CN103260616B - 对乙酰氨基酚的稳定化剂 - Google Patents

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Abstract

一种水性组合物中的对乙酰氨基酚的稳定化剂，其中，含有甘氨酸。进一步含有选自由亚硫酸钠、亚硫酸钾和焦亚硫酸钾组成的组中的至少一种亚硫酸盐类时更有效。稳定化包括析出抑制。

Description

对乙酰氨基酚的稳定化剂
技术领域
本发明涉及含有对乙酰氨基酚的水性组合物、水性组合物中的对乙酰氨基酚的稳定化剂以及水性组合物中的对乙酰氨基酚的稳定化方法。
背景技术
对乙酰氨基酚(paracetamol)是对氨基苯酚类解热镇痛剂，广泛用于头痛、肌肉痛、月经痛、牙痛等的镇痛或者急性上呼吸道炎症的解热、镇痛等。对乙酰氨基酚通常以片剂、糖浆剂等形式经口施用。
但是，对乙酰氨基酚在水溶液中不稳定，水解后着色成橙色至褐色。
进行了各种提高对乙酰氨基酚在水溶液中的稳定性的尝试，例如，专利文献1中公开了通过向含有对乙酰氨基酚的水性组合物中添加焦亚硫酸钠等焦亚硫酸盐来提高对乙酰氨基酚的稳定性的技术。
另外，专利文献2中公开了：向含有对乙酰氨基酚的水溶液中添加甘露醇、山梨醇、肌醇等多元醇作为游离自由基捕集剂时，能够抑制水溶液的着色。
但是，专利文献1、2的方法，在实际应用中无法使对乙酰氨基酚充分稳定化。
另外，专利文献3中公开了：在对乙酰氨基酚中配合甘氨酸时，解热作用提高。
另外，专利文献4中公开了：氨基乙酸(甘氨酸)会提高作为非甾类解热镇痛剂的布洛芬的解热镇痛作用。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2004-269363号
专利文献2：日本特开2010-163462号
专利文献3：日本特开2004-123712号
专利文献4：日本特开平8-34728号
发明内容
发明所要解决的问题
本发明的主要课题在于，提供实际应用中能够使对乙酰氨基酚充分稳定化的稳定化剂和稳定化方法、以及含有实际应用中充分稳定化了的对乙酰氨基酚的水性组合物。
用于解决问题的方法
本发明人为了解决上述问题而反复进行了深入研究，得到了以下见解。
(i)在含有对乙酰氨基酚的水性组合物中添加甘氨酸时，能够使对乙酰氨基酚长期保持极为稳定的状态。具体而言，能够抑制该组合物的着色、在组合物中的析出以及对乙酰氨基酚类似物的生成。
(ii)进一步添加亚硫酸盐类时，对乙酰氨基酚的稳定性进一步提高。
本发明基于上述见解而完成，提供以下的对乙酰氨基酚的稳定化剂、对乙酰氨基酚的稳定化方法和水性组合物。
第1项.一种水性组合物中的对乙酰氨基酚的稳定化剂，其中，含有甘氨酸。
第2项.如第1项所述的稳定化剂，其中，还含有亚硫酸盐类。
第3项.如第2项所述的稳定化剂，其中，亚硫酸盐类为选自由亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和焦亚硫酸钾组成的组中的至少一种。
第4项.如第1～3项中任一项所述的稳定化剂，其中，水性组合物为注射剂。
第5项.如第1～4项中任一项所述的稳定化剂，其中，稳定化为析出抑制。
第6项.一种对乙酰氨基酚的稳定化方法，其中，向含有对乙酰氨基酚的水性组合物中添加甘氨酸。
第7项.如第6项所述的稳定化方法，其中，进一步添加亚硫酸盐类。
