，其中：

R_2a是-S(O)_mR_11a；

R_3a是甲基，或乙基；

R_4a是卤素；

R_6a是C₁-C₄卤代烷基；

R_13a是卤素；

R_11a是-CF₃，-CClF₂，或-CFCl₂；和

m是0，1或2。

在又一实施方式中，本发明提供组合物，其包含式(IA)的1-芳基-5-烷基吡唑化合物，其中：

R_2a是-S(O)_mR_11a；

R_3a是甲基，或乙基；

R_4a是卤素；

R_6a是C₁-C₄卤代烷基；

R_13a是卤素；

R_11a是-CF₃，-CClF₂，或-CFCl₂；和

m是0，1或2。

在本发明的又一实施方式中，提供组合物，其包含式(IA)的1-芳基-5-烷基吡唑化合物，其中：

R_2a是-S(O)_mR_11a；

R_3a是甲基；

R_4a是-Cl；

R_6a是-CF₃；

R_13a是-F；

R_11a是-CFCl₂或CF₃；和

m是0，1或2。

在优选实施方式中，本发明提供用于处理或预防动物中的寄生物感染或侵染的组合物，其包含至少一种1-芳基吡唑化合物，至少一种大环内酯活性剂，至少一种IGR，和至少一种驱虫剂化合物以及药学上可接受的载体，其中所述1-芳基吡唑化合物是1-[2,6-二氯-4-三氟甲基苯基]-3-氰基-4-三氟甲基亚磺酰基-5-氨基吡唑，也称为氟虫腈。

大环内酯化合物也是本领域所熟知的，并且能够商购或通过已知合成技术获得。对于阿维菌素类(avermectins)、依维菌素和阿维菌素，可以参见例如"Ivermectin and Abamectin",1989,M.H.Fischer和H.Mrozik,William C.Campbell,Springer Verlag.出版,"MacrocyclicLactones in Antiparasitic Therapy",2002,J Vercruysse和RS Rew，CABI Publishing出版，或者

等人(1981)，"Avermectins Structure Determination",J.Am.Chem.Soc.,103,4216-4221。对于多拉克丁，可以查询"Veterinary Parasitology",vol.49,No.1,July 1993,5-15。对于密比霉素类，可以尤其参见Davies H.G.等人,1986,“Avermectins and Milbemycins”,Nat.Prod.Rep.,3,87-121,Mrozik H.等人,1983,Synthesis of Milbemycins from Avermectins,Tetrahedron Lett.,24,5333-5336,美国专利号4,134,973和EP 0 677 054，可将其全部通过援引并入本文。

大环内酯是天然产物或其半合成的衍生物。阿维菌素类和密比霉素类的结构密切相关，例如都具有复杂的16-元大环内酯环；密比霉素类缺少阿维菌素类的糖苷部分。天然产物阿维菌素类公开于等人的美国专利号4,310,519，而22,23-二氢阿维菌素(avermectin)化合物公开于Chabala等人，美国专利号4,199,569。尤其可以提及Kitano，美国专利号4,468,390，Beuvry等人，美国专利号5,824,653，EP 0 007 812 A1，英国专利说明书1 390 336，EP 0 002 916，和Ancare新西兰专利号237 086。天然密比霉素类描述于Aoki等人，美国专利号3,950,360以及“The Merck Index”第12版，S.Budavari，Ed.，Merck&Co.，Inc.Whitehouse Station，New Jersey(1996)中引用的各种参考文献。拉替待克丁描述于“International NonproprietaryNames for Pharmaceutical Substances(INN)”，WHO Drug Information，第17卷，第4期，263-286页，(2003)。这些类别化合物的半合成衍生物是本领域熟知的并且描述于例如美国专利号5,077,308，美国专利号4,859,657，美国专利号4,963,582，美国专利号4,855,317，美国专利号4,871,719，美国专利号4,874,749，美国专利号4,427,663，美国专利号4,310,519，美国专利号4,199,569，美国专利号5,055,596，美国专利号4,973,711，美国专利号4,978,677，美国专利号4,920,148和EP 0667054，全部并入本文通过援引。

在优选实施方式中，本发明组合物包含与至少一种阿维菌素或密比霉素化合物，至少一种IGR化合物和至少一种驱虫活性剂组合的至少一种1-芳基吡唑化合物。阿维菌素和密比霉素活性剂包括但不限于阿维菌素，地马待克丁，多拉克丁，甲氨基阿维菌素，依立诺克丁，依维菌素，拉替菌素，lepimectin，司拉克丁，弥拜菌素，密比霉素D，密比霉素肟，莫昔克丁或奈马克丁，或这些活性剂的混合物。

称为昆虫生长调节剂(IGRs)的杀螨剂或杀昆虫剂类是本领域所熟知的，并且代表宽范围的不同化学类别。有利地，IGR化合物包括在本发明组合物中，其提供对抗外源寄生物的优异效力。这些化合物全都通过干扰昆虫病虫害的发育或生长起作用。例如，某些IGR化合物通过阻断未成熟阶段(卵和幼虫)发展为成虫阶段或者通过抑制合成壳多糖起作用。IGR类别的某些化合物模拟保幼激素。昆虫生长调节剂描述于例如美国专利号3,748,356；美国专利号3,818,047；美国专利号4,225,598；美国专利号4,798,837；美国专利号4,751,225，EP 0 179 022或U.K.2140010以及美国专利号6,096,329和6,685,954(通过援引全部并入本文)。适用于本发明组合物中的IGRs的实例包括但不限于印楝素，苯虫醚，苯氧威，烯虫乙酯，烯虫炔酯，烯虫酯，吡丙醚，四氢印楝素，4-氯-2-(2-氯-2-甲基丙基)-5-(6-碘-3-吡啶基甲氧基)哒嗪-3-(2H)-酮，灭蝇胺，氟啶脲，除虫脲，啶蜱脲，氟环脲，氟虫脲，氟铃脲，虱螨脲，虫酰肼，氟苯脲，杀铃脲，氟酰脲，1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-三氟甲基)苯脲，1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-三氟甲基)苯脲，1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯脲和1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-三氟甲基)苯脲。

在某些优选实施方式中，本发明组合物包含烯虫酯，包括(S)-烯虫酯，吡丙醚，烯虫乙酯，灭蝇胺和虱螨脲。

各种类型的驱虫剂(除一种或多种大环内酯外)可以用于本发明组合物中。在某些实施方式中，本发明组合物可以包括一种或多种抗线虫剂，包括但不限于苯并咪唑，咪唑并噻唑，四氢嘧啶，有机磷酸酯活性剂，或这些活性剂的混合物。在某些实施方式中，组合物中可以包括苯并咪唑，包括但不限于，噻菌灵，噻苯咪唑酯，丁苯咪酯，丙氧苯唑，甲苯咪唑，氟苯哒唑，硫苯唑，硫氧苯唑，丙硫多菌灵，环苯达唑，三氯苯达唑，苯硫氨酯，硫菌灵及其o,o-二甲基类似物。

在其它实施方式中，组合物可以包括咪唑并噻唑化合物，包括但不限于，驱虫净，保松噻和丁咪唑。在其它实施方式中，本发明的组合物可以包括四氢嘧啶活性剂，包括但不限于，噻嘧啶，间酚嘧啶，和噻烯氢嘧啶。

在其它实施方式中，组合物可以包括抗线虫化合物，吩噻嗪，作为中性化合物的哌嗪及其各种盐形式，乙胺嗪，酚类比如二碘硝基酚，含砷制剂比如硫乙胂氨酸，乙醇胺比如苄酚宁，氯苯磺酸噻苯氧铵，和甲氧乙吡啶；菁类染料包括氯化扑蛲灵，双羟萘酸扑蛲灵和碘二噻宁；异硫氰酸酯包括对双异硫氰基苯，苏拉明钠，酞己炔酯，和各种天然产品包括，但不限于，潮霉素B，α-茴蒿素和红藻氨酸。

在其它实施方式中，本发明的组合物可以包括抗吸虫剂。适宜的抗吸虫剂包括，但不限于，米来西类比如米来西D和mirasan；吡喹酮，氯硝安定及其3-甲基衍生物，吡噻硫酮，胺甲硫蒽酮，羟胺硫蒽酮，羟氨喹，硝硫氰胺，硝噻哒唑，硝羟碘苄腈，本领域已知的各种双酚化合物包括毒菌酚，硫氯酚，硫氯酚亚砜和联硝氯酚；各种防霉胺(salicylanilide)化合物包括三溴柳苯胺，羟氯柳苯胺，氯碘酰胺，雷复沙奈(rafoxanide)，溴硫柳酰胺，溴氟硝柳胺和氯生太尔；三氯苯咪唑，双醋氨苯氧乙醚，clorsulon，海妥林和吐根碱。

也可以有利地用于本发明组合物中的驱绦虫化合物包括但不限于，各种盐形式的槟榔碱，丁萘脒，杀螺胺，硝异硫氰二苯醚，巴龙霉素和巴龙霉素II。

在某些实施方式中，可以与本发明组合物中的驱虫剂可以是生物学上活性的肽或蛋白质包括但不限于缩肽，其通过刺激属于分泌素受体家族的突触前受体在神经肌肉接点起作用引起寄生物的麻痹和死亡。在缩肽的一种特别的实施方式中，所述缩肽是艾莫德斯(emodepside)(参见Willson et al.,Parasitology,Jan.2003,126(Pt 1):79-86)。

在本发明的又一实施方式中，可以将结袍酸(nodulisporic acid)及其衍生物(一类已知杀螨剂，驱虫剂，抗寄生剂和杀昆虫剂)包括入本发明组合物。这些化合物用来治疗或预防人类和动物中的感染且描述于例如U.S.专利号5,399,582，5,962,499，6,221,894和6,399,786，通过援引将其全部并入本文。组合物可以包括本领域已知结袍酸(nodulisporicacid)衍生物中的一种或多种，包括全部立体异构体，比如描述于上文所引文献中的那些。

在又一实施方式中，可将氨基乙腈类(AAD)化合物的驱虫化合物比如monepantel(ZOLVIX)等包括入本发明组合物。这些化合物描述于例如WO 2004/024704；Sager et al.,Veterinary Parasitology,2009,159,49-54;Kaminsky et al.,Nature vol.452,13March 2008,176-181。本发明组合物还可以包括芳基并吡咯-2-基氰基乙基氨基化合物，比如Soll等人的US 2008/0312272描述的那些，和美国专利申请号12/618,308描述的那些，和描述于2009年10月20日提交的美国专利申请号12/582,486的这些化合物的硫代酰胺衍生物，通过援引将其全部并入本文。

本发明组合物还可以与副梅花状青霉酰胺(paraherquamide)化合物和这些化合物的衍生物相组合，包括derquantel(参见Ostlind等人,Research in Veterinary Science,1990,48,260-61;和Ostlind等人,Medical and Veterinary Entomology,1997,11,407-408)。副梅花状青霉酰胺类化合物是已知类别的具有对抗某些寄生物的活性的化合物，其包括螺二氧杂环庚二烯并吲哚核心(参见Tet.Lett.1981,22,135;J.Antibiotics 1990,43,1380,和J.Antibiotics 1991,44,492)。此外，结构上有关的marcfortine类化合物，比如marcfortines A-C，也是已知的并且可以与本发明配制剂相组合(参见J.Chem.Soc.-Chem.Comm.1980,601和Tet.Lett.1981,22,1977)。副梅花状青霉酰胺衍生物的其他描述可以参见例如WO 91/09961，WO 92/22555，WO 97/03988，WO01/076370，WO 09/004432，美国专利5,703,078和美国专利5,750,695，通过援引将其全部并入本文。

在又一实施方式中，本发明组合物可以有利地包括异噁唑啉类化合物的一种或多种化合物。这些活性剂描述于WO 2007/079162，WO2007/075459和US 2009/0133319，WO 2007/070606和US 2009/0143410，WO 2009/003075，WO 2009/002809，WO 2009/024541，WO 2005/085216和US 2007/0066617和WO 2008/122375，通过援引将其全部并入本文。

在一种实施方式中，本发明提供组合物，其包含与至少一种阿维菌素或密比霉素活性剂，至少一种IGR化合物，和苯并咪唑驱虫剂、咪唑并噻唑驱虫剂、四氢嘧啶驱虫剂、保松噻、噻嘧啶或吡喹酮中至少一种组合的至少一种式(I)或(IA)的1-芳基吡唑，以及药学上可接受的载体或稀释剂。

在又一实施方式中，本发明提供组合物，其包含与阿维菌素、地马待克丁、多拉克丁、甲氨基阿维菌素、依立诺克丁、依维菌素、拉替菌素、lepimectin、司拉克丁、弥拜菌素、密比霉素D、密比霉素肟、莫昔克丁或奈马克丁中至少一种；至少一种IGR化合物，和苯并咪唑驱虫剂、咪唑并噻唑驱虫剂、四氢嘧啶驱虫剂、保松噻、噻嘧啶或吡喹酮中至少一种组合的至少一种式(I)或(IA)的1-芳基吡唑，以及药学上可接受的载体或稀释剂。

在又一实施方式中，本发明提供组合物，其包含与阿维菌素、地马待克丁、多拉克丁、甲氨基阿维菌素、依立诺克丁、依维菌素、拉替菌素、lepimectin、司拉克丁、弥拜菌素、密比霉素D、密比霉素肟、莫昔克丁或奈马克丁中至少一种；烯虫酯、吡丙醚、烯虫乙酯、灭蝇胺、啶蜱脲、虱螨脲、氟酰脲、1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯脲或氟酰脲中至少一种；和苯并咪唑驱虫剂、咪唑并噻唑驱虫剂、四氢嘧啶驱虫剂、保松噻、噻嘧啶或吡喹酮中至少一种组合的至少一种式(I)或(IA)的1-芳基吡唑，以及药学上可接受的载体或稀释剂。

在又一实施方式中，本发明提供组合物，其包含至少一种式(I)的1-芳基吡唑：

其中R₁是氰基；

R₂是-SCN，4-5-二氰基咪唑-2-基，或-S(O)_mR₁₁；

R₃是烷基，卤代烷基或NR₉R₁₀；

R₄，R₅和R₇独立地是氢或卤素；和

X是C-R₁₃；和R₆，R₉，R₁₀，R₁₁，R₁₃和m如前文对式(I)所定义；与阿维菌素、地马待克丁、多拉克丁、甲氨基阿维菌素、依立诺克丁、依维菌素、拉替菌素、lepimectin、司拉克丁、弥拜菌素、密比霉素D、密比霉素肟、莫昔克丁或奈马克丁中至少一种；至少一种IGR化合物，和至少一种驱虫剂化合物组合；以及药学上可接受的载体或稀释剂。

在又一实施方式中，本发明提供组合物，其包含至少一种式(I)的1-芳基吡唑：

其中R₁是氰基；

R₂是-SCN，4-5-二氰基咪唑-2-基，或-S(O)_mR₁₁；

R₃是烷基，卤代烷基或NR₉R₁₀；

R₄，R₅和R₇独立地是氢或卤素；和

X是C-R₁₃；和R₆，R₉，R₁₀，R₁₁，R₁₃和m如前文对式(I)所定义；与阿维菌素、地马待克丁、多拉克丁、甲氨基阿维菌素、依立诺克丁、依维菌素、拉替菌素、lepimectin、司拉克丁、弥拜菌素、密比霉素D、密比霉素肟、莫昔克丁或奈马克丁中至少一种；印楝素、苯虫醚、苯氧威、烯虫乙酯、烯虫炔酯、烯虫酯、吡丙醚、四氢印楝素、4-氯-2-(2-氯-2-甲基丙基)-5-(6-碘-3-吡啶基甲氧基)哒嗪-3-(2H)-酮、灭蝇胺、氟啶脲、除虫脲、啶蜱脲、氟环脲、氟虫脲、氟铃脲、虱螨脲、虫酰肼、氟苯脲、杀铃脲、氟酰脲、1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-三氟甲基)苯脲、1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-三氟甲基)苯脲、1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯脲或1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-三氟甲基)苯脲中至少一种；和至少一种驱虫剂化合物组合；以及药学上可接受的载体或稀释剂。

