DE69006236T2

DE69006236T2 - Stabilisierung von Polyprenylverbindungen.

Info

Publication number: DE69006236T2
Application number: DE69006236T
Authority: DE
Inventors: Masanori Kayano; Nobutaka Noda; Michiru Tanaka; Keizo Uesugi
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1989-03-17
Filing date: 1990-03-05
Publication date: 1994-07-07
Anticipated expiration: 2010-03-06
Also published as: NO178137C; NO901209D0; US5304381A; EP0387655A3; FI901046A0; EP0387655A2; EP0387655B1; DK0387655T3; ES2062133T3; KR900013957A; PH26952A; NO178137B; KR920005812B1; DE69006236D1; NO901209L; ATE100709T1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen einer stabilen Polyprenylverbindung enthaltenden Zusammensetzung. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Herstellen einer stabilen Polyprenylverbindung enthaltenden Zusammensetzung durch Zugeben eines Tocopherols, einer organischen Säure oder einer neutralen oder basischen Aminosäure.

[Stand der Technik]

Polyprenylverbindungen der allgemeinen Formel (1)
worin n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, wurden als Prodrugs für Indometacin entwickelt und haben nur eine schwache Toxizität und eine bemerkenswerte entzündungshemmende Wirkung.
Zahlreiche entzündungshemmende Mittel wie Steroidhormone, nichtsteroide Arzneimittel und antiphlogistische Enzymzubereitungen wurden entwickelt, und in letzterer Zeit wurden intensive Untersuchungen durchgeführt für die Entwicklung von nichtsteroiden entzündungshemmenden Mitteln. Diese schließen insbesondere saure Verbindungen wie Indolessigsäuren, z. B. Indometacin, Phenylessigsäureverbindungen, z. B. Ibuprofen, und Salicylsäureverbindungen, z. B. Aspirin und Salicylsäure, ein.
Es wurden jedoch verschiedene klinisch nachteilige Reaktionen wie gastrointestinale und renale Probleme, die durch die nichtsteroiden Verbindungen erzeugt werden, berichtet.
Indometacin, das eine typische Indolessigsäureverbindung ist, hat eine starke Wirkung unter den nichtsteroiden entzündungshemmenden Mitteln und wird häufig klinisch als ein Arzneimittel gegen Rheumatismus verwendet und dessen therapeutische Wirkung wird anerkannt. Wiederholte Verabreichung des Arzneimittels für einen langen Zeitraum, wie er für die Behandlung von Rheumatismus oder dergleichen notwendig ist, verursacht jedoch erhebliche Nebenwirkungen auf den Magen, das zentrale Nervensystem, die Nieren etc., und dadurch wird die praktische Anwendung davon behindert.
Da insbesondere die meisten Prenylverbindungen fettlöslich sind, werden sie auf ein Pulver mit einer großen Oberfläche adsorbiert, so daß sie für die Zubereitung eines Festproduktes für die orale Verabreichung geeignet sind. Sie werden insbesondere leicht oxidiert und verschlechern ihre Qualität.
Es wurde berichtet, da Indometacin, welches eine typische Indolessigsäureverbindung ist, im Neutralbereich verhältnismäßig stabil ist, wobei die N-Amidbindung einer Zersetzung im basischen Bereich zugängig ist [siehe Shigeru Goto et al., "Yakuzaigaku (Pharmacology)", 33 (3), 139 (1973) und A. Cipiciani et al., J. Pharm. Sciences, 72 (9), 1975 (1983)].
3,7,11,15-Tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenyl-1-(p-chlorobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetat (nachfolgend abgekürzt als Indometacin-farnesyl) der obigen allgemeinen Formel (1), das ein Prodrug für Indometacin darstellt, wurde als entzündungshemmendes Mittel mit einer verlängerten Wirkung und nur schwacher Nebenwirkung entwickelt (s. japanische Offenlegungsschrift 15940/1983).
