TW202011972A - 外用組成物 - Google Patents

外用組成物 Download PDF

Info

Publication number
TW202011972A
TW202011972A TW108118604A TW108118604A TW202011972A TW 202011972 A TW202011972 A TW 202011972A TW 108118604 A TW108118604 A TW 108118604A TW 108118604 A TW108118604 A TW 108118604A TW 202011972 A TW202011972 A TW 202011972A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
weight
component
group
composition
parts
Prior art date
Application number
TW108118604A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI820142B (zh
Inventor
重山昌人
名桐俊也
竹內悠樹
美馬優
白井克典
寺尾敏光
Original Assignee
日商大塚製藥工場股份有限公司
學校法人神野學園
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 日商大塚製藥工場股份有限公司, 學校法人神野學園 filed Critical 日商大塚製藥工場股份有限公司
Publication of TW202011972A publication Critical patent/TW202011972A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI820142B publication Critical patent/TWI820142B/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders

Abstract

本發明之目的在於提供一種可抑制經時分離與經時著色二者之軟膏製劑技術。即，下述外用組成物可抑制經時分離與經時著色之二者：包含(A)氯化鋅30~60重量%、特定(B)無機粉末與特定(C)添加劑、及(D)溶劑之外用組成物；以及，包含(A)氯化鋅30~60重量%、特定(B)無機粉末及(D)溶劑之外用組成物。