在又一实施方式中，本发明提供组合物，其包含至少一种式(I)的1-芳基吡唑：

其中R₁是氰基；

R₂是-SCN，4-5-二氰基咪唑-2-基，或-S(O)_mR₁₁；

R₃是烷基，卤代烷基或NR₉R₁₀；

R₄，R₅和R₇独立地是氢或卤素；和

X是C-R₁₃；和R₆，R₉，R₁₀，R₁₁，R₁₃和m如前文对式(I)所定义；与阿维菌素、地马待克丁、多拉克丁、甲氨基阿维菌素、依立诺克丁、依维菌素、拉替菌素、lepimectin、司拉克丁、弥拜菌素、密比霉素D、密比霉素肟、莫昔克丁或奈马克丁中至少一种；印楝素、苯虫醚、苯氧威、烯虫乙酯、烯虫炔酯、烯虫酯、吡丙醚、四氢印楝素、4-氯-2-(2-氯-2-甲基丙基)-5-(6-碘-3-吡啶基甲氧基)哒嗪-3-(2H)-酮、灭蝇胺、氟啶脲、除虫脲、啶蜱脲、氟环脲、氟虫脲、氟铃脲、虱螨脲、虫酰肼、氟苯脲、杀铃脲、氟酰脲、1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-三氟甲基)苯脲、1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-三氟甲基)苯脲、1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯脲或1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-三氟甲基)苯脲中至少一种；和苯并咪唑驱虫剂、咪唑并噻唑驱虫剂、四氢嘧啶驱虫剂、吩噻嗪、哌嗪、烷胺嗪(dialkylcarbamazine)、乙醇胺、米来西、吡喹酮、结袍酸(nodulisporic acid)衍生物、氨基乙腈驱虫剂、芳基并吡咯-2-基氰基乙基氨基驱虫剂、异噁唑啉活性剂或副梅花状青霉酰胺(paraherquamide)驱虫剂中至少一种组合；以及药学上可接受的载体或稀释剂。

在又一实施方式中，本发明提供组合物，其包含至少一种式(I)的1-芳基吡唑：

其中R₁是氰基；

R₂是-SCN，4-5-二氰基咪唑-2-基，或-S(O)_mR₁₁；

R₃是烷基，卤代烷基或NR₉R₁₀；

R₄，R₅和R₇独立地是氢或卤素；和

X是C-R₁₃；和R₆，R₉，R₁₀，R₁₁，R₁₃和m如前文对式(I)所定义；与阿维菌素，地马待克丁，多拉克丁，甲氨基阿维菌素，依立诺克丁，依维菌素，拉替菌素，lepimectin，司拉克丁，弥拜菌素，密比霉素D，密比霉素肟，莫昔克丁或奈马克丁中至少一种；印楝素，苯虫醚，苯氧威，烯虫乙酯，烯虫炔酯，烯虫酯，吡丙醚，四氢印楝素，4-氯-2-(2-氯-2-甲基丙基)-5-(6-碘-3-吡啶基甲氧基)哒嗪-3-(2H)-酮，灭蝇胺，氟啶脲，除虫脲，啶蜱脲，氟环脲，氟虫脲，氟铃脲，虱螨脲，虫酰肼，氟苯脲，杀铃脲，氟酰脲，1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-三氟甲基)苯脲，1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-三氟甲基)苯脲，1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯脲或1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-三氟甲基)苯脲中至少一种；和噻菌灵，噻苯咪唑酯，丁苯咪酯，丙氧苯唑，甲苯咪唑，氟苯哒唑，硫苯唑，硫氧苯唑，丙硫多菌灵，环苯达唑，三氯苯达唑，苯硫氨酯，硫菌灵及其o,o-二甲基类似物，驱虫净，保松噻，丁咪唑，噻嘧啶，间酚嘧啶，噻烯氢嘧啶，二碘硝基酚，苄酚宁，氯苯磺酸噻苯氧铵，甲氧乙吡啶，扑蛲灵盐酸盐，扑蛲灵双羟萘酸盐，碘二噻宁碘化物，对双异硫氰基苯，苏拉明钠，酞己炔酯，米来西D，mirasan，吡喹酮，氯硝安定及其3-甲基衍生物，吡噻硫酮，胺甲硫蒽酮，羟胺硫蒽酮，羟氨喹，硝硫氰胺，硝噻哒唑，硝羟碘苄腈，毒菌酚，硫氯酚，硫氯酚亚砜，联硝氯酚，三溴柳苯胺，羟氯柳苯胺，氯碘酰胺，雷复沙奈(rafoxanide)，溴硫柳酰胺，溴氟硝柳胺，和氯生太尔，三氯苯达唑，双醋氨苯氧乙醚，氯舒隆，海妥林，吐根碱，槟榔碱，丁萘脒，杀螺胺，硝异硫氰二苯醚，巴龙霉素，巴龙霉素II，缩肽比如艾莫德斯(emodepside)，氨基乙腈比如monepantel，芳基并吡咯-2-基氰基乙基氨基化合物比如N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-2-基)-2-氰基-2-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺，副梅花状青霉酰胺(paraherquamide)比如得曲恩特(derquantel)，或marcfortine A、B或C中至少一种组合；以及药学上可接受的载体或稀释剂。

在又一实施方式中，本发明提供组合物，其包含至少一种式(I)的1-芳基吡唑：

其中R₁是氰基；

R₂是-S(O)_mR₁₁；

R₃是NR₉R₁₀；

R₄，R₅和R₇独立地是氢或卤素；和

X是C-R₁₃；和R₆，R₉，R₁₀，R₁₁，R₁₃和m如前文对式(I)所定义；与依立诺克丁、依维菌素、司拉克丁、弥拜菌素、密比霉素D、密比霉素肟或莫昔克丁中至少一种；(S)-烯虫酯、吡丙醚、烯虫乙酯、灭蝇胺、啶蜱脲、虱螨脲或氟酰脲中至少一种；和苯并咪唑驱虫剂、咪唑并噻唑驱虫剂、四氢嘧啶驱虫剂、吩噻嗪、哌嗪、烷胺嗪、乙醇胺、米来西、吡喹酮、结袍酸衍生物、氨基乙腈驱虫剂、芳基并吡咯-2-基氰基乙基氨基驱虫剂、异噁唑啉活性剂或副梅花状青霉酰胺驱虫剂中至少一种组合；以及药学上可接受的载体或稀释剂。

在又一实施方式中，本发明提供组合物，其包含至少一种式(I)的1-芳基吡唑：

其中R₁是氰基；

R₂是-S(O)_mR₁₁；

R₃是NR₉R₁₀；

R₄，R₅和R₇独立地是氢或卤素；

R₆是C₁-C₄卤代烷基或SF₅；

X是C-R₁₃；

R₁₁是C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基；

R₁₃是卤素；而R₉和R₁₀和m如前文对式(I)所定义；与依立诺克丁、依维菌素、司拉克丁、弥拜菌素、密比霉素D、密比霉素肟或莫昔克丁中至少一种；(S)-烯虫酯、吡丙醚、烯虫乙酯、灭蝇胺、啶蜱脲、虱螨脲或氟酰脲中至少一种；和噻菌灵、噻苯咪唑酯、丁苯咪酯、丙氧苯唑、甲苯咪唑、氟苯哒唑、硫苯唑、硫氧苯唑、丙硫多菌灵、环苯达唑、三氯苯达唑、苯硫氨酯、驱虫净、保松噻、噻嘧啶、噻烯氢嘧啶、吡喹酮、氯生太尔、三氯苯达唑、氯舒隆、艾莫德斯、氨基乙腈比如monepantel、芳基并吡咯-2-基氰基乙基氨基化合物比如N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-2-基)-2-氰基-2-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺或副梅花状青霉酰胺比如得曲恩特(derquantel)中至少一种组合；以及药学上可接受的载体或稀释剂。

在又一实施方式中，本发明提供组合物，其包含至少一种式(I)的1-芳基吡唑：

其中R₁是氰基；

R₂是-S(O)_mR₁₁；

R₃是NR₉R₁₀；

R₄，R₅和R₇独立地是氢或卤素；

R₆是C₁-C₄卤代烷基或SF₅；

X是C-R₁₃；

R₁₁是C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基；

R₁₃是卤素；而R₉和R₁₀和m如前文对式(I)所定义；与依立诺克丁、依维菌素、司拉克丁、弥拜菌素、密比霉素D、密比霉素肟或莫昔克丁中至少一种；(S)-烯虫酯、吡丙醚、烯虫乙酯、灭蝇胺、啶蜱脲、虱螨脲或氟酰脲中至少一种；和噻菌灵、丙氧苯唑、甲苯咪唑、硫苯唑、硫氧苯唑、丙硫多菌灵、三氯苯达唑、苯硫氨酯、保松噻、噻嘧啶、噻烯氢嘧啶、吡喹酮、氯生太尔、氯舒隆、氨基乙腈比如monepantel或芳基并吡咯-2-基氰基乙基氨基化合物比如N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-2-基)-2-氰基-2-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺中至少一种组合；以及药学上可接受的载体或稀释剂。

在又一实施方式中，本发明提供组合物，其包含至少一种式(I)的1-芳基吡唑：

其中R₁是氰基；

R₂是-S(O)_mR₁₁；

R₃是NR₉R₁₀；

R₄，R₅和R₇独立地是氢或卤素；

R₆是C₁-C₄卤代烷基或SF₅；

X是C-R₁₃；

R₁₁是C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基；

R₁₃是卤素；而R₉和R₁₀和m如前文对式(I)所定义；与依立诺克丁、依维菌素、密比霉素肟或莫昔克丁中至少一种；(S)-烯虫酯、吡丙醚或虱螨脲中至少一种；和苯硫氨酯、保松噻、噻嘧啶或吡喹酮中至少一种组合；以及药学上可接受的载体或稀释剂。

在又一实施方式中，本发明提供组合物，其包含下式(IA)的1-芳基-烷基或5-卤代烷基吡唑：

或其盐，其中：

R_2a  是-S(O)_mR_11a；

R_3a是甲基，乙基或C₁-C₄卤代烷基；

R_4a是卤素；

R_6a是C₁-C₄烷基或卤代烷基；

R_13a是卤素；

R_11a是C₁-C₄卤代烷基；和

m是0，1或2；与依立诺克丁、依维菌素、司拉克丁、弥拜菌素、密比霉素D、密比霉素肟或莫昔克丁中至少一种；(S)-烯虫酯、吡丙醚、烯虫乙酯、灭蝇胺、啶蜱脲、虱螨脲或氟酰脲中至少一种；和噻菌灵、丙氧苯唑、甲苯咪唑、硫苯唑、硫氧苯唑、丙硫多菌灵、三氯苯达唑、苯硫氨酯、保松噻、噻嘧啶、噻烯氢嘧啶、吡喹酮、氯生太尔、氯舒隆、氨基乙腈比如monepantel、芳基并吡咯-2-基氰基乙基氨基化合物比如N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-2-基)-2-氰基-2-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺中至少一种组合；以及药学上可接受的载体或稀释剂。

在又一实施方式中，本发明提供组合物，其包含下式(IA)的1-芳基-烷基或5-卤代烷基吡唑：

或其盐，其中：

R_2a是-S(O)_mR_11a；

R_3a是甲基，或乙基；

R_4a是卤素；

R_6a是C₁-C₄卤代烷基；

R_13a是卤素；

R_11a是-CF₃，-CClF₂，或-CFCl₂；和

m是0，1或2；与依立诺克丁、依维菌素、密比霉素肟或莫昔克丁中至少一种；(S)-烯虫酯、吡丙醚或虱螨脲中至少一种；和苯硫氨酯、保松噻、噻嘧啶或吡喹酮中至少一种组合；以及药学上可接受的载体或稀释剂。

在又一实施方式中，本发明提供组合物，其包含下式(IA)的1-芳基-烷基或5-卤代烷基吡唑：

或其盐，其中：

R_2a是-S(O)_mR_11a；

R_3a是甲基；

R_4a是-Cl；

R_6a是-CF₃；

R_13a是-F；

R_11a是-CFCl₂或CF₃；和

m是0，1或2；与依立诺克丁、依维菌素、密比霉素肟或莫昔克丁中至少一种；(S)-烯虫酯、吡丙醚或虱螨脲中至少一种；和苯硫氨酯、保松噻、噻嘧啶或吡喹酮中至少一种组合；以及药学上可接受的载体或稀释剂。

在优选实施方式中，本发明提供组合物，其包含5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑(氟虫腈)、与依立诺克丁、依维菌素、司拉克丁、弥拜菌素、密比霉素D、密比霉素肟或莫昔克丁中至少一种；(S)-烯虫酯、吡丙醚、烯虫乙酯、灭蝇胺、啶蜱脲、虱螨脲或氟酰脲中至少一种；和噻菌灵、丙氧苯唑、甲苯咪唑、硫苯唑、硫氧苯唑、丙硫多菌灵、三氯苯达唑、苯硫氨酯、保松噻、噻嘧啶、噻烯氢嘧啶、吡喹酮、氯生太尔、氯舒隆、氨基乙腈比如monepantel、芳基并吡咯-2-基氰基乙基氨基化合物比如N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-2-基)-2-氰基-2-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺中至少一种组合；以及药学上可接受的载体或稀释剂。

在又一优选实施方式中，本发明提供组合物，其包含5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑(氟虫腈)，与依立诺克丁、依维菌素、密比霉素肟或莫昔克丁中至少一种；(S)-烯虫酯、吡丙醚、烯虫乙酯、灭蝇胺、啶蜱脲、虱螨脲、或氟酰脲中至少一种；和丙硫多菌灵、三氯苯达唑、保松噻、噻嘧啶或吡喹酮中至少一种组合；以及药学上可接受的载体或稀释剂。

在又一优选实施方式中，本发明提供配制剂，其包含5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑(氟虫腈)、与依立诺克丁、依维菌素、密比霉素肟或莫昔克丁中至少一种；(S)-烯虫酯、吡丙醚、虱螨脲或氟酰脲中至少一种；和保松噻、苯硫氨酯、噻嘧啶或吡喹酮中至少一种组合；以及药学上可接受的载体或稀释剂。

在又一优选实施方式中，本发明提供组合物，其包含5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑(氟虫腈)，与依立诺克丁、依维菌素、密比霉素肟或莫昔克丁中至少一种；(S)-烯虫酯；和苯硫氨酯、噻嘧啶或吡喹酮中至少一种组合；以及药学上可接受的载体或稀释剂。

在又一优选实施方式中，本发明提供组合物，其包含5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑(氟虫腈)，与依立诺克丁依维菌素或密比霉素肟中至少一种；(S)-烯虫酯；和吡喹酮组合；以及药学上可接受的载体或稀释剂。

