NO178137B - Fremgangsmåte for fremstilling av et polyprenylholdig farmasöytisk preparat i form av harde kapsler - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av et polyprenylholdig farmasöytisk preparat i form av harde kapsler Download PDFInfo
- Publication number
- NO178137B NO178137B NO901209A NO901209A NO178137B NO 178137 B NO178137 B NO 178137B NO 901209 A NO901209 A NO 901209A NO 901209 A NO901209 A NO 901209A NO 178137 B NO178137 B NO 178137B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- tocopherol
- added
- mixture
- polyprenyl
- weight
- Prior art date
Links
- 125000001185 polyprenyl group Polymers 0.000 title claims abstract description 27
- 229920001550 polyprenyl Polymers 0.000 title claims abstract description 24
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 title claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims abstract description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims abstract description 26
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 claims abstract description 25
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims abstract description 24
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 claims abstract description 23
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 37
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 16
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 14
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 claims description 3
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011627 DL-alpha-tocopherol Substances 0.000 claims description 2
- 235000001815 DL-alpha-tocopherol Nutrition 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 claims 2
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 claims 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 claims 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 abstract description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 18
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 11
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 9
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 9
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LRCFXGAMWKDGLA-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;hydrate Chemical compound O.O=[Si]=O LRCFXGAMWKDGLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 7
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 6
- -1 indoleacetic acids Chemical class 0.000 description 6
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 6
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 6
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 6
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N Indole-3-acetic acid Natural products C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000003617 indole-3-acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- QOPBEBWGSGFROG-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-2-yl)acetic acid Chemical class C1=CC=C2NC(CC(=O)O)=CC2=C1 QOPBEBWGSGFROG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical group C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 229940079919 digestives enzyme preparation Drugs 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000110 microvilli Anatomy 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003611 tocopherol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat i form av harde kapsler. Oppfinnelsen vedrører således en fremgangsmåte for fremstilling av et polyprenylholdig preparat ved tilsetning av et tokoferol, en syre og en nøytral eller basisk aminosyre.
Disse og andre trekk ved oppfinnelsenfremgår av patentkravene.
Polyprenylforbindelser med den generelle formel (1):
hvori n er et helt tall fra 1 til 3, ble utviklet som medisin-forløpere for Indometacin og har liten toksisitet og en utmerket ant i inflammatorisk virkning.
Forskjellige antiinflammatoriske midler som steroidhormoner, ikke-steroidholdige medikamenter og antiflogistiske enzym-preparater er utviklet og det er nylig utført omfattende undersøkelser for å utvikle ikke-steroidholdige antiinflammatoriske midler. De omfatter særlig sure forbindelser som indoleddiksyrer, f.eks. Indometacin, fenyleddiksyreforbin-delser, f.eks. Ibuprofen, og salicylsyreforbindelser, f.eks. aspirin og salicylsyre.
Forskjellige kliniske bivirkninger som problemer i mage- og tarmkanalen forårsaket av de ikke-steroidholdige forbindelser er rapportert.
Indometacin som er en typisk indoleddiksyreforbindelse og som er en sterkt virkende forbindelse blant de ikke-steroidholdige antiinflammatoriske midler anvendes ofte klinisk for behandling av reumatisme og dens terapeutiske virkning er anerkjent. Gjentatt tilførsel av medisinen i en lengre tidsperiode er nødvendig for behandling av reumatisme eller lignende og gir alvorlige bivirkninger til magen, sentralnervesystemet, nyrene osv., og hindrer derved praktisk anvendelse av nevnte medisin.
Da de fleste av prenylforbindelsene er fettoppløselige, adsorberes de på et pulver med et stort overflateområde som er passende for fremstilling av et fast produkt for oral til-førsel._ De kan derfor lett oksyderes og kvaliteten forringes.
