-
Technischer
Bereich
-
Diese
Erfindung betrifft stabile anthelmintische Zusammensetzungen, welche
zwei oder mehr wirksame Verbindungen kombinieren.
-
Technologischer
Hintergrund
-
Flüssige Formulierungen
von therapeutischen Wirkstoffen können die Form einer Lösung oder
einer Suspension haben. Lösungen
sind flüssige
Präparate,
die eine oder mehrere chemische Substanzen, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel
oder Gemisch aus wechselseitig mischbaren Lösungsmitteln enthalten. Substanzen
in Lösungen
sind gegenüber
chemischer Instabilität
anfälliger,
als jene in festem Zustand. Arzneien, die in pharmazeutisch annehmbaren
Flüssigkeiten
im Wesentlichen unlöslich
sind, werden zweckdienlich als Suspensionen formuliert. Merriam-Webster's Dictionary gibt
die Bedeutung von unlöslich
(„insoluble") an mit nicht in
der Lage, in einer Flüssigkeit
gelöst
zu werden; auch: nur mit Schwierigkeiten oder in geringem Ausmaß löslich. Somit
sind pharmazeutische Suspensionen flüssige Präparate, die aus festen Partikeln
bestehen, dispergiert überall
in einer flüssigen
Phase, in welcher die Partikel nicht löslich sind. Einige Suspensionen sind
zur Verwendung hergestellt und bereit, während andere als feste Gemische
hergestellt werden, welche zur Zusammensetzung mit einem passenden
Vehikel vor der Verwendung beabsichtigt sind.
-
Die
Zusammensetzungen der Erfindung sind allgemein flüssige Formulierungen
oder Formulierungen, welche angepasst sind, durch Zugabe unseres
passenden Vehikels als eine flüssige
Formulierung zusammengesetzt zu werden.
-
Suspensionen
sollten im Allgemeinen geeignete antimikrobielle Wirkstoffe zum
Schutz vor Bakterien-, Hefe- und Schimmelverunreinigung enthalten.
Als Beispiele für
antimikrobielle Konservierungsstoffe können Methyl-, Ethyl-, Propyl-
und Butylparabene genannt werden.
-
Durch
ihre bloße
Beschaffenheit kann sich die partikuläre Substanz in einer Suspension
beim Stehen am Boden des Behälters
ansiedeln oder sedimentieren. Solche Sedimentation kann auch zu
Zusammenbacken und Verfestigung des Sediments mit einer sich ergebenden
Schwierigkeit beim Redispergieren der Suspension bei Bewegung führen. Um
solche Probleme zu verhindern, können
geeig nete Inhaltsstoffe, die Viskosität und den Gel-Zustand der Suspension
erhöhen,
wie Tone, Surfaktanten, Polyole, Polymere oder Zucker in die Formulierung
eingeschlossen werden.
-
Beim
Formulieren anthelmintischer Zusammensetzungen ist es notwendig,
dass die Zusammensetzungen die Stabilität der wirksamen Verbindungen
in jenen Zusammensetzungen erhalten. Insbesondere ist es notwendig,
die Stabilität
zu erhalten, um es für
die Zusammensetzungen zu erlauben, weit im Voraus vor ihrer beabsichtigten
Verwendung hergestellt zu werden.
-
UK-Patentbeschreibungen
2166436, 2176182 und 2187742 und EP-170006 beschreiben antibiotische Verbindungen
mit der Bezeichnung Antibiotikum S541, hergestellt durch Fermentation
von Streptomyces Mikroorganismen, und chemische Derivate davon.
Die Offenbarungen dieser UK- und EP-Dokumente werden hierin durch
Verweis eingeschlossen. Solche Verbindungen haben antibiotische
und insbesondere Antiendoparasiten-, Antiektoparasiten-, Antipilz-,
Insektizid-, Nematizid- und Akarizid-Wirksamkeit und finden speziell Verwendung
in Landwirtschaft, Gartenbau und tierischer und menschlicher Gesundheit.
Diese Verbindungen schließen
die Avermectin- und Milbemycin-Gruppen von Verbindungen ein.
-
EP-329460
offenbart, dass die Stabilität
dieser antibiotischen Verbindungen verstärkt werden kann, wenn sie sich
in Gegenwart eines Antioxidans befinden. Insbesondere betrifft EP-329460 die Stabilisierung
einer Gruppe von Antibiotikum S541 Derivaten, beschrieben in UK-2192630A,
und insbesondere 23[E]-Methoxyimino Faktor A, auch als Moxidectin
bekannt. Eine Vielfalt an Antioxidantien wird in EP-329460 als für Stabilisierung
brauchbar offenbart (welche hierin mittels Verweis eingeschlossen
werden), mit besonderem Verweis auf butyliertes Hydroxytoluol (BHT).