已令人惊讶地发现，包括在与各活性剂相容的载体系统中的至少四种不同活性剂的本发明组合物，是稳定的并且有效地对抗广谱的外源寄生物和内源寄生物。对本领域技术人员明显的是，将多种活性剂组合在单一组合物中而不影响活性剂在贮藏期间的稳定性或各活性剂在给药时的效力是极度困难的且不可预测的。本发明组合物中包括的四类活性剂具有差异很大的结构，并因而具有不同的溶解度和稳定性要求。在将多种活性剂包括在单一配制剂中时，这带来显著的问题，特别是在需要将四种活性剂组合为溶液的配制剂中，比如在涂抹剂或泼浇剂配制剂中。载体系统中的各活性剂的溶解度、logP、分子量和其它物理特征影响将药物按需要递送入动物皮毛或透过皮肤的能力。确定将各活性剂溶于稳定溶液并同时能够将活性剂以需要的浓度递送至动物上的靶标位置的适宜载体系统是非常困难的任务，其是不可预测或非显而易见的。

另外，确定产生包含四种不同类别的活性剂的稳定组合物的适宜载体系统是有挑战性且非显而易见的。

本领域熟知的是，非常难以将大环内酯活性剂与某些其它活性物一起配制，原因是不同的载体需求和大环内酯在某些溶剂中易于降解。阿维菌素类和密比霉素类在水中难容并且不与酸性条件相容，而某些驱虫剂比如保松噻在水中更加可溶并且出于最佳稳定性需要酸性pH(参见US 2006/0128641 A1)。例如，WO 00/74489描述包含大环内酯和又一驱虫剂(保松噻)的液态组合物，其中所述组合物含有分离的相，所述各相中含有不同活性剂以便满足各活性剂的不同溶解度和稳定性需要。Jancys等人的美国专利号6,489,303描述大环内酯和又一不溶驱虫剂的混合物引起大环内酯活性剂的降解速率增加，从而需要添加过量抗氧化剂以稳定化该混合物。因此，包括大环内酯的四种活性剂在单一液态组合物中的组合代表了兽医学领域的不可预测的或非显而易见的显著成就，所述组合稳定一段延长的时间并且有效对抗广谱外源寄生物和内源寄生物。

本发明组合物组合有效对抗内源和外源寄生物的活性剂。例如，1-芳基吡唑和IGR化合物比如氟虫腈和烯虫酯活性地对抗动物被毛上的蚤和蜱，其中蚤和蜱与所述化合物接触。与之相对，大环内酯和驱虫剂化合物通过全身性暴露发挥其对抗内源寄生物比如寄生虫的活性。因为组合物中的载体媒介物对活性剂在动物中的分布具有关键影响，极度有问题的是获得包含需要全身性或局部暴露的活性剂的组合的配制剂，以实现所希望的在一种液体载体系统中对内源和外源寄生物兼有的效力。从而，在某些实施方式中是均质载体中的局部溶液的形式的本发明组合物是独特的，原因是它们实现对抗外部寄生物比如蚤和蜱的优异长期持续效力，同时有效地防治内源寄生物比如犬丝虫(Dirofilaria immitis)(犬恶丝虫)，线虫(roundworms)和其它寄生虫。令人惊讶地，本发明组合物实现有效量的各种不同活性剂至需要的动物位点的所需分布，以实现实施例中展示的对抗有害内源和外源寄生物的优异效力。尤其是，值得注意的并且独特的是，实现了对抗犬丝虫(Dirofilaria immitis)(犬恶丝虫)，线虫(roundworms)包括T.cati，绦虫包括犬复孔绦虫，和钩虫包括管状钩虫(A.tubaeforme)的优异效力，同时实现对抗蚤和蜱的长期持续效力。

熟知的是，大环内酯活性物和驱虫活性剂需要被吸收入血流来有效对抗内源寄生物。如此，涉及处理和防治内源寄生物的配制剂一般含有能够破坏角质层的屏障功能的强溶剂和/或穿透增强剂，从而允许活性物通过以进入血流中。具有该特性的溶剂的实例尤其包括二甲亚砜和异山梨醇二甲基醚。穿透增强剂包括具有极性头基和长烷基链的化合物尤其是比如非离子表面活性剂、油酸、癸基甲基亚砜和氮酮。

然而，该途径并不适用于活性剂比如1-芳基吡唑或IGR活性物，所述活性剂必须以有效的浓度存在动物表面(被毛)以有效对抗外源寄生物比如蚤和蜱，而这些活性剂过度通入血流会降低对抗动物表面存在的外源寄生物的效力。额外地，熟知的是血流中的高浓度的某些芳基吡唑可以引起不良作用。从而，使用适于通过破坏角质层屏障功能驱使充足浓度大环内酯和驱虫活性剂进入血流的溶剂或穿透增强剂并不期望适于包含需要保持在动物体表的活性物的配制剂。

令人惊讶地发现本发明的局部组合物能够同时实现大环内酯和驱虫活性剂的有效透皮穿透并且在动物体表保持有效量的1-芳基吡唑和IGR活性剂。该结果是出乎意料的，原因是使用已知作为穿透增强剂起作用的溶剂会期望同时携带高比例的1-芳基吡唑和IGR活性剂进入全身循环而不是在动物体表保持有效浓度的杀外寄生虫剂。通过在动物需要位点实现各活性剂的有效浓度，本发明组合物能够有效地同时防治内源寄生物和外源寄生物。

在本发明组合物的优选实施方式中，所述组合物是液体溶液或悬浮液形式。药学上可接受的载体可以是配制剂领域一般使用的任意适宜的载体或稀释剂，包括含水或有机溶剂或各溶剂的混合物。这些有机溶剂可以参见例如Remington Pharmaceutical Sciences,16^th Edition(1986)。能够用于本发明中的有机溶剂包括上述的那些，并且包括但不限于：乙酰基柠檬酸三丁基酯，油酸，脂肪酸酯比如二甲基酯，己二酸二异丁基酯，己二酸二异丙基酯(也称为CERAPHYL 230)，酮包括丙酮，甲基异丁基酮(MIK)和甲基乙基酮等，乙腈，苄醇，甲醇，乙醇，异丙醇，丁醇，芳族醚比如茴香醚，丁基二甘醇，酰胺包括二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺，二甲亚砜，乙二醇，丙二醇，二醇醚包括丙二醇一甲基醚，丙二醇一乙基醚，二丙二醇正丁基醚，乙二醇一乙基醚，乙二醇一甲基醚，二甘醇一乙基醚，碳酸二醇酯，一甲基乙酰胺，二丙二醇一甲基醚，不同平均分子量范围的液体聚氧乙烯二醇类(PEG)，2-吡咯烷酮包括N-甲基吡咯烷酮，环亚甲基甘油醚，异山梨醇二甲基醚，三乙酸甘油酯，羧酸C₁-C₁₀酯比如乙酸丁酯或乙酸辛酯，乙酸苄酯，芳基酯包括苯甲酸苄酯，苯甲酸乙酯等，碳酸亚丙酯，碳酸亚丁酯，和邻苯二甲酸二乙酯，或这些溶剂中至少两种的混合物。

根据所希望相的性质，这些溶剂能够通过各种赋形剂进行补充，比如C₈-C₁₀辛酸/癸酸甘油三酯(ESTASAN或MIGLYOL 812)，油酸或丙二醇。

在本发明的一种实施方式中，配制剂的药学上可接受的载体包含C₁-C₁₀醇或其酯(包括乙酸酯，比如乙酸乙酯等)，C₁₀-C₁₈饱和脂肪酸或其酯，C₁₀-C₁₈单不饱和脂肪酸或其酯，脂族二酸的单酯或二酯，或其混合物。

在某些优选实施方式中，载体或稀释剂是甘油的衍生物，包括但不限于甘油单酯(例如甘油单酯)，甘油二酯(例如甘油二酯)，甘油三酯(例如甘油三酯比如三乙酸甘油酯)，或环亚甲基甘油醚，或其混合物。环亚甲基甘油醚是5-羟基-1,3-二噁烷和4-羟基甲基-1,3-二氧杂环戊烷(大约60:40)的混合物，其是衍生自甘油的环状醚化合物并且在环结构中2个氧原子并且被醇基取代。环亚甲基甘油醚是低气味和低毒性溶剂，用于药物和化妆品工业中的各式各样的应用，包括抗寄生物兽医学配制剂。

在本发明的又一实施方式中，有机溶剂可以包含己二酸二异丙基酯，二丙二醇一甲基醚，丙二醇一甲基醚，2-吡咯烷酮包括N-甲基吡咯烷酮，二甘醇一乙基醚，三乙酸甘油酯，乙酸丁酯，乙酸辛酯，碳酸亚丙酯，油酸，或这些溶剂中至少两种的混合物。

在一种实施方式中，优选的溶剂包括羧酸的C₁-C₁₀酯比如乙酸丁酯或乙酸辛酯。

在本发明的某些实施方式中，载体包含异山梨醇二甲基醚。异山梨醇二甲基醚(DMI)是高纯度溶剂和载体，其为个人护理产品和药物配制剂中的活性成分提供安全有效的递送增强机制。此外异山梨醇二甲基醚有时用作表皮穿透增强剂，提供活性剂对表皮的增强穿透。它还可以提供活性剂进入皮肤的递送同时避免活性剂结晶，结晶会严重限制配制剂的有效性。异山梨醇二甲基醚可溶于各种成分中，包括水，棉籽油，异丙醇，肉豆蔻酸异丙酯，丙二醇，聚山梨酸酯20，和聚山梨酸酯80。它是不溶于氢化蓖麻油，羊毛脂，矿物油或硅油(二甲硅油)。

在其它实施方式中，载体或稀释剂可以是二甲亚砜(DMSO)，二醇衍生物例如丙二醇、二醇醚、聚乙二醇或甘油。作为媒介物或稀释剂，还可以提及植物油比如，但不限于大豆油，花生油，蓖麻油，玉米油，棉花油，橄榄油，葡萄籽油，向日葵油，等；矿物质油比如，但不限于，矿脂，石蜡，有机硅，等；脂族或环状烃或另选地例如中链(比如C₈至C₁₂)甘油三酯，或其混合物。

本发明组合物能够呈适于不同给药形式的各种形式，包括但不限于口服配制剂、可注射配制剂和局部、皮肤或皮下配制剂。

在某些实施方式中，本发明组合物可以呈适于口服用途的形式，例如作为饵剂(参见例如美国专利号4,564,631，通过援引并入本文)，膳食补充剂，含锭，糖锭，咀嚼剂，片剂，硬或软胶囊，乳液，含水或含油悬浮液，水溶液或油溶液，口服汤剂，可分散粉剂或颗粒剂，糖浆剂或酏剂，肠衣配制剂或糊剂。期望用于口服用途的组合物可以根据本领域用于制备药物组合物已知的任意方法来制备并且所述组合物可以含有选自甜味剂，苦味剂，矫味剂，着色剂和防腐剂的一种或多种试剂以提供药学上美观和好吃的制剂。

片剂可以含有活性成分，其与无毒的药学上可接受的适于制备片剂的赋形剂混合。这些赋形剂可以是例如，惰性稀释剂，比如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；造粒和崩解剂，例如，玉米淀粉，或藻酸；结合试剂，例如淀粉，明胶或阿拉伯胶，和润滑剂，例如，硬脂酸镁，硬脂酸或滑石，所述片剂可以是未经包覆的或它们可以通过已知技术包覆以延缓在胃肠道中的崩解和吸收并由此提供在更长时间段内的持续作用。例如，可以使用延时物质比如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。它们还可以通过描述于U.S.专利号4,256,108；4,166,452；和4,265,874(全部通过援引将其全部并入本文)的技术进行包覆以形成用于受控释放的渗透性治疗片剂。

口服用途的配制剂可以是硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或白陶土混合。胶囊还可以是软明胶胶囊，其中活性成分与水或可与水混合的溶剂比如丙二醇、各种PEG和乙醇，或油介质例如花生油、液状石蜡或橄榄油混合。

本发明组合物还可以是水包油或油包水乳液形式。油相可以是植物油，例如，橄榄油或花生油，或矿物质油，例如，液状石蜡或这些的混合物。适宜的乳化剂可以是天然磷脂，例如，大豆卵磷脂，和衍生自脂肪酸和己糖醇脱水物的酯或偏酯，例如去水山梨糖醇单油酸酯，和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。所述乳液还可以含有甜味剂，苦味剂，矫味剂，和/或防腐剂。

在配制剂的一种实施方式中，本发明组合物是微乳剂形式。微乳剂良好地适于用作液体载体媒介物。微乳剂是包含水相、油相、表面活性剂和共表面活性剂的四元系统。它们是半透明的和各向同性的液体。微乳剂构成如下：水相在油相中的微滴的稳定分散液，或相反地油相在水相中的微滴的稳定分散液。这些微滴的尺寸小于200nm(而对乳液为1000至100000nm)。界面膜由表面活性(SA)和共表面活性(Co-SA)分子交替构成，其通过降低界面张力使得微乳剂自发形成。

在油相的一种实施方式中，油相能够形成自矿物或植物油，形成自不饱和的多糖基化甘油酯或形成自甘油三酯，或另选地形成自所述化合物的混合物。在油相的一种实施方式中，所述油相包含甘油三酯。在油相的又一实施方式中，所述甘油三酯中链甘油三酯，例如C₈-C₁₀辛酸/癸酸甘油三酯。在又一实施方式中，油相将占的%v/v范围选自约2至约15%；约7至约10%；和约8至约9%v/v微乳剂。

水相包括，例如水或乙二醇衍生物，比如丙二醇，乙二醇醚，聚乙二醇或甘油。在乙二醇衍生物的一种实施方式中，乙二醇选自丙二醇，二甘醇单乙醚，双丙二醇单乙醚及其混合物。一般地，水相在微乳剂中将占的比例为约1至约4%v/v。

用于微乳剂的表面活性剂包括二甘醇单乙醚，二丙二醇单甲醚，聚乙二醇化的C₈-C₁₀甘油酯或聚甘油-6二油酸酯。除了这些表面活性剂之外，共表面活性剂还包括短链醇，比如乙醇和丙醇。

对于上文讨论的三种组分，即水相、表面活性剂和共表面活性剂来说某些化合物是普通的。然而，从业者的技术水平足以良好地将不同化合物用于相同配制剂的各组分。

含油悬浮液可以这样配制：将活性成分悬浮于植物油，例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中，或于矿物质油比如液状石蜡中。含油悬浮液可以含有增稠剂，例如，蜂蜡，硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂比如蔗糖，糖精或阿司帕坦，苦味剂，和矫味剂以提供好吃的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂比如维生素C或其它已知防腐剂得以保藏。

含水悬浮液可以含有活性剂，其与适于制备含水悬浮液的赋形剂混合。所述赋形剂是助悬剂，例如，羧甲纤维素钠，甲基纤维素，羟基-丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯基吡咯烷酮，黄蓍胶和阿拉伯胶；分散或润湿剂可以是天然磷脂，例如卵磷脂，或烯烃氧化物与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如，十七亚乙基氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，比如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇脱水物的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。含水悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂，例如对-羟基苯甲酸酯乙酯，或对-羟基苯甲酸酯正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种矫味剂，和一种或多种甜味剂和/或苦味剂，比如上文描述的那些。

糖浆剂和酏剂可以用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖进行配制。所述配制剂还可以含有缓和剂、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。

在本发明的又一实施方式中，所述组合物能够是糊剂形式。糊剂形式实施方式的实例包括但不限于美国专利号6,787,342和7,001,889中描述的那些，将其各自通过援引并入本文。除了本发明活性剂之外，糊剂还能够含有煅制二氧化硅；粘度调节剂；载体；任选地，吸收剂；和任选地，着色剂，稳定剂，表面活性剂，或防腐剂。

