MXPA04007852A - Formulacion oral de solucion solida de una sustancia activa escasamente soluble en agua. - Google Patents

Abstract

La presente invencion describe una formulacion de liberacion inmediata con biodisponibilidad aumentada que comprende una solucion homogenea y termoestable solida de una sustancia biologicamente activa escasamente soluble en agua, caracterizada porque la solucion solida comprende: a) la sustancia activa en una cantidad de entre 10 y 50% del peso total de la formulacion, b) un ingrediente tensioactivo hidrofilo, no ionico, que se encuentra en la forma liquida a una temperatura de entre 15 degree y 30 degree C, en una cantidad de entre 20% y 70% del peso total de la formulacion y c) un polimero organico farmaceuticamente aceptable o mezcla de polimeros, donde el polimero o mezcla de polimeros se encuentra en una forma liquida arriba de 60 degree C y en una forma solida debajo de los 30 degree C, en una cantidad de entre 5 y 70% del peso total de la formulacion, y d) opcionalmente comprende un agente de desintegracion en una cantidad de entre 1% y 10% del peso total de la formulacion; la invencion describe ademas sustancias activas formuladas en la forma anterior y metodos para la produccion de la formulacion.

Description

FORMULACION ORAL DE SOLUCION SOLIDA DE UNA SUSTANCIA ACTIVA ESCASAMENTE SOLUBLE EN AGUA MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención describe una formulación de solución sólida oral para una sustancia activa escasamente soluble en agua. Más en particular la invención describe una formulación de solución sólida de una sustancia activa escasamente soluble para la cual la biodisponibilidad es fuertemente aumentada. Las formulaciones de solución sólida, que normalmente se encuentran en la forma de cápsulas de gelatina, son conocidas en la técnica. EP 0001822 describe formulaciones farmacéuticas en la forma de cápsulas de gelatina dura que rellenas con un excipiente líquido que contiene la sustancia activa y que solidifica en una composición sólida o en un gel trixotrópico. El documento de E.U.A. 4,795,643 describe una formulación de solución sólida con una liberación retardada de la sustancia activa. La liberación retardada es provocada por el uso de polímeros especiales tales como los polímeros de acrilato o celulosas eterificadas. Diversas sustancias activas tienen una muy escasa solubilidad en agua. Cuando estas sustancias activas se administran en el cuerpo, a veces estas sustancias tienen una escasa biodisponibilidad debido a la escasa solubilidad en el fluido digestivo. Con el propósito de resolver este problema, se han desarrollado diversos métodos, tal como la micronización, inclusión en ciclodextrinas, el uso de portadores inertes solubles en agua, el uso de dispersiones sólidas (WO 00/00179), o formas nanocristalinas o amorfas de una sustancia activa. El efecto de los métodos mencionados anteriormente en la biodisponibilidad a veces depende de las propiedades de la sustancia activa. Además las formas de dosificación desarrolladas hasta hoy, tienen algunas desventajas, tal como una deficiente estabilidad termodinámica, procedimientos de producción crítica o difícil o una deficiente reproducibilidad de lote a lote. El objetivo de la presente invención es proporcionar una formulación oral para una sustancia activa escasamente soluble con un incremento significativo en la biodisponibilidad en comparación con dicha sustancia activa en una forma tradicionalmente formulada. Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar una formulación que se pueda preparar usando procedimientos de formulación y equipo normales, de manera que no sea necesario grandes inversiones. Este objetivo puede ser logrado, de acuerdo a la presente invención, a través de una formulación de liberación inmediata, oral, con biodisponibilidad aumentada que comprende una solución sólida homogénea y termodinámicamente estable, de una sustancia biológicamente activa escasamente soluble en agua, caracterizada porque la solución sólida comprende: a) la sustancia activa en una cantidad de hasta 50% del peso total de la formulación, b) un ingrediente tensioactivo hidrófilo no iónico, que se