CN112203666A - 外用组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供一种经时分离和经时着色两者都得到了抑制的软膏的制剂技术。含有(A)氯化锌30～60重量％、特定的(B)无机粉末、特定的(C)添加剂和(D)溶剂的外用组合物以及含有(A)氯化锌30～60重量％、特定的(B)无机粉末和(D)溶剂的外用组合物，经时分离和经时着色两者都得到了抑制。

Description

外用组合物
技术领域
本发明涉及外用组合物。进一步具体而言，本发明涉及提升了经时分离和着色的抑制性的软膏。
背景技术
软膏具有用于治疗皮肤恶性肿瘤和乳腺癌的皮肤病变等的药剂，其有效性和必要性被广泛认可。例如，作为Mohs软膏，已知以氯化锌为有效成分、具有阻止利用通常的止血剂无法控制的癌性皮肤溃疡部位的出血或渗出液的功效的软膏。
对于该制剂，从原料入手性、在患处的涂布性、以及防止经时粘度升高的观点考虑，从由Mohs(Frederic Edward Mohs)研究的最初的配方为始，反复进行改良。作为改良配方，已知有所谓的淀粉配方(非专利文献1)、山梨糖醇配方(非专利文献2)和Macrogol(聚乙二醇)配方(非专利文献3)等。淀粉配方由氯化锌、氧化锌、甘油、水和淀粉等容易入手的原料构成，作为院内制剂实际应用。山梨糖醇配方在淀粉配方中进一步添加山梨糖醇，从而改善涂布性。Macrogol配方是将山梨糖醇配方的淀粉和山梨糖醇替换为Macrogol和结晶纤维素的配方，经时的粘度升高得到了一定程度的抑制。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：医疗期刊,Vol.41,No.9,2005,p.2289-2294
非专利文献2：药剂学,75(4),264-270(2015)
非专利文献3：The Pharmaceutical Society of Japan,137(4)477-484(2017)
发明内容
发明要解决的技术问题
但是，上述的淀粉配方在使用感方面尚有改善的余地，另外，Macrogol配方依然存在制剂不稳定的问题。具体而言，Macrogol配方虽然经时的粘度升高得到了一定程度的抑制，但却存在制剂经时分离的问题。Mohs软膏从其成分特性上来看，对正常部位的皮肤刺激性强，一旦制剂分离，皮肤刺激性强的液体就会漏出。即，对于Mohs软膏而言，液体从制剂分离(以下简单记作分离)的问题极其严重。因此，Mohs软膏仍然只能以利用院内配方在使用时调制为前提，还远达不到市售的程度。
本发明的发明人对于能够抑制作为Mohs软膏、特别是Macrogol配方的技术问题的经时分离的配方进行了各种研究。为了抑制分离，着眼于使用增稠剂以保持成分的分散状态，但却面临几乎所有的增稠剂在Mohs软膏特有的低pH时无法产生增稠作用的问题。尽管进一步发现能够利用增稠剂来抑制经时分离的配方，但此次却面临发生经时着色(变色)的新的问题。即，发现了Mohs软膏的Macrogol配方存在经时分离和经时着色(变色)的特有的技术问题。
因此，本发明的目的在于提供一种经时分离和经时着色都得到了抑制的软膏的制剂技术。
用于解决技术问题的技术手段
本发明的发明人进行了深入研究，结果发现：在应用于癌性皮肤溃疡部位的出血或渗出液的以氯化锌为有效成分的外用组合物中，通过作为特定的添加剂配合羟丙甲纤维素、甲基纤维素和/或它们的酯化物(以下有时记作甲基纤维素类)、聚乙烯醇和/或其衍生物或者聚氧亚乙基聚氧亚丙基二醇，以及/或者配合特定的无机粉体，由此获得经时分离和经时着色两者都能够得到抑制的优异的制剂稳定性。本发明是基于该见解进一步反复进行研究而完成的。
即，本发明提供以下方式的发明。
项1.一种外用组合物，其含有(A)氯化锌30～60重量％；(B)无机粉末和(C)添加剂；以及(D)溶剂，
上述(B)成分选自二氧化硅、硅酸铝、硅酸镁、硅酸镁铝、硅酸钠镁、硅酸钙、滑石、炉甘石、氧化锌、氧化钛、氧化铁、氢氧化铝、磷酸钙、磷酸镁，
上述(C)成分选自：
(c1)纤维素的羟基被选自－OR1基、－OR2OH基、－OR3OR4基和－OCOR5基中的取代基取代的纤维素衍生物(R1表示碳原子数1～3的烷基，R2表示碳原子数2～3的亚烷基，R3表示碳原子数1～3的亚烷基，R4表示碳原子数1～3的烷基，R5表示有机基团)；
(c2)选自聚乙烯醇及其衍生物的聚乙烯醇类；和
(c3)聚氧亚乙基聚氧亚丙基二醇。
项2.一种外用组合物，其含有(A)氯化锌30～60重量％、(B)无机粉末和(D)溶剂，
上述(C)成分选自：
(c1)纤维素的羟基被选自－OR1基、－OR2OH基、－OR3OR4基和－OCOR5基中的取代基取代的纤维素衍生物(R1表示碳原子数1～3的烷基，R2表示碳原子数2～3的亚烷基，R3表示碳原子数1～3的亚烷基，R4表示碳原子数1～3的烷基，R5表示有机基团)；
(c2)选自聚乙烯醇及其衍生物的聚乙烯醇类；和
(c3)聚氧亚乙基聚氧亚丙基二醇；
上述(B)成分选自二氧化硅、硅酸铝、硅酸镁、硅酸镁铝、硅酸钠镁、硅酸钙、滑石、炉甘石、氧化钛、氧化铁、氢氧化铝、磷酸钙、磷酸镁。
项3.如项2所述的外用组合物，还含有(C)添加剂，
上述(C)成分选自：
(c1)纤维素的羟基被选自－OR1基、－OR2OH基、－OR3OR4基和－OCOR5基中的取代基取代的纤维素衍生物(R1表示碳原子数1～3的烷基，R2表示碳原子数2～3的亚烷基，R3表示碳原子数1～3的亚烷基，R4表示碳原子数1～3的烷基，R5表示有机基团)；
(c2)选自聚乙烯醇及其衍生物的聚乙烯醇类；和
(c3)聚氧亚乙基聚氧亚丙基二醇。
项4.如项1或3所述的外用组合物，上述(c1)成分选自甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基羟乙基纤维素以及它们的酯化物。
项5.如项1～4中任一项所述的外用组合物，上述(D)成分为水。
项6.如项1～5中任一项所述的外用组合物，还含有(E)聚乙二醇。
项7.如项1、3～6中任一项所述的外用组合物，在上述(C)成分为上述(c1)成分时，还含有聚氧亚乙基聚氧亚丙基二醇。
项8.如项1～7中任一项所述的外用组合物，上述(c1)成分各自的粘度等级与将上述(c1)成分的总重量作为1时的重量比之积的总和为50mPa·s以上。
项9.如项7所述的外用组合物，上述(c1)成分各自的粘度等级与将上述(c1)成分的总重量作为1时的重量比之积的总和小于50mPa·s。
项10.如项1～9中任一项所述的外用组合物，还含有(F)多元醇。
项11.如项10所述的外用组合物，上述(F)成分为丙三醇。
项12.如项2～11中任一项所述的外用组合物，上述(B)成分含有氧化钛。
项13.如项2～11中任一项所述的外用组合物，上述(B)成分为二氧化硅和氧化钛。
项14.如项1～13中任一项所述的外用组合物，其为市售制剂。
项15.一种抑制分离和着色的方法，其为抑制含有(A)氯化锌30～60重量％和(D)溶剂的外用组合物的分离和着色的方法，
在外用组合物中，与上述(A)成分和上述(D)一起配合(B)无机粉末和(C)添加剂，
上述(C)成分为：
(c1)纤维素的羟基被选自－OR1基、－OR2OH基、－OR3OR4基和－OCOR5基中的取代基取代的纤维素衍生物(R1表示碳原子数1～3的烷基，R2表示碳原子数2～3的亚烷基，R3表示碳原子数1～3的亚烷基，R4表示碳原子数1～3的烷基，R5表示有机基团)；
(c2)选自聚乙烯醇及其衍生物的聚乙烯醇类；或
(c3)聚氧亚乙基聚氧亚丙基二醇；
上述(B)成分选自二氧化硅、硅酸铝、硅酸镁、硅酸镁铝、硅酸钠镁、硅酸钙、滑石、炉甘石、氧化锌、氧化钛、氧化铁、氢氧化铝、磷酸钙、磷酸镁。
项16.一种抑制分离和着色的方法，其为抑制含有(A)氯化锌30～60重量％和(D)溶剂的外用组合物的分离和着色的方法，
在外用组合物中，与上述(A)成分和上述(D)一起配合(B)无机粉末，
上述(B)成分选自二氧化硅、硅酸铝、硅酸镁、硅酸镁铝、硅酸钠镁、硅酸钙、滑石、炉甘石、氧化钛、氧化铁、氢氧化铝、磷酸钙、磷酸镁。
发明效果
根据本发明，能够抑制经时分离和经时着色两者，因而能够使软膏具备优异的制剂稳定性。
附图说明
图1表示实施例和比较例中采用的外用组合物的分离抑制性的程度的评价基准。
具体实施方式
1.外用组合物
本发明的外用组合物(以下有时也记作“第一外用组合物”)的特征在于：含有(A)氯化锌(以下有时也记作“(A)成分”)30～60重量％、(B)无机粉末(以下有时也记作“(B)成分”)和(C)添加剂(以下有时也记作“(C)成分”)、以及(D)溶剂(以下有时也记作“(D)成分”)；(C)成分选自(c1)纤维素衍生物(以下有时也记作“(c1)成分”)、(c2)聚乙烯醇类(以下有时也记作“(c2)成分”)和(c3)聚氧亚乙基聚氧亚丙基二醇(以下有时也记作“(c3)成分”)，并且，上述(B)成分选自二氧化硅、硅酸铝、硅酸镁、硅酸镁铝、硅酸钠镁、硅酸钙、滑石、炉甘石、氧化锌、氧化钛、氧化铁、氢氧化铝、磷酸钙、磷酸镁。
另外，本发明的外用组合物(以下有时也记作“第二外用组合物”)的特征在于：含有(A)氯化锌(以下有时也记作“(A)成分”)30～60重量％、(B)无机粉末(以下有时也记作“(B)成分”)和(D)溶剂(以下有时也记作“(D)成分”)；上述(B)成分选自二氧化硅、硅酸铝、硅酸镁、硅酸镁铝、硅酸钠镁、硅酸钙、滑石、炉甘石、氧化钛、氧化铁、氢氧化铝、磷酸钙、磷酸镁。以下对本发明的外用组合物进行详细说明。
(A)氯化锌
本发明的外用组合物中，作为(A)成分，含有特定浓度的氯化锌。氯化锌是作为Mohs软膏的成分而公知的成分。