Description

外用組成物
本發明關於一種外用組成物。更具體來說，本發明關於一種經時分離及著色之抑制性獲提升之軟膏。
背景技術 軟膏中有一種可供用於治療皮膚惡性腫瘤及乳癌皮膚病變等之藥劑，其有效性及必要性已獲廣泛認同。舉例來說，以氯化鋅作為有效成分且對於一般止血劑無法控制之癌性皮膚潰瘍部位具有抑止出血或滲出液之效能的軟膏，已知有莫氏(Mohs)軟膏。
此一製劑係由莫氏(Frederic Edward Mohs)研究所得之初始處方開始，在原料取得性、對患部之塗佈性及防止經時黏度上昇之觀點下經不斷改良者。改良處方已知有所謂的澱粉處方(非專利文獻1)、山梨糖醇處方(非專利文獻2)及聚乙二醇(Macrogol)處方(非專利文獻3)等。澱粉處方係由氯化鋅、氧化鋅、甘油、水及澱粉等容易取得之原料構成，被作為院內製劑來實際使用。山梨糖醇處方係對澱粉處方進一步添加山梨糖醇來改良塗佈性。聚乙二醇處方則是將山梨糖醇處方之澱粉及山梨糖醇取代為聚乙二醇及結晶纖維素，其經時黏度上昇相對地獲得抑制。 先行技術文獻 [非專利文獻]
[非專利文獻1]醫療期刊, Vol. 41, No. 9, 2005, p.2289-2294 [非專利文獻2]藥劑學, 75 (4), 264-270 (2015) [非專利文獻3]The Pharmaceutical Society of Japan, 137(4) 477-484 (2017)
發明概要 發明欲解決之課題 然而，前述澱粉處方在使用感上仍有改善之餘地，又，聚乙二醇處方仍舊有製劑不安定性之問題。具體來說，聚乙二醇處方雖然經時黏度上昇相對獲得抑制，卻有製劑會經時分離之問題。莫氏軟膏在其成分特性上，對正常部位之皮膚刺激性較強，一旦製劑分離，皮膚刺激性較強之液體將會漏出。亦即，對莫氏軟膏而言，液體從製劑分離(以下僅記載為分離)之問題極大。因此，莫氏軟膏仍然不得不以院內處方而在使用時調製作為前提，離市售化之路途尚遠。
本案發明人針對莫氏軟膏(尤其是聚乙二醇處方)之課題，即經時分離可獲抑制之處方進行各種探討。為了抑制分離而著眼於使用增黏劑使成分保持分散狀態，卻面對了下述技術課題：幾乎所有增黏劑皆因莫氏軟膏特有之低pH而無法產生增黏作用。更甚者，即使找出可藉增黏劑來抑制經時分離之處方，此次卻面對了發生經時著色(變色)之新問題。亦即，針對莫氏軟膏之聚乙二醇處方，發現了經時分離與經時著色(變色)之特有課題。
於此，本發明之目的在於，提供一種經時分離與經時著色二者皆獲抑制之軟膏的製劑技術。 用以解決課題之手段
本案發明人經精心探討，結果發現，在可適用於癌性皮膚潰瘍部位之出血或滲出液且以氯化鋅為有效成分之外用組成物中摻合下列成分作為特定添加劑及/或摻合特定無機粉體，可藉此獲得可抑制經時分離與經時著色之優異製劑安定性：羥丙甲纖維素、甲基纖維素及/或其等之酯化物(以下有時記為甲基纖維素類)；聚乙烯醇及/或其衍生物；或者，聚氧乙烯聚氧丙二醇。本發明即是基於此一知識見解進一步反覆研討而完成者。
亦即，本發明提供下揭態樣之發明。 第1項 一種外用組成物，包含：(A)氯化鋅30~60重量%、(B)無機粉末與(C)添加劑、及(D)溶劑； 前述(B)成分選自於由二氧化矽、矽酸鋁、矽酸鎂、矽酸鎂鋁、矽酸鈉鎂、矽酸鈣、滑石、爐甘石(Calamine)、氧化鋅、氧化鈦、氧化鐵、氫氧化鋁、磷酸鈣及磷酸鎂所構成之群組； 且前述(C)成分選自於由下列所構成之群組： (c1)纖維素衍生物，其中纖維素之羥基經取代基取代，且該取代基選自於由-OR1 基、-OR2 OH基、-OR3 OR4 基及-OCOR5 基所構成之群組(R1 表示碳數1~3之烷基，R2 表示碳數2~3之伸烷基，R3 表示碳數1~3之伸烷基，R4 表示碳數1~3之烷基，R5 表示有機基)； (c2)聚乙烯醇類，其選自於由聚乙烯醇及其衍生物所構成之群組；以及 (c3)聚氧乙烯聚氧丙二醇。 第2項 一種外用組成物，包含：(A)氯化鋅30~60重量%、(B)無機粉末及(D)溶劑； 前述(C)成分選自於由下列所構成之群組： (c1)纖維素衍生物，其中纖維素之羥基經取代基取代，且該取代基選自於由-OR1 基、-OR2 OH基、-OR3 OR4 基及-OCOR5 基所構成之群組(R1 表示碳數1~3之烷基，R2 表示碳數2~3之伸烷基，R3 表示碳數1~3之伸烷基，R4 表示碳數1~3之烷基，R5 表示有機基)； (c2)聚乙烯醇類，其選自於由聚乙烯醇及其衍生物所構成之群組；以及 (c3)聚氧乙烯聚氧丙二醇； 且前述(B)成分選自於由二氧化矽、矽酸鋁、矽酸鎂、矽酸鎂鋁、矽酸鈉鎂、矽酸鈣、滑石、爐甘石、氧化鈦、氧化鐵、氫氧化鋁、磷酸鈣及磷酸鎂所構成之群組。 第3項 如第2項之外用組成物，其更包含(C)添加劑，且前述(C)成分選自下列所構成之群組： (c1)纖維素衍生物，其中纖維素之羥基經取代基取代，且該取代基選自於由-OR1 基、-OR2 OH基、-OR3 OR4 基及-OCOR5 基所構成之群組(R1 表示碳數1~3之烷基，R2 表示碳數2~3之伸烷基，R3 表示碳數1~3之伸烷基，R4 表示碳數1~3之烷基，R5 表示有機基)； (c2)聚乙烯醇類，其選自於由聚乙烯醇及其衍生物所構成之群組；以及 (c3)聚氧乙烯聚氧丙二醇。 第4項 如第1或3項之外用組成物，其中前述(c1)成分選自於由甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基羥乙基纖維素及其等之酯化物所構成之群組。 第5項 如第1至4項中任一項之外用組成物，其中前述(D)成分為水。 第6項 如第1至5項中任一項之外用組成物，其更包含(E)聚乙二醇。 第7項 如第1、3至6項中任一項之外用組成物，其中前述(C)成分為前述(c1)成分時，進一步包含聚氧乙烯聚氧丙二醇。 第8項 如第1至7項中任一項之外用組成物，其中前述(c1)成分各自之黏度等級與令前述(c1)成分之總重量為1時之重量比的乘積總和為50mPa・s以上。 第9項 如第7項之外用組成物，其中前述(c1)成分各自之黏度等級與令前述(c1)成分之總重量為1時之重量比的乘積總和小於50mPa・s。 第10項 如第1至9項中任一項之外用組成物，其更包含(F)多元醇。 第11項 如第10項之外用組成物，其中前述(F)成分為甘油。 第12項 如第2至11項中任一項之外用組成物，其中前述(B)成分包含氧化鈦。 第13項 如第2至11項中任一項之外用組成物，其中前述(B)成分為二氧化矽及氧化鈦。 第14項 如第1至13項中任一項之外用組成物，其為市售製劑。 第15項 一種抑制分離及著色之方法，係針對包含(A)氯化鋅30~60重量%與(D)溶劑之外用組成物抑制分離及著色之方法，該方法係將(B)無機粉末及(C)添加劑同時與前述(A)成分及前述(D)成分一起摻合於外用組成物中； 前述(C)成分為： (c1)纖維素衍生物，其中纖維素之羥基經取代基取代，且該取代基選自於由-OR1 基、-OR2 OH基、-OR3 OR4 基及-OCOR5 基所構成之群組(R1 表示碳數1~3之烷基，R2 表示碳數2~3之伸烷基，R3 表示碳數1~3之伸烷基，R4 表示碳數1~3之烷基，R5 表示有機基)； (c2)聚乙烯醇類，其選自於由聚乙烯醇及其衍生物所構成之群組；或 (c3)聚氧乙烯聚氧丙二醇； 且前述(B)成分選自於由二氧化矽、矽酸鋁、矽酸鎂、矽酸鎂鋁、矽酸鈉鎂、矽酸鈣、滑石、爐甘石、氧化鋅、氧化鈦、氧化鐵、氫氧化鋁、磷酸鈣及磷酸鎂所構成之群組。 第16項一種抑制分離及著色之方法，係針對包含(A)氯化鋅30~60重量%與(D)溶劑之外用組成物抑制分離及著色之方法，該方法係將(B)無機粉末同時與前述(A)成分及前述(D)成分一起摻合於外用組成物中； 且前述(B)成分選自於由二氧化矽、矽酸鋁、矽酸鎂、矽酸鎂鋁、矽酸鈉鎂、矽酸鈣、滑石、爐甘石、氧化鈦、氧化鐵、氫氧化鋁、磷酸鈣及磷酸鎂所構成之群組。 發明效果
若依本發明，由於可抑制經時分離與經時著色二者，可使軟膏具備優異之製劑安定性。
用以實施發明之形態 1.外用組成物 本發明之外用組成物(以下有時也記載為「第1外用組成物」)之特徵在於包含(A)氯化鋅(以下有時也記載為「(A)成分」)30~60重量%、(B)無機粉末(以下有時也記載為「(B)成分」)與(C)添加劑(以下有時也記載為「(C)成分」)及(D)溶劑(以下有時也記載為「(D)成分」)；其中前述(C)成分選自下列所構成之群組：(c1)纖維素衍生物(以下有時載為「(c1)成分」)；(c2)聚乙烯醇類(以下有時載為「(c2)成分」)以及(c3)聚氧乙烯聚氧丙二醇(以下有時載為「(c3)成分」)；並且，前述(B)成分選自於由二氧化矽、矽酸鋁、矽酸鎂、矽酸鎂鋁、矽酸鈉鎂、矽酸鈣、滑石、爐甘石、氧化鈦、氧化鐵、氫氧化鋁、磷酸鈣及磷酸鎂所構成之群組。
此外，本發明之外用組成物(以下有時也記載為「第2外用組成物」)之特徵在於包含(A)氯化鋅(以下有時也記載為「(A)成分」)30~60重量%、(B)無機粉末(以下有時也記載為「(B)成分」)及(D)溶劑(以下有時也記載為「(D)成分」)；其中前述(B)成分選自於由二氧化矽、矽酸鋁、矽酸鎂、矽酸鎂鋁、矽酸鈉鎂、矽酸鈣、滑石、爐甘石、氧化鈦、氧化鐵、氫氧化鋁、磷酸鈣及磷酸鎂所構成之群組。茲就本發明之外用組成物詳述如下。
(A)氯化鋅 本發明之外用組成物含有特定濃度之氯化鋅作為(A)成分。就莫氏軟膏之成分而言氯化鋅為習知成分。
氯化鋅於(D)成分中係以鋅離子之態樣存在。該鋅離子具有基於蛋白質變性作用之組織收斂及腐蝕作用以及殺菌作用。因此，氯化鋅可發揮固定腫瘤、伴隨伴隨其之止血及抑制滲出液以及減輕二次感染所致惡臭等效果。本發明所用之氯化鋅只要可用於製作外用組成物即可不受限制地使用。可舉例如第17版日本藥典所載氯化鋅。
本發明之外用組成物中，氯化鋅含量為30~60重量%。就較佳之氯化鋅含量下限而言，舉例來說，從可更有效獲得氯化鋅效能之觀點來看，可舉如40重量%以上，從可獲得更理想之分離抑制性之觀點及緩和組織硬化及對皮膚之刺激的觀點來看，可舉如55重量%以下，更宜50重量%以下。具體之較佳氯化鋅含量範圍可舉如30~55重量%、30~50重量%、40~55重量%、40~50重量%。
(B)無機粉末 本發明之外用組成物包含特定無機粉末作為(B)成分。(B)成分係作為包含(A)成分及(D)成分之外用組成物的分離及著色抑制劑來發揮作用。
(B)成分至少選自於由二氧化矽、矽酸鋁、矽酸鎂、矽酸鎂鋁、矽酸鈉鎂、矽酸鈣、滑石、爐甘石(氧化鋅及氧化鐵之調合物)、氧化鈦、氧化鐵、氫氧化鋁、磷酸鈣及磷酸鎂所構成之群組。此等無機粉末可單獨使用一種或者組合多種來使用。另，二氧化矽宜舉如軟質二氧化矽。
本發明之第1外用組成物中，可選為(B)成分之成分除上述者外也包含氧化鋅。亦即，本發明之外用組成物包含(C)成分時，(B)成分選自於由二氧化矽、矽酸鋁、矽酸鎂、矽酸鎂鋁、矽酸鈉鎂、矽酸鈣、滑石、爐甘石(氧化鋅及氧化鐵之調合物)、氧化鋅、氧化鈦、氧化鐵、氫氧化鋁、磷酸鈣及磷酸鎂所構成之群組。此等無機粉末可單獨使用一種或者組合多種來使用。
本發明之第2外用組成物中，可選為(B)成分之成分不含氧化鋅，(B)成分選自二氧化矽、矽酸鋁、矽酸鎂、矽酸鎂鋁、矽酸鈉鎂、矽酸鈣、滑石、爐甘石(氧化鋅及氧化鐵之調合物)、氧化鈦、氧化鐵、氫氧化鋁、磷酸鈣及磷酸鎂所構成之群組。
此等(B)成分之中，從可獲得更理想之分離抑制性及著色抑制性之觀點來看，可舉如二氧化矽、滑石、氧化鈦及氧化鋅。
進一步來說，若考慮到抑制外用組成物黏度過黏之觀點、及/或調製外用組成物時可均勻混合而獲得良好外觀之觀點，更理想之(B)成分可舉如二氧化矽、氧化鈦及氧化鋅。可藉由抑制外用組成物黏度過黏而容易地從容器(尤其是管)中取出。此效果在本發明之外用組成物被調製成市售製劑時尤其有效。
再者，若考慮到抑制外用組成物流動性之觀點，更理想之(B)成分可舉如二氧化矽及氧化鋅。此等當中，在不使用(C)成分仍可抑制外用組成物流動性之觀點下，以二氧化矽為宜。亦即，不含氧化鋅來作為(B)成分之必需成分的第2外用組成物在不使用(C)成分也可抑制用外用組成物流動性之觀點下較優異。外用組成物之流動性獲得抑制，如此尤可有效防止刺激性較強之本發明外用組成物塗佈於標的部位後誤流至其他部位。
若進一步考慮到提高外用組成物之不透明性以便易於確認塗佈部分之觀點，更理想之(B)成分可舉如氧化鈦。提高外用組成物之不透明性以便易於確認塗佈部分，如此對於刺激性較強之本發明外用組成物僅塗佈於標的部位而不會誤塗至其他部位一事尤為有效。
就本發明之外用組成物而言，為了有效率地兼顧抑制外用組成物之流動性及提高不透明性二者，(B)成分尤宜包含二氧化矽及氧化鈦二者。
