DE69722580T2

DE69722580T2 - Neue stabile flüssige paracetamolmittel und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE69722580T2
Application number: DE69722580T
Authority: DE
Inventors: François DIETLIN; Danièle Fredj
Original assignee: SCR Pharmatop
Current assignee: SCR Pharmatop
Priority date: 1996-08-05
Filing date: 1997-08-05
Publication date: 2004-04-29
Anticipated expiration: 2017-08-06
Also published as: AP9801223A0; JPH11514013A; JP2010163462A; CA2233924C; PL326069A1; CN1133426C; NZ330136A; FR2751875A1; US6028222A; AU742576B2; RU2192249C2; KR19990063978A; ES2201316T3; HUP9901893A3; EP0858329B1; JP5122604B2; MX9802734A; OA10678A; HUP9901893A2; PL193104B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige stabile flüssige schmerzstillende Rezepturen auf der Basis von Paracetamol, das mit einem analgetischen Derivat kombiniert ist oder auch nicht.
Seit vielen Jahren und insbesondere durch einen Artikel von FAIRBROTHER J. E. mit dem Titel: Acetaminophen, erschienen in Analytical Profiles of Drug Substances (1974), Band 3, Seite 1–109, ist bekannt, dass Paracetamol in feuchtem Milieu und "a fortiori" gleichfalls, wenn es sich in wässeriger Lösung befindet, anfällig für eine Hydrolyse ist, wobei p-Aminophenol entsteht, das seinerseits anfällig für eine Zersetzung in Chinonimin ist. Die Geschwindigkeit der Zersetzung von Paracetamol steigt mit der Zunahme der Temperatur und im Licht.
Überdies ist die Instabilität von Paracetamol in wässeriger Lösung in Abhängigkeit von dem pH-Wert der Lösung bereits ausführlich beschrieben worden. So besitzt laut dem Artikel "Stability of aqueous solutions of N-acetyl-p-aminophenol" (KOSHY K. T. und LACH J. I., J. Pharm. Sci. 50 (1961), Seite 113-118) Paracetamol in wässeriger Lösung eine Instabilität, die sich vor allem in einer Hydrolyse sowohl in saurem Milieu als auch in alkalischem Milieu äußert. Diese Zersetzung ist bei einem pH-Wert nahe 6 minimal, wobei die Halbwertszeit der Zersetzung in diesem Fall 21,8 Jahre bei 25°C beträgt.
Die Anwendung des Anhenius-Gesetzes mittels der von diesen Autoren bestimmten spezifischen Reaktionskonstante führt zur Berechnung einer Zeit von etwa 19 Monaten bis zur Beobachtung eines 5%-igen Absinkens des Paracetamolgehalts einer bei 25°C und beim pH-Optimum aufbewahrten wässerigen Lösung. Unabhängig von der Hydrolyse erfährt das Paracetamol-Molekül eine weitere Art des Abbaus durch Bildung eines Chinonimins, das unter Entstehung von stickstoffhaltigen Polymeren polymerisieren kann.
Diese Polymere und vor allem die des N-Acetyl-p-benzochinonimins sind außerdem als toxischer Metabolit des Paracetamols beschrieben worden, insbesondere als cytotoxisch und hämolytisch. Der Abbau dieses Metaboliten in wässerigem Milieu ist noch komplexer und führt zur Entstehung von p-Benzochinon und Hydrochinon (D. DAHLIN, J. Med. Chem. 25 (1982), 885–886).
Beim gegenwärtigen Stand der Technik und hinsichtlich der Qualitätsanforderungen der pharmazeutischen Vorschriften ist die Stabilität von Paracetamol in wässeriger Lösung daher ungenügend und erlaubt nicht die Herstellung von injizierbaren flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzungen. Folglich ist die Entwicklung flüssiger pharmazeutischer, insbesondere injizierbarer, Formen von Paracetamol ohne Lösung geblieben.
Es sind einige Versuche durchgeführt worden, um die Zersetzung von Paracetamol in wässeriger Lösung zu begrenzen. So wird in einem Artikel mit dem Titel: Stabilisation by ethylenediamine tetraacetic acid of amid and other groups in drug compound (FOGG Q. G. und SUMMAN A. M., J. Clin. Pharm. Ther. 17 (1992), 107–109) angegeben, dass eine 0,19%ige wässerige Lösung von Paracetamol einen Gehalt an p-Aminophenol, Produkt der Hydrolyse des Paracetamols, aufweist, der nach einer Aufbewahrung von 120 Tagen in Dunkelheit 19,8% des anfänglichen Paracetamolgehalts erreicht. Die Zugabe von EDTA in einer Konzentration von 0,0075% begrenzt diese Zersetzung auf 7%. Überdies erzeugt die Destillation einer alkalischen Lösung von Paracetamol in Anwesenheit oder Abwesenheit von 1000 ppm Ascorbinsäure einen Gehalt an Ammoniak von 14%. Tatsächlich besitzt Ascorbinsäure zufriedenstellende Eigenschaften für eine solche Stabilisierung. Unter Einwirkung von starkem Licht produziert jedoch eine Lösung von Paracetamol, die 1000 ppm Ascorbinsäure enthält, dennoch Ammoniak mit einer Ausbeute von 98%. Dagegen begrenzt die Zugabe von EDTA (0,0075%) zu dieser Lösung die Zersetzung, wobei die Ammoniakausbeute 14% nicht überschreitet.
Der Literaturverweis Yan, Yaoxue Tongbao (1986) 21 (7), 387–389, beschreibt die Verwendung von Natriumbisulfit als Antioxidans in Lösungen von Paracetamol in Polyethylenglykol. Dieser Literaturverweis beschränkt sich auf den Gebrauch von Bisulfit für den Versuch, eine Stabilität der Paracetamollösung zu erreichen.