encuentra en la forma líquida entre 15° y 30°C, en una cantidad de entre 20% y 70% del peso total de la formulación y c) un polímero orgánico farmacéuticamente aceptable o mezclas de polímeros, donde el polímero o mezclas de polímeros se encuentra en una forma líquida arriba de los 60°C y en una forma sólida debajo de los 30°C, en una cantidad de entre 5% y 70% del peso total de la formulación, y d) opcionalmente comprende un agente de desintegración en una cantidad de entre 1 % y 10% del peso total de la formulación. Las siguientes definiciones se proporcionan para facilitar el entendimiento de ciertos términos usados dentro de la estructura de la presente aplicación. Por liberación inmediata se refiere a una liberación de por lo menos 75% del fármaco en una forma disuelta a partir de la forma de dosificación dentro de 90 minutos. Termodinámicamente estable se refiere a la ausencia de cambios físicos o químicos significativos del producto que puedan aceptar la calidad del producto durante el almacenamiento durante un periodo de hasta 5 años bajo condiciones ambientales. Por la frase escasamente soluble en agua se entiende que la solubilidad acuosa de la sustancia activa es de menos de 1 en 1000. Esto significa que de acuerdo a las definiciones de la farmacopea las sustancias que son clasificadas como "muy ligeramente solubles", "prácticamente insolubles" e "insolubles" están incluidas en esta definición (USP 24/NF 19, página 10; enero del 2000). El término agente tensioactivo hidrófilo, no iónico, se refiere a aquellas sustancias anfifílicas que son solubles en agua (tienen valores de HLB más altos), que poseen actividad superficial y no son ionizadas en soluciones acuosas (H. Auterhoff, Worterbuch der Pharmazie, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft GmbH, Stuttgart 1981 , página 192). Con el valor HLB se refiere a un valor en la escala de 0 a 20, que es asignado a cada agente tensioactivo basado en las proporciones relativas de la parte hidrófita de hidrófoba de la molécula. Los agentes tensioactivos solubles en aceite tienen valores HLB bajos, mientras que los agentes tensioactivos solubles en agua tienen valores HLB más altos. El valor HLB es calculado como: HLB = 20(1 -Mo/M) en donde M es el peso molecular de la molécula y M0 el peso molecular de la parte hidrófoba de la molécula. La proporción entre la sustancia activa en la formulación y la agente tensioactivo hidrófilo, no iónico, se encuentra entre 1 :0.75 y 1 :5, preferiblemente entre 1 :1 .5 y 1 :4 y más preferiblemente entre 1 :3. La proporción entre el agente tensioactivo hidrófilo, no iónico, y el polímero farmacéuticamente aceptable o mezcla de polímeros se encuentra entre 1 :4 y 1 :0.05, preferiblemente entre 1 :1 .5 y 1 :0.1 y más preferible aproximadamente de 1 :0.75. El ingrediente del agente tensioactivo hidrófilo, no iónico, preferiblemente es seleccionado del grupo que consta de ésteres de ácido graso de polioxietilenglicol sorbitan (polisorbatos) y derivados de aceite de ricino de polioxietileno no hidrogenado, dichos agentes tensioactivos teniendo un valor (HLB) del balance hidrófilo-lipófilo de entre 14 y 16. Los polisorbatos de polioxietilenglicol son comercialmente disponibles de ICI Inc., y son conocidos bajo marca Tween®. Para la presente invención Tween® 40, Tween® 60 o Tween® 80, son los preferidos. El compuesto más preferido es Tween® 80. Los derivados de aceite de ricino de polioxietileno no hidrogenado son comercialmente disponibles de BASF Corporation bajo la marca Cremophor®. El compuesto más preferido para presente invención es Cremophor® EL. En una modalidad el polímero orgánico farmacéuticamente aceptable o mezcla de polímeros consiste de una parte principal de polietilenglicol (PEG) o una mezcla de polietilenglicoles. Los PEGs son polímeros de condensación de óxido de etileno, comercialmente disponibles de Union Carbide Corporation bajo el nombre comercial de Carbowax®. Los PEGs preferidos son aquellos con un peso molecular de entre 1000 y 50000 Daltons. Más preferidos son los PEG's que tienen un peso molecular de entre 4000 y 10000 Daltons. Los PEGs más preferidos tienen un peso molecular de cerca de 6000 Daltons.