氯化锌在(D)成分中以锌离子的形态存在。该锌离子具有基于蛋白质改性作用的组织的收敛和腐蚀作用、以及杀菌作用。因此，氯化锌发挥肿瘤的固定、伴随于此的止血和浸出液的抑制、以及因二次感染而引起的恶臭的减轻等作用。作为本发明中使用的氯化锌，只要是能够作为外用组合物使用的氧化锌，就能够没有特别限制地使用。例如，可以列举第十七次修正日本药典所记载的氯化锌。
本发明的外用组合物中的氯化锌的含量为30～60重量％。作为优选的氯化锌的含量的下限，例如从能够更有效地获得氯化锌的功效的观点考虑，可以列举40重量％以上；从更好地获得分离抑制性的观点和缓解组织硬化以及对皮肤的刺激的观点考虑，可以列举55重量％以下、更优选50重量％以下。作为具体优选的氯化锌的含量的范围，可以列举30～55重量％、30～50重量％、40～55重量％、40～50重量％。
(B)无机粉末
本发明的外用组合物含有作为(B)成分的规定的无机粉末。(B)成分发挥作为含有(A)成分和(D)成分的外用组合物中的分离和着色抑制剂的作用。
(B)成分至少选自二氧化硅、硅酸铝、硅酸镁、硅酸镁铝、硅酸钠镁、硅酸钙、滑石、炉甘石(氧化锌和氧化铁的调配物)、氧化钛、氧化铁、氢氧化铝、磷酸钙和磷酸镁。这些无机粉末可以单独使用一种，或者将多种组合使用。其中，作为二氧化硅，优选列举软质硅酸酐。
在本发明的第一外用组合物中，作为(B)成分能够选择的成分除了上述物质之外，还包含氧化锌。即，在本发明的外用组合物含有(C)成分的情况下，(B)成分选自二氧化硅、硅酸铝、硅酸镁、硅酸镁铝、硅酸钠镁、硅酸钙、滑石、炉甘石(氧化锌和氧化铁的配合物)、氧化锌、氧化钛、氧化铁、氢氧化铝、磷酸钙和磷酸镁。这些无机粉末可以单独使用一种，或者将多种组合使用。
在本发明的第二外用组合物中，作为(B)成分能够选择的成分不含氧化锌，(B)成分选自二氧化硅、硅酸铝、硅酸镁、硅酸镁铝、硅酸钠镁、硅酸钙、滑石、炉甘石(氧化锌和氧化铁的配合物)、氧化钛、氧化铁、氢氧化铝、磷酸钙和磷酸镁。
在这些(B)成分之中，从更高地获得分离抑制性和着色抑制性的观点考虑，优选列举二氧化硅、滑石、氧化钛、氧化锌。
另外，从抑制外用组合物的粘度超出限度的观点和/或制备外用组合物时容易均匀混合而获得良好外观的观点考虑，作为更优选的(B)成分，可以列举二氧化硅、氧化钛、氧化锌。通过抑制外用组合物的粘度超出限度，从容器(特别是管)中取出变得容易。该效果在本发明的外用组合物制备成市售制剂时是特别有效的。
另外，从抑制外用组合物的流动性的观点考虑，作为更优选的(B)成分，可以列举二氧化硅、氧化锌。这些之中，从即使不使用(C)成分也能够抑制外用组合物的流动性的观点考虑，优选二氧化硅。即，在即使不使用(C)成分也能够抑制外用组合物的流动性的观点考虑，优选作为(B)成分的必须成分不含氧化锌的第二外用组合物。抑制外用组合物的流动性，对于防止刺激性强的本发明的外用组合物在涂布于目标部位之后误流入其它部位而言是特别有效的。
另外，从提高外用组合物的不透明性使涂布部分容易确认的观点考虑，作为更优选的(B)成分，可以列举氧化钛。提高外用组合物的不透明性使涂布部分容易确认，对于刺激性强的本发明的外用组合物仅涂布在目标部位而不会误涂在其它部位而言是特别有效的。
在本发明的外用组合物中，从有效地获得抑制外用组合物的流动性以及提高不透明性两者的效果的观点考虑，作为(B)成分，特别优选含有二氧化硅和氧化钛两者。
另外，氧化锌除了具有收敛、消炎和防腐作用之外，还具有利用毛细血管透过性减小的功能来抑制血浆的渗出和白细胞的游走，从而控制炎症的作用，从这一点考虑，是优选的。作为氧化锌，只要是能够作为外用组合物使用的氧化锌，就能够没有特别限制地使用。例如，可以列举第十七次修正日本药典所记载的氧化锌。另外，作为氧化锌，还可以列举锌白淀粉、锌白软膏、苯酚-锌白擦剂等作为氧化锌制剂的成分包含的氧化锌。作为锌白淀粉、锌白软膏和苯酚-锌白擦剂，也可以列举第十七次修正日本药典中记载的。其中，在使用这些氧化锌制剂的情况下，以氧化锌制剂所含的氧化锌的量为在本发明的外用组合物中达到所希望的含量的方式来使用。其中，锌白淀粉在100g中含有氧化锌50g。锌白软膏在100g中含有氧化锌20g，锌白擦剂在100g中含有氧化锌10g。
关于本发明的外用组合物中的(B)成分的含量(总量)，没有特别限定，可以根据想要发挥的分离抑制性和着色抑制性适当设定。例如，从更好地获得分离抑制性和着色抑制性的观点考虑，作为(B)成分的含量的下限，例如可以列举4重量％以上、优选5重量％以上、更优选6重量％以上、特别优选10重量％以上。另外，从使外用组合物的性状滑润而不硬结的观点考虑，作为(B)成分的含量的上限，例如可以列举40重量％以下、优选20重量％以下、更优选15重量％以下、进一步优选13重量％以下。作为具体的(B)成分的含量的范围，可以列举4～40重量％、4～20重量％、4～15重量％、4～13重量％、5～40重量％、5～20重量％、5～15重量％、5～13重量％、6～40重量％、6～20重量％、6～15重量％、6～13重量％、10～40重量％、10～20重量％、10～15重量％、10～13重量％。
作为(A)成分与(B)成分的比率，没有特别限定，可以根据(A)成分和(B)成分的含量确定。从更好地获得分离抑制性和着色抑制性的观点考虑，作为(B)成分相对于(A)成分100重量份的比率的下限，例如可以列举9重量份以上、优选12重量份以上。另外，从使外用组合物的性状滑润而不硬结的观点考虑，作为(B)成分相对于(A)成分100重量份的比率的上限，例如可以列举60重量份以下、优选45重量份以下、更优选30重量份以下。作为(B)成分相对于(A)成分100重量份的比率的具体的范围，可以列举9～60重量份、9～45重量份、9～30重量份以下、12～60重量份、12～45重量份、12～30重量份以下。
其中，在(B)成分中配合二氧化硅的情况下，作为二氧化硅的含量的下限，从更好地抑制流动性的观点考虑，例如可以列举3重量％以上；从通过抑制拉丝性和/或提高延展性来提升使用感的观点考虑，优选列举4重量％以上；从制备时更容易均匀混合而更好地获得外观的观点考虑，更优选列举4.5重量％以上、进一步优选5重量％以上、更进一步优选6重量％以上。另外，在作为(B)成分使用二氧化硅的情况下，从制备时更容易均匀混合而更好地获得外观的观点考虑，优选组合氧化钛。另外，作为二氧化硅的含量的上限，从使外用组合物的性状滑润而不硬结的观点考虑，例如可以列举10重量％以下、优选8重量％以下、更优选7重量％以下。作为具体的二氧化硅的含量的范围，可以列举3～10重量％、3～8重量％、3～7重量％、4～10重量％、4～8重量％、4～7重量％、4.5～10重量％、4.5～8重量％、4.5～7重量％、5～10重量％、5～8重量％、5～7重量％、6～10重量％、6～8重量％、6～7重量％。
另外，在(B)成分中配合二氧化硅的情况下，作为二氧化硅相对于(A)成分100重量份的比率的下限，从更好地抑制流动性的观点考虑，例如可以列举6.5重量份以上；从通过抑制拉丝性和/或提高延展性来提升使用感的观点考虑，优选列举9重量份以上；从制备时更容易均匀混合而更好地获得外观的观点考虑，更优选列举10重量份以上、进一步优选11重量份以上、更进一步优选13.5重量份以上。另外，作为二氧化硅相对于(A)成分100重量份的比率的上限，从使外用组合物的性状滑润而不硬结的观点考虑，例如可以列举30重量份以下、优选16重量份以下、更优选14重量份以下。作为二氧化硅相对于(A)成分100重量份的比率的具体的范围，可以列举6.5～30重量份、6.5～16重量份、6.5～14重量份以下、9～30重量份、9～16重量份、9～14重量份以下、10～30重量份、10～16重量份、10～14重量份以下、11～30重量份、11～16重量份、11～14重量份以下、13.5～30重量份、13.5～16重量份、13.5～14重量份以下。
在(B)成分中配合氧化钛的情况下，作为氧化钛的含量的下限，从提高不透明性的观点考虑，例如可以列举0.1重量％以上、优选0.5重量％以上、更优选1重量％以上、进一步优选3重量％以上。另外，作为氧化钛的含量的上限，从抑制流动性的观点考虑，例如可以为10重量％以下、优选8重量％以下、更优选7重量％以下。作为具体的氧化钛的含量的范围，可以列举0.1～10重量％、0.1～8重量％、0.1～7重量％、0.5～10重量％、0.5～8重量％、0.5～7重量％、1～10重量％、1～8重量％、1～7重量％、3～10重量％、3～8重量％、3～7重量％。
另外，在(B)成分中配合氧化钛的情况下，作为氧化钛相对于(A)成分100重量份的比率的下限，从提高不透明性的观点考虑，例如可以列举2重量份以上、优选6.5重量份以上、更优选13重量份以上。另外，作为氧化钛相对于(A)成分100重量份的比率的上限，从抑制流动性的观点考虑，可以列举20重量份以下、更优选15重量份以下。作为氧化钛相对于(A)成分100重量份的比率的具体范围，可以列举2～20重量份、2～15重量份、6.5～20重量份、6.5～15重量份、13～20重量份、13～15重量份。
另外，在(B)成分中配合二氧化硅和氧化钛的情况下，作为氧化钛相对于二氧化硅1重量份的比例的下限，从提高不透明性的观点考虑，可以列举0.2重量份以上、优选0.8重量份以上。另外，作为氧化钛相对于二氧化硅1重量份的比例的上限，从抑制流动性等观点考虑，例如可以列举2.8重量份以下、优选2重量份以下、更优选1.5重量份以下。作为氧化钛相对于二氧化硅1重量份的比例的具体范围，可以列举0.2～2.8重量份、0.2～2重量份、0.2～1.5重量份、0.8～2.8重量份、0.8～2重量份、0.8～1.5重量份。