Diese Antioxidantien werden als vorhanden in Mengen im Bereich von
0,005 bis 1% bezogen auf die antibiotische Verbindung offenbart.
-
Es
ist nun entdeckt worden, dass diese antibiotischen Verbindungen
wenn in Gegenwart eines Antioxidans, wie in EP-329460 beschrieben,
instabil sein können,
wenn die antibiotischen Verbindungen mit einem anderen wirksamen
Material kombiniert werden, um eine anthelmintische Kombinationszusammensetzung
zu bilden.
-
Gegenstand der Erfindung
-
Es
ist ein Gegenstand der Erfindung, eine stabile anthelmintische Zusammensetzung
vorzusehen, welche antibiotische Verbindungen, wie oben beschrieben,
zusammen mit anderen wirksamen Verbindungen einschließt. Die
antibiotischen Verbindungen, welche instabil sein können, befinden
sich normalerweise in Lösung.
Das andere wirksame Material befindet sich normalerweise in Suspension.
-
Weitere
Gegenstände
der Erfindung werden den Fachleuten aus der Beschreibung und den
Beispielen, welche hierin vorgesehen werden, offensichtlich sein.
-
Zusammenfassung der Erfindung
-
In
weiten Begriffen wird gemäß eines
Aspekts der Erfindung eine anthelmintische Zusammensetzung vorgesehen,
welche ein Avermectin oder ein Milbemycin, zusammen mit Praziquantel
einschließt,
wobei die Zusammensetzung durch zwischen etwa 0,15% und etwa 5,0%
eines stabilisierenden Antioxidans nach Gewicht der Zusammensetzung
stabilisiert ist.
-
In
weiten Begriffen wird gemäß eines
anderen Aspekts der Erfindung eine anthelmintische Zusammensetzung
vorgesehen, welche eine Antibiotikum S541 Verbindung, herstellbar
durch Fermentation eines Streptomyces Mikroorganismus, oder ein
chemisches Derivat davon, und eine andere anthelmintisch wirksame
Verbindung kombiniert, wobei die Zusammensetzung durch zwischen
etwa 0,15% und etwa 5,0% eines stabilisierenden Antioxidans nach
Gewicht der gesamten anthelmintischen Zusammensetzung stabilisiert
ist.
-
In
weiten Begriffen wird gemäß eines
weiteren Aspekts der Erfindung eine Methode des Stabilisierens einer
anthelmintischen Zusammensetzung vorgesehen, welche eine Antibiotikum
S541 Verbindung, herstellbar durch Fermentation eines Streptomyces
Mikroorganismus, oder ein chemisches Derivat davon, und eine andere
anthelmintisch wirksame Verbindung kombiniert, wobei die Methode
die Zugabe von zwischen etwa 0,15 und etwa 5,0% eines Antioxidans
nach Gewicht der Gesamtzusammensetzung einschließt.
-
Vorzugsweise
ist die Menge des Antioxidans zwischen etwa 0,2% und etwa 3,0% nach
Gewicht der Gesamtzusammensetzung und bevorzugter zwischen etwa
0,2% und 0,3% nach Gewicht der Gesamtzusammensetzung. Am meisten
bevorzugt ist die Menge 0,25 nach Gewicht.
-
Vorzugsweise
ist die Menge an Antioxidans zusätzlich
zu Antioxidans, welches verwendet wird, um die Antibiotikum 5541
Verbindung oder Derivat vor seinem Einschluss in die anthelmintische
Zusammensetzung zu stabilisieren.
-
Vorzugsweise
ist das Antioxidans eines, welches in der Lage ist, mit freien Radikalen
zu reagieren, und kann ein C1-12-Alkylgallat,
Benzylhydroxybenzoat, butyliertes Hydroxyanisol, butyliertes Hydroxytoluol, Chinone
und Salze davon, Nodihydroguajaretsäure oder Tocopherole sein.
-
Vorzugsweise
ist das Antioxidans butyliertes Hydroxytoluol (BHT).
-
Vorzugsweise
ist die Antibiotikum S541 Verbindung oder Derivat davon ein Avermectin
oder ein Milbemycin.
-
Vorzugsweise
ist die Antibiotikum S541 Verbindung oder Derivat davon Abamectin,
Ivermectin, Doramectin, Selemectin oder Moxidectin.
-
Vorzugsweise
ist die andere anthelmintisch wirksame Verbindung eine unlösliche Verbindung
wie Praziquantel oder ein unlösliches
Benzimidazol.