此外，氧化鋅除了收斂、消炎及防腐作用之外，可透過減少微血管穿透性之作用而抑制血漿滲出及白血球遊走，具有抑制炎症之作用，於此觀點上甚是理想。氧化鋅只要是可供用於製作外用組成物者即可不特別受限地使用。可舉例如第17版日本藥典所載氧化鋅。此外，氧化鋅也可舉如鋅華澱粉、鋅華軟膏、酚-鋅華擦劑等包含在氧化鋅製劑成分內之氧化鋅。鋅華澱粉、鋅華軟膏及酚-鋅華擦劑亦可舉如載於第17版日本藥典者之。另，使用此等氧化鋅製劑時，氧化鋅製劑所含氧化鋅量係以在本發明外用組成物中會成為所需含量之方式使用。另，以鋅華澱粉而言，其100g中包含氧化鋅50g，鋅華軟膏係在其100g中包含氧化鋅20g，鋅華擦劑則在其100g中包含氧化鋅10g。
本發明之外用組成物中，(B)成分含量(總量)並未特別受限，可視應發揮之分離抑制性及著色抑制性來適當決定。舉例來說，從可獲得更理想之分離抑制性及著色抑制性之觀點來看，(B)成分含量下限可舉例如4重量%以上，且宜5重量%以上，更宜6重量%以上，尤宜10重量%以上。此外，從使外用組成物之性狀不變硬而滑順之觀點來看，(B)成分含量上限可舉例如40重量%以下，且宜20重量%以下，較宜15重量%以下，更宜13重量%以下。具體之(B)成分含量範圍可舉如：4~40重量%、4~20重量%、4~15重量%、4~13重量%、5~40重量%、5~20重量%、5~15重量%、5~13重量%、6~40重量%、6~20重量%、6~15重量%、6~13重量%、10~40重量%、10~20重量%、10~15重量%、10~13重量%。
(A)成分與(B)成分之比率並未特別受限，可以(A)成分及(B)成分之含量來決定。從可獲得更理想之分離抑制性及著色抑制性之觀點來看，每100重量份(A)成分之(B)成分比率下限可舉例如9重量份以上，更宜12重量份以上。此外，從使外用組成物之性狀不變硬而滑順之觀點來看，每100重量份(A)成分之(B)成分比率上限可舉例如60重量份以下，且宜45重量份以下，更宜30重量份以下。每100重量份(A)成分之(B)成分比率的具體範圍可舉如：9~60重量份、9~45重量份、9~30重量份以下、12~60重量份、12~45重量份、12~30重量份以下。
其中，於(B)成分摻合二氧化矽時，從可更良好地抑制流動性之觀點來看，二氧化矽含量下限可舉例如3重量%以上，從透過抑制牽絲性及/或提升延展性以令使用感提升之觀點來看，宜舉如4重量%以上，從調製時更易混合均勻而獲得容易外觀之觀點來看，宜舉如4.5重量%以上，且較宜5重量%以上，更宜6重量%以上。此外，(B)成分使用二氧化矽時，從調製時更易混合均勻而獲得容易外觀之觀點來看，宜組合氧化鈦。另，從使外用組成物之性狀不變硬而滑順之觀點來看，二氧化矽含量上限可舉例如10重量%以下，且宜8重量%以下，更宜7重量%以下。具體之二氧化矽含量範圍可舉如：3~10重量%、3~8重量%、3~7重量%、4~10重量%、4~8重量%、4~7重量%、4.5~10重量%、4.5~8重量%、4.5~7重量%、5~10重量%、5~8重量%、5~7重量%、6~10重量%、6~8重量%、6~7重量%。
此外，於(B)成分摻合二氧化矽時，從更良好地抑制流動性之觀點來看，每100重量份(A)成分之二氧化矽比率下限可舉例如6.5重量份以上，從透過抑制牽絲性及/或提升延展性以令使用感提升之觀點來看，宜舉如9重量份以上，從調製時更易混合均勻而獲得容易外觀之觀點來看，宜舉如10重量份以上，且較宜11重量份以上，更宜13.5重量份以上。又，從使外用組成物之性狀不變硬而滑順之觀點來看，每100重量份(A)成分之二氧化矽比率上限可舉例如30重量份以下，且宜16重量份以下，更宜14重量份以下。每100重量份(A)成分之二氧化矽比率的具體範圍可舉如：6.5~30重量份、6.5~16重量份、6.5~14重量份以下、9~30重量份、9~16重量份、9~14重量份以下、10~30重量份、10~16重量份、10~14重量份以下、11~30重量份、11~16重量份、11~14重量份以下、13.5~30重量份、13.5~16重量份、13.5~14重量份以下。
於(B)成分摻合氧化鈦時，從提高不透明性之觀點來看，氧化鈦含量下限可舉例如0.1重量%以上，且宜0.5重量%以上，較宜1重量%以上，更宜3重量%以上。此外，從抑制流動性之觀點來看，氧化鈦含量上限可舉例如10重量%以下，且宜8重量%以下，更宜7重量%以下。具體之氧化鈦含量範圍可舉如：0.1~10重量%、0.1~8重量%、0.1~7重量%、0.5~10重量%、0.5~8重量%、0.5~7重量%、1~10重量%、1~8重量%、1~7重量%、3~10重量%、3~8重量%、3~7重量%。
此外，於(B)成分摻合氧化鈦時，從提高不透明性之觀點來看，每100重量份(A)成分之氧化鈦比率下限可舉例如2重量份以上，且宜6.5重量份以上，更宜13重量份以上。此外，從抑制流動性之觀點來看，每100重量份(A)成分之氧化鈦比率上限可舉如20重量份以下，更宜15重量份以下。每100重量份(A)成分之氧化鈦比率的具體範圍可舉如：2~20重量份、2~15重量份、6.5~20重量份、6.5~15重量份、13~20重量份、13~15重量份。
另，於(B)成分摻合二氧化矽與氧化鈦時，從提高不透明性之觀點來看，每1重量份二氧化矽之氧化鈦比例下限可舉如0.2重量份以上，且宜0.8重量份以上。此外，從抑制流動性等觀點來看，每1重量份二氧化矽之氧化鈦比例上限可舉例如2.8重量份以下，且宜2重量份以下，更宜1.5重量份以下。每1重量份二氧化矽之氧化鈦比例的具體範圍可舉如：0.2~2.8重量份、0.2~2重量份、0.2~1.5重量份、0.8~2.8重量份、0.8~2重量份、0.8~1.5重量份。
於(B)成分摻合滑石時，從可獲得理想之分離抑制性及著色抑制性之觀點來看，滑石含量下限可舉例如3重量%以上，且宜5重量%以上。從可使外用組成物中之無機粉體分散良好並提高製劑安定性之觀點來看，滑石含量下限可舉例如15重量%以下，且宜10重量%以下。具體之滑石含量範圍可舉如：3~15重量%、3~10重量%以下、5~15重量%、5~10重量%以下。
此外，於(B)成分摻合滑石時，從可得理想之分離抑制性及著色抑制性之觀點來看，每100重量份(A)成分之滑石比率下限可舉例如6重量份以上，且宜13重量份以上。從可令外用組成物中無機粉體分散良好並提高製劑安定性之觀點來看，每100重量份(A)成分之滑石比率上限可舉例如35重量份以下，且宜20重量份以下。每100重量份(A)成分之滑石比率的具體範圍可舉如：6~35重量份、6~20重量份、13~35重量份、13~20重量份。
於(B)成分摻合氧化鋅之第1外用組成物中，就氧化鋅含量下限而言，從可得更理想之分離抑制性及著色抑制性之觀點來看，可舉例如4重量%以上，且宜5重量%以上，更宜10重量%以上。此外，從使外用組成物之性狀不變硬而滑順之觀點來看，氧化鋅含量上限可舉例如40重量%以下，且宜20重量%以下，更宜15重量%以下。具體之(B)成分含量範圍可舉如：4~40重量%、4~20重量%、5~40重量%、5~20重量%、10~40重量%、10~20重量%。
此外，於(B)成分摻合氧化鋅之第1外用組成物中，從可得更理想之分離抑制性及著色抑制性之觀點來看，每100重量份(A)成分之氧化鋅比率下限可舉例如15重量份以上，且宜20重量份以上。從使外用組成物之性狀不變硬而滑順之觀點來看，每100重量份(A)成分之氧化鋅比率上限可舉如45重量份以下，且宜30重量份以下。每100重量份(A)成分之氧化鋅比率的具體範圍可舉如：15~45重量份、15~30重量份、20~45重量份、20~30重量份。
(C)添加劑 本發明之第1外用組成物除了(B)成分之外還含有特定之添加劑作為(C)成分。本發明之第2外用組成物除了(B)成分之外還可含有特定之添加劑作為(C)成分。(C)成分係與(B)成分一起摻合，而在含(A)成分及(D)成分之外用組成物中作為分離及著色之抑制劑發揮作用。
(C)成分選自於由(c1)纖維素衍生物、(c2)聚乙烯醇類及(c3)聚氧乙烯聚氧丙二醇所構成之群組。(C)成分可單獨使用(c1)成分、(c2)成分及(c3)成分中之1種，亦可組合多種來使用。
(C)成分之含量((c1)成分、(c2)成分及(c3)成分之總量)並未特別受限，可視(B)成分之種類、(C)成分之種類、應發揮之分離抑制性及著色抑制性及/或使用感來適當決定。舉例來說，(C)成分含量下限從可得理想之經時分離抑制性及著色抑制性之觀點來看可舉如0.02重量%以上，且宜0.05重量%以上。又，(C)成分含量上限從可得良好使用感之觀點來看可舉如15重量%以下，且宜12重量%以下。具體之(C)成分含量可舉如：0.02~15重量%、0.02~12重量%、0.05~15重量%、0.05~12重量%。此等(C)成分之含量對於第1外用組成物尤為合宜。
此外，第2外用組成物中之(C)成分含量下限從可得理想之經時分離抑制性及著色抑制性之觀點來看，可舉例如0.02重量%以上，且宜0.05重量%以上。此外，(C)成分含量上限從可得良好使用感之觀點來看，可舉例如0.15重量份以下，且宜0.1重量份以下。第2外用組成物中之具體(C)成分含量可舉如：0.02~0.15重量%、0.02~0.1重量%、0.05~0.15重量%、0.05~0.1重量%。
(C)成分與(A)成分之比率並未特別受限，可視(C)成分及(A)成分各自之含量來決定，但從可得理想之經時分離抑制性及著色抑制性之觀點來看，對100重量份(A)成分之(C)成分比率下限可舉如0.1重量份以上。此外，從抑制外用組成物之流動性以獲得良好使用感之觀點及/或可得理想之分離抑制性及著色抑制性之觀點來看，對100重量份(A)成分之(C)成分比率上限可舉如25重量份以下，且宜13重量份以下。對100重量份(A)成分之(C)成分比率的具體範圍可舉如：0.1~25重量份、0.1~13重量份。此等(C)成分之比率對於第1外用組成物尤為合宜。
第2外用組成物中，對100重量份(A)成分之(C)成分比率下限可舉如0.1重量份以上。此外，對100重量份(A)成分之(C)成分比率上限從可抑制外用組成物之流動性而獲得良好使用感之觀點來看，可舉如1.8重量份以下。第2外用組成物中，對100重量份(A)成分之(C)成分比率之具體範圍可舉如0.1~1.8重量份。
進一步來說，第2外用組成物中(B)成分與(C)成分之總量並未特別受限，可視(B)成分與(C)成分之含量來決定。(B)成分與(C)成分總量之下限從外用組成物可得理想之分離抑制性及著色抑制性的觀點來看，可舉例如3.5重量%以上，且宜10重量%以上。此外，(B)成分與(C)成分之總量上限從可抑制外用組成物之流動性並獲得良好使用感之觀點及/或可得理想之著色抑制性的觀點來看，可舉例如14重量%以下，且宜12.5重量%以下。(B)成分與(C)成分含量之具體範圍可舉如：3.5~14重量%、3.5~12.5重量、10~14重量%、10~12.5重量。
此外，第2外用組成物中每100重量份(A)成分之(B)成分與(C)成分之總量比率下限從外用組成物可得理想之分離抑制性及著色抑制性之觀點來看，可舉例如9重量份以上，且宜20重量份以上。 每100重量份(A)成分之(B)成分與(C)成分之總量比率上限從可抑制外用組成物之流動性並獲得良好使用感之觀點及/或可得理想之著色抑制性之觀點來看，可舉例如60重量份以下，且宜30重量份以下。每100重量份(A)成分之(B)成分與(C)成分總量之具體範圍可舉如：9~60重量份、9~30重量份、20~60重量份、20~30重量份。
(c1)纖維素衍生物 本發明之外用組成物中，纖維素衍生物為纖維素之羥基經取代基置換之纖維素衍生物，且該取代基選自於由-OR1 基、-OR2 OH基、-OR3 OR4 基及-OCOR5 基所構成之群組。R1 表示碳數1~3之烷基且宜表示甲基或乙基。R2 表示碳數2~3之伸烷基，且宜表示-CH2 -CH(CH3 )-基或-CH2 -CH2 -基。R3 表示碳數1~3，且宜表示-CH2 -CH(CH3 )-基或-CH2 -CH2 -基，更宜表示-CH2 -CH2 -基。R4 表示碳數1~3之烷基，且宜表示甲基或乙基，更宜表示甲基。R5 表示有機基，宜舉如碳數1~6(宜1~3)之烷基、具有羧基且碳數6~12(宜6)之芳基及具有羧基且碳數2~6(宜2~4)之烷基等，更宜舉如：-COR5 基會成為乙醯基(-COCH3 )等一價酸之醯基及酞醯基(-CO-C6 H4 -CO2 H)、琥珀醯基(-CO-CH2 CH2 -CO2 H)等二價酸之醯基的基團等。此等取代基可含單獨1種，亦可含多種之組合。此外，纖維素之羥基僅需至少一部份被該取代基取代即可。進一步來說，纖維素衍生物可單獨使用1種，亦可組合多種來使用。此外，本發明之外用組成物中包含纖維素衍生物時，從可得更良好之分離抑制性及著色抑制性之觀點來看，更宜進一步包含後述(E)成分。
