JP6851139B2

JP6851139B2 - 外用組成物

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Publication number: JP6851139B2
Application number: JP2016062843A
Authority: JP
Inventors: 友美長谷川; 洋造工藤
Original assignee: Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2016-03-25
Filing date: 2016-03-25
Publication date: 2021-03-31
Anticipated expiration: 2036-03-25
Also published as: JP2017171643A

Description

本発明は、カルボキシビニルポリマー、ヘパリン類似物質及びグリチルリチン酸類を含み、ｐＨ４．０〜６．０でありながら、相分離を抑制でき、安定性に優れた外用組成物に関する。

従来、外用組成物に、粘性の付与や被膜感（塗布感）の向上等のために、カルボキシビニルポリマーが配合されている。一方、カルボキシビニルポリマーを配合した製剤では、経時的に、成分が分離して２つの相に分かれた状態（相分離の状態）になり易く、外観性状を安定に維持し難いという欠点がある。従来、このようなカルボキシビニルポリマーを配合した製剤の相分離の欠点を克服するための技術について種々検討されている。例えば、特許文献１には、（Ａ）水を２０〜５０質量％含有し、（Ｂ）カルボキシビニルポリマーと（Ｃ）キサンタンガム、カラギーナン、アルギン酸及びその塩、カルボキシメチルセルロース塩から選ばれる１種又は２種以上の粘結剤とを（Ｃ）／（Ｂ）の質量比が１．０〜５で配合し、且つ（Ｄ）吸油量１５０〜３００ｇ／１００ｇの無水ケイ酸を１〜１０質量％、（Ｆ）アルギン酸プロピレングリコールエステルを配合した上で、２５℃でのｐＨを６〜９に設定することにより、分離安定性が向上することが報告されている。

一方、ヘパリン類似物質は、コンドロイチン多硫酸等の多硫酸化ムコ多糖であり、保湿作用、抗炎症作用、血行促進作用等が知られており、しかも副作用が少ないことから、外用組成物の有効成分として用いられている（例えば、特許文献２参照）。また、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、これらの塩等のグリチルリチン酸類には、抗アレルギー作用や抗炎症作用があることが知られており、外用組成物の有効成分として用いられている。そのため、カルボキシビニルポリマー共に、ヘパリン類似物質及びグリチルリチン酸類を配合した外用組成物を提供できれば、カルボキシビニルポリマーによる使用感の向上と共に、ヘパリン類似物質及びグリチルリチン酸類による薬効の発揮が見込まれ、使用感や機能性の更なる向上という近年益々高まっている消費者ニーズに追従することが期待される。

しかしながら、従来、カルボキシビニルポリマーを含む外用組成物にヘパリン類似物質及びグリチルリチン酸類を配合した製剤技術については、検討されていない。

特開２０１２−１１６７７２号公報特公昭６２−４３６２号公報

本発明者は、カルボキシビニルポリマー共に、ヘパリン類似物質及びグリチルリチン酸類を含む外用組成物を実用化すべく検討を行ったところ、カルボキシビニルポリマー、ヘパリン類似物質及びグリチルリチン酸類を含む外用組成物は、ｐＨ６．５以上では相分離を生じないが、ｐＨ６．０以下の範囲では、相分離が生じ、安定性に劣るという新たな課題に直面した。

そこで、本発明の目的は、前記の新たな課題を解決すること、即ち、カルボキシビニルポリマー、ヘパリン類似物質及びグリチルリチン酸類を含み、ｐＨ６．０以下でありながら、相分離を抑制し、安定性に優れた外用組成物を提供することである。

本発明者は、前記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、カルボキシビニルポリマー、ヘパリン類似物質及びグリチルリチン酸類を含み、ｐＨを４．０〜６．０に設定した外用組成物において、多価アルコールを３重量％以上となるように配合することによって、相分離を抑制でき、外観性状を安定に維持することが可能になることを見出した。本発明は、これらの知見に基づいて更に検討を重ねることにより完成したものである。

即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１． (A)カルボキシビニルポリマー、(B)ヘパリン類似物質、 (C)グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、これらの誘導体、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種、並びに(D)多価アルコールを含有し、
前記(D)成分の含有量が３重量％以上であり、且つ、
ｐＨが４．０〜６．０であることを特徴とする、外用組成物。
項２．前記(D)成分の含有量が３〜２０重量％である、項１に記載の外用組成物。
項３．更に、(E)ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する、項１又は２に記載の外用組成物。
項４．更に、(F)アラントイン及びその誘導体よりなる群から選択される少なくとも１種を含有する、項１〜３のいずれかに記載の外用組成物。
項５．ゲル状である、項１〜４のいずれかに記載の外用組成物。
項６． (A)カルボキシビニルポリマー、(B)ヘパリン類似物質、並びに(C)グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、これらの誘導体、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種を含む外用組成物において、相分離を抑制する方法であって、
相分離抑制方法。外用組成物に(D)多価アルコールを１重量％以上配合し、且つ相分離抑制方法。外用組成物のｐＨを４．０〜６．０に設定することを特徴とする、相分離抑制方法。

