ES2962154T3 - Composición tópica - Google Patents
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- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
Abstract
El objetivo de la presente invención es proporcionar una preparación de pomada en la que se supriman tanto la separación con el tiempo como la decoloración con el tiempo. Tanto la separación con el tiempo como la decoloración con el tiempo se suprimen en: una composición tópica que contiene (A) 30-60% en peso de cloruro de zinc, un polvo inorgánico específico (B) y un aditivo específico (C), y (D) un disolvente; y una composición tópica que contiene (A) 30-60% en peso de cloruro de zinc, un polvo inorgánico específico (B) y (D) un disolvente. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Composición tópica
Campo técnico
La presente invención se refiere a una composición tópica. Más específicamente, la presente invención se refiere a una pomada con supresión de separación y coloración mejorada con el tiempo.
Antecedentes de la técnica
Las pomadas incluyen fármacos usados para el tratamiento de neoplasias malignas cutáneas, lesiones cutáneas de cáncer de mama y similares, y su eficacia y necesidad son ampliamente reconocidas. Por ejemplo, una pomada que contiene cloruro de zinc como principio activo y que tiene un efecto de detener la hemorragia o el exudado en un sitio de úlcera cutánea cancerosa que no puede controlarse mediante un agente hemostático habitual se conoce como pomada de Mohs.
Esta preparación se ha mejorado desde la formulación original estudiada por Frederic Edward Mohs, en cuanto a disponibilidad de materias primas, aplicabilidad a las zonas afectadas y prevención del aumento de viscosidad con el tiempo. Las formulaciones mejoradas conocidas incluyen las denominadas formulaciones de almidón (documento no de patente 1), formulaciones de sorbitol (documento no de patente 2), formulaciones de macrogol (documento no de patente 3), y similares. La formulación de almidón está compuesta por materias primas fácilmente disponibles tales como cloruro de zinc, óxido de zinc, glicerina, agua y almidón y en la actualidad se usa como preparación hospitalaria. La formulación de sorbitol tiene aplicabilidad mejorada al añadir adicionalmente sorbitol a la formulación de almidón. La formulación de macrogol es una que reemplaza el almidón y el sorbitol de la formulación de sorbitol por macrogol y celulosa cristalina, y se suprime relativamente el aumento en la viscosidad con el tiempo.
El documento US 2002/150630 A1 describe un método para el tratamiento de melanoma y tumores cutáneos que utiliza una composición de cloruro de zinc.
El documento JP 2011 121932 A describe una composición de tipo emulsión para reducir dolores que comprende un hidrocarburo tal como una parafina y un ácido esteárico, un ácido graso y un emulsionante en menos del 50 % del total.
El documento JP S52 102417 A describe una pomada médica que comprende glicerina, propilenglicol, polietilenglicol o pirrolidona sódica como humectante, agua como disolvente y óxido de aluminio.
El documento JP 2007 520551 A describe una composición que va a usarse en el tratamiento de respuestas inflamatorias dermatológicas. La composición incluye desde aproximadamente el 0,02 % hasta aproximadamente el 0,08 % de EDTA de disodio; desde aproximadamente el 0,04 % hasta aproximadamente el 0,20 % laurilsulfato de sodio; desde aproximadamente el 0,015% hasta aproximadamente el 0,20% de citrato de sodio; desde aproximadamente el 0,01 % hasta aproximadamente el 0,019% de cloruro de zinc; y desde aproximadamente el 0,5 % hasta aproximadamente el 3 % de oxidante.
Documentos de la técnica anterior
Documentos no de patente
Documento no de patente 1: Medical Journal, vol. 41, n.° 9, 2005, págs. 2289-2294
Documento no de patente 2: Pharmaceutics, 75 (4), 264-270 (2015)
Documento no de patente 3: The Pharmaceutical Society of Japan, 137 (4) 477-484 (2017)
Sumario de la invención
Problemas que van a resolverse mediante la invención
Sin embargo, hay cabida para la mejora en la sensación de uso de la formulación de almidón descrita anteriormente, y todavía existe el problema de la inestabilidad de preparación en la formulación de macrogol. Específicamente, aunque la formulación de macrogol tiene un aumento relativamente suprimido en la viscosidad con el tiempo, existe el problema de que la preparación se separa con el tiempo. Debido a las características de sus componentes, la pomada de Mohs produce una fuerte irritación cutánea en sitios normales, y cuando se separa la preparación, sale un líquido que produce una fuerte irritación cutánea. Es decir, el problema de separación del líquido a partir de la preparación (a continuación en el presente documento, denominado simplemente separación) es extremadamente grande para la pomada de Mohs. Por tanto, la pomada de Mohs todavía debe prepararse antes de su uso mediante prescripción hospitalaria, lo que está lejos de la comercialización.
El presente inventor ha llevado a cabo diversos estudios sobre la pomada de Mohs, particularmente una formulación que suprime la separación con el tiempo, que es un problema de la formulación de macrogol. Con el fin de suprimir la separación, el inventor se ha centrado en el mantenimiento de un estado disperso de los componentes usando un espesante, pero se ha enfrentado al problema de que la mayoría de los espesantes no pueden producir una acción espesante al bajo pH peculiar de la pomada de Mohs. Además, incluso si se halla una formulación que puede suprimir la separación con el tiempo con un espesante, esta vez el inventor se ha enfrentado a un nuevo problema de que se produce coloración (decoloración) con el tiempo. Es decir, se ha hallado que la formulación de macrogol de la pomada de Mohs presenta problemas peculiares de separación con el tiempo y coloración (decoloración) con el tiempo.
Por tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar una tecnología de preparación de una pomada en la que se supriman tanto la separación con el tiempo como la coloración con el tiempo.
Medios para resolver el problema
Como resultado de estudios diligentes, el presente inventor ha hallado que, en una composición tópica que contiene cloruro de zinc como principio activo, que se aplica a la hemorragia o al exudado en un sitio de úlcera cutánea cancerosa, puede obtenerse una excelente estabilidad de preparación capaz de suprimir tanto la separación con el tiempo como la coloración con el tiempo al combinar hipromelosa, metilcelulosa y/o un producto esterificado de las mismas (a continuación en el presente documento, pueden denominarse metilcelulosas); poli(alcohol vinílico) y/o derivados del mismo; o polioxietilen-polioxipropilenglicol, como aditivo específico, y/o combinar un polvo inorgánico específico. La presente invención se ha logrado mediante estudios adicionales basados en este conocimiento. Es decir, la presente invención proporciona invenciones de los siguientes aspectos.
Punto 1. Una composición tópica que contiene (A) del 30 al 60 % en peso de cloruro de zinc; (B) polvo inorgánico y (C) aditivo; y (D) disolvente, en la que
el componente (B) se selecciona del grupo que consiste en dióxido de silicio, silicato de aluminio, silicato de magnesio, silicato de magnesio-aluminio, silicato de sodio-magnesio, silicato de calcio, talco, calamina, óxido de zinc, óxido de titanio, óxido de hierro, hidróxido de aluminio, fosfato de calcio y fosfato de magnesio, y
el componente (C) se selecciona del grupo que consiste en (c1) un derivado celulósico en el que un grupo hidroxilo de celulosa está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en grupo -OR1, grupo -OR2OH, grupo -OR3OR4 y grupo -OCOR5 (R1 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, R2 representa un grupo alquileno que tiene de 2 a 3 átomos de carbono, R3 representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, R4 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono y R5 representa un grupo orgánico), (c2) un poli(alcohol de tipo vinílico) seleccionado del grupo que consiste en poli(alcohol vinílico) y un derivado del mismo, y (c3) polioxietilen-polioxipropilenglicol.
Punto 2. Una composición tópica que contiene (A) del 30 al 60 % en peso de cloruro de zinc; (B) polvo inorgánico; (D) disolvente; y (E) polietilenglicol, en la que
el componente (C) se selecciona del grupo que consiste en (c1) un derivado celulósico en el que un grupo hidroxilo de celulosa está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en grupo -OR1, grupo -OR2OH, grupo -OR3OR4 y grupo -OCOR5 (R1 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, R2 representa un grupo alquileno que tiene de 2 a 3 átomos de carbono, R3 representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, R4 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono y R5 representa un grupo orgánico), (c2) un poli(alcohol de tipo vinílico) seleccionado del grupo que consiste en poli(alcohol vinílico) y un derivado del mismo, y (c3) polioxietilen-polioxipropilenglicol y
el componente (B) se selecciona del grupo que consiste en dióxido de silicio, silicato de aluminio, silicato de magnesio, silicato de magnesio-aluminio, silicato de sodio-magnesio, silicato de calcio, talco, calamina, óxido de zinc, óxido de titanio, óxido de hierro, hidróxido de aluminio, fosfato de calcio y fosfato de magnesio
Punto 3. Un método para suprimir la separación y coloración en una composición tópica que contiene (A) del 30 al 60 % en peso de cloruro de zinc y (D) disolvente, que incluye
en la composición tópica, combinar (B) polvo inorgánico y (C) aditivo junto con los componentes (A) y (D), en la que el componente (C) es (c1) un derivado celulósico en el que un grupo hidroxilo de celulosa está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en grupo -OR1, grupo -OR2OH, grupo -OR3OR4 y grupo -OCOR5 (R1 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, R2 representa un grupo alquileno que tiene de 2 a 3 átomos de carbono, R3 representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, R4 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono y R5 representa un grupo orgánico); (c2) un poli(alcohol de tipo vinílico) seleccionado del grupo que consiste en poli(alcohol vinílico) y un derivado del mismo; o (c3) polioxietilen-polioxipropilenglicol, y
el componente (B) se selecciona del grupo que consiste en dióxido de silicio, silicato de aluminio, silicato de magnesio, silicato de magnesio-aluminio, silicato de sodio-magnesio, silicato de calcio, talco, calamina, óxido de zinc, óxido de titanio, óxido de hierro, hidróxido de aluminio, fosfato de calcio y fosfato de magnesio.
Punto 4. Un método para suprimir la separación y coloración en una composición tópica que contiene (A) del 30 al 60 % en peso de cloruro de zinc y (D) disolvente, que incluye
en la composición tópica, combinar (B) polvo inorgánico y (E) polietilenglicol junto con los componentes (A) y (D), en la que
el componente (B) se selecciona del grupo que consiste en dióxido de silicio, silicato de aluminio, silicato de magnesio, silicato de magnesio-aluminio, silicato de sodio-magnesio, silicato de calcio, talco, calamina, óxido de titanio, óxido de hierro, hidróxido de aluminio, fosfato de calcio y fosfato de magnesio.
Ventajas de la invención
Según la presente invención, pueden suprimirse tanto la separación con el tiempo como la coloración con el tiempo, de modo que puede proporcionarse una pomada con una excelente estabilidad de preparación.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra los criterios de evaluación para el grado de supresión de separación de las composiciones tópicas adoptadas en los ejemplos y ejemplos comparativos.
Realizaciones de la invención
1. Composición tópica
La composición tópica de la presente invención (a continuación en el presente documento, también puede denominarse “primera composición tópica”) contiene (A) del 30 al 60 % en peso de cloruro de zinc (a continuación en el presente documento, también puede denominarse “componente (A)”), (B) polvo inorgánico (a continuación en el presente documento, también puede denominarse “componente (B)”) y (C) aditivo (a continuación en el presente documento, también puede denominarse “componente (C)”), y (D) disolvente (a continuación en el presente documento, también puede denominarse “componente (D)”); en la que el componente (C) se selecciona del grupo que consiste en (c1) un derivado celulósico (a continuación en el presente documento, también puede denominarse “componente (c1)”), (c2) un poli(alcohol de tipo vinílico) (a continuación en el presente documento, también puede denominarse “componente (c2)”) y (c3) polioxietilen-polioxipropilenglicol (a continuación en el presente documento, también puede denominarse “componente (c3)”), y el componente (B) se selecciona del grupo que consiste en dióxido de silicio, silicato de aluminio, silicato de magnesio, silicato de magnesio-aluminio, silicato de sodiomagnesio, silicato de calcio, talco, calamina, óxido de zinc, óxido de titanio, óxido de hierro, hidróxido de aluminio, fosfato de calcio y fosfato de magnesio.
Además, la composición tópica de la presente invención (a continuación en el presente documento, también puede denominarse “segunda composición tópica”) contiene (A) del 30 al 60 % en peso de cloruro de zinc (a continuación en el presente documento, también puede denominarse “componente (A)”), (B) polvo inorgánico (a continuación en el presente documento, también puede denominarse “componente (B)”), (D) disolvente (a continuación en el presente documento, también puede denominarse “componente (D)”); y (E) polietilenglicol; en la que el componente (B) se selecciona del grupo que consiste en dióxido de silicio, silicato de aluminio, silicato de magnesio, silicato de magnesio-aluminio, silicato de sodio-magnesio, silicato de calcio, talco, calamina, óxido de titanio, óxido de hierro, hidróxido de aluminio, fosfato de calcio y fosfato de magnesio. A continuación en el presente documento, se describirá en detalle la composición tópica de la presente invención.
(A) Cloruro de zinc
La composición tópica de la presente invención contiene una concentración específica de cloruro de zinc como componente (A). El cloruro de zinc es un componente conocido como componente de la pomada de Mohs.