具體來說，(b1)成分可選自於由甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基羥乙基纖維素及其等之酯化物所構成之群組。此等纖維素衍生物在可得更良好之經時分離抑制性之觀點下甚理想。
於可得更良好之經時分離抑制性之觀點下，(b1)成分更宜選自羥丙甲纖維素、甲基纖維素及其等之酯化物所構成之群組。此外，從可得更理想之經時著色抑制性之觀點來看，(c1)成分以羥丙甲纖維素及/或甲基纖維素為宜。以下，針對此等較佳之纖維素類(羥丙甲纖維素、甲基纖維素及該等之酯化物)進一步予以詳細說明。
羥丙甲纖維素亦稱羥丙基甲基纖維素(HPMC)。羥丙甲纖維素為纖維素之甲基及羥丙基之混合醚。本發明所用羥丙甲纖維素之取代度類型並未特別受限，但可舉如1828、2208、2906、2910。此等羥丙甲纖維素可單獨使用1種也可組合2種以上使用。從可得更良好之經時分離抑制性及經時著色抑制性之觀點來看，羥丙甲纖維素宜舉如2906及2910之取代度類型之物。
甲基纖維素為纖維素之甲醚。本發明所用甲基纖維素以遵照第17版日本藥典甲基纖維素定量法之方法測得之甲氧基取代度可舉例如26.0~33.0重量%，且宜27.5~31.5質量%。
此外，羥丙甲纖維素或甲基纖維素之酯化物可舉例如羥丙甲纖維素酞酸酯(HPMCP)、羥丙甲纖維素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)及甲基纖維素酞酸酯等。此等酯化可單獨使用1種，亦可組合2種以上使用。其中，從可得更良好之經時分離抑制性及經時著色抑制性之觀點來看，以羥丙甲纖維素酞酸酯(HPMCP)為宜。
羥丙甲纖維素酞酸酯(HPMCP)為羥丙甲纖維素之單酞酸酯。羥丙甲纖維素酞酸酯之取代度類型並未特別受限，可舉如220824及200731。此等羥丙甲纖維素酞酸酯可單獨使用1種，也可組合2種以上使用。從可得更良好之經時分離抑制性及經時著色抑制性之觀點來看，羥丙甲纖維素酞酸酯宜舉如220824之取代度類型之物。
本發明所使用之甲基纖維素類各自之分子量並未特別受限，以重量平均分子量而言可舉例如1萬~50萬，且宜10萬~50萬，更宜30萬~50萬。另，重量平均分子量係指以凝膠滲透管柱層析法測定且換算聚乙二醇之重量平均分子量。
本發明所使用之(c1)成分之黏度等級並未特別受限。另，本發明中(c1)成分之黏度等級係指20℃下預定濃度溶液之黏度，預定濃度溶液在(c1)成分為纖維素之羥基經-OR1 基、-OR2 OH基及/或-OR3 OR4 基取代的纖維素衍生物時，意指水中2重量%之溶液，在纖維素之羥基經-OCOR5 基取代(即酯化物)時，意指甲醇‐二氯甲烷混合液(重量比1：1)中10重量%之溶液。此外，遵照第17版日本藥典之記載，預定濃度溶液之黏度小於600mPa・s者係指以第17版日本藥典「2.53 黏度測定法」之第1法(毛細管黏度計法)測得之值，600mPa・s以上者則是以第2法(旋轉黏度計法)測得之值。
舉例來說，可為(c1)成分各自之黏度等級與令(c1)成分全體為1時之重量比的乘積總和(以下有時記載為(c1)成分之「黏度等級平均值」)在50mPa・s以上者，亦可為小於50mPa・s者。另，舉例來說，單獨使用黏度等級為η1 (mPa・s)之成分作為(c1)成分時，(c1)成分之黏度等級平均值為η1 (mPa・s)。此外，舉例來說，以重量比1：1使用黏度等級為η2 (mPa・s)之羥丙甲纖維素與黏度等級為η3 (mPa・s)之羥丙甲纖維素酞酸酯來作為(c1)成分時，(c1)成分之黏度等級平均值為0.5η2 ＋0.5η3 (mPa・s)。
舉例來說，從可得更良好之分離抑制性之觀點出發，(c1)成分之黏度等級平均值宜舉如50mPa・s以上，且較宜60mPa・s以上，更宜100mPa・s以上，又更宜1500mPa・s以上，尤宜4000mPa・s以上。(c1)成分之黏度等級平均值之上限並未特別受限，但從延展性提升及/或抑制牽絲來獲得良好使用感之觀點來看，可舉例如10000mPa・s以下。亦即，(c1)成分之黏度等級平均值之具體範圍可舉如：50~10000mPa・s、60~10000mPa・s、100~10000mPa・s、1500~10000mPa・s、4000~10000mPa・s。此等(c1)成分之黏度等級平均值在(C)成分不包含(c3)成分時尤為合宜。
此外，(c1)成分之黏度等級平均值為50mPa・s以上且與(c3)成分一起組合使用時，從可得更良好之分離抑制性之觀點來看，宜進一步組合(c3)成分以外之界面活性劑及/或摻合(C)成分至預定總量以上，具體來說為5.9重量%以上，更具體來說為5.9~15重量%，且宜5.9~12重量%。
本發明中，即使(c1)成分之黏度等級平均值小於50mPa・s仍可獲得所欲之分離抑制性，但也可藉由與更高黏度等級之(c1)成分、其他增黏劑及(c3)成分中之至少一者一起組合使用來獲得更良好之分離抑制性。更高黏度等級之(c1)成分之黏度等級可舉如50mPa・s以上，且宜60mPa・s以上，更宜100mPa・s以上，又更宜1500mPa・s以上，尤宜4000mPa・s以上。更高黏度等級之(c1)成分之黏度等級上限並未特別受限，但從延展性提升及/或抑制牽絲性來獲得良好使用感之觀點來看，可舉例如10000mPa・s以下。亦即，就高黏度等級之(c1)成分之黏度等級具體範圍而言，可舉如：50~10000mPa・s、60~10000mPa・s、100~10000mPa・s、1500~10000mPa・s、4000~10000mPa・s。
於此等之中，於可得更加良好之經時著色抑制性之觀點下，更宜組合(c3)成分來使用。此時，從可得更良好之經時分離抑制性之觀點來看，相對於(c1)成分1重量份，舉例來說可使用(c3)成分1~120重量份，且宜3~120重量份。與其他增黏劑組合使用時，從經時著色抑制性之觀點來看，該其他增黏劑可舉例如澱粉。此時，從可獲得更良好之經時分離抑制性及經時著色抑制性之觀點來看，相對於(c1)成分1重量份，舉例來說可使用其他增黏劑0.5~10重量份，且宜1~5重量份。另，(c1)成分之黏度等級平均值小於50mPa・s時，就(c1)成分之黏度等級平均值之下限而言，只要可得分離抑制性，其下限並未特別受限，但可舉例如3mPa・s以上。亦即，(c1)成分之黏度等級平均值小於50mPa・s時，(c1)成分之黏度等級平均值之具體範圍可舉如3~50mPa・s。
本發明之外用組成物中，(c1)成分之量並未特別受限，可視應發揮之分離抑制性及著色抑制性、及/或使用感來適當決定。舉例來說，就第1外用組成物中(c1)成分之含量下限而言，從可得良好之經時分離抑制性及經時著色抑制性之觀點來看，(c1)成分之總量可舉例如0.05重量%以上，且宜0.1重量%以上。此外，就(c1)成分之含量上限而言，從可得良好使用感之觀點來看，可舉例如8重量%以下，且宜5重量%以下，更宜2重量份以下。第1外用組成物中(c1)成分之具體含量範圍可舉如：0.05~8重量%、0.05~5重量%、0.05~2重量%、0.1~8重量%、0.1~5重量%、0.1~2重量%。此等(c1)成分之含量對第1外用組成物而言尤其合宜。
此外，第1外用組成物中相對於(A)成分之(c1)成分之比率並未特別受限，就每100重量份(A)成分總量之(c1)成分總量下限而言，從可得良好之經時分離抑制性及經時著色抑制性之觀點來看，可舉例如0.8重量份以上，且宜1重量份以上。就每100重量份(A)成分總量之(c1)總量上限而言，從可得良好使用感之觀點來看，可舉例如25重量份以下。第1外用組成物中每100重量份(A)成分總量之(c1)成分總量的具體範圍可舉如：0.8~25重量份、1~25重量份。此等(c1)成分之比率對第1外用組成物而言尤為合宜。
進一步來說，第2外用組成物中(c1)成分之含量下限從可得理想之經時分離抑制性及著色抑制性之觀點來看，可舉如0.02重量%以上，且宜0.05重量%以上。此外，(c1)成分之含量上限從可抑制外用組成物之流動性並獲得良好使用感之觀點來看，可舉例如0.3重量%以下，且宜0.15重量%以下，更宜0.1重量%以下。該上限在含有3重量%以上氧化鈦來作為(B)成分時尤為合宜。第2外用組成物中具體之(c1)成分含量可舉如：0.02~0.3重量%、0.02~0.15重量%、0.02~0.1重量%、0.05~0.3重量%、0.05~0.15重量%、0.05~0.1重量%。
此外，就第2外用組成物中每100重量份(A)成分總量之(c1)總量下限而言，從可得良好經時分離抑制性及經時著色抑制性之觀點來看，可舉例如0.05重量份以上，且宜0.1重量份以上。每100重量份(A)成分總量之(c1)含量上限從可得良好使用感之觀點來看，可舉例如1.7重量份以下，且宜1.2重量份以下，較宜0.5重量份以下，更宜0.3重量份以下。該上限在每100重量份(A)成分含6重量份以上氧化鈦作為(B)成分時尤為合宜。第2外用組成物中每100重量份(A)成分總量之(c1)總量的具體範圍可舉如：0.05~1.7重量份、0.05~1.2重量份、0.05~0.5重量份、0.05~0.3重量份、0.1~1.7重量份、0.1~1.2重量份、0.1~0.5重量份、0.1~0.3重量份。
(c2)聚乙烯醇類 本發明之外用組成物中之聚乙烯醇類選自於由聚乙烯醇(PVA)及其衍生物所構成之群組。此等聚乙烯醇類就增黏劑而言為習知成分。於(C)成分之中，聚乙烯醇類在可得更良好之經時著色抑制性之觀點下甚是理想。本發明之外用組成物包含聚乙烯醇類時，從可獲得更良好之本發明效果之觀點來看，更宜進一步包含後述之(E)成分。聚乙烯醇類可自聚乙烯醇及其衍生物中選出1種單獨使用，也可組合2種以上使用。
聚乙烯醇(PVA)係指聚乙酸乙烯酯之完全皂化物。聚乙烯醇衍生物除聚乙酸乙烯酯之部分皂化物之外，還可舉如胺改質PVA、乙烯改質PVA、末端硫醇改質PVA及乙烯共聚改質PVA(EvOH)等各種改質PVA。聚乙烯醇衍生物可單獨使用1種，也可組合2種以上使用。其等之中，從可得更良好之經時分離抑制性及經時著色抑制性之觀點來看，以PVA及聚乙酸乙烯酯之部分皂化物(屬部分皂化物之PVA)為宜。聚乙酸乙烯酯之部分皂化物之皂化度宜舉如60莫耳%以上且小於100莫耳%，且宜78~96莫耳%，更宜85~90莫耳%。
聚乙烯醇及其衍生物之聚合度並未特別受限，但從可得更良好之經時分離抑制性之觀點來看，以按JIS K-6726測定之平均聚合度而言，可舉如300~4500，且宜400~4000，更宜500~3500。
本發明之外用組成物中，(c2)之量並未特別受限，但(c2)之總量下限從可得良好經時分離抑制性及經時著色抑制性之觀點來看，可舉如0.1重量%以上，且宜1重量%以上。(c2)之總量上限從可得良好使用感之觀點來看，可舉如8重量%以下，且宜5重量%以下。具體之(c2)含量範圍可舉如：0.1~8重量%、0.1~5重量%、1~8重量%、1~5重量%。
此外，相對於(A)成分之(c2)之量並未特別受限，但以每100重量份(A)成分總量之(c2)比率下限而言，從可得良好經時分離抑制性及經時著色抑制性之觀點來看，可舉例如0.16重量份以上，且宜1.6重量份以上。就每100重量份(A)成分總量之(c2)比率上限而言，從可得良好使用感之觀點來看，可舉如13重量份以下，且宜8重量份以下。每100重量份(A)成分總量之(c2)比率的具體範圍可舉如：0.16~13重量份、0.16~8重量份、1.6~13重量份、1.6~8重量份。
(c3)聚氧乙烯聚氧丙二醇 本發明外用組成物中之聚氧乙烯聚氧丙二醇係對環氧丙烷加成聚合所得之聚丙二醇加成聚合環氧乙烷而成之化合物，就非離子性界面活性劑而言為習知成分。於(C)成分之中，聚氧乙烯聚氧丙二醇在可得更良好之經時著色抑制性之觀點上甚是理想。此外，聚氧乙烯聚氧丙二醇在作為軟膏基材之機能上也甚優異，本發明之外用組成物包含聚氧乙烯聚氧丙二醇時，即使不含(E)成分也可獲得良好之本發明效果。另，下述說明中，以下POE表示聚氧乙烯，POP表示聚氧丙烯，括弧內之數字表示加成莫耳數。
POEPOP二醇中環氧丙烷及環氧乙烷之平均聚合度等並未特別受限，但環氧丙烷之平均聚合度可舉例如5~100，且宜20~80，更宜30~70。此外，環氧乙烷之平均聚合度可舉例如3~250，且宜20~220，更宜100~200。此等POPPOE二醇可舉如POE(196)POP(67)二醇(Poloxamer 407，平均分子量11500)、POE(24)POP(20)二醇(Poloxamer 124，平均分子量2200)、POE(160)POP(30)二醇(Poloxamer 188，平均分子量8350)、POE(54)POP(39)二醇(Poloxamer 235，平均分子量4600)、POE(200)POP(70)二醇等。其等之中，於可獲得理想之分離抑制性及經時著色抑制性之觀點下，宜舉如POE(160)POP(30)二醇。