本発明の外用組成物は、カルボキシビニルポリマー、ヘパリン類似物質及びグリチルリチン酸類を含み、ｐＨ４．０〜６．０でありながら、相分離を抑制でき、良好な外観性状を保持できるので、優れた保存安定性を備えることができる。更に、本発明の外用組成物は、更にアラントイン等の薬効成分を配合しても、相分離を抑制し、優れた安定性を備えることができ、様々な製剤処方に適用することができる。

１．外用組成物
本発明の外用組成物は、カルボキシビニルポリマー（以下、「(A)成分」と表記することもある）と、ヘパリン類似物質（以下、「(B)成分」と表記することもある）と、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、これらの誘導体、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種（以下、「(C)成分」と表記することもある）と、多価アルコール（以下、「(D)成分」と表記することもある）とを含有し、多価アルコールの含有量が３重量％以上であり、ｐＨが４．０〜６．０であることを特徴とする。以下、本発明の外用組成物について詳述する。

(A)カルボキシビニルポリマー
本発明の外用組成物は、カルボキシビニルポリマーを含有する。カルボキシビニルポリマーは、カルボキシル基を有する水溶性のビニルポリマーであり、具体的には、アクリル酸及び／又はメタクリル酸を主鎖として、アリルショ糖やペンタエリスリトールのアリルエーテル等による架橋構造を有するポリマーである。

本発明で使用されるカルボキシビニルポリマーの粘性については、特に制限されないが、例えば、ｐＨ６．５に調整した０．５重量％水溶液（２０℃）において粘度２０００ｍＰａ・ｓ以上、好ましくは、２０００〜２０００００ｍＰａ・ｓであるものが挙げられる。ここで、当該粘度は、Ｂ型粘度計「ＴＯＫＩＳＡＮＧＹＯＶＩＳＣＯＭＥＴＥＲＴＶＢ−１０」（東機産業株式会社製）において、ローター：Ｍ３（回転速度：２０ｒｐｍ、時間：１ｍｉｎ、単位：ｍＰａ・ｓ）を使用して測定した値をいう。

本発明の外用組成物において、カルボキシビニルポリマーは、市販品を使用することができる。カルボキシビニルポリマーの市販品としては、具体的には、ＬｕｂｒｉｚｏｌＡｄｖａｎｃｅｄＭａｔｅｒｉａｌｓ社製の「カーボポール９４０」、「カーボポール９４１」、「カーボポール９８０」、「カーボポール９８１」；和光純薬工業株式会社製の「ハイビスワコー１０３」、「ハイビスワコー１０４」、「ハイビスワコー１０５」；東亞合成株式会社製の「ジュンロンＰＷ−１２０」、「ジュンロンＰＷ−１２１」、「ジュンロンＰＷ−３１２Ｓ」；住友精化株式会社製の「ＡＱＰＥＣＨＶ−５０１Ｅ」、「ＡＱＵＰＥＣＨＶ−５０５Ｅ」；３Ｖシグマ社製の「シンタレンＫ」、「シンタレンＬ」等が挙げられる。

本発明の外用組成物において、カルボキシビニルポリマーは、１種のものを単独で使用してもよく、また２種以上のものを組み合わせて使用してもよい。

本発明の外用組成物において、(A)成分の含有量については、特に制限されず、外用組成物に付与すべき粘性や使用感等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、０．１〜５重量％、好ましくは０．１〜３重量％、更に好ましくは０．３〜２重量％が挙げられる。(A)成分は、ｐＨ６．０以下の範囲で後述する(D)成分非存在下で(B)成分及び(C)成分が共存すると、相分離を生じさせるが、本発明の外用組成物によれば、前述する含有量で(A)成分を含んでいても、相分離を抑制し、優れた安定性を備えることができる。

(B)ヘパリン類似物質
本発明の外用組成物は、ヘパリン類似物質を含む。ヘパリン類似物質とは、コンドロイチン多硫酸等の多硫酸化ムコ多糖であり、保湿作用、抗炎症作用、血行促進作用等を有することが知られている公知の薬剤である。