El cloruro de zinc está presente en forma de iones de zinc en el componente (D). El ion de zinc tiene acciones astringentes y corrosivas de un tejido basándose en la acción desnaturalizante de proteínas y una acción bactericida. Por tanto, el cloruro de zinc funciona bien para reparar tumores, detener la hemorragia y suprimir los exudados asociados con los mismos, reducir el desagradable olor debido a una infección secundaria, y similares. El cloruro de zinc usado en la presente invención puede usarse sin particular limitación siempre que pueda usarse como una composición tópica. Los ejemplos del mismo incluyen el cloruro de zinc enumerado en la 17a Farmacopea Japonesa revisada.
El contenido de cloruro de zinc en la composición tópica de la presente invención es del 30 al 60 % en peso. El límite inferior preferido del contenido de cloruro de zinc es, por ejemplo, del 40 % en peso o más desde el punto de vista de obtener más eficazmente el efecto del cloruro de zinc, y del 55 % en peso o menos y más preferiblemente del 50 % en peso o menos desde el punto de vista de obtener más preferiblemente la supresión de separación y aliviar el endurecimiento del tejido y la irritación de la piel. Los intervalos preferidos específicos del contenido de cloruro de zinc son del 30 al 55 % en peso, del 30 al 50 % en peso, del 40 al 55 % en peso y del 40 al 50 % en peso.
(B) Polvo inorgánico
La composición tópica de la presente invención contiene un polvo inorgánico predeterminado como componente (B). El componente (B) actúa como supresor de la separación y coloración en la composición tópica que contiene los componentes (A) y (D).
El componente (B) se selecciona del grupo que consiste en al menos dióxido de silicio, silicato de aluminio, silicato de magnesio, silicato de magnesio-aluminio, silicato de sodio-magnesio, silicato de calcio, talco, calamina (formulación de óxido de zinc y óxido de hierro), óxido de titanio, óxido de hierro, hidróxido de aluminio, fosfato de calcio y fosfato de magnesio. Estos polvos inorgánicos pueden usarse solos o en combinación de dos o más tipos. El dióxido de silicio es preferiblemente anhídrido silícico blando.
En la primera composición tópica de la presente invención, un componente que puede seleccionarse como componente (B) incluye óxido de zinc además de los anteriores. Es decir, cuando la composición tópica de la presente invención contiene el componente (C), el componente (B) se selecciona del grupo que consiste en dióxido de silicio, silicato de aluminio, silicato de magnesio, silicato de magnesio-aluminio, silicato de sodio-magnesio, silicato de calcio, talco, calamina (formulación de óxido de zinc y óxido de hierro), óxido de zinc, óxido de titanio, óxido de hierro, hidróxido de aluminio, fosfato de calcio y fosfato de magnesio. Estos polvos inorgánicos pueden usarse solos o en combinación de dos o más tipos.
Es decir, en la segunda composición tópica de la presente invención, no está contenido óxido de zinc en el componente que puede seleccionarse como componente (B), y el componente (B) se selecciona del grupo que consiste en dióxido de silicio, silicato de aluminio, silicato de magnesio, silicato de magnesio-aluminio, silicato de sodio-magnesio, silicato de calcio, talco, calamina (formulación de óxido de zinc y óxido de hierro), óxido de titanio, óxido de hierro, hidróxido de aluminio, fosfato de calcio y fosfato de magnesio.
Entre estos componentes (B), son preferibles el dióxido de silicio, el talco, el óxido de titanio y el óxido de zinc desde el punto de vista de obtener aún más preferiblemente la supresión de separación y la supresión de coloración.
Además, el componente (B) adicionalmente preferible incluye dióxido de silicio, óxido de titanio y óxido de zinc, desde el punto de vista de suprimir la viscosidad excesiva de la composición tópica y/o el punto de vista de facilitar un mezclado uniforme durante la preparación de la composición tópica para obtener un buen aspecto. Al suprimir la viscosidad excesiva de la composición tópica, se facilita su extracción a partir de un recipiente (particularmente un tubo). Este efecto es particularmente eficaz cuando la composición tópica de la presente invención se prepara como una preparación disponible comercialmente.
Además, el componente (B) adicionalmente preferible incluye dióxido de silicio y óxido de zinc, desde el punto de vista de suprimir la fluidez de la composición tópica. Entre éstos, es preferible el dióxido de silicio porque la fluidez de la composición tópica puede suprimirse sin usar el componente (C). Es decir, la segunda composición tópica que no contiene óxido de zinc como componente esencial del componente (B) es excelente porque la fluidez de la composición tópica puede suprimirse sin usar el componente (C). Suprimir la fluidez de la composición tópica es particularmente eficaz para prevenir que la composición tópica altamente irritante de la presente invención, después de aplicarse a una zona objetivo, fluya accidentalmente a otras zonas.
Además, el componente (B) adicionalmente preferible es el óxido de titanio, desde el punto de vista de mejorar la opacidad de la composición tópica para facilitar la confirmación de la parte aplicada. Mejorar la opacidad de la composición tópica para facilitar la confirmación de la parte aplicada es particularmente eficaz para aplicar la composición tópica altamente irritante de la presente invención sólo a la zona objetivo sin aplicarla accidentalmente a otras zonas.
En la composición tópica de la presente invención, es particularmente preferible contener tanto dióxido de silicio como óxido de titanio como componente (B), desde el punto de vista de obtener de manera eficiente tanto la supresión de la fluidez como la mejora de la opacidad de la composición tópica.
Además, el óxido de zinc es preferible porque tiene acciones astringentes, antiinflamatorias y antisépticas, así como una acción de suprimir la exudación de plasma y la migración de leucocitos debido a la reducción de la permeabilidad capilar para suprimir la inflamación. El óxido de zinc puede usarse sin particular limitación siempre que pueda usarse como una composición tópica. Los ejemplos del mismo incluyen el óxido de zinc enumerado en la 17a Farmacopea Japonesa revisada. Además, los ejemplos del óxido de zinc también incluyen óxido de zinc contenido como componente de preparaciones de óxido de zinc tales como almidón de óxido de zinc, pomada blanca de zinc y linimento de fenol y óxido de zinc. Los ejemplos del almidón de óxido de zinc, la pomada de óxido de zinc y el linimento de fenol y óxido de zinc también incluyen los enumerados en la 17a Farmacopea Japonesa revisada. Cuando se usan estas preparaciones de óxido de zinc, la cantidad de óxido de zinc contenido en la preparación de óxido de zinc se usa de modo que sea un contenido deseado en la composición tópica de la presente invención. Además, el almidón de óxido de zinc contiene 50 g de óxido de zinc en 100 g del mismo, la pomada de óxido de zinc contiene 20 g de óxido de zinc en 100 g de la misma y el linimento de óxido de zinc contiene 10 g de óxido de zinc en 100 g del mismo.
El contenido (cantidad total) del componente (B) en la composición tópica de la presente invención no está particularmente limitado, y puede determinarse de manera apropiada según la supresión de separación y la supresión de coloración que van a ejercerse. Por ejemplo, el límite inferior del contenido del componente (B) es, por ejemplo, del 4 % en peso o más, preferiblemente del 5 % en peso o más, de manera adicionalmente preferible del 6 % en peso o más y de manera particularmente preferible del 10 % en peso o más, desde el punto de vista de obtener más preferiblemente la supresión de separación y la supresión de coloración. Además, el límite superior del contenido del componente (B) es, por ejemplo, del 40 % en peso o menos, preferiblemente del 20 % en peso o menos, más preferiblemente del 15 % en peso o menos y de manera adicionalmente preferible del 13 % en peso o menos, desde el punto de vista de las propiedades suavizantes de la composición tópica sin solidificar. Los intervalos específicos del contenido del componente (B) son del 4 al 40 % en peso, del 4 al 20 % en peso, del 4 al 15 % en peso, del 4 al 13 % en peso, del 5 al 40 % en peso, del 5 al 20 % en peso, del 5 al 15 % en peso, del 5 al 13 % en peso, del 6 al 40 % en peso, del 6 al 20 % en peso, del 6 al 15 % en peso, del 6 al 13 % en peso, del 10 al 40 % en peso, del 10 al 20 % en peso, del 10 al 15 % en peso y del 10 al 13 % en peso.
La razón del componente (A) con respecto al componente (B) no está particularmente limitada, y se determina por los contenidos del componente (A) y el componente (B). El límite inferior de la razón del componente (B) por 100 partes en peso del componente (A) es, por ejemplo, de 9 partes en peso o más y preferiblemente de 12 partes en peso o más, desde el punto de vista de obtener más preferiblemente la supresión de separación y la supresión de coloración. Además, el límite superior de la razón del componente (B) por 100 partes en peso del componente (A) es, por ejemplo, de 60 partes en peso o menos, preferiblemente de 45 partes en peso o menos y más preferiblemente de 30 partes en peso o menos, desde el punto de vista de las propiedades suavizantes de la composición tópica sin solidificar. Los intervalos específicos de la razón del componente (B) por 100 partes en peso del componente (A) son de 9 a 60 partes en peso, de 9 a 45 partes en peso, de 9 a 30 partes en peso o menos, de 12 a 60 partes en peso, de 12 a 45 partes en peso y de 12 a 30 partes en peso o menos.
Entre ellos, cuando el dióxido de silicio se combina con el componente (B), el límite inferior del contenido de dióxido de silicio es, por ejemplo, del 3 % en peso o más, desde el punto de vista de suprimir incluso más favorablemente la fluidez, preferiblemente del 4 % en peso o más, desde el punto de vista de mejorar la sensación de uso al suprimir la hilabilidad y/o mejorar la capacidad de extensión, más preferiblemente del 4,5 % en peso o más, de manera adicionalmente preferible del 5 % en peso o más e incluso más preferiblemente del 6 % en peso o más, desde el punto de vista de facilitar adicionalmente el mezclado uniforme durante la preparación para obtener un aspecto más sencillo. Además, cuando se usa dióxido de silicio como componente (B), es preferible combinar óxido de titanio desde el punto de vista de facilitar adicionalmente el mezclado uniforme durante la preparación para obtener un aspecto más sencillo. El límite superior del contenido de dióxido de silicio es, por ejemplo, del 10% en peso o menos, preferiblemente del 8 % en peso o menos y más preferiblemente del 7 % en peso o menos, desde el punto de vista de las propiedades suavizantes de la composición tópica sin solidificar. Los intervalos específicos del contenido de dióxido de silicio son del 3 al 10 % en peso, del 3 al 8 % en peso, del 3 al 7 % en peso, del 4 al 10 % en peso, del 4 al 8 % en peso, del 4 al 7 % en peso, del 4,5 al 10 % en peso, del 4,5 al 8 % en peso, del 4,5 al 7 % en peso, del 5 al 10 % en peso, del 5 al 8 % en peso, del 5 al 7 % en peso, del 6 al 10 % en peso, del 6 al 8 % en peso y del 6 al 7 % en peso.
Además, cuando el dióxido de silicio se combina con el componente (B), el límite inferior de la razón de dióxido de silicio por 100 partes en peso del componente (A) es, por ejemplo, de 6,5 partes en peso o más, desde el punto de vista de suprimir incluso más favorablemente la fluidez, preferiblemente de 9 partes en peso o más, desde el punto de vista de mejorar la sensación de uso al suprimir la hilabilidad y/o mejorar la capacidad de extensión, más preferiblemente de 10 partes en peso o más, de manera adicionalmente preferible de 11 partes en peso o más e incluso más preferiblemente de 13,5 partes en peso o más, desde el punto de vista de facilitar adicionalmente el mezclado uniforme durante la preparación para obtener un aspecto más sencillo. Además, el límite superior de la razón de dióxido de silicio por 100 partes en peso del componente (A) es, por ejemplo, de 30 partes en peso o menos, preferiblemente de 16 partes en peso o menos y más preferiblemente de 14 partes en peso o menos, desde el punto de vista de las propiedades suavizantes de la composición tópica sin solidificar. Los intervalos específicos de la razón de dióxido de silicio por 100 partes en peso del componente (A) son de 6,5 a 30 partes en peso, de 6,5 a 16 partes en peso, de 6,5 a 14 partes en peso o menos, de 9 a 30 partes en peso, de 9 a 16 partes en peso, de 9 a 14 partes en peso o menos, de 10 a 30 partes en peso, de 10 a 16 partes en peso, de 10 a 14 partes en peso o menos, de 11 a 30 partes en peso, de 11 a 16 partes en peso, de 11 a 14 partes en peso o menos, de 13,5 a 30 partes en peso, de 13,5 a 16 partes en peso y de 13,5 a 14 partes en peso o menos.
Cuando el óxido de titanio se combina con el componente (B), el límite inferior del contenido de óxido de titanio es, por ejemplo, del 0,1 % en peso o más, preferiblemente del 0,5 % en peso o más, más preferiblemente del 1 % en peso o más y de manera adicionalmente preferible del 3 % en peso o más, desde el punto de vista de mejorar la opacidad. Además, el límite superior del contenido de óxido de titanio es, por ejemplo, del 10 % en peso o menos, preferiblemente del 8 % en peso o menos y más preferiblemente del 7 % en peso o menos, desde el punto de vista de suprimir la fluidez. Los intervalos específicos del contenido de óxido de titanio son del 0,1 al 10 % en peso, del 0,1 al 8 % en peso, del 0,1 al 7 % en peso, del 0,5 al 10 % en peso, del 0,5 al 8 % en peso, del 0,5 al 7 % en peso, del 1 al 10 % en peso, del 1 al 8 % en peso, del 1 al 7 % en peso, del 3 al 10 % en peso, del 3 al 8 % en peso y del 3 al 7 % en peso.