在(B)成分中配合滑石的情况下，作为滑石的含量的下限，从更好地获得分离抑制性和着色抑制性的观点考虑，例如可以列举3重量％以上、优选5重量％以上。作为滑石的含量的下限，从使外用组合物中的无机粉体的分散良好从而提高制剂稳定性的观点考虑，例如可以列举15重量％以下、优选10重量％以下。作为具体的滑石的含量的范围，可以列举3～15重量％、3～10重量％以下、5～15重量％、5～10重量％以下。
另外，在(B)成分中配合滑石的情况下，作为滑石相对于(A)成分100重量份的比率的下限，从更好地获得分离抑制性和着色抑制性的观点考虑，例如可以列举6重量份以上、优选13重量份以上。作为滑石相对于(A)成分100重量份的比率的上限，从使外用组合物中的无机粉体的分散良好从而提高制剂稳定性的观点考虑，例如可以列举35重量份以下、优选20重量份以下。作为滑石相对于(A)成分100重量份的比率的具体范围，可以列举6～35重量份、6～20重量份、13～35重量份、13～20重量份。
在(B)成分中配合氧化锌的第一外用组合物中，作为氧化锌的含量的下限，从更好地获得分离抑制性和着色抑制性的观点考虑，例如可以列举4重量％以上、优选5重量％以上、进一步优选10重量％以上。另外，从使外用组合物的性状滑润而不硬结的观点考虑，作为氧化锌的含量的上限，例如可以列举40重量％以下、优选20重量％以下、更优选15重量％以下。作为具体的(B)成分的含量的范围，可以列举4～40重量％、4～20重量％、5～40重量％、5～20重量％、10～40重量％、10～20重量％。
另外，在(B)成分中配合氧化锌的第一外用组合物中，作为氧化锌相对于(A)成分100重量份的比率的下限，从更好地获得分离抑制性和着色抑制性的观点考虑，例如可以列举15重量份以上、优选20重量份以上。作为氧化锌相对于(A)成分100重量份的比率的上限，从使外用组合物的性状滑润而不会过硬的观点考虑，可以列举45重量份以下、优选30重量份以下。作为氧化锌相对于(A)成分100重量份的比率的具体范围，可以列举15～45重量份、15～30重量份、20～45重量份、20～30重量份。
(C)添加剂
本发明的第一外用组合物在含有(B)成分的同时还作为(C)成分含有特定的添加剂。本发明的第二外用组合物能够在含有(B)成分的同时还作为(C)成分含有特定的添加剂。通过(C)成分与(B)成分一起配合，作为含有(A)成分和(D)成分的外用组合物中的分离和着色的抑制剂发挥作用。
(C)成分选自(c1)纤维素衍生物、(c2)聚乙烯醇类和(c3)聚氧亚乙基聚氧亚丙基二醇。(C)成分可以单独使用(c1)成分、(c2)成分和(c3)成分中的一种，也可以将多种组合使用。
作为(C)成分的含量((c1)成分、(c2)成分和(c3)成分的总量)，没有特别限定，可以根据(B)成分的种类、(C)成分的种类、想要发挥的分离抑制性和着色抑制性以及/或者使用感适当确定。例如，作为(C)成分的含量的下限，从很好地获得经时分离抑制性和着色抑制性的观点考虑，可以列举0.02重量％以上、优选0.05重量％以上。另外，作为(C)成分的含量的上限，从获得良好的使用感的观点考虑，可以列举15重量％以下、优选12重量％以下。作为具体的(C)成分的含量，可以列举0.02～15重量％、0.02～12重量％、0.05～15重量％、0.05～12重量％。这些(C)成分的含量在第一外用组合物中特别优选。
另外，在第二外用组合物中，作为(C)成分的含量的下限，从很好地获得经时分离抑制性和着色抑制性的观点考虑，例如可以列举0.02重量％以上、优选0.05重量％以上。另外，作为(C)成分的含量的上限，从获得良好的使用感的观点考虑，例如可以列举0.15重量份以下、优选0.1重量份以下。作为第二外用组合物中的具体的(C)成分的含量，可以列举0.02～0.15重量％、0.02～0.1重量％、0.05～0.15重量％、0.05～0.1重量％。
(C)成分与(A)成分的比率没有特别限定，可以根据(C)和(A)成分各自的含量确定，从很好地获得经时分离抑制性和着色抑制性的观点考虑，作为(C)成分相对于(A)成分100重量份的比率的下限，可以列举0.1重量份以上。另外，从抑制外用组合物的流动性以获得良好的使用感的观点和/或很好地获得分离抑制性和着色抑制性的观点考虑，作为(C)成分相对于(A)成分100重量份的比率的上限，可以列举25重量份以下，优选列举13重量份以下。作为(C)成分相对于(A)成分100重量份的比率的具体范围，可以列举0.1～25重量份、0.1～13重量份。这些(C)成分的比率在第一外用组合物中特别优选。
在第二外用组合物中，作为(C)成分相对于(A)成分100重量份的比率的下限，可以列举0.1重量份以上。另外，作为(C)成分相对于(A)成分100重量份的比率的上限，从抑制外用组合物的流动性以获得良好的使用感的观点考虑，可以列举1.8重量份以下。作为第二外用组合物中的(C)成分相对于(A)成分100重量份的比率的具体范围，可以列举0.1～1.8重量份。
另外，作为第二外用组合物中的(B)成分和(C)成分的总量，没有特别限定，由(B)成分和(C)成分的含量确定。作为(B)成分和(C)成分的总量的下限，从很好地获得外用组合物的分离抑制性和着色抑制性的观点考虑，例如可以列举3.5重量％以上、优选10重量％以上。另外，作为(B)成分和(C)成分的总量的上限，从抑制外用组合物的流动性以获得良好的使用感的观点和/或很好地获得着色抑制性的观点考虑，例如可以列举14重量％以下、优选12.5重量％以下。作为(B)成分和(C)成分的含量的具体范围，可以列举3.5～14重量％、3.5～12.5重量、10～14重量％、10～12.5重量。
另外，作为第二外用组合物中的(B)成分和(C)成分的总量相对于(A)成分100重量份的比率的下限，从很好地获得外用组合物的分离抑制性和着色抑制性的观点考虑，例如可以列举9重量份以上、优选20重量份以上。
作为(B)成分和(C)成分的总量相对于(A)成分100重量份的比率的上限，从抑制外用组合物的流动性以获得良好的使用感的观点和/或很好地获得着色抑制性的观点考虑，例如列举60重量份以下、优选30重量份以下。(B)成分和(C)成分的总量相对于(A)成分100重量份的具体范围，可以列举9～60重量份、9～30重量份、20～60重量份、20～30重量份。
(c1)纤维素衍生物
本发明的外用组合物中的纤维素衍生物是纤维素的羟基被选自－OR1基、－OR2OH基、－OR3OR4基和－OCOR5基中的取代基取代的纤维素衍生物。R1表示碳原子数1～3的烷基，优选表示甲基或乙基。R2表示碳原子数2～3的亚烷基，优选表示－CH2－CH(CH3)－基或－CH2－CH2－基。R3表示碳原子数1～3的亚烷基，优选表示－CH2－CH(CH3)－基或－CH2－CH2－基，进一步优选表示－CH2－CH2－基。R4表示碳原子数1～3的烷基，优选表示甲基或乙基，更优选表示甲基。R5表示有机基团，优选列举：碳原子数1～6、优选1～3的烷基；具有羧基的碳原子数6～12、优选6的芳基；具有羧基的碳原子数2～6、优选2～4的烷基等，更优选列举－COR5基为乙酰基(－COCH3)等一元酸的酰基、苯二甲酰基(－CO－C6H4－CO2H)、琥珀酰基(－CO－CH2CH2－CO2H)等二元酸的酰基的基团等。这些取代基可以单独含有1种，也可以组合含有多种。并且，纤维素的羟基可以至少部分被该取代基取代。并且，纤维素衍生物可以单独使用1种，也可以将多种组合使用。并且，在本发明的外用组合物中含有纤维素衍生物的情况下，从更好地获得分离抑制性和着色抑制性的观点考虑，更优选进一步含有后述的(E)成分。
具体而言，(b1)成分可以选自甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基羟乙基纤维素以及它们的酯化物。这些纤维素衍生物能够更好地获得经时分离抑制性，因而优选。
从更好地获得经时分离抑制性的观点考虑，(b1)成分更优选选自羟丙甲纤维素、甲基纤维素以及它们的酯化物。另外，从更好地获得经时着色抑制性的观点考虑，作为(c1)成分，优选羟丙甲纤维素和/或甲基纤维素。以下，对这些优选的纤维素类(羟丙甲纤维素、甲基纤维素以及它们的酯化物)进行更详细的说明。
羟丙甲纤维素也称为羟丙基甲基纤维素(HPMC)。羟丙甲纤维素是纤维素的甲基和羟丙基的混合醚。本发明中使用的羟丙甲纤维素的取代度类型没有特别限制，可以列举1828、2208、2906、2910。这些羟丙甲纤维素可以单独使用1种，也可以将2种以上组合使用。从更好地获得经时分离抑制性和经时着色抑制性的观点考虑，羟丙甲纤维素优选列举2906和2910的取代度类型的羟丙甲纤维素。
甲基纤维素是纤维素的甲基醚。本发明中使用的甲基纤维素的、作为按照第十七次修正日本药典甲基纤维素定量法所规定的方法测得的甲氧基的取代度，例如可以列举26.0～33.0重量％、更优选27.5～31.5质量％。
另外，作为羟丙甲纤维素或甲基纤维素的酯化物，例如可以列举羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羟丙甲纤维素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)、甲基纤维素邻苯二甲酸酯等。这些酯化物可以单独使用1种，也可以将2种以上组合使用。其中，从更好地获得经时分离抑制性和经时着色抑制性的观点考虑，优选羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)。
羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)是羟丙甲纤维素的单邻苯二甲酸酯。对于羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯的取代度类型没有特别限制，可以列举220824和200731。这些羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯可以单独使用1种，也可以将2种以上组合使用。从更好地获得经时分离抑制性和经时着色抑制性的观点考虑，羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯优选列举220824的取代度类型的羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯。
对于本发明中使用的甲基纤维素类各自的分子量，没有特别限制，例如作为重均分子量，可以列举1万～50万、优选10万～50万、进一步优选30万～50万。其中，重均分子量是指通过凝胶渗透色谱测得的聚乙二醇换算的重均分子量。
作为本发明中使用的(c1)成分的粘度等级，没有特别限制。其中，在本发明中，(c1)成分的粘度等级是指20℃时的规定浓度溶液的粘度，关于规定浓度溶液，在纤维素的羟基被－OR1基、－OR2OH基和/或－OR3OR4基取代的纤维素衍生物时，是指水中2重量％的溶液；在纤维素的羟基被－OCOR5基取代(即酯化物)时，是指甲醇-二氯甲烷混合液(重量比1﹕1)中10重量％的溶液。另外，关于规定浓度溶液的粘度，按照第十七次修正日本药典的记载，在低于600mPa·s时，是指按照第十七次修正日本药典的“2.53粘度测定法”的第1法(毛细管粘度计法)测得的值；在600mPa·s以上时，是指按照第2法(旋转粘度计法)测得的值。
例如，(c1)成分各自的粘度等级与将(c1)成分总体设为1时的重量比之积的总和(以下有时记作(c1)成分的“粘度等级的平均值”)可以为50mPa·s以上，也可以小于50mPa·s。其中，例如在作为(c1)成分单独使用粘度等级为η1(mPa·s)的成分的情况下，(c1)成分的粘度等级的平均值为η1(mPa·s)。另外，例如在作为(c1)成分以重量比1﹕1使用粘度等级为η2(mPa·s)的羟丙甲纤维素和粘度等级为η3(mPa·s)的羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯的情况下，(c1)成分的粘度等级的平均值为0.5η2+0.5η3(mPa·s)。
例如，从更好地获得分离抑制性的观点考虑，作为(c1)成分的粘度等级的平均值，优选列举50mPa·s以上、更优选60mPa·s以上、进一步优选100mPa·s以上、更进一步优选1500mPa·s以上、特别优选4000mPa·s以上。(c1)成分的粘度等级的平均值的上限没有特别限定，从很好地获得通过提高延展性和/或抑制拉丝所带来的使用感的观点考虑，例如可以列举10000mPa·s以下。即，作为(c1)成分的粘度等级的平均值的具体范围，可以列举50～10000mPa·s、60～10000mPa·s、100～10000mPa·s、1500～10000mPa·s、4000～10000mPa·s。这些(c1)成分的粘度等级的平均值在作为(C)成分不含(c3)成分时特别优选。
另外，在(c1)成分的粘度等级的平均值为50mPa·s以上且与(c3)成分一起组合使用的情况下，从更好地获得分离抑制性的观点考虑，优选进一步组合使用(c3)成分以外的表面活性剂和/或配合(C)成分使其总量在规定值以上，具体而言在5.9重量％以上，更具体而言为5.9～15重量％、优选5.9～12重量％。
在本发明中，在(c1)成分的粘度等级的平均值小于50mPa·s的情况下，虽然也能够获得预期的分离抑制性，但通过与更高粘度等级的(c1)成分、其它的增稠剂以及(c3)成分中的至少任一种一起组合使用，能够获得更好的分离抑制性。作为更高粘度等级的(c1)成分，可以列举粘度等级为50mPa·s以上、更优选60mPa·s以上、进一步优选100mPa·s以上、更进一步优选1500mPa·s以上、特别优选4000mPa·s以上。作为更高粘度等级的(c1)成分的粘度等级，其上限没有特别限定，从很好地获得通过提高延展性和/或抑制拉丝所带来的使用感的观点考虑，例如可以列举10000mPa·s以下。即，作为高粘度等级的(c1)成分的粘度等级的具体范围，可以列举50～10000mPa·s、60～10000mPa·s、100～10000mPa·s、1500～10000mPa·s、4000～10000mPa·s。
这些之中，从更好地获得经时着色抑制性的观点考虑，更优选与(c3)成分组合使用。此时，从更好地获得经时分离抑制性的观点考虑，(c3)成分的用量相对于(c1)成分1重量份例如可以为1～120重量份、优选3～120重量份。在与其它的增稠剂组合使用的情况下，从经时着色抑制性的观点考虑，作为该其它的增稠剂，例如可以列举淀粉。此时，从更好地获得经时分离抑制性和经时着色抑制性的观点考虑，其它的增稠剂的用量相对于(c1)成分1重量份例如可以为0.5～10重量份、优选1～5重量份。其中，(c1)成分的粘度等级的平均值小于50mPa·s时，只要能够获得分离抑制性，(c1)成分的粘度等级的平均值的下限就没有特别限定，例如可以列举3mPa·s以上。即，在(c1)成分的粘度等级的平均值小于50mPa·s时，作为(c1)成分的粘度等级的平均值的具体范围，可以列举3～50mPa·s。
本发明的外用组合物中的(c1)成分的量没有特别限制，可以根据想要发挥的分离抑制性和着色抑制性、以及/或者使用感适当确定。例如作为第一外用组合物中的(c1)成分的含量的下限，从很好地获得经时分离抑制性和经时着色抑制性的观点考虑，以(c1)成分的总量计，例如可以列举0.05重量％以上、优选0.1重量％以上。另外，作为(c1)成分的含量的上限，从获得良好的使用感的观点考虑，例如可以列举8重量％以下、优选5重量％以下、更优选2重量份以下。作为第一外用组合物中的具体的(c1)成分的含量的范围，可以列举0.05～8重量％、0.05～5重量％、0.05～2重量％、0.1～8重量％、0.1～5重量％、0.1～2重量％。这些(c1)成分的含量在第一外用组合物中特别优选。
另外，第一外用组合物中的(c1)成分相对于(A)成分的比率没有特别限定，作为(c1)成分的总量相对于(A)成分的总量100重量份的下限，从很好地获得经时分离抑制性和经时着色抑制性的观点考虑，例如可以列举0.8重量份以上、优选1重量份以上。作为(c1)的总量相对于(A)成分的总量100重量份的上限，从获得良好的使用感的观点考虑，例如可以列举25重量份以下。作为第一外用组合物中的(c1)成分的总量相对于(A)成分的总量100重量份的具体范围，可以列举0.8～25重量份、1～25重量份。这些(c1)成分的比率在第一外用组合物中特别优选。
另外，作为第二外用组合物中的(c1)成分的含量的下限，从很好地获得经时分离抑制性和着色抑制性的观点考虑，可以列举0.02重量％以上、优选0.05重量％以上。另外，作为(c1)成分的含量的上限，从抑制外用组合物的流动性并获得良好的使用感的观点考虑，例如可以列举0.3重量％以下、优选0.15重量％以下、更优选0.1重量％以下。该上限在含有3重量％以上的氧化钛作为(B)成分时特别优选。作为第二外用组合物中的具体的(c1)成分的含量，可以列举0.02～0.3重量％、0.02～0.15重量％、0.02～0.1重量％、0.05～0.3重量％、0.05～0.15重量％、0.05～0.1重量％。
另外，作为第二外用组合物中的(c1)的总量相对于(A)成分的总量100重量份的下限，从很好地获得经时分离抑制性和经时着色抑制性的观点考虑，例如可以列举0.05重量份以上、优选0.1重量份以上。作为(c1)的含量相对于(A)成分的总量100重量份的上限，从获得良好的使用感的观点考虑，例如可以列举1.7重量份以下、优选1.2重量份以下、更优选0.5重量份以下、进一步优选0.3重量份以下。该上限在作为(B)成分的氧化钛相对于(A)成分100重量份为6重量份以上时特别优选。作为第二外用组合物中的(c1)的总量相对于(A)成分的总量100重量份的具体范围，可以列举0.05～1.7重量份、0.05～1.2重量份、0.05～0.5重量份、0.05～0.3重量份、0.1～1.7重量份、0.1～1.2重量份、0.1～0.5重量份、0.1～0.3重量份。
(c2)聚乙烯醇类
本发明的外用组合物中的聚乙烯醇类选自聚乙烯醇(PVA)及其衍生物。这些聚乙烯醇类是作为增稠剂公知的成分。在(C)成分中，从更好地获得经时着色抑制性的观点考虑，优选聚乙烯醇类。在本发明的外用组合物中含有聚乙烯醇类的情况下，从更好地获得本发明的效果的观点考虑，更优选进一步含有后述的(E)成分。聚乙烯醇类可以从聚乙烯醇及其衍生物中单独使用1种，也可以将2种以上组合使用。
聚乙烯醇(PVA)是指聚乙酸乙烯酯的完全皂化物。作为聚乙烯醇的衍生物，例如可以列举聚乙酸乙烯酯的部分皂化物，还可以列举胺改性PVA、乙烯改性PVA、末端硫醇改性PVA、乙烯共聚改性PVA(EvOH)等的各种改性PVA。聚乙烯醇的衍生物可以单独使用1种，也可以将2种以上组合使用。这些之中，从更好地获得经时分离抑制性和经时着色抑制性的观点考虑，优选PVA和聚乙酸乙烯酯的部分皂化物(部分皂化物PVA)。聚乙酸乙烯酯的部分皂化物的皂化度优选列举60摩尔％以上且小于100摩尔％、更优选78～96摩尔％、进一步优选85～90摩尔％。
作为聚乙烯醇及其衍生物的聚合度，没有特别限定，从更好地获得经时分离抑制性的观点考虑，以按照JIS K－6726测得的平均聚合度计，例如可以列举300～4500、优选400～4000、更优选500～3500。
本发明的外用组合物中的(c2)的量没有特别限制，作为(c2)的总量的下限，从很好地获得经时分离抑制性和经时着色抑制性的观点考虑，可以列举0.1重量％以上、优选1重量％以上。作为(c2)的总量的上限，从获得良好的使用感的观点考虑，可以列举8重量％以下、优选5重量％以下。作为具体的(c2)的含量范围，可以列举0.1～8重量％、0.1～5重量％、1～8重量％、1～5重量％。
