NO178137B - Fremgangsmåte for fremstilling av et polyprenylholdig farmasöytisk preparat i form av harde kapsler - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat i form av harde kapsler. Oppfinnelsen vedrører således en fremgangsmåte for fremstilling av et polyprenylholdig preparat ved tilsetning av et tokoferol, en syre og en nøytral eller basisk aminosyre.

Disse og andre trekk ved oppfinnelsenfremgår av patentkravene.

Polyprenylforbindelser med den generelle formel (1):

hvori n er et helt tall fra 1 til 3, ble utviklet som medisin-forløpere for Indometacin og har liten toksisitet og en utmerket ant i inflammatorisk virkning.

Forskjellige antiinflammatoriske midler som steroidhormoner, ikke-steroidholdige medikamenter og antiflogistiske enzym-preparater er utviklet og det er nylig utført omfattende undersøkelser for å utvikle ikke-steroidholdige antiinflammatoriske midler. De omfatter særlig sure forbindelser som indoleddiksyrer, f.eks. Indometacin, fenyleddiksyreforbin-delser, f.eks. Ibuprofen, og salicylsyreforbindelser, f.eks. aspirin og salicylsyre.

Forskjellige kliniske bivirkninger som problemer i mage- og tarmkanalen forårsaket av de ikke-steroidholdige forbindelser er rapportert.

Indometacin som er en typisk indoleddiksyreforbindelse og som er en sterkt virkende forbindelse blant de ikke-steroidholdige antiinflammatoriske midler anvendes ofte klinisk for behandling av reumatisme og dens terapeutiske virkning er anerkjent. Gjentatt tilførsel av medisinen i en lengre tidsperiode er nødvendig for behandling av reumatisme eller lignende og gir alvorlige bivirkninger til magen, sentralnervesystemet, nyrene osv., og hindrer derved praktisk anvendelse av nevnte medisin.

Da de fleste av prenylforbindelsene er fettoppløselige, adsorberes de på et pulver med et stort overflateområde som er passende for fremstilling av et fast produkt for oral til-førsel._ De kan derfor lett oksyderes og kvaliteten forringes.

Det er rapportert at Indometacin som er en typisk indoleddiksyreforbindelse er relativt stabil i et nøytralt miljø, idet N-amidbindingen har en tendens til å spaltes i et basisk miljø [se Shigeru Goto et al, Yakuzaigaku (Pharmacology), 3 3 (3), 139 (1973) og A. Cipiciani et al, J. Pharm. Science, 72 (9), 1975 (1983)].

3,7,11,15-tetrametyl-2,6,10,14-heksadekatetraenyl-l- (p-klorbenzoyl)-2-metyl-5-metoksy-3-indolylacetat (heretter omtalt som Indometacin-farnesyl) med ovennevnte generelle formel (1) som er en medisinforløper for Indometacin ble utviklet som et antiinflammatorisk middel med forlenget virkning og kun små bivirkninger (se japansk patent nr. 15940/1983) .

Polyprenylforbindelsene med ovennevnte generelle formel (1) er fettoppløselige forbindelser. Ved fremstilling av et preparat av en fettoppløselig medisin for oral tilførsel, fylles den direkte i en myk kapsel eller den adsorberes alternativt på et pulver med et stort overflateområde og fylles deretter i en hard kapsel.

Det er kjent at skallet til den myke kapsel kun har utilstrekkelig oppløselighet og at det svekkes med tiden. I tillegg har det mangler med hensyn til avgivelse. Et kapselskall fremstilt ved tilsetning av vinsyre, glycerol osv. til gelatin som hovedkomponenten for å oppnå stabilisering av kapselen er omtalt (se japansk patent med publikasjonsnr. 48909/1982) . Et kapselskall av acylert gelatin som er fremstilt ved acylering av en aminogruppe i gelatinmolekylet med en organisk syre er ytterligere omtalt (se japansk patent, publikasjonsnr. 103316/1983). Mange av disse myke kapsler har imidlertid problemer med hensyn til oppløselighet og opprett-holdelse av egenskaper.

I denne forbindelse har man gjennomført farmasøytiske under-søkelser vedrørende fremstilling av et preparat av polyprenylforbindelsen med ovennevnte generelle formel (1) sammen med en hard kapsel. Ved fremstillingen av et fast preparat for oral tilførsel inneholdende et fettoppløselig medikament som polyprenylforbindelsen, er oppløsning av den harde kapsel et problem i den farmasøytiske utforming derav.