在一种实施方式中，制备糊剂配制剂的过程包括下述步骤：

(a)通过混合将活性剂溶解或分散入载体；

(b)将煅制二氧化硅加入含有溶解的活性化合物的载体并混合直至二氧化硅分散于载体中；

(c)使得(b)中形成的中间体沉降足以允许在步骤(b)期间包埋的空气逸出的时间；并且

(d)在搅拌下将粘度调节剂加入至中间体以产生均匀的糊剂。

上述步骤是示例性，并非意在限制。例如，步骤(a)可以是最终步骤。

在配制剂的一种实施方式中，配制剂是糊剂，其含有活性化合物，蒸气沉积二氧化硅，粘度调节剂，吸收剂，着色剂；和亲水载体，其是三乙酸甘油酯，一甘油酯，甘油二酯，或甘油三酯。所述糊剂也可以包括粘度调节剂，包括但不限于PEG 200，PEG 300，PEG 400，PEG 600，一乙醇胺，三乙醇胺，甘油，丙二醇，聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇一油酸酯(聚山梨酸酯80或吐温80)或泊洛沙姆(例如普流罗尼克L 81)；吸收剂，包括但不限于碳酸镁，碳酸钙，淀粉，或纤维素及其衍生物。

可以将着色剂加入本发明配制剂。本发明预期的着色剂是本领域一般已知的那些。特定的着色剂包括例如染料，FD&C蓝色#1铝色淀，焦糖，基于铁氧化物的着色剂或前述中任意的混合物。特别优选的是有机染料和二氧化钛。优选范围包括约0.5%至约25%。

在本发明的某些实施方式中，组合物可以是无菌可注射溶液或含水或含油悬浮液形式。这些悬浮液可以根据已知技术用上文提及的那些适宜的分散或润湿剂和助悬剂来配制。无菌可注射的制剂还可以是在无毒的经肠胃外-可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或悬浮液，例如是1,3-丁二醇中的溶液。在可使用的可接受的媒介物和溶剂中尤其提及水，林格溶液和等渗氯化钠溶液。还可以使用共溶剂比如乙醇，丙二醇或聚乙二醇。可以使用防腐剂，比如苯酚或苯甲醇。

此外，通常将无菌的非挥发油用作溶剂或悬浮介质。出于该意图，可以使用任意温和非挥发油，包括合成的一-或甘油二酯。此外，脂肪酸比如油酸可用于制备可注射剂。

在本发明的优选实施方式中，提供适于向动物局部给药的组合物。局部、皮肤和皮下配制剂能够包括乳液，霜剂，软膏剂，凝胶，糊剂，粉末，香波，泼浇配制剂，即用配制剂，涂抹溶液和悬浮液。本发明组合物的局部施用能够允许活性剂通过动物的皮脂腺或整个被毛进行递送和分布和/或允许某些活性剂实现全身性效果(血浆浓度)。在化合物通过整个皮脂腺分布的情况下，皮脂腺能够充当储库，由此能够存在长期持续例如1-2月或更长的效果。Cotchet和合作者报告了在涂抹给药之后氟虫腈，1-芳基吡唑化合物，向小猎犬角质层、有活力的表皮和皮脂腺和上皮层的分布(参见Cochet et al.,Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet..,1997,22(3)，211-216)。使用¹⁴C放射标记的药物，该公开展示氟虫腈从施用点移动并分布至整个皮肤，多至处理56天之后其仍然在此被检测到。

在优选实施方式中，本发明组合物是涂抹剂配制剂形式。该形式施用至动物上的局部区域，而不是动物的整个皮毛或动物皮毛的大部分。在局部区域的一种实施方式中，该局部是肩部之间。在将溶液施用至哺乳动物或鸟类时，根据本发明的涂抹剂配制剂提供对抗外源寄生物和内源寄生物的长期持续和广谱效力。涂抹配制剂提供将浓缩溶液、悬浮液、微乳剂或乳液局部给药用于间歇施用至动物上的位点，一般在两肩之间(涂抹剂类型溶液)。

涂抹剂配制剂是用于局部递送抗寄生物剂至宿主局部区域的熟知技术。例如，美国专利号5,045,5366,426,333；6,482,425；6,962,713；和6,998,131描述涂抹剂配制剂，通过援引将其全部并入本文。WO01/957715描述用于防治小啮齿类动物中的外源寄生物以及打断或预防由小啮齿类动物中的节肢动物引起的疾病的方法，其包括向啮齿类动物的皮肤或毛发施用局部配制剂比如涂抹剂组合物，也通过援引将其并入本文。

对于涂抹剂配制剂，药学上可接受的载体可以是如本文描述的液体载体媒介物和本领域例如美国专利号6,426,333描述的其它载体，通过援引将其并入本文。在某些实施方式中，液体载体媒介物能够任选地含有结晶抑制剂比如描述如下的结晶抑制剂或其混合物，以抑制活性组分的晶体或沉淀形成。

兽医上可接受的载体一般地包含活性剂可溶于其中的稀释剂或媒介物。对本领域技术人员来说明显的是，局部组合物的载体或稀释剂必须能够将活性剂递送至靶标位置而没有活性剂自溶液沉淀或形成晶体。在某些实施方式中，组合物的载体或稀释剂适于避免活性剂的沉淀或结晶。在其它实施方式中，组合物除了载体或稀释剂之外，还可以包括结晶抑制剂。

在本发明的一种实施方式中，用于涂抹剂组合物的载体可以包含己二酸二异丙基酯，二丙二醇一甲基醚，丙二醇一甲基醚，2-吡咯烷酮，N-甲基吡咯烷酮，二甘醇一乙基醚，三乙酸甘油酯，乙酸丁酯，乙酸辛酯，碳酸亚丙酯，油酸，或这些溶剂中至少两种的混合物。

在本发明的又一实施方式中，配制剂的药学上可接受的载体包含C₁-C₁₀醇或其酯(包括乙酸酯，比如乙酸乙酯等)，C₁₀-C₁₈饱和脂肪酸或其酯，C₁₀-C₁₈单不饱和脂肪酸或其酯，脂族二酸单酯或二酯，或其混合物。

在又一实施方式中，优选的溶剂包括羧酸的C₁-C₁₀酯比如乙酸丁酯或乙酸辛酯。

在又一优选实施方式中，适于局部给药的本发明组合物包含甘油衍生的载体，包括甘油单酯(例如甘油单酯)，甘油二酯(例如甘油二酯)，甘油三酯(例如甘油三酯比如三乙酸甘油酯)，环亚甲基甘油醚，或其混合物。

在又一优选实施方式中，用于局部给药的本发明组合物包含醇，包括乙醇或异丙醇，丙二醇，异山梨醇二甲基醚(DMI)，2-吡咯烷酮，N-甲基吡咯烷酮，二甲亚砜，环亚甲基甘油醚，二醇醚包括二甘醇一乙基醚，二甘醇一甲基醚等，或其混合物。

在又一优选实施方式中，本发明的局部组合物包含环亚甲基甘油醚，异山梨醇二甲基醚，N-甲基吡咯烷酮，二甘醇一乙基醚，或其混合物。在又一实施方式中，局部组合物包含环亚甲基甘油醚，异山梨醇二甲基醚，或其混合物。

描述于例如美国专利号7,262,214(并入本文通过援引)的涂抹剂配制剂可以这样制备：将活性成分溶解于药学上或兽医学可接受的媒介物中。另选地，涂抹配制剂能够通过将活性成分包囊来制备从而将治疗剂的残余物遗留在动物表面。取决于待治疗的宿主动物的种类，感染的严重性和类型和宿主的体重，这些配制剂将随组合中的治疗剂重量而变化。

泼浇剂配制剂描述于例如美国专利号6,010,710，通过援引将其并入本文。某些泼浇配制剂有利地是油性的并且一般包含稀释剂或媒介物，如果活性成分在稀释剂中不可溶则还包含活性成分的溶剂(例如有机溶剂)。其它泼浇剂配制剂可以在亲水载体中。泼浇剂配制剂可以给予至牲畜动物比如牛和绵羊。一般地，将泼浇剂配制剂作为动物外表面的条带给予至动物，例如从动物头部至尾部。在一种实施方式中，所述过程包括在达到饲养场之前将溶液施用牲畜动物，该施用可能是在宰杀动物之前的最终施用。

本发明组合物还能够形成项圈比如描述于美国专利5,885,607的那些，将其通过援引并入本文。在本发明范围内，可以使用通常用来制造项圈的基材。在可能提及的项圈的一种实施方式中，基材基于PVC(聚氯乙烯)，如美国专利号3,318,769；3,852,416；4,150,109和5,437,869的描述(通过援引全部并入)和其它乙烯基聚合物。

增塑剂可以尤其选自己二酸酯，邻苯二甲酸酯，磷酸酯和柠檬酸酯。在项圈的又一实施方式中，也将一种或多种增塑剂加入PVC，这些增塑剂尤其选自下述化合物：邻苯二甲酸二乙酯，癸二酸二辛酯，己二酸二辛酯，邻苯二甲酸二异癸酯，乙酰基柠檬酸三丁酯，二乙基己基邻苯二甲酸酯，邻苯二甲酸二正丁酯，邻苯二甲酸苄基丁基酯，乙酰基柠檬酸三丁酯，磷酸三甲酚基酯，和磷酸2-乙基己基二苯基酯。

在项圈的又一实施方式中，在主要的残余增塑剂和次要的增塑剂存在下使用PVC基材，尤其是根据EP 0 539 295和EP 0 537 998。

在次要的增塑剂中可以提及下述产品：乙酰基柠檬酸三乙酯，柠檬酸三乙酯，三乙酸甘油酯，二甘醇一乙基醚，磷酸三苯酯。还可以向其加入普通稳定剂。

出于本发明意图，术语外部装置应理解为是指能够外部连接至动物以提供与项圈相同的功能的任意装置。

一般地，1-芳基吡唑活性剂在配制剂中以约1至约25%(w/v)的浓度存在。在本发明的某些实施方式中，1-芳基吡唑活性剂在配制剂中以约1至约20%或约5至约15%(w/v)的浓度存在。在本发明的又一实施方式中，1-芳基吡唑活性剂在配制剂中以约8-12%(w/v)的浓度存在。

一般地，本发明配制剂包含约0.01至约10%(w/v)的大环内酯活性剂。更一般地，配制剂含有约0.01至约5%或约0.01%至约2%(w/v)的大环内酯活性剂。优选地，配制剂含有约0.1至约5%或约0.1至约1%(w/v)的大环内酯活性剂。

新的和本发明配制剂一般地含有约1至约30%(w/v)的至少一种IGR化合物。在其它实施方式中，配制剂含有约1至约20%(w/v)，约5至约15%(w/v)的一种或多种IGR化合物。更一般地，活性剂在配制剂中以约8-12%(w/v)的浓度存在。

驱虫活性剂在本发明配制剂中的量一般是约1至约30%(w/v)。更一般地，配制剂含有约1至约20%(w/v)，约5至约15%(w/v)或约8至约12%(w/v)驱虫活性剂。

在一种实施方式中，本发明配制剂包含约5至约15%的至少一种1-芳基吡唑，约0.01至约5%的至少一种大环内酯，约5至约15%(w/v)的至少一种IGR活性剂和约5至约15%(w/v)的至少一种驱虫活性剂。

在又一优选实施方式中，本发明组合物包含约5至约15%的至少一种1-芳基吡唑，约0.01至约5%的阿维菌素、地马待克丁、多拉克丁、甲氨基阿维菌素、依立诺克丁、依维菌素、拉替菌素、lepimectin、司拉克丁、弥拜菌素、密比霉素D、密比霉素肟、莫昔克丁或奈马克丁中的至少一种；约5至约15%(w/v)的印楝素、苯虫醚、苯氧威、烯虫乙酯、烯虫炔酯、烯虫酯、吡丙醚、四氢印楝素、4-氯-2-(2-氯-2-甲基丙基)-5-(6-碘-3-吡啶基甲氧基)哒嗪-3-(2H)-酮、灭蝇胺、氟啶脲、除虫脲、啶蜱脲、氟环脲、氟虫脲、氟铃脲、虱螨脲、虫酰肼、氟苯脲、杀铃脲、氟酰脲、1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-三氟甲基)苯脲、1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-三氟甲基)苯脲、1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-(1，1,2,2-四氟乙氧基)苯脲或1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-三氟甲基)苯脲中的至少一种；和约5至约15%(w/v)的噻菌灵、噻苯咪唑酯、丁苯咪酯、丙氧苯唑、甲苯咪唑、氟苯哒唑、硫苯唑、硫氧苯唑、丙硫多菌灵、环苯达唑、三氯苯达唑、苯硫氨酯、硫菌灵及其o,o-二甲基类似物、驱虫净、保松噻、丁咪唑、噻嘧啶、间酚嘧啶、噻烯氢嘧啶、二碘硝基酚、苄酚宁、氯苯磺酸噻苯氧铵、甲氧乙吡啶、扑蛲灵盐酸盐、扑蛲灵双羟萘酸盐、碘二噻宁碘化物、对双异硫氰基苯、苏拉明钠、酞己炔酯、米来西D、mirasan、吡喹酮、氯硝安定及其3-甲基衍生物、吡噻硫酮、胺甲硫蒽酮、羟胺硫蒽酮、羟氨喹、硝硫氰胺、硝噻哒唑、硝羟碘苄腈、毒菌酚、硫氯酚、硫氯酚亚砜、联硝氯酚、三溴柳苯胺、羟氯柳苯胺、氯碘酰胺、雷复沙奈、溴硫柳酰胺、溴氟硝柳胺和氯生太尔；三氯苯达唑、双醋氨苯氧乙醚、海妥林、吐根碱、槟榔碱、丁萘脒、杀螺胺、硝异硫氰二苯醚、巴龙霉素、巴龙霉素II、缩肽比如艾莫德斯、氨基乙腈比如monepantel、芳基并吡咯-2-基氰基乙基氨基化合物比如N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-2-基)-2-氰基-2-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺、副梅花状青霉酰胺比如得曲恩特或marcfortine A、B或C中的至少一种；以及药学上可接受的载体或稀释剂。

在又一实施方式中，组合物包括约5至约15%(w/v)的至少一种芳基吡唑；约0.01至约5%(w/v)的依立诺克丁、依维菌素、司拉克丁、弥拜菌素、密比霉素D、密比霉素肟或莫昔克丁中的至少一种；约5至约15%(w/v)的(S)-烯虫酯、吡丙醚、烯虫乙酯、灭蝇胺、啶蜱脲、虱螨脲或氟酰脲中的至少一种；和约5至约15%(w/v)的苯并咪唑驱虫剂、咪唑并噻唑驱虫剂、四氢嘧啶驱虫剂、吩噻嗪、哌嗪、烷胺嗪、乙醇胺、米来西、吡喹酮、结袍酸衍生物、氨基乙腈驱虫剂、芳基并吡咯-2-基氰基乙基氨基驱虫剂或副梅花状青霉酰胺驱虫剂化合物中的至少一种。

在又一实施方式中，本发明组合物包含约5至约15%(w/v)的至少一种芳基吡唑，约0.01至约2%(w/v)的依立诺克丁、依维菌素、司拉克丁、弥拜菌素、密比霉素D、密比霉素肟或莫昔克丁中的至少一种；约5至约15%(w/v)的(S)-烯虫酯、吡丙醚、烯虫乙酯、灭蝇胺、啶蜱脲、虱螨脲或氟酰脲中的至少一种；和约5至约15%(w/v)的噻菌灵、噻苯咪唑酯、丁苯咪酯、丙氧苯唑、甲苯咪唑、氟苯哒唑、硫苯唑、硫氧苯唑、丙硫多菌灵、环苯达唑、三氯苯达唑、苯硫氨酯、驱虫净、保松噻、噻嘧啶、噻烯氢嘧啶、吡喹酮、氯生太尔、三氯苯达唑、艾莫德斯、氨基乙腈比如monepantel、芳基并吡咯-2-基氰基乙基氨基化合物比如N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-2-基)-2-氰基-2-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺或副梅花状青霉酰胺比如得曲恩特中的至少一种。