Die durch die obige allgemeine Formel (1) dargestellten Polyprenylverbindungen sind fettlösliche Arzneimittel. Bei der Herstellung einer Zubereitung eines fettlöslichen Arzneimittels für die orale Verabreichung wird diese direkt in weiche Kapseln eingefüllt oder, alternativ, auf ein Pulver mit einer großen Oberfläche adsorbiert und dann in Hartkapseln eingefüllt.
Es ist bekannt, daß die Hülle der Weichkapseln nur eine nichtausreichende Löslichkeit haben, und daß sie im Laufe der Zeit zerstört wird. Weiterhin liegen Nachteile bei der Handhabung vor. Es wurde über eine Hülle der Weichkapsel berichtet, die hergestellt wurde durch Zugabe von Weinsäure oder Glycerin zu Gelatine als Hauptkomponente, um eine Stabilisierung der Kapsel zu erzielen (siehe japanische Patentveröffentlichung Nr. 48909/1982). Weiterhin wurde auch eine acylierte Gelatinehülle, hergestellt durch Acylieren einer Aminogruppe des Gelatinemoleküls mit einer organischen Säure, offenbart (siehe japanische Patentveröffentlichung Nr. 103316/1983). Jedoch zeigen viele der Weichkapseln Probleme hinsichtlich der Löslichkeit und der Beibehaltung der Qualität.
Unter Berücksichtigung dieses Sachverhaltes haben die Erfinder pharmazeutische Untersuchungen bei der Herstellung einer Zubereitung der Polyprenylverbindung der obigen allgemeinen Formel (1) mit einer Hartkapsel durchgeführt. Jedoch ist bei der Herstellung einer festen Zubereitung für die orale Verabreichung, enthaltend ein fettlösliches Arzneimittel wie die Polyprenylverbindung, das Zerfallen der Hartkapsel ein Problem bei deren pharmazeutischen Entwicklung.
Fettlösliche Arzneimittel wie die Polyprenylverbindungen werden mit Galle oder einem Triglycerid kombiniert unter Ausbildung eines komplexen Mizells, aus dem das Arzneimittel freigegeben wird und durch die Microvilli der kleinen Eingeweide in das Blut oder in die Lymphgefäße absorbiert wird.
Es wurde berichtet, daß es eine Beziehung zwischen der Dispergierfähigkeit eines Arzneimittels und der Absorption derselben besteht. Der Durchmesser der Teilchen eines Arzneimittels muß zur Bildung einer Dispersion verkleinert werden. Emulgierverfahren zum Dispergieren eines fettlöslichen Arzneimittels wie die Polyprenylverbindung in Wasser schließen ein Verfahren ein, bei dem ein oberflächenaktives Mittel, das in der Lage ist, ein Mizell mit einem stabilen Grenzflächenfilm, wie Polysorbate 80, zu bilden, und ein Verfahren, bei dem die Koaleszenz der Teilchen des fettloslichen Arzneimittels dadurch verhindert wird, daß man das Arzneimittel auf festen Teilchen, wie Siliziumdioxid, adsorbiert, oder indem man ein hydrophiles Kolloid, wie Methylcellulose, zur Bildung einer Emulsion zugibt.
Es ist bekannt, daß eine Seitenkette mit einer Doppelbindung leicht oxidiert werden kann, und die Erfinder haben gefunden, daß man eine stabile Zusammensetzung erhalten kann, indem man wenigstens eine Verbindung, ausgewählt aus Tocopherolen und speziellen organischen Säuren, zu der Polyprenylverbindung gibt. Auf der Basis dieser Feststellung beruht die Erfindung.
Nach den pharmazeutischen Untersuchungen haben die Erfinder gefunden, daß die Zerfallbarkeit von harten Kapseln verbessert werden kann, indem man eine neutrale oder basische Aminosäure zu einer Polyprenylverbindung gibt.