Es ist insbesondere die in dieser Veröffentlichung gemachte Aussage festzuhalten, gemäß der die Anwesenheit eines antioxidativen Mittels keine wesentliche Wirkung auf die Stabilität des Paracetamols hat, jedoch die Verfärbung der Lösung verhindern kann.
Trotz aller dieser Bestrebungen konnten keine flüssigen wässerigen Lösungen von Paracetamol und insbesondere keine injizierbaren Lösungen hergestellt werden, deren Stabilität gewährleistet werden kann.
Die vorliegende Erfindung hat zum Ziel, dieses Problem auf einfache und zufriedenstellende Weise zu lösen. Sie betrifft flüssige oxidationsbeständige pharmazeutische Zusammensetzungen auf der Basis von Paracetamol, wie sie in dem vorliegenden Anspruch 1 definiert sind. Sie sind dadurch gekennzeichnet, dass das wässerige Lösungsmittel durch das Durchblasen mit einem inerten Gas von Sauerstoff befreit ist, dass es aus Wasser oder einer Mischung besteht, die von Wasser und einem Polyalkohol oder einem in Wasser löslichen Alkanol gebildet wird, dass die Rezepturen außerdem ein antiradikalisches Mittel oder einen Fänger für freie Radikale enthalten und dass das besagte wässerige Lösungsmittel durch Zugabe eines Puffermittels auf einen pH-Wert im Bereich von 4 bis 8 eingestellt ist.
Erfindungsgemäß kann das wässerige Lösungsmittel Wasser sein oder auch aus wässerigen Mischungen bestehen, die Wasser und einen Polyalkohol wie Polyethylenglykol (PEG) 300, 400, 1000, 1540, 4000 oder 8000, Propylenglykol oder Tetraglykol enthalten. Es kann auch ein in Wasser lösliches Alkanol wie zum Beispiel Ethanol verwendet werden.
Die Stabilität dieser wässerigen Lösungen wird nicht allein durch die Wahl des Vehikels bedingt. Sie wird auch durch weitere Parameter wie die richtige Einstellung des pH-Werts, die Entfernung des in dem Vehikel gelösten Sauerstoffs und den Zusatz eines antiradikalischen Mittels oder Fängers für freie Radikale bestimmt.
Die Entfernung des gelösten Sauerstoffs erfolgt bequem durch das Durchblasen mit einem inerten Gas, vorzugsweise durch das Durchblasen mit Stickstoff.
Das geeignete antiradikalische Mittel wird unter den Derivaten der Ascorbinsäure, Derivaten, die mindestens eine Thiolgruppe tragen, und den linearen oder cyclischen Polyalkoholen ausgewählt.
Das Ascorbinsäurederivat ist vorzugsweise D- oder L-Ascorbinsäure, ein Alkalimetallascorbat, ein Erdalkalimetallascorbat oder auch ein in wässerigem Milieu löslicher Ester der Ascorbinsäure.
Der eine Thiolgruppe tragende Fänger für freie Radikale kann eine organische Verbindung der aliphatischen Reihe sein, die mit einer oder mehreren Thiolgruppen substituiert ist, wie Cystein, Acetylcystein, Thioglykolsäure und ihre Salze, Thiomilchsäure und ihre Salze, Dithiothreitol, reduziertes Glutathion, Thioharnstoff, α-Thioglycerin, Methionin und Mercaptoethansulfonsäure.
Der freie Radikale fangende Polyalkohol ist vorzugsweise ein linearer oder cyclischer polyhydroxylierter Alkohol wie Mannit, Sorbit, Inosit, Isosorbid, Glycerin, Glucose und die Propylenglykole.
Unter den Fängern für freie Radikale, deren Anwesenheit für die Stabilität des Paracetamols erforderlich ist, ist das zur Zeit bevorzugte Ascorbinsäurederivat das Natriumascorbat. Die bevorzugten Derivate mit Thiolgruppe sind Cystein, reduziertes Glutathion, N-Acetylcystein und Mercaptoethansulfonsäure.
Es kann sich als vorteilhaft erweisen, mehrere Fänger für freie Radikale zu kombinieren, soweit sie in Wasser löslich und untereinander kompatibel sind. Ein besonders vorteilhafter Fänger für freie Radikale ist Mannit, Glucose, Sorbit oder auch Glycerin. Sie können problemlos kombiniert werden.
Es kann von Vorteil sein, der Zubereitung ein oder mehrere Komplexbildner zuzusetzen, um eine bessere Stabilität des Moleküls zu gewährleisten, da der Wirkstoff empfindlich für die Anwesenheit von Metallspuren ist, die seine Zersetzung begünstigen können.
Die Chelatbildner sind zum Beispiel Nitrilotriessigsäure, Ethylendiamintetraessigsäure, Ethylendiamin-N,N'-diessig-N,N'-dipropionsäure, Ethylendiamintetraphosphonsäure, 2,2'-(Etylendiamin)dibuttersäure oder Ethylenglykol-bis-(diaminoethylether)-N,N,N',N'-tetraessigsäure und ihre Natrium- oder Calciumsalze.
Die Funktion des Chelatbildners wird auch sein, die gegebenenfalls vorhandenen divalenten Ionen (Kupfer, Zink, Cadmium) zu komplexieren, die während der Dauer der Lagerung einen ungünstigen Einfluss auf die Entwicklung der Form ausüben.
Das Gas, welches zum Durchblasen der Lösung verwendet wird, um den Sauerstoff auszutreiben, kann Stickstoff oder Kohlendioxid oder auch ein Edelgas sein. Das bevorzugte Gas ist Stickstoff.