Fettoppløselige medisiner som polyprenylforbindelser kombi-nerer med galle eller et triglycerid til å danne en kompleks micelle, hvorfra medisinen frigis og absorberes gjennom mikrovilli i tynntarmen inn i blod eller lymfe.

Det ble rapportert at der er en innbyrdes forbindelse mellom dispergerbarheten av en medisin og absorpsjonen av denne. Diameteren til partiklene av medikamentet må reduseres for å danne en dispersjon. Emulgeringsprosesser for dispersjon av en fettoppløselig medisin i vann, slik som polyprenylforbindelsen, omfatter en prosess hvori et overflateaktivt middel som er i stand til å danne en micelle med en stabil grense-flate, slik som Polysorbate 80, anvendes, og en prosess hvori sammensmelting av partiklene av den fettoppløselige medisin forhindres ved adsorpsjon av medisinen på faste partikler slik som silisiumdioksyd eller ved tilsetning av et hydrofilt kolloid slik som metylcellulose for å danne en emulsjon.

Det er vel kjent at en sidekjede med en dobbeltbinding lett kan oksyderes, og man har funnet at et stabilt preparat kan oppnås ved tilsetning av minst én forbindelse valgt fra tokoferol og en organisk syre til polyprenylforbindelsen.

Etter farmasøytiske undersøkelser har man funnet at oppløs-ningsevnen til den harde kapsel kan forbedres ved tilsetning av en nøytral eller basisk aminosyre til en polyprenylforbindelse .

Det er blitt utført undersøkelser hvor et hydrofilt kolloid som silisiumdioksyd ble anvendt for å forbedre dispergerbarheten av polyprenylforbindelsen.

Polyprenylforbindelsen ble fylt i en hard kapsel og oppløs-ningsevnen derav ble undersøkt for å vise at selv om den ytre kapselvegg oppløses, forble den indre vegg i geléform og ga utilstrekkelig oppløsning. Det ble funnet at gelatin i kapselskallet reagerte med polyprenylforbindelsen til å gjøre skallet uoppløselig.

Antagelig reagerer aminet eller karbonylforbindelsen som er tilstede i gelatinmolekylet i kapselskallet med forurensninger inneholdt i polyprenylforbindelsen eller med sure nedbrytningsprodukter.

Derfor må aminet eller karbonylforbindelsen i gelatinmole-kylene inaktiveres og således holdes forurensningene innen polyprenylforbindelsen.

Man har funnet at substansene som gir de ovennevnte defekter kan inaktiveres ved innlemmelse av en nøytral eller basisk aminosyre i polyprenylforbindelsen.

Oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat i form av harde kapsler, som er kjennetegnet ved at den omfatter trinnene med å blande 1 vektdel av en polyprenylforbindelse med formel:

hvor n er et helt tall fra 1 til 3, med (1) 0,001 til 0,01 vektdeler tokoferol valgt fra dl-oe-tokoferol, d-a-tokoferol og naturlig tokoferol, og (2) 0,0005 til 0,004 vektdeler sitronsyre eller vinsyre og 0,1 til 2,0 vekt%, basert på polyprenylforbindelsen, av en nøytral eller basisk aminosyre hvoretter den oppnådde blanding innkapsles på i og for seg kjent måte.

Således-tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av et stabilt polyprenylholdig preparat.

Blant forbindelsene som er representert ved den ovennevnte generelle formel (1), er en forbindelse med en utmerket farmakologisk virkning, nemlig 3,7,11,15-tetrametyl-2,6,10,14-heksadekatetraenyl-1- (p-klorbenzoyl) -2-metyl-5-me.t'oksy-3-indolylacetat (heretter kort omtalt som Indometacin-farnesyl) representert ved følgende formel (2):

Tokoferolene som anvendes for å oppnå de stabile preparater fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen er frie tokoferoler eller tokoferolderivater som nevnt over. En nødvendig struktur hos disse er den kromane kjerne.

Mengden anvendt tokoferolforbindelse er minst 0,001 vektdeler, foretrukket fra 0,001 til 0,01 vektdeler pr. vektdel polyprenylforbindelse med ovennevnte generelle formel (1). Når mengden tokoferol er mindre enn det som er angitt over, er virkningen utilstrekkelig og, på den annen side, når mengden er større, fører det til en tydelig misfarging.

Den organiske syre som anvendes er som nevnt sitronsyre eller vinsyre. Mengden av den organiske syre som anvendes er fra 0,0005 til 0,004 vektdeler, foretrukket fra 0,001 til 0,002 vektdeler pr. vektdel polyprenylforbindelse med ovennevnte generelle formel (1).