另外，(c2)相对于(A)成分的量没有特别限定，作为(c2)相对于(A)成分的总量100重量份的比率的下限，从很好地获得经时分离抑制性和经时着色抑制性的观点考虑，例如可以列举0.16重量份以上、优选1.6重量份以上。作为(c2)相对于(A)成分的总量100重量份的比率的上限，从获得良好的使用感的观点考虑，可以列举13重量份以下、优选8重量份以下。作为(c2)相对于(A)成分的总量100重量份的比率的具体范围，可以列举0.16～13重量份、0.16～8重量份、1.6～13重量份、1.6～8重量份。
(c3)聚氧亚乙基聚氧亚丙基二醇
本发明的外用组合物中的聚氧亚乙基聚氧亚丙基二醇是通过在环氧丙烷加聚而得到的聚丙二醇上进行环氧乙烷加聚而成的化合物，是作为非离子性表面活性剂公知的成分。在(C)成分之中，从更好地抑制经时着色抑制性的观点考虑，优选聚氧亚乙基聚氧亚丙基二醇。并且，聚氧亚乙基聚氧亚丙基二醇作为软膏基材的功能也优异，因而在本发明的外用组合物中含有聚氧亚乙基聚氧亚丙基二醇的情况下，即使不含(E)成分，也能够很好地获得本发明的效果。其中，在以下的说明中，以下POE表示聚氧亚乙基，POP表示聚氧亚丙基，括号内的数字表示加成摩尔数。
对于POEPOP二醇中的环氧丙烷和环氧乙烷的平均聚合度等没有特别限制，作为环氧丙烷的平均聚合度，例如可以列举5～100、优选20～80、更优选30～70。另外，作为环氧乙烷的平均聚合度，例如可以列举3～250、优选20～220、更优选100～200。作为这些POPPOE二醇，可以列举POE(196)POP(67)二醇(Poloxamer 407、平均分子量11500)、POE(24)POP(20)二醇(Poloxamer 124、平均分子量2200)、POE(160)POP(30)二醇(Poloxamer 188、平均分子量8350)、POE(54)POP(39)二醇(Poloxamer 235、平均分子量4600)、POE(200)POP(70)二醇等。这些之中，从很好地获得经时分离抑制性和经时着色抑制性的观点考虑，优选列举POE(160)POP(30)二醇。
本发明的外用组合物中的(c3)的量没有特别限制，从很好地获得经时分离抑制性和经时着色抑制性的观点考虑，作为(c3)的总量的下限，例如可以列举0.5重量％以上、优选1重量％。另外，从很好地获得经时着色抑制性的观点考虑，作为(c3)的总量的上限，可以列举20重量％以下、优选15重量％以下。作为具体的(c3)的总量的范围，可以列举0.5～20重量％、0.5～15重量％、1～20重量％、1～15重量％。
另外，(c3)相对于(A)成分的量没有特别限定，从很好地获得经时分离抑制性和经时着色抑制性的观点考虑，作为(c3)相对于(A)成分的总量100重量份的比率的下限，例如可以列举0.8重量份以上、优选6重量份以上。另外，为了很好地获得经时着色抑制性的观点考虑，作为(c3)相对于(A)成分的总量100重量份的比率的上限，例如可以列举32重量份以下、优选19重量份以下。作为(c3)相对于(A)成分的总量100重量份的比率的具体范围，可以列举0.8～32重量份、0.8～19重量份、6～32重量份、6～19重量份。
(D)溶剂
本发明的外用组合物中，作为(D)成分，含有溶剂。作为溶剂，可以列举一元低级醇(例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等碳原子数1～5的一元醇)和丙酮等的有机溶剂、以及水性溶剂(例如生理盐水、水等)，优选列举水。本发明的外用组合物虽然含有溶剂，但也能够抑制经时分离，还能够抑制经时着色。
本发明的外用组合物中的(D)成分的量(总量)例如可以列举0.01～40重量％、优选10～40重量％、更优选20～30重量％、进一步优选23～27重量％。这些(D)成分的含量在第一外用组合物中特别优选。
在第二外用组合物中，(D)成分的量(总量)除了可以列举上述量(0.01～40重量％、优选10～40重量％、更优选20～30重量％、进一步优选23～27重量％)以外，例如还可以列举20～25重量％、优选20～24重量％、更优选20～22重量％。
(E)聚乙二醇
关于聚乙二醇，本发明的外用组合物中，作为(E)成分，还含有作为水性基质的聚乙二醇。聚乙二醇是也称为Macrogol的、作为水溶性基质公知的成分。并且，聚乙二醇也适合作为软膏基剂。
聚乙二醇的分子量没有限制，例如可以使用重均分子量100～5万、优选400～2万的聚乙二醇。可以列举第十七次修正日本药典中记载的Macrogol 400、Macrogol 1500、Macrogol 4000、Macrogol 6000、Macrogol 20000、Macrogol软膏(Macrogol 400与Macrogol 4000的等重量混合物)。这些聚乙二醇可以单独使用1种，也可以将2种以上组合使用。其中，重均分子量是指通过凝胶渗透色谱测得的聚乙二醇换算的重均分子量。
在本发明的外用组合物中含有(E)成分的情况下，其量没有特别限制，从更好地获得经时分离抑制性等观点考虑，以总量表示例如可以列举1～45重量％、优选1～32重量％、更优选6～15重量％。这些(E)成分的量在第一外用组合物中特别优选。
在第二外用组合物中，作为(E)成分的量，例如可以列举4～45重量％、优选20～30重量％、更优选20～22重量％。
(F)多元醇
在本发明的外用组合物中，为了提升使用感等或调节使用时的适当的粘度，可以进一步含有多元醇。多元醇是作为水性基剂等公知的物质，能够通过对本发明的外用组合物赋予良好的延展性和/或拉丝抑制性来提升使用感。
作为多元醇，以药学上允许为限，没有特别限制，例如可以列举乙二醇、1,3－丁二醇、丙二醇、异戊二醇、二乙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、丙三醇等。这些多元醇可以单独使用1种，也可以将2种以上组合使用。这些之中，从通过对本发明的外用组合物赋予更好的延展性和/或拉丝抑制性来提升使用感的观点考虑，优选丙三醇。
在本发明的外用组合物中含有(F)成分的情况下，对于其含量(总量)没有特别限制，作为(F)成分的含量的下限，例如可以列举0.05重量％以上、优选0.1重量％以上、更优选1重量％以上。作为(F)成分的含量的上限，例如可以列举30重量％以下、优选10重量％以下、更优选5重量％以下。作为(F)成分的含量的具体范围，可以列举0.05～30重量％、0.05～10重量％、0.05～5重量％、0.1～30重量％、0.1～10重量％、0.1～5重量％1～30重量％、1～10重量％、1～5重量％。
表面活性剂
在本发明的外用组合物中，从使分散状态更加稳定化、更好地抑制经时分离抑制效果等观点考虑，可以进一步含有除聚氧亚乙基聚氧亚丙基二醇以外的表面活性剂。作为表面活性剂，以药学上允许为限，没有特别限制，可以使用非离子型表面活性剂(聚氧亚乙基聚氧亚丙基二醇以外)、阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂、两性表面活性剂中的任意种。这些之中，从更好地获得经时分离抑制效果和/或经时着色防止效果等观点考虑，优选阴离子型表面活性剂和/或非离子型表面活性剂。
作为阴离子型表面活性剂，可以列举月桂基硫酸钠等烷基硫酸盐、N－月桂酰肌氨酸钠、N－肉豆蔻酰肌氨酸钠等N－酰基肌氨酸盐、N－棕榈酰谷氨酸钠等N－酰基谷氨酸盐、N－甲基－N－酰基牛磺酸钠、N－甲基－N－酰基丙氨酸钠、α－烯烃磺酸钠等。
作为非离子型表面活性剂，可以列举：蔗糖脂肪酸酯、麦芽糖脂肪酸酯等糖脂肪酸酯；麦芽糖醇脂肪酸酯、乳糖醇脂肪酸酯等糖醇脂肪酸酯；山梨糖醇酐脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、单月桂酸六甘油酯、单肉豆蔻酸六甘油酯、单月桂酸十甘油酯、单肉豆蔻酸十甘油酯等多甘油脂肪酸酯；聚氧亚乙基山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧亚乙基山梨糖醇酐单硬脂酸酯等聚氧亚乙基山梨糖醇酐脂肪酸酯；聚氧亚乙基硬化蓖麻油等聚氧亚乙基脂肪酸酯；聚氧亚乙基月桂基醚等聚氧亚乙基高级醇醚；月桂酸二乙醇酰胺等脂肪酸烷醇酰胺；聚氧亚乙基聚氧亚丙基共聚物、聚氧亚乙基聚氧亚丙基脂肪酸酯等。
作为阳离子型表面活性剂，可以列举烷基铵、烷基苄基铵盐等。作为两性表面活性剂，可以列举烷基甜菜碱、脂肪酸酰胺丙基甜菜碱、烷基咪唑啉鎓甜菜碱等甜菜碱系等。这些表面活性剂可以单独使用1种，也可以将2种以上组合使用。
在本发明的外用组合物含有表面活性剂(除聚氧亚乙基聚氧亚丙基二醇外)的情况下，其量没有特别限制，从更好地获得经时分离抑制性和/或经时着色防止效果等观点考虑，以总量计例如可以列举0.1～10重量％、优选0.1～5重量％、进一步优选0.1～1重量％。
其它的成分