Además, cuando el óxido de titanio se combina con el componente (B), el límite inferior de la razón de óxido de titanio por 100 partes en peso del componente (A) es, por ejemplo, de 2 partes en peso o más, preferiblemente de 6,5 partes en peso o más y más preferiblemente de 13 partes en peso o más, desde el punto de vista de mejorar la opacidad. Además, el límite superior de la razón de óxido de titanio por 100 partes en peso del componente (A) es de 20 partes en peso o menos y más preferiblemente de 15 partes en peso o menos, desde el punto de vista de suprimir la fluidez. Los intervalos específicos de la razón de óxido de titanio por 100 partes en peso del componente (A) son de 2 a 20 partes en peso, de 2 a 15 partes en peso, de 6,5 a 20 partes en peso, de 6,5 a 15 partes en peso, de 13 a 20 partes en peso y de 13 a 15 partes en peso.
Cuando el dióxido de silicio y el óxido de titanio se combinan con el componente (B), el límite inferior de la razón de óxido de titanio por 1 parte en peso de dióxido de silicio es de 0,2 partes en peso o más y preferiblemente de 0,8 partes en peso o más, desde el punto de vista de mejorar la opacidad. Además, el límite superior de la razón de óxido de titanio por 1 parte en peso de dióxido de silicio es, por ejemplo, de 2,8 partes en peso o menos, preferiblemente de 2 partes en peso o menos y más preferiblemente de 1,5 partes en peso o menos, desde el punto de vista de suprimir la fluidez, y similares. Los intervalos específicos de la razón de óxido de titanio por 1 parte en peso de dióxido de silicio son de 0,2 a 2,8 partes en peso, de 0,2 a 2 partes en peso, de 0,2 a 1,5 partes en peso, de 0,8 a 2,8 partes en peso, de 0,8 a 2 partes en peso y de 0,8 a 1,5 partes en peso.
Cuando el talco se combina con el componente (B), el límite inferior del contenido de talco es, por ejemplo, del 3 % en peso o más y preferiblemente del 5 % en peso o más, desde el punto de vista de obtener preferiblemente la supresión de separación y la supresión de coloración. El límite inferior del contenido de talco es, por ejemplo, del 15% en peso o menos y preferiblemente del 10% en peso o menos, desde el punto de vista de mejorar la dispersión del polvo inorgánico en la composición tópica para mejorar la estabilidad de preparación. Los intervalos específicos del contenido de talco son del 3 al 15 % en peso, del 3 al 10 % en peso o menos, del 5 al 15 % en peso y del 5 al 10 % en peso o menos.
Además, cuando el talco se combina con el componente (B), el límite inferior de la razón de talco por 100 partes en peso del componente (A) es, por ejemplo, de 6 partes en peso o más y preferiblemente de 13 partes en peso o más, desde el punto de vista de obtener preferiblemente la supresión de separación y la supresión de coloración. El límite superior de la razón de talco por 100 partes en peso del componente (A) es, por ejemplo, de 35 partes en peso o menos y preferiblemente de 20 partes en peso o menos, desde el punto de vista de mejorar la dispersión del polvo inorgánico en la composición tópica para mejorar la estabilidad de preparación. Los intervalos específicos de la razón de talco por 100 partes en peso del componente (A) son de 6 a 35 partes en peso, de 6 a 20 partes en peso, de 13 a 35 partes en peso y de 13 a 20 partes en peso.
En la primera composición tópica en la que el óxido de zinc se combina con el componente (B), el límite inferior del contenido de óxido de zinc es, por ejemplo, del 4 % en peso o más, preferiblemente del 5 % en peso o más y de manera adicionalmente preferible del 10 % en peso o más, desde el punto de vista de obtener más preferiblemente la supresión de separación y la supresión de coloración. Además, el límite superior del contenido de óxido de zinc es, por ejemplo, del 40 % en peso o menos, preferiblemente del 20 % en peso o menos y más preferiblemente del 15% en peso o menos, desde el punto de vista de las propiedades suavizantes de la composición tópica sin solidificar. Los intervalos específicos del contenido del componente (B) son del 4 al 40 % en peso, del 4 al 20 % en peso, del 5 al 40 % en peso, del 5 al 20 % en peso, del 10 al 40 % en peso y del 10 al 20 % en peso.
Además, en la primera composición tópica en la que el óxido de zinc se combina con el componente (B), el límite inferior de la razón de óxido de zinc por 100 partes en peso del componente (A) es, por ejemplo, de 15 partes en peso o más y preferiblemente de 20 partes en peso o más, desde el punto de vista de obtener más preferiblemente la supresión de separación y la supresión de coloración. El límite superior de la razón de óxido de zinc por 100 partes en peso del componente (A) es de 45 partes en peso o menos y preferiblemente de 30 partes en peso o menos, desde el punto de vista de las propiedades suavizantes de la composición tópica sin que sea demasiado dura. Los intervalos específicos de la razón de óxido de zinc por 100 partes en peso del componente (A) son de 15 a 45 partes en peso, de 15 a 30 partes en peso, de 20 a 45 partes en peso y de 20 a 30 partes en peso.
(C) Aditivo
La primera composición tópica de la presente invención contiene un aditivo específico como componente (C) junto con el componente (B). La segunda composición tópica de la presente invención puede contener un aditivo específico como componente (C) junto con el componente (B). El componente (C) se combina junto con el componente (B), actuando de ese modo como supresor de la separación y coloración en la composición tópica que contiene los componentes (A) y (D).
El componente (C) se selecciona del grupo que consiste en (c1) un derivado de celulosa; (c2) un poli(alcohol de tipo vinílico); y (c3) polioxietilen-polioxipropilenglicol. Como componente (C), uno del componente (c1), el componente (c2) y el componente (c3) pueden usarse solo o en combinación de dos o más tipos.
El contenido del componente (C) (la cantidad total del componente (c1), el componente (c2) y el componente (c3)) no está particularmente limitado, y puede determinarse de manera apropiada según el tipo del componente (B), el tipo del componente (C) y la supresión de separación y la supresión de coloración que van a ejercerse, y/o la sensación de uso. Por ejemplo, el límite inferior del contenido del componente (C) es del 0,02 % en peso o más y preferiblemente del 0,05% en peso o más, desde el punto de vista de obtener preferiblemente la supresión de separación con el tiempo y la supresión de coloración con el tiempo. Además, el límite superior del contenido del componente (C) es del 15 % en peso o menos y preferiblemente del 12 % en peso o menos, desde el punto de vista de obtener una buena sensación de uso. Los contenidos específicos del componente (C) son del 0,02 al 15 % en peso, del 0,02 al 12% en peso, del 0,05 al 15% en peso y del 0,05 al 12% en peso. Estos contenidos del componente (C) son particularmente adecuados en la primera composición tópica.
Además, en la segunda composición tópica, el límite inferior del contenido del componente (C) es, por ejemplo, del 0,02 % en peso o más y preferiblemente del 0,05 % en peso o más, desde el punto de vista de obtener preferiblemente la supresión de separación con el tiempo y la supresión de coloración con el tiempo. Además, el límite superior del contenido del componente (C) es, por ejemplo, de 0,15 partes en peso o menos y preferiblemente de 0,1 partes en peso o menos, desde el punto de vista de obtener una buena sensación de uso. Los contenidos específicos del componente (C) en la segunda composición tópica son del 0,02 al 0,15 % en peso, del 0,02 al 0,1 % en peso, del 0,05 al 0,15 % en peso y del 0,05 al 0,1 % en peso.
La razón del componente (C) con respecto al componente (A) no está particularmente limitada y se determina según los contenidos de cada uno del componente (C) y el componente (A), pero el límite inferior de la razón del componente (C) con respecto a 100 partes en peso del componente (A) es de 0,1 partes en peso o más, desde el punto de vista de obtener preferiblemente la supresión de separación con el tiempo y la supresión de coloración con el tiempo. Además, el límite superior de la razón del componente (C) con respecto a 100 partes en peso del componente (A) es de 25 partes en peso o menos y preferiblemente de 13 partes en peso o menos, desde el punto de vista de suprimir la fluidez de la composición tópica para obtener una buena sensación de uso y/u obtener más preferiblemente la supresión de separación y la supresión de coloración. Los intervalos específicos de la razón del componente (C) con respecto a 100 partes en peso del componente (A) son de 0,1 a 25 partes en peso y de 0,1 a 13 partes en peso. Estas razones del componente (C) son particularmente adecuadas en la primera composición tópica.
En la segunda composición tópica, el límite inferior de la razón del componente (C) con respecto a 100 partes en peso del componente (A) es de 0,1 partes en peso o más. Además, el límite superior de la razón del componente (C) con respecto a 100 partes en peso del componente (A) es de 1,8 partes en peso o menos, desde el punto de vista de suprimir la fluidez de la composición tópica para obtener una buena sensación de uso. Un intervalo específico de la razón del componente (C) con respecto a 100 partes en peso del componente (A) en la segunda composición tópica es de 0,1 a 1,8 partes en peso.
Además, la cantidad total del componente (B) y el componente (C) en la segunda composición tópica no está particularmente limitada, y se determina por los contenidos del componente (B) y el componente (C). El límite inferior de la cantidad total del componente (B) y el componente (C) es, por ejemplo, del 3,5 % en peso o más y preferiblemente del 10% en peso o más, desde el punto de vista de obtener preferiblemente la supresión de separación y la supresión de coloración de la composición tópica. Además, el límite superior de la cantidad total del componente (B) y el componente (C) es, por ejemplo, del 14 % en peso o menos y preferiblemente del 12,5 % en peso o menos, desde el punto de vista de suprimir la fluidez de la composición tópica para obtener una buena sensación de uso y/u obtener preferiblemente la supresión de coloración. Los intervalos específicos de los contenidos del componente (B) y el componente (C) son del 3,5 al 14 % en peso, del 3,5 al 12,5 en peso, del 10 al 14 % en peso y del 10 al 12,5 en peso.
Además, el límite inferior de la razón de la cantidad total del componente (B) y el componente (C) por 100 partes en peso del componente (A) en la segunda composición tópica es, por ejemplo, de 9 partes en peso o más y preferiblemente de 20 partes en peso o más, desde el punto de vista de obtener preferiblemente la supresión de separación y la supresión de coloración de la composición tópica.
El límite superior de la razón de la cantidad total del componente (B) y el componente (C) por 100 partes en peso del componente (A) es, por ejemplo, de 60 partes en peso o menos y preferiblemente de 30 partes en peso o menos, desde el punto de vista de suprimir la fluidez de la composición tópica para obtener una buena sensación de uso y/u obtener preferiblemente la supresión de coloración. Los intervalos específicos de la cantidad total del componente (B) y el componente (C) por 100 partes en peso del componente (A) son de 9 a 60 partes en peso, de 9 a 30 partes en peso, de 20 a 60 partes en peso y de 20 a 30 partes en peso.
(c1) Derivado de celulosa
El derivado de celulosa en la composición tópica de la presente invención es un derivado de celulosa en el que el grupo hidroxilo de celulosa está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en grupo -OR1, grupo -OR2OH, grupo -OR3OR4 y grupo -OCOR5. R1 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono y preferiblemente representa un grupo metilo o un grupo etilo. R2 representa un grupo alquileno que tiene de 2 a 3 átomos de carbono y preferiblemente representa grupo -CH2-CH(CH3)- o grupo -CH2-CH2-. R3 representa de 1 a 3 átomos de carbono, preferiblemente grupo -CH2-CH(CH3)- o grupo -CH2-CH2-, y más preferiblemente grupo -CH2-CH2-. R4 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, preferiblemente un grupo metilo o un grupo etilo, y más preferiblemente un grupo metilo. R5 representa un grupo orgánico, y es preferiblemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 y preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono; un grupo arilo que tiene de 6 a 12 y preferiblemente 6 átomos de carbono y un grupo carboxilo; un grupo alquilo que tiene de 2 a 6 y preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono y un grupo carboxilo o similar, y es más preferiblemente un grupo de modo que el grupo -COR5 sirve como grupo acilo monovalente tal como un grupo acetilo (-COCH3) o un grupo acilo divalente tal como un grupo ftaloílo (-CO-C6H4-CO2H) o un grupo succinilo (-CO-CH2CH2-CO2H), o similares. Uno de estos sustituyentes puede estar contenido solo, o pueden estar contenidos una pluralidad de tipos en combinación. Además, al menos una parte de los grupos hidroxilo de celulosa pueden estar sustituidos con el sustituyente. Además, el derivado de celulosa puede usarse solo o en combinación de dos o más tipos. Además, cuando la composición tópica de la presente invención contiene un derivado de celulosa, es más preferible que contenga además el componente (E) descrito más adelante, desde el punto de vista de obtener más favorablemente la supresión de separación y la supresión de coloración.
Específicamente, el componente (c1) puede seleccionarse del grupo que consiste en metilcelulosa, etilcelulosa, hipromelosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa y un producto esterificado de las mismas. Estos derivados de celulosa son preferibles porque se obtiene más favorablemente la supresión de separación con el tiempo.
El componente (c1) se selecciona más preferiblemente del grupo que consiste en hipromelosa, metilcelulosa y un producto esterificado de las mismas porque se obtiene de manera adicionalmente favorable la supresión de separación con el tiempo. Además, es preferible la hipromelosa y/o la metilcelulosa como componente (c1), desde el punto de vista de obtener más preferiblemente la supresión de coloración con el tiempo. A continuación en el presente documento, se describirán en más detalle estas celulosas preferibles (hipromelosa, metilcelulosa y un producto esterificado de las mismas).