第8项.如第7项所述的稳定化方法，其中，亚硫酸盐类为选自由亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和焦亚硫酸钾组成的组中的至少一种。
第9项.如第6～8项中任一项所述的稳定化方法，其中，水性组合物为注射剂。
第10项.如第6～9项中任一项所述的稳定化方法，其中，稳定化为析出抑制。
第11项.一种水性组合物，其中，含有对乙酰氨基酚、甘氨酸和亚硫酸盐类。
第12项.如第11项所述的水性组合物，其中，亚硫酸盐类为选自由亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和焦亚硫酸钾组成的组中的至少一种。
第13项.如第11或12项所述的水性组合物，其中，pH为4～7。
第14项.如第11～13项中任一项所述的水性组合物，其为注射剂。
第15项.甘氨酸在制造水性组合物中的对乙酰氨基酚的稳定化剂中的应用。
第16项.用于使水性组合物中的对乙酰氨基酚稳定化的甘氨酸。
发明效果
通过将含有甘氨酸的本发明的稳定化剂添加到含有对乙酰氨基酚的水性组合物中，能够有效地使对乙酰氨基酚稳定化。具体而言，即使将该水性组合物在较高温度下长期保存，也能够有效地抑制水性组合物的着色、对乙酰氨基酚类似物(例如对乙酰氨基酚分解物)在水性组合物中的生成和在水性组合物中的析出。由此，使含有对乙酰氨基酚的水性制剂的保存变得容易，并且开辟了开发新剂型的道路。
具体实施方式
以下对本发明进行详细说明。
(I)稳定化剂
本发明的对乙酰氨基酚的稳定化剂含有甘氨酸作为有效成分。稳定化包括着色抑制、对乙酰氨基酚类似物的生成抑制、析出抑制等。即，本发明的对乙酰氨基酚的稳定化剂包含对乙酰氨基酚的着色抑制剂、对乙酰氨基酚类似物的生成抑制剂、析出抑制剂等。作为对乙酰氨基酚的着色的原因，认为是氧化、水解等。另外，对乙酰氨基酚类似物包含对乙酰氨基酚分解物。另外，从抑制对乙酰氨基酚的着色的观点出发，本发明的稳定化剂也抑制含有对乙酰氨基酚的水性组合物的着色。
对乙酰氨基酚
对乙酰氨基酚(N-(4-羟基苯基)乙酰胺)收载于第15次修订的日本药典中，可以购买市售品。
水性组合物中的对乙酰氨基酚的浓度例如可以设定为约0.1重量/体积%～约5重量/体积%，优选约0.1重量/体积%～约2重量/体积%。
甘氨酸
以甘氨酸作为有效成分的本发明的稳定化剂，可添加到含有对乙酰氨基酚的水性组合物中使用。作为含有对乙酰氨基酚的水性组合物，可以优选列举注射剂。
甘氨酸的使用量为使添加有甘氨酸的水性组合物中的甘氨酸浓度达到约0.01重量/体积%以上的量时，能够充分得到本发明的效果。其中，优选使水性组合物中的甘氨酸浓度达到约0.01重量/体积%～约20重量/体积%的量，更优选使水性组合物中的甘氨酸浓度达到约0.01重量/体积%～约5重量/体积%的量，进一步优选使水性组合物中的甘氨酸浓度达到约0.05重量/体积%～约2重量/体积%的量，更进一步优选使水性组合物中的甘氨酸浓度达到约0.1重量/体积%～约1重量/体积%的量。另外，甘氨酸的使用量相对于对乙酰氨基酚1重量份优选为约0.01重量份～约5重量份，更优选为约0.05重量份～约2重量份，进一步优选为约0.1重量份～约1重量份。甘氨酸的使用量为上述范围时，能够使对乙酰氨基酚充分稳定化。另外，甘氨酸的使用量为上述范围时，甘氨酸在水性组合物中充分溶解。