本發明之外用組成物中，(c3)之量並未特別受限，但從可得良好經時分離抑制性及經時著色抑制性之觀點來看，(c3)總量下限可舉例如0.5重量%以上，且宜舉如1重量%。此外，從可得良好之經時著色抑制性之觀點來看，(c3)總量上限可舉如20重量%以下，且宜15重量%以下。具體之(c3)總量範圍可舉如：0.5~20重量%、0.5~15重量%、1~20重量%、1~15重量%。
此外，相對於(A)成分之(c3)之量並未特別受限，但從可得良好經時分離抑制性及經時著色抑制性之觀點來看，每100重量份(A)成分總量之(c3)比率下限可舉例如0.8重量份以上，且宜6重量份以上。此外，從可得良好經時著色抑制性之觀點來看，每100重量份(A)成分總量之(c3)比率上限可舉例如32重量份以下，且宜19重量份以下。每100重量份(A)成分總量之(c3)比率的具體範圍可舉如：0.8~32重量份、0.8~19重量份、6~32重量份、6~19重量份。
(D)溶劑 本發明之外用組成物含有溶劑作為(D)成分。溶劑可舉如低級單元醇(例如甲醇、乙醇、正丙醇及異丙醇等碳數1~5之單元醇)及丙酮等有機溶劑以及水性溶劑(例如生理食鹽水及水等)，且宜舉如水。本發明之外用組成物在含有溶劑之同時，還可抑制經時分離，連同經時著色。
本發明外用組成物中(D)成分之量(總量)可舉例如0.01~40重量%，且宜10~40重量%，較宜20~30重量%，更宜23~27重量%。此等(D)成分之含量對第1外用組成物而言尤為合宜。
第2外用組成物中，(D)成分之量(總量)除了上述量(0.01~40重量%，宜10~40重量%，較宜20~30重量%，更宜23~27重量%)之外，可舉例如20~25重量%，且宜20~24重量%，更宜20~22重量%。
(E)聚乙二醇 聚乙二醇、本發明之外用組成物可進一步包含屬水性基質之聚乙二醇來作為(E)成分。聚乙二醇也被稱為Macrogol，就水溶性基質而言為習知成分。此外，聚乙二醇作為軟膏基劑也甚優異。
聚乙二醇之分子量雖無限制，但舉例來說可使用重量平均分子量100~5萬(宜400~2萬)之物。可舉如第17版日本藥典所載Macrogol 400、Macrogol 1500、Macrogol 4000、Macrogol 6000、Macrogol 20000、Macrogol軟膏(Macrogol 400與Macrogol 4000之等重量混合物)。此等聚乙二醇可單獨使用1種，也可組合2種以上使用。另，重量平均分子量係指以凝膠滲透層析法測定之換算聚乙二醇之重量平均分子量。
本發明之外用組成物含(E)成分時，其量並未特別受限，但從可得更良好之經時分離抑制性等之觀點來看，以總量計可舉如1~45重量%，且宜1~32重量%，更宜6~15重量%。此等(E)成分之量對於第1外用組成物而言尤為合宜。
第2外用組成物中，(E)成分之量可舉例如4~45重量%，且宜20~30重量%，更宜20~22重量%。
(F)多元醇 本發明之外用組成物中，為了提升使用感等及調整使用時之適切黏度，可進一步含有多元醇。多元醇就水性基劑等而言為習知物質，可賦予本發明外用組成物良好之延展性及/或牽絲抑制性而提升使用感。
多元醇以藥學上可接受者為限，並未特別受限，但可舉例如乙二醇、1,3-丁二醇、丙二醇、異丙醇、二乙二醇、二丙二醇、聚丙二醇及甘油等。此等多元醇可單獨使用1種，也可組合2種以上使用。此等之中，於可賦予本發明外用組成物更良好之延展性及/或牽絲抑制性而提升使用感的觀點下，以甘油為宜。
使本發明之外用組成物含有(F)成分時，其含量(總量)並未特別受限，但(F)成分之含量下限可舉例如0.05重量%以上，且宜0.1重量%以上，更宜1重量%以上。(F)成分之含量上限可舉例如30重量%以下，且宜10重量%以下，更宜5重量%以下。(F)成分含量之具體範圍可舉如：0.05~30重量%、0.05~10重量%、0.05~5重量%、0.1~30重量%、0.1~10重量%、0.1~5重量%1~30重量%、1~10重量%、1~5重量%。
界面活性劑 本發明之外用組成物從可令分散狀態更安定化、可得更良好之經時分離抑制效果等觀點來看，可含有聚氧乙烯聚氧丙二醇以外之界面活性劑。界面活性劑以藥學上可接受者為限，則不特別受限，可使用非離子性界面活性劑(聚氧乙烯聚氧丙二醇以外)、陰離子性界面活性劑、陽離子性界面活性劑及兩性界面活性劑中之任一者。此等之中，從可得更良好之經時分離抑制效果及/或經時著色防止效果等觀點來看，以陰離子性界面活性劑及/或非離子性界面活性劑為宜。
陰離子性界面活性劑可舉如：月桂基硫酸鈉等烷基硫酸鹽、N-月桂醯基肌胺酸鈉及N-肉豆蔻醯基肌胺酸鈉等N-醯基肌胺酸鹽、N-棕櫚醯基麩胺酸鈉等N-醯基麩胺酸鹽、N-甲基-N-醯基牛磺酸鈉、N-甲基-N-醯基丙胺酸鈉、α-烯烴磺酸鈉等。 非離子性界面活性劑可舉如：蔗糖脂肪酸酯、麥芽糖脂肪酸酯等糖脂肪酸酯、麥芽糖醇脂肪酸酯、乳糖醇脂肪酸酯等糖醇脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、單月桂酸六甘油酯、單肉豆蔻酸六甘油酯、單月桂酸十甘油酯、單肉豆蔻酸十甘油酯等聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐單月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐單硬脂酸酯等聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油等聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯月桂醚等聚氧乙烯高級醇醚、月桂酸二乙醇醯胺等脂肪酸烷醇醯胺、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯聚氧丙烯脂肪酸酯等。 陽離子性界面活性劑可舉如烷基銨、烷基苄基銨鹽等。兩性界面活性劑可舉如烷基甜菜鹼、脂肪醯胺丙基甜菜鹼及烷基咪唑鎓甜菜鹼等甜菜鹼系等。該等界面活性劑可單獨使用1種，也可組合2種以上使用。
使本發明之外用組成物含界面活性劑(聚氧乙烯聚氧丙二醇以外)時，其量並未特別受限，但從可得更良好之經時分離抑制性及/或經時著色防止效果等觀點來看，以總量計可舉如0.1~10重量%，且宜0.1~5重量%，更宜0.1~1重量%。
其他成分 此外，本發明之外用組成物除了前述成分之外，也可視需要而包含皮膚外用劑等一般使用之其他基劑及添加劑。此種基材及添加劑以藥學上可接受者為限，並不特別受限，但可舉例如油類(橄欖油、葵花油、大豆油、山茶花油、玉米油、菜籽油、葵花油、綿籽油、花生油、豬油、角鯊烷、魚油等)、礦油(流動石蠟、石蠟、凝膠化烴、凡士林等)、蠟類/蠟類(蜜蠟、棕櫚蠟、小燭樹蠟、地蠟、米蠟、微晶蠟等)、酯油(肉豆蔻酸異丙酯、己二酸異丙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、棕櫚酸鯨蠟酯、油酸乙酯等)、脂肪酸烷酯、脂肪酸(硬脂酸、油酸、棕櫚酸、蘿酸、亞麻油酸、羊毛脂等)、脂肪酸酯(棕櫚酸鯨蠟酯、棕櫚酸異丙酯、亞麻油酸乙酯等)、高級醇(硬脂醇、鯨蠟醇、蘿醇、肉豆蔻醇、油醇、十六烷基醇、羊毛脂醇等)、膽固醇、三2-乙基己酸甘油酯、2-乙基己酸鯨蠟酯、聚矽氧油(二甲基聚矽氧烷、環狀聚矽氧等)等油性基劑；著香劑(檸檬醛、1,8-桉醚、香茅醛、菌綠烯醇等)、著色劑(焦油色素(褐色201號、藍色201號、黃色4號、黃色403號等)、可可色素、葉綠素、氧化鋁等)、pH調整劑(磷酸、鹽酸、檸檬酸、檸檬酸鈉、琥珀酸、酒石酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙醇胺、三異丙醇胺等)、濕潤劑(dl-吡咯啶酮羧酸鈉液、D-山梨醇液等)、安定化劑(二丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、依地酸鈉、偏磷酸鈉、L-精胺酸、L-天門冬胺酸、DL-丙胺酸、甘胺酸、異抗壞血酸鈉、没食子酸丙酯、亞硫酸鈉、二氧化硫、綠原酸、兒茶素、迷迭香萃取物等)、抗氧化劑、紫外線吸收劑、螯合劑、黏著劑、緩衝劑、溶解輔劑、可溶化劑及保存劑等添加劑。
性狀、製劑形態等 本發明之外用組成物之性狀並未特別受限，可舉如水性液狀組成物、水性凝膠狀組成物、油性凝膠狀組成物及乳化組成物等。其中，從製劑安定性及水洗容易性之觀點來看，宜舉如水性凝膠狀組成物及乳化組成物，更宜舉如水性凝膠狀組成物。乳化組成物之乳化狀態可為水中油型及油中水型中之任一者，但從水洗容易性之觀點來看，宜舉如水中油型。
本發明外用組成物之製劑形態並未特別受限，但從塗佈性及皮膚上之保留性之觀點來看，可舉例如軟膏劑、霜劑等。此外，本發明外用組成物之具體態樣可舉如外用醫藥品。
本發明外用組成物之pH可舉如1.5~3.5，且宜2~3.0，更宜2.5~3.0。此外，本發明外用組成物之黏度可舉如0.1kPa・s以上，且宜1以上，更宜5kPa・s。本發明外用組成物之黏度係使用B型黏度計測得之值，具體來說，則是使用VISCOMETER TV-20(TVH)(東機產業製)並於下列條件下測得之值。 條件：轉子H7、轉數0.3rpm、測定範圍R、25℃
此外，本發明之外用組成物可為用時調製劑也可為市售製劑，但因對經時所致出水及著色具優異抑制性，尤宜為市售製劑。
用途 本發明之外用組成物係透過塗佈於癌性皮膚潰瘍部位中觀察到出血或滲出液之患部來使用。此種患部因進行性皮膚癌或露出體表之皮膚癌以外之癌(例如乳癌、頭頸部癌等)而發生廣範圍之癌性皮膚潰瘍，可觀察到出血或滲出液。對於此種癌性皮膚潰瘍部位之出血或滲出液、或者其等所引起之感染或惡臭，本發明之外用組成物可於改善生活品質(QOL)之目的下作使用。此外，本發明之外用組成物亦可於使癌性皮膚潰瘍縮小之目的下使用。
本發明之外用組成物可與莫氏法之適應作同樣使用。具體來說，可藉由將本發明之外用組成物塗佈於癌性皮膚潰瘍表面來固定腫瘤組織。就固定腫瘤組織而言，可藉令腫瘤血管硬化而使腫瘤組織變性壞死並使壞死組織固定乾燥。確認腫瘤組織固定後，可視需要去除所塗佈之外用組成物。
用法、用量 本發明之外用組成物可在因應癌性皮膚潰瘍部位中觀察到出血或滲出液之患部大小及出血、滲出液程度之用法及用量下使用，舉例來說，可以依據莫氏法之用法及用量來使用。例如，可在因應患部症狀之期間，對患部以7~10天1次之程度來塗佈。
製造方法 本發明之外用組成物可以習知方法製造。舉例來說，可藉下述方法製造：將預先混合有(A)氯化鋅、(B)無機粉體及(C)添加劑等固體成分之粉末混合物與(D)溶劑等液體成分予以混合及攪拌；或者，將預先混合有(A)氯化鋅、(B)無機粉體及(C)添加劑等固體成分之粉末混合物與預先使(B)氯化鋅溶解於(D)溶劑等液體成分而成之氯化鋅溶液予以混合及攪拌。
2.抑制分離及著色之方法 本發明更提供一種可對包含氯化鋅30~60重量%、氧化鋅及溶劑之外用組成物抑制其分離及著色之方法。具體來說，本發明之抑制分離及著色之方法(以下記載為「第1分離及著色抑制方法」)之特徵在於將(B)無機粉末及(C)添加劑同時與(A)氯化鋅30~60重量%及(D)溶劑一起摻合於外用組成物中，其中 (C)成分為選自於由以下所構成之群組：(c1)纖維素衍生物，其中纖維素之羥基經取代基取代，且該取代基選自於由-OR1 基、-OR2 OH基、-OR3 OR4 基及-OCOR5 基所構成之群組(R1 表示碳數1~3之烷基，R2 表示碳數2~3之伸烷基，R3 表示碳數1~3之伸烷基，R4 表示碳數1~3之烷基，R5 表示有機基)；(c2)聚乙烯醇類，其選自於由聚乙烯醇及其衍生物所構成之群組；或(c3)聚氧乙烯聚氧丙二醇；且前述(B)成分選自於由二氧化矽、矽酸鋁、矽酸鎂、矽酸鎂鋁、矽酸鈉鎂、矽酸鈣、滑石、爐甘石、氧化鋅、氧化鈦、氧化鐵、氫氧化鋁、磷酸鈣及磷酸鎂所構成之群組。亦即，本發明之第1分離及著色抑制方法係將(B)無機粉末及(C)添加劑用作分離及著色之抑制劑。
本發明之分離及著色抑制方法(以下記載為「第2分離及著色抑制方法」)之特徵在於：將(B)無機粉末同時與(A)氯化鋅30~60重量%及(D)溶劑一起摻合於外用組成物中，且前述(B)成分選自於由二氧化矽、矽酸鋁、矽酸鎂、矽酸鎂鋁、矽酸鈉鎂、矽酸鈣、滑石、爐甘石、氧化鈦、氧化鐵、氫氧化鋁、磷酸鈣及磷酸鎂所構成之群組。亦即，本發明之第2分離及著色抑制方法係將(B)無機粉末用作分離及著色之抑制劑。
於本發明之抑制分離及著色之方法中，有關使用成分之種類及摻合量以及外用組成物之製劑形態等，係如前述「1.外用組成物」之欄所載。具體來說，本發明之第1分離及著色抑制方法中，有關使用成分之種類及摻合量以及外用組成物之製劑形態等，係如同前述「1.外用組成物」之欄中針對第1外用組成物所載。此外，本發明之第2分離及著色抑制方法中，有關使用成分之種類及摻合量以及外用組成物之製劑形態等，則如同前述「1.外用組成物」之欄中針對第2外用組成物所載。 實施例
