CN105982853B - 一种对乙酰氨基酚大输液及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种对乙酰氨基酚大输液，每500ml大输液含有下述配比的原辅料：对乙酰氨基酚5g、丙二醇50～150ml、PEG40050～150ml、亚硫酸氢钠0.1～0.5g、注射用水加至500ml。本发明还提供了该大输液的制备方法和用途。本发明制备的对乙酰氨基酚大输液，显著提高了对乙酰氨基酚在水中的溶解性，明显增加了药物的利用率；同时，本发明大输液稳定性良好，有利于药品的存放，为临床用药提供了新的选择。

Description

一种对乙酰氨基酚大输液及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种对乙酰氨基酚大输液及其制备方法和用途。
背景技术
对乙酰氨基酚又称：对羟基苯基乙酰胺；扑热息痛；对乙酰氨基苯酚；对羟基乙酰苯胺；醋氨酚，属乙酰苯胺类解热镇痛药，是目前用量最大的解热镇痛抗炎药物之一。其解热作用与阿司匹林相似，并具有口服吸收迅速完全，毒副作用小，使用安全等特点；特别对儿童及对阿司匹林过敏、不耐受或不适于应用阿司匹林的病症，如水痘、血友病、消化道溃疡及胃炎等适宜；其退热速度快、效果好，临床多用于迅速解除儿童高热。
对乙酰氨基酚为非那西汀的代谢产物，非那西汀的解热镇痛作用主要通过本品而产生，故用途与非那西汀相同，副作用少，偶有皮肤搔痒或出疹的过敏症状，停药即行消失。
对乙酰氨基酚在临床上有很大的使用价值，在解热镇痛抗炎方面有较好的疗效，其剂型主要有片剂、注射剂、胶囊、颗粒等。这些剂型大多都需要多次给药才能够维持足够长的有效血药浓度，而多次反复给药会造成患者的医疗成本增加，也会给患者带来更多的痛苦。注射剂的使用能够一次性给予患者足够药物，并且注射给药药物的利用率较高。目前市面上所用的注射剂大多为小容量的，大容量的注射剂研发使用相对较少。因此，制备一种大容量的、药物利用率高且稳定性良好的注射剂，显得尤为必要。
发明内容
本发明的技术方案是提供了一种对乙酰氨基酚大输液。本发明的另一技术方案是提供了该对乙酰氨基酚大输液的制备方法和用途。
本发明提供了一种对乙酰氨基酚大输液，它是由如下配比的原辅料制备而成：
对乙酰氨基酚5g、丙二醇50～150ml、PEG400 50～150ml、亚硫酸氢钠0.1～0.5g、注射用水加至500ml。
优选地，它是由如下配比的原辅料制备而成：
对乙酰氨基酚5g、丙二醇50ml、PEG400 50～150ml、亚硫酸氢钠0.1～0.5g、注射用水加至500ml。
进一步优选地，它是由如下配比的原辅料制备而成：
对乙酰氨基酚5g、丙二醇50ml、PEG400 50ml、亚硫酸氢钠0.1～0.5g、注射用水加至500ml。
更进一步优选地，它是由如下配比的原辅料制备而成：
对乙酰氨基酚5g、丙二醇50ml、PEG400 50ml、亚硫酸氢钠0.1g、注射用水加至500ml；
或对乙酰氨基酚5g、丙二醇50ml、PEG400 50ml、亚硫酸氢钠0.3g、注射用水加至500ml；
或对乙酰氨基酚5g、丙二醇50ml、PEG400 50ml、亚硫酸氢钠0.5g、注射用水加至500ml。
更进一步优选地，它是由如下配比的原辅料制备而成：
对乙酰氨基酚5g、丙二醇50ml、PEG400 50ml、亚硫酸氢钠0.3g、注射用水加至500ml。
本发明提供了上述对乙酰氨基酚大输液的制备方法，它包括如下操作步骤：
(1)按照配比取原辅料；