Det er rapportert at Indometacin som er en typisk indoleddiksyreforbindelse er relativt stabil i et nøytralt miljø, idet N-amidbindingen har en tendens til å spaltes i et basisk miljø [se Shigeru Goto et al, Yakuzaigaku (Pharmacology), 3 3 (3), 139 (1973) og A. Cipiciani et al, J. Pharm. Science, 72 (9), 1975 (1983)].
3,7,11,15-tetrametyl-2,6,10,14-heksadekatetraenyl-l- (p-klorbenzoyl)-2-metyl-5-metoksy-3-indolylacetat (heretter omtalt som Indometacin-farnesyl) med ovennevnte generelle formel (1) som er en medisinforløper for Indometacin ble utviklet som et antiinflammatorisk middel med forlenget virkning og kun små bivirkninger (se japansk patent nr. 15940/1983) .
Polyprenylforbindelsene med ovennevnte generelle formel (1) er fettoppløselige forbindelser. Ved fremstilling av et preparat av en fettoppløselig medisin for oral tilførsel, fylles den direkte i en myk kapsel eller den adsorberes alternativt på et pulver med et stort overflateområde og fylles deretter i en hard kapsel.
Det er kjent at skallet til den myke kapsel kun har utilstrekkelig oppløselighet og at det svekkes med tiden. I tillegg har det mangler med hensyn til avgivelse. Et kapselskall fremstilt ved tilsetning av vinsyre, glycerol osv. til gelatin som hovedkomponenten for å oppnå stabilisering av kapselen er omtalt (se japansk patent med publikasjonsnr. 48909/1982) . Et kapselskall av acylert gelatin som er fremstilt ved acylering av en aminogruppe i gelatinmolekylet med en organisk syre er ytterligere omtalt (se japansk patent, publikasjonsnr. 103316/1983). Mange av disse myke kapsler har imidlertid problemer med hensyn til oppløselighet og opprett-holdelse av egenskaper.
I denne forbindelse har man gjennomført farmasøytiske under-søkelser vedrørende fremstilling av et preparat av polyprenylforbindelsen med ovennevnte generelle formel (1) sammen med en hard kapsel. Ved fremstillingen av et fast preparat for oral tilførsel inneholdende et fettoppløselig medikament som polyprenylforbindelsen, er oppløsning av den harde kapsel et problem i den farmasøytiske utforming derav.
Fettoppløselige medisiner som polyprenylforbindelser kombi-nerer med galle eller et triglycerid til å danne en kompleks micelle, hvorfra medisinen frigis og absorberes gjennom mikrovilli i tynntarmen inn i blod eller lymfe.
Det ble rapportert at der er en innbyrdes forbindelse mellom dispergerbarheten av en medisin og absorpsjonen av denne. Diameteren til partiklene av medikamentet må reduseres for å danne en dispersjon. Emulgeringsprosesser for dispersjon av en fettoppløselig medisin i vann, slik som polyprenylforbindelsen, omfatter en prosess hvori et overflateaktivt middel som er i stand til å danne en micelle med en stabil grense-flate, slik som Polysorbate 80, anvendes, og en prosess hvori sammensmelting av partiklene av den fettoppløselige medisin forhindres ved adsorpsjon av medisinen på faste partikler slik som silisiumdioksyd eller ved tilsetning av et hydrofilt kolloid slik som metylcellulose for å danne en emulsjon.
Det er vel kjent at en sidekjede med en dobbeltbinding lett kan oksyderes, og man har funnet at et stabilt preparat kan oppnås ved tilsetning av minst én forbindelse valgt fra tokoferol og en organisk syre til polyprenylforbindelsen.
Etter farmasøytiske undersøkelser har man funnet at oppløs-ningsevnen til den harde kapsel kan forbedres ved tilsetning av en nøytral eller basisk aminosyre til en polyprenylforbindelse .
Det er blitt utført undersøkelser hvor et hydrofilt kolloid som silisiumdioksyd ble anvendt for å forbedre dispergerbarheten av polyprenylforbindelsen.