以下顯示實施例及比較例以進一步具體說明本發明，但本發明不受此等所限。
[試驗例1] 茲將以下實施例及比較例所用添加劑及基材之詳情顯示於表1。另，表1中HPMC(羥丙甲纖維素)及甲基纖維素之黏度等級(表中表記為「黏度」)係按第17版日本藥典羥丙甲纖維素及甲基纖維素之欄所載方法測得之水中2重量%溶液之黏度，HPMCP(羥丙甲纖維素酞酸酯)之黏度等級(表中表記為「黏度」)則是按第17版日本藥典羥丙甲纖維素酞酸酯之欄所載方法測得之甲醇‐二氯甲烷混合液(重量比1：1)中10重量%溶液之黏度。
[表1]
Figure 02_image001
調製表2~4所示組成之外用組成物。具體來說，將預先混有氧化鋅、PEG4000及HPMC等固體成分之粉末混合物與預先使氯化鋅溶解於水、PEG400及甘油等液劑而成之氯化鋅溶液混合攪拌而調製出。另，表2~4中，顯示各成分之量之數值單位為重量%。將調製出之各外用組成物5mL填充於離心管(容量15mL)並評價分離抑制性、著色抑制性及使用感。
(1)分離抑制性 將填充有各外用組成物5mL之離心管以8000rpm進行10分鐘離心分離來強制進行分離處理。按以下基準，以5分~1分來評價分離抑制程度。圖1係針對離心分離外用組成物後之離心管，概要性地顯示分離抑制程度為5分~1分時之代表性態樣。離心分離後之離心管內係如同圖示，外用組成物之上面形成斜面，依據有無液體自外用組成物分離、以及分離之液體量及流動性來評價分離抑制性。 >分離抑制程度之評價基準> 5：完全未觀察到液體分離 4：雖觀察到少許液體分離(該液體之液面高度低於佔外用組成物斜面之高度中點的程度)，但即使倒置離心管液體仍不流動 3：觀察到少許液體分離(該液體之液面高度低於佔外用組成物斜面之高度中點的程度)，若倒置離心管液體會流動 2：觀察到略多液體分離(該液體之液面高度高於佔外用組成物斜面之高度中點且低於該高度頂點附近的程度)，若倒置離心管液體會流動 1：液體分離多(該液體之液面高度達到佔外用組成物斜面之高度頂點附近的程度) 令分離抑制程度4分以上為經時分離抑制性之合格基準。
(2)著色抑制性 將填充有各外用組成物5mL之離心管於60℃環境下保存7天。保存後按以下基準評價著色抑制程度。 >著色抑制程度之評價基準> ◎：著色程度小於Macrogol處方(比較例2)。 ○：著色程度與Macrogol處方(比較例2)同等。 ×：著色程度大於Macrogol處方(比較例2)。 令著色抑制程度○或◎為經時著色抑制性之合格基準。
(3)使用感 將填充有各外用組成物5mL之離心管於密閉狀態下以室溫保存7天，之後自外用組成物5ml中取出2g塗劃於板上，評價延伸(延展性)及牽絲性之程度及從有無流動性評價使用感(處置容易度)之程度。具體來說，首先確認有無流動性，並確認外用組成物是否已從首先塗劃有外用組成物之板表面上之區域流出。接著，無流動性時，與製作後於室溫下保管7天之澱粉處方比較，並從展延性及牽絲性之觀點作評價。 >使用感之評價基準> ◎：無流動性，延展性優異，牽絲性較澱粉處方弱。 ○：無流動性，延展性及牽絲性與澱粉處方同等。 △：無流動性，延展性不佳，牽絲性較澱粉處方強。 ×：有流動性。 令使用感程度○或◎為使用感之合格水準。另，該澱粉處方之組成為氯化鋅49重量%、氧化鋅12.3重量%、澱粉12.3重量%、甘油2重量%，殘餘成分為水。
[表2]
Figure 02_image003
比較例1(相當於非專利文獻1之澱粉處方)及比較例2(相當於非專利文獻3之Macrogol處方)之外用組成物之牽絲性強，使用感不佳。此外，比較例2之外用組成物除經時分離之外還觀察到著色。摻合有各種增黏劑之比較例3~比較例14之外用組成物雖然經時著色受到抑制，但仍然無法抑制分離。同樣的傾向也在摻合有非離子性界面活性劑之比較例15~16之外用組成物中觀察到，此等外用組成物中經時著色雖然也獲得抑制，仍舊無法抑制分離。為取代含增黏劑及非離子性界面活性劑而使甘油增量之比較例17及使聚乙二醇增量之比較例18的外用組成物也使經時著色獲得抑制，但仍然無法抑制分離。此外，摻合糊精水合物作為增黏劑之比較例19之外用組成物觀察到經時分離與著色二者。然後，摻合海藻酸丙二醇作為增黏劑之比較例20及摻合黃原膠作為增黏劑之比較例21的外用組成物雖得以抑制經時分離，此次卻觀察到經時著色。
[表3]
Figure 02_image005
另一方面，包含屬(c1)成分之羥丙甲纖維素(HPMC)、羥丙甲纖維素酞酸酯(HPMCP)或甲基纖維素、屬(c2)成分之聚乙烯醇或屬(c3)成分之Poloxamer(聚氧乙烯聚氧丙二醇)的實施例1~13則成功抑制了經時分離與經時著色二者。
另，僅含(c1)成分而不含(c3)成分之實施例1~6及10的外用組成物中，(c1)成分之黏度等級(20℃下2重量%溶液之黏度)平均值，即該黏度等級與令(c1)成分全體為1時之重量比的乘積總和為50mPa・s以上之實施例1~3(具體之黏度等級平均值為4000mPa・s)、實施例4~5(具體之黏度等級平均值為55mPa・s)、實施例10(具體之黏度等級平均值為4000mPa・s)的外用組成物相較於黏度等級平均值小於50mPa・s之實施例6(具體之黏度等級平均值為30mPa・s)，有分離抑制性更優異之傾向。
此外，得知：(c1)成分之黏度等級平均值小於50mPa・s時，可藉由如實施例6之外用組成物般與高黏度等級之(c1)成分組合，或如實施例7之外用組成物般與其他增黏劑組合，或如實施例8~9之外用組成物般與Poloxamer(聚氧乙烯聚氧丙二醇)組合來提高分離抑制性，但於該等之中，如同實施例8~9之外用組成物所示，於也可獲得良好著色抑制性之觀點下，以組合Poloxamer(聚氧乙烯聚氧丙二醇)為宜。另，如實施例12~13之外用組成物所示，即使不含(c1)成分，摻合Poloxamer(聚氧乙烯聚氧丙二醇)也可得分離抑制性及著色抑制性。
[表4]
Figure 02_image007
同樣地，實施例14~28之外用組成物也獲得優異之分離抑制性。此外，著色抑制性亦優異。尤其，僅含(c1)成分而不含(c3)成分之實施例14及15之外用組成物中，(c1)成分之黏度等級(20℃下2重量%溶液之黏度)之平均值，即該黏度等級與令(c1)成分全體為1時之重量比的乘積總和為50mPa・s以上，而與上述實施例1~6及10之外用組成物同樣，分離抑制性較實施例6更優異。此外，得知：(c1)成分之黏度等級平均值為50mPa・s以上且含(c3)成分之實施例16~24之外用組成物，藉由如同實施例17~19、22~24之外用組成物般摻合(c3)成分以外之界面活性劑，或如實施例16及20之外用組成物以(C)成分總量((c1)成分~(c3)成分總量)達5.9重量%以上之方式摻合，相較於不含其他界面活性劑且(C)成分總量低於5.9重量%之實施例21之外用組成物，可得更優異之分離抑制性。
[試驗例2] 調製表5~8所示組成之外用組成物。具體來說，將預先混合有氧化鋅、氧化鈦、二氧化矽、PEG4000及HPMC等固體成分之粉末混合物與預先使氯化鋅溶解於水、PEG400及甘油等液劑而成之氯化鋅溶液混合攪拌來調製。另，表5~8中，顯示各成分之量的數值單位為重量%。
針對所得外用組成物，與試驗例1同樣地評價分離抑制性、著色抑制性及使用感。茲將結果示於表5~8。
更進一步針對表5~8所示組成之外用組成物中之實施例33、35、39、45及55之外用組成物，將更詳細之使用感及外觀等之評價顯示於表9。關於更詳細之使用感，則依據(i)有無流動性、(ii)對脆弱患部之容易塗開度及(iii)牽絲性來評價處置容易性。此外，就外觀而言，則評價(iv)塗佈部位之辨識容易性及(v)調製時(以人力混合調製時)之均勻混合容易性。由於本發明外用組成物之刺激性偏高，而從抑制附著到患部以外之正常皮膚的觀點來評價上述(i)之項目。由於本發明外用組成物施用部位之癌性皮膚潰瘍部位甚脆弱，外用組成物不過硬且容易塗開可抑制脆弱之施用部位在塗開時之物理性刺激所造成的患者痛楚及患部惡化，而以此觀點來評價上述(ii)之項目。一旦牽絲性過強則變得難以處置，而從令外用組成物容易處置以減輕患者負擔之觀點來評價上述(iii)之項目。為了容易識別已塗佈部位與未塗佈部位以利確實塗佈於施用部位，而從此觀點評價上述(iv)之項目。另，臨床現場有時也無法追求塗佈部分之辨識容易性。從容易調製成分均勻分散之外用組成物之觀點來評價上述(v)之項目。
[表5]
Figure 02_image009
[表6]
Figure 02_image011
[表7]
Figure 02_image012
[表8]
Figure 02_image014
[表9]
Figure 02_image016
如上表所示，比較例22~36之外用組成物無法兼顧分離抑制性及著色抑制性，另一方面，實施例29~56之外用組成物則成功兼顧分離抑制性與著色抑制性二者。
此外，實施例29~56之外用組成物中，(B)成分含有氧化鈦之實施例34~50、52~56之外用組成物較、(B)成分不含氧化鈦之實施例29~33、51之外用組成物具有優異之不透明性。又，(B)成分含有氧化鈦之實施例34~50、52~56之外用組成物因氧化鈦含量為10重量%以下，與氧化鈦含量超過10重量%時相比，在外用組成物之流動性獲得抑制之觀點上亦優異。
此外，實施例34~50、52~56之外用組成物之中，氧化鈦含量為10重量%以下且每1重量份二氧化矽之氧化鈦比例為2.8重量份以下之實施例34~50的外用組成物在流動性受到抑制之觀點上甚優異。亦即，不透明性高且流動性受抑制之實施例34~50的外用組成物非常容易確認塗佈部分，且非常容易將外用組成物只塗佈在標的部位而不會將刺激性強之該外用組成物誤塗至其他部位，還可抑制塗佈後之該外用組成物流動到標的部位以外之部位，在此觀點上甚是優異。
此外，(B)成分含二氧化矽之實施例32~51、55、56之外用組成物因二氧化矽含量在10重量%以下，與二氧化矽含量超過10重量%時相比，在外用組成物之性狀不變硬而滑順之觀點上也甚優異。再者，(B)成分含二氧化矽之實施例32~51、55、56之外用組成物中，二氧化矽含量在3重量%以上之實施例32~51之外用組成物在流動性受抑制之觀點上甚優異。進一步來說，(B)成分含二氧化矽與氧化鈦之實施例34~50之外用組成物中，二氧化矽含量在4.5重量%以上之實施例36~49之外用組成物在外用組成物調製時容易均勻混合，無法識別無機粉末之粒子而有良好外觀。
又，含單獨成份作為(B)成分之實施例29~33、52~54之外用組成物中，(B)成分含氧化鋅或二氧化矽之實施例29~33之外用組成物雖然分別單獨使用二氧化矽、氧化鋅仍使流動性受到抑制，在此觀點上甚優異。進一步來說，實施例29~33之外用組成物中，含二氧化矽作為(B)成分之實施例32、33之外用組成物在即使不含(C)成分也能使流動性受抑制之觀點上甚優異。
另一方面，含(c1)成分且(B)成分含氧化鈦3重量份以上之實施例34、38~44、48及50之外用組成物中，(c1)成分含量在0.1重量%以下之實施例37、40、41之外用組成物在使用性提升之觀點上甚優異。
又，(B)成分含滑石之實施例55之外用組成物因滑石含量在15重量%以下，與滑石含量超過15重量%時相比，無機粉體之分散性良好，在此觀點上甚優異。另一方面，(B)成分含滑石之實施例51之外用組成物與(B)成分含二氧化矽、氧化鈦、氧化鋅之實施例29~50之外用組成物相比，(B)成分含二氧化矽、氧化鈦、氧化鋅之實施例29~50之外用組成物的黏度適度低，因此收容在軟管時外用組成物容易取出。
[試驗例3] 調製表10所示組成之外用組成物。與試驗例1同樣進行調製。就所得外用組成物，與試驗例1同樣地評價離水抑制性及著色抑制性。茲將結果示於表10。
[表10]
Figure 02_image017
此外，將實施例57之外用組成物於5℃下進行6個月保存(條件1)或於25℃下進行6個月保存(條件2)，之後與試驗例1同樣地，以製作後於室溫下保管7天之澱粉處方(氯化鋅49重量%、氧化鋅12.3重量%、澱粉12.3重量%、甘油2重量%、殘餘部分為水)為基準來評價使用感。結果，實施例57之外用組成物之評價無論是在條件1的情況及條件2之情況之任一情況下皆為◎。另，實施例61之外用組成物以第17版日本藥典「2.53 黏度測定法」之第2法所測得之黏度於條件1之情況下為11.6kPa・s，於條件2之情況下為6.26kPa・s，雖然於條件2之情況下觀察到黏性降低，但其黏性降低於臨床使用並無問題。亦即，實施例57之外用組成物即使於室溫下長期間保存，仍具有優異之離水抑制性及著色抑制性且使用感亦優良，可想見即使製成市售製劑也可有效使用。
圖1顯示實施例及比較例中所用外用組成物之分離抑制性程度之評價基準。
(無)