Die Erfinder haben Untersuchungen angestellt, bei denen ein hydrophiles Kolloid wie Siliziumdioxid zur Verbesserung der Dispergierfähigkeit der Polyprenylverbindung verwendet wurde.
Die Polyprenylverbindung wurde in eine harte Kapsel eingefüllt und deren Zerfallbarkeit wurde untersucht, wobei festgestellt wurde, daß zwar die äußere Wandung der Kapsel sich auflöste, die innere Wandung jedoch in einer Gelform verblieb und das Phänomen eines nichtausreichenden Zerfalls ergab. Es wurde festgestellt, daß die Gelatine in der Kapselhülle mit der Polyprenylverbindung unter Unlöslichwerden der Hülle reagiert.
Man nimmt an, daß die Amin- oder Carbonylverbindung, die in dem Gelatinemolekül in der Kapselhülle vorliegt, mit den in der Polyprenylverbindung enthaltenen Verunreinigungen oder mit sauren Zersetzungsprodukten reagiert.
Deshalb muß die Amin- oder Carbonylverbindung in den Gelatinemolekülen inaktiviert werden und ebenso die Verunreinigungen, die in der Polyprenylverbindung enthalten sind.
Die Erfinder haben gefunden, daß Substanzen, die die obigen Nachteile bewirken, inaktiviert werden können, indem man eine neutrale oder basische Aminosäure in die Polyprenylverbindung inkorporiert. Auf der Basis dieser Feststellung wurde die vorliegende Erfindung vollendet.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Stabilisieren einer Polyprenylverbindung der allgemeinen Formel (1)
worin n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, umfassend die Stufe, daß man 1 Gew.-Teil der Polyprenylverbindung mit wenigstens einem Stabilisierungsmittel, ausgewählt
- aus dl-alpha-Tocopherol, d-alpha-Tocopherol und einem natürlichen Tocopherol in einer Menge von 0,001 bis 0,01 Gew.-Teil,
- Zitronensäure und Weinsaure in einer Menge von 0,0005 bis 0,004 Gew.-Teilen und
- einer neutralen oder basischen Aminosäure in einer Menge von 0,1 bis 2,0 Gew.-%, bezogen auf die Polyprenylverbindung.
Die am meisten bevorzugte Polyprenylverbindung ist 3,7,11,15-Tetramethyl-2,6,10,14-hexadecaltetraenyl-1-(p-chlorobenzoyl)-2-methyl-5-methoxy- 3-indolylacetat oder Indometacin-farnesyl ist.
Die Erfindung stellt weiterin (1) eine stabilisierte Zusammensetzung zur Verfügung, die nach dem vorher angegebenen Verfahren erhalten wurde, (2) Hartkapseln, umfassend eine Hülle und die stabilisierte Zusammensetzung, eingekapselt in der Hülle, erhalten nach der vorher angegebenen Verfahrensweise, wobei das Stabilisierungsmittel ausgewählt ist aus einer neutralen Aminosäure und einer basischen Aminosäure, (3) eine pharmakologische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge der die oben angegebenen Polyprenylverbindung und eine wirksame Menge des, wie oben angegeben, Stabilisierungsmittels und (4) eine pharmakologische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge der Polyprenylverbindung, wie oben angegeben, eine wirksame Menge des Stabilisierungsmittels, wie oben angegeben, und einen pharmakologisch annehmbaren Träger.
Die Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von pharmakologischen Hartkapseln zur Verfügung, umfassend die Stufen, daß man die Polyprenylverbindung gemäß der obigen Definition mit einem Stabilisierungsmittel ausgewählt aus einer neutralen Aminosäure und einer basischen Aminosäure vermischt und die erhaltene Mischung einkapselt.