另外，在本发明的外用组合物中，除了上述成分之外，还可以根据需要添加皮肤外用剂等中常用的其它的基剂或添加剂。作为这样的基材或添加剂，以药学上允许为限，没有特别限制，例如可以列举油类(橄榄油、红花油、大豆油、山茶油、玉米油、菜籽油、葵花籽油、棉籽油、花生油、猪油、海鲛油、鱼油等)、矿物油(液体石蜡、石蜡、凝胶化烃、凡士林等)、Wax类-蜡类(蜂蜡、巴西棕榈蜡、坎地里拉蜡、地蜡、米糠蜡、微晶蜡等)、酯油(肉豆蔻酸异丙酯、己二酸异丙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸鲸蜡酯、油酸乙酯等)、脂肪酸烷基酯、脂肪酸(硬脂酸、油酸、棕榈酸、山嵛酸、亚油酸、羊毛脂等)、脂肪酸酯(棕榈酸鲸蜡酯、棕榈酸异丙酯、亚油酸乙酯等)、高级醇(硬脂醇、鲸蜡醇、山嵛醇、肉豆蔻醇、油醇、十六烷醇、羊毛脂醇等)、胆甾醇、三－2－乙基己酸甘油酯、2－乙基己酸鲸蜡酯、硅酮油(二甲基聚硅氧烷、环状硅酮等)等油性基剂；香味剂(柠檬醛、1,8－桉树脑、香茅醛、法尼醇等)、着色剂(焦油色素(褐色201号、蓝色201号、黄色4号、黄色403号等)、可可色素、叶绿素、氧化铝等)、pH调节剂(磷酸、盐酸、柠檬酸、柠檬酸钠、琥珀酸、酒石酸、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺、三异丙醇胺等)、润湿剂(dl－吡咯烷酮羧酸钠液、D－山梨糖醇液等)、稳定化剂(二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、乙二胺四乙酸钠、偏磷酸钠、L－精氨酸、L－天冬氨酸、DL－丙氨酸、甘氨酸、异抗坏血酸钠、没食子酸丙酯、亚硫酸钠、二氧化硫、绿原酸、儿茶素、迷迭香提取物等)、抗氧化剂、紫外线吸收剂、螯合剂、粘接剂、缓冲剂、助溶剂、增溶剂、保存剂等添加剂。
性状·制剂形态等
作为本发明的外用组合物的性状，没有特别限定，可以列举水性液态组合物、水性凝胶状组合物、油性凝胶状组合物、乳化组合物等。这些之中，从制剂稳定性和水洗容易性的观点考虑，优选列举水性凝胶状组合物、乳化组合物，更优选列举水性凝胶状组合物。关于乳化组合物的乳化状态，为水包油型或油包水型均可，从水洗容易性的观点考虑，优选水包油型。
对于本发明的外用组合物的制剂形态没有特别限制，从涂布性和在皮肤上的保留性的观点考虑，例如可以列举软膏剂、乳膏剂等。另外，作为本发明的外用组合物的具体的形态，可以列举外用医药品。
作为本发明的外用组合物的pH，例如可以列举1.5～3.5、优选2～3.0、进一步优选2.5～3.0。另外，作为本发明的外用组合物的粘度，可以列举0.1kPa·s以上、优选1以上、进一步优选5kPa·s。本发明的外用组合物的粘度是使用B型粘度计、具体是使用VISCOMETERTV-20(TVH)(东机产业株式会社制)按照以下条件测得的值。
条件：转子H7、转速0.3rpm、测定范围R、25℃
另外，本发明的外用组合物可以是使用时调制的制剂，也可以是市售制剂，但市售制剂由于对于经时脱水和着色的抑制性优异而特别优选。
用途
本发明的外用组合物通过在癌性皮肤溃疡部位的确认到出血或渗出液的患处涂布而使用。在这样的患处，由于发展了的皮肤癌或除了露出于体表的皮肤癌以外的癌(例如乳腺癌、头颈部癌等)而发生大面积的癌性皮肤溃疡，确认到出血或渗出液。使用本发明的外用组合物的目的在于，对于这样的癌性皮肤溃疡部位的出血或渗出液、或者由此引起的感染或恶臭，能够改善生存质量(QOL)。另外，本发明的外用组合物还可以为缩小癌性皮肤溃疡而使用。
本发明的外用组合物例如可以与Mohs法的应用同样地使用。具体而言，通过将本发明的外用组合物涂布在癌性皮肤溃疡的表面，从而将肿瘤组织固定。在肿瘤组织的固定中，通过使肿瘤血管硬化来使肿瘤组织变性坏死，由此能够将坏死组织固定干燥。在确认肿瘤组织固定之后，可以根据需要将涂布的外用组合物除去。
用法·用量
本发明的外用组合物可以按照与癌性皮肤溃疡部位的确认到出血或渗出液的患处的大小和出血、渗出液的程度相应的用法和用量使用，例如可以按照基于Mohs法的用法和用量使用。例如，在与患处的症状相应的期间内，在患处每7～10天涂布1次左右。
制造方法
本发明的外用组合物可以按照公知的方法制造。例如可以通过如下方式制造：将(A)氯化锌、(B)无机粉体、(C)添加剂等固体成分预混和，将所得到的粉末混合物与(D)溶剂等液体成分混合并搅拌；或者将(A)氯化锌、(B)无机粉体、(C)添加剂等固体成分预混和，将所得到的粉末混合物与在(D)溶剂等液体成分中预先溶解有(B)氯化锌的氯化锌溶液混合并搅拌。
2.抑制分离和着色的方法
而且，本发明提供抑制含有氯化锌30～60重量％、氧化锌和溶剂的外用组合物分离和着色的方法。具体而言，在本发明的抑制分离和着色的方法(以下记作“第一抑制分离和着色的方法”)的特征在于，在外用组合物中，与(A)氯化锌30～60重量％和(D)溶剂一起配合(B)无机粉末和(C)添加剂，(C)成分选自：(c1)纤维素的羟基被选自－OR1基、－OR2OH基、－OR3OR4基和－OCOR5基中的取代基取代的纤维素衍生物(R1表示碳原子数1～3的烷基，R2表示碳原子数2～3的亚烷基，R3表示碳原子数1～3的亚烷基，R4表示碳原子数1～3的烷基，R5表示有机基团)；(c2)选自聚乙烯醇及其衍生物的聚乙烯醇类；和(c3)聚氧亚乙基聚氧亚丙基二醇，并且，上述(B)成分选自二氧化硅、硅酸铝、硅酸镁、硅酸镁铝、硅酸钠镁、硅酸钙、滑石、炉甘石、氧化锌、氧化钛、氧化铁、氢氧化铝、磷酸钙、磷酸镁。即，在本发明的第一抑制分离和着色的方法中，使用(B)无机粉末和(C)添加剂作为分离和着色的抑制剂。
本发明的抑制分离和着色的方法(以下记作“第二抑制分离和着色的方法”)的特征在于，在外用组合物中，与(A)氯化锌30～60重量％和(D)溶剂一起配合(B)无机粉末，上述(B)成分选自二氧化硅、硅酸铝、硅酸镁、硅酸镁铝、硅酸钠镁、硅酸钙、滑石、炉甘石、氧化钛、氧化铁、氢氧化铝、磷酸钙、磷酸镁。即，在本发明的第二抑制分离和着色的方法中，使用(B)无机粉末作为分离和着色的抑制剂。
在本发明的抑制分离和着色的方法中，对于所使用的成分的种类和配合量、外用组合物的制剂形态等，如上述“1.外用组合物”一项的记载。具体而言，在本发明的第一抑制分离和着色的方法中，对于所使用的成分的种类和配合量、外用组合物的制剂形态等，如上述“1.外用组合物”一项中对于第一外用组合物的记载。另外，在本发明的第二抑制分离和着色的方法中，对于所使用的成分的种类和配合量、外用组合物的制剂形态等，如上述“1.外用组合物”一项中对于第二外用组合物的记载。
实施例
下面表示实施例和比较例，对本发明进行更具体的说明，但本发明并不限定于这些。
[试验例1]
以下的实施例和比较例中使用的添加剂和基材的详细情况示于表1。其中，在表1中，HPMC(羟丙甲纤维素)和甲基纤维素的粘度等级(表中记作“粘度”)是按照第十七次修正日本药典的羟丙甲纤维素和甲基纤维素一项中记载的方法测得的、水中2重量％的溶液的粘度，HPMCP(羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯)的粘度等级(表中记作“粘度”)是按照第十七次修正日本药典的羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯一项中记载的方法测得的、甲醇-二氯甲烷混合液(重量比1﹕1)中10重量％的溶液的粘度。
[表1]
Figure BDA0002799669200000271
制备表2～4所示组成的外用组合物。具体而言，通过将氧化锌、PEG4000、HPMC等固体成分预混和而成的粉末混合物与在水、PEG400、甘油等液剂中预溶解有氯化锌的氯化锌溶液混合并搅拌而制备。其中，在表2～4中，表示各成分量的数值的单位是重量％。将制得的各外用组合物5mL填充在离心分离管(容量15mL)中，评价分离抑制性、着色抑制性和使用感。
(1)分离抑制性
将填充有各外用组合物5mL的离心分离管以8000rpm离心分离10分钟，强制进行分离处理。基于以下基准，以5分～1分评价抑制分离的程度。图1对于将外用组合物离心分离后的离心分离管，示意性地表示抑制分离的程度为5分～1分时的代表的状态。在经过离心分离后的离心分离管内中，如图所示，外用组合物的上表面形成斜面，基于液体是否从外用组合物分离、以及分离的液体的量和流动性来评价分离抑制性。
＜抑制分离的程度的评价基准＞
5：完全确认不到液体的分离
4：虽然确认到液体的分离很少(该液体的液面高度比占据外用组合物的斜面的高度的中点低的程度)，但将离心分离管倒转，液体也不流动
3：确认到液体的分离很少(该液体的液面高度比占据外用组合物的斜面的高度的中点低的程度)，一旦将离心分离管倒转，液体就会流动
2：确认到液体的分离稍多(该液体的液面高度比占据外用组合物的斜面的高度的中点高、比该高度的顶点附近低的程度)，一旦将离心分离管倒转，液体就会流动
1：液体的分离多(该液体的液面高度到达占据外用组合物的斜面的高度的顶点附近的程度)
将抑制分离的程度为4以上作为经时分离抑制性的合格基准。
(2)着色抑制性
将填充有各外用组合物5mL的离心分离管在60℃环境下保存7天。保存后，基于以下基准评价抑制着色的程度。
＜抑制着色的程度的评价基准＞
◎：着色的程度比Macrogol配方(比较例2)小。
○：着色的程度与Macrogol配方(比较例2)同等。
×：着色的程度比Macrogol配方(比较例2)大。
将抑制着色的程度为○或◎作为经时着色抑制性的合格基准。
(3)使用感
将填充有各外用组合物5mL的离心分离管以密闭的状态在室温保存7天，之后，从外用组合物5ml中取出2g，在板上拉伸，评价拉伸性(延展性)和拉丝性的程度，并根据有无流动性来评价使用感(操作的容易性)的程度。具体而言，首先确认有没有流动性，确认外用组合物是否从外用组合物最初被拉伸的板的表面上的区域向外部流出。接着，在没有流动性的情况下，与制成后在室温保管了7天的淀粉配方相比，从延展性和拉丝性的角度进行评价。
＜使用感的评价基准＞
◎：没有流动性，延展性优异，拉丝性比淀粉配方弱。
○：没有流动性，延展性和拉丝性与淀粉配方为同等程度。
△：没有流动性，延展性差，拉丝性比淀粉配方强。
×：有流动性。
将使用感的程度为○或◎作为关于使用感的合格水平。其中，该淀粉配方的组成为氯化锌49重量％、氧化锌12.3重量％、淀粉12.3重量％、甘油2重量％，余量为水。