Claims (16)

  1. 一種外用組成物，包含：(A)氯化鋅30~60重量%、(B)無機粉末與(C)添加劑、及(D)溶劑； 前述(B)成分選自於由二氧化矽、矽酸鋁、矽酸鎂、矽酸鎂鋁、矽酸鈉鎂、矽酸鈣、滑石、爐甘石(Calamine)、氧化鋅、氧化鈦、氧化鐵、氫氧化鋁、磷酸鈣及磷酸鎂所構成之群組； 且前述(C)成分選自於由下列所構成之群組： (c1)纖維素衍生物，其中纖維素之羥基經取代基取代，且該取代基選自於由-OR1 基、-OR2 OH基、-OR3 OR4 基及-OCOR5 基所構成之群組(R1 表示碳數1~3之烷基，R2 表示碳數2~3之伸烷基，R3 表示碳數1~3之伸烷基，R4 表示碳數1~3之烷基，R5 表示有機基)； (c2)聚乙烯醇類，其選自於由聚乙烯醇及其衍生物所構成之群組；以及 (c3)聚氧乙烯聚氧丙二醇。
  2. 一種外用組成物，包含：(A)氯化鋅30~60重量%、(B)無機粉末及(D)溶劑； 且前述(B)成分選自於由二氧化矽、矽酸鋁、矽酸鎂、矽酸鎂鋁、矽酸鈉鎂、矽酸鈣、滑石、爐甘石、氧化鈦、氧化鐵、氫氧化鋁、磷酸鈣及磷酸鎂所構成之群組。
  3. 如請求項2之外用組成物，其更包含(C)添加劑，且前述(C)成分選自下列所構成之群組： (c1)纖維素衍生物，其中纖維素之羥基經取代基取代，且該取代基選自於由-OR1 基、-OR2 OH基、-OR3 OR4 基及-OCOR5 基所構成之群組(R1 表示碳數1~3之烷基，R2 表示碳數2~3之伸烷基，R3 表示碳數1~3之伸烷基，R4 表示碳數1~3之烷基，R5 表示有機基)； (c2)聚乙烯醇類，其選自於由聚乙烯醇及其衍生物所構成之群組；以及 (c3)聚氧乙烯聚氧丙二醇。
  4. 如請求項1或3之外用組成物，其中前述(c1)成分選自於由甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基羥乙基纖維素及其等之酯化物所構成之群組。
  5. 如請求項1至4中任一項之外用組成物，其中前述(D)成分為水。
  6. 如請求項1至5中任一項之外用組成物，其更包含(E)聚乙二醇。
  7. 3至6中任一項之外用組成物，其中前述(C)成分為前述(c1)成分時，進一步包含聚氧乙烯聚氧丙二醇。
  8. 如請求項1至7中任一項之外用組成物，其中前述(c1)成分各自之黏度等級與令前述(c1)成分之總重量為1時之重量比的乘積總和為50mPa・s以上。
  9. 如請求項7之外用組成物，其中前述(c1)成分各自之黏度等級與令前述(c1)成分之總重量為1時之重量比的乘積總和小於50mPa・s。
  10. 如請求項1至9中任一項之外用組成物，其更包含(F)多元醇。
  11. 如請求項10之外用組成物，其中前述(F)成分為甘油。
  12. 如請求項2至11中任一項之外用組成物，其中前述(B)成分包含氧化鈦。
  13. 如請求項2至11中任一項之外用組成物，其中前述(B)成分為二氧化矽及氧化鈦。
  14. 如請求項1至13中任一項之外用組成物，其為市售製劑。
  15. 一種抑制分離及著色之方法，係針對包含(A)氯化鋅30~60重量%與(D)溶劑之外用組成物抑制分離及著色之方法，該方法係將(B)無機粉末及(C)添加劑同時與前述(A)成分及前述(D)成分一起摻合於外用組成物中； 前述(C)成分為： (c1)纖維素衍生物，其中纖維素之羥基經取代基取代，且該取代基選自於由-OR1 基、-OR2 OH基、-OR3 OR4 基及-OCOR5 基所構成之群組(R1 表示碳數1~3之烷基，R2 表示碳數2~3之伸烷基，R3 表示碳數1~3之伸烷基，R4 表示碳數1~3之烷基，R5 表示有機基)； (c2)聚乙烯醇類，其選自於由聚乙烯醇及其衍生物所構成之群組；或 (c3)聚氧乙烯聚氧丙二醇； 且前述(B)成分選自於由二氧化矽、矽酸鋁、矽酸鎂、矽酸鎂鋁、矽酸鈉鎂、矽酸鈣、滑石、爐甘石、氧化鋅、氧化鈦、氧化鐵、氫氧化鋁、磷酸鈣及磷酸鎂所構成之群組。
  16. 一種抑制分離及著色之方法，係針對包含(A)氯化鋅30~60重量%與(D)溶劑之外用組成物抑制分離及著色之方法，該方法係將(B)無機粉末同時與前述(A)成分及前述(D)成分一起摻合於外用組成物中； 且前述(B)成分選自於由二氧化矽、矽酸鋁、矽酸鎂、矽酸鎂鋁、矽酸鈉鎂、矽酸鈣、滑石、爐甘石、氧化鈦、氧化鐵、氫氧化鋁、磷酸鈣及磷酸鎂所構成之群組。
TW108118604A 2018-05-29 2019-05-29 外用組成物 TWI820142B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2018102152 2018-05-29
JP2018-102152 2018-05-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW202011972A true TW202011972A (zh) 2020-04-01
TWI820142B TWI820142B (zh) 2023-11-01