亚硫酸盐类
本发明的稳定化剂优选进一步含有亚硫酸盐类，由此，能够更有效地使水性组合物中的对乙酰氨基酚稳定化。
亚硫酸盐类包含亚硫酸盐、亚硫酸氢盐和焦亚硫酸盐。作为盐，可以列举钠盐、钾盐。其中，优选亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钾。亚硫酸盐类可以单独使用一种或者组合使用两种以上。亚硫酸盐类可以购买市售品。
亚硫酸盐类的使用量、即亚硫酸盐类在水性组合物中的添加量，优选为使水性组合物中的亚硫酸盐类的浓度达到约0.01重量/体积%～约0.1重量/体积%的量，更优选为使水性组合物中的亚硫酸盐类的浓度达到约0.03重量/体积%～约0.1重量/体积%的量，进一步优选为使水性组合物中的亚硫酸盐类的浓度达到约0.03重量/体积%～约0.05重量/体积%的量。另外，亚硫酸盐类的使用量相对于对乙酰氨基酚1重量份优选为约0.01重量份～约0.1重量份，更优选为约0.03重量份～约0.1重量份，进一步优选为约0.03重量份～约0.05重量份。亚硫酸盐类的使用量为上述范围时，能够使对乙酰氨基酚充分稳定化。另外，亚硫酸盐类的使用量为上述范围时，亚硫酸盐类在水性组合物中充分溶解。
等张化剂
另外，本发明的稳定化剂可以含有等张化剂。
作为等张化剂，可以列举：海藻糖、葡萄糖、果糖、蔗糖等糖、木糖醇、山梨醇、肌醇、甘露醇、赤藓糖醇等糖醇、氯化钠等。
等张化剂的使用量、即等张化剂在水性组合物中的添加量为能够实现等张化的目的的量，本领域技术人员可以根据等张化剂的种类适当确定。
(II)水性组合物
本发明的水性组合物含有对乙酰氨基酚、甘氨酸和亚硫酸盐类。对乙酰氨基酚、甘氨酸和亚硫酸盐类的种类和使用量如前所述。另外，本发明的水性组合物优选进一步含有上述等张化剂。等张化剂的种类和使用量如前所述。
pH
本发明的水性组合物的pH优选为约4～约7，更优选为约5～约6，进一步优选为约5。水性组合物的pH为上述范围时，能够有效地使对乙酰氨基酚稳定化。
水性组合物的pH可以使用NaOH、KOH、HCl、H3PO4等无机化合物、以及柠檬酸、苹果酸、酒石酸、乳酸等有机酸来进行调节。其中，优选有机酸，更优选柠檬酸。
剂型
本发明的水性组合物通常制成医药组合物或医药部外品组合物。作为剂型，可以列举：经口施用剂(乳剂、液剂、悬浊剂、糖浆剂、凝胶剂等)、注射剂、外用剂(液剂、悬浊剂、乳剂、凝胶剂、搽剂、洗剂等)。其中，优选注射剂。
经口施用剂通过将含有甘氨酸的上述有效成分溶解或分散在水、乙醇、甘油、单糖浆或它们的混合溶液等中来制备。这些制剂中可以添加有甜味料、防腐剂、缓冲剂、增香剂、着色剂等添加剂。
注射剂可以通过将含有甘氨酸的上述有效成分溶解或分散在注射用蒸馏水或生理用食盐水等中来得到。注射剂中可以添加有缓冲剂、稳定化剂、无痛化剂、防腐剂等添加剂。
外用剂可以通过将含有甘氨酸的上述有效成分配合到适当的基剂中来制备。