En una modalidad adicional de la invención el polímero orgánico farmacéuticamente aceptable o mezclas de polímeros consiste de una parte principal de polivinilpirrolidona (PVP) o una mezcla de polivinilpirrolidonas, comercialmente disponibles de BASF bajo la marca Kollidon® que tiene pesos moleculares aproximados de 2500 hasta 3000000 Daltons. En una modalidad aun adicional de la invención el polímero orgánico farmacéuticamente aceptable o mezcla de polímeros consiste de una parte principal de alcohol polivinílico (PVA) o una mezcla de alcoholes polivinílicos, comercialmente disponibles de Shin-Etsu Chemical Co bajo la marca Poval® tienen pesos moleculares aproximados de 30000 hasta 200000 Daltons. Opcionalmente la formulación comprende un agente de desintegración en una cantidad de entre 1 % y 10% del peso total de la formulación. Normalmente un agente de desintegración no es necesario, pero en algunos casos puede ser conveniente para añadir una cantidad pequeña de tal agente a fin de incrementar la disolución de la formulación debido al hinchamiento y al incrementar el transporte de agua en la formulación cuando se pone en contacto con los medios de disolución. Un ejemplo de un agente de desintegración es Primojel®, disponible comercialmente de Penwest Pharmaceuticals. Otros agentes de desintegración que se pueden usar son Ac-di-Sol®, disponibles comercialmente de F C, Kollidon CL®, comercialmente disponibles de BASF o Polyplasdone XL®, comercialmente disponibles de ISP.

Una forma de dosificación especialmente preferida para la formulación anterior consiste de una cápsula de gelatina dura dentro de la cual la mezcla homogénea de compuesto fundido se llena y se deja solidificar ¡n situ. Otra composición de forma de dosificación se realiza al rellenar la mezcla de compuesto fundido en cápsulas de gelatina suave, elástica, o al formar tabletas moldeadas, por ejemplo al rellenar la mezcla de compuesto fundido en moldes de tabletas, o al conformar parcialmente las mezclas de compuesto fundido parcialmente solidificadas en forma de tabletas, por ejemplo cuando se realiza a través del procedimiento de extrusión en fundido de Knoll AG, Ludwigshafen, BRD. Las sustancias activas que se pueden formular de acuerdo a la presente invención conforman una lista virtualmente sin límite. Como ya se estableció anteriormente, las sustancias activas que son formuladas son escasamente solubles en agua y la invención proporciona un incremento de las propiedades de disolución de dichas substancias activas, de manera que llegan a ser más solubles en el sistema substancialmente acuoso del tracto digestivo humano. La sustancia activa normalmente se usa en una cantidad de entre cerca de 0.1 y 50% en peso, preferiblemente en una cantidad de entre 1 y 50% en peso más preferiblemente en una cantidad entre cerca de 10 y 50% en peso.

Un tipo de sustancias activas que son escasamente solubles en agua y para las cuales la presente invención es especialmente útil, son las substancias descritas en EP0733642 con la fórmula general (l) en donde seleccionado del grupo que consta de alcoxi^ C6)alquilo(Ci-C6) que puede estar substituido por un alcoxi(CrC6), fenilalquilo(CrC6) y fenilox¡alqu¡lo(C-i-C6), en donde el grupo fenilo puede estar substituido con alquilo(C C6), alcoxi(Ci-C6) o halógeno, y naftilalqu¡lo(CrC6), R2 y R3 ambos independientemente son hidrógeno o halógeno, R4 es un grupo de formación de éster biolábil, M es un ión metálico, preferiblemente un ión metálico bivalente, n es 1 , 2 o 3. alquilo(Ci-C4) se define como un grupo alquilo recto o ramificado que consta de entre 1 y 4 átomos de carbono. Alcoxi(CrC4) se define como un grupo alcoxi recto o ramificado que consta de entre 1 y 4 átomos de carbono.