Family

ID=68698206

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW108118604A TWI820142B (zh) 2018-05-29 2019-05-29 外用組成物

Country Status (7)

Country Link
US (1) US11872304B2 (zh)
EP (1) EP3804734B1 (zh)
JP (1) JP7368799B2 (zh)
CN (2) CN112203666A (zh)
ES (1) ES2962154T3 (zh)
TW (1) TWI820142B (zh)
WO (1) WO2019230750A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7289174B1 (ja) 2022-02-28 2023-06-09 株式会社大塚製薬工場 水中油型乳化組成物
WO2023162363A1 (ja) * 2022-02-28 2023-08-31 株式会社大塚製薬工場 水中油型乳化組成物

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5840527B2 (ja) * 1976-02-18 1983-09-06 昭和薬品化工株式会社 医療用軟膏
US5256396A (en) * 1990-01-24 1993-10-26 Colgate-Palmolive Company Topical composition
CA2153234C (en) * 1993-04-16 1999-02-16 Masanobu Takeuchi Aqueous drug composition having property of reversible thermosetting gelation
US20020150630A1 (en) * 1999-02-19 2002-10-17 Brooks Norman A. Zinc chloride composition, unit dose packaging, applicator, and method of use in treating cancer and other skin diseases
CN1304001C (zh) 1999-07-16 2007-03-14 株式会社昭荣 含有硝基咪唑的皮肤病外用药
JP2001288086A (ja) * 1999-07-21 2001-10-16 Shoei:Kk 皮膚疾患の治療用又は予防用外用剤
US6703039B2 (en) * 2000-12-06 2004-03-09 Bausch & Lomb Incorporated Reversible gelling system for ocular drug delivery
DE10260718A1 (de) * 2002-12-23 2004-07-08 Degussa Ag Mit Siliziumdioxid umhülltes Titandioxid
US20050170013A1 (en) 2004-02-04 2005-08-04 Douglas Jerry A. Composition for treating a dermatological inflammatory response and method of preparation thereof
WO2007148831A1 (ja) * 2006-06-23 2007-12-27 Ajinomoto Co., Inc. 亜鉛を有効成分として含有するコラーゲン合成促進剤
JP2011121932A (ja) * 2009-12-09 2011-06-23 Chuichi Kubo 抗腫瘍油中水型乳化組成物
MY163370A (en) * 2010-12-07 2017-09-15 Colgate Palmolive Co Oral and personal care compositions
JP6694431B2 (ja) 2015-06-12 2020-05-13 Ｊｆｅミネラル株式会社 皮膚創傷または皮膚荒れ治療剤
US10987380B2 (en) * 2016-12-09 2021-04-27 Jfe Mineral Company, Ltd. Hydrozincite containing zinc carbonate hydroxide hydrate and method of making

Also Published As

Publication number Publication date
WO2019230750A1 (ja) 2019-12-05
JPWO2019230750A1 (ja) 2021-08-26
TWI820142B (zh) 2023-11-01
EP3804734B1 (en) 2023-09-27
JP7368799B2 (ja) 2023-10-25
US20210205210A1 (en) 2021-07-08
CN117618462A (zh) 2024-03-01
CN112203666A (zh) 2021-01-08
EP3804734A1 (en) 2021-04-14
EP3804734A4 (en) 2022-03-09
ES2962154T3 (es) 2024-03-15
US11872304B2 (en) 2024-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH05310591A (ja) シクロスポリン含有外用薬剤
JP6666068B2 (ja) 外用組成物
JP2020514359A (ja) タキサンのナノ粒子を用いる皮膚悪性腫瘍処置のための局所療法
TWI820142B (zh) 外用組成物
JP2018188429A (ja) ロキソプロフェン配合皮膚用外用剤
JP2017154989A (ja) Ｓ／ｏ型貼付剤
JP2023126762A (ja) 局所用組成物
JP2022501314A (ja) 局所用組成物
JPS6218526B2 (zh)
JP2020506925A (ja) 局所用組成物
JPS6149284B2 (zh)
JP6851139B2 (ja) 外用組成物
JP7289174B1 (ja) 水中油型乳化組成物
JP7349047B1 (ja) 水膨潤性の皮膜形成型外用剤基剤
JP6735587B2 (ja) 外用組成物
JP7349048B1 (ja) 水非膨潤性の皮膜形成型外用剤基剤
JP4559111B2 (ja) 損傷皮膚修復用組成物
EP4212145A1 (en) Skin external composition comprising particulate crosslinked hyaluronic acid gel
JP4149285B2 (ja) セラミド含有ゲル組成物
JP2023120388A (ja) 外用組成物
WO2023162363A1 (ja) 水中油型乳化組成物
JP7282476B2 (ja) 外用組成物
JPH09110702A (ja) 海洋深層水含有ゲル製剤
JP2023111302A (ja) 消毒用組成物
JP5885186B2 (ja) 頭皮用化粧料組成物