La hipromelosa también se denomina hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). La hipromelosa es un éter mixto de metilo e hidroxipropilo de celulosa. El tipo de grado de sustitución de la hipromelosa usada en la presente invención no está particularmente limitado, y los ejemplos del mismo incluyen 1828, 2208, 2906 y 2910. Estas hipromelosas pueden usarse solas o en combinación de dos o más tipos. La hipromelosa incluye preferiblemente el tipo de grado de sustitución de 2906 y 2910, desde el punto de vista de obtener más favorablemente la supresión de separación con el tiempo y la supresión de coloración con el tiempo.
La metilcelulosa es un metil éter de celulosa. El grado de sustitución de un grupo metoxilo de la metilcelulosa usada en la presente invención tal como se mide mediante un método basado en el método de cuantificación de metilcelulosa en la 17a Farmacopea Japonesa revisada es, por ejemplo, del 26,0 al 33,0% en peso y más preferiblemente del 27,5 al 31,5 % en masa.
Además, los ejemplos del producto esterificado de hipromelosa o metilcelulosa incluyen ftalato de hipromelosa (HPMCP), acetato-succinato de hipromelosa (HPMCAS), ftalato de metilcelulosa, y similares. Estos productos esterificados pueden usarse solos o en combinación de dos o más tipos. Entre ellos, es preferible el ftalato de hipromelosa (HPMCP) desde el punto de vista de obtener más favorablemente la supresión de separación con el tiempo y la supresión de coloración con el tiempo.
El ftalato de hipromelosa (HPMCP) es un éster monoftalato de hipromelosa. El tipo de grado de sustitución del ftalato de hipromelosa no está particularmente limitado, y los ejemplos del mismo incluyen 220824 y 200731. Estos ftalatos de hipromelosa pueden usarse solos o en combinación de dos o más tipos. El ftalato de hipromelosa incluye preferiblemente el tipo de grado de sustitución de 220824, desde el punto de vista de obtener más favorablemente la supresión de separación con el tiempo y la supresión de coloración con el tiempo.
El peso molecular de cada una de las metilcelulosas usadas en la presente invención no está particularmente limitado, y los ejemplos del mismo incluyen un peso molecular promedio en peso de 10.000 a 500.000, preferiblemente de 100.000 a 500.000 y de manera adicionalmente preferible de 300.000 a 500.000. El peso molecular promedio en peso se refiere al peso molecular promedio en peso en cuanto a polietilenglicol medido mediante cromatografía de permeación en gel.
El grado de viscosidad del componente (c1) usado en la presente invención no está particularmente limitado. En la presente invención, el grado de viscosidad del componente (c1) se refiere a la viscosidad de una disolución de concentración predeterminada a 20 °C, y la disolución de concentración predeterminada se refiere a una disolución del 2 % en peso en agua, en el caso de un derivado de celulosa en el que un grupo hidroxilo de celulosa está sustituido con grupo -OR1, grupo -OR2OH y/o grupo -OR3OR4, y se refiere a una disolución del 10 % en peso en una disolución mixta de metanol-diclorometano (razón en peso de 1:1) cuando el grupo hidroxilo de celulosa está sustituido con grupo -OCOR5 (es decir, es un producto esterificado). Además, la viscosidad de la disolución de concentración predeterminada es según la descripción de la 17a Farmacopea Japonesa revisada, y se refiere a un valor medido mediante el primer método (método de viscosímetro capilar) de la 17a Farmacopea Japonesa revisada “2.53 Método de medición de la viscosidad” para aquellas de menos de 600 mPas, y se refiere a un valor medido mediante el segundo método (método de viscosímetro rotacional) para aquellas de 600 mPas o más.
Por ejemplo, la suma de productos de un grado de viscosidad de cada uno de los componentes (c1) y la razón en peso cuando los componentes totales (c1) (a continuación en el presente documento, puede describirse como “valor promedio del grado de viscosidad” del componente (c1)) puede ser de 50 mPas o más o puede ser menor de 50 mPas. Cuando, por ejemplo, un componente que tiene un grado de viscosidad de (mPas) se usa solo como componente (c1), el valor promedio del grado de viscosidad del componente (c1) es (mPa s). Cuando, por ejemplo, se usan hipromelosa que tiene un grado de viscosidad de ^2 (mPa s) y ftalato de hipromelosa que tiene un grado de viscosidad de ^3 (mPa s) a una razón en peso de 1:1 como componente (c1), el valor promedio del grado de viscosidad del componente (c1) es 0,5 ^2 0,5 ^3 (mPa s).
Por ejemplo, el valor promedio del grado de viscosidad del componente (c1) es preferiblemente de 50 mPa s o más, más preferiblemente de 60 mPa s o más, de manera adicionalmente preferible de 100 mPa s o más, incluso más preferiblemente de 1500 mPa s o más y de manera particularmente preferible de 4000 mPa s o más, desde el punto de vista de obtener más favorablemente la supresión de separación. El límite superior del valor promedio del grado de viscosidad del componente (c1) no está particularmente limitado, pero es, por ejemplo, de 10.000 mPa s o menos, desde el punto de vista de obtener favorablemente una buena sensación de uso al mejorar la capacidad de extensión y/o suprimir la hilatura. Es decir, los intervalos específicos del valor promedio del grado de viscosidad del componente (c1) son de 50 a 10000 mPa s, de 60 a 10000 mPa s, de 100 a 10000 mPa s, de 1500 a 10000 mPa s y de 4000 a 10000 mPa s. El valor promedio de los grados de viscosidad del componente (c1) es particularmente preferible cuando el componente (c3) no está contenido como componente (C).
Además, cuando el valor promedio del grado de viscosidad del componente (c1) es de 50 mPa s o más y se usa en combinación con el componente (c3), es preferible que se use adicionalmente un tensioactivo distinto del componente (c3) en combinación y/o se combina de modo que la cantidad total del componente (C) es igual o superior a un valor predeterminado, específicamente el 5,9 % en peso o más, más específicamente del 5,9 al 15 % en peso y preferiblemente del 5,9 al 12% en peso, desde el punto de vista de obtener más favorablemente la supresión de separación.
En la presente invención, puede obtenerse la supresión de separación deseada incluso cuando el valor promedio del grado de viscosidad del componente (c1) es menor de 50 mPa s, pero también puede obtenerse una supresión de separación más favorable mediante el uso en combinación con al menos uno del componente (c1) con un mayor grado de viscosidad, otro espesante y el componente (c3). El componente (c1) con un mayor grado de viscosidad tiene un grado de viscosidad de 50 mPa s o más, más preferiblemente de 60 mPa s o más, de manera adicionalmente preferible de 100 mPa s o más, incluso más preferiblemente de 1500 mPa s o más y de manera particularmente preferible de 4000 mPa s o más. El límite superior del grado de viscosidad del componente (c1) con un mayor grado de viscosidad no está particularmente limitado, pero es, por ejemplo, de 10000 mPa s o menos, desde el punto de vista de obtener favorablemente una buena sensación de uso al mejorar la capacidad de extensión y/o suprimir la hilabilidad. Es decir, los intervalos específicos del grado de viscosidad del componente (c1) con un alto grado de viscosidad son de 50 a 10000 mPa s, de 60 a 10000 mPa s, de 100 a 10000 mPa s, de 1500 a 10000 mPa s y de 4000 a 10000 mPa s.
Entre éstos, es más preferible usarlo en combinación con el componente (c3) desde el punto de vista de obtener incluso más favorablemente la supresión de coloración con el tiempo. En este caso, el componente (c3) puede usarse, por ejemplo, en una cantidad de 1 a 120 partes en peso y preferiblemente de 3 a 120 partes en peso, basada en 1 parte en peso del componente (c1), desde el punto de vista de obtener más favorablemente la supresión de separación con el tiempo. Cuando se usa en combinación con otro espesante, los ejemplos del otro espesante incluyen almidón desde el punto de vista de la supresión de coloración con el tiempo. En este caso, el otro espesante puede usarse, por ejemplo, en una cantidad de 0,5 a 10 partes en peso y preferiblemente de 1 a 5 partes en peso, basada en 1 parte en peso del componente (c1), desde el punto de vista de obtener más favorablemente la supresión de separación con el tiempo y la supresión de coloración con el tiempo. Cuando el valor promedio del grado de viscosidad del componente (c1) es menor de 50 mPas, el límite inferior del valor promedio del grado de viscosidad del componente (c1) no está particularmente limitado siempre que se obtenga la supresión de separación, pero es, por ejemplo, de 3 mPas o más. Es decir, cuando el valor promedio del grado de viscosidad del componente (c1) es menor de 50 mPas, un intervalo específico del valor promedio del grado de viscosidad del componente (c1) es de 3 a 50 mPas.
La cantidad del componente (c1) en la composición tópica de la presente invención no está particularmente limitada, y puede determinarse de manera apropiada en función de la supresión de separación y la supresión de coloración que van a ejercerse, y/o la sensación de uso. Por ejemplo, el límite inferior del contenido del componente (c1) en la primera composición tópica es, por ejemplo, del 0,05 % en peso o más y preferiblemente del 0,1 % en peso o más como cantidad total del componente (c1), desde el punto de vista de obtener favorablemente la supresión de separación con el tiempo y la supresión de coloración con el tiempo. Además, el límite superior del contenido del componente (c1) es, por ejemplo, del 8% en peso o menos, preferiblemente del 5% en peso o menos y más preferiblemente de 2 partes en peso o menos, desde el punto de vista de obtener una buena sensación de uso. Los intervalos específicos del contenido del componente (c1) en la primera composición tópica son del 0,05 al 8 % en peso, del 0,05 al 5 % en peso, del 0,05 al 2 % en peso, del 0,1 al 8 % en peso, del 0,1 al 5 % en peso y del 0,1 al 2% en peso. Estos contenidos del componente (c1) son particularmente adecuados en la primera composición tópica.
Además, la razón del componente (c1) con respecto al componente (A) en la primera composición tópica no está particularmente limitada, pero el límite inferior de la cantidad total del componente (c1) por 100 partes en peso de la cantidad total del componente (A) es, por ejemplo, de 0,8 partes en peso o más y preferiblemente de 1 parte en peso o más, desde el punto de vista de obtener favorablemente la supresión de separación con el tiempo y la supresión de coloración con el tiempo. El límite superior de la cantidad total de (c1) por 100 partes en peso de la cantidad total del componente (A) es, por ejemplo, de 25 partes en peso o menos, desde el punto de vista de obtener una buena sensación de uso. Los intervalos específicos de la cantidad total del componente (c1) por 100 partes en peso de la cantidad total del componente (A) en la primera composición tópica son de 0,8 a 25 partes en peso y de 1 a 25 partes en peso. Estas razones de los componentes (c1) son particularmente adecuadas en la primera composición tópica.
Además, el límite inferior del contenido del componente (c1) en la segunda composición tópica es del 0,02% en peso o más y preferiblemente del 0,05 % en peso o más, desde el punto de vista de obtener preferiblemente la supresión de separación y la supresión de coloración con el tiempo. Además, el límite superior del contenido del componente (c1) es, por ejemplo, del 0,3 % en peso o menos, preferiblemente del 0,15 % en peso o menos y más preferiblemente del 0,1 % en peso o menos, desde el punto de vista de suprimir la fluidez de la composición tópica para obtener una buena sensación de uso. El límite superior anterior es particularmente adecuado cuando está contenido óxido de titanio en una cantidad del 3 % en peso o más como componente (B). Los contenidos específicos del componente (c1) en la segunda composición tópica son del 0,02 al 0,3 % en peso, del 0,02 al 0,15 % en peso, del 0,02 al 0,1 % en peso, del 0,05 al 0,3 % en peso, del 0,05 al 0,15 % en peso y del 0,05 al 0,1 % en peso.
Además, el límite inferior de la cantidad total de (c1) por 100 partes en peso de la cantidad total del componente (A) en la segunda composición tópica es, por ejemplo, de 0,05 partes en peso o más y preferiblemente de 0,1 partes en peso o más, desde el punto de vista de obtener favorablemente la supresión de separación con el tiempo y la supresión de coloración con el tiempo. El límite superior del contenido de (c1) por 100 partes en peso de la cantidad total del componente (A) es, por ejemplo, de 1,7 partes en peso o menos, preferiblemente de 1,2 partes en peso o menos, más preferiblemente de 0,5 partes en peso y de manera adicionalmente preferible de 0,3 partes en peso o menos, desde el punto de vista de obtener una buena sensación de uso. El límite superior anterior es particularmente adecuado cuando está contenido óxido de titanio como componente (B) en una cantidad de 6 partes en peso o más por 100 partes en peso del componente (A). Los intervalos específicos de la cantidad total de (c1) por 100 partes en peso de la cantidad total del componente (A) en la segunda composición tópica son de 0,05 a 1,7 partes en peso, de 0,05 a 1,2 partes en peso, de 0,05 a 0,5 partes en peso, de 0,05 a 0,3 partes en peso, de 0,1 a 1,7 partes en peso, de 0,1 a 1,2 partes en peso, de 0,1 a 0,5 partes en peso y de 0,1 a 0,3 partes en peso.