Die vorliegende Erfindung stellt somit ein Verfahren zur Verfügung zur Herstellung einer stabilen, Polyprenylverbindung enthaltenden Zusammensetzung und ist dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens eine Verbindung, ausgewählt aus dl-alpha-Tocoperhol, d-alpha-Tocopherol, einem natürlichen Tocopherol, Zitronensäure und Weinsäure, zu einer Polyprenyl verbindung der obigen allgemeinen Formel (1) gegeben wird.
Unter den durch die obige allgemeine Formel (1) dargestellten Verbindungen ist eine Verbindung, die eine bemerkenswerte pharmakologische Wirkung hat, 3,7,11,15-Tetramethyl-2,6,10,14-hexadecaltetraenyl-1-(p- chlorobenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetat (nachfolgend als Indometacin-farnesyl abgekürzt) der folgenden Formel (2)
Die Menge der verwendeten Tocopherolverbindung beträgt 0,001 bis 0,01 Gew.-Teile pro Gew.-Teil der Polyprenylverbindung der obigen allgemeinen Formel (1). Liegt die Menge des Tocopherols unterhalb dieses Bereiches, dann ist die Wirkung nicht ausreichend und andererseits, wenn der obige Bereich überschritten wird, dann wird eine sichtbare Verfärbung verursacht.
Die Menge der Zitronensäure und/oder Weinsäure, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist 0,0005 bis 0,004 Gew.-Teile, vorzugsweise 0,001 bis 0,002 Gew.-Teile pro Gew.-Teil der Polyprenylverbindung der obigen allgemeinen Formel (1).
Bei der vorliegenden Erfindung kann auch eine Mischung der Tocopherolverbindung mit Zitronensäure und/oder Weinsäure verwendet werden. Eine besonders gute Stabilisierung kann man erzielen, wenn das Gewichtsverhältnis von Tocopherol zu Weinsäure 1:1 ist.
Die vorliegende Erfindung stellt somit ein Verfahren zur Herstellung einer Hartkapsel zur Verfügung, enthaltend eine Polyprenylverbindung der obigen allgemeinen Formel (1) und ist dadurch gekennzeichnet, daß eine neutrale oder basische Aminosäure darin inkorporiert wird.
Die bei der vorliegenden Erfindung verwendeten Aminosäuren schließen neutrale Aminosäuren wie Glycin, Alanin, Valin und Leucin ein, und basische Aminosäuren wie Arginin. Hinsichtlich der Löslichkeit und Stabilität der Aminosäuren werden Glycin, Alanin und Valin bevorzugt.
Die Menge der bei der vorliegenden Erfindung verwendeten neutralen oder basischen Aminosaure ist vorzugsweise 0,1 bis 2,0 Gew.-%, bezogen auf die Polyprenylverbindung. Da Verunreinigungen, die in der Polyprenylverbindung enthalten sind, und Zersetzungsprodukte davon das Unlöslichwerden der Kapselhülle bewirken können, werden vorzugsweise 0,3 Gew.-% oder mehr der neutralen oder basischen Aminosäure verwendet, um das Unlöslichwerden der Hülle zu inhibieren, wenn 1,0 Gew.-% oder mehr der Verunreinigung oder der Zersetzungsprodukte darin enthalten sind.
Ein hydrophiles Kolloid, Antioxidans und/oder Schmiermittel, wie es üblicherweise bei der Herstellung der bekannten Hartkapseln verwendet wird, kann zusätzlich zu den vorerwähnten unabdingbaren Komponenten der vorliegenden Erfindung zugegeben werden.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen:
Fig. 1 ist eine graphische Darstellung und zeigt die Ergebnisse, die im Versuchsbeispiel 1 erhalten wurden und Fig. 2 ist eine graphische Darstellung und zeigt die Ergebnisse, die im Versuchsbeispiel 2 erhalten wurden.
Die nachfolgenden Versuchsbeispiele beschreiben weiterhin die Wirkung der vorliegenden Erfindung. In diesen Beispielen sind, wenn nicht anders angegeben, die Prozente auf das Gewicht bezogen.