Por lo tanto la presente invención también describe una formulación de solución sólida como anteriormente se mencionó de un compuesto escasamente soluble en agua de fórmula I. M preferiblemente es un ión Li+, Mg2+, Zn2+ o un ión Ca2+ y más preferiblemente un ión Ca2+, R-i preferiblemente es feniletilo, R2 y R3 preferiblemente son hidrógeno y R4 preferiblemente es etilo. El compuesto preferido es la sal de calcio del ácido 3-[[[1-[2-(etoxicarbonil)-4-fenilbutil]ciclopentil]carbonil]amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo- 1 H-1-benzazepina-1 -acético. El compuesto más preferido es el compuesto en su forma 3S,2'R. Este compuesto es referido como el compuesto S-Ca; el ácido correspondiente (ácido 3-[[[1 -[2-(etoxicarbonil)-4-fenilbutil]ciclopentil]carbonil]amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo- 1 H-1-benzazepina-1 -acético) es referido como el compuesto S-H y la sal de S-a metilbencilamina correspondientes es referida como el compuesto S-Mba. La formulación descrita anteriormente se puede preparar usando procedimientos de formulación y equipo convencionales. Por tanto es otro aspecto de la presente invención proporcionar un método de preparación de la formulación como la descrita, caracterizado porque a) el ingrediente tensioactivo hidrófilo, no iónico, se mezcla con el polímero orgánico farmacéuticamente aceptable o mezcla de polímeros a una temperatura de entre 50-100°C, preferiblemente entre 60 y 70°C, b) el ingrediente activo se añade y disuelve a dicha temperatura, c) la mezcla resultante opcionalmente es rellenada en una cápsula y d) la mezcla resultante es solidificada a temperatura ambiente.

Alternativamente el ingrediente tensioactivo hidrófilo, no iónico, el polímero orgánico farmacéuticamente aceptable o mezclas de polímeros y las substancias activas se mezclan en conjunto y se calientan a una temperatura de entre 50 y 100°C, preferiblemente entre 60 y 70°C hasta que se obtenga una solución clara, opcionalmente después del rellenado de la solución en una cápsula. Los siguientes ejemplos tienen el propósito de ilustrar solamente la invención, en mayor detalle, y por tanto estos ejemplos no deben considerarse que limitan, en cualquier forma, el alcance de la invención.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Efecto del tipo y cantidad de agente tensioactivo en la liberación Preparación de las formulaciones El agente tensioactivo hidrófilo, no iónico, Tween 80 o Cremophor EL se calienta junto con un polímero hidrófilo, PEG 6000 hasta una temperatura de entre 60°C. La sustancia activa se añade y disuelve en el compuesto fundido a dicha temperatura. La solución resultante es rellenada en una cápsula de tamaño 0 (cero). La solución solidifica en la cápsula a temperatura ambiente.

Las cantidades incrementadas de un agente tensioactivo junto con una sustancia activa escasamente soluble en agua y polímero hidrófilo, son compuestas. Las composiciones se proporcionan en el cuadro 1 para cápsulas rellenas de líquido que contienen 50 mg de sustancia activa. El efecto de la cantidad y el efecto del tipo de agente tensioactivo en la liberación de la sustancia activa de la cápsula rellena de liquido, se determinan.