-
Vorzugsweise
ist die Zusammensetzung eine orale Trankzusammensetzung.
-
In
einem weiteren Aspekt kann die Erfindung als orale anthelmintische
Trankformulierung einschließlich
Moxidectin technischem Konzentrat (MTC) oder Moxidectin technischem
Material (MTM) und Praziquantel gesehen werden, wobei die Formulierung
durch den Einschluss von zwischen etwa 0,15% und etwa 5,0% BHT nach
Gewicht der Formulierung stabilisiert ist, wobei das BHT zusätzlich zu
im MTC oder MTM vorhandenen BHT ist.
-
Detaillierte Beschreibung
-
Diese
Erfindung betrifft allgemein Verbesserungen der Stabilität von anthelmintischen
Zusammensetzungen, welche als einen der wirksamen Bestandteile die
Antibiotika 5541 einschließen,
auf welche hierin vorhergehend verwiesen wurde. Wie angeführt wurde,
ist die Verwendung von Antioxidantien wie BHT, um bestimmte antibiotische
Verbindungen zu stabilisieren, bekannt. Dieses Wissen wird bei der
Herstellung von technischen Material- und technischen Konzentrat-Lösungen von
antibiotischen Verbindungen verwendet, wie jenen, welche aus der
Fermentation von Streptomyces Mikroorganismen abgeleitet werden,
und chemischen Derivaten davon, welche später für die Herstellung von veterinären und
humanen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden.
-
Typische
antibiotische Verbindungen, welche in den Zusammensetzungen gemäß der Erfindung brauchbar
sind, sind die Avermectine (z.B. Abamectin, Ivermectin, Doramectin,
Selemectin) und die Milbemycine (z.B. Moxidectin).
-
Ein
besonderes Beispiel ist die Herstellung von Moxidectin technischem
Material und Moxidectin technischem Konzentrat, welche beide zwischen
etwa 0,3 und 0,6% des Antioxidans BHT einschließen. Dieses technische Material
oder Konzentrat kann für
eine geeignete Zeitdauer gelagert werden, damit kommerzielle Produkte
hergestellt werden können,
welche das wirksame Material einschließen. Zum Beispiel sind die
American Cyanamid Company Produkte CYDECTIN® und
VETDECTIN® flüssige Zusammensetzungen
in Neuseeland Lösungen,
welche unter Verwendung von Moxidectin technischem Material oder
Moxidectin technischem Konzentrat hergestellt werden. Diese beiden
kommerziellen Produkte haben hervorragende Stabilität, wie gut bekannt
ist.
-
Sowohl
CYDECTIN®,
als auch VETDECTIN® schließen ein
wirksames Material, Moxidectin, ein, welches durch das BHT stabilisiert
ist, welches ursprünglich
im technischen Material oder Konzentrat von Moxidectin vorhanden
ist, welches verwendet wird, um das kommerzielle Produkt herzustellen.
-
Es
ist daher überraschend,
dass, wenn dieses Moxidectin technische Material oder Konzentrat
verwendet wird, um eine anthelmintische Zusammensetzung herzustellen,
die Moxidectin mit einer anderen anthelmintischen Verbindung kombiniert,
geeignete Stabilität
des Moxidectins nicht erreicht wurde. Diese Schwierigkeit ist speziell
beobachtet worden, wenn die andere in der Zusammensetzung verwendete
anthelmintische Verbindung die unlösliche Verbindung Praziquantel
ist, welche in der Zusammensetzung als Suspension vorhanden ist.
Ohne Wunsch, durch dieses gebunden zu sein, scheint es, da die anderen
einzelnen Bestandteile in der Formulierung relativ Standard in der
Formulierungstechnik sind, dass es eine Wirkung des unlöslichen Praziquantels
sein kann, die das Moxidectin destabilisiert. Es ist ebenfalls möglich, dass
es eine Wirkung der Kombination von Bestandteilen ist, welche erforderlich
sind, um das Praziquantel in der Formu lierung in Suspension zu halten,
die diese destabilisierende Wirkung ergibt.
-
Um
Stabilität
von Moxidectin in geeigneten Graden zu erreichen (z.B. über 95%
für länger als
drei (3) Monate) ist es für
nötig befunden
worden, zusätzliche
Mengen eines Antioxidans wie BHT in die Formulierung einzuschließen. Eine
geeignete Menge an zusätzlichem
Antioxidans ist über
etwa 0,15% Antioxidans nach Gewicht der Gesamtzusammensetzung und
vorzugsweise unter etwa 5,0% nach Gewicht. Bevorzugter ist die Menge
an zugegebenem BHT nach Gewicht der Gesamtzusammensetzung zwischen
0,2% und 3,0% und bevorzugter zwischen etwa 0,2% und 0,5% nach Gewicht
der Zusammensetzung. Am meisten bevorzugt ist die Menge etwa 0,25%
nach Gewicht.