Die Isotonie der Zubereitung kann durch Zugabe einer zweckmäßig gewählten Menge an Natriumchlorid, Glucose, Lävulose oder Kaliumchlorid oder Calciumchlorid oder Calciumgluconoglucoheptonat oder deren Mischungen erzielt werden. Das bevorzugte Isotonisierungsmittel ist Natriumchlorid.
Der verwendete Puffer ist ein Puffer, der mit einer dem Menschen injizierbaren Verabreichungsform kompatibel ist und dessen pH-Wert zwischen 4 und 8 eingestellt werden kann. Die bevorzugten Puffer sind Puffer auf der Basis von Alkalimetall- oder Erdalkalimetallacetaten oder -phosphaten. Der am meisten bevorzugte Puffer ist Natriumacetat/-hydrogenphosphat, das mit Salzsäure oder Natriumhydroxid auf den gewünschten pH-Wert eingestellt wurde. Die Konzentration dieses Puffers kann zwischen 0,1 und 10 mg/ml betragen. Die bevorzugte Konzentration bewegt sich innerhalb der Grenzen von 0,25 bis 5 mg/ml.
Überdies müssen die injizierbaren Zubereitungen steril sein und müssen durch Hitze sterilisierbar sein. Es ist bekannt, dass sich unter bestimmten Bedingungen Antioxidantien wie das Glutathion zersetzen können [FIALAIRE A. et al., J. Pharm. Biomed. Anal., Band 10, Nr. 6, S. 457–460 (1992)]. Das Ausmaß der Zersetzung von reduziertem Glutathion schwankt bei einer Hitzesterilisation zwischen 40 und 77%, je nach den eingehaltenen Temperaturbedingungen. Während solcher Sterilisationen ist es also zweckmäßig, geeignete Mittel zur Erhaltung der Integrität dieser Antioxidantien einzusetzen. Der Zusatz von Komplexbildnern zu wässerigen Lösungen hemmt die Zersetzung von Thiolderivaten wie Glutathion durch Hitze.
Die erfindungsgemäßen flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind vorzugsweise injizierbare Zusammensetzungen. Die Paracetamol-Konzentration der Lösung kann zwischen 2 mg/ml und 50 mg/ml betragen, wenn es sich um sogenannte "verdünnte" Lösungen handelt, dass heißt, Lösungen, die direkt zur intravenösen Infusion bereitstehen, und zwischen 60 mg/ml und 350 mg/ml, wenn es sich um sogenannte "konzentrierte" Lösungen handelt, dass heißt Lösungen, die entweder dazu bestimmt sind, direkt intravenös oder intramuskulär injiziert zu werden, oder dazu bestimmt sind, vor ihrer Verabreichung als langsame Infusion verdünnt zu werden. Die bevorzugten Konzentrationen liegen zwischen 5 und 20 mg/ml für die verdünnten Lösungen und zwischen 100 und 250 mg/ml für die konzentrierten Lösungen.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können außerdem einen weiteren Wirkstoff enthalten, der die Eigenwirkung des Paracetamols verstärkt.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können insbesondere ein zentrales Analgetikum wie zum Beispiel ein morphinhaltiges Analgetikum beinhalten.
Das morphinhaltige Analgetikum wird unter den extrahierten, halbsynthetischen oder synthetischen Morphinderivaten und den Piperidinderivaten der folgenden, jedoch nicht allumfassenden Liste ausgewählt: Buprenorphin, Ciramadol, Codein, Dextromoramid, Dextropropoxyphen, Hydrocodon, Hydromorphon, Ketobemidon, Levomethadon, Levorphanol, Meptazinol, Methadon, Morphin, Nalbuphin, Nicomorphin, Dizocin, Diamorphin, Dihydrocodein, Dipipanon, Methorphan, Dextromethorphan...
Die bevorzugten Morphinderivate sind Codeinsulfat oder Morphinhydrochlorid.
Die Konzentration an Codein oder an Codeinderivat, ausgedrückt in Codein-Base, beträgt zwischen 0,2 und 25% derjenigen des Paracetamols. Das bevorzugte Codeinderivat ist Codeinsulfat. Seine bevorzugte Konzentration liegt zwischen 0,5 und 15% derjenigen des Paracetamols.
Die Konzentration an Morphin oder an Morphinderivat, ausgedrückt in Morphin-Base, beträgt zwischen 0,05 und 5% derjenigen des Paracetamols. Das bevorzugte Morphinderivat ist Morphinhydrochlorid. Seine bevorzugte Konzentration liegt zwischen 0,5 und 15% derjenigen des Paracetamols.
Den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann auch ein entzündungshemmendes Mittel des NSAID-Typs und insbesondere ein Phenylessigsäurederivat zugesetzt sein. Ein Beispiel für solche Mittel ist Ketoprofen, Flurbiprofen, Tiaprofensäure, Niflumsäure, Diclofenac oder Naproxen.
Den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann auch ein antiemetisches Mittel zugesetzt sein, sei es ein Neuroleptikum mit zentraler Wirkung wie Haloperidol oder Chlorpromazin oder Metopimazin oder eines mit gastrokinetischer Wirkung wie Metochlopramid oder Domperidon oder auch ein serotoninerges Mittel.
Den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann auch ein antiepileptisches Medikament wie Natriumvalproat, Chlonazepam, Carbamazepin oder Phenytoin zugesetzt sein.
Man kann das Paracetamol auch mit einem Corticosteroid wie zum Beispiel Prednison, Prednisolon, Methylprednison, Dexamethason, Betametason oder einem ihrer Ester kombinieren.
Man kann das Paracetamol auch mit einem trizyklischen Antidepressivum wie Amitriptilin, Imipramin, Chlomipramin kombinieren.
Die Konzentrationen an Antiinflammatorika können von 0,100 g bis 0,500 g pro 1000 ml Zubereitung reichen.