[表2]
Figure BDA0002799669200000301
在比较例1(相当于非专利文献1的淀粉配方)和比较例2(相当于非专利文献3的Macrogol配方)的外用组合物中，拉丝性强、使用感差。并且，在比较例2的外用组合物中，除了确认到经时分离之外，还确认到着色。在配合了各种增稠剂的比较例3～比较例14的外用组合物中，虽然经时着色得到了抑制，但依然未能抑制分离。在配合有非离子性表面活性剂的比较例15～16的外用组合物中确认到同样的倾向，这些外用组合物中虽然经时着色得到了抑制，但也依然未能抑制分离。在代替含有增稠剂或非离子性表面活性剂而是增加了甘油量的比较例17以及增加了聚乙二醇量的比较例18的外用组合物中，虽然经时着色得到了抑制，也依然未能抑制分离。另外，作为作为增稠剂配合有糊精水合物的比较例19的外用组合物中，确认到经时分离和着色两者。而且，在作为增稠剂配合有藻酸丙二醇酯的比较例20、以及作为增稠剂配合有黄原酸的比较例21的外用组合物中，虽然经时分离得到了抑制，但此次也确认到了经时着色。
[表3]
Figure BDA0002799669200000321
另一方面，作为包含作为(c1)成分的羟丙甲纤维素(HPMC)、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)或甲基纤维素、作为(c2)成分的聚乙烯醇、或者包含作为(c3)成分的Poloxamer(聚氧亚乙基聚氧亚丙基二醇)的实施例1～13中，经时分离和经时着色两者都得到了抑制。
其中，在仅包含(c1)成分而不包含(c3)成分的实施例1～6以及10的外用组合物中，存在(c1)成分的粘度等级(20℃时的2重量％溶液的粘度)的平均值、即该粘度等级与将(c1)成分总体作为1时的重量比之积的总和为50mPa·s以上的实施例1～3(具体的粘度等级的平均值为4000mPa·s)、实施例4～5(具体的粘度等级的平均值为55mPa·s)、实施例10(具体的粘度等级的平均值为4000mPa·s)的外用组合物的分离抑制性比粘度等级的平均值小于50mPa·s的实施例6(具体的粘度等级的平均值为30mPa·s)更为优异的倾向。
另外可知在(c1)成分的粘度等级的平均值小于50mPa·s的情况下，通过如实施例6的外用组合物那样组合高粘度等级的(c1)成分、如实施例7的外用组合物那样组合其它的增稠剂、或者如实施例8～9的外用组合物那样组合Poloxamer(聚氧亚乙基聚氧亚丙基二醇)，分离抑制性提高，在这些之中，如实施例8～9的外用组合物所示，组合Poloxamer(聚氧亚乙基聚氧亚丙基二醇)时还能够获得良好的着色抑制性，从这一点来看是优选的。并且，如实施例12～13的外用组合物所示可知，即使不含(c1)成分，通过配合Poloxamer(聚氧亚乙基聚氧亚丙基二醇)，也能够获得分离抑制性和着色抑制性。
[表4]
Figure BDA0002799669200000341
同样，实施例14～28的外用组合物也能够获得优异的分离抑制性。并且，着色抑制性也优异。特别是仅包含(c1)成分而不含(c3)成分的实施例14和15的外用组合物，(c1)成分的粘度等级(20℃时的2重量％溶液的粘度)的平均值、即该粘度等级与将(c1)成分总体作为1时的重量比之积的总和在50mPa·s以上，与上述的实施例1～6和10的外用组合物同样，分离抑制性比实施例6更为优异。另外可知在(c1)成分的粘度等级的平均值在50mPa·s以上且包含(c3)成分的实施例16～24的外用组合物中，通过如实施例17～19、22～24的外用组合物那样进一步配合(c3)成分以外的表面活性剂、或者如实施例16和20的外用组合物那样配合使得(C)成分的总量((c1)成分～(c3)成分的总量)达到5.9重量％以上，分离抑制性比其它的不含表面活性剂且(C)成分的总量小于5.9重量％的实施例21的外用组合物更为优异。
[试验例2]
制备表5～8所示组成的外用组合物。具体而言，通过将氧化锌、氧化钛、二氧化硅、PEG4000、HPMC等固体成分预混和，将所得到的粉末混合物与预先在水、PEG400、甘油等液剂中溶解有氯化锌的氯化锌溶液混合并搅拌而制备。其中，在表5～8中，表示各成分的量的数值的单位是重量％。
对于所得到的外用组合物，与试验例1同样操作，评价分离抑制性、着色抑制性和使用感。将结果示于表5～8。
而且，在表5～8所示组成的外用组合物之中，对于实施例33、35、39、45和55的外用组合物，将更详细的使用感和外观等的评价示于表9。关于更详细的使用感，评价(i)有无流动性、(ii)在薄弱的患处涂布扩展的容易度以及(iii)基于拉丝性的操作容易性。另外，对于外观，评价(iv)涂布过的部位的容易识别性以及(v)制备时(利用人工混合制备时)均匀混合的容易性。上述项目(i)中，由于本发明的外用组合物的刺激性高，所以从抑制在患处以外的正常皮肤上附着的观点考虑进行评价。上述项目(ii)中，由于作为本发明的外用组合物的应用部位的癌性皮肤溃疡部位比较薄弱，所以从通过外用组合物不会过硬、容易涂布扩展而抑制因涂布扩展到薄弱的应用部位时的物理刺激造成患者的痛苦和患处的恶化的观点考虑进行评价。在上述项目(iii)中，由于一旦拉丝性强就会导致操作困难，所以从容易进行外用组合物的操作而减轻患者负担的观点考虑进行评价。上述项目(iv)中，从容易辨别涂布过的部位和未涂布的部位而使得向应用部位的涂布变得更加可靠的观点考虑进行评价。但是，在临床上，也有时并不要求涂布部分的识别容易性。上述项目(v)中，从容易制备成分均匀分散的外用组合物的观点考虑进行评价。
[表5]
Figure BDA0002799669200000371
[表6]
Figure BDA0002799669200000381
[表7]
Figure BDA0002799669200000391
[表8]
Figure BDA0002799669200000401
[表9]
Figure BDA0002799669200000402
如上述表所示，在比较例22～36的外用组合物中分离抑制性和着色抑制性不能兼备，而在实施例29～56的外用组合物中分离抑制性和着色抑制性能够兼备。
另外，在实施例29～56的外用组合物中，(B)成分含有氧化钛的实施例34～50、52～56的外用组合物与(B)成分不含氧化钛的实施例29～33、51的外用组合物相比，具有不透明性。另外，(B)成分含有氧化钛的实施例34～50、52～56的外用组合物中，由于氧化钛的含量在10重量％以下，所以与氧化钛的含量超过10重量％的情况相比，从外用组合物的流动性得到抑制这一点上来看也是令人满意的。
另外，在实施例34～50、52～56的外用组合物中，氧化钛的含量在10重量％以下且氧化钛相对于二氧化硅1重量份的比例在2.8重量份以下的实施例34～50的外用组合物，从流动性得到抑制这一点上来看是令人满意的。即，不透明性高、流动性得到抑制的实施例34～50的外用组合物，涂布部分的确认非常容易，能够非常容易地将外用组合物仅涂布在目标部位，不会在除此以外的部位误涂刺激强的该外用组合物，并且能够抑制涂布后的该外用组合物流向目标部位以外的部位，从这一点上来看是令人满意的。
另外，(B)成分含有二氧化硅的实施例32～51、55、56的外用组合物由于二氧化硅的含量在10重量％以下，所以与二氧化硅的含量超过10重量％的情况相比，外用组合物的性状滑润而不会变得硬结，从这一点上来看是令人满意的。并且，在(B)成分含有二氧化硅的实施例32～51、55、56的外用组合物中，二氧化硅的含量在3重量％以上的实施例32～51的外用组合物从流动性得到抑制这一点上来看是令人满意的。并且，在(B)成分含有二氧化硅和氧化钛的实施例34～50的外用组合物中，二氧化硅的含量在4.5重量％以上的实施例36～49的外用组合物中，在制备外用组合物时很容易实现均匀混合，看不到无机粉末的颗粒，形成良好的外观。
另外，在作为(B)成分单独含有一种成分的实施例29～33、52～54的外用组合物之中，作为(B)成分含有氧化锌或二氧化硅的实施例29～33的外用组合物，尽管分别单独使用二氧化硅、氧化锌，流动性仍能够得到抑制，从这一点上来看是令人满意的。并且，在实施例29～33的外用组合物之中，作为(B)成分含有二氧化硅的实施例32、33的外用组合物，即使不含(C)成分，流动性也能够得到抑制，从这一点上来看是令人满意的。
另一方面，在含有(c1)成分且(B)成分含有3重量份以上的氧化钛的实施例34、38～44、48和50的外用组合物中，(c1)成分的含量在0.1重量％以下的实施例37、40、41的外用组合物的使用性提高，从这一点上来看是令人满意的。
另外，(B)成分含有滑石的实施例55的外用组合物，由于滑石的含量在15重量％以下，与滑石的含量超过15重量％的情况相比，无机粉体的分散性良好，从这一点上来看是令人满意的。另一方面，根据(B)成分含有滑石的实施例51的外用组合物与(B)成分含有二氧化硅、氧化钛、氧化锌的实施例29～50的外用组合物的对比，(B)成分含有二氧化硅、氧化钛、氧化锌的实施例29～50的外用组合物的粘度适度降低，因而收纳在管中时外用组合物的取出容易。
[试验例3]
制备表10所示组成的外用组合物。制备与试验例1同样进行。对于所得到的外用组合物，与试验例1同样地评价离水抑制性和着色抑制性。将结果示于表10。
[表10]
Figure BDA0002799669200000421