(2)将对乙酰氨基酚加入约容剂总量30％的注射用水中，再加入丙二醇、PEG400、亚硫酸氢钠混合后超声使溶解完全，调节pH 4.5～6.5，加入注射用水至全量，多次过滤，测定含量和pH合格后灌封，116℃、40min热压灭菌。
本发明提供了上述对乙酰氨基酚大输液在制备解热镇痛抗炎药中的用途。
本发明制备的对乙酰氨基酚大输液，显著提高了对乙酰氨基酚在水中的溶解性，明显增加了药物的利用率；同时，本发明大输液稳定性良好，有利于药品的存放，为临床用药提供了新的选择。
附图说明
图1专利样品1/T-lgVi回归曲线
图2本发明样品1/T-lgVi回归曲线
以下通过具体实施方式对本发明作进一步的详细描述，但并不限制本发明，本领域技术人员根据本发明作出的各种改变和替换，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。
具体实施方式
实施例1本发明大输液的制备
处方组成
对乙酰氨基酚5g、丙二醇50ml、PEG400 50ml、亚硫酸氢钠0.1g、注射用水加至500ml。
制备工艺
(1)按照配比取原辅料；
(2)将对乙酰氨基酚加入约容剂总量30％的注射用水中，再加入丙二醇、PEG400、亚硫酸氢钠混合后超声使溶解完全，调节pH 4.5～6.5，加入注射用水至全量，多次过滤，测定含量和pH合格后灌封，116℃、40min热压灭菌。
实施例2本发明大输液的制备
处方组成
对乙酰氨基酚5g、丙二醇50ml、PEG400 50ml、亚硫酸氢钠0.3g、注射用水加至500ml。
制备工艺
(1)按照配比取原辅料；
(2)将对乙酰氨基酚加入约容剂总量30％的注射用水中，再加入丙二醇、PEG400、亚硫酸氢钠混合后超声使溶解完全，调节pH 4.5～6.5，加入注射用水至全量，多次过滤，测定含量和pH合格后灌封，116℃、40min热压灭菌。
实施例3本发明大输液的制备
处方组成
对乙酰氨基酚5g、丙二醇50ml、PEG400 50ml、亚硫酸氢钠0.5g、注射用水加至500ml。
制备工艺
(1)按照配比取原辅料；
(2)将对乙酰氨基酚加入约容剂总量30％的注射用水中，再加入丙二醇、PEG400、亚硫酸氢钠混合后超声使溶解完全，调节pH 4.5～6.5，加入注射用水至全量，多次过滤，测定含量和pH合格后灌封，116℃、40min热压灭菌。
实施例4本发明大输液的制备
处方组成
对乙酰氨基酚5g、丙二醇150ml、PEG400 150ml、亚硫酸氢钠0.5g、注射用水加至500ml。
制备工艺
(1)按照配比取原辅料；
(2)将对乙酰氨基酚加入约容剂总量30％的注射用水中，再加入丙二醇、PEG400、亚硫酸氢钠混合后超声使溶解完全，调节pH 4.5～6.5，加入注射用水至全量，多次过滤，测定含量和pH合格后灌封，116℃、40min热压灭菌。
实施例5本发明大输液的制备
处方组成
对乙酰氨基酚5g、丙二醇100ml、PEG400 100ml、亚硫酸氢钠0.3g、注射用水加至500ml。
制备工艺
(1)按照配比取原辅料；
(2)将对乙酰氨基酚加入约容剂总量30％的注射用水中，再加入丙二醇、PEG400、亚硫酸氢钠混合后超声使溶解完全，调节pH 4.5～6.5，加入注射用水至全量，多次过滤，测定含量和pH合格后灌封，116℃、40min热压灭菌。
以下通过具体实验证明本发明的有益效果。
实验例1本发明大输液的溶剂筛选
1.实验材料：对乙酰氨基酚、丙二醇、PEG400、注射用水。
2.实验方法：制备工艺参照实施例1(此过程不加入抗氧化剂)。
3.实验结果：不同溶剂配比对药物溶解情况考察，结果见表1。
表1对乙酰氨基酚大输液溶剂的筛选表