(c2) Poli(alcohol de tipo vinílico)
El poli(alcohol de tipo vinílico) en la composición tópica de la presente invención se selecciona del grupo que consiste en poli(alcohol vinílico) (PVA) y un derivado del mismo. Estos poli(alcoholes de tipo vinílico) son componentes conocidos como espesantes. Entre los componentes (C), el poli(alcohol de tipo vinílico) es preferible porque se obtiene más favorablemente la supresión de coloración con el tiempo. Cuando la composición tópica de la presente invención contiene el poli(alcohol de tipo vinílico), es más preferible que contenga además el componente (E) descrito más adelante, desde el punto de vista de obtener más favorablemente el efecto de la presente invención. Como poli(alcohol de tipo vinílico), puede usarse solo un tipo del poli(alcohol vinílico) y un derivado del mismo, o pueden usarse dos o más en combinación.
El poli(alcohol vinílico) (PVA) se refiere a un producto completamente saponificado de poli(acetato de vinilo). Los ejemplos del derivado de poli(alcohol vinílico) incluyen productos parcialmente saponificados de poli(acetato de vinilo), así como diversos<p>V<a>modificados tales como PVA modificado con amina,<p>V<a>modificado con etileno, PVA modificado con tiol terminal y PVA modificado con copolímero de etileno (EvOH). Como derivado de poli(alcohol vinílico), puede usarse solo un tipo, o pueden usarse dos o más en combinación. Entre éstos, son preferibles los productos de PVA parcialmente saponificados y el poli(acetato de vinilo) (PVA que es un producto parcialmente saponificado), desde el punto de vista de obtener más favorablemente la supresión de separación con el tiempo y la supresión de coloración con el tiempo. El grado de saponificación del producto parcialmente saponificado de poli(acetato de vinilo) es preferiblemente del 60 % en mol o más y menor del 100 % en mol, más preferiblemente del 78 al 96 % en mol y de manera adicionalmente preferible del 85 al 90 % en mol.
El grado de polimerización del poli(alcohol vinílico) y un derivado del mismo no está particularmente limitado, pero el grado de polimerización promedio medido según la norma JIS K-6726 es, por ejemplo, de 300 a 4500, preferiblemente de 400 a 4000 y más preferiblemente de 500 a 3500, desde el punto de vista de obtener más favorablemente la supresión de separación con el tiempo.
La cantidad de (c2) en la composición tópica de la presente invención no está particularmente limitada, y el límite inferior de la cantidad total de (c2) es del 0,1 % en peso y preferiblemente del 1 % en peso o más, desde el punto de vista de obtener favorablemente la supresión de separación con el tiempo y la supresión de coloración con el tiempo. El límite superior de la cantidad total de (c2) es del 8 % en peso o menos y preferiblemente del 5 % en peso o menos, desde el punto de vista de obtener una buena sensación de uso. Los intervalos específicos del contenido de (c2) son del 0,1 al 8 % en peso, del 0,1 al 5 % en peso, del 1 al 8 % en peso y del 1 al 5 % en peso.
Además, la cantidad de (c2) con respecto al componente (A) no está particularmente limitada, pero el límite inferior de la razón de (c2) por 100 partes en peso de la cantidad total del componente (A) es, por ejemplo, de 0,16 partes en peso o más y preferiblemente de 1,6 partes en peso o más, desde el punto de vista de obtener favorablemente la supresión de separación con el tiempo y la supresión de coloración con el tiempo. El límite superior de la razón de (c2) por 100 partes en peso de la cantidad total del componente (A) es de 13 partes en peso o menos y preferiblemente de 8 partes en peso o menos, desde el punto de vista de obtener una buena sensación de uso. Los intervalos específicos de la razón de (c2) por 100 partes en peso de la cantidad total del componente (A) son de 0,16 a 13 partes en peso, de 0,16 a 8 partes en peso, de 1,6 a 13 partes en peso y de 1,6 a 8 partes en peso.
(c3) Polioxietilen-polioxipropilenglicol
El polioxietilen-polioxipropilenglicol en la composición tópica de la presente invención es un compuesto obtenido mediante polimerización por adición de óxido de etileno a polipropilenglicol obtenido mediante polimerización por adición de óxido de propileno, y es un componente conocido como tensioactivo no iónico. Entre los componentes (C), es preferible el polioxietilen-polioxipropilenglicol porque se obtiene más favorablemente la supresión de coloración con el tiempo. Además, puesto que el polioxietilen-polioxipropilenglicol también es excelente en cuanto a función como material de base de pomada, cuando la composición tópica de la presente invención contiene polioxietilen-polioxipropilenglicol, puede obtenerse favorablemente el efecto de la presente invención incluso si el componente (E) no está contenido. En la siguiente descripción, POE representa polioxietileno, POP representa polioxipropileno y el número entre paréntesis representa el número molar de adición.
El grado de polimerización promedio del óxido de propileno y del óxido de etileno en el POEPOP-glicol no está particularmente limitado, y el grado de polimerización promedio del óxido de propileno es, por ejemplo, de 5 a 100, preferiblemente de 20 a 80 y más preferiblemente de 30 a 70. Además, el grado de polimerización promedio del óxido de etileno es, por ejemplo, de 3 a 250, preferiblemente de 20 a 220 y más preferiblemente de 100 a 200. Estos POPPOE-glicoles incluyen POE(196) POP(67) glicol (poloxámero 407, peso molecular promedio de 11500), POE(24) POP(20) glicol (poloxámero 124, peso molecular promedio de 2200), PO<e>(160) POP(30) glicol (poloxámero 188, peso molecular promedio de 8350), POE(54) POP(39) glicol (poloxámero 235, peso molecular promedio de 4600), POE(200) POP(70) glicol, y similares. Entre éstos, es preferible el POE(160) POP(30) glicol desde el punto de vista de obtener preferiblemente la supresión de separación con el tiempo y la supresión de coloración con el tiempo.
La cantidad de (c3) en la composición tópica de la presente invención no está particularmente limitada, y el límite inferior de la cantidad total de (c3) es, por ejemplo, del 0,5 % en peso o más y preferiblemente del 1 % en peso, desde el punto de vista de obtener favorablemente la supresión de separación con el tiempo y la supresión de coloración con el tiempo. Además, el límite superior de la cantidad total de (c3) es del 20 % en peso o menos y preferiblemente del 15% en peso o menos, desde el punto de vista de obtener favorablemente la supresión de coloración con el tiempo. Los intervalos específicos de la cantidad total de (c3) son del 0,5 al 20 % en peso, del 0,5 al 15 % en peso, del 1 al 20 % en peso y del 1 al 15 % en peso.
Además, la cantidad de (c3) con respecto al componente (A) no está particularmente limitada, pero el límite inferior de la razón de (c3) por 100 partes en peso de la cantidad total del componente (A) es, por ejemplo, de 0,8 partes en peso o más y preferiblemente de 6 partes en peso o más, desde el punto de vista de obtener favorablemente la supresión de separación con el tiempo y la supresión de coloración con el tiempo. Además, el límite superior de la razón de (c3) por 100 partes en peso de la cantidad total del componente (A) es, por ejemplo, de 32 partes en peso o menos y preferiblemente de 19 partes en peso o menos, desde el punto de vista de obtener favorablemente la supresión de coloración con el tiempo. Los intervalos específicos de la razón de (c3) por 100 partes en peso de la cantidad total del componente (A) son de 0,8 a 32 partes en peso, de 0,8 a 19 partes en peso, de 6 a 32 partes en peso y de 6 a 19 partes en peso.
(D) Disolvente
La composición tópica de la presente invención contiene un disolvente como componente (D). El disolvente incluye disolventes orgánicos tales como alcoholes inferiores monohidroxilados (por ejemplo, alcoholes monohidroxilados que tienen de 1 a 5 átomos de carbono tales como metanol, etanol, n-propanol y alcohol isopropílico) y acetona, y disolventes acuosos (por ejemplo, solución salina fisiológica, agua, etc.), y es preferiblemente agua. Aunque la composición tópica de la presente invención contiene un disolvente, suprime la separación con el tiempo y también suprime la coloración con el tiempo.
La cantidad (cantidad total) del componente (D) en la composición tópica de la presente invención es, por ejemplo, del 0,01 al 40 % en peso, preferiblemente del 10 al 40 % en peso, más preferiblemente del 20 al 30 % en peso y de manera adicionalmente preferible del 23 al 27 % en peso. Estos contenidos del componente (D) son particularmente adecuados en la primera composición tópica.
En la segunda composición tópica, la cantidad (cantidad total) del componente (D) es, además de las cantidades anteriormente mencionadas (del 0,01 al 40 % en peso, preferiblemente del 10 al 40 % en peso, más preferiblemente del 20 al 30 % en peso y de manera adicionalmente preferible del 23 al 27 % en peso), por ejemplo, del 20 al 25 % en peso, preferiblemente del 20 al 24 % en peso y más preferiblemente del 20 al 22 % en peso.
(E) Polietilenglicol
En cuanto al polietilenglicol, la composición tópica de la presente invención puede contener además polietilenglicol que es un sustrato acuoso como componente (E). El polietilenglicol es un componente conocido como sustrato soluble en agua, también denominado macrogol. El polietilenglicol también es excelente como base de pomada. El peso molecular del polietilenglicol no está limitado, pero, por ejemplo, puede usarse uno que tiene un peso molecular promedio en peso de 100 a 50.000 y preferiblemente de 400 a 20.000. Los ejemplos del mismo incluyen Macrogol 400, Macrogol 1500, Macrogol 4000, Macrogol 6000, Macrogol 20000 y pomada de macrogol (mezcla de Macrogol 400 y Macrogol 4000 en pesos equitativos) enumerados en la 17a Farmacopea Japonesa revisada. Estos polietilenglicoles pueden usarse solos o en combinación de dos o más tipos. El peso molecular promedio en peso se refiere al peso molecular promedio en peso en cuanto a polietilenglicol medido mediante cromatografía de permeación en gel.
Cuando la composición tópica de la presente invención contiene el componente (E), la cantidad del mismo no está particularmente limitada, y la cantidad total es, por ejemplo, del 1 al 45 % en peso, preferiblemente del 1 al 32 % en peso y más preferiblemente del 6 al 15% en peso, desde el punto de vista de obtener más favorablemente la supresión de separación con el tiempo, y similares. Estas cantidades del componente (E) son particularmente adecuadas en la primera composición tópica.
En la segunda composición tópica, la cantidad del componente (E) es, por ejemplo, del 4 al 45 % en peso, preferiblemente del 20 al 30 % en peso y más preferiblemente del 20 al 22 % en peso.
(F) Alcohol polihidroxilado
La composición tópica de la presente invención puede contener además un alcohol polihidroxilado con el fin de mejorar la sensación de uso, etc., y para ajustar la viscosidad de manera apropiada en el momento de uso. El alcohol polihidroxilado es sustancia conocida como base acuosa o similar, y puede mejorarse la sensación de uso al impartir una buena capacidad de extensión y/o supresión de hilatura a la composición tópica de la presente invención.
El alcohol polihidroxilado no está particularmente limitado siempre que sea farmacéuticamente aceptable, y los ejemplos del mismo incluyen etilenglicol, 1,3-butilenglicol, propilenglicol, isoprenglicol, dietilenglicol, dipropilenglicol, polipropilenglicol, glicerina, y similares. Estos alcoholes polihidroxilados pueden usarse solos o en combinación de dos o más tipos. Entre éstos, es preferible la glicerina desde el punto de vista de mejorar adicionalmente la sensación de uso al impartir una mejor capacidad de extensión y/o supresión de hilatura a la composición tópica de la presente invención.
Cuando la composición tópica de la presente invención contiene el componente (F), el contenido (cantidad total) del mismo no está particularmente limitado, y el límite inferior del contenido del componente (F) es, por ejemplo, del 0,05 % en peso o más, preferiblemente del 0,1 % en peso o más y más preferiblemente del 1 % en peso o más. El límite superior del contenido del componente (F) es, por ejemplo, del 30%en peso o menos, preferiblemente del 10 % en peso o menos y más preferiblemente del 5 % en peso o menos. Los intervalos específicos del contenido del componente (F) son del 0,05 al 30 % en peso, del 0,05 al 10 % en peso, del 0,05 al 5 % en peso, del 0,1 al 30 % en peso, del 0,1 al 10 % en peso, del 0,1 al 5 % en peso, del 1 al 30 % en peso, del 1 al 10 % en peso y del 1 al 5 % en peso.
Tensioactivo
La composición tópica de la presente invención puede contener además un tensioactivo distinto del polioxietilenpolioxipropilenglicol, desde el punto de vista de estabilizar adicionalmente el estado disperso para obtener más favorablemente un mejor efecto de supresión de separación con el tiempo, y similares. El tensioactivo no está particularmente limitado siempre que sea farmacéuticamente aceptable, y puede usarse cualquiera de un tensioactivo no iónico (distinto del polioxietilen-polioxipropilenglicol), un tensioactivo aniónico, un tensioactivo catiónico y un tensioactivo anfótero. Entre éstos, son preferibles los tensioactivos aniónicos y/o los tensioactivos no iónicos desde el punto de vista de obtener más favorablemente un efecto de supresión de separación con el tiempo y/o un efecto de prevención de coloración con el tiempo, y similares.
Los ejemplos del tensioactivo aniónico incluyen alquilsulfatos tales como laurilsulfato de sodio, N-acilsarcosinatos tales como N-lauroilsarcosina de sodio y N-miristilsarcosina de sodio, y N-acilglutamatos tales como N-palmitoilglutamato de sodio, N-metil-N-aciltaurina de sodio, N-metil-N-acilalanina de sodio, a -olefin-sulfonato de sodio, y similares.