Polyprenylforbindelsen ble fylt i en hard kapsel og oppløs-ningsevnen derav ble undersøkt for å vise at selv om den ytre kapselvegg oppløses, forble den indre vegg i geléform og ga utilstrekkelig oppløsning. Det ble funnet at gelatin i kapselskallet reagerte med polyprenylforbindelsen til å gjøre skallet uoppløselig.
Antagelig reagerer aminet eller karbonylforbindelsen som er tilstede i gelatinmolekylet i kapselskallet med forurensninger inneholdt i polyprenylforbindelsen eller med sure nedbrytningsprodukter.
Derfor må aminet eller karbonylforbindelsen i gelatinmole-kylene inaktiveres og således holdes forurensningene innen polyprenylforbindelsen.
Man har funnet at substansene som gir de ovennevnte defekter kan inaktiveres ved innlemmelse av en nøytral eller basisk aminosyre i polyprenylforbindelsen.
Oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat i form av harde kapsler, som er kjennetegnet ved at den omfatter trinnene med å blande 1 vektdel av en polyprenylforbindelse med formel:
hvor n er et helt tall fra 1 til 3, med (1) 0,001 til 0,01 vektdeler tokoferol valgt fra dl-oe-tokoferol, d-a-tokoferol og naturlig tokoferol, og (2) 0,0005 til 0,004 vektdeler sitronsyre eller vinsyre og 0,1 til 2,0 vekt%, basert på polyprenylforbindelsen, av en nøytral eller basisk aminosyre hvoretter den oppnådde blanding innkapsles på i og for seg kjent måte.
Således-tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av et stabilt polyprenylholdig preparat.
Blant forbindelsene som er representert ved den ovennevnte generelle formel (1), er en forbindelse med en utmerket farmakologisk virkning, nemlig 3,7,11,15-tetrametyl-2,6,10,14-heksadekatetraenyl-1- (p-klorbenzoyl) -2-metyl-5-me.t'oksy-3-indolylacetat (heretter kort omtalt som Indometacin-farnesyl) representert ved følgende formel (2):
Tokoferolene som anvendes for å oppnå de stabile preparater fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen er frie tokoferoler eller tokoferolderivater som nevnt over. En nødvendig struktur hos disse er den kromane kjerne.
Mengden anvendt tokoferolforbindelse er minst 0,001 vektdeler, foretrukket fra 0,001 til 0,01 vektdeler pr. vektdel polyprenylforbindelse med ovennevnte generelle formel (1). Når mengden tokoferol er mindre enn det som er angitt over, er virkningen utilstrekkelig og, på den annen side, når mengden er større, fører det til en tydelig misfarging.
Den organiske syre som anvendes er som nevnt sitronsyre eller vinsyre. Mengden av den organiske syre som anvendes er fra 0,0005 til 0,004 vektdeler, foretrukket fra 0,001 til 0,002 vektdeler pr. vektdel polyprenylforbindelse med ovennevnte generelle formel (1).
I overensstemmelse med fremgangsmåten for den foreliggende oppfinnelse anvendes en blanding av tokoferolforbindelsen med den organiske syre. En særlig utmerket stabiliserende virkning kan oppnås når vektforholdet mellom anvendt tokoferol og vinsyre er 1:1.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således en fremgangsmåte for fremstilling av en hard kapsel inneholdende en polyprenylforbindelse med ovennevnte generelle formel (1) , og hvor en nøytral eller basisk aminosyre er innlemmet deri.
Aminosyrene som anvendes i overensstemmelse med fremgangsmåten for oppfinnelsen omfatter nøytrale aminosyrer som glycin, alanin, valin og leucin, og basiske aminosyrer som arginin.
På bakgrunn av oppløselighet og stabilitet av aminosyrene' er glycin, leucin og arginin foretrukne.