备注：++表示结晶较多，+表示微量结晶，—表示溶液澄清，无结晶
结果表明，本发明通过对溶剂配比的考察，得到了较为优良的溶剂，促进了药物的溶解，其中溶剂3、9-12、14、16-23都符合溶剂要求，综合考虑溶剂用量以及经济实用，最终选择溶剂20作为最终溶剂，即丙二醇：PEG400：水＝1:1:8。
实验例2本发明抗氧化剂及其用量的筛选
1.本发明抗氧化剂的初筛
1.1实验材料：对乙酰氨基酚、丙二醇、PEG400、亚硫酸氢钠、L-半胱氨酸盐酸盐、L-丙氨酸、硫脲、注射用水。
1.2实验方法：制备工艺参照实施例1。
1.3实验结果，见表2。
表2不同抗氧化剂对对乙酰氨基酚含量的影响考察
备注:由于加了抗氧化剂L-丙氨酸、硫脲的样品出现絮状漂浮物，因此后续没有继续检测其含量。
结果表明，本发明加入的抗氧化剂亚硫酸氢钠和L-半胱氨酸盐酸盐对药物含量变化影响相对较小，确定以亚硫酸氢钠和L-半胱氨酸盐酸盐作为适合的抗氧化剂进行进一步筛选。
2.本发明抗氧化剂的细筛
2.1实验材料：对乙酰氨基酚、丙二醇、PEG400、亚硫酸氢钠、L-半胱氨酸
盐酸盐、注射用水。
2.2实验方法：制备工艺参照实施例1。
2.3实验结果：
2.3.1不同抗氧化剂在高温光照条件下对药物含量的影响考察，结果见表3。
表3两种抗氧剂在高温、光照对乙酰氨条件下对对乙酰氨基酚含量影响考察
备注：1代表亚硫酸氢钠，2代表L-半胱氨酸盐酸盐，a、b、c分别代表抗氧剂的含量为：0.02％，0.06％，0.1％，y代表原料药(不加抗氧剂)。
由表3可以得出，25℃光照条件下，亚硫酸氢钠效果明显优于L-半胱氨酸盐酸盐；在60℃高温条件下，亚硫酸氢钠抗氧效果和L-半胱氨酸盐酸盐差异不大；25℃光照和60℃高温条件下没有加入抗氧剂的原料药含量变化明显，出于经济等因素考虑，故确定抗氧剂为亚硫酸氢钠。
以下按照专利(200710056801.X)处方抗氧化剂用量(0.2％)制备的样品简称：专利样品。
3.本发明抗氧化剂的含量筛选并与专利样品对比
3.1实验材料：对乙酰氨基酚、丙二醇、PEG400、亚硫酸氢钠、注射用水。
3.2实验方法制备工艺参照实施例1。
3.3实验结果：不同含量的抗氧化剂在不同条件下对药物含量的影响考察，结果见表4。
表4不同含量亚硫酸氢钠在不同条件下对对乙酰氨基酚含量影响考察
备注：1、2、3分别代表加入亚硫酸氢钠的量为：0.02％，0.06％，0.1％；4代表按专利处方加入亚硫酸氢钠的量为：0.2％。
结果表明，加入0.06％的亚硫酸氢钠的药物含量变化最小，故确定抗氧剂为0.06％的亚硫酸氢钠。专利样品抗氧剂的用量为本发明抗氧剂用量的2-10倍，但其抗氧效果没有本发明好。
实验例3本发明样品有效期预测并与专利样品对比
利用初均速法预测专利处方和本发明处方的有效期。不同温度下的初均速可根据：Vi＝(C。一Ci)/ti求出；其中：c0为初始浓度；ci为经t时间加温分解后的药物浓度；t为药物加温的持续时间，专利样品有效期预测见表5，本发明有效期预测见表6。
表5专利样品初均速法预测专利有效期实验数据处理结果
用lgVi对1/T进行回归，得回归方程(见图1)为lgVi＝(-4325.7)X1/T+9.6181，r＝0.9919，由上述计算活化能：
E＝-(-4325.7*2.303*8.319)＝82.88(KJ/mol)；将T25℃＝298K,带入回归方程可得：推算室温贮存期t0.9≈0.9年。
表6本发明样品初均速法预测本发明处方有效期实验数据处理结果
用lgVi对1/T进行回归，得回归方程(见图2)为lgVi＝(-4541.7)X1/T+10.213，r＝0.9997，由上述计算活化能：