Los ejemplos del tensioactivo no iónico incluyen ésteres de ácidos grasos de azúcares tales como ésteres de ácidos grasos de sacarosa y ésteres de ácidos grasos de maltosa, ésteres de ácidos grasos de alcoholes de azúcares tales como ésteres de ácidos grasos de maltitol y ésteres de ácidos grasos de lactitol, ésteres de ácidos grasos de poliglicerol tales como ésteres de ácidos grasos de sorbitano, ésteres de ácidos grasos de glicerina, ésteres de ácidos grasos de monolaurato de hexaglicerilo, monomiristato de hexaglicerilo, monolaurato de decaglicerilo y monomiristato de decaglicerilo, ésteres de ácidos grasos de polioxietilen-sorbitano tales como monolaurato de polioxietilen-sorbitano y monoestearato de polioxietilen-sorbitano, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno tales como aceite de ricino endurecido de polioxietileno, éteres de alcoholes superiores de polioxietileno tales como lauril éter de polioxietileno, alcanolamidas de ácidos grasos tales como dietanolamida del ácido láurico, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno-polioxipropileno, y similares.
Los ejemplos del tensioactivo catiónico incluyen sales de alquilamonio, alquilbencilamonio, y similares. Los ejemplos del tensioactivo anfótero incluyen tensioactivos a base de betaína tales como alquilbetaína, propilbetaína de amidas de ácidos grasos, betaína de alquilimidazolinio, y similares. Estos tensioactivos pueden usarse solos o en combinación de dos o más tipos.
Cuando la composición tópica de la presente invención contiene un tensioactivo (distinto del polioxietilenpolioxipropilenglicol), la cantidad del mismo no está particularmente limitada, y la cantidad total es, por ejemplo, del 0,1 al 10 % en peso, preferiblemente del 0,1 al 5 % en peso y de manera adicionalmente preferible del 0,1 al 1 % en peso, desde el punto de vista de obtener más favorablemente la supresión de separación con el tiempo y/o el efecto de prevención de coloración con el tiempo, y similares.
Otros componentes
Además de los componentes anteriormente mencionados, la composición tópica de la presente invención puede contener otras bases y aditivos habitualmente usados para preparaciones tópicas para la piel y similares, si es necesario. Tales materiales de base y aditivos no están particularmente limitados siempre que sean farmacéuticamente aceptables, y los ejemplos de los mismos incluyen bases oleaginosas tales como aceites (aceite de oliva, aceite de cártamo, aceite de semilla de soja, aceite de camelia, aceite de maíz, aceite de colza, aceite de girasol, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, manteca, escualano, aceite de pescado, etc.), aceites minerales (parafina líquida, parafina, hidrocarburo gelificado, vaselina, etc.), ceras (cera de abejas amarilla, cera de carnauba, cera de candelilla, ceresina, cera de arroz, cera de microcristalina, etc.), aceites de ésteres (miristato de isopropilo, adipato de isopropilo, sebacato de dietilo, sebacato de isopropilo, palmitato de isopropilo, palmitato de cetilo, oleato de etilo, etc.), ésteres alquílicos de ácidos grasos, ácidos grasos (ácido esteárico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido behénico, ácido linoleico, lanolina, etc.), ésteres de ácidos grasos (palmitato de cetilo, palmitato de isopropilo, linoleato de etilo, etc.), alcoholes superiores (alcohol estearílico, cetanol, alcohol behenílico, alcohol miristílico, alcohol oleílico, alcohol hexadecílico, alcohol de lanolina, etc.), colesterol, tri-2-etilhexanoato de glicerilo, 2-etilhexanoato de cetilo y aceites de silicona (dimetilpolisiloxano, silicona cíclica, etc.); y aditivos tales como agentes aromatizantes (citral, 1,8-cineol, citronelal, farnesol, etc.), colorantes (tintes de alquitrán (marrón 201, azul 201, amarillo 4, amarillo 403, etc.), pigmentos del cacao, clorofila, óxido de aluminio, etc.), agentes de ajuste de pH (ácido fosfórico, ácido clorhídrico, ácido cítrico, citrato de sodio, ácido succínico, ácido tartárico, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietanolamina, triisopropanolamina, etc.), agentes humectantes (disolución de carboxilato de dl-pirrolidona de sodio, disolución de D-sorbitol, etc.), estabilizadores (dibutilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, edetato de sodio, metafosfato de sodio, L-arginina, ácido L-aspártico, DL-alanina, glicina, eritorbato de sodio, galato de propilo, sulfito de sodio, dióxido de azufre, ácido clorogénico, catequina, extracto de romero, etc.), antioxidantes, absorbentes de ultravioleta, agentes quelantes, adhesivos sensibles a la presión, tampones, agentes solubilizantes, solubilizadores y conservantes.
Propiedades, forma de preparación, etc.
Las propiedades de la composición tópica de la presente invención no están particularmente limitadas, y los ejemplos de las mismas incluyen una composición líquida acuosa, una composición en gel acuosa, una composición en gel oleaginosa, una composición emulsionada, y similares. Entre éstas, son preferibles la composición en gel acuosa y la composición emulsionada, y es más preferible la composición en gel acuosa, desde el punto de vista de la estabilidad de preparación y la facilidad de lavado con agua. El estado emulsionado de la composición emulsionada puede ser o bien un tipo de aceite en agua o bien un tipo de agua en aceite, y es preferible el tipo de aceite en agua desde el punto de vista de la facilidad de lavado con agua.
La forma de preparación de la composición tópica de la presente invención no está particularmente limitada, y los ejemplos de la misma incluyen pomadas, cremas y similares, desde el punto de vista de la aplicabilidad y la retención en la piel. Además, realizaciones específicas de la composición tópica de la presente invención incluyen productos farmacéuticos tópicos.
El pH de la composición tópica de la presente invención es, por ejemplo, de 1,5 a 3,5, preferiblemente de 2 a 3,0 y de manera adicionalmente preferible de 2,5 a 3,0. Además, la viscosidad de la composición tópica de la presente invención es de 0,1 kPas o más, preferiblemente de 1 kPas o más y de manera adicionalmente preferible de 5 kPas. La viscosidad de la composición tópica de la presente invención es un valor medido en las siguientes condiciones usando un viscosímetro de tipo B, específicamente, VISCOMETER TV-20 (TVH) (fabricado por Toki Sangyo Co., Ltd.).
Condiciones: rotor H7, velocidad de rotación de 0,3 rpm, intervalo de medición R, 25 °C
Además, la composición tópica de la presente invención puede ser un agente preparado antes de su uso o una preparación disponible comercialmente, pero de manera particularmente preferible es una preparación disponible comercialmente porque es excelente en cuanto a suprimir la sinéresis y la coloración con el tiempo.
Uso
La composición tópica de la presente invención se usa aplicándola a una zona afectada en la que se observa hemorragia o exudado en un sitio de úlcera cutánea cancerosa. Tal zona afectada tiene una extensa úlcera cutánea cancerosa debida a cáncer cutáneo avanzado o a cánceres distintos del cáncer cutáneo expuesta en la superficie del cuerpo (por ejemplo, cáncer de mama, cáncer de cabeza y cuello, etc.), y se observa hemorragia o exudado. La composición tópica de la presente invención puede usarse con el propósito de mejorar la calidad de vida (QOL) frente a tal hemorragia o exudado en el sitio de úlcera cutánea cancerosa, o la infección o el olor desagradable provocado por los mismos. Además, la composición tópica de la presente invención puede usarse con el propósito de reducir las úlceras cutáneas cancerosas.
La composición tópica de la presente invención puede usarse, por ejemplo, de la misma manera que en la aplicación del método de Mohs. Específicamente, la composición tópica de la presente invención se aplica a la superficie de una úlcera cutánea cancerosa para reparar un tejido tumoral. En la reparación del tejido tumoral, el tejido tumoral puede degenerarse y necrotizarse por el endurecimiento de un vaso sanguíneo tumoral, y el tejido necrótico puede repararse y secarse. Después de confirmar la reparación del tejido tumoral, puede retirarse la composición tópica aplicada si es necesario.
Dosificación y administración
La composición tópica de la presente invención puede usarse en una dosificación y administración según el tamaño de la zona afectada en la que se observa hemorragia o exudado en el sitio de úlcera cutánea cancerosa y el grado de hemorragia o exudado, y, por ejemplo, puede usarse en una dosificación y administración basada en el método de Mohs. Por ejemplo, puede aplicarse a la zona afectada aproximadamente una vez cada de 7 a 10 días durante un periodo según los síntomas de la zona afectada.
Método de producción
La composición tópica de la presente invención puede producirse mediante un método conocido. Por ejemplo, puede producirse mezclando y agitando una mezcla de polvos en la que se mezclan previamente los componentes sólidos, tales como (A) cloruro de zinc, (B) polvo inorgánico y (C) aditivo, y un componente líquido tal como (D) disolvente, o mezclando y agitando una mezcla de polvos en la que se mezclan previamente los componentes sólidos, tales como (A) cloruro de zinc, (B) polvo inorgánico y (C) aditivo, y una disolución de cloruro de zinc en la que se disuelve previamente (B) cloruro de zinc en un componente líquido tal como (D) disolvente.
2. Método para suprimir la separación y coloración
Además, la presente invención proporciona un método para suprimir la separación y coloración en una composición tópica que contiene del 30 al 60 % en peso de cloruro de zinc, óxido de zinc y un disolvente. Específicamente, el método para suprimir la separación y coloración de la presente invención (a continuación en el presente documento, denominado “el primer método para suprimir la separación y coloración”) incluye, en la composición tópica, combinar (B) polvo inorgánico y (C) aditivo junto con (A) del 30 al 60 % en peso de cloruro de zinc y (D) disolvente, en la que el componente (C) se selecciona del grupo que consiste en (c1) un derivado celulósico en el que un grupo hidroxilo de celulosa está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en grupo -OR1, grupo -OR2OH, grupo -OR3OR4 y grupo -OCOR5 (R1 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, R2 representa un grupo alquileno que tiene de 2 a 3 átomos de carbono, R3 representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, R4 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono y R5 representa un grupo orgánico); (c2) un poli(alcohol de tipo vinílico) seleccionado del grupo que consiste en poli(alcohol vinílico) y un derivado del mismo; y (c3) polioxietilen-polioxipropilenglicol, y el componente (B) se selecciona del grupo que consiste en dióxido de silicio, silicato de aluminio, silicato de magnesio, silicato de magnesio-aluminio, silicato de sodio-magnesio, silicato de calcio, talco, calamina, óxido de zinc, óxido de titanio, óxido de hierro, hidróxido de aluminio, fosfato de calcio y fosfato de magnesio. Es decir, en el primer método para suprimir la separación y coloración de la presente invención, se usan (B) polvo inorgánico y (C) aditivo como supresor de la separación y coloración.
El método para suprimir la separación y coloración de la presente invención (a continuación en el presente documento, denominado “el segundo método para suprimir la separación y coloración”) incluye, en la composición tópica, combinar (B) polvo inorgánico y (E) polietilenglicol junto con (A) del 30 al 60 % en peso de cloruro de zinc y (D) disolvente, en la que el componente (B) se selecciona del grupo que consiste en dióxido de silicio, silicato de aluminio, silicato de magnesio, silicato de magnesio-aluminio, silicato de sodio-magnesio, silicato de calcio, talco, calamina, óxido de zinc, óxido de titanio, óxido de hierro, hidróxido de aluminio, fosfato de calcio y fosfato de magnesio. Es decir, en el segundo método para suprimir la separación y coloración de la presente invención, se usa (B) polvo inorgánico como supresor de la separación y coloración.
En el método para suprimir la separación y coloración de la presente invención, los tipos y las cantidades de combinación de los componentes usados, la forma de preparación, etc., de la composición tópica son tal como se describen en la sección “1. Composición tópica”. Específicamente, en el primer método para suprimir la separación y coloración de la presente invención, los tipos y las cantidades de combinación de los componentes usados, la forma de preparación, etc., de la composición tópica son tal como se describen para la primera composición tópica en la sección “1. Composición tópica”. Además, en el segundo método para suprimir la separación y coloración de la presente invención, los tipos y las cantidades de combinación de los componentes usados, la forma de preparación, etc., de la composición tópica son tal como se describen para la segunda composición tópica en la sección “1. Composición tópica”.
Ejemplos
A continuación en el presente documento, la presente invención se describirá más específicamente con referencia a los ejemplos y ejemplos comparativos, pero la presente invención no se limita a los mismos.
[Ejemplo de prueba 1]
La tabla 1 muestra detalles de los aditivos y materiales de base usados en los siguientes ejemplos y ejemplos comparativos. En la tabla 1, los grados de viscosidad (indicados como “viscosidad” en la tabla) de HPMC (hipromelosa) y metilcelulosa son la viscosidad de una disolución del 2 % en peso en agua, medida según el método descrito en la sección de hipromelosa y metilcelulosa de la 17a Farmacopea Japonesa revisada, y el grado de viscosidad (indicado como “viscosidad” en la tabla) de HPMCP (ftalato de hipromelosa) es la viscosidad de una disolución del 10% en peso en una disolución mixta de metanol-diclorometano (razón en peso de 1:1), medida según el método descrito en la sección de ftalato de hipromelosa de la 17a Farmacopea Japonesa revisada.