Versuchsbeispiel 1

Wirkung der Zugabe von Tocopherol:

0,1 bis 1,0 % (0,015, 0,03, 0,06, 0,09, 0,12 oder 0,15 g) natürliches Tocopherol wurden zu 15,0 g Indometacin-farnesyl bei 60ºC gegeben unter Erhalt einer Lösung. Eine Mischung von 8,92 g Siliziumdioxidhydrat mit 0,5 g Methylcellulose wurde zu der Lösung gegeben, und die Mischung wurde geknetet. Dann wurde eine Lösung von 1 g Macrogol 6000 (Handelsmarke) und 0,08 g Glycin in Wasser dazugegeben, und die Mischung wurde geknetet, granuliert und 10 h bei 60ºC getrocknet.
Nach dem Trocknen wurden die Granulate auf einen Durchmesser von 1000 um eingestellt. 1,1 g Carplex (Handelsmarke), 0,25 g Avicel (Handelsmarke), 0,1 g Aerosil (Handelsmarke) und 0,5 g Talkum wurden als Schmiermittel etc. zugegeben, und die Mischung wurde in eine Hartkapsel gefüllt.
Das gleiche Verfahren, wie oben beschrieben, wurde wiederholt, wobei jedoch kein natürliches Tocopherol verwendet wurde.
Die erhaltenen Hartkapseln wurden 1 Monat bei 60ºC gelagert, und dann wurde die Menge von Indometacin-farnesyl bestimmt, um die Stabilisierungswirkung von Tocopherol zu bewerten.
Die Ergebnisse werden in Fig. 1 gezeigt.
Aus Fig. 1 wird deutlich, daß bei Zugabe von 0,1 % oder mehr, bezogen auf Indometacin-farnesyl, von natürlichem Tocopherol die Stabilisierungswirkung erzielt wird.

Versuchsbeispiel 2

Stabilisierungswirkung von Weinsäure:

15 g Indometacin-farnesyl wurden bei 60ºC geschmolzen. Eine Mischung von 8,92 g Siliziumdioxidhydrat mit 0,5 g Methylcellulose wurde dazugegeben, und die Mischung wurde geknetet. Getrennt davon wurden 1 g Macrogol 6000 (Handelsmarke), 0,08 g Glycin und 0,05 bis 0,4 %, bezogen auf Indometacin-farnesyl, d. h. 0,008, 0,0015, 0,003, 0,0045 oder 0,006 g Weinsäure in Wasser gelöst und zu der obigen Mischung gegeben, und die erhaltene Mischung wurde geknetet, granuliert und 10 h bei 60ºC getrocknet.
Nach dem Trocknen wurden die Granulate auf eine Größe von 1000 um eingestellt. 1,1 g Carplex (Handelsmarke), 0,25 g Avicel (Handelsmarke), 0,1 g Aerosil (Handelsmarke) und 0,5 g Talkum wurden als Schmiermittel und dergleichen zugegeben, und die Mischung wurde in eine Hartkapsel gefüllt.
Das gleiche Verfahren wurde wiederholt, jedoch ohne Verwendung von Weinsäure.
Die so erhaltenen Hartkapseln wurden 1 Monat bei 55ºC gelagert, und dann wurde die Menge, bezogen auf Indometacin-farnesyl, eines Produktes, das sich durch die Eliminierung der Benzoylgruppe aus dem Indometacin- farnesyl bildete, bestimmt, um die Stabilisierungswirkung der Weinsäure zu werten.
Die Ergebnisse werden in Fig. 2 gezeigt.
Aus Fig. 2 wird deutlich, daß bei Verwendung von 0,05 %, bezogen auf Indometacin-farnesyl, oder mehr von Weinsäure die Eliminierung der Benzoylgruppe aus dem aktiven Bestandteil inhibiert wird und eine Stabilisierungswirkung erfolgt.

Versuchsbeispiel 3

Synergistische Stabilisierungswirkung von Tocopherol und Weinsäure:

Natürliches Tocopherol und Weinsäure in einem Gewichtsverhältnis von 1:1, 1:2, 1:5 oder 1:11, wie in Tabelle 1 angegeben, wurden zu 15 g Indometacin-farnesyl gegeben, und die Mischung wurde bei 60ºC geschmolzen. Eine Mischung aus 8,92 g Siliziumdioxidhydrat mit 0,5 g Methylcellulose wurde zugegeben und das Ganze wurde verknetet.
Eine Lösung von 1 g Macrogol 6000 (Handelsmarke) und 0,08 g Glycin in Wasser wurde zu der Mischung gegeben, und die erhaltene Mischung wurde zusammen verknetet, granuliert und 10 h bei 60ºC getrocknet. Nach dem Trocknen wurden die Granulate auf einen Durchmesser von 100 um eingestellt. 1,1 g Carplex (Handelsmarke), 0,25 g Avicel (Handelsmarke), 0,1 g Aerosil (Handelsmarke) und 0,5 g Talkum wurden als Schmiermittel etc. zugegeben, und das Ganze wurde verknetet.
Die Mischung wurde in eine Hartkapsel gefüllt.
Die so erhaltenen Hartkapseln wurden 13 Tage bei 55ºC gelagert, und die Menge des debenzoylierten Produktes und weitere Zersetzungsprodukte wurden bestimmt, um die synergistische Stabilisierungswirkung von Tocopherol und Weinsäure zu bewerten.
Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 Synergistische Stabilisierungswirkung von Tocopherol und Weinsäure Menge (%) *1 Tocopherol Weinsäure Menge an Zersetzungsprodukt (%) *2 Debenzoylierte Verbindung Andere Zersetzungsprodukte

Anmerkung:

*1: Gew.-%, bezogen auf Indometacin-farnesyl
*2: Gew.-%, bezogen auf alle Produkte
Aus Tabelle 1 wird deutlich, daß eine besonders wirksame Stabilisierungswirkung erzielt wird, wenn das Verhältnis von Tocopherol zu Weinsäure 1:1 ist.

[Beispiele]

Die folgenden Beispiele beschreiben weiterhin das bei der Herstellung von harten Kapseln angewendete erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

0,25 g natürliches Tocopherol wurden zu 150 g Indometacin-farnesyl gegeben und die Mischung wurde unter Ausbildung einer Lösung auf 60ºC erhitzt. Eine Mischung aus 89,2 g Siliziumdioxidhydrat mit 5,0 g Methylcellulose wurde dazugegeben, und das Ganze wurde verknetet.
Eine Lösung aus 10 g Marcrogol 6000 (Handelsmarke) undn 0,8 g Glycin in Wasser wurden zu der Mischung gegeben, und die erhaltene Mischung wurde zusammen verknetet, granuliert und 10 h bei 60ºC getrocknet.
Nach dem Trocknen wurden die Granulate auf einen Durchmesser von 100 um eingestellt. 11 g Carplex (Handelsmarke), 2,5 g Avicel (Handelsmarke), 1,0 g Aerosil (Handelsmarke) und 5,0 g Talkum wurden als Schmiermittel etc. zugegeben, und das Ganze wurde vermischt.
Die Mischung wurde in eine Hartkapsel eingefüllt.

Beispiel 2

0,16 g natürliches Tocopherol wurden zu 100 g Indometacin-farnesyl bei 60ºC gegeben unter Erhalt einer Lösung. Eine Mischung aus 67,95 g Siliziumdioxidhydrat mit 3,3 g Methylcellulose wurde zugegeben, und das Ganze wurde verknetet.
Eine Lösung von 6,6 g Macrogol 6000 (Handelsrnarke) und 0,53 g Glycin in Wasser wurde zu der Mischung gegeben, und die erhaltene Mischung wurde verknetet, granuliert und 10 g bei 60ºC getrocknet.
Nach dem Trocknen wurden die Granulate auf einen Durchmesser von 1000 um eingestellt. 8 g Carplex (Handelsmarke), 1,5 g Avicel (Handelsmarke), 0,7 g Aerosil (Handelsmarke) und 3,5 g Talkum wurden als Schmiermittel etc. zugegeben, und das Ganze wurde vermischt.
Die Mischung wurde in eine Hartkapsel gefüllt.