在优选实施方式中，本发明组合物包含约5至约15%(w/v)的氟虫腈，约0.01至2%(w/v)的依立诺克丁、依维菌素、密比霉素肟或莫昔克丁中的至少一种；约5至约15%(w/v)的(S)-烯虫酯、吡丙醚或虱螨脲中的至少一种；和约5至约15%(w/v)的苯硫氨酯、保松噻、噻嘧啶或吡喹酮中的至少一种。在又一优选实施方式中，本发明组合物包含约8至约12%(w/v)的氟虫腈，约0.1至约1%(w/v)的依立诺克丁、依维菌素、密比霉素肟或莫昔克丁中的至少一种；约8至约12%(w/v)的(S)-烯虫酯、吡丙醚或虱螨脲中的至少一种；和约8至约12%(w/v)的苯硫氨酯、保松噻、噻嘧啶或吡喹酮中的至少一种。

在本发明的某些实施方式中，可以将软化剂和/或铺展剂和/或成膜剂加入本发明的局部组合物。在某些实施方式中，软化剂和/或铺展剂和/或成膜剂包括：

(a)聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯醇，乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物，聚乙二醇，苯甲醇，甘露醇，甘油，山梨醇，聚氧基亚乙基化的去水山梨糖醇酯；卵磷脂，羧甲纤维素钠，硅油，聚二有机硅氧烷油(比如聚二甲基硅氧烷(PDMS)油)，例如含有硅烷醇官能的那些，或45V2油,

(b)阴离子表面活性剂比如碱性硬脂酸盐，硬脂酸钠、硬脂酸钾或硬脂酸铵；硬脂酸钙，硬脂酸三乙醇胺盐；松香酸钠；硫酸烷基酯的盐(例如硫酸月桂基酯的钠盐和硫酸鲸蜡基酯的钠盐)；十二烷基苯磺酸钠，二辛基磺基琥珀酸钠；脂肪酸(例如衍生自椰子油的那些)，

(c)阳离子表面活性剂比如水可溶的式N⁺R′R"R″′R″″Y^-季铵盐，其中残基R是任选羟基化的烃残基而Y^-是强酸的阴离子比如卤化物、硫酸和磺酸阴离子；十六烷基三甲基溴化铵属于可以使用的阳离子表面活性剂，

(d)式N⁺R′R"R″′胺盐，其中R残基是任选羟基化的烃残基；十八烷基胺盐酸盐属于可以使用的阳离子表面活性剂，

(e)非离子表面活性剂比如去水山梨糖醇酯，其是任选地聚氧基亚乙基化的(例如聚山梨酯80)，聚氧基亚乙基化的烷基醚；聚氧基丙基化的脂肪醇比如聚氧丙烯-苯乙烯醚；聚乙二醇硬脂酸酯，蓖麻油的聚氧基亚乙基化的衍生物，聚甘油酯，聚氧基亚乙基化的脂肪醇，聚氧基亚乙基化的脂肪酸，环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，

(f)两性表面活性剂比如经取代的内铵盐月桂基化合物，和

(g)这些试剂中至少两种的混合物。

在一种实施方式中，软化剂以约0.1至约10%，或约0.25至约5%(w/v)的比例使用。

在本发明的一种实施方式中，组合物可以是即用溶液形式，如例如美国专利号6,395,765的描述，将其通过援引并入本文。除了活性剂之外，即用溶液还能够含有载体或稀释剂，包括有机溶剂和结晶抑制剂。

在某些实施方式中，结晶抑制剂能够以约1至约30%(w/v)的比例存在。一般地，结晶抑制剂可以以约1%至约20%(w/v)或约5%至约15%(w/v)的比例存在。可接受的抑制剂是在施用配制剂时加入配制剂以抑制活性剂晶体形成的那些。在某些实施方式中，配制剂可以包括充当结晶抑制剂的除本文所列那些的化合物。在这些实施方式中，结晶抑制剂的适用性可以通过测试来确定：其是否充分抑制晶体形成，从而使得具有10%(w/v)的结晶抑制剂的如上所述在溶剂中含有10%(w/v)的1-芳基吡唑的样品，在璃载玻片于20℃放置24小时的情况下，引起小于20个，优选小于10个晶体。

可用于本发明的结晶抑制剂包括但不限于：

(a)聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯醇，乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物，2-吡咯烷酮包括N-甲基吡咯烷酮，二甲亚砜，聚乙二醇，苄醇，甘露醇，甘油，山梨糖醇或去水山梨糖醇的聚氧基亚乙基化的酯；卵磷脂或羧甲基纤维素钠；或丙烯酸衍生物，比如衍生自丙烯酸单体的聚合物包括聚丙烯酸类或聚甲基丙烯酸酯；和抑制活性剂结晶的如本文描述的溶剂，以及相似化合物；

(b)阴离子表面活性剂，比如碱性硬脂酸盐(例如硬脂酸钠、钾或铵)；硬脂酸钙或硬脂酸三乙醇胺盐；松香酸钠；硫酸烷基酯的盐，其包括但不限于硫酸月桂基酯的钠盐和硫酸鲸蜡基酯的钠盐；十二烷基苯磺酸钠或二辛基磺基琥珀酸钠；或脂肪酸(例如椰子油)；

(c)阳离子表面活性剂，比如水可溶的式N⁺R′R″R″′R″″Y^-季铵盐，其中R残基是相同或不同的任选羟基化的烃残基而Y^-是强酸的阴离子，比如卤化物，硫酸和磺酸阴离子；十六烷基三甲基溴化铵是可以使用的阳离子表面活性剂之一；

(d)式N⁺R′R″R″′胺盐，其中R残基是相同或不同的任选羟基化的烃残基；十八烷基胺盐酸盐是可以使用的阳离子表面活性剂之一；

(e)非离子表面活性剂，比如去水山梨糖醇的任选聚氧基亚乙基化的酯，例如聚山梨酯80，或聚氧基亚乙基化的烷基醚；聚乙二醇硬脂酸酯，蓖麻油的聚氧基亚乙基化的衍生物，聚甘油酯，聚氧基亚乙基化的脂肪醇，聚氧基亚乙基化的脂肪酸或环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物；

(f)两性表面活性剂，比如甜菜碱的取代的月桂基化合物；或者

(g)上述(a)-(f)所列的化合物中至少两种的混合物。

在结晶抑制剂的一种实施方式中，将使用结晶抑制剂配对。上述配对包括，例如高分子类型成膜剂和表面活性剂的组合。这些试剂可以选自上文作为结晶抑制剂提及的化合物。

在成膜剂的一种实施方式中，所述试剂是高分子类型，其包括但不限于各种等级的聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯醇，和乙酸乙烯酯与乙烯基吡咯烷酮的共聚物。

在表面活性剂的一种实施方式中，试剂包括但不限于非离子表面活性剂构成的那些。在表面活性剂的又一实施方式中，试剂是去水山梨糖醇的聚氧基亚乙基化的酯。在表面活性剂的又一实施方式中，试剂包括各种等级的聚山梨酸酯，例如聚山梨酸酯80。

在本发明的又一实施方式中，成膜剂和表面活性剂能够在上文提及的结晶抑制剂总量的限制范围内以相似或相同量加入。

所施用的局部配制剂的体积不受限制，只要给予的物质的量显得是安全和有效的。一般地，施用的体积取决于动物的体型和体重，以及活性剂的浓度，寄生物侵染的程度和给药类型。对于涂抹剂组合物，施用体积一般是约0.1至约1ml，或约0.1ml至约5ml，或约0.1ml至约10ml。在其它实施方式中，体积可以是约4ml至约7ml。对于较大的动物，体积可以较大，包括但不限于，多至10ml，多至20ml或多至30ml，或更大。在体积的一种实施方式中，所述体积对于猫是约0.5ml至约1ml或约0.5ml至约2ml，而对于狗是约0.3至约3ml或4ml，取决于动物体重。

对于组合物的泼浇剂形式，施用体积能够是约0.3至约100mL。在其它实施方式中，泼浇剂配制剂的施用体积可以是约1ml至约100ml或约1ml至约50ml。在其它实施方式中，体积可以是约5ml至约50ml或约10ml至约100ml。

各剂型可以含有约0.5mg至约5g的各活性剂的组合。在剂型的一种实施方式中，所述剂量是约1mg至约500mg活性剂，一般为约25mg，约50mg，约100mg，约200mg，约300mg，约400mg，约500mg，约600mg，约800mg，或约1000mg。

处理方法

在本发明的又一方面，提供预防或处理动物中的寄生物侵染/感染的方法，包括给药组合物，其包含与至少一种大环内酯活性剂、至少一种IGR化合物和至少一种驱虫活性剂组合的有效量的至少一种式(I)或(IA)的1-芳基吡唑化合物，以及药学上可接受的载体。本发明的组合物或配制剂具有对抗外源寄生物(例如蚤和蜱)的长期持续效力并且也对危害动物的内源寄生物有活性。

在本发明的一种实施方式中，提供处理或预防家畜中的寄生物侵染或感染的方法，其包括向动物给予组合物，所述组合物包含有效量的至少一种式(I)或(IA)的芳基吡唑，至少一种IGR化合物，至少一种大环内酯活性剂和至少一种驱虫活性剂。本发明方法和组合物对其有效的外源寄生物包括但不限于蚤，蜱，螨，蚊，蝇和虱。本发明的组合物和方法也有效地对抗内源寄生物包括但不限于动物和人类的消化道的绦虫、线虫(nematodes)比如丝虫、犬丝虫(Dirofilaria immitis)(犬恶丝虫)、钩虫和线虫(roundworms)。

在一种实施方式中，本发明提供处理和预防动物(野生或驯养)的寄生物感染和侵袭的方法，所述动物包括牲畜和伴侣动物比如猫、狗、马、鸡、绵羊、山羊、猪、火鸡和牛，目的是为这些宿主除去所述动物一般遇到的寄生物。

在优选实施方式中，本发明提供用于处理或预防伴侣动物包括但不限于猫和狗中的寄生物感染和侵袭的方法和组合物。在本发明的特别的优选实施方式中，所描述的方法和组合物用来预防或处理猫中的寄生物感染或侵袭。

"处理"或"治疗"或"救治"意指将本发明组合物施用或给药至患有寄生物侵染的动物，用于根除侵染正在处理的动物的寄生物或减少该寄生物的数目。应注意，本发明组合物可以用来预防上述寄生物侵染。

本领域技术人员应认识到，本发明的方法涵盖在相同载体或稀释剂中一起给予1-芳基吡唑化合物、大环内酯活性剂、IGR化合物和驱虫活性剂；或者分开地给予，其中各活性剂或活性剂的混合物存在它们自己的载体或稀释剂中。例如，在活性剂局部给予时，1-芳基吡唑化合物可以在动物上的相同位置与其它活性剂同时给予，或1-芳基吡唑化合物可以在动物上的与其它活性剂不同的位置给予。各活性剂可以在分开的载体中同时地或按顺序地给予，所述载体可以是相同或不同的。另外，各活性化合物可以通过相同给药模式(例如局部、口服、肠胃外等)给予，或者不同活性剂可以通过不同给药模式给予。

在本发明的一种实施方式中，所述方法包括分开地和按顺序地给予各1-芳基吡唑、大环内酯、IGR和驱虫剂。

在本发明的又一实施方式中，所述方法包括同时地给予各1-芳基吡唑、大环内酯、IGR和驱虫剂。

在本发明的又一实施方式中，所述方法包括在相同载体或稀释剂中同时地给予各1-芳基吡唑、大环内酯、IGR和驱虫剂。

在又一实施方式中，所述方法包括在分开的载体中与其它活性剂分开地给予一种或多种活性剂，所述载体可以与用于其它活性剂的载体相同或不同。

在本发明的又一方面，提供处理或预防动物中的寄生物侵染的试剂盒，其包括至少一种1-芳基吡唑，至少一种大环内酯，至少一种IGR(s)和至少一种驱虫剂以及药学上可接受的载体，和用于局部施用组合物的分配装置。分配装置可以是移液管，注射器，滚抹器，滴管，胶囊，箔材包，小瓶，拧尖式容器和其它单剂量和多剂量容器，其包括药学上可接受的载体或稀释剂中的有效剂量的各活性剂。

额外的活性剂

额外的兽医学/药物活性成分可以与本发明组合物一起使用。在某些实施方式中，额外的活性剂可以包括但不限于杀螨剂，驱蠕虫剂，抗寄生物剂和杀昆虫剂。抗寄生物剂能够包括杀外寄生物剂和杀内寄生物剂。

可以包括在本发明组合物中的兽医学药剂是本领域熟知的(参见例如Plumb’Veterinary Drug Handbook,5^thEdition,ed.Donald C.Plumb,Blackwell Publishing,(2005)或The Merck Veterinary Manual,9^thEdition,(January 2005))并且包括但不限于阿卡波糖，乙酰丙嗪马来酸酯，对乙酰氨基酚，乙酰唑胺，乙酰唑胺钠，乙酸，醋羟胺酸，乙酰半胱氨酸，阿维A，阿昔洛韦，沙丁胺醇硫酸酯，阿芬太尼，别嘌醇，阿普唑仑，烯丙孕素，金刚烷胺，阿米卡星硫酸盐，氨基己酸，氨戊酰胺氢硫酸盐，氨茶碱/茶碱，胺碘酮，阿米替林，苯磺酸氨氯地平，氯化铵，钼酸铵，阿莫西林，克拉维酸钾，两性霉素B脱氧胆酸盐，基于脂质的两性霉素B，氨苄西林，安普罗铵，抗酸剂(口服)，抗蛇毒血清，阿扑吗啡，安普霉素硫酸盐，维生素C，天冬酰胺酶，阿司匹林，阿替洛尔，阿替美唑，苯磺阿曲库铵，阿托品硫酸盐，金诺芬(aurnofin)，金硫葡糖，阿扎哌隆，硫唑嘌呤，阿奇霉素，巴氯芬，巴比妥酸盐，贝那普利，倍他米松，氯贝胆碱，比沙可啶，碱式水杨酸，博来霉素硫酸盐，十一烯酸勃地酮，溴化物，甲磺酸溴隐亭，budenoside，盐酸丁丙诺啡，盐酸丁螺环酮，白消安，酒石酸布托啡诺，卡麦角林，鲑鱼降钙素，骨化三醇，钙盐，卡托普利，卡茚西林钠，卡比马唑，卡铂，卡尼汀，卡洛芬，卡维地洛，头孢羟氨苄，头孢唑林钠，头孢克肟，chlorsulon，头孢哌酮钠，头孢噻肟钠，头孢替坦二钠，头孢西丁钠，头孢泊肟酯，头孢他啶，头孢噻呋钠，头孢噻呋，头孢三嗪钠，头孢氨苄，头孢菌素，头孢匹林，炭(活性炭)，苯丁酸氮芥，氯霉素，氯氮

氯氮

+/-克利溴铵，氯噻嗪，马来酸氯苯那敏，盐酸氯丙嗪，氯磺丙脲，金霉素，绒促性素(HCG)，铬，西咪替丁，环丙沙星，西沙必利，顺铂，柠檬酸盐，克拉霉素，氯马斯汀富马酸盐，克仑特罗，克林霉素，氯法齐明，盐酸氯米帕明，氯硝西泮，可乐定，氯前列醇钠，氯氮