本発明で使用されるヘパリン類似物質の由来については、特に制限されないが、例えば、ムコ多糖類を多硫酸化することにより得られたもの、食用獣の組織（例えば、ウシやブタ等の気管軟骨を含む肺臓）から抽出したもの等が挙げられる。本発明の乳化組成物では、ヘパリン類似物質として、日本薬局方外医薬品規格に収戴されているヘパリン類似物質が好適に使用される。

本発明の外用組成物における(B)成分の含有量については、付与すべき保湿作用の程度等を勘案して適宜設定すればよいが、例えば、０．０１〜５重量％、好ましくは０．０５〜３重量％、更に好ましくは０．１〜１．０重量％、特に好ましくは０．１〜０．５重量％、最も好ましくは０．１〜０．３重量％が挙げられる。(B)成分は、ｐＨ６．０以下の範囲で後述する(D)成分の非存在下で(A)成分及び(C)成分と共存すると、(A)成分による相分離を誘発させるが、本発明の外用組成物によれば、前述する含有量で(B)成分を含んでいても、相分離を抑制し、優れた安定性を備えることができる。

本発明の外用組成物において、(A)成分に対する(B)成分の比率については、(A)成分及び(B)成分の各含有量に応じて定まるが、例えば、(A)成分１重量部当たり、(B)成分が０．０５〜１０重量部、好ましくは０．０５〜５重量部、更に好ましくは０．０５〜３重量部が挙げられる。

(C)グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、それらの誘導体、及び／又はそれらの塩
本発明の乳化組成物は、(C)成分として、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、それらの誘導体、及び／又はそれらの塩を含有する。

グリチルリチン酸は、抗炎症作用や抗アレルギー作用等を有することが知られている公知の薬剤である。

グリチルリチン酸の誘導体としては、薬学的又は香粧学的に許容されることを限度として特に制限されないが、具体的には、グリチルリチン酸メチル、グリチルリチン酸ステアリル等が挙げられる。これらのグリチルリチン酸の誘導体は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

グリチルレチン酸は、抗炎症作用や抗アレルギー作用等を有することが知られている公知の薬剤である。

グリチルレチン酸の誘導体としては、薬学的又は香粧学的に許容されることを限度として特に制限されないが、具体的には、グリチルレチン酸ピリドキシン、グリチルレチン酸ステアリル、グリチルレチン酸グリセリル、グリチルレチン酸モノグルクロニド等が挙げられる。これらのグリチルレチン酸の誘導体は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

グリチルリチン酸、グリチルレチン酸及び／又はその誘導体の塩としては、薬学的又は香粧学的に許容されるものである限り特に制限されないが、具体的には、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；アンモニウム塩等が挙げられる。これらの塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

本発明の乳化組成物において、(C)成分として、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸の塩、グリチルリチン酸の誘導体、グリチルリチン酸の誘導体の塩、グリチルレチン酸、グリチルレチン酸の塩、グリチルレチン酸の誘導体、及びグリチルレチン酸の誘導体の塩の中から、１種を選択して使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。

これらの(C)成分の中でも、好ましくはグリチルリチン酸、グリチルリチン酸の塩、グリチルリチン酸の誘導体、グリチルリチン酸の誘導体の塩；更に好ましくはグリチルリチン酸、グリチルリチン酸の塩；特に好ましくはグリチルリチン酸の塩；より一層好ましくはグリチルリチン酸二カリウムが挙げられる。

本発明の外用組成物において、(C)成分の含有量については、特に制限されず、付与すべき薬効等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、０．０１〜１５重量％、好ましくは０．０５〜８重量％、更に好ましくは０．１〜５重量％が挙げられる。(C)成分は、ｐＨ６．０以下の範囲で後述する(D)成分非存在下で(A)成分及び(B)成分と共存すると、(A)成分による相分離を誘発させるが、本発明の外用組成物によれば、前述する含有量で(C)成分を含んでいても、相分離を抑制し、優れた安定性を備えることができる。

本発明の外用組成物において、(A)成分に対する(C)成分の比率については、(A)成分及び(C)成分の各含有量に応じて定まるが、例えば、(A)成分１重量部当たり、(C)成分が０．０５〜１５重量部、好ましくは０．０５〜１０重量部、更に好ましくは０．０５〜５重量部が挙げられる。

(D)多価アルコール
本発明の外用組成物は、多価アルコールを３重量％以上含有する。このように多価アルコールを３重量％以上含有させつつ、ｐＨを４．０〜６．０に設定することにより、 (A)〜(C)成分が共存させても、相分離を抑制し、優れた安定性を備えさせることが可能になる。更に、多価アルコールは、(B)成分による保湿作用を増強することもできる。

多価アルコールとしては、薬学的又は香粧学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、１，３−ブチレングリコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、イソプレングリコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン等が挙げられる。