I overensstemmelse med fremgangsmåten for den foreliggende oppfinnelse anvendes en blanding av tokoferolforbindelsen med den organiske syre. En særlig utmerket stabiliserende virkning kan oppnås når vektforholdet mellom anvendt tokoferol og vinsyre er 1:1.

Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således en fremgangsmåte for fremstilling av en hard kapsel inneholdende en polyprenylforbindelse med ovennevnte generelle formel (1) , og hvor en nøytral eller basisk aminosyre er innlemmet deri.

Aminosyrene som anvendes i overensstemmelse med fremgangsmåten for oppfinnelsen omfatter nøytrale aminosyrer som glycin, alanin, valin og leucin, og basiske aminosyrer som arginin.

På bakgrunn av oppløselighet og stabilitet av aminosyrene' er glycin, leucin og arginin foretrukne.

Mengden av anvendt nøytral eller basisk aminosyre i overensstemmelse med oppfinnelsen er fra 0,1 til 2,0 vekt% basert på polyprenylforbindelsen. Da forurensninger som er inneholdt i polyprenylforbindelsen og nedbrytningsprodukter derav kan virke inn på kapselskallets uoppløselighet anvendes foretrukket 0,3 vekt% eller mer av en nøytral eller basisk aminosyre når 1,0 vekt% eller mer forurensninger eller nedbrytningsprodukter er tilstede.

Et hydrofilt kolloid, antioksydasjonsmiddel, smøremiddel osv. som vanligvis anvendes ved fremstilling av kjente harde kapsler kan anvendes i tillegg til ovennevnte nødvendige komponenter.

Figur 1 er en kurve som viser resultatene oppnådd i forsøks-eksempel 1 og figur 2 er en kurve som viser resultatene oppnådd i forsøkseksempel 2 .

I de etterfølgende eksempler er prosentdelene i vekt% dersom annet ikke er angitt.

EKSEMPEL 1

Virkning av tokoferoltilsetning:

0,1 til 1,0 % (0,015, 0,03, 0,06, 0,09, 0,12 eller 0,15 g) naturlig tokoferol ble tilsatt til 15,0 g Indometacin-farnesyl ved 60°C til å gi en oppløsning. En blanding av 8,92 g silisiumdioksydhydrat med 0,5 g metylcellulose ble tilsatt til oppløsningen og blandingen ble knadd. Deretter ble en opp-løsning av 1 g polyetylenglykol med handelsnavnet Macrogol 6000 og 0,08 g glycin i vann tilsatt og blandingen ble knadd, granulert og tørket ved 60°C i ti timer.

Etter tørking ble granulene sortert etter størrelse for å oppnå dem med en diameter på 1000 Jim. 1,1 g silisiumdioksyd med handelsnavnet Carplex, 0,25 g mikrokrystallinsk cellulose med handelsnavnet Avicel, 0,1 g silisiumdioksyd med handelsnavnet Aerosil og 0,5 g talkum ble tilsatt som smøremidler osv., og blandingen ble fylt i en hard kapsel.

Den samme prosedyre som beskrevet over ble gjentatt, unntatt at det ikke ble anvendt naturlig tokoferol.

De således oppnådde harde kapsler ble lagret ved 60°C i én måned og deretter ble mengden Indometacin-farnesyl bestemt for å evaluere stabiliseringsvirkningen av tokoferol.

Resultatene er gitt i figur 1.

Fra figur 1 går det klart fram at når 0,1 % eller mer naturlig tokoferol, basert på Indometacin-farnesyl, tilsettes, oppnås den stabiliserende virkning.

EKSEMPEL 2

Stabiliserende virkning av vinsyre:

15 g Indometacin-farnesyl ble smeltet ved 60°C. En blanding av 8,92 g silisiumdioksydhydrat med 0,5 g metylcellulose ble tilsatt og blandingen ble knadd. Separat, ble 1 g Macrogol 6000, 0,08 g glycin og 0,05 til 0,4 %, basert på Indometacin-farnesyl, dvs. 0,008, 0,0015, 0,003, 0,0045 eller 0,006 g vinsyre oppløst i vann og tilsatt til ovennevnte blanding, og den oppnådde blanding ble knadd, granulert og tørket ved 60°C i ti timer.

Etter tørking ble granulene sortert etter størrelse for å oppnå dem med en diameter på 1000 |im. 1,1 g Carplex, 0,25 g Avicel, 0,1 g Aerosil og 0,5 g talkum ble tilsatt som smøre-midler osv. og blandingen ble fylt i en hard kapsel.