[Tabla 1]
Se prepararon composiciones tópicas que tenían las composiciones mostradas en las tablas 2 a 4. Específicamente, se prepararon mezclando y agitando una mezcla de polvos en la que se mezclaron previamente los componentes sólidos, tales como óxido de zinc, PEG4000 y HPMC, y una disolución de cloruro de zinc en la que se disolvió previamente cloruro de zinc en un agente líquido tal como agua, PEG400 y glicerina. En las tablas 2 a 4, la unidad del valor numérico que indica la cantidad de cada componente es % en peso. En un tubo de centrífuga (capacidad: 15 ml) se llenaron 5 ml de cada composición tópica preparada, y se evaluaron la supresión de separación, la supresión de coloración y la sensación de uso.
(1) Supresión de separación
Se centrifugó el tubo de centrífuga llenado con 5 ml de cada composición tópica a 8000 rpm durante 10 minutos, se realizó de manera forzada un procesamiento de separación. El grado de supresión de separación se evaluó en una escala de punto 5 a 1, basándose en los siguientes criterios. La figura 1 muestra esquemáticamente modos típicos en los que el grado de supresión de separación es punto 5 a 1 para los tubos de centrífuga después de centrifugar las composiciones tópicas. En el tubo de centrífuga después de la centrifugación, la superficie superior de la composición tópica formó una pendiente tal como se muestra, y se evaluó la supresión de separación basándose en la presencia o ausencia de separación de líquido a partir de la composición tópica y en la cantidad y fluidez del líquido separado.
<Criterios de evaluación para el grado de supresión de separación>
5: No se observa separación de líquido.
4: Se observa una ligera separación de líquido (la altura del nivel de líquido del líquido es más baja que el punto medio de la altura que ocupa la pendiente de la composición tópica), pero el líquido no fluye ni siquiera si se voltea el tubo de centrífuga.
3: Se observa una ligera separación de líquido (la altura del nivel de líquido del líquido es más baja que el punto medio de la altura que ocupa la pendiente de la composición tópica), y el líquido fluye cuando se voltea el tubo de centrífuga.
2: Se observa cierta separación de líquido (la altura del nivel de líquido del líquido es más alta que el punto medio de la altura que ocupa la pendiente de la composición tópica y más baja que cerca del máximo de la altura), y el líquido fluye cuando se voltea el tubo de centrífuga.
1:Se observa mucha separación de líquido (la altura del nivel de líquido del líquido llega cerca del máximo de la altura que ocupa la pendiente de la composición tópica).
En cuanto al grado de supresión de separación, se usó 4 o más como criterio de aceptación para la supresión de separación con el tiempo.
(2) Supresión de coloración
Se almacenó el tubo de centrífuga llenado con 5 ml de cada composición tópica en un entorno a 60 °C durante 7 días. Después del almacenamiento, se evaluó el grado de supresión de coloración basándose en los siguientes criterios.
<Criterios de evaluación para el grado de supresión de coloración>
O: El grado de coloración es menor que el de la formulación de macrogol (ejemplo comparativo 2).
o: El grado de coloración es el mismo que el de la formulación de macrogol (ejemplo comparativo 2).
x: El grado de coloración es mayor que el de la formulación de macrogol (ejemplo comparativo 2).
En cuanto al grado de supresión de coloración, se usó o o O como criterio de aceptación para la supresión de coloración con el tiempo.
(3) Sensación de uso
Se almacenó el tubo de centrífuga llenado con 5 ml de cada composición tópica en un estado cerrado a temperatura ambiente durante 7 días, y luego se extrajeron 2 g de los 5 ml de la composición tópica y se extendieron sobre una placa. Se evaluó el grado de sensación de uso (facilidad de manipulación) basándose en el grado de difusión (capacidad de extensión) y la hilabilidad, y la presencia o ausencia de fluidez. Específicamente, en primer lugar se confirmó si había fluidez o no, y se confirmó si la composición tópica fluía o no fuera de una región en la superficie de la placa en la que se extendió inicialmente la composición tópica. A continuación, cuando no había fluidez, la sensación de uso se evaluó desde el punto de vista de la capacidad de extensión y la hilabilidad en comparación con la formulación de almidón almacenada a temperatura ambiente durante 7 días después de la preparación. <Criterios de evaluación para la sensación de uso>
O: No hay fluidez, y la capacidad de extensión es excelente y la hilabilidad es más débil que la de la formulación de almidón.
o: No hay fluidez, y la capacidad de extensión y la hilabilidad son equivalentes a las de las formulaciones de almidón.
△ : No hay fluidez, la capacidad de extensión es deficiente y la hilabilidad es más fuerte que la de la formulación de almidón.
x: Hay fluidez.
En cuanto al grado de sensación de uso, se usó o o O como nivel aceptable para la sensación de uso. La composición de la formulación de almidón es el 49 % en peso de cloruro de zinc, el 12,3 % en peso de óxido de zinc, el 12,3 % en peso de almidón, el 2 % en peso de glicerina y el resto es agua.
En las composiciones tópicas del ejemplo comparativo 1 (correspondiente a la formulación de almidón del documento no de patente 1) y del ejemplo comparativo 2 (correspondiente a la formulación de macrogol del documento no de patente 3), la hilabilidad fue fuerte y la sensación de uso fue deficiente. Además, en la composición tópica del ejemplo comparativo 2, se observó coloración además de separación con el tiempo. En las composiciones tópicas de los ejemplos comparativos 3 a 14, en las que se combinaron diversos espesantes, se suprimió la coloración con el tiempo, pero aún no pudo suprimirse la separación. Se observó una tendencia similar en las composiciones tópicas de los ejemplos comparativos 15 a 16, en las que se combinó el tensioactivo no iónico, y se suprimió la coloración con el tiempo en estas composiciones tópicas, pero aún no pudo suprimirse la separación. Incluso en las composiciones tópicas del ejemplo comparativo 17 en la que se aumentó la cantidad de glicerina y del ejemplo comparativo 18 en la que se aumentó la cantidad de polietilenglicol, en lugar de contener un espesante o un tensioactivo no iónico, se suprimió la coloración con el tiempo, pero aún no pudo suprimirse la separación. Además, en la composición tópica del ejemplo comparativo 19 en la que se combinó dextrina hidratada como espesante, se observaron tanto separación como coloración con el tiempo. Además, en las composiciones tópicas del ejemplo comparativo 20 en la que se combinó alginato de propilenglicol como espesante y del ejemplo comparativo 21 en la que se combinó goma xantana como espesante, pudo suprimirse la separación con el tiempo, pero esta vez se observó coloración con el tiempo.
Por otro lado, en los ejemplos 1 a 13 que contenían hipromelosa (HPMC), ftalato de hipromelosa (HPMCP) o metilcelulosa como componente (c1); poli(alcohol vinílico) como componente (c2); o poloxámero (polioxietilenpolioxipropilenglicol) como componente (c3), pudieron suprimirse tanto la separación con el tiempo como la coloración con el tiempo.
Entre las composiciones tópicas de los ejemplos 1 a 6 y 10 que contenían sólo el componente (c1) y no contenían el componente (c3), en las composiciones tópicas de los ejemplos 1 a 3 (el valor promedio de los grados de viscosidad específicos era de 4000 mPas), los ejemplos 4 a 5 (el valor promedio de los grados de viscosidad específicos era de 55 mPas) y el ejemplo 10 (el valor promedio de los grados de viscosidad específicos era de 4000 mPas), en los que la suma de productos de un grado de viscosidad (viscosidad de la disolución del 2 % en peso a 20 °C) del componente (c1), es decir, el grado de viscosidad, y la razón en peso cuando los componentes totales (c1) es 1 era de 50 mPas o más, la supresión de separación tendía a ser superior a la del ejemplo 6 en el que el valor promedio de los grados de viscosidad era menor de 50 mPa s (el valor promedio de los grados de viscosidad específicos era de 30 mPa s).
Además, cuando el valor promedio del grado de viscosidad del componente (c1) es menor de 50 mPa s, se halló que se mejoró la supresión de separación al combinar el componente (c1) con un alto grado de viscosidad como en la composición tópica del ejemplo 6, combinar otros espesantes como en la composición tópica del ejemplo 7 o combinar un poloxámero (polioxietilen-polioxipropilenglicol) como en las composiciones tópicas de los ejemplos 8 a 9, y entre éstos, es preferible combinar un poloxámero (polioxietilen-polioxipropilenglicol) porque también pudo obtenerse favorablemente la supresión de coloración tal como se muestra en las composiciones tópicas de los ejemplos 8 a 9. Además, tal como se muestra en las composiciones tópicas de los ejemplos 12 a 13, se halló que se obtuvieron supresión de separación y supresión de coloración al combinar un poloxámero (polioxietilenpolioxipropilenglicol), incluso si no estaba contenido el componente (c1).
�� De manera similar, también en las composiciones tópicas de los ejemplos 14 a 28, se obtuvo una excelente supresión de separación. También fueron excelentes en cuanto a supresión de coloración. En particular, en las composiciones tópicas de los ejemplos 14 y 15 que contenían sólo el componente (c1) y no contenían el componente (c3), la suma de productos de un grado de viscosidad (viscosidad de la disolución del 2 % en peso a 20 °C) del componente (c1), es decir, el grado de viscosidad, y la razón en peso cuando los componentes totales (c1) es 1 era de 50 mPa s o más, y la supresión de separación fue superior a la del ejemplo 6, como en las composiciones tópicas de los ejemplos 1 a 6 y 10 anteriormente mencionadas. Además, entre las composiciones tópicas de los ejemplos 16 a 24 que tenían un valor promedio del grado de viscosidad del componente (c1) de 50 mPa s o más y que contenían el componente (c3), se halló que al combinar adicionalmente un tensioactivo distinto del componente (c3) como en las composiciones tópicas de los ejemplos 17 a 19 y 22 a 24, o combinar de modo que la cantidad total de los componentes (C) (cantidad total de los componentes (c1) a (c3)) fuera del 5,9 % en peso o más como en las composiciones tópicas de los ejemplos 16 y 20, una supresión de separación superior a la de la composición tópica del ejemplo 21 que no contenía otros tensioactivos y que tenía una cantidad total de los componentes (C) inferior al 5,9 % en peso.
[Ejemplo de prueba 2]
Se prepararon composiciones tópicas que tenían las composiciones mostradas en las tablas 5 a 8. Específicamente, se prepararon mezclando y agitando una mezcla de polvos en la que se mezclaron previamente los componentes sólidos, tales como óxido de zinc, óxido de titanio, dióxido de silicio, PEG4000 y HPMC, y una disolución de cloruro de zinc en la que se disolvió previamente cloruro de zinc en un agente líquido tal como agua, PEG400 y glicerina. En las tablas 5 a 8, la unidad del valor numérico que indica la cantidad de cada componente es % en peso.
Se evaluaron las composiciones tópicas obtenidas para determinar la supresión de separación, la supresión de coloración y la sensación de uso de la misma manera que en el ejemplo de prueba 1. Los resultados se muestran en las tablas 5 a 8.
Además, entre las composiciones tópicas que tenían las composiciones mostradas en las tablas 5 a 8, para las composiciones tópicas de los ejemplos 33, 35, 39, 45 y 55, en la tabla 9 se muestran evaluaciones de la sensación de uso más detallada, el aspecto, etc. Para la sensación de uso más detallada, se evaluaron (i) la presencia o ausencia de fluidez, (ii) la facilidad de extensión en zonas afectadas vulnerables y (iii) la facilidad de manipulación basándose en la hilabilidad. Para el aspecto, se evaluaron (iv) la facilidad de observación del sitio aplicado y (v) la facilidad de mezclado uniforme durante la preparación (preparación mediante mezclado manual). Puesto que la composición tópica de la presente invención es altamente irritante, el punto (i) anterior se evalúa desde el punto de vista de suprimir la adhesión a piel normal distinta de la zona afectada. Puesto que el sitio de úlcera cutánea cancerosa, que es el sitio de aplicación de la composición tópica de la presente invención, es vulnerable, el punto (ii) anterior se evalúa desde el punto de vista de suprimir el dolor del paciente y el deterioro de la zona afectada debido a la estimulación física en el momento de la extensión en un sitio aplicado vulnerable por una composición tópica que no es demasiado dura y que se extiende fácilmente. Puesto que resulta difícil la manipulación cuando la hilabilidad es fuerte, el punto (iii) anterior se evalúa desde el punto de vista de facilitar la manipulación de la composición tópica para reducir la carga sobre el paciente. El punto (iv) anterior se evalúa desde el punto de vista de garantizar la aplicación al sitio de aplicación al facilitar la distinción entre el sitio aplicado y el sitio no aplicado. En la práctica clínica, puede no requerirse la facilidad de observación de la parte aplicada. El punto (v) anterior se evalúa desde el punto de vista de facilitar la preparación de una composición tópica en la que los componentes se dispersan uniformemente.
��
[Tabla 8]
[Tabla 9]
Tal como se muestra en la tabla anterior, las composiciones tópicas de los ejemplos comparativos 22 a 36 no pudieron lograr ni supresión de separación ni supresión de coloración, mientras que las composiciones tópicas de los ejemplos 29 a 56 pudieron lograr tanto supresión de separación como supresión de coloración.