前記ポリエチレングリコールの平均分子量については、特に制限されないが、例えば、ポリエチレングリコールとして、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、ポリエチレングリコール８００等を使用することができる。

これらの多価アルコールの中でも、より一層効果的に相分離を抑制するという観点から、好ましくは１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン；更に好ましくはポリエチレングリコール、グリセリンが挙げられる。

これらの多価アルコールは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

本発明の外用組成物において、(D)成分の含有量は、ｐＨ４．０〜６．０の範囲で後述する(A)〜(C)成分を共存させることによって誘発される相分離を抑制するために、３重量％以上に設定される。より一層効果的に相分離を抑制するという観点から、(D)成分の含有量として、好ましくは３〜２０重量％、更に好ましくは５〜２０重量％、特に好ましくは８〜２０重量％が挙げられる。

本発明の外用組成物において、(A)成分に対する(D)成分の比率については、(A)成分及び(D)成分の各含有量に応じて定まるが、例えば、(A)成分１重量部当たり、(D)成分が０．６〜２００重量部、好ましくは１〜２００重量部、更に好ましくは３〜２００重量部が挙げられる。

(E)ヒドロキシプロピルメチルセルロース
本発明の外用組成物は、前記(A)〜(D)成分に加えて、必要に応じて、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、(E)と表記することもある）が含まれていてもよい。多価アルコールを含有することにより、より一層効果的に相分離を抑制することが可能になり、更に(B)成分による保湿作用を増強することもできる。

ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、セルロース誘導体であり、ヒプロメロースとも称される化合物である。

本発明に使用されるヒドロキシプロピルメチルセルロースの置換度タイプについては、特に制限されず、１８２８、２２０８、２９０６、２９１０のいずれであってもよいが、より一層効果的に相分離を抑制するという観点から、好ましくは２９０６及び２９１０の置換度タイプのものが挙げられる。

本発明で使用されるヒドロキシプロピルメチルセルロールの粘性については、特に制限されないが、例えば、２重量％水溶液（２０℃）において粘度１０００ｍＰａ・ｓ以上、好ましくは、１０００〜２０００００ｍＰａ・ｓであるものが挙げられる。ここで、当該粘度は、Ｂ型粘度計「ＴＯＫＩＳＡＮＧＹＯＶＩＳＣＯＭＥＴＥＲＴＶＢ−１０」（東機産業株式会社製）において、ローター：Ｍ３（回転速度：２０ｒｐｍ、時間：１ｍｉｎ、単位：ｍＰａ・ｓ）を使用して測定した値をいう。

本発明の外用組成物において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、市販品を使用することができる。ヒドロキシプロピルメチルセルロースの市販品としては、具体的には、信越化学工業株式会社製の「メトローズ９０ＳＨ−１００ＳＲ」、「メトローズ９０ＳＨ−４０００ＳＲ」、「メトローズ９０ＳＨ−１５０００ＳＲ」、「メトローズ９０ＳＨ−１０００００ＳＲ」、「メトローズ６５ＳＨ−５０」、「メトローズ６５ＳＨ−４００」、「メトローズ６５ＳＨ−１５００」、「メトローズ６５ＳＨ−４０００」、「メトローズ６０ＳＨ−５０」、「メトローズ６０ＳＨ−４０００」、「メトローズ６０ＳＨ−１００００」、「メトローズＴＣ−５Ｅ」、「メトローズＴＣ−５Ｍ」、「メトローズＴＣ−５Ｒ」、「メトローズＴＣ−５Ｓ」、「メトローズＳＢ−４」；ダウ・ケミカル日本株式会社製の「メトセルＥ４Ｍ」、「メトセルＥ４Ｍ」、「メトセル４０−１００」、「メトセル４０−１０１」、「メトセル４０−２０２」；松本油脂製薬株式会社製の「マーポローズ６０ＭＰ−４０００」等が挙げられる。

本発明の外用組成物において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、１種のものを単独で使用してもよく、また２種以上のものを組み合わせて使用してもよい。

本発明の外用組成物において、(E)成分の含有量については、前述する(A)〜(C)成分の含有量等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、０．０１重量％以上、好ましくは０．０１〜３重量％、更に好ましくは０．０５〜３重量％、特に好ましくは０．１〜２．５重量％が挙げられる。

本発明の外用組成物において、(A)成分に対する(E)成分の比率については、(A)成分及び(D)成分の各含有量に応じて定まるが、例えば、(A)成分１重量部当たり、(E)成分が０．０２〜３０重量部、好ましくは０．０５〜１０重量部、更に好ましくは０．１〜１０重量部が挙げられる。