Für die konzentrierten Lösungen
Die verwendete Menge an Wasser in Prozent ist vorzugsweise größer als 5% des Endvolumens und beträgt vorzugsweise zwischen 10 und 65%.
Die verwendete Menge an Propylenglykol in Prozent ist vorzugsweise größer als 5% und beträgt vorzugsweise zwischen 20 und 50%.
Das verwendete PEG ist vorzugsweise PEG 300, PEG 400, PEG 1000, PEG 1540 oder PEG 4000. Die verwendeten Konzentrationen liegen zwischen 10 und 60 Gew.-%. PEG 300 und PEG 400 werden stärker bevorzugt. Die bevorzugten Konzentrationen reichen von 20 bis 60%.
Die Konzentrationen an Ethanol reichen von 0 bis 30% des Endvolumens und betragen vorzugsweise 0 bis 20%.
Die verwendeten Konzentrationen an Tetraglykol überschreiten nicht 15%, um die maximalen Mengen, die täglich parenteral verabreicht werden können, nämlich 0,7 ml/kg Körpergewicht, zu berücksichtigen.
Die Konzentration an Glycerin variiert zwischen 0,5 und 5%, je nach der Viskosität des Milieus, die mit der Verabreichungsweise vereinbar ist.
Für die verdünnten Lösungen
Die verwendete Menge an Wasser in Prozent ist vorzugsweise größer als 20% des Endvolumens und beträgt vorzugsweise zwischen 25 und 100%.
Die verwendete Menge an Propylenglykol beträgt in Prozent vorzugsweise zwischen 0 und 10%.
Das verwendete PEG ist vorzugsweise PEG 300, PEG 400, PEG 4000. PEG 4000 wird bevorzugt. Die bevorzugten Konzentrationen reichen von 0 bis 10%.
Die verwendeten Konzentrationen an Tetraglykol überschreiten nicht 5%. Sie liegen vorzugsweise zwischen 0 und 4%.
Die verwendete Konzentration an Ascorbinsäure oder Ascorbinsäurederivat ist vorzugsweise höher als 0,05 mg/ml und beträgt stärker bevorzugt zwischen 0,15 mg/ml und 5 mg/ml. Tatsächlich können größere Mengen im Rahmen der Löslichkeit verwendet werden. Höhere Dosen an Ascorbinsäure oder Ascorbinsäurederivat werden dem Menschen zu vorbeugenden oder heilenden Zwecken verabreicht.
Die Konzentration an Thiolderivat beträgt zwischen 0,001% und 30% und stärker bevorzugt zwischen 0,005% und 0,5% für die verdünnten Lösungen und zwischen 0,1% und 20% für die konzentrierten Lösungen.
Der pH-Wert der Lösung wird vorzugsweise unter Berücksichtigung des Stabilitätsoptimums von Paracetamol in wässeriger Lösung eingestellt, das heißt auf einen pH-Wert von etwa 6,0.
Die so zubereitete Zusammensetzung kann in versiegelte Glasampullen oder in Glas-Stöpselflaschen oder in Flaschen aus einem Polymer wie Polyethylen oder in flexible Beutel aus Polyethylen, Polyvinylchlorid oder Polypropylen abgefüllt werden.
Die Zusammensetzung kann durch Hitzebehandlung, zum Beispiel 20 Minuten bei 121°C, oder auch durch sterilisierende Filtration sterilisiert werden. Die derzeit bevorzugten erfindungsgemäßen Zusammensetzungen weisen die folgenden Zusammensetzungen auf:
Konzentrierte Lösungen
Diese Lösung, die sich aus einem Lösungsmittelgemisch bestehend aus 30% Propylenglykol, 40% Polyethylenglykol 400 und 30% Wasser (Lösung Nr. 20) zusammensetzt, ermöglicht die Solubilisierung von etwa 200 mg/ml Paracetamol bei 20°C. Die Wahl einer Konzentration von 160 mg/ml ermöglicht die Vermeidung jeglicher Gefahr einer Rekristallisation, insbesondere bei niedriger Temperatur. Unter diesen Bedingungen enthält ein Volumen von 6,25 ml dieser Lösung 1000 mg Paracetamol.
Verdünnte Lösungen
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen finden ihre therapeutische Anwendung als Schmerzmedikament. Für schwache Schmerzen enthalten die Lösungen nur Paracetamol. Für heftigere Schmerzen enthalten die Lösungen außerdem ein morphinhaltiges Analgetikum. Überdies weisen die Paracetamollösungen antipyretische Eigenschaften auf.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken:
BEISPIEL 1
Ermittlung des optimalen Lösungsmittelgemisches
1.1 – Konzentrierte Lösungen
In Lösungsmittelgemische wurden steigende Mengen an Paracetamol eingebracht. Da die Geschwindigkeit, mit der sich Paracetamol löst, mit der Temperatur steigt, wurden die Solubilisierungsversuche in diesen unterschiedlichen Medien unter Erwärmung des Lösungsmittelgemisches auf 60°C durchgeführt. Nach dem völligen Lösen des Paracetamols wurden die Lösungen 72 Stunden bei 25°C und bei 4°C aufbewahrt.
Die erhaltenen Löslichkeiten sind in der nachstehenden Tabelle zusammengestellt:
Die Löslichkeit in den Lösungsmittelgemischen steigt nicht immer mit der Temperatur. Die Zugabe von Ethanol erhöht nicht die Löslichkeit.