二钾，氯唑西林，可待因磷酸盐，秋水仙碱，促皮质激素(ACTH)，替可克肽，环磷酰胺，环胞素，赛庚啶，阿糖胞苷，达卡巴嗪，放线菌素D/放线菌素D，达肝素钠，达那唑，丹曲林钠，氨苯砜，地考喹酯，去铁胺甲磺酸盐，地拉考昔，地洛瑞林乙酸盐，去氨加压素乙酸盐，去氧皮质酮特戊酸盐，地托咪定，地塞米松，右泛醇，右雷佐生，右旋糖酐，地西泮，二氮嗪(口服)，双氯非那胺，双氯芬酸钠，双氯西林，枸橼酸乙胺嗪，己烯雌酚(DES)，二氟沙星，地高辛，双氢速甾醇(DHT)，地尔硫

茶苯海明，二巯丙醇/BAL，二甲亚砜，地诺前列素氨丁三醇，二苯基羟基胺，丙吡胺磷酸盐，盐酸多巴酚丁胺，多库酯/DSS，甲磺酸多拉司琼，多潘立酮，盐酸多巴胺，多拉克丁，盐酸多沙普仑，盐酸多塞平，盐酸多柔比星，多西环素，依地酸盐钙二钠，乙二胺四乙酸钙，依酚氯铵，依那普利/依那普利拉，依诺肝素钠，恩氟沙星，硫酸麻黄碱，肾上腺素，依泊汀/红细胞生成素，依立诺克丁，依西太尔，红霉素，盐酸艾司洛尔，环戊丙酸雌二醇，依他尼酸/依他尼酸钠，乙醇(乙醇)，依替膦酸钠，依托度酸，依托咪酯，安乐死剂w/戊巴比妥，法莫替丁，脂肪酸(必需/omega)，非尔氨酯，芬太尼，硫酸亚铁，非格司亭，非那雄胺，氟虫腈，氟苯尼考，氟康唑，氟胞嘧啶，氟氢可的松乙酸盐，氟马西尼，氟米松，氟尼辛葡甲胺，氟尿嘧啶(5-FU)，氟西汀，丙醋氟替卡松，氟伏沙明马来酸盐，甲吡唑(4-MP)，呋喃唑酮，呋塞米，加巴喷丁，吉西他滨HCL，庆大霉素硫酸盐，格列美脲，格列吡嗪，高血糖素，糖皮质类固醇试剂，氨基葡萄糖/软骨素硫酸盐，谷氨酰胺，格列本脲，甘油(口服)，格隆溴铵，戈那瑞林，灰黄霉素，愈创甘油醚，氟烷，谷他血红蛋白-200

肝素，羟乙基淀粉，透明质酸钠，肼苯哒嗪，氢氯噻嗪，氢可酮二酒石酸盐，氢化可的松，氢吗啡酮，羟基脲，羟嗪，异环磷酰胺，吡虫啉，咪多卡二丙酸盐，亚胺硫霉素-西司他丁钠，丙米嗪，氨力农乳酸盐，胰岛素，干扰素alfa-2a(人类重组)，碘化物(钠/钾)，吐根(糖浆)，碘泊酸钠，右旋糖酐铁，异氟烷，异丙肾上腺素，异维A酸，异克舒令，伊曲康唑，依维菌素，白陶土/果胶，氯胺酮，酮康唑，酮洛芬，酮咯酸氨丁三醇，乳果糖，亮丙立德，左乙拉西坦，左甲状腺素钠，利多卡因，林可霉素，碘塞罗宁钠，赖诺普利，洛莫司汀(CCNU)，赖氨酸，镁，甘露醇，马波沙星，氮芥，美克洛嗪，甲氯芬那酸，美托咪定，中链甘油三酯，醋酸甲羟孕酮，甲地孕酮乙酸盐，美拉索明，褪黑激素，美洛昔康，美法仑，麦啶，巯嘌呤，美罗培南，二甲双胍，美沙酮，醋甲唑胺，乌洛托品扁桃酸盐/马尿酸盐，甲巯咪唑，甲硫氨酸，美索巴莫，美索比妥钠，甲氨蝶呤，甲氧氟烷，亚甲蓝，哌甲酯，甲泼尼龙，甲氧氯普胺，美托洛尔，metronidaxole，美西律，米勃酮，咪达唑仑，矿物质油，米诺环素，米索前列醇，米托坦，米托蒽醌，吗啡硫酸盐，莫昔克丁(moxidectin)，纳洛酮，癸酸诺龙，萘普生，麻醉药(鸦片)激动剂镇痛药，新霉素硫酸盐，新斯的明，烟酰胺，硝唑尼特，烯啶虫胺，呋喃妥因，硝酸甘油，硝普钠，尼扎替丁，新生霉素钠，制霉菌素，奥曲肽乙酸盐，奥沙拉秦钠，奥美拉唑，昂丹司琼，鸦片止泻药，奥比沙星，苯唑西林钠，奥沙西泮，奥昔布宁氯化物，羟吗啡酮，氧四环素，缩宫素，帕米膦酸二钠，pancreplipase，泮库溴铵，巴龙霉素硫酸盐，parozetine，青霉胺，青霉素类包括青霉素、青霉素V钾，喷他佐辛，戊巴比妥钠，木聚硫钠，己酮可可碱，培高利特甲磺酸酯，苯巴比妥，酚苄明，保泰松，去氧肾上腺素，苯基丙醇胺，苯妥英钠，信息素类，非经肠道磷酸，维生素K1/维生素K-1，匹莫苯，哌嗪，吡利霉素，吡罗昔康，聚硫酸化的糖胺聚糖，泊那珠利，氯化钾，氯解磷定，哌唑嗪，泼尼松龙/泼尼松，扑米酮，普鲁卡因胺，丙卡巴肼，丙氯拉嗪，溴丙胺太林，疮疱丙酸杆菌(propionibacterium acnes)注射剂，丙泊酚，普萘洛尔，硫酸鱼精蛋白，伪麻黄碱，欧车前亲水胶，溴吡斯的明，美吡拉敏马来酸盐，乙胺嘧啶，米帕林，奎尼丁，雷尼替丁，利福平，s-腺苷基-甲硫氨酸(SAMe)，盐水/高渗性泻药，司拉克丁(selamectin)，司来吉兰/l-得普尼林，舍曲林，司维拉姆，七氟烷，水飞蓟素/水飞蓟，碳酸氢钠，聚磺苯乙烯钠，葡萄糖酸锑钠，硫酸钠，硫代硫酸钠，垂体生长激素，索他洛尔，大观霉素，螺内酯，司坦唑醇，链激酶，链佐星，二巯丁二酸，琥珀酰氯化胆碱，硫糖铝，舒芬太尼柠檬酸盐，磺胺氯达嗪钠，磺胺嘧啶/trimethroprim，磺胺甲噁唑/甲氧苄啶，磺胺地索辛(sulfadimentoxine)，磺胺地索辛/奥美普林，柳氮磺吡啶，牛磺酸，替泊沙林，terbinafline，特布他林硫酸盐，睾酮，四环素，硫胂胺钠，维生素B1，硫鸟嘌呤，硫喷妥钠，thiotepa，促甲状腺素，硫姆林，替卡西林二钠，替来他明/唑拉西泮，tilmocsin，硫普罗宁，妥布霉素硫酸盐，妥卡尼，妥拉唑林，托芬那酸，托吡酯，曲马多，曲安奈德，曲恩汀，曲洛司坦，阿利马嗪酒石酸盐w/泼尼松龙，曲吡那敏，泰洛星，urdosiol，丙戊酸，钒，万古霉素，加压素，维库溴铵，维拉帕米，长春碱硫酸盐，长春新碱硫酸盐，维生素E/硒，杀鼠灵钠，赛拉嗪，育亨宾，扎鲁司特，齐多夫定(AZT)，乙酸锌/硫酸锌，唑尼沙胺及其混合物。

在本发明的又一实施方式中，还能够将额外的杀成虫剂、杀昆虫剂和杀螨剂加入本发明组合物。这些包括除虫菊素(其包括瓜叶菊素I，瓜叶菊素Ⅱ，茉酮菊素I，茉酮菊素Ⅱ，除虫菊素I，除虫菊素Ⅱ及其混合物)和拟除虫菊酯，和氨基甲酸酯类(其包括但不限于苯菌灵，氯苯虫威(carbanolate)，甲萘威，克百威，甲硫威，速灭威，蜱虱威，残杀威，涕灭威，丁酮威，杀线威，氰乙肟威(thiocarboxime)和久效威)。

适宜的有机磷酸酯活性剂包括但不限于蝇毒磷，敌百虫，皮虫磷，萘肽磷和敌敌畏，庚烯磷，速灭磷，久效磷，TEPP，和杀虫畏。

在其它实施方式中，本发明的组合物可以包括有效对抗节肢动物寄生物的其它活性剂。适宜的活性剂包括，但不限于，溴西克林，氯丹，滴滴涕，硫丹，林丹，甲氧滴滴涕，毒杀芬，溴硫磷，乙基溴硫磷，三硫磷，毒虫畏，毒死蜱，巴毒磷，畜蜱磷，二嗪磷，除线磷,，乐果，敌噁磷，乙硫磷，伐灭磷，杀螟硫磷，倍硫磷，磷吡酯(fospirate)，碘硫磷，马拉硫磷，二溴磷，伏杀硫磷，亚胺硫磷，辛硫磷，胺丙畏，皮蝇磷，stirofos，烯丙菊酯，氯氟氰菊酯，氯氰菊酯，溴氰菊酯，氰戊菊酯，氟氰戊菊酯，氯菊酯，苯醚菊酯，除虫菊素，苄呋菊酯，苯甲酸苄酯，二硫化碳，克罗米通，除虫脲，二苯胺，双硫仑，异冰片基氰硫基乙酸酯，舒非仑，pirenonylbutoxide，鱼藤酮，乙酸三苯基锡，氢氧化三苯基锡，避蚊胺，避蚊酯，和化合物1,5a,6,9,9a,9b-六氢-4a(4H)-二苯并呋喃甲醛(MGK-11)，2-(2-乙基己基)-3a,4,7,7a-四氢-4,7-桥亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)二酮(MGK-264)，二丙基-2,5-吡啶二羧酸酯(MGK-326)和2-(辛硫基)乙醇(MGK-874)。

能够与本发明化合物相组合以形成组合物的杀昆虫剂能够是取代的吡啶基甲基衍生物化合物比如吡虫啉。该类试剂在上文有所描述，并且例如描述于美国专利号4,742,060或EP 0 892 060。本领域技术人员完全可以确定何种单独化合物能够用于本发明配制剂中以治疗特定的昆虫感染。

在某些实施方式中，能够与本发明组合物相组合的杀昆虫剂是缩氨脲比如氰氟虫腙。

通常，额外的活性剂以约0.1μg和约1000mg的量包括在组合物中。更一般地，额外的活性剂可以以约10μg至约500mg，约1mg至约300mg，约10mg至约200mg或约10mg至约100mg的量包括在内。在本发明的一种实施方式中，额外的活性剂以约1μg和约10mg的剂量包括在内。在本发明的其它实施方式中，额外的活性剂可以以约5μg/kg至约50mg/kg动物体重的剂量包括在内。在其它实施方式中，额外活性剂可以以约0.01mg/kg至约30mg/kg，约0.1mg/kg至约20mg/kg，或约0.1mg/kg至约10mg/kg动物体重的剂量存在。在其它实施方式中，额外活性剂可以以约5μg/kg至约200μg/kg或约0.1mg/kg至约1mg/kg动物体重的剂量存在。在本发明的又一实施方式中，包括的额外活性剂的剂量是约0.5mg/kg至约50mg/kg。

任选地，可以将芳香剂加入任意本发明组合物中。用于本发明的芳香剂包括但不限于：

(i)羧酸酯比如乙酸辛酯，乙酸异戊酯，乙酸异丙酯和乙酸异丁酯；

(ii)香油比如薰衣草油。

本发明组合物这样制备：混合适当量的活性剂，药学上可接受的载体或稀释剂和任选地结晶抑制剂，抗氧化剂，防腐剂，成膜剂等，以形成本发明组合物。各种形式(例如片剂，糊剂，泼浇剂，涂抹剂，项圈等)的组合物能够通过遵循制备上述这些形式的制备方法获得，制备这些形式的说明可参见本领域已知的通常配制剂教材，例如Remington-TheScience and Practice of Pharmacy(21^st Edition)(2005)，Goodman &Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics(11^th Edition)(2005)和Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(8^thEdition)，Allen et al.编著,Lippincott Williams & Wilkins,(2005)。

本发明配制剂可以含有其它惰性成分比如抗氧化剂，防腐剂，或pH稳定剂。这些化合物是配制剂领域所熟知的。抗氧化剂比如α生育酚，抗坏血酸，棕榈酸抗坏血酸酯，富马酸，苹果酸，抗坏血酸钠，焦亚硫酸钠，正没食子酸丙酯，BHA(丁基化的羟基茴香醚)，BHT(丁基化的羟基甲苯)一硫代甘油等，可以加入本发明配制剂。一般地，抗氧化剂以按配制剂总重量计约0.01至约2.0%的量加入配制剂，特别优选约0.05至约1.0%。

防腐剂比如羟苯酯类(羟苯甲酯和/或羟苯丙酯)以约0.01至约2.0%的量适宜地用于配制剂中，特别优选约0.05至约1.0%。其它防腐剂包括苯扎氯铵，苄索氯铵，苯甲酸，苄醇，溴硝醇，羟苯丁酯，溴化十六烷基三甲铵，氯己定，氯丁醇，氯甲酚，甲酚，羟苯乙酯，咪脲，羟苯甲酯，酚，苯氧基乙醇，苯基乙醇，乙酸苯基汞，硼酸苯基汞，硝酸苯基汞，山梨酸钾，苯甲酸钠，丙酸钠，山梨酸，硫柳汞等。这些化合物的优选范围包括约0.01至约5%。

还预期稳定化配制剂pH的化合物。再次，所述化合物及其用法是本领域从业者所熟知的。缓冲体系包括例如选自下述的系统：乙酸/乙酸盐，苹果酸/苹果酸盐，柠檬酸/柠檬酸盐，酒石酸/酒石酸盐，乳酸/乳酸盐，磷酸/磷酸盐，甘氨酸/甘氨酸盐，tris，谷氨酸/谷氨酸盐和碳酸钠。

本发明组合物以杀寄生物有效量给予，所述有效量取决于给药途径例如口服、肠胃外、局部等。在本发明的各方面中，本发明的化合物和组合物能够对单一病虫害或其组合施用。

本发明组合物可以连续地给予，用于处理或预防寄生物感染或侵袭。在该方式中，本发明组合物将有效量的活性化合物递送至有需要的动物以防治靶标寄生物。"有效量"意指足以根除正在侵染动物的寄生物或降低其数量的本发明组合物的量。在某些实施方式中，有效量的活性剂实现对抗靶标寄生物的至少70%的效力。在其它实施方式中，有效量的活性剂实现对抗靶标病虫害的至少80%或至少90%的效力。优选，有效量的活性剂实现对抗靶标寄生物的至少95%、至少98%或100%的效力。

一般地，在1至5天的给定时间段，作为单剂量或以分开剂量提供的约0.001至约100mg每kg体重的剂量是令人满意的，但是当然会有更高或更低剂量范围的情况，其也属于本发明范围以内。本领域技术人员完全可以为特定的宿主和寄生物确定特别的给药方案。