作为基剂，可以列举：海藻酸钠、明胶、玉米淀粉、凝结多糖、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、黄原胶、卡拉胶、甘露聚糖、琼脂糖、糊精、羧甲基淀粉、聚乙烯醇、聚丙烯酸钠、甲基乙烯基醚-马来酸酐共聚物、聚乙烯醚、聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙烯聚合物、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、普鲁兰多糖等聚合物类；白色蜡、黄色蜡、石蜡、地蜡、微晶蜡等烃类；凝胶化烃(例如，商品名プラスチベース，リストルマイヤーズスクイ公司制造)；硬脂酸等高级脂肪酸；鲸蜡醇、辛基十二烷醇、硬脂醇等高级醇；聚乙二醇(例如，マクロゴール4000等)；丙二醇、甘油、二丙二醇、1,3-丁二醇、浓甘油等多元醇；单油酸酯、硬脂酸甘油酯等脂肪酸酯类；磷酸缓冲液等。此外，还可以添加有溶解辅助剂、无机填充剂、保湿剂、防腐剂、增稠剂、抗氧化剂、清凉化剂等添加剂。
本发明的水性组合物中，基剂和添加剂可以分别单独使用一种或者组合使用两种以上。
另外，本发明中，“水性组合物”是指含有水的组合物，水的含量相对于组合物的总量优选为约20体积/体积%以上，更优选为约50体积/体积%以上，进一步优选为约90体积/体积%以上。
(III)稳定化方法
本发明包括向含有对乙酰氨基酚的水性组合物中添加甘氨酸的对乙酰氨基酚的稳定化方法。稳定化包括对乙酰氨基酚的着色抑制、对乙酰氨基酚类似物的生成抑制、析出抑制等。
该方法的详细情况如对于本发明的稳定化剂进行的说明所述，简单来说，水性组合物中的对乙酰氨基酚的浓度例如可以设定为约0.1重量/体积%～约5重量/体积%，优选约0.1重量/体积%～约2重量/体积%。
甘氨酸在水性组合物中的添加量为使添加有甘氨酸的水性组合物中的甘氨酸浓度达到约0.01重量/体积%以上的量时，能够充分得到本发明的效果。其中，优选使水性组合物中的甘氨酸浓度达到约0.01重量/体积%～约20重量/体积%的量，更优选使水性组合物中的甘氨酸浓度达到约0.01重量/体积%～约5重量/体积%的量，进一步优选使水性组合物中的甘氨酸浓度达到约0.05重量/体积%～约2重量/体积%的量，更进一步优选使水性组合物中的甘氨酸浓度达到约0.1重量/体积%～约1重量/体积%的量。另外，甘氨酸的使用量相对于对乙酰氨基酚1重量份优选为约0.01重量份～约5重量份，更优选为约0.05重量份～约2重量份，进一步优选为约0.1重量份～约1重量份。甘氨酸的使用量为上述范围时，能够使对乙酰氨基酚充分稳定化。另外，甘氨酸的使用量为上述范围时，甘氨酸在水性组合物中充分溶解。
本发明方法中，优选在向含有对乙酰氨基酚的水性组合物中添加甘氨酸的基础上添加亚硫酸盐类，由此，能够更有效地使对乙酰氨基酚稳定化。
亚硫酸盐类包含亚硫酸盐、亚硫酸氢盐和焦亚硫酸盐。作为盐，可以列举钠盐、钾盐。其中，优选亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钾。亚硫酸盐类可以单独使用一种或者组合使用两种以上。
亚硫酸盐类在水性组合物中的添加量，优选为使水性组合物中的亚硫酸盐类的浓度达到约0.01重量/体积%～约0.1重量/体积%的量，更优选为使水性组合物中的亚硫酸盐类的浓度达到约0.03重量/体积%～约0.1重量/体积%的量，进一步优选为使水性组合物中的亚硫酸盐类的浓度达到约0.03重量/体积%～约0.05重量/体积%的量。另外，亚硫酸盐类的使用量相对于对乙酰氨基酚1重量份优选为约0.01重量份～约0.1重量份，更优选为约0.03重量份～约0.1重量份，进一步优选为约0.03重量份～约0.05重量份。亚硫酸盐类的使用量为上述范围时，能够使对乙酰氨基酚充分稳定化。另外，亚硫酸盐类的使用量为上述范围时，亚硫酸盐类在水性组合物中充分溶解。