Überdies ist aufgrund der Übersättigungserscheinungen, die in solchen Lösungen auftreten, insbesondere in den PEG-haltigen Medien, nach dem Abkühlen eine Verzögerung bei der Kristallisation zu beobachten. Unter diesen Bedingungen wurden die Lösungen 14 Tage lang bei 20°C gehalten, und es wurde dann bei den Lösungen, die nach diesem Zeitraum keine Kristalle aufwiesen, ein Paracetamolkristall zugesetzt, um das Auskristallisieren der möglicherweise übersättigten Lösungen auszulösen. Letzten Endes zeigte die Lösung Nr. 20 oder die Lösung Nr. 3 die höchste Löslichkeit an Paracetamol, je nach Temperatur zwischen 160 ml/ml und 170 mg/ml.
1.2 – Verdünnte Lösungen
In Lösungsmittelgemische, die auf 30°C gebracht worden waren, wurden Paracetamolmengen weit über der Löslichkeitsgrenze eingebracht. Nach Rühren und Abkühlen auf 20°C wurden die Lösungen filtriert. Der Gehalt dieser Lösungen an Paracetamol wurde durch Messen der Extinktion einer 1 : 200-Verdünnung des Filtrats bei 240 nm bestimmt.
Die Ergebnisse sind in den nachstehenden Tabellen dargestellt.
Die Anwesenheit von PEG erhöht die Löslichkeit des Paracetamols.
Es wurden die Löslichkeiten von Paracetamol in Gemischen aus PEG 4000 und einer 0,9%igen Natriumchlorid-Lösung in destilliertem Wasser mit Konzentrationen zwischen 0 und 7% in Abhängigkeit von der Temperatur bestimmt.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle dargestellt:
4.1 – Konzentrierte Lösung
Lösung 20, die 160 mg/ml Paracetamol enthielt und mit 1 N Natriumhydroxid oder Salzsäure auf einen pH-Wert von 6,0 eingestellt worden war, wurde mit Stickstoff durchblasen oder auch nicht. Fläschchen, die unter Stickstoff oder unter Luft mit 10 ml dieser Lösungen gefüllt, sorgfältig verstöpselt und gebördelt worden waren, wurden durch 20-minütiges Autoklavieren bei 121°C sterilisiert. Anschließend wurde durch Flüssigchromatographie der Prozentsatz an Sekundärpeaks in Bezug auf den Hauptpeak des Paracetamols sowie die Intensität der Rosafärbung durch Messen der Extinktion der Lösung mittels Absorptionsspektralphotometrie bei der Wellenlänge maximaler Absorption, d.h. 500 nm, gemessen.
Ergebnisse
Die unterschiedliche Färbung der Lösung unter Stickstoff ist somit sehr deutlich.
Um zu prüfen, ob die Paracetamollösungen mit 0% und 1% PEG in der Kälte klar bleiben, wurden die folgenden Lösungen hergestellt:
Nach 10 Tagen Aufbewahrung dieser Lösungen bei 4°C wies keine der getesteten Flaschen eine Kristallisation auf. Die Anwesenheit von PEG ist also nicht erforderlich zur Aufrechterhaltung der Klarheit der Lösung in dem untersuchten Zeitraum.
BEISPIEL II
Versuche zur Bestimmung der Art der Zersetzung von Paracetamol in Lösung
2.1 – Nachweis der Instabilität von Paracetamol in Lösung
Eine Lösung von Paracetamol in Wasser oder in der Lösung Nr. 20 färbt sich schnell rosa, wenn sie Licht ausgesetzt oder bei hoher Temperatur aufbewahrt wird. Bei 50°C tritt diese Verfärbung nach 2 Wochen auf. Diese Verfärbung äußert sich in einer Zunahme der Extinktion der Lösung bei einem Maximum von 500 nm. Laut dem weiter oben zitierten Artikel von FalRBROTHER kann die Einwirkung von Feuchtigkeit auf Paracetamol zu einer Hydrolyse in para-Aminophenol mit anschließender Oxidation führen, wobei eine Rosafärbung auftritt, die für die Bildung von Chinonimin charakteristisch ist.
2.2 – Art der Zersetzungsprodukte des Paracetamols
In den wässerigen oder teilweise wässerigen Lösungen findet man während der Aufbewahrung kein p-Aminophenol. Es bilden sich schnell farbige Verbindungen von blassrosa Tönung, wobei die Geschwindigkeit der Reaktion von der Temperatur und dem Licht abhängt. Im Laufe der Zeit steigt die Intensität der Färbung dieser Derivate und verändert sich hin zu braun.
Alles geschieht so, als ob die Zersetzung von Paracetamol, im Gegensatz zu dem, was in der Literatur angegeben wird, zunächst einen oxidativen Prozess benutzt, dann eine Hydrolyse. In dieser Hypothese könnte das Paracetamol mit einem in der Lösung enthaltenen Oxidans reagieren, zum Beispiel dem in der wässerigen Phase gelösten Sauerstoff. Dieser Mechanismus würde die Bildung von freien Radikalen mit sich bringen, welche molekulare Kupplungen ermöglichen, die für die Bildung von farbigen, sich von rosa zu braun verändernden Derivaten verantwortlich sind.
2.3 – Versuche zur Hemmung der Bildung radikalischer Verbindungen
Eine typische Reaktion, welche die Bildung freier Radikale mit sich bringt, wird durch die Zugabe einer wässerigen Lösung von 30% Wasserstoffperoxid und 62,5 mg/ml Kupfersulfat-Pentahydrat zu einer 1,25%igen wässerigen Lösung von Paracetamol ausgelöst. Innerhalb einiger Minuten erfolgt eine Farbreaktion von gelb zu dunkelbraun. Die Intensität der erhaltenen Färbung wird geringer, wenn man der Paracetamollösung vorher Fänger für freie Radikale oder Glycerin zusetzt. Die Intensität der Färbung hängt von der Art des zugesetzten Fängers für freie Radikale ab, und zwar in folgender Reihenfolge abnehmender Intensität: nur Paracetamol > Paracetamol + N-Acetylcystein > Paracetamol + Cystein > Paracetamol + Sorbit > Paracetamol + Mannit > Paracetamol + Glycerin.