(F)アラントイン及び／又はその誘導体
本発明の外用組成物は、前記(A)〜(D)成分に加えて、必要に応じて、アラントイン及び／又はその誘導体（以下、(F)成分と表記することもある）を含んでいてもよい。本発明の外用組成物においてアラントイン及び／又はその誘導体が含まれていても、相分離を抑制しつつ、アラントイン及び／又はその誘導体を安定に保持することができる。

アラントインは、５−ウレイドヒダントインとも称される化合物であり、抗炎症作用や鎮痒作用等を有することが知られている公知の薬剤である。

アラントインの誘導体としては、薬学的に許容できることを限度として特に制限されないが、具体的には、アラントインクロルヒドロキシアルミニウム、アラントインヒドロキシアルミニウム等が挙げられる。これらのアラントインの誘導体は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

本発明の外用組成物において、アラントイン及びその誘導体の中から１種を単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

本発明の外用組成物において、(F)成分を含有させる場合、その含有量については、特に制限されないが、例えば、０．０１〜１５重量％、好ましくは０．０５〜８重量％、更に好ましくは０．１〜５重量％が挙げられる。

(G)一価の低級アルコール
本発明の外用組成物は、必要に応じて、一価の低級アルコール（以下、(G)成分と表記することもある）が含まれていてもよい。

一価の低級アルコールとしては、薬学的又は香粧学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール等が挙げられる。これらの一価の低級アルコールの中でも、好ましくはイソプロパノールが挙げられる。

本発明の外用組成物において、(G)成分を含有させる場合、その含有量については、使用する多価アルコールの種類等に応じて適宜設定すればよいが、例えば１〜７０重量％、好ましくは１〜５０重量％、更に好ましくは５〜５０重量％が挙げられる。

水
本発明の外用組成物は、水を含む水系組成物に調製される。本発明の外用組成物において、水の含有量については、製剤形態に応じて適宜設定すればよいが、例えば５〜９５重量％、好ましくは５〜９０重量％、更に好ましくは５〜９０重量％が挙げられる。

その他の成分
本発明の外用組成物は、前述する成分の他に、必要に応じて、他の薬理成分を含有していてもよい。このような薬理成分としては、例えば、抗ヒスタミン剤（ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン等）、局所麻酔剤（プロカイン、テトラカイン、ブピパカイン、メピパカイン、クロロプロカイン、プロパラカイン、メプリルカイン又はこれらの塩、オルソカイン、オキセサゼイン、オキシポリエントキシデカン、ロートエキス、ペルカミンパーゼ、テシットデシチン等）、抗炎症剤（インドメタシン、フェルビナク、ジクロフェナクナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム等）、皮膚保護剤（コロジオン、ヒマシ油等）、血行促進成分（ノニル酸ワニリルアミド、ニコチン酸ベンジルエステル、カプサイシン、トウガラシエキス等）、清涼化剤（メントール、カンフル等）、ビタミン類（ビタミンＡ等）、ムコ多糖類（コンドロイチン硫酸ナトリウム、グルコサミン等）等が挙げられる。