E＝-(-4541.7*2.303*8.319)＝87.01(KJ/mol)；将T25℃＝298K,带入回归方程可得：推算室温贮存期t0.9≈1.2年。
实施例4稳定性试验考察综合结果，见表7。
表7稳定性考察结果汇总
备注：B、Y、Z分别代表加入0.06％的亚硫酸氢钠的本发明样品、未加抗氧剂的原料药及专利样品。
结果表明，本发明样品较之未加抗氧剂的原料药及专利样品，在高温加速实验中对乙酰氨基酚含量变化最小，小于5％，表明本发明样品的稳定性最好。
综上，经过试验筛选，本发明对乙酰氨基酚大输液最佳的混合溶剂为PEG400：丙二醇：水＝1:1:8，最佳抗氧化剂及含量为0.06％的亚硫酸氢钠。应用初均速法预测出本发明样品有效期为1.2年。
本发明制备的对乙酰氨基酚大输液，显著提高了对乙酰氨基酚在水中的溶解性，明显增加了药物的利用率；本发明抗氧化剂的用量较之专利样品的用量大大减少，不及专利样品用量的三分之一，抗氧效果却优于专利样品，说明本发明对乙酰氨基酚大输液工艺稳定性良好，样品质量可控，利于药品的存放，为临床用药提供了新的选择，具有广阔的市场前景。

Claims (7)

1.一种对乙酰氨基酚大输液，其特征在于：它是由如下配比的原辅料制备而成：
对乙酰氨基酚5g、丙二醇50～150ml、PEG40050～150ml、亚硫酸氢钠0 .1～0 .5g、注射用水加至500ml；
它包括如下操作步骤：
(1)按照配比取原辅料；
(2)将对乙酰氨基酚加入溶剂总量30％的注射用水中，再加入丙二醇、PEG400、亚硫酸氢钠混合后超声使溶解完全，调节pH 4 .5～6 .5，加入注射用水至全量，过滤，灌封，116℃、40min热压灭菌。
2.根据权利要求1所述的对乙酰氨基酚大输液，其特征在于：它是由如下配比的原辅料制备而成：
对乙酰氨基酚5g、丙二醇50ml、PEG40050～150ml、亚硫酸氢钠0 .1～0 .5g、注射用水加至500ml。
3.根据权利要求1或2所述的对乙酰氨基酚大输液，其特征在于：它是由如下配比的原辅料制备而成：
对乙酰氨基酚5g、丙二醇50ml、PEG40050ml、亚硫酸氢钠0 .1～0 .5g、注射用水加至500ml。
4.根据权利要求3所述的对乙酰氨基酚大输液，其特征在于：它是由如下配比的原辅料制备而成：
对乙酰氨基酚5g、丙二醇50ml、PEG40050ml、亚硫酸氢钠0 .1g、注射用水加至500ml；
或对乙酰氨基酚5g、丙二醇50ml、PEG40050ml、亚硫酸氢钠0 .3g、注射用水加至500ml；
或对乙酰氨基酚5g、丙二醇50ml、PEG40050ml、亚硫酸氢钠0 .5g、注射用水加至500ml。
5.根据权利要求4所述的对乙酰氨基酚大输液，其特征在于：它是由如下配比的原辅料制备而成：
对乙酰氨基酚5g、丙二醇50ml、PEG40050ml、亚硫酸氢钠0 .3g、注射用水加至500ml。
6.权利要求1～5任意一项所述的对乙酰氨基酚大输液的制备方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：
(1)按照配比取原辅料；
(2)将对乙酰氨基酚加入溶剂总量30％的注射用水中，再加入丙二醇、PEG400、亚硫酸氢钠混合后超声使溶解完全，调节pH 4 .5～6 .5，加入注射用水至全量，过滤，灌封，116℃、40min热压灭菌。
7.权利要求1～5任意一项所述的对乙酰氨基酚大输液在制备解热镇痛抗炎药中的用途。
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