BEISPIEL III
Stabilisierung von Paracetamol in Lösung durch Wahl eines optimal stabilisierenden pH-Werts
3.1 – Konzentrierte Lösung
Getestete Lösung
Lösung 20, die 160 ml/ml Paracetamol enthielt, wurde mit einer normalen Natriumhydroxid- oder Salzsäurelösung auf unterschiedliche pH-Werte eingestellt: apparenter pH-Wert zum effektiven pH-Wert nach 1 : 5-Verdünnung (in Klammern): 7,0 (5,8)–8,0 (6,7)–8,5 (7,1)–9,0 (7,5)–9,5 (8,0)–10,0 (8,5). Fläschchen, die unter Stickstoff mit 10 ml dieser Lösungen gefüllt, sorgfältig verstöpselt und gebördelt worden waren, wurden durch 20-minütiges Autoklavieren bei 121°C sterilisiert und dann in allen Fällen entweder 72 Stunden bei 105°C der Dunkelheit oder 264 Stunden bei 25°C der Strahlung eines aktinischen Lichts von 5000°K ausgesetzt.
Ergebnisse
Nach dem Autoklavieren weist nur die auf pH 10 eingestellte Lösung eine Rosafärbung auf. Nach 72-stündiger Aufbewahrung bei 105°C ist die Extinktion bei 500 nm sowie der Gehalt an Zersetzungsprodukten des Paracetamols im pH-Bereich zwischen 7,0 und 9,5 minimal. Nach Aufbewahrung im Licht wächst die Intensität der Färbung mit dem pH-Wert. Sie ist minimal bei pH 7,0 (effektiv 5,8).
Weder der Gehalt an Paracetamol noch der Gehalt an Zersetzungsprodukten werden von dem pH-Wert beeinflusst.
3.2 – Verdünnte Lösung
Getestete Lösung
Die verdünnte wässerige und gepufferte Lösung mit einem Paracetamolgehalt von 8 mg/ml wurde mittels einer Citronensäurelösung auf unterschiedliche pH-Werte eingestellt: pH 5,0–6,0–7,0.
Fläschchen, die unter Stickstoff mit 10 ml dieser Lösungen gefüllt, sorgfältig verstöpselt und gebördelt worden waren, wurden durch 20-minütiges Autoklavieren bei 121°C sterilisiert oder auch nicht und dann in allen Fällen 231 Stunden bei 70°C im Dunklen aufbewahrt.
Ergebnisse
Nach dem Autoklavieren weist nur die auf pH 7 eingestellte Lösung eine Rosafärbung auf. Nach der Aufbewahrung weist die gleiche Lösung die intensivste Rosafärbung auf. Bei pH 6,0 und 5,0 sind die Lösungen schwach gefärbt.
BEISPIEL IV
Stabilisierung von Paracetamol in Lösung durch Entfernung des Sauerstoffs mittels Durchblasen mit Stickstoff
4.2 – Verdünnte Lösung
Getestete Lösung
Die paracetamolhaltige verdünnte wässerige Lösung wurde mittels einer Citronensäurelösung auf einen pH-Wert von 6,0 eingestellt.
Fläschchen, die unter Stickstoff mit 10 ml dieser Lösungen gefüllt, sorgfältig verstöpselt und gebördelt worden waren, wurden 15 Stunden im Ofen bei 98°C gehalten.
Anschließend wurde durch Flüssigchromatographie der Prozentsatz an Sekundärpeaks in Bezug auf den Hauptpeak des Paracetamols sowie die Intensität der Rosafärbung durch Messen der Extinktion der Lösung mittels Absorptionsspektralphotometrie bei der Wellenlänge maximaler Absorption, d.h. 500 nm, gemessen.
Ergebnisse
Die Rosafärbung der unter Stickstoff abgefüllten Lösung ist erheblich geringer als die, welche man nach Sterilisation unter Stickstoff der ohne Stickstoff abgefüllten Lösung erhielt.
BEISPIEL V
Stabilisierung von Paracetamollösungen durch Zugabe von antiradikalischen Mitteln
5.1 – Konzentrierte Lösung
Die so hergestellten Lösungen wurden auf Fläschchen von 10 ml verteilt, die mittels eines Stopfens aus Brombutyl verstöpselt und mit einer Aluminiumkapsel verdeckelt wurden. Nach 20-minütigem Autoklavieren bei 121°C wurden die Fläschchen 48 Stunden entweder bei Raumtemperatur unter einem aktinischen Licht von 5500°K oder bei 70°C im Dunklen aufbewahrt. Es wurde das Auftreten einer eventuellen Färbung der Zubereitung untersucht.
Ergebnisse
5.2 – Verdünnte Lösung
Getestete Lösung
Die so hergestellten Lösungen wurden auf Fläschchen von 10 ml, 100 ml oder 80 ml verteilt, die mittels eines Stopfens aus Brombutyl verstöpselt und mit einer Aluminiumkapsel verdeckelt wurden. Es wurde die eventuelle Rosafärbung der Zubereitung untersucht.
Nach 20-minütigem Autoklavieren bei 121°C wurden die Fläschchen 48 Stunden entweder bei Raumtemperatur unter einem aktinischen Licht von 5500°K oder bei 70°C im Dunklen aufbewahrt (Formulierung A).
Nach 7-minütigem Autoklavieren bei 124°C wurden die Fläschchen 48 Stunden bei Raumtemperatur im Dunklen aufbewahrt. (Formulierungen B und C). Es wurde die eventuelle Rosafärbung der Zubereitung untersucht, und es wurde eine quantitative Bestimmung des Paracetamols sowie des Radikalfängers vorgenommen, wenn es sich um ein Thiolderivat handelte.