また、本発明の外用組成物は、所望の製剤形態にするために、必要に応じて、前述する成分以外の基材や添加剤が含まれていてもよい。このような基剤や添加剤については、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、油類（オリーブ油、サフラワー油、大豆油、つばき油、とうもろこし油、なたね油、ひまわり油、綿実油、落花生油、ラード、スクワラン、魚油等）、鉱物油（流動パラフィン、パラフィン、ゲル化炭化水素、ワセリン等）、ワックス類・ロウ類（ミツロウ、カルナウバロウ、キャンデリラロウ、セレシン、ライスワックス、マイクロクリスタリンワックス等）、エステル油（ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、オレイン酸エチル等）、脂肪酸アルキルエステル、脂肪酸（ステアリン酸、オレイン酸、パルミチン酸、ベヘン酸、リノール酸、ラノリン等）、脂肪酸エステル（パルミチン酸セチル、パルミチン酸イソプロピル、リノール酸エチル等）、高級アルコール（ステアリルアルコール、セタノール、ベヘニルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、ヘキサデシルアルコール、ラノリンアルコール等）、コレステロール、トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル、２−エチルヘキサン酸セチル、シリコーンオイル（ジメチルポリシロキサン、環状シリコーン等）等の油性基剤；ＰＯＥ（１０〜５０モル）フィトステロールエーテル、ＰＯＥ（１０〜５０モル）ジヒドロコレステロールエーテル、ＰＯＥ（１０〜５０モル）２−オクチルドデシルエーテル、ＰＯＥ（１０〜５０モル）デシルテトラデシルエーテル、ＰＯＥ（１０〜５０モル）オレイルエーテル、ＰＯＥ（２〜５０モル）セチルエーテル、ＰＯＥ（５〜５０モル）ベヘニルエーテル、ＰＯＥ（５〜３０モル）ポリオキシプロピレン（５〜３０モル）２−デシルテトラデシルエーテル、ＰＯＥ（１０〜５０モル）ポリオキシプロピレン（２〜３０モル）セチルエーテルなどのポリオキシエチレンアルキルエーテル、これらのリン酸・リン酸塩（ＰＯＥセチルエーテルリン酸ナトリウムなど）、ＰＯＥ（２０〜６０モル）ソルビタンモノオレート、ＰＯＥ（１０〜６０モル）ソルビタンモノイソステアレート、ＰＯＥ（１０〜８０モル）グリセリルモノイソステアレート、ＰＯＥ（１０〜３０モル）グリセリルモノステアレート、ＰＯＥ（２０〜１００モル）・ポリオキシプロピレン変性シリコーン、ＰＯＥ・アルキル変性シリコーン、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノパルミチン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ジラウリン酸ポリエチレングリコール、ジパルミチン酸ポリエチレングリコール、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、ジオレイン酸ポリエチレングリコール、ジリシノレイン酸ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（５〜１００）、ポリソルベート（２０〜８５）、グリセリン脂肪酸エステル（モノステアリン酸グリセリン等）、水素添加大豆リン脂質、水素添加ラノリンアルコール等の界面活性剤；清涼化剤（メントール、カンフル、ボルネオール、ハッカ水、ハッカ油等）、防腐剤（メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸等）、着香剤（シトラール、１，８−シオネール、シトロネラール、ファルネソール等）、着色剤（タール色素（褐色２０１号、青色２０１号、黄色４号、黄色４０３号等）、カカオ色素、クロロフィル、酸化アルミニウム等）、粘稠剤（ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、カラギーナン等）、ｐＨ調整剤（リン酸、塩酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、酒石酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン等）、湿潤剤（ｄｌ−ピロリドンカルボン酸ナトリウム液、Ｄ−ソルビトール液、マクロゴール等）、安定化剤（ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エデト酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸、ＤＬ−アラニン、グリシン、エリソルビン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、二酸化硫黄、クロロゲン酸、カテキン、ローズマリー抽出物等）、酸化防止剤、紫外線吸収剤、キレート剤、粘着剤、緩衝剤、溶解補助剤、可溶化剤、保存剤等の添加剤が挙げられる。

ｐＨ
本発明の外用組成物は、ｐＨを４．０〜６．０に設定する。ｐＨ４．０〜６．０の範囲内で、(D)成分非存在下で(A)〜(C)成分を共存させると(A)成分による相分離が誘発されるが、本発明では、(D)成分を含有させることにより、当該ｐＨ範囲でも、(A)成分による相分離を抑制することが可能になっている。

また、本発明の外用組成物のｐＨとして、好ましくは４．５〜６．０、更に好ましくは５．０〜６．０、特に好ましくは５．２〜６．０、より一層好ましくは５．５〜６．０が挙げられる。前記ｐＨ範囲では、(D)成分非存在下で(A)〜(C)成分を共存させると、(A)成分による相分離が顕著になる傾向があるが、本発明では、前記ｐＨ範囲であっても、(A)成分による相分離を効果的に抑制することができる。また、ｐＨが４．０以上４．５未満であると、相分離を抑制できるものの、外用組成物に白濁が生じる傾向があるが、前記ｐＨ範囲では、外用組成物の白濁を抑制して、良好な外観を維持することもできる。

なお、本発明において、ｐＨは２５℃にて測定される値である。本発明の外用組成物におけるｐＨの調整は、ｐＨ調整剤を使用して行うことができる。

製剤形態
本発明の予防又は治療剤は、経皮適用できる剤型である限り、その製剤形態については、特に制限されず、液状又は半固形状（ゲル状、ペースト状）のいずれであってもよい。

(A)成分は、外用組成物中で０．１重量％程度以上、特に０．３重量％程度以上配合すると、ゲル状にすることができる反面、(A)成分がこのような高含有量の場合には、ｐＨ６．０以下の範囲で、(D)成分の非存在下で(A)〜(C)成分を共存させると(A)成分による相分離が顕著になる傾向がある。これに対して、本発明の外用組成物は、(A)成分が前記高含有量であっても、(A)成分による相分離を効果的に抑制することができる。このような本発明の効果を鑑みれば、本発明の外用組成物の好適な製剤形態としてゲル状が挙げられる。