Versuchsbeispiel 4: Untersuchung der Arten der Aminosäuren

Methode:

67,8 mg Siliziumdioxidhydrat (Siloid 244 (Handelsmarke)) wurden zu 5,0 mg Metnylcellulose (Methocel 25 (Handelsmarke)) gegeben und gut vermischt. 86,7 mg Indometacin-farnesyl und 0,2 mg dl-alpha-Tocopherol wurden als Antioxidans zur Bewirkung der Adsorption zugegeben.
1 mg Aminosäure wurde zu Polyethylenglykol (PEG 6000) gegeben, und dann wurde Wasser dazugegeben unter Ausbildung einer Lösung, die zu der vorher erhaltenen Mischung gegeben wurde. Die erhaltene Mischung wurde granuliert und in üblicher Weise getrocknet. Die Granulate wurden auf einen vorbestimmten Durchmesser eingestellt. Sie wurden in eine Hartkapsel unter Erhalt einer Probe gefüllt.
Asparaginsäure und Glutaminsäure wurden als saure Aminosäuren verwendet und Glycin und Leucin wurden als neutrale Aminosäuren verwendet, während Arginin als basische Aminosäure verwendet wurde.
Die aminosäurehaltige Kapsel wurde in einem Glasfläschchen bei 55ºC während 5 Tage und 15 Tage gehalten, um die Auflösung der Kapselwand zu bestimmen.

Ergebnisse:

Der Inhalt des Glasfläschchens wurde herausgenommen, und die Kapsel wurde in der ersten Lösung gemäß The Pharmacopoeia of Japan bei 37ºC während 5 min gerührt, um das Ausmaß der Auflösung der Kapsel zu untersuchen. Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2 Saure Aminosäure Neutrale Aminosäure Basische Aminosäure Keine Aminosäure Asparaginsäure Glutamin Glycin Leucin Arginin

Anmerkung:

Das Maß der Auflösung wurde auf Basis der folgenden Kriterien bewertet:
++: Die Hülle war nicht aufgelöst (sie behielt die Filmform bei).
+ : Die Hülle war nicht aufgelöst (sie blieb in Filamentform erhalten).
- : Die Hülle war aufgelöst.
Aus Tabelle 2 geht hervor, daß weder neutrale noch basische Aminosäuren die Kapseln insolubilisieren.

Versuchsbeispiel 5: Untersuchung der Menge an Glycin

Methode:

67,8 mg Siliziumdioxidhydrat wurden zu 5,0 mg Methylcellulose gegeben und gründlich vermischt. 86,7 mg Indometacin-farnesyl, enthaltend 0,07, 0,36, 1,06 oder 2,05 % Verunreinigungen wurden zugegeben und dann wurden 0,2 mg dl-Tocopherol als Oxidans zur Bewirkung der Adsorption zugegeben.
0,1, 0,3, 1,0 oder 2,0 mg/C an Glycin wurden zu Polyethylenglykol gegeben, und dann wurde Wasser zugegeben, wobei man unter Erhitzen eine Lösung erhielt, die dann zu der oben erwähnten Mischung gegeben wurde. Die erhaltene Mischung wurde granuliert, und die Granulate wurden in üblicher Weise getrocknet. Die Granulate wurden zu einer Größe mit einem vorbestimmten Durchmesser eingestellt und dann in eine Hartkapsel unter Erhalt einer Probe gefüllt.
Die in der Hartkapsel enthaltenen Verunreinigungen und Glycin wurden bei 55ºC oder 40ºC und einer relativen Feuchte von 75 % l Monat gehalten, um die Auflösung der Kapselwandung zu untersuchen.

Ergebnisse:

Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3 Löslichkeit der Kapselwand nach einem strengen Test, der bei 55ºC oder 40ºC bei einer relativen Feuchte von 75 % während 1 Monats durchgeführt wurde. Verunreinigungsgehalt Behandlungsweise Glycin

Anmerkung:

Die Kriterion für die Löslichkeit waren die gleichen wie diejenigen von Tabelle 1.
RF = Relative Feuchte
Aus Tabelle 3 wird deutlich, daß dann, wenn der Verunreinigungsgehalt des Indometacin-farnesyls 1,0 % oder weniger beträgt, die Insolubilisierung der Kapselwandung mit 0,3 mg/C Glycin inhibiert werden kann.