Den samråe prosedyre som beskrevet over ble gjentatt uten anvendelse av vinsyre.

De således oppnådde harde kapsler ble lagret ved 55°C i én måned og deretter ble mengden, basert på Indometacin-farnesyl, av et produkt dannet ved eliminering av benzoylgruppen fra Indometacin-farnesyl bestemt for å evaluere den stabiliserende virkning av vinsyre.

Resultatene er gitt i figur 2.

Fra figur 2 går det klart frem at når 0,05 % eller mer, basert på Indometacin-farnesyl, vinsyre anvendes, inhiberes elimi-neringen av benzoylgruppen fra den aktive bestanddel og gir en stabiliserende virkning.

EKSEMPEL 3

Synergistisk stabiliseringsvirkning av tokoferol og vinsyre: Naturlig tokoferol og vinsyre i et vektforhold på 1:1, 1:2, 1:5 eller 1:11 som angitt i tabell 1 ble tilsatt til 15 g Indometacin-farnesyl og blandingen ble smeltet ved 60°C. En blanding av 8,92 g silisiumdioksydhydrat med 0,5 g metylcellulose ble tilsatt og blandingen ble knadd.

En oppløsning av 1 g Macrogol 6000 og 0,08 g glycin i vann ble tilsatt til blandingen og den oppnådde blanding ble knadd, granulert og tørket ved 60°C i ti timer.

Etter tørking ble granulene sortert etter størrelse til å oppnå dem med en diameter på 1000 (lm. 1,1 g Carplex, 0,25 g Avicel, 0,1 g Aerosil og 0,5 g talkum ble tilsatt som smøre-midler osv. og blandingen ble knadd.

Blandingen ble fylt i en hard kapsel.

De således oppnådde harde kapsler ble lagret ved 5 5°C i 13 døgn og mengdene debenzoylert produkt og andre nedbrytningsprodukter ble bestemt for å evaluere den synergistiske stabiliserende virkning av tokoferol og vinsyre.

Resultatene er gitt i tabell 1.

Bemerkninger:

<*>1: Vekt% basert på Indometacin-farnesyl ;<*>2: Vekt% basert på totale produkter

Fra tabell 1 ser man klart at en særlig utmerket stabiliserende virkning kan oppnås når forholdet mellom tokoferol og vinsyre er 1:1.

EKSEMPEL 4

0,25 g naturlig tokoferol ble tilsatt til 150 g Indometacin-farnesyl og blandingen ble oppvarmet til 60°C til å gi en oppløsning. En blanding av 89,2 g silisiumdioksydhydrat med 5,0 g metylcellulose ble tilsatt og blandingen ble knadd.

En oppløsning av 10 g Macrogol 6000 og 0,8 g glycin i vann ble tilsatt^ til blandingen og den oppnådde blanding ble knadd, granulert og tørket ved 60°C i ti timer.

Etter tørking ble granulene sortert etter størrelse til å gi dem med en diameter på 1000 p.m. 11 g Carplex, 2,5 g Avicel, 1,0 g Aerosil og 5,0 g talkum ble tilsatt som smøremidler osv. og blandet sammen.

Blandingen ble fylt i en hard kapsel.

EKSEMPEL 5

0,16 g naturlig tokoferol ble tilsatt til 100 g Indometacin-farnesyl ved 60°C til å gi en oppløsning. En blanding av 67,95 g silisiumdioksydhydrat med 3,3 g metylcellulose ble tilsatt og blandingen ble knadd sammen.

En oppløsning av 6,6 g Macrogol 6000 og 0,53 g glycin i vann ble tilsatt til blandingen og den oppnådde blanding ble knadd, granulert og tørket ved 60°C i ti timer.

Etter tørking ble granulene sortert etter størrelse til å gi dem med en diameter på 1000 (lm. 8 g Carplex, 1,5 g Avicel, 0,7 g Aerosil og 3,5 g talkum ble tilsatt som smøremidler osv. og blandet sammen.

Blandingen ble fylt i en hard kapsel.