本発明の外用組成物をゲル状にする場合、その粘度については、特に制限されないが、２５℃での粘度が５００〜２，０００，０００ｍＰａ・ｓ程度、好ましくは１，０００〜１，０００，０００ｍＰａ・ｓ程度、更に好ましくは３，０００ｍ〜８００，０００ｍＰａ・ｓ程度が挙げられる。

前記粘度は、Ｂ型粘度計を用いて、２５℃にて測定される。具体的には、東機産業株式会社製のＲＢ−８５Ｌ粘度計（単一円筒形回転粘度計）にて、ローター番号Ｍ４のローターを使用して測定することがされるが、測定時の回転数は、サンプル粘度に応じて０．３ｒｐｍ〜６０ｒｐｍの間で調節する。具体的には、外用組成物の粘度が、１０，０００ｍＰａ・ｓ以下の範囲にある場合は６０ｒｐｍ、１０，０００〜５０，０００ｍＰａ・ｓの範囲にある場合は１２ｒｐｍ、５０，０００〜４００，０００ｍＰａ・ｓの範囲にある場合は１．５ｒｐｍ、４００，０００〜２，０００，０００ｍＰａ・ｓの範囲にある場合は０．３ｒｐｍで測定する。なお、粘度は測定開始から３０秒後の値を採用する。

本発明の外用組成物は、皮膚に適用されるものである限り、皮膚外用医薬品（医薬部外品を含む）、化粧料、皮膚洗浄料等のいずれの製剤形態であってもよい。本発明の外用組成物の製剤形態として、具体的には、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、乳液剤、液剤、貼付剤、エアゾール剤、軟膏剤、パック剤等の皮膚外用医薬品；ゲル、クリーム、乳液、化粧水、ローション、パック等の化粧料；ボディーシャンプー、ヘアシャンプー、リンス等の皮膚洗浄料等が挙げられる。これらの製剤形態の中でも、好ましくは皮膚外用医薬品、更に好ましくはゲル剤が挙げられる。

本発明の外用組成物は、含有する(B)成分に基づいて保湿作用、抗炎症作用、血行促進作用等を発揮でき、更に含有する(C)成分に基づいて抗炎症作用、抗アレルギー作用等を発揮できるので、保湿、乾燥性皮膚疾患の予防又は治療、炎症性皮膚疾患の予防又は治療等の目的で好適に使用される。

２．外用組成物の相分離の抑制方法
本発明は、更に、(A)カルボキシビニルポリマー、(B)ヘパリン類似物質、並びに(C)グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、これらの誘導体、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種を含む外用組成物において、相分離を抑制する方法であって、当該外用組成物に(D)多価アルコールを１重量％以上配合し、且つ当該外用組成物のｐＨを４．０〜６．０に設定することを特徴とする、当該外用組成物の相分離の抑制方法を提供する。

本発明の抑制方法において、使用する(A)〜(D)の種類や含有量、配合される他の成分の種類や含有量、好ましいｐＨ範囲、外用組成物の製剤形態等については、前記「１．外用組成物」の場合と同様である。

以下に実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

試験例
１．ゲル状外用組成物の調製
表１〜４に示す組成のゲル状外用組成物を調製した。具体的には、精製水に、所定量のヘパリン類似物質、グリチルリチン酸二カリウム、アラントイン、及び多価アルコールを溶解させ、８０℃付近に加温した後、所定量のカルボキシビニルポリマー及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを加えて撹拌し、膨潤させた。これを撹拌しながら室温まで冷却させた後に、所定量のイソプロパノールと所定のｐＨになるようにｐＨ調整剤（イソプロパノールアミン）を加えて均一になるまで混合し、ゲル状外用組成物を得た。

２．安定性の評価方法
得られた各ゲル状外用組成物を、恒温恒湿槽「ＬＨ３３−１４Ｐ」（ナガノサイエンス株式会社製）を用いたサイクル試験に供した。具体的には、４０℃から−２０℃まで勾配制御をせずに降温し、−２０℃に到達した時点から１２時間の定値運転を行った後、−２０℃から４０℃まで勾配制御をせずに昇温し、４０℃に到達した時点から１２時間の定値運転を行うまでを１サイクルとして、合計１０サイクル行った。サイクル試験後の各外用組成物の相分離の程度を以下の判定基準に従って判定し、安定性の評価を行った。
＜相分離の程度の判定基準＞
◎：相分離が全く認められず、均一である。
○：相分離がやや認められるが、振ると均一になる。
×：明らかな相分離が認められ、振っても均一にならない。