水性组合物通常制成医药组合物或医药部外品组合物。作为剂型，可以列举：经口施用剂(乳剂、液剂、悬浊剂、糖浆剂、凝胶剂等)、注射剂、外用剂(液剂、悬浊剂、乳剂、凝胶剂、搽剂、洗剂等)。其中，优选注射剂。
实施例
以下示出实施例对本发明更详细地进行说明，但本发明不限于这些实施例。
(1)高温高压下的稳定性
在121℃下对含有后述的表1所示浓度的甘氨酸、1重量/体积%对乙酰氨基酚、5重量/体积%木糖醇和适量的磷酸且pH为5的水性组合物进行1小时的热处理，目视观察色调(着色的程度)和析出的有无。
另外，通过HPLC测定对乙酰氨基酚类似物的浓度。HPLC条件如下。
<HPLC条件>
通过使用第15次修订的日本药典解说书中的对乙酰氨基酚的纯度试验(类似物)中记载的液相色谱法来实施分析。即，通过使用十八烷基硅胶柱、以及含有磷酸二氢钾溶液并一起混合甲醇而得到的流动相的HPLC，利用自动积分法对各溶液测定225nm检测波长下的各峰面积，计算出类似物的总面积相对于总峰面积的比例[类似物总量(%)]。
将结果示于下表1中。
表1
＜各浓度的甘氨酸在高温高压下(121℃、1小时后)的稳定性＞
本说明书的各表中的符号或数值的含义如下所述。
色调：+++深褐色、++稍深的褐色、+浅褐色、±几乎不着色、-不着色
析出：+有析出、-无析出
类似物总量(%)：类似物的总面积相对于总峰面积的比例(%)
(2)在苛刻条件下长期保存时的稳定性
制备下述的各含有对乙酰氨基酚的水溶液，高压蒸汽灭菌(121℃、20分钟)后，在60℃下保存21天，目视观察色调(着色的程度)和析出的有无。另外，通过HPLC测定对乙酰氨基酚类似物的浓度。
甘氨酸液是使用甘氨酸作为稳定化剂的液体，生理食盐液是不含甘氨酸的液体，perfalgan(注册商标)是市售的含对乙酰氨基酚的注射剂，是含有半胱氨酸盐酸盐的液体。
生理食盐液：对乙酰氨基酚1重量/体积%、
            NaCl0.9重量/体积%、pH=5.75
甘氨酸液：对乙酰氨基酚1重量/体积%、NaCl0.9重量/体积%、
          甘氨酸0.56重量/体积%、pH=5.88
perfalgan：对乙酰氨基酚1重量/体积%、
           半胱氨酸盐酸盐一水合物0.025重量/体积%、
           磷酸氢二钠二水合物0.013重量/体积%、
           甘露醇3.85重量/体积%、NaOH、HCl适量
将结果示于下表2中。
表2
＜甘氨酸液在苛刻条件下(60℃、21天后)的稳定性及与海外制剂的比较＞
生理食盐液 甘氨酸液 perfalgan*
色调 + + ++
析出 + - +
类似物总量(%) 3.2 0.07 0.04
*perfalgan将市售制剂开封、分注后在苛刻条件下保存
甘氨酸液即使在苛酷条件下(60℃)也抑制了析出和类似物总量。另外，甘氨酸液在21天后观察到着色，但色调比perfalgan浅。
(3)添加亚硫酸钠并在苛刻条件下长期保存时的稳定性
制备下述的各含有对乙酰氨基酚的水溶液，高压蒸汽灭菌(121℃、20分钟)后，在60℃下保存21天，目视观察色调(着色的程度)和析出的有无。另外，通过HPLC测定对乙酰氨基酚类似物的浓度。