Ergebnisse
BEISPIEL VI
Stabilisierung von Paracetamollösungen, die ein Morphinderivat enthalten, durch Zugabe eines Fängers für freie Radikale
6.1 – Konzentrierte Lösung
Getestete Lösungen
Die so hergestellten Lösungen wurden auf Fläschchen von 10 ml verteilt, die mittels eines Stopfens aus Brombutyl verstöpselt und mit einer Aluminiumkapsel verdeckelt wurden. Nach 20-minütigem Autoklavieren bei 121°C wurden die Fläschchen 48 Stunden entweder bei Raumtemperatur unter einem aktinischen Licht von 5500°K oder bei 70°C im Dunklen aufbewahrt. Es wurde das Auftreten einer eventuellen Färbung der Zubereitung untersucht.
Ergebnisse
6.2 – Verdünnte Lösung
Getestete Lösungen
Die so hergestellten Lösungen wurden auf Fläschchen von 10 ml verteilt, die mittels eines Stopfens aus Brombutyl verstöpselt und mit einer Aluminiumkapsel verdeckelt wurden. Nach 20-minütigem Autoklavieren bei 121°C wurden die Fläschchen 48 Stunden entweder bei Raumtemperatur unter einem aktinischen Licht von 5500°K oder bei 70°C im Dunklen aufbewahrt. Es wurde das Auftreten einer Färbung der Zubereitung untersucht.
Mit der Lösung, die keinen Fänger für freie Radikale enthielt, und mit der Lösung, die 0,5 mg/ml Cysteinhydrochlorid als antiradikalisches Mittel enthielt, wurde unmittelbar nach der Autoklavierung eine quantitative Bestimmung des Paracetamols und des Codeins durch Hochleistungsflüssigchromatographie vorgenommen und mit den gleichen, nicht-autoklavierten Lösungen verglichen.
Ergebnisse über das Aussehen der Lösungen
Es ist somit einerseits das fehlende Auftreten einer Färbung und andererseits eine vollkommene Wirkstofferhaltung nach Hitzesterilisation feststellbar.
BEISPIEL VII
Biologische Verträglichkeit der Zubereitung
7.1 – Hämatologische Verträglichkeit
Getestete Lösung
Der pH-Wert dieser Lösung wurde nicht eingestellt. Der apparente pH-Wert beträgt 7,6, das entspricht einem effektiven pH-Wert von 6,5.
Menschliches Vollblut wurde mit einem gleichen Volumen der getesteten Lösung inkubiert. Alle 10 Minuten wurden 2 ml der Mischung entnommen und 5 Minuten bei 5000 UpM zentrifugiert. 100 μl des Überstands wurden in 1 ml destilliertem Wasser verdünnt. Es wurde die Extinktion dieser Lösung gegen Wasser bei 540 nm, der Wellenlänge des Absorptionsmaximums von Hämoglobin, bestimmt.
Die Untersuchung wurde vergleichend an einer Negativprobe (physiologisches Serum) und einer Positivprobe (reines Wasser für Injektionszwecke) durchgeführt.
Ergebnisse
Die Extinktionen der verschiedenen Lösungen nach unterschiedlichen Inkubationszeiten sind in der nachstehenden Tabelle angeführt:
Es ist keine hämolytische Wirkung erkennbar.
7.2 – Muskelverträglichkeit
Getestete Lösung
Der pH-Wert dieser Lösung wurde nicht eingestellt. Der apparente pH-Wert beträgt 7,6.
Sprague-Dawley-Ratten, die zwischen 260 g und 450 g wogen, wurden durch eine ip-Injektion von Ethylcarbamat (2 ml/kg 50%ige wässerige Lösung) anästhesiert. Der Musculus extensor digitorum longus wurde vom Hinterbein, dem rechten oder linken, abgelöst und in ein Puffermedium eingebracht, das der folgenden Zusammensetzung entsprach:
Der Muskel wurde provisorisch auf einem Brett befestigt und durch die Sehnen gehalten. Das zu untersuchende Produkt wurde in einer Menge von 15 μl mittels einer Hamilton-Spritze Nr. 702 von 25 μl Fassungsvermögen injiziert. Der Muskel wurde anschließend auf einem Gitter angeordnet und in die Pufferlösung getaucht, die bei gleichzeitigem Durchblasen mit Carbogen während der gesamten Inkubationsdauer auf 37°C gehalten wurde. Alle 30 Minuten wurden die Muskeln in ein Röhrchen mit frischem Puffer von 37°C eingeführt. Der Vorgang wurde viermal wiederholt. Die inkubierte Pufferlösung wurde zur Bestimmung der Aktivität der Kreatinkinase analysiert.
Die Untersuchung wurde vergleichend durchgeführt mit:

– nur Muskel, nicht injiziert (Leerprobe)
– nur Nadel (Einführen der Nadel ohne Injektion des Produkts)
– physiologischem Serum
– Triton X-100-Lösung (Positivprobe)
– Lösung 20
– Lösung 20 + Paracetamol 160 mg/ml

Die quantitative Bestimmung der Kreatinkinase erfolgte an einem Automaten HITACHI 704 mittels des Reagenzienkits Enzyline CK NAC optimisé 10 (Biomérieux).
Ergebnisse
Die Aktivitäten der Kreatinkinase (IU/I) in den verschiedenen Lösungen nach unterschiedlichen Inkubationszeiten sind in der nachstehenden Tabelle angeführt:
Es sind keine Nekroseerscheinungen bei den erfindungsgemäßen Lösungen feststellbar, wobei die Unterschiede zwischen den kumulierten Ergebnissen bei der Trägerlösung nicht signifikant sind.