３．評価結果
得られた結果を表１〜４に示す。カルボキシビニルポリマーと、グリチルリチン酸二カリウムを併用しても、ヘパリン類似物質が含まれていない場合には、ｐＨ５．５でも相分離は認められなかった（参考例３）。また、カルボキシビニルポリマーとヘパリン類似物質を併用しても、グリチルリチン酸二カリウムが含まれていない場合には、ｐＨ５．５でも相分離は認められなかった（参考例４）。更に、ｐＨ６．５又は７．０では、カルボキシビニルポリマー、ヘパリン類似物質、及びグリチルリチン酸二カリウムを含んでいても、相分離は認められなかった（参考例１及び２）。一方、ｐＨ５．５では、カルボキシビニルポリマー、ヘパリン類似物質、及びグリチルリチン酸二カリウムを含んでいると、明らかな相分離が認められた（比較例８）。即ち、これらの結果から、ｐＨ６．０以下で、カルボキシビニルポリマー、ヘパリン類似物質、及びグリチルリチン酸二カリウムを含む場合には、相分離という特有の問題が生じることが明らかとなった。

また、ｐＨが５．５の場合には、カルボキシビニルポリマー、ヘパリン類似物質、及びグリチルリチン酸二カリウムと共に、多価アルコールを１重量％含んでいても、相分離が認められた（比較例１〜７）。これに対して、ｐＨ４．０〜６．０であり、且つカルボキシビニルポリマー、ヘパリン類似物質、及びグリチルリチン酸二カリウムと共に、多価アルコールを３重量％以上配合した場合には、相分離を抑制でき、良好な外観性状を維持できていた（実施例１〜２１）。また、ｐＨ４．０〜６．０であり、且つカルボキシビニルポリマー、ヘパリン類似物質、グリチルリチン酸二カリウム、及び３重量％以上の多価アルコールに加えてヒドロキシメチルセルロースを配合した場合には、相分離の抑制効果がより一層顕著であった（実施例１８〜２１）。

なお、実施例１〜３及び比較例１のゲル状外用組成物において、カルボキシビニルポリマーを、カーボポール９８０（ＬｕｂｒｉｚｏｌＡｄｖａｎｃｅｄＭａｔｅｒｉａｌｓ社製）又はハイビスワコー１０４（和光純薬工業株式会社製）に代えて、同様のサイクル試験を行ったところ、同じ傾向が認められた。更に、実施例１８〜２１のゲル状外用組成物において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを、メトローズ９０ＳＨ−１５０００ＳＲ（置換度タイプ２２０８）、メトローズ６５ＳＨ−４０００（置換度タイプ２９０６）（いずれも信越化学工業株式会社製）、又はメトセルＥ４Ｍ（置換度タイプ２９１０、ダウ・ケミカル日本株式会社製）に代えて、同様のサイクル試験を行っても、同じ傾向が認められた。

また、アラントインを配合した実施例１〜３のゲル状外用組成物では、アラントインの安定性も良好であった。

製剤例
表５及び６に示す組成のゲル状外用組成物を、前記試験例と同様の方法で調整した。得られた各ゲル状組成物は、前記試験例１と同条件のサイクル試験に供したところ、いずれも、相分離が抑制されており、優れた安定性を備えていた。

Claims

(A)カルボキシビニルポリマー、(B)ヘパリン類似物質、(C)グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸メチル、グリチルリチン酸ステアリル、グリチルレチン酸ピリドキシン、グリチルレチン酸ステアリル、グリチルレチン酸グリセリル、グリチルレチン酸モノグルクロニド、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種、(D)多価アルコール、並びに(E)ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有し、
前記(D)成分の含有量が５重量％以上であり、且つ、
ｐＨが４．０〜６．０であることを特徴とする、外用組成物。
前記(D)成分の含有量が５〜２０重量％である、請求項１に記載の外用組成物。
更に、(F)アラントイン、アラントインクロルヒドロキシアルミニウム、及びアラントインヒドロキシアルミニウムよりなる群から選択される少なくとも１種を含有する、請求項１又は２に記載の外用組成物。
ゲル状である、請求項１〜３のいずれかに記載の外用組成物。
(A)カルボキシビニルポリマー、(B)ヘパリン類似物質、並びに(C)グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸メチル、グリチルリチン酸ステアリル、グリチルレチン酸ピリドキシン、グリチルレチン酸ステアリル、グリチルレチン酸グリセリル、グリチルレチン酸モノグルクロニド、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種を含む外用組成物において、相分離を抑制する方法であって、
前記外用組成物に(D)多価アルコールを５重量％以上と(E)ヒドロキシプロピルメチルセルロースとを配合し、且つ前記外用組成物のｐＨを４．０〜６．０に設定することを特徴とする、相分離抑制方法。