Mengden av anvendt nøytral eller basisk aminosyre i overensstemmelse med oppfinnelsen er fra 0,1 til 2,0 vekt% basert på polyprenylforbindelsen. Da forurensninger som er inneholdt i polyprenylforbindelsen og nedbrytningsprodukter derav kan virke inn på kapselskallets uoppløselighet anvendes foretrukket 0,3 vekt% eller mer av en nøytral eller basisk aminosyre når 1,0 vekt% eller mer forurensninger eller nedbrytningsprodukter er tilstede.
Et hydrofilt kolloid, antioksydasjonsmiddel, smøremiddel osv. som vanligvis anvendes ved fremstilling av kjente harde kapsler kan anvendes i tillegg til ovennevnte nødvendige komponenter.
Figur 1 er en kurve som viser resultatene oppnådd i forsøks-eksempel 1 og figur 2 er en kurve som viser resultatene oppnådd i forsøkseksempel 2 .
I de etterfølgende eksempler er prosentdelene i vekt% dersom annet ikke er angitt.
EKSEMPEL 1
Virkning av tokoferoltilsetning:
0,1 til 1,0 % (0,015, 0,03, 0,06, 0,09, 0,12 eller 0,15 g) naturlig tokoferol ble tilsatt til 15,0 g Indometacin-farnesyl ved 60°C til å gi en oppløsning. En blanding av 8,92 g silisiumdioksydhydrat med 0,5 g metylcellulose ble tilsatt til oppløsningen og blandingen ble knadd. Deretter ble en opp-løsning av 1 g polyetylenglykol med handelsnavnet Macrogol 6000 og 0,08 g glycin i vann tilsatt og blandingen ble knadd, granulert og tørket ved 60°C i ti timer.
Etter tørking ble granulene sortert etter størrelse for å oppnå dem med en diameter på 1000 Jim. 1,1 g silisiumdioksyd med handelsnavnet Carplex, 0,25 g mikrokrystallinsk cellulose med handelsnavnet Avicel, 0,1 g silisiumdioksyd med handelsnavnet Aerosil og 0,5 g talkum ble tilsatt som smøremidler osv., og blandingen ble fylt i en hard kapsel.
Den samme prosedyre som beskrevet over ble gjentatt, unntatt at det ikke ble anvendt naturlig tokoferol.
De således oppnådde harde kapsler ble lagret ved 60°C i én måned og deretter ble mengden Indometacin-farnesyl bestemt for å evaluere stabiliseringsvirkningen av tokoferol.
Resultatene er gitt i figur 1.
Fra figur 1 går det klart fram at når 0,1 % eller mer naturlig tokoferol, basert på Indometacin-farnesyl, tilsettes, oppnås den stabiliserende virkning.
EKSEMPEL 2
Stabiliserende virkning av vinsyre:
15 g Indometacin-farnesyl ble smeltet ved 60°C. En blanding av 8,92 g silisiumdioksydhydrat med 0,5 g metylcellulose ble
tilsatt og blandingen ble knadd. Separat, ble 1 g Macrogol 6000, 0,08 g glycin og 0,05 til 0,4 %, basert på Indometacin-farnesyl, dvs. 0,008, 0,0015, 0,003, 0,0045 eller 0,006 g vinsyre oppløst i vann og tilsatt til ovennevnte blanding, og den oppnådde blanding ble knadd, granulert og tørket ved 60°C i ti timer.
Etter tørking ble granulene sortert etter størrelse for å oppnå dem med en diameter på 1000 |im. 1,1 g Carplex, 0,25 g Avicel, 0,1 g Aerosil og 0,5 g talkum ble tilsatt som smøre-midler osv. og blandingen ble fylt i en hard kapsel.
Den samråe prosedyre som beskrevet over ble gjentatt uten anvendelse av vinsyre.