-
Es
wird hypothetisiert, dass, da andere antibiotische Verbindungen
in der 5541 Serie auch durch Antioxidantien wie BHT stabilisiert
werden können,
ihre Verwendung mit unlöslichen
Verbindungen wie Praziquantel ebenfalls zusätzliches Antioxidans erfordern
wird, um Stabilität
aufrechtzuerhalten. Ferner wird hypothetisiert, dass der Einschluss
von anderen unlöslichen
Anthelmintika, wie die unlöslichen
Benzimidazole, ebenfalls die Stabilität der antibiotischen Verbindung
beeinträchtigen
kann, wenn in Kombination verwendet.
-
Das
Antioxidans zur bevorzugten Verwendung in den Zusammensetzungen
gemäß der Erfindung
ist butyliertes Hydroxytoluol (BHT. Andere Antioxidantien könnten ebenfalls
jene einschließen,
welche in EP-329460 offenbart werden, wie jene, welche in der Lage
sind, mit freien Radikalen zu reagieren, einschließlich einem
C1-12-Alkylgallat, Benzylhydroxybenzoat,
butyliertem Hydroxyanisol, Chinonen und Salzen davon, Nodihydroguajaretsäure oder
Tocopherolen.
-
Es
ist bekannt, dass Verbindungen wie Zitronen- oder Phosphorsäure als
Synergist für
einige Antioxidantien wie butyliertes Hydroxyanisol (BHA) fungieren
können.
Es kann sein, dass es für
die Zusammensetzungen notwendig ist, sowohl das extra Antioxidans,
als auch Zitronensäure
einzuschließen,
um es den benötigten
Stabilitätsgraden
zu erlauben, erreicht zu werden. Vorzugsweise wird die Zusammensetzung
ebenfalls zwischen etwa 0,1% und 1,5% Gew./Vol. Zitronen- oder Phosphorsäure einschließen. Solche
Verbindungen sind üblicherweise
primär
als puffernder Wirkstoff vorhanden.
-
Die
Erfindung kann daher auch so gesehen werden, dass sie auf eine Methode
zum Herstellen einer stabilen Zusammensetzung gerichtet ist, welche
eine Antibiotikum 5541 Verbindung oder chemisches Derivat davon
(vorzugsweise ein Avermectin oder Milbemycin), mit einer anderen
anthelmintisch wirksamen Verbindung kombiniert, welche vorzugsweise
Praziquantel ist, wobei die Methode den Schritt der Zugabe von zwischen
etwa 0,15% und etwa 5,0% nach Gewicht der Gesamtzusammensetzung
eines Antioxidans einschließt, welches
vorzugsweise BHT ist. In einer bevorzugten Form wird die Methode
die Zugabe von Moxidectin durch Moxidectin technisches Material
(MTM) oder Konzentrat (MTC) einschließen und die Menge an zugegebenem BHT
wird zusätzlich
zum BHT sein, welches ursprünglich
im MTM oder MTC vorhanden ist. In einer weiteren bevorzugten Form
wird die Methode ebenfalls die Zugabe von Zitronensäure einschließen.
-
Wo
Zusammensetzungen gemäß der Erfindung
in der Human- oder Veterinärmedizin
oder in Landwirtschaft, Gartenbau oder Forstwirtschaft zu verwenden
sind oder zur Verwendung hergestellt werden, können sie ebenfalls einen oder
mehrere geeignete Träger
oder Arzneimittelträger
enthalten, wie nach Stand der Technik bekannt sein wird. Die Zusammensetzungen
sind vorzugsweise orale Trankzusammensetzungen, aber könnten auch
als injizierbare oder Futterzusatzstoffe formuliert werden, wie
nach Stand der Technik bekannt sein wird.
-
Beispiele
-
Die
folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung und schließen eine
bevorzugte Form der Erfindung ein. Das Moxidectin technische Konzentrat
(oder Moxidectin-Konzentrat), welches in den Beispielformulierungen
verwendet wird, enthält
0,49% BHT. Das Praziquantel ist in den Beispielformulierungen in
Suspension. Das Moxidectin ist in den Beispielformulierungen in
Lösung.