在一种处理实施方式中，进行所述处理以便在单次时机向动物给予含有约0.001和约100mg/kg活性剂的剂量。在又一实施方式中，给予的组合物递送约1至20mg/kg芳基吡唑，约1至20mg/kg IGR，约0.01至5mg/kg大环内酯活性剂，和约1至20mg/kg驱虫剂化合物的剂量。在优选实施方式中，本发明组合物递送约5至15mg/kg芳基吡唑，约5至15mg/kg IGR，约0.1至1mg/kg大环内酯和约5至约15mg/kg驱虫剂化合物。

可以提供较高的量，用于在动物体内或体表的大大延长的释放。在又一处理实施方式中，用于小体型的鸟类和其它动物的活性剂的量是大于约0.01mg/kg，在处理小体型鸟类和其它动物的又一实施方式中，所述量是约0.01和约20mg/kg动物体重。

根据本发明的溶液可以用任意本身已知的设备施用，例如用撒药枪或容量瓶，移液管，注射器，滚抹器，滴管，胶囊，箔材包，小瓶，拧尖式容器和其它单剂量和多剂量容器,

在用于猫的方法的一种优选实施方式中，包含1-芳基吡唑化合物、大环内酯、IGR和驱虫剂化合物的组合物具有对抗蚤的至少约80.0%或更高的效力，持续至少约43天，至少约50天，至少约57天，或至少约63天。在用于猫中的该方法的又一实施方式中，包含1-芳基吡唑化合物、大环内酯、IGR和驱虫剂化合物的组合物具有对抗蚤的至少90.0%或更高的效力，持续至少约43天，至少约50天，或至少约57天。在处理猫的本发明的又一实施方式中，包含1-芳基吡唑化合物、大环内酯、IGR和驱虫剂化合物的组合物具有对抗蚤的至少约95%或更高的效力，持续至少约36天，至少约43天或至少约54天。

在处理猫的又一实施方式中，包含1-芳基吡唑化合物、大环内酯、IGR和驱虫剂化合物的本发明组合物具有对抗蜱的至少约90%的效力，持续至少约30或37天。在处理猫的又一实施方式中，包含1-芳基吡唑化合物、大环内酯、IGR和驱虫剂化合物的组合物具有对抗蜱的至少约95%的效力，持续至少30天或37天。在用来对抗蚤和蜱的这些实施方式各自中，芳基吡唑化合物可以是氟虫腈；大环内酯化合物可以是依维菌素、依立诺克丁或莫昔克丁；IGR是(S)-烯虫酯、吡丙醚、烯虫乙酯、灭蝇胺、啶蜱脲、虱螨脲或氟酰脲；而驱虫剂化合物是保松噻、苯硫氨酯、噻嘧啶或吡喹酮。

在处理猫的又一实施方式中，包含1-芳基吡唑化合物、大环内酯、IGR和驱虫剂化合物的组合物具有抑制蚤幼虫孵化的至少90%的效力，持续至少约47天，至少约54天或至少约61天。

在处理猫的又一实施方式中，包含1-芳基吡唑化合物、大环内酯、IGR和驱虫剂化合物的本发明组合物具有对抗内源寄生物包括犬复孔绦虫(Dipylidium caninum)和巨颈绦虫(Taenia taeniaeformis)的至少90%的效力。在处理猫的又一实施方式中，本发明组合物具有对抗巨颈绦虫(Taenia taeniaeformis)的100%的效力。

在处理猫的又一实施方式中，包含1-芳基吡唑化合物、大环内酯、IGR和驱虫剂化合物的组合物具有对抗猫弓蛔虫(Toxocara cati)(线虫（roundworm）)的至少85%、至少90%、至少95%或100%的效力。

在处理猫的又一实施方式中，包含1-芳基吡唑化合物、大环内酯、IGR和驱虫剂化合物的本发明组合物具有对抗管形钩口线虫(Ancylostoma tubaeforme)(钩虫)的100%的效力。

在处理猫的又一实施方式中，包含1-芳基吡唑化合物、大环内酯、IGR和驱虫剂化合物的本发明组合物具有对抗犬丝虫(Dirofilariaimmitis)(犬恶丝虫)的100%的效力。

在处理猫的又一实施方式中，包含1-芳基吡唑化合物、大环内酯、IGR和驱虫剂化合物的本发明组合物经证实可安全地用于患成虫犬丝虫(Dirofilaria immitis)(犬恶丝虫)感染的猫当中。

在给药位置的一种实施方式中，将单一配制剂在动物的局部区域例如双肩之间给予至动物，所述单一配制剂含有在基本是液体的载体中的活性剂，并且其形式使得可能进行单次施用或者以少量几次重复施用。在本发明的一种实施方式中，局部区域具有约10cm²或更大的表面积。在本发明的又一实施方式中，局部区域具有约5和约10cm²表面积。

实施例

本发明通过下述非限制性实施例进一步描述，其进一步说明本发明，但其并不期望也不应理解为限制本发明的范围。

实施例1：对抗蚤的效力

研究本发明涂抹剂组合物对抗猫中的成虫蚤(猫栉首蚤(Ctenocephalides felis))、卵和幼虫的效力，所述组合物包含在药物或兽医学可接受的液体载体中的氟虫腈，(S)-烯虫酯，依立诺克丁和吡喹酮。各组合物含有各浓度的氟虫腈和(S)-烯虫酯，其可将10mg/kg氟虫腈和12mg/kg(S)-烯虫酯的剂量递送至侵染成虫蚤的猫。经展示，在0.10、0.15和0.20ml/kg的体积以及不同浓度的活性剂的情况下，配制剂的效力不受影响。

在用组合物处理之前，将全部猫用经定义数目蚤(例如100只)感染。在第0天，除对照组外将猫用组合物处理。在第1天，梳理全部猫以除去并计数活蚤。随后，每周将猫用经定义数目的蚤(例如100只)感染。每周在用蚤感染24小时之后梳理全部猫以除去并计数活蚤，以确定组合物随时间的效力。在任意给定时间点通过比较处理组平均蚤数与对照组平均蚤数来计算所述处理的效力或百分比降低。早期时间点(第1天)允许评价效力的起始；每周时间点允许评价效力的持续时间。

表1显示本发明涂抹剂组合物的效力(%降低)，所述组合物含有环亚甲基甘油醚和异山梨醇二甲基醚中的氟虫腈、(S)-烯虫酯依立诺克丁和吡喹酮，其浓度使得递送10mg/kg氟虫腈，12mg/kg(S)-烯虫酯，0.5mg/kg依立诺克丁和10mg/kg吡喹酮至侵染成虫蚤(猫栉首蚤(Ctenocephalides felis))的猫。给予的组合物体积是0.2mL/kg动物体重。

表1：对抗成虫蚤的效力(%降低)

在又一研究中，研究组合物对抗成虫蚤的有效性及其抑制蚤卵和幼虫发育的能力。如上文实施例1中描述，测试对抗成虫蚤的有效性直至第29天，此后在各侵染4天之后评价效力。在用蚤侵染之后的4天时间段期间，收集、计数和温育产生的从猫脱落的蚤卵。在经定义的温育时间段(对于幼虫孵化评价为约3天而对成虫出现评价为约35天)之后，将处理组中孵化幼虫和/或出现成虫的比例与对照组中孵化幼虫和/或出现成虫的比例相比。表2显示上表1描述的组合物的幼虫孵化抑制。作为组合物优异效力的结果，在研究的第43天之前未出现蚤卵。在杀成虫效果减轻之后，抑制幼虫孵化的至少90%的效力展示2周，也即蚤卵在第43天开始出现。

表2：幼虫孵化抑制

下表3显示本发明涂抹剂组合物的效力，所述组合物含有药学上可接受的载体(环亚甲基甘油醚和异山梨醇二甲基醚的混合物)中的氟虫腈、(S)-烯虫酯、依立诺克丁和吡喹酮，其浓度使得以0.10mL/kg动物体重的体积提供10mg/kg氟虫腈，9mg/kg(S)-烯虫酯，0.4mg/kg依立诺克丁和8mg/kg吡喹酮。

表3：对抗成虫蚤的效力(%)

实施例2：对抗蜱的效力

研究本发明组合物对抗蜱的效力，是组合物包含药学上可接受的载体(环亚甲基甘油醚和异山梨醇二甲基醚的混合物)中的氟虫腈，(S)-烯虫酯，依立诺克丁和吡喹酮。组合物含有的活性剂浓度使得以0.10mL/kg动物体重体积递送10mg/kg氟虫腈，12mg/kg(S)-烯虫酯，0.45mg/kg依立诺克丁和10mg/kg吡喹酮。用经定义数量的蜱(例如50只雌性蓖子硬蜱(Ixodes ricinus))在处理之前感染猫。在第0天，全部猫用组合物处理，所述组合物包含环亚甲基甘油醚和异山梨醇二甲基醚中的氟虫腈，(S)-烯虫酯，依立诺克丁和吡喹酮。在第2天，从各猫除去附着或游离蜱，计数活蜱。此后每周，全部猫用经定义数量的蜱(例如50只雌性)侵染，48小时之后除去附着和游离蜱并计数。下表4显示组合物对抗蜱的效力(%降低)。

表4：效力对抗蜱(%降低)

实施例3：对抗内源寄生物的效力

研究组合物对抗内源寄生物的效力，所述组合物包含药学上可接受的载体(环亚甲基甘油醚和异山梨醇二甲基醚的混合物)中的(S)-烯虫酯、依立诺克丁和吡喹酮。组合物含有的活性剂浓度使得递送10mg/kg氟虫腈，12mg/kg(S)-烯虫酯，和不同剂量的依立诺克丁和吡喹酮。

在处理之前，将猫用靶标寄生物的传染性材料(卵、幼虫)感染。基于阳性靶标寄生物诊断(例如粪便中的卵鉴定)筛选和选择猫用于研究。另选地，溯源靶标寄生物阳性的猫并确认感染了寄生物(例如粪便中的卵鉴定)。在第0天，除对照组外将猫用测试组合物处理。在大约第7-10天(寄生物死亡和自身体消除必需的时间)，将猫尸体解剖以回收和计数寄生物。通过比较处理组活靶标寄生物的平均数与对照组活靶标寄生物的平均数来计算处理的效力或百分比降低。

在3次研究中，测试包含吡喹酮的递送6、8或10mg/kg剂量的组合物对抗犬复孔绦虫(Dipylidium caninum)的效果。也测试某些剂量的包含吡喹酮的组合物对抗巨颈绦虫和猫弓蛔虫的效力。下表5显示组合物对抗上述三种内源寄生物的效力，所述组合物包含10mg/kg氟虫腈，12mg/kg的(S)-烯虫酯，和各种剂量的依立诺克丁和吡喹酮。

表5：效力对抗内源寄生物

ne=未评价

实施例4：依立诺克丁剂量对抗内源寄生物的效果

在12个分离研究中，研究组合物对抗各种内源寄生物的有效性，所述组合物包含氟虫腈，(S)-烯虫酯，吡喹酮和各种剂量的依立诺克丁。组合物含有的氟虫腈、(S)-烯虫酯和吡喹酮的浓度使得分别递送10mg/kg，12mg/kg和10mg/kg的各活性剂。改变依立诺克丁的浓度以递送0.1mg/kg至10mg/kg的剂量。在研究中使用天然或实验感染管形钩口线虫(钩虫)，猫弓蛔虫(线虫(roundworm))，犬复孔绦虫和不同品系犬丝虫(犬恶丝虫)的猫。12个研究的结果示于下表6。

表6：对抗内源寄生物的效力

1.管形钩口线虫，2.猫弓蛔虫，3.混合犬复孔绦虫/猫弓蛔虫

表7显示0.1mg/kg至0.5mg/kg剂量的依立诺克丁对抗线虫包括新品系猫弓蛔虫和对抗两种品系的犬恶丝虫(犬丝虫)的效果。尽管感染犬丝虫的未处理猫(对照)的数量(2/10)不足以计算百分比降低，但是依立诺克丁的最低剂量经显示有效地对抗两个品系的犬恶丝虫。

表7：对抗内源寄生物的效力

4.新品系猫弓蛔虫，2.猫弓蛔虫，5.未成熟的阶段的猫弓蛔虫，

6.未成熟的阶段的管形钩口线虫，7.犬丝虫EU品系，8.犬丝虫US品系

在又一研究中，感染US品系犬丝虫的未处理猫(对照)的数量(12/14)足以计算百分比降低，其是100%(0/14)。

实施例5：配制剂在30℃的稳定性

如上文所讨论，令人惊讶的是，本发明配制剂包含具有基本上不同的理化特性包括溶解度和溶剂相容性的至少一种1-芳基吡唑，至少一种大环内酯，至少一种IGR和至少一种驱虫剂化合物，其能成功地配制成在一种药学上可接受的载体系统中的稳定组合物。于30℃用高效液相色谱(HPLC)评价本发明优选组合物中的各活性剂的稳定性，所述组合物包含载体中的氟虫腈，(S)-烯虫酯，依立诺克丁和吡喹酮，所述载体包含环亚甲基甘油醚和异山梨醇二甲基醚。研究展示，于30℃在其它化合物存在下，组合物中的各活性剂在溶液中稳定多至24个月。

各配制剂之一于30℃直至24个月的稳定性图如下所示。

如上文非限制性实施例所展示，包含至少一种芳基吡唑活性剂、至少一种大环内酯、至少一种IGR和至少一种驱虫剂化合物的本发明组合物显示同时对抗哺乳动物(猫)中的外源寄生物和内源寄生物的优异长期持续效力。

本发明进一步通过下述编号段落进行描述：

1.用于处理或预防动物中的寄生物感染或侵染的局部兽医学组合物，包含：

(a)至少一种1-芳基吡唑活性剂，至少一种大环内酯活性剂，至少一种昆虫生长调节剂活性剂，和至少一种驱虫活性剂的组合；

(b)药学上可接受的载体；和

(c)任选的结晶抑制剂。

2.段1的局部兽医学组合物，其中所述1-芳基吡唑活性剂具有下式(I)

其中：

R₁是氢，氰基，硝基，卤素，R₃，R₈，甲酰基，-C(O)R₈，-C(O)OR₈，-C(O)NR₉R₁₀，-C(=NOH)NH₂，-C(=NNH₂)R₉，或-C(S)NH₂；

R₂是R₈，卤素，氰基，硝基，-SCN，4-5-二氰基咪唑-2-基，或-S(O)_mR₁₁；

R₃是氢，卤素，烷基，卤代烷基，OH，OR₈，S(O)_mR₁₁，-C(O)R₈，-C(O)OR₈，NR₉R₁₀，-N=C(R₉)(R₁₄)，-N=C(R₁₀)-Z-(R₉)，-N=C(R₁₀)-NR₉R₁₀，-N(R₈)-C(R₁₀)=NR₉，-N(R₁₁)C(O)CR₁₅R₁₀R₁₁，-N(R₁₁)C(O)芳基，-N(R₁₁)C(O)杂芳基或-N(R₁₁)C(O)OR₁₀；

R₄，R₅和R₇独立地是氢，卤素，烷基，卤代烷基，氰基或硝基；

R₆是卤素，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，氰基，硝基，-C(O)R₁₂，-S(O)_nR₁₂或SF₅；