另外，将实施例57的外用组合物以5℃保存6个月(条件1)、或以25℃保存6个月(条件2)，之后，与试验例1同样操作，将在制成后以室温保管7天后的淀粉配方(氯化锌49重量％、氧化锌12.3重量％、淀粉12.3重量％、甘油2重量％、余量为水)作为基准，评价使用感。其结果，关于实施例57的外用组合物的评价，在条件1时和条件2时均为◎。另外，关于实施例61的外用组合物通过第十七次修正日本药典的“2.53粘度测定法”的第2法测得的粘度，在条件1时为11.6kPa·s、在条件2时为6.26kPa·s，虽然在条件2时粘性降低，但该粘性降低在临床使用时没有问题。即，实施例57的外用组合物即使在室温下长期保存，离水抑制性和着色抑制性优异，并且使用感也优异，因而可以认为能够作为市售制剂有效地使用。

Claims (16)

1.一种外用组合物，其特征在于，含有：
(A)氯化锌30～60重量％；
(B)无机粉末以及(C)添加剂；和
(D)溶剂；
所述(B)成分选自二氧化硅、硅酸铝、硅酸镁、硅酸镁铝、硅酸钠镁、硅酸钙、滑石、炉甘石、氧化锌、氧化钛、氧化铁、氢氧化铝、磷酸钙、磷酸镁，
所述(C)成分选自：
(c1)纤维素的羟基被选自－OR1基、－OR2OH基、－OR3OR4基和－OCOR5基中的取代基取代的纤维素衍生物，其中，R1表示碳原子数1～3的烷基，R2表示碳原子数2～3的亚烷基，R3表示碳原子数1～3的亚烷基，R4表示碳原子数1～3的烷基，R5表示有机基团；
(c2)选自聚乙烯醇及其衍生物的聚乙烯醇类；和
(c3)聚氧亚乙基聚氧亚丙基二醇。
2.一种外用组合物，其特征在于：
含有(A)氯化锌30～60重量％、(B)无机粉末和(D)溶剂，
所述(B)成分选自二氧化硅、硅酸铝、硅酸镁、硅酸镁铝、硅酸钠镁、硅酸钙、滑石、炉甘石、氧化钛、氧化铁、氢氧化铝、磷酸钙、磷酸镁。
3.如权利要求2所述的外用组合物，其特征在于：
还含有(C)添加剂，
所述(C)成分选自：
(c1)纤维素的羟基被选自－OR1基、－OR2OH基、－OR3OR4基和－OCOR5基中的取代基取代的纤维素衍生物，其中，R1表示碳原子数1～3的烷基，R2表示碳原子数2～3的亚烷基，R3表示碳原子数1～3的亚烷基，R4表示碳原子数1～3的烷基，R5表示有机基团；
(c2)选自聚乙烯醇及其衍生物的聚乙烯醇类；和
(c3)聚氧亚乙基聚氧亚丙基二醇。
4.如权利要求1或3所述的外用组合物，其特征在于：
所述(c1)成分选自甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基羟乙基纤维素以及它们的酯化物。
5.如权利要求1～4中任一项所述的外用组合物，其特征在于：
所述(D)成分为水。
6.如权利要求1～5中任一项所述的外用组合物，其特征在于：
还含有(E)聚乙二醇。
7.如权利要求1、3～6中任一项所述的外用组合物，其特征在于：
在所述(C)成分为所述(c1)成分时，还含有聚氧亚乙基聚氧亚丙基二醇。
8.如权利要求1～7中任一项所述的外用组合物，其特征在于：
所述(c1)成分各自的粘度等级与将所述(c1)成分的总重量作为1时的重量比之积的总和为50mPa·s以上。
9.如权利要求7所述的外用组合物，其特征在于：
所述(c1)成分各自的粘度等级与将所述(c1)成分的总重量作为1时的重量比之积的总和小于50mPa·s。
10.如权利要求1～9中任一项所述的外用组合物，其特征在于：
还含有(F)多元醇。
11.如权利要求10所述的外用组合物，其特征在于：
所述(F)成分为丙三醇。
12.如权利要求2～11中任一项所述的外用组合物，其特征在于：
所述(B)成分含有氧化钛。
13.如权利要求2～11中任一项所述的外用组合物，其特征在于：
所述(B)成分为二氧化硅和氧化钛。
14.如权利要求1～13中任一项所述的外用组合物，其特征在于：
其为市售制剂。
15.一种抑制分离和着色的方法，其为抑制含有(A)氯化锌30～60重量％和(D)溶剂的外用组合物的分离和着色的方法，该方法的特征在于：
在外用组合物中，与所述(A)成分和所述(D)一起配合(B)无机粉末和(C)添加剂，
所述(C)成分为：
(c1)纤维素的羟基被选自－OR1基、－OR2OH基、－OR3OR4基和－OCOR5基中的取代基取代的纤维素衍生物，其中，R1表示碳原子数1～3的烷基，R2表示碳原子数2～3的亚烷基，R3表示碳原子数1～3的亚烷基，R4表示碳原子数1～3的烷基，R5表示有机基团；
(c2)选自聚乙烯醇及其衍生物的聚乙烯醇类；或
(c3)聚氧亚乙基聚氧亚丙基二醇；
所述(B)成分选自二氧化硅、硅酸铝、硅酸镁、硅酸镁铝、硅酸钠镁、硅酸钙、滑石、炉甘石、氧化锌、氧化钛、氧化铁、氢氧化铝、磷酸钙、磷酸镁。
16.一种抑制分离和着色的方法，其为抑制含有(A)氯化锌30～60重量％和(D)溶剂的外用组合物的分离和着色的方法，该方法的特征在于：
在外用组合物中，与所述(A)成分和所述(D)一起配合(B)无机粉末，
所述(B)成分选自二氧化硅、硅酸铝、硅酸镁、硅酸镁铝、硅酸钠镁、硅酸钙、滑石、炉甘石、氧化钛、氧化铁、氢氧化铝、磷酸钙、磷酸镁。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7289174B1 (ja) 2022-02-28 2023-06-09 株式会社大塚製薬工場 水中油型乳化組成物
WO2023162363A1 (ja) * 2022-02-28 2023-08-31 株式会社大塚製薬工場 水中油型乳化組成物

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS52102417A (en) * 1976-02-18 1977-08-27 Showa Yakuhin Kakou Kk Pharmaceutical ointment herb medicine and like
JP2001288086A (ja) * 1999-07-21 2001-10-16 Shoei:Kk 皮膚疾患の治療用又は予防用外用剤
JP2007520551A (ja) * 2004-02-04 2007-07-26 プリヴェンション ラボラトリーズ，エル．エル．シー． 皮膚炎症反応治療用組成とその製剤法
JP2011121932A (ja) * 2009-12-09 2011-06-23 Chuichi Kubo 抗腫瘍油中水型乳化組成物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5256396A (en) * 1990-01-24 1993-10-26 Colgate-Palmolive Company Topical composition
CA2153234C (en) * 1993-04-16 1999-02-16 Masanobu Takeuchi Aqueous drug composition having property of reversible thermosetting gelation
US20020150630A1 (en) * 1999-02-19 2002-10-17 Brooks Norman A. Zinc chloride composition, unit dose packaging, applicator, and method of use in treating cancer and other skin diseases
CN1304001C (zh) 1999-07-16 2007-03-14 株式会社昭荣 含有硝基咪唑的皮肤病外用药
US6703039B2 (en) * 2000-12-06 2004-03-09 Bausch & Lomb Incorporated Reversible gelling system for ocular drug delivery
DE10260718A1 (de) * 2002-12-23 2004-07-08 Degussa Ag Mit Siliziumdioxid umhülltes Titandioxid
WO2007148831A1 (ja) * 2006-06-23 2007-12-27 Ajinomoto Co., Inc. 亜鉛を有効成分として含有するコラーゲン合成促進剤
MY163370A (en) * 2010-12-07 2017-09-15 Colgate Palmolive Co Oral and personal care compositions
JP6694431B2 (ja) 2015-06-12 2020-05-13 Ｊｆｅミネラル株式会社 皮膚創傷または皮膚荒れ治療剤
US10987380B2 (en) * 2016-12-09 2021-04-27 Jfe Mineral Company, Ltd. Hydrozincite containing zinc carbonate hydroxide hydrate and method of making

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS52102417A (en) * 1976-02-18 1977-08-27 Showa Yakuhin Kakou Kk Pharmaceutical ointment herb medicine and like
JP2001288086A (ja) * 1999-07-21 2001-10-16 Shoei:Kk 皮膚疾患の治療用又は予防用外用剤
JP2007520551A (ja) * 2004-02-04 2007-07-26 プリヴェンション ラボラトリーズ，エル．エル．シー． 皮膚炎症反応治療用組成とその製剤法
JP2011121932A (ja) * 2009-12-09 2011-06-23 Chuichi Kubo 抗腫瘍油中水型乳化組成物

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