Die Beispiele sollten nicht als einschränkend angesehen werden. Beispiel
I Methode
zur Herstellung von oralem Moxidectin- und Praziquantel-Trank
Beispiel
II Moxidectin/Praziquantel orale Trankformulierunq
- * Passe pH an, falls außerhalb des Bereichs von 6,0–6,8 mit
Natriumcitrat/Zitronensäure-Puffer.
-
Beispiel III
-
Stabilitätsstudienberichts
oraler Moxidectin- und Praziquantel-Trank
-
Tabellen
1, 2 und 3 geben die Ergebnisse für Chargen 980213A, V02484/0
und V03307/0 an, gelagert in 100% HDPE bei 25°C. Jede Charge wurde gemäß der in
Beispielen I und II offenbarten Formulierung und Herstellungsmethode
hergestellt.
-
Tabelle
1. Charge Nr. 980213A, verpackt in 100% HDPE-Flaschen, Lagerung
bei 25°C
-
Tabelle
2. Charge Nr. V02484/0, verpackt in 100% HDPE-Flaschen, Lagerung
bei 25°C
-
Tabelle
3. Charge Nr. V03307/0, verpackt in 100% HDPE-Flaschen, Lagerung
bei 25°C
-
Diskussion
-
Der
Moxidectin-Gehalt dieser Formulierung variiert im Bereich von 94,4–108,0%
des Etikettenanspruchs (0,1% Gew./Vol.) für Realzeitstudie bei 25°C. Die annehmbare
Bandbreite von Ergebnissen für
Moxidectin-Konzentration ist 95–110%
vom Etikettenanspruch. Obwohl der Moxidectin-Gehalt unter der niedrigeren Spezifikation
bei 25°C
nach 12 Monaten für
Charge 980213A ist, legen die Ergebnisse für die anderen beiden Chargen
nahe, dass die niedrigere Spezifikation nicht nach 12 Monaten erreicht
werden wird, falls bei 25°C gelagert.
-
Der
Praziquantel-Gehalt für
diese Formulierung variiert im Bereich von 96,5–110,0% des Etikettenanspruchs
von 18,8 g/l für
die Realzeitstudie bei 25°C,
Umgebungsfeuchtigkeit. Die annehmbare Bandbreite von Ergebnissen
für die
Praziquantel-Konzentration ist 90–110% vom Etikettenanspruch.
Der Praziquantel-Gehalt liegt nicht unter der niedrigeren Spezifikation
bei 25°C
nach 12 Monaten.
-
Schlussfolgerung
-
Es
kann geschlossen werden, dass der in dieser Studie verwendete orale
Moxidectin- und Praziquantel-Trank eine Konzentration von Moxidectin
beibehalten hat, die oberhalb der niedrigeren Spezifikation bei
einer Lagerungstemperatur von 25°C
für einen
Zeitraum von 12 Monaten ist. Der Praziquantel-Gehalt ist für 12 Monate
innerhalb der Spezifikationsgrenzen bei 25°C beibehalten worden.
-
Beispiel IV
-
Dieses
Beispiel ist eine Vergleichsstudie einer gemäß der allgemeinen Methode von
Beispiel I hergestellten Formulierung, welche aber kein (anderes
als im Konzentrat vorhandenes) BHT einschließt.
Anmerkungen:
Passe Menge an zugegebenem Moxidectin an, falls Potenz von 30% Gew./Vol.
um mehr als 0,5% variiert.
-
Beispiel V
-
Die
Tabelle unten zeigt die Stabilitätsdaten
nach 3 Monaten bei einer Vielfalt an Temperaturen von der Zusammensetzung
gemäß Beispiel
IV. Beachte, dass die erste Zahl für jede Verpackungsart (also
Temperatur N/A) die Anfangszahl ist.
-
-
Diskussion
-
Wie
aus den Stabilitätsdaten
in Beispiel V ersichtlich ist, zeigt eine anthelmintische Kombinationszusammensetzung,
welche keine zusätzliche
Menge des Antioxidans BHT einschließt, einen deutlichen Verlust an
Moxidectin-Stabilität
nach 3 Monaten. Dies kann mit den in Beispiel III gezeigten Stabilitätsdaten
für die
anthelmintische Kombinationszusammensetzung einschließlich zusätzlichem
BHT kontrastiert werden, welche angemessene Stabilität nach 12
Monaten zeigt. Beispiel V zeigt ebenfalls, dass die einfache Gegenwart
von Zitronensäure
keine angemessene Stabilität
ergibt (Zitronensäure
ist in den Formulierungen von Beispiel IV vorhanden). Es kann sein,
dass die Zitronensäure
eine synergistische Wirkung auf das zusätzlich zugegebene BHT hat (siehe
Beispiele 1–3),
was angemessene Stabilität
ergibt.