De således oppnådde harde kapsler ble lagret ved 55°C i én måned og deretter ble mengden, basert på Indometacin-farnesyl, av et produkt dannet ved eliminering av benzoylgruppen fra Indometacin-farnesyl bestemt for å evaluere den stabiliserende virkning av vinsyre.
Resultatene er gitt i figur 2.
Fra figur 2 går det klart frem at når 0,05 % eller mer, basert på Indometacin-farnesyl, vinsyre anvendes, inhiberes elimi-neringen av benzoylgruppen fra den aktive bestanddel og gir en stabiliserende virkning.
EKSEMPEL 3
Synergistisk stabiliseringsvirkning av tokoferol og vinsyre: Naturlig tokoferol og vinsyre i et vektforhold på 1:1, 1:2, 1:5 eller 1:11 som angitt i tabell 1 ble tilsatt til 15 g Indometacin-farnesyl og blandingen ble smeltet ved 60°C. En blanding av 8,92 g silisiumdioksydhydrat med 0,5 g metylcellulose ble tilsatt og blandingen ble knadd.
En oppløsning av 1 g Macrogol 6000 og 0,08 g glycin i vann ble tilsatt til blandingen og den oppnådde blanding ble knadd, granulert og tørket ved 60°C i ti timer.
Etter tørking ble granulene sortert etter størrelse til å oppnå dem med en diameter på 1000 (lm. 1,1 g Carplex, 0,25 g Avicel, 0,1 g Aerosil og 0,5 g talkum ble tilsatt som smøre-midler osv. og blandingen ble knadd.
Blandingen ble fylt i en hard kapsel.
De således oppnådde harde kapsler ble lagret ved 5 5°C i 13 døgn og mengdene debenzoylert produkt og andre nedbrytningsprodukter ble bestemt for å evaluere den synergistiske stabiliserende virkning av tokoferol og vinsyre.
Resultatene er gitt i tabell 1.
Bemerkninger:
<*>1: Vekt% basert på Indometacin-farnesyl ;<*>2: Vekt% basert på totale produkter
Fra tabell 1 ser man klart at en særlig utmerket stabiliserende virkning kan oppnås når forholdet mellom tokoferol og vinsyre er 1:1.
EKSEMPEL 4
0,25 g naturlig tokoferol ble tilsatt til 150 g Indometacin-farnesyl og blandingen ble oppvarmet til 60°C til å gi en oppløsning. En blanding av 89,2 g silisiumdioksydhydrat med 5,0 g metylcellulose ble tilsatt og blandingen ble knadd.
En oppløsning av 10 g Macrogol 6000 og 0,8 g glycin i vann ble tilsatt^ til blandingen og den oppnådde blanding ble knadd, granulert og tørket ved 60°C i ti timer.
Etter tørking ble granulene sortert etter størrelse til å gi dem med en diameter på 1000 p.m. 11 g Carplex, 2,5 g Avicel, 1,0 g Aerosil og 5,0 g talkum ble tilsatt som smøremidler osv. og blandet sammen.
Blandingen ble fylt i en hard kapsel.
EKSEMPEL 5
0,16 g naturlig tokoferol ble tilsatt til 100 g Indometacin-farnesyl ved 60°C til å gi en oppløsning. En blanding av 67,95 g silisiumdioksydhydrat med 3,3 g metylcellulose ble tilsatt og blandingen ble knadd sammen.
En oppløsning av 6,6 g Macrogol 6000 og 0,53 g glycin i vann ble tilsatt til blandingen og den oppnådde blanding ble knadd, granulert og tørket ved 60°C i ti timer.
Etter tørking ble granulene sortert etter størrelse til å gi dem med en diameter på 1000 (lm. 8 g Carplex, 1,5 g Avicel, 0,7 g Aerosil og 3,5 g talkum ble tilsatt som smøremidler osv. og blandet sammen.
Blandingen ble fylt i en hard kapsel.