甘氨酸液+柠檬酸(pH=6)：
对乙酰氨基酚1重量/体积%、甘氨酸0.56重量/体积%、
柠檬酸0.22重量/体积%、NaCl0.9重量/体积%、
NaOH适量、pH=6.0
甘氨酸液+柠檬酸+亚硫酸钠(pH=6)：
对乙酰氨基酚1重量/体积%、甘氨酸0.56重量/体积%、
柠檬酸0.22重量/体积%、
亚硫酸钠0.03重量/体积%、NaCl0.9重量/体积%、
NaOH适量、pH=6.0
将结果示于下表3中。
表3
<甘氨酸液在苛刻条件下(60℃、21天后)的稳定性比较(添加有亚硫酸钠)>
通过在添加甘氨酸的基础上添加亚硫酸钠，着色得到了抑制。
(4)pH的影响
制备添加有1重量/体积%对乙酰氨基酚、0.56重量/体积%甘氨酸、0.22重量/体积%柠檬酸、0.9重量/体积%NaCl、适量NaOH或H3PO4并调节为下述表4所示的各pH的水溶液。对各水溶液进行高压蒸汽灭菌(121℃、20分钟)后，在60℃下保存21天，目视观察色调(着色的程度)和析出的有无。另外，通过HPLC测定对乙酰氨基酚类似物的浓度。
将结果示于下表4中。
表4
＜pH的影响：苛刻条件下(60℃、21天后)＞
pH 2 3 4 5 6 7 8
色调 +++ ++ ± ± + ++ +++
析出 + + + - - - +
类似物总量(%) 12.18 5.44 0.8 0.05 0.05 0.06 0.07
可知，对乙酰氨基酚的稳定化效果的最适pH为4～7，特别是5～6。
产业上的可利用性
甘氨酸有效地抑制含有对乙酰氨基酚的水性组合物中的对乙酰氨基酚的分解、氧化等变性、水性组合物的着色、析出。

Claims (13)

1.一种对乙酰氨基酚的稳定化方法，其中，向含有对乙酰氨基酚的水溶液中添加甘氨酸以及选自由亚硫酸盐和亚硫酸氢盐组成的组中的至少一种亚硫酸盐类。
2.如权利要求1所述的稳定化方法，其中，亚硫酸盐类为选自由亚硫酸钠、亚硫酸钾和亚硫酸氢钠组成的组中的至少一种。
3.如权利要求1所述的稳定化方法，其中，水溶液为注射剂。
4.如权利要求1所述的稳定化方法，其中，稳定化为析出抑制。
5.如权利要求1～4中任一项所述的稳定化方法，其中，相对于对乙酰氨基酚1重量份，甘氨酸为0.01～5重量份，亚硫酸盐类为0.01～0.1重量份。
6.一种水溶液，其中，含有对乙酰氨基酚、甘氨酸以及选自由亚硫酸盐和亚硫酸氢盐组成的组中的至少一种亚硫酸盐类。
7.如权利要求6所述的水溶液，其中，亚硫酸盐类为选自由亚硫酸钠、亚硫酸钾和亚硫酸氢钠组成的组中的至少一种。
8.如权利要求6所述的水溶液，其中，pH为4～7。
9.如权利要求6所述的水溶液，其为注射剂。
10.如权利要求6～9中任一项所述的水溶液，其中，相对于对乙酰氨基酚1重量份，甘氨酸为0.01～5重量份，亚硫酸盐类为0.01～0.1重量份。
11.甘氨酸与选自由亚硫酸盐和亚硫酸氢盐组成的组中的至少一种亚硫酸盐类的组合在制造水溶液中的对乙酰氨基酚的稳定化剂中的应用。
12.如权利要求11所述的应用，其中，亚硫酸盐类为选自由亚硫酸钠、亚硫酸钾和亚硫酸氢钠组成的组中的至少一种。
13.如权利要求11或12所述的应用，其中，相对于对乙酰氨基酚1重量份，甘氨酸为0.01～5重量份，亚硫酸盐类为0.01～0.1重量份。
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