[Beispiele]

Das nachfolgende Beispiel beschreibt weiterhin die vorliegende Erfindung ohne sie zu beschränken.

Beispiel 3

0,32 g natürliches Tocopherol wurden zu 200 g Indometacin-farnesyl gegeben, wobei man bei 60ºC eine Losung erhielt. Eine Mischung aus 135,9 g Siliziumdioxidhydrat mit 6,5 g Methylcellulose wurde zu der Lösung gegeben, und das Ganze wurde verknetet.
Eine Lösung aus 13,2 g Macrogol 6000 (Handelsmarke), 1,06 g Glycin und 0,32 g Weinsäure in Wasser wurden zu der Mischung gegeben. Dann wurde verknetet und granuliert, und das erhaltene Granulat wurde 10 h bei 60ºC getrocknet.
Nach Beendigung des Trocknens wurde das Granulat auf eine solche Größe eingestellt, daß der Durchmesser der Teilchen 1000 um betrug, und dazu wurden 1,5 g Carplex (Handelsmarke), 3,0 g Avicel (Handelsmarke), 1,5 g Aerosil (Handelsmarke) und 0,6 g Talkum als Schmiermittel etc. gegeben.
Die erhaltene Mischung wurde in eine Hartkapsel gefüllt.

Claims

1. Verfahren zum Stabilisieren einer Polyprenylverbindung der Formel (1)

worin n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, umfassend die Stufe, daß man 1 Gew.-Teil der Polyprenylverbindung mit wenigstens einem Stabilisierungsmittel, ausgewählt

- aus dl-alpha-Tocopherol, d-alpha-Tocopherol und einem natürlichen Tocopherol in einer Menge von 0,001 bis 0,01 Gew.-Teil,

- Zitronensäure und Weinsäure in einer Menge von 0,0005 bis 0,004 Gew.-Teilen und

- einer neutralen oder basischen Aminosäure in einer Menge von 0,1 bis 2,0 Gew.-%, bezogen auf die Polyprenylverbindung, vermischt.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem die Polyprenylverbindung 3,7,11,15-Tetramethyl-2,6,10,14-hexadecaltetraenyl-1-(p-chlorobenzoyl)-2- methyl-5-methoxy-3-indolylacetat oder Indometacin-farnesyl ist.

3. Stabilisierte Zusammensetzung, erhalten nach dem Verfahren gemäß Anspruch 1.

4. Stabilisierte Zusammensetzung, erhalten nach dem Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem das Stabilisierungsmittel ausgewählt ist aus dl-alpha-Tocopherol, dl-alpha-Tocopherol, natürlichem Tocopherol, Zitronensäure und Weinsäure.

5. Stabilisierte Zusammensetzung, erhalten nach dem Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem das Stabilisierungsmittel ausgewählt ist aus einer neutralen Aminosäure und einer basischen Aminosäure.

6. Hartkapseln, umfassend eine Hülle und, eingekapselt in die Hülle die stabilisierte Zusammensetzung, erhalten nach dem Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das Stabilisierungsmittel ausgewählt ist aus einer neutralen Aminosäure und einer basischen Aminosäure.

7. Verfahren zur Herstellung von pharmakologischen Hartkapseln, umfassend die Stufen, daß die Polyprenylverbindung, wie sie in Anspruch 1 angegeben ist, mit einem Stabilisierungsmittel ausgewählt aus einer neutralen Aminosäure und einer basischen Aminosäure vermischt und die erhaltene Mischung einkapselt.

8. Pharmakologische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge der Polyprenylverbindung gemäß. der Definition in Anspruch 1 und eine wirksame Menge des Stabilisierungsmittels gemäß der Definition in Anspruch 1.

9. Pharmakologische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge der Polyprenylverbindung gemäß der Definition in Anspruch 1, eine wirksame Menge des Stabilisierungsmittels gemäß der Definition in Anspruch 1 und einen pharmakologisch annehmbaren Träger.