EKSEMPEL 6
Studium av aminosyretyper:
Metode:
67,8 mg silisiumdioksydhydrat med handelsnavnet Siloid 244 ble tilsatt til 5,0 mg metylcellulose med handelsnavnet Methocel 25 og blandet godt. 86,7 mg Indometacin-farnesyl og 0,2 mg dl-oc-tokoferol som antioksydasjonsmiddel ble tilsatt for å bevirke adsorpsjon. 1 mg av en aminosyre ble tilsatt til polyetylenglykol (PEG 6000) og deretter ble vann tilsatt under oppvarming til å gi en oppløsning, som ble tilsatt til den ovennevnte oppnådde blanding. Den oppnådde blanding ble granulert og tørket ved en vanlig anvendt metode. Granulene ble sortert etter størrelse til å gi dem med en forhåndsbestemt diameter. De ble fylt i en hard kapsel til å gi en prøve.
Asparginsyre og glutaminsyre ble anvendt som de sure aminosyrer og glycin og leucin ble anvendt som de nøytrale aminosyrer, mens arginin ble anvendt som den basiske aminosyre.
De aminosyreholdige kapsler ble oppbevart i en ampulle ved 55°C i fem døgn og 15 døgn for å undersøke oppløsningen av kapselskallet.
Resultater:
Innholdet i ampullen ble tatt ut og kapselen ble omrørt i den første oppløsning i henhold til "The Pharmacopoeia of Japan, llth edition 19 86, p. 53" ved 37°C i fem minutter for å under-søke graden av oppløsning av kapselen.
Resultatene er gitt i tabell 2.
Det fremgår klart fra tabell 2 at den nøytrale og den basiske aminosre oppløser kapslene.
EKSEMPEL 7
Studium av glycinmengden:
Metode:
67,8 mg_ silisiumdioksydhydrat ble tilsatt til 5,0 mg metylcellulose og blandet godt. 86,7 mg Indometacin-farnesyl inneholdende 0,07, 0,36, 1,06 eller 2,05 % forurensninger ble tilsatt hvorpå 0,2 mg dl-tokoferol som antioksydasjonsmiddel ble tilsatt for å bevirke adsorpsjon.
0,1, 0,3, 1,0 eller 2,0 mg/C glycin ble tilsatt til polyetylenglykol og deretter ble vann tilsatt under oppvarming for å oppnå en oppløsning, som deretter ble tilsatt til den ovennevnte oppnådde blanding. Den endelige blanding ble granulert og granulene ble tørket ved hjelp av en vanlig anvendt metode. Granulene ble sortert etter størrelse for å oppnå dem med en forhåndsbestemt diameter og fylt i en hard kapsel til å gi en prøve.
Den harde kapsel inneholdende forurensninger og glycin ble holdt ved 55°C eller 40°C ved en relativ fuktighet på 75 % i én måned for å undersøke oppløsningen av kapselskallet.
Resultater:
Resultatene er gitt i tabell 3.
Det fremgår klart fra tabell 3 at når innholdet av forurensninger i Indometacin-farnesyl er 1,0 % eller mindre, kan kapselskallets uoppløselighet inhiberes med 0,3 mg/C glycin.
EKSEMPEL 8
0,32 g naturlig tokoferol ble tilsatt til 200 g Indometacin-farnesyl ved 60°C for oppnåelse av en oppløsning. En blanding av 135,^9 g silisiumdioksydhydrat med 6,6 g metylcellulose ble tilsatt til oppløsningen og denne ble knadd sammen.
En oppløsning av 13,2 g Macrogol 6000, 1,06 g glycin og 0,32 g vinsyre i vann ble tilsatt til blandingen, denne ble knadd og granulert og de oppnådde granuler ble tørket ved 60°C i ti timer.
Etter endt tørking ble granulene sortert etter størrelse til å gi dem med en granuldiameter på 1000 [im, og 1,5 g Carplex,
3,0 g Avicel, 1,5 g Aerosil og 0,6 g talkum ble tilsatt som smøremidler osv.