Claims

Flüssige, gegen Oxidation stabile Rezepturen auf der Basis von Paracetamol in einem wässrigen Lösungsmittel, dadurch gekennzeichnet, dass das wässrige Lösungsmittel durch das Durchblasen mit inertem Gas von Sauerstoff befreit ist; dass es aus Wasser oder einer Mischung besteht, die aus Wasser und Polyalkohol oder einem in Wasser löslichen Alkohol besteht; dass die Rezepturen unter anderem ein antiradikalisches Mittel oder einen Fänger für freie Radikale enthalten und dass das besagte wässrige Lösungsmittel einen durch die Zugabe einer Pufferlösung angepassten pH-Wert im Bereich von 4 bis 8 aufweist.
Flüssige Rezepturen auf der Basis von Paracetamol gemäß Anspruch 1, bei denen die zugegebene Pufferlösung einen pH in der Größenordnung von 6,0 ergibt.
Flüssige, stabile Rezepturen auf der Basis von Paracetamol gemäß Anspruch 1, bei denen der Fänger für freie Radikale aus Derivaten der Ascorbinsäure, organischen Verbindungen, die Träger wenigstens einer Thiolgrupppe sind, und Polyalkoholen ausgesucht wird.
Flüssige, stabile Rezepturen auf der Basis von Paracetamol gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 3, bei denen die Derivate der Ascorbinsäure aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus D-Ascorbinsäure, L-Ascorbinsäure, Ascorbaten der Alkalimetalle, Ascorbaten der Erdalkalimetalle und in wässrigem Milieu löslichen Estern der Ascorbinsäure gebildet wird.
Flüssige, stabile Rezepturen auf der Basis von Paracetamol gemäß Anspruch 1, bei denen die organische Verbindung, die Träger wenigstens einer Thiolgrupppe ist, aus den Verbindungen der aliphatischen und cyclischen Reihe ausgewählt wird, die eine oder mehrere Thiolgruppen aufweisen.
Flüssige, stabile Rezepturen auf der Basis von Paracetamol gemäß Anspruch 1 und Anspruch 3, bei denen die Verbindung, die Träger wenigstens einer Thiolgrupppe ist, aus der Gruppe ausgesucht wird, die aus Thiolglykolsäure, Thiomilchsäure, Dithiothreitiol, reduziertem Gluthathion, Thioharnstoff, Alpha-Thioglycerol, Cystein, Acetylcystein, und schwefelsaurem Mercaptoethanol gebildet wird.
Flüssige, stabile Rezepturen auf der Basis von Paracetamol gemäß Anspruch 3, bei denen der Polyalkohol ein aliphatischer polyhydroxylierter Alkohol mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen ist.
Flüssige, stabile Rezepturen auf der Basis von Paracetamol gemäß Anspruch 3 und Anspruch 7, bei denen der Polyalkohol ein linearer oder cyclischer Zucker, ein Glucitol, mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, der aus Mannazucker, Sorbitol, Inositol, Glukose und Glyzerin ausgesucht wird.
Flüssige, stabile Rezepturen auf der Basis von Paracetamol gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie unter anderem wenigstens einen Komplexbildner enthalten.
Flüssige, stabile Rezepturen auf der Basis von Paracetamol gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, bei denen für die verdünnten Lösungen die Konzentration von Paracetamol zwischen 2 mg und 50 mg/ml variiert.
Flüssige, stabile Rezepturen auf der Basis von Paracetamol gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, bei denen für die konzentrierten Lösungen die Konzentration von Paracetamol zwischen 60 mg und 350 mg/ml variiert.
Flüssige, stabile Rezepturen auf der Basis von Paracetamol gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, bei denen bei der Herstellung ein berechnete Menge Isotonisierungsmittel hinzugefügt wird.
Flüssige, stabile Rezepturen auf der Basis von Paracetamol gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie parenteral verabreicht werden und dass man die Lösungen durch Hitze sterilisiert.
Flüssige, stabile Rezepturen auf der Basis von Paracetamol gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie unter anderem ein schmerzstillendes Mittel mit zentraler Wirksamkeit, wie zum Beispiel Morphin enthaltende Analgetika, beinhalten.
Flüssige, stabile Rezepturen auf der Basis von Paracetamol gemäß Anspruch 14, bei denen das Morphin enthaltende Analgetika ein extrahiertes, halbsynthetisches oder synthetisches Morphinderivat, ein Derivat des Phenylpiperidin, ein Derivat der Nipecoticsäure, ein Phenylcyclohexanol oder ein Derivat der Phenylazepine ist.
Flüssige, stabile Rezepturen auf der Basis von Paracetamol gemäß Anspruch 14 und Anspruch 15, bei denen das Morphin enthaltende Analgetika in einer Dosis vorliegt, die zwischen 0.05 und 5% des Paracetamols für den Fall, dass es sich um Morphin handelt, und zwischen 0,2 bis 2,5% für den Fall, dass es sich um Codein handelt, variiert.
Flüssige, stabile Rezepturen auf der Basis von Paracetamol gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie unter anderem einen entzündungshemmenden Stoff vom Typ Phenylacetat enthalten.
Flüssige, stabile Rezepturen auf der Basis von Paracetamol gemäß Anspruche 17, dadurch gekennzeichnet, dass der entzündungshemmende Stoff Ketoprofen ist.
Flüssige, stabile Rezepturen auf der Basis von Paracetamol gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie unter anderem ein Mittel gegen Erbrechen enthalten.
Flüssige, stabile Rezepturen auf der Basis von Paracetamol gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie unter anderem ein Mittel gegen Epilepsie enthalten.
Flüssige, stabile Rezepturen auf der Basis von Paracetamol gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie unter anderem Corticosteroid enthalten.
Flüssige, stabile Rezepturen auf der Basis von Paracetamol gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie unter anderem ein tricyclisches Antidepressiva enthalten.