X是氮原子或C-R₁₃；

Z是O，S(O)_m或NR₉

R₈是烷基或卤代烷基；

R₉是氢，烷基，卤代烷基或烷氧基；

R₁₀是氢，烷基，卤代烷基，烷氧基，或-C(O)R₈；

R₁₁是烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，烷氧基烷基，或卤代烷氧基烷基；

R₁₂是烷基或卤代烷基；

R₁₃是氢，卤素，氰基，硝基，烷基，卤代烷基，烷氧基或卤代烷氧基；

R₁₄是任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；

R₁₅是氢，卤素，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，甲酰基氧基，烷基羰氧基，卤代烷基羰氧基，烷硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，烷基氨基，二烷基氨基，卤代烷基氨基，二(卤代烷基)氨基，芳氧基或芳基烷氧基；

其中所述烷基，卤代烷基，烷氧基任选用烷基，卤代烷基，烷氧基，芳基，或杂芳基取代；所述芳基或杂芳基任选用烷基，卤代烷基，芳基，卤素，C(O)R₈，-C(O)OR₈，-C(O)NR₉R₁₀，-C(S)NH₂，或-S(O)_mR₁₁中的一个或多个取代；

m是0，1或2；和

n是0，1或2；或

其药学上可接受的盐，水合物或溶剂化物。

3.段2的局部兽医学组合物，其中：

R₁是氰基，-C(O)R₈，-C(O)OR₈，-C(O)NR₉R₁₀，-C(=NOH)NH₂，-C(=NNH₂)R₉，或-C(S)NH₂；

R₂是-SCN，4-5-二氰基咪唑-2-基，或-S(O)_mR₁₁；和

R₃是烷基，卤代烷基或NR₉R₁₀。

4.段2的局部兽医学组合物，其中：

R₁是氰基；

R₂是-S(O)_mR₁₁；

R₃是C₁-C₄烷基，C₁-C₄卤代烷基，或NR₉R₁₀；

R₄，R₅和R₇独立地是氢或卤素；

R₆是卤素，C₁-C₄烷基，C₁-C₄卤代烷基或SF₅；

X  是C-R₁₃；和

R₁₃是卤素或C₁-C₄卤代烷基。

5.段1的局部兽医学组合物，其中所述1-芳基吡唑活性剂具有下式(Ia)

其中：

R_2a是-S(O)_mR_11a；

R_3a是甲基，乙基或C₁-C₄卤代烷基；

R_4a是卤素；

R_6a是C₁-C₄烷基或卤代烷基；

R_13a是卤素；

R_11a是C₁-C₄卤代烷基；和

m是0，1或2；或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂化物。

6.段1的局部兽医学组合物，其中所述1-芳基吡唑活性剂是氟虫腈。

7.段1的局部兽医学组合物，其中所述至少一种大环内酯活性剂是阿维菌素或密比霉素。

8.段7的局部兽医学组合物，其中所述阿维菌素或密比霉素是依立诺克丁，依维菌素，司拉克丁，弥拜菌素，密比霉素D，密比霉素肟，或莫昔克丁。

9.段1的局部兽医学组合物，其中所述至少一种昆虫生长调节剂是(S)-烯虫酯，吡丙醚，烯虫乙酯，灭蝇胺，啶蜱脲，虱螨脲，或氟酰脲。

10.段1的局部兽医学组合物，其中所述至少一种驱虫活性剂是噻菌灵，丙氧苯唑，甲苯咪唑，硫苯唑，硫氧苯唑，丙硫多菌灵，三氯苯达唑，苯硫氨酯，保松噻，噻嘧啶，噻烯氢嘧啶，吡喹酮，氯生太尔，氯舒隆，氨基乙腈活性剂，或芳基并吡咯-2-基氰基乙基氨基活性剂。

11.段1的局部兽医学组合物，其中所述药学上可接受的载体是C₁-C₁₀醇或酯，C₁₀-C₁₈饱和脂肪酸或酯，C₁₀-C₁₈单不饱和脂肪酸或酯，脂族二酸单酯或二酯，甘油单酯，甘油二酯，甘油三酯，二醇，二醇醚，二醇酯，碳酸二醇酯，聚乙二醇，聚乙二醇一醚，聚乙二醇二醚，聚乙二醇单酯，聚乙二醇二酯，或其混合物。

12.段1的局部兽医学组合物，其中所述药学上可接受的载体是丙酮，乙腈，苄醇，乙醇，异丙醇，己二酸二异丁基酯，己二酸二异丙基酯，环亚甲基甘油醚，丁基二甘醇，二丙二醇正丁基醚，乙二醇一乙基醚，乙二醇一甲基醚，二丙二醇一甲基醚，液体聚氧乙烯二醇类，丙二醇一甲基醚，丙二醇一乙基醚，异山梨醇二甲基醚，2-吡咯烷酮，N-甲基吡咯烷酮，二甘醇一乙基醚，三乙酸甘油酯，乙酸丁酯，乙酸辛酯，碳酸亚丙酯，碳酸亚丁酯，二甲亚砜，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，或其任意组合。

13.段1的局部兽医学组合物，其中所述药学上可接受的载体是三乙酸甘油酯，环亚甲基甘油醚，二甘醇一乙基醚，异山梨醇二甲基醚，或其混合物。

14.段1的局部兽医学组合物，其中所述至少一种1-芳基吡唑是氟虫腈，所述至少一种大环内酯是依立诺克丁，依维菌素，司拉克丁，弥拜菌素，密比霉素D，密比霉素肟，或莫昔克丁；所述至少一种IGR是(S)-烯虫酯，吡丙醚，烯虫乙酯，灭蝇胺，啶蜱脲，虱螨脲，或氟酰脲；和所述至少一种驱虫剂是噻菌灵，丙氧苯唑，甲苯咪唑，硫苯唑，硫氧苯唑，丙硫多菌灵，三氯苯达唑，苯硫氨酯，保松噻，噻嘧啶，噻烯氢嘧啶，吡喹酮，氯生太尔，氯舒隆，氨基乙腈活性剂，芳基并吡咯-2-基氰基乙基氨基活性剂。

15.段1或段13的组合物，其中所述至少一种1-芳基吡唑是氟虫腈，所述至少一种大环内酯是依立诺克丁；所述至少一种IGR是(S)-烯虫酯；和至少一种驱虫剂是吡喹酮。

16.段1或15的局部兽医学组合物，其中所述组合物是涂抹剂或泼浇剂配制剂形式。

17.处理或预防动物中的寄生物侵染或感染的方法，包括向有需要的动物给药有效量的段1局部兽医学组合物。

18.段17的方法，其中所述至少一种1-芳基吡唑是氟虫腈，所述至少一种大环内酯是依立诺克丁，依维菌素，或莫昔克丁；所述至少一种IGR是(S)-烯虫酯或吡丙醚；和至少一种驱虫剂是苯硫氨酯，噻嘧啶或吡喹酮。

19.段17的方法，其中所述寄生物是外源寄生物。

20.段17的方法，其中所述寄生物是内源寄生物。

＊＊＊

虽然已如上详细描述了本发明的各种实施方式，应理解通过上述段落定义的本发明并不局限于上文描述中的具体细节，原因是其许多明显变化是可能的而不背离本发明的主旨或范围。

Claims (20)

1.用于处理或预防动物中的寄生物感染或侵染的局部兽医学组合物，其包含：

(a)至少一种1-芳基吡唑活性剂，至少一种大环内酯活性剂，至少一种昆虫生长调节剂活性剂，和至少一种驱虫活性剂的组合；

(b)药学上可接受的载体；和

(c)任选的结晶抑制剂。

2.权利要求1的局部兽医学组合物，其中所述1-芳基吡唑活性剂具有式(I)

其中：

R₁是氢，氰基，硝基，卤素，R₃，R₈，甲酰基，-C(O)R₈，-C(O)OR₈，-C(O)NR₉R₁₀，-C(=NOH)NH₂，-C(=NNH₂)R₉，或-C(S)NH₂；

R₂是R₈，卤素，氰基，硝基，-SCN，4-5-二氰基咪唑-2-基，或-S(O)_mR₁₁；

R₃是氢，卤素，烷基，卤代烷基，OH，OR₈，S(O)_mR₁₁，-C(O)R₈，-C(O)OR₈，NR₉R₁₀，-N=C(R₉)(R₁₄)，-N=C(R₁₀)-Z-(R₉)，-N=C(R₁₀)-NR₉R₁₀，-N(R₈)-C(R₁₀)=NR₉，-N(R₁₁)C(O)CR₁₅R₁₀R₁₁，-N(R₁₁)C(O)芳基，-N(R₁₁)C(O)杂芳基或-N(R₁₁)C(O)OR₁₀；

R₄，R₅和R₇独立地是氢，卤素，烷基，卤代烷基，氰基或硝基；

R₆是卤素，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，氰基，硝基，-C(O)R₁₂，-S(O)_nR₁₂或SF₅；

X是氮原子或C-R₁₃；

Z是O，S(O)_m或NR₉

R₈是烷基或卤代烷基；

R₉是氢，烷基，卤代烷基或烷氧基；

R₁₀是氢，烷基，卤代烷基，烷氧基，或-C(O)R₈；

R₁₁是烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，烷氧基烷基，或卤代烷氧基烷基；

R₁₂是烷基或卤代烷基；

R₁₃是氢，卤素，氰基，硝基，烷基，卤代烷基，烷氧基或卤代烷氧基；

R₁₄是任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；

R₁₅是氢，卤素，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，甲酰基氧基，烷基羰氧基，卤代烷基羰氧基，烷硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，烷基氨基，二烷基氨基，卤代烷基氨基，二(卤代烷基)氨基，芳氧基或芳基烷氧基；

其中所述烷基，卤代烷基，烷氧基任选用烷基、卤代烷基、烷氧基、芳基或杂芳基取代；所述芳基或杂芳基任选用烷基，卤代烷基，芳基，卤素，C(O)R₈，-C(O)OR₈，-C(O)NR₉R₁₀，-C(S)NH₂，或-S(O)_mR₁₁中的一个或多个取代；

m是0，1或2；和

n是0，1或2；或

其药学上可接受的盐，水合物或溶剂化物。

3.权利要求2的局部兽医学组合物，其中：

R₁是氰基，-C(O)R₈，-C(O)OR₈，-C(O)NR₉R₁₀，-C(=NOH)NH₂，-C(=NNH₂)R₉，或-C(S)NH₂；

R₂是-SCN，4-5-二氰基咪唑-2-基，或-S(O)_mR₁₁；和

R₃是烷基，卤代烷基或NR₉R₁₀。

4.权利要求2的局部兽医学组合物，其中：

R₁是氰基；

R₂是-S(O)_mR₁₁；

R₃是C₁-C₄烷基，C₁-C₄卤代烷基，或NR₉R₁₀；

R₄，R₅和R₇独立地是氢或卤素；

R₆是卤素，C₁-C₄烷基，C₁-C₄卤代烷基，或SF₅；

X是C-R₁₃；和

R₁₃是卤素或C₁-C₄卤代烷基。

5.权利要求1的局部兽医学组合物，其中所述1-芳基吡唑活性剂具有式(IA)

其中：

R_2a是-S(O)_mR_11a；

R_3a是甲基，乙基或C₁-C₄卤代烷基；

R_4a是卤素；

R_6a是C₁-C₄烷基或卤代烷基；

R_13a是卤素；

R_11a是C₁-C₄卤代烷基；和

m是0，1或2；或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂化物。

6.权利要求1的局部兽医学组合物，其中所述1-芳基吡唑活性剂是氟虫腈。

7.权利要求1的局部兽医学组合物，其中所述至少一种大环内酯活性剂是阿维菌素或密比霉素。

8.权利要求7的局部兽医学组合物，其中所述阿维菌素或密比霉素是依立诺克丁，依维菌素，司拉克丁，弥拜菌素，密比霉素D，密比霉素肟，或莫昔克丁。

9.权利要求1的局部兽医学组合物，其中所述至少一种昆虫生长调节剂是(S)-烯虫酯，吡丙醚，烯虫乙酯，灭蝇胺，啶蜱脲，虱螨脲，或氟酰脲。

10.权利要求1的局部兽医学组合物，其中所述至少一种驱虫活性剂是噻菌灵，丙氧苯唑，甲苯咪唑，硫苯唑，硫氧苯唑，丙硫多菌灵，三氯苯达唑，苯硫氨酯，保松噻，噻嘧啶，噻烯氢嘧啶，吡喹酮，氯生太尔，氯舒隆，氨基乙腈活性剂，或芳基并吡咯-2-基氰基乙基氨基活性剂。

11.权利要求1的局部兽医学组合物，其中所述药学上可接受的载体是C₁-C₁₀醇或酯，C₁₀-C₁₈饱和脂肪酸或酯，C₁₀-C₁₈单不饱和脂肪酸或酯，脂族二酸的单酯或二酯，甘油单酯，甘油二酯，甘油三酯，二醇，二醇醚，二醇酯，二醇碳酸酯，聚乙二醇，聚乙二醇一醚，聚乙二醇二醚，聚乙二醇单酯，聚乙二醇二酯，或其混合物。

12.权利要求1的局部兽医学组合物，其中所述药学上可接受的载体是丙酮，乙腈，苄醇，乙醇，异丙醇，己二酸二异丁基酯，己二酸二异丙基酯，环亚甲基甘油醚，丁基二甘醇，二丙二醇正丁基醚，乙二醇一乙基醚，乙二醇一甲基醚，二丙二醇一甲基醚，液体聚氧乙烯二醇类，丙二醇一甲基醚，丙二醇一乙基醚，异山梨醇二甲基醚，2-吡咯烷酮，N-甲基吡咯烷酮，二甘醇一乙基醚，三乙酸甘油酯，乙酸丁酯，乙酸辛酯，碳酸亚丙酯，碳酸亚丁酯，二甲亚砜，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，或其任意组合。

13.权利要求1的局部兽医学组合物，其中所述药学上可接受的载体是三乙酸甘油酯，环亚甲基甘油醚，二甘醇一乙基醚，异山梨醇二甲基醚，或其混合物。

14.权利要求1的局部兽医学组合物，其中所述至少一种1-芳基吡唑是氟虫腈，所述至少一种大环内酯是依立诺克丁，依维菌素，司拉克丁，弥拜菌素，密比霉素D，密比霉素肟，或莫昔克丁；所述至少一种IGR是(S)-烯虫酯，吡丙醚，烯虫乙酯，灭蝇胺，啶蜱脲，虱螨脲，或氟酰脲；而所述至少一种驱虫剂是噻菌灵，丙氧苯唑，甲苯咪唑，硫苯唑，硫氧苯唑，丙硫多菌灵，三氯苯达唑，苯硫氨酯，保松噻，噻嘧啶，噻烯氢嘧啶，吡喹酮，氯生太尔，氯舒隆，氨基乙腈活性剂，芳基并吡咯-2-基氰基乙基氨基活性剂。

15.权利要求1或13的组合物，其中所述至少一种1-芳基吡唑是氟虫腈，所述至少一种大环内酯是依立诺克丁；所述至少一种IGR是(S)-烯虫酯；而至少一种驱虫剂是吡喹酮。

16.权利要求1的局部兽医学组合物，其中所述组合物是涂抹剂或泼浇剂配制剂形式。

17.用于处理或预防动物中的寄生物侵染或感染的方法，包括向有需要的动物给药有效量的权利要求1的局部兽医学组合物。

18.权利要求17的方法，其中所述至少一种1-芳基吡唑是氟虫腈，所述至少一种大环内酯是依立诺克丁；所述至少一种IGR是(S)-烯虫酯；而至少一种驱虫剂是吡喹酮。

19.权利要求17的方法，其中所述寄生物是外源寄生物。

20.权利要求17的方法，其中所述寄生物是内源寄生物。