Den oppnådde blanding ble fylt i harde kapsler.
Claims (2)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat i form av harde kapsler,
karakterisert ved at den omfatter trinnene med å blande 1 vektdel av en polyprenylforbindelse med formel:
hvor n er et helt tall fra 1 til 3, med (1) 0,001. "til 0,01 vektdeler tokoferol valgt fra dl-a-tokoferol, d-a-tokoferol og naturlig tokoferol, og (2) 0,0005 til 0,004 vektdeler sitronsyre eller vinsyre og 0,1 til 2,0 vekt%, basert på polyprenylforbindelsen, av en nøytral eller basisk aminosyre hvoretter den oppnådde blanding innkapsles på i og for seg kjent måte.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det anvendes en av de ovennevnte tokoferoler sammen med vinsyre og en aminosyre valgt fra glycin, leucin og arginin.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1065384A JP2928261B2 (ja) | 1989-03-17 | 1989-03-17 | 安定なポリプレニル系化合物含有組成物の製法 |
JP6538589A JP2812977B2 (ja) | 1989-03-17 | 1989-03-17 | ポリプレニル系化合物含有硬カプセル剤の製造方法 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO901209D0 NO901209D0 (no) | 1990-03-15 |
NO901209L NO901209L (no) | 1990-09-18 |
NO178137B true NO178137B (no) | 1995-10-23 |
NO178137C NO178137C (no) | 1996-01-31 |
Family
ID=26406534
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO901209A NO178137C (no) | 1989-03-17 | 1990-03-15 | Fremgangsmåte for fremstilling av et polyprenylholdig farmasöytisk preparat i form av harde kapsler |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5304381A (no) |
EP (1) | EP0387655B1 (no) |
KR (1) | KR920005812B1 (no) |
AT (1) | ATE100709T1 (no) |
DE (1) | DE69006236T2 (no) |
DK (1) | DK0387655T3 (no) |
ES (1) | ES2062133T3 (no) |
FI (1) | FI901046A0 (no) |
NO (1) | NO178137C (no) |
PH (1) | PH26952A (no) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW523816B (en) | 2000-06-16 | 2003-03-11 | Gen Semiconductor Inc | Semiconductor trench device with enhanced gate oxide integrity structure |
CA3096246C (en) * | 2018-07-30 | 2023-09-05 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Stabilizer-containing solid drug formulation |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH433944A (de) * | 1962-12-17 | 1967-04-15 | Hoffmann La Roche | Präparat zur Vitaminierung von Lebens- und Futtermitteln und Verfahren zu dessen Herstellung |
JPS5115094B2 (no) * | 1972-11-01 | 1976-05-14 | ||
JPS5815940A (ja) * | 1981-07-23 | 1983-01-29 | Eisai Co Ltd | ポリプレニル系化合物およびその製造方法ならびにそれを含有する医薬 |
JPS5832873A (ja) * | 1981-08-20 | 1983-02-25 | Eisai Co Ltd | ポリプレニルアミド系化合物含有組成物 |
DE3201511A1 (de) * | 1982-01-20 | 1983-07-28 | Henkel Kgaa | Sebosuppressive kosmetische mittel, welche laengerkettige alkanole und antioxidantien enthalten |
DE3486029T2 (de) * | 1983-10-14 | 1993-05-13 | Sumitomo Pharma | Ifn-praeparat mit verzoegerter abgabe fuer parentale verabreichung. |
US4711894A (en) * | 1986-01-16 | 1987-12-08 | Henkel Corporation | Stabilized tocopherol in dry, particulate, free-flowing form |