Además, entre las composiciones tópicas de los ejemplos 29 a 56, las composiciones tópicas de los ejemplos 34 a 50 y 52 a 56 que contenían óxido de titanio en el componente (B) tuvieron una excelente opacidad en comparación con las composiciones tópicas de los ejemplos 29 a 33 y 51 que no contenían óxido de titanio en el componente (B). Además, puesto que las composiciones tópicas de los ejemplos 34 a 50 y 52 a 56 que contenían óxido de titanio en el componente (B) tenían un contenido de óxido de titanio del 10 % en peso o menos, también fueron excelentes porque se suprimió la fluidez de la composición tópica en comparación con casos en los que el contenido de óxido de titanio superaba el 10 % en peso.
Además, entre las composiciones tópicas de los ejemplos 34 a 50 y 52 a 56, las composiciones tópicas de los ejemplos 34 a 50 que tenían un contenido de óxido de titanio del 10 % en peso o menos y una razón de óxido de titanio por 1 parte en peso de dióxido de silicio de 2,8 partes en peso o menos fueron excelentes porque se suprimió la fluidez. Es decir, las composiciones tópicas de los ejemplos 34 a 50 que tenían alta opacidad y fluidez suprimida fueron excelentes porque fue muy fácil confirmar la parte aplicada, fue muy fácil aplicar la composición tópica sólo a la zona objetivo para no aplicar por accidente la composición tópica altamente irritante a otras zonas y también pudo suprimir el flujo de la composición tópica aplicada a una zona distinta de la zona objetivo.
Además, puesto que las composiciones tópicas de los ejemplos 32 a 51, 55 y 56 que contenían dióxido de silicio en el componente (B) tenían un contenido de dióxido de silicio del 10 % en peso o menos, también fueron excelentes porque las propiedades de las composiciones tópicas no se solidificaron y se suavizaron en comparación con casos en los que el contenido de dióxido de silicio superaba el 10 % en peso. Entonces, entre las composiciones tópicas de los ejemplos 32 a 51, 55 y 56 que contenían dióxido de silicio en el componente (B), las composiciones tópicas de los ejemplos 32 a 51 que tenían un contenido de dióxido de silicio del 3 % en peso o más fueron excelentes porque se suprimió la fluidez. Además, entre las composiciones tópicas de los ejemplos 34 a 50 que contenían dióxido de silicio y óxido de titanio en el componente (B), en las composiciones tópicas de los ejemplos 36 a 49 que tenían un contenido de dióxido de silicio del 4,5 % en peso o más, fue más fácil el mezclado uniforme durante la preparación de la composición tópica y las partículas del polvo inorgánico no eran visibles, dando como resultado un buen aspecto.
Además, entre las composiciones tópicas de los ejemplos 29 a 33 y 52 a 54 que contenían un único componente como componente (B), las composiciones tópicas de los ejemplos 29 a 33 que contenían óxido de zinc o dióxido de silicio como componente (B) fueron excelentes porque se suprimió la fluidez, aunque cada uno del dióxido de silicio y el óxido de zinc se usaran individualmente. Además, entre las composiciones tópicas de los ejemplos 29 a 33, las composiciones tópicas de los ejemplos 32 y 33 que contenían dióxido de silicio como componente (B) fueron excelentes porque se suprimió la fluidez incluso si no estaba contenido el componente (C).
Por otro lado, en las composiciones tópicas de los ejemplos 34, 38 a 44, 48 y 50 que contenían el componente (c1) y que contenían 3 partes en peso o más de óxido de titanio en el componente (B), las composiciones tópicas de los ejemplos 37, 40 y 41 que tenían un contenido del componente (c1) del 0,1 % en peso o menos fueron excelentes porque se mejoró la usabilidad.
Además, puesto que la composición tópica del ejemplo 55 que contenía talco en el componente (B) tenía un contenido de talco del 15% en peso o menos, fue excelente porque la dispersabilidad del polvo inorgánico fue buena, en comparación con casos en los que el contenido de talco superaba el 15 % en peso. Por otro lado, al comparar entre la composición tópica del ejemplo 51 que contenía talco en el componente (B) y las composiciones tópicas de los ejemplos 29 a 50 que contenían dióxido de silicio, óxido de titanio y/u óxido de zinc en el componente (B), las composiciones tópicas de los ejemplos 29 a 50 que contenían dióxido de silicio, óxido de titanio y/u óxido de zinc en el componente (B) tuvieron una viscosidad moderadamente baja, de modo que la composición tópica se extraía fácilmente cuando estaba contenida en un tubo.
[Ejemplo de prueba 3]
Se preparó una composición tópica que tenía la composición mostrada en la tabla 10. La preparación se llevó a cabo de la misma manera que en el ejemplo de prueba 1. Se evaluó la composición tópica obtenida para determinar la supresión de sinéresis y la supresión de coloración de la misma manera que en el ejemplo de prueba 1. Los resultados se muestran en la tabla 10.
[Tabla 10]
Además, la composición tópica del ejemplo 57 se almacenó a 5 °C durante 6 meses (condición 1) o a 25 °C durante 6 meses (condición 2), y después de eso, se evaluó la sensación de uso de la misma manera que en el ejemplo de prueba 1, basándose en la formulación de almidón (49 % en peso de cloruro de zinc, 12,3 % en peso de óxido de zinc, 12,3 % en peso de almidón, 2 % en peso de glicerina y el resto es agua) almacenada a temperatura ambiente durante 7 días después de la preparación. Como resultado, la evaluación de la composición tópica del ejemplo 57 fue O en ambos casos de la condición 1 y la condición 2. En la composición tópica del ejemplo 61, la viscosidad medida mediante el segundo método de “2.53 Método de medición de la viscosidad” de la 17a Farmacopea Japonesa revisada fue de 11,6 kPa s en el caso de la condición 1 y fue de 6,26 kPa s en el caso de la condición 2, y se observó una reducción de viscosidad en el caso de la condición 2, pero la reducción de viscosidad no supuso un problema para su uso clínico. Es decir, la composición tópica del ejemplo 57 es excelente en cuanto a supresión de sinéresis y supresión de coloración y también tiene una excelente sensación de uso incluso cuando se almacena a temperatura ambiente durante un largo periodo de tiempo y, por tanto, se considera que puede usarse eficazmente como preparación comercial.
Claims (16)
1. Composición tópica que comprende:
(A) del 30 al 60 % en peso de cloruro de zinc;
(B) polvo inorgánico y (C) aditivo; y
(D) disolvente, en la que
el componente (B) se selecciona del grupo que consiste en dióxido de silicio, silicato de aluminio, silicato de magnesio, silicato de magnesio-aluminio, silicato de sodio-magnesio, silicato de calcio, talco, calamina, óxido de zinc, óxido de titanio, óxido de hierro, hidróxido de aluminio, fosfato de calcio y fosfato de magnesio, y
el componente (C) se selecciona del grupo que consiste en (c1) un derivado celulósico en el que un grupo hidroxilo de celulosa está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en grupo -OR1, grupo -OR2OH, grupo -OR3OR4 y grupo -OCOR5 (R1 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, R2 representa un grupo alquileno que tiene de 2 a 3 átomos de carbono, R3 representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, R4 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono y R5 representa un grupo orgánico), (c2) un poli(alcohol de tipo vinílico) seleccionado del grupo que consiste en poli(alcohol vinílico) y un derivado del mismo, y (c3) polioxietilenpolioxipropilenglicol.
2. Composición tópica según la reivindicación 1, que comprende además (E) polietilenglicol.
3. Composición tópica que comprende:
(A) del 30 al 60 % en peso de cloruro de zinc;
(B) polvo inorgánico;
(D) disolvente; y
(E) polietilenglicol, en la que
el componente (B) se selecciona del grupo que consiste en dióxido de silicio, silicato de aluminio, silicato de magnesio, silicato de magnesio-aluminio, silicato de sodio-magnesio, silicato de calcio, talco, calamina, óxido de titanio, óxido de hierro, hidróxido de aluminio, fosfato de calcio y fosfato de magnesio.
4. Composición tópica según la reivindicación 3, que comprende además (C) aditivo, en la que
el componente (C) se selecciona del grupo que consiste en (c1) un derivado celulósico en el que un grupo hidroxilo de celulosa está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en grupo -OR1, grupo -OR2OH, grupo -OR3OR4 y grupo -OCOR5 grupo (R1 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, R2 representa un grupo alquileno que tiene de 2 a 3 átomos de carbono, R3 representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, R4 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono y R5 representa un grupo orgánico), (c2) un poli(alcohol de tipo vinílico) seleccionado del grupo que consiste en poli(alcohol vinílico) y un derivado del mismo, y (c3) polioxietilenpolioxipropilenglicol.
5. Composición tópica según la reivindicación 1, 2 ó 4, en la que el componente (c1) se selecciona del grupo que consiste en metilcelulosa, etilcelulosa, hipromelosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa y un producto esterificado de las mismas.
6. Composición tópica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el componente (D) es agua.
7. Composición tópica según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 4 a 6, que comprende además polioxietilen-polioxipropilenglicol cuando el componente (C) es el componente (c1).
8. Composición tópica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la suma de productos de un grado de viscosidad de cada uno de los componentes (c1) y la razón en peso cuando el peso total de los componentes (c1) es 1 es de 50 mPa s o más, en la que el grado de viscosidad del componente (c1) se refiere a la viscosidad de una disolución de concentración predeterminada a 20 °C, y la disolución de concentración predeterminada se refiere a una disolución del 2 % en peso en agua, en el caso de un derivado de celulosa en el que un grupo hidroxilo de celulosa está sustituido con grupo -OR1, grupo -OR2OH y/o grupo -OR3OR4, y se refiere a una disolución del 10% en peso en una disolución mixta de metanol-diclorometano (razón en peso de 1:1) cuando el grupo hidroxilo de celulosa está sustituido con grupo -OCOR5 (es decir, es un producto esterificado), y la viscosidad de la disolución de concentración predeterminada es según la descripción de la 17a Farmacopea Japonesa revisada, y se refiere a un valor medido mediante el primer método (método de viscosímetro capilar) de la 17a Farmacopea Japonesa revisada “2.53 Método de medición de la viscosidad” para aquellas de menos de 600 mPas, y se refiere a un valor medido mediante el segundo método (método de viscosímetro rotacional) para aquellas de 600 mPas o más.
9. Composición tópica según la reivindicación 7, en la que la suma de productos de un grado de viscosidad de cada uno de los componentes (c1) y la razón en peso cuando el peso total de los componentes (c1) es 1 es menor de 50 mPas, en la que el grado de viscosidad del componente (c1) se refiere a la viscosidad de una disolución de concentración predeterminada a 20 °C, y la disolución de concentración predeterminada se refiere a una disolución del 2 % en peso en agua, en el caso de un derivado de celulosa en el que un grupo hidroxilo de celulosa está sustituido con grupo -OR1, grupo -OR2OH y/o grupo -OR3OR4, y se refiere a una disolución del 10% en peso en una disolución mixta de metanol-diclorometano (razón en peso de 1:1) cuando el grupo hidroxilo de celulosa está sustituido con grupo -OCOR5 (es decir, es un producto esterificado), y la viscosidad de la disolución de concentración predeterminada es según la descripción de la 17a Farmacopea Japonesa revisada, y se refiere a un valor medido mediante el primer método (método de viscosímetro capilar) de la 17 a Farmacopea Japonesa revisada “2.53 Método de medición de la viscosidad” para aquellas de menos de 600 mPas, y se refiere a un valor medido mediante el segundo método (método de viscosímetro rotacional) para aquellas de 600 mPas o más.
10. Composición tópica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende además (F) alcohol polihidroxilado.
11. Composición tópica según la reivindicación 10, en la que el componente (F) es glicerina.
12. Composición tópica según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 11, en la que el componente (B) contiene óxido de titanio.
13. Composición tópica según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 11, en la que el componente (B) es dióxido de silicio y óxido de titanio.
14. Composición tópica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que es una preparación disponible comercialmente.
15. Método para suprimir la separación y coloración en una composición tópica que contiene (A) del 30 al 60 % en peso de cloruro de zinc y (D) disolvente, que comprende,
en la composición tópica, combinar (B) polvo inorgánico y (C) aditivo junto con los componentes (A) y (D), en la que
el componente (C) es (c1) un derivado celulósico en el que un grupo hidroxilo de celulosa está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en grupo -OR1, grupo -OR2OH, grupo -OR3OR4 y grupo -OCOR5 (R1 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, R2 representa un grupo alquileno que tiene de 2 a 3 átomos de carbono, R3 representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, R4 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono y R5 representa un grupo orgánico); (c2) un poli(alcohol de tipo vinílico) seleccionado del grupo que consiste en poli(alcohol vinílico) y un derivado del mismo; o (c3) polioxietilen-polioxipropilenglicol, y
el componente (B) se selecciona del grupo que consiste en dióxido de silicio, silicato de aluminio, silicato de magnesio, silicato de magnesio-aluminio, silicato de sodio-magnesio, silicato de calcio, talco, calamina, óxido de zinc, óxido de titanio, óxido de hierro, hidróxido de aluminio, fosfato de calcio y fosfato de magnesio.
16. Método para suprimir la separación y coloración en una composición tópica que contiene (A) del 30 al 60 % en peso de cloruro de zinc y (D) disolvente, que comprende,
en la composición tópica, combinar (B) polvo inorgánico y (E) polietilenglicol junto con los componentes (A) y (D), en la que
el componente (B) se selecciona del grupo que consiste en dióxido de silicio, silicato de aluminio, silicato de magnesio, silicato de magnesio-aluminio, silicato de sodio-magnesio, silicato de calcio, talco, calamina, óxido de titanio, óxido de hierro, hidróxido de aluminio, fosfato de calcio y fosfato de magnesio.
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