EKSEMPEL 6

Studium av aminosyretyper:

Metode:

67,8 mg silisiumdioksydhydrat med handelsnavnet Siloid 244 ble tilsatt til 5,0 mg metylcellulose med handelsnavnet Methocel 25 og blandet godt. 86,7 mg Indometacin-farnesyl og 0,2 mg dl-oc-tokoferol som antioksydasjonsmiddel ble tilsatt for å bevirke adsorpsjon. 1 mg av en aminosyre ble tilsatt til polyetylenglykol (PEG 6000) og deretter ble vann tilsatt under oppvarming til å gi en oppløsning, som ble tilsatt til den ovennevnte oppnådde blanding. Den oppnådde blanding ble granulert og tørket ved en vanlig anvendt metode. Granulene ble sortert etter størrelse til å gi dem med en forhåndsbestemt diameter. De ble fylt i en hard kapsel til å gi en prøve.

Asparginsyre og glutaminsyre ble anvendt som de sure aminosyrer og glycin og leucin ble anvendt som de nøytrale aminosyrer, mens arginin ble anvendt som den basiske aminosyre.

De aminosyreholdige kapsler ble oppbevart i en ampulle ved 55°C i fem døgn og 15 døgn for å undersøke oppløsningen av kapselskallet.

Resultater:

Innholdet i ampullen ble tatt ut og kapselen ble omrørt i den første oppløsning i henhold til "The Pharmacopoeia of Japan, llth edition 19 86, p. 53" ved 37°C i fem minutter for å under-søke graden av oppløsning av kapselen.

Resultatene er gitt i tabell 2.

Det fremgår klart fra tabell 2 at den nøytrale og den basiske aminosre oppløser kapslene.

EKSEMPEL 7

Studium av glycinmengden:

Metode:

67,8 mg_ silisiumdioksydhydrat ble tilsatt til 5,0 mg metylcellulose og blandet godt. 86,7 mg Indometacin-farnesyl inneholdende 0,07, 0,36, 1,06 eller 2,05 % forurensninger ble tilsatt hvorpå 0,2 mg dl-tokoferol som antioksydasjonsmiddel ble tilsatt for å bevirke adsorpsjon.

0,1, 0,3, 1,0 eller 2,0 mg/C glycin ble tilsatt til polyetylenglykol og deretter ble vann tilsatt under oppvarming for å oppnå en oppløsning, som deretter ble tilsatt til den ovennevnte oppnådde blanding. Den endelige blanding ble granulert og granulene ble tørket ved hjelp av en vanlig anvendt metode. Granulene ble sortert etter størrelse for å oppnå dem med en forhåndsbestemt diameter og fylt i en hard kapsel til å gi en prøve.

Den harde kapsel inneholdende forurensninger og glycin ble holdt ved 55°C eller 40°C ved en relativ fuktighet på 75 % i én måned for å undersøke oppløsningen av kapselskallet.

Resultater:

Resultatene er gitt i tabell 3.

Det fremgår klart fra tabell 3 at når innholdet av forurensninger i Indometacin-farnesyl er 1,0 % eller mindre, kan kapselskallets uoppløselighet inhiberes med 0,3 mg/C glycin.

EKSEMPEL 8

0,32 g naturlig tokoferol ble tilsatt til 200 g Indometacin-farnesyl ved 60°C for oppnåelse av en oppløsning. En blanding av 135,^9 g silisiumdioksydhydrat med 6,6 g metylcellulose ble tilsatt til oppløsningen og denne ble knadd sammen.

En oppløsning av 13,2 g Macrogol 6000, 1,06 g glycin og 0,32 g vinsyre i vann ble tilsatt til blandingen, denne ble knadd og granulert og de oppnådde granuler ble tørket ved 60°C i ti timer.

Etter endt tørking ble granulene sortert etter størrelse til å gi dem med en granuldiameter på 1000 [im, og 1,5 g Carplex,

3,0 g Avicel, 1,5 g Aerosil og 0,6 g talkum ble tilsatt som smøremidler osv.

Den oppnådde blanding ble fylt i harde kapsler.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat i form av harde kapsler, karakterisert ved at den omfatter trinnene med å blande 1 vektdel av en polyprenylforbindelse med formel: hvor n er et helt tall fra 1 til 3, med (1) 0,001. "til 0,01 vektdeler tokoferol valgt fra dl-a-tokoferol, d-a-tokoferol og naturlig tokoferol, og (2) 0,0005 til 0,004 vektdeler sitronsyre eller vinsyre og 0,1 til 2,0 vekt%, basert på polyprenylforbindelsen, av en nøytral eller basisk aminosyre hvoretter den oppnådde blanding innkapsles på i og for seg kjent måte.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det anvendes en av de ovennevnte tokoferoler sammen med vinsyre og en aminosyre valgt fra glycin, leucin og arginin.