FI96169C (fi) * | 1989-07-10 | 1996-05-27 | Eisai Co Ltd | Menetelmä polyprenyyliyhdistettä sisältävän farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi |
-
1990
- 1990-03-01 FI FI901046A patent/FI901046A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1990-03-02 US US07/487,665 patent/US5304381A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-05 DK DK90104197.0T patent/DK0387655T3/da active
- 1990-03-05 ES ES90104197T patent/ES2062133T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-05 AT AT90104197T patent/ATE100709T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-05 DE DE69006236T patent/DE69006236T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-05 EP EP90104197A patent/EP0387655B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-07 PH PH40148A patent/PH26952A/en unknown
- 1990-03-15 NO NO901209A patent/NO178137C/no unknown
- 1990-03-17 KR KR1019900003616A patent/KR920005812B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE69006236T2 (de) | 1994-07-07 |
NO901209L (no) | 1990-09-18 |
PH26952A (en) | 1992-12-03 |
ES2062133T3 (es) | 1994-12-16 |
NO901209D0 (no) | 1990-03-15 |
KR900013957A (ko) | 1990-10-22 |
ATE100709T1 (de) | 1994-02-15 |
DE69006236D1 (de) | 1994-03-10 |
US5304381A (en) | 1994-04-19 |
NO178137C (no) | 1996-01-31 |
FI901046A0 (fi) | 1990-03-01 |
DK0387655T3 (da) | 1994-02-28 |
KR920005812B1 (ko) | 1992-07-20 |
EP0387655A2 (en) | 1990-09-19 |
EP0387655A3 (en) | 1991-06-05 |
EP0387655B1 (en) | 1994-01-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20200397904A1 (en) | Formulations of rifaximin and uses thereof | |
KR100425755B1 (ko) | 이트라코나졸을 함유하는 조성물 및 그 제조방법 | |
JP2014533251A (ja) | メラトニンベースの溶液およびそれらの製造のための粉末 | |
MXPA04007852A (es) | Formulacion oral de solucion solida de una sustancia activa escasamente soluble en agua. | |
KR20000069308A (ko) | N-설포닐인돌린 유도체를 포함하는 약학적 조성물 | |
NO178137B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av et polyprenylholdig farmasöytisk preparat i form av harde kapsler | |
CN111494305A (zh) | 一种叶黄素脂质体眼用温敏型原位凝胶制剂及其制备方法 | |
CN102233130B (zh) | 稳定的含有胸腺肽1衍生物的药物制剂 | |
FI89455B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk komposition | |
RU2313346C2 (ru) | Фармацевтическая композиция | |
CA2011985A1 (en) | Stabilization of polyprenyl compound | |
WO2024198768A1 (zh) | 一种美洛昔康组合物及其制备方法和应用 | |
JPH07258082A (ja) | ビタミンe製剤組成物 | |
KR20190093999A (ko) | 용해성 및 안정성이 향상된 덱시부프로펜 시럽제제 | |
JPH0687750A (ja) | 医薬組成物 | |
JP5171143B2 (ja) | 用時溶解型ビタミン製剤及びその製造方法 | |
JPH0288522A (ja) | 非ステロイド性抗炎症剤組成物及びその製造方法 | |
KR100592687B1 (ko) | 암로디핀을 함유하는 연질캡슐제 조성물 및 그 제조방법 | |
KR20210101193A (ko) | 이부프로펜 및 아르기닌을 함유하는 안정성이 개선된 주사용 제제 | |
KR20240015484A (ko) | 덱시부프로펜을 함유하는 안정성이 개선된 주사용 제제 및 이를 포함하는 주사용 약재 용기 | |
JP2812977B2 (ja) | ポリプレニル系化合物含有硬カプセル剤の製造方法 | |
RU2445079C2 (ru) | Композиция на основе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона и способ ее получения | |
KR20100043318A (ko) | 수소화 코코-글리세라이드를 이용한 난용성 약물의 자가유화형 나노에멀젼 조성물 | |
KR20050019198A (ko) | 가용성 덱시부프로펜의 연질캅셀제 조성물 및 그의 제조방법 | |
KR20040099341A (ko) | 디클로페낙나트륨 경구제제 |