CUADRO 1 Efecto de la cantidad y el tipo de agente tensioactivo en la disolución de la sustancia activa (las cantidades son expresadas en %) *) sal de calcio del ácido (3S)- 3-[[[1-[(2R)-2-(etoxicarbonilH-fenilbutil]ciclopent¡l]carbonil]amino]-2,3,4,5-tetrahhidro-2-oxo- 1 H-1-benzazepína-1 -acético (compuesto S-Ca) n.a.: no aplicable Prueba de disolución in vitro Sistema de disolución La prueba de disolución de las cápsulas rellenas de líquido se realiza en fluidos gastrointestinales artificíales a 37°C usando un aparato USP II que usa una velocidad del eje de 100 rmp y un plomo para cada cápsula. La disolución se analiza en una escala secuencial con incremento de pH del medio, iniciando con 400 mi pH 2, preparado a partir de 400 mi de ácido clorhídrico 0.01 N. Una hora después del inicio de la disolución, 15 mi del medio se retiran y el pH del regulador de pH se cambia a pH a 4.5 al añadir 88.5 mi de ácido acético glacial 0.05 N y 211.5 mi de solución de acetato de sodio 0.05 N. Después de 30 minutos 5 mi del medio se retiran y el pH del regulador del pH se cambia a pH 6.8 al añadir 180 mi de fosfato ácido de sodio 0.2 N y 120 mi de fosfato diácido de potasio 0.2 N. Después de 21/2 horas, 5 mi del medio se retiran y la prueba de disolución se interrumpe.

Sistema cromatográfico Un sistema de cromatográfico líquido de alta resolución equipado con un compartimiento termostatizado para columna, un detector de absorbancia de UV con longitud de onda ajustable y un sistema de integración, se usan. La columna analítica (longitud 3 cm, diámetro interno 3 mm) es una columna de sílice C18-modificada, preferiblemente una columna Inertsil® ODS-3, tamaño de partícula 3 µ??. La fase móvil consiste de una mezcla desgasificada de 350 mi de agua que contiene 800 mg de acetato de amonio y 800 µ? de ácido trifluoroacético y 650 mi de acetonitrilo. El caudal es de 0.5 ml/min. La temperatura de la columna es de 40°C. El volumen de inyección es de 5 µ? y la longitud de onda del detector de absorbancia de UV es 236 nm. Para la estandarización externa, 0.12 mg del compuesto S-Mba RS se disuelven en 1 mi de fase móvil. La cantidad de compuesto S-H disuelto, expresada en porcentaje en relación con la declaración tipo etiqueta, se proporciona por la ecuación 1 : Lx mstxVsa x C x 0.8152 % di suelto = Ecuación 1 : Calculo de la cantidad disuelta del compuesto S-H. En donde: lst = área pico del compuesto S-H en el cromatograma estándar; sa área pico del compuesto S-H en el cromatograma de muestra; volumen de dilución de la solución estándar, en mi ( mi); V s, a volumen de dilución de la solución muestra, en mi (= 400, 700 y 1000 mi); cantidad ponderada de compuesto S-Mba RS, en mg; C = pureza del compuesto S-Mba RS, en % m/m; LC = declaración tipo etiqueta de la cápsula analizada, expresada como compuesto S-H. 0.8152 =proporción entre las masas moleculares del compuesto S-H y el compuesto S-Mba Los resultados de disolución de las formulaciones A, B, C y D (véase cuadro 1 ), que contienen Tween 80 como el agente tensioactivo se determina por el método de HPLC anteriormente mencionado proporcionado en la figura 1 (? =0%, ? = 12%; ? = 24% y .=48% de Tween 80). Los resultados de disolución de las formulaciones E, F y G (véase cuadro 1 ) que contienen Cremophor EL como el agente tensioactivo, se proporciona en la figura 2 (? =0%, ? = 12%; ? = 24% y ·= 48% de Chremophor EL). De los resultados proporcionados en la figura 1 y figura 2 es claro que la liberación de la sustancia activa a partir de cápsulas rellenas de líquido, se determina mediante la cantidad de agente tensioactivo hidrófilo usado en la composición. La cantidad de sustancia activa liberada se incrementa al incrementar las cantidades de agente tensioactivo. Más específicamente se puede observar que la liberación de la liberación de la sustancia activa a un pH 2 (datos de liberación durante los primeros 60 minutos de la prueba de disolución) se determina a través de la cantidad de agente tensioactivo en la composición. El cambio de pH de 2 a 4.5 (datos de liberación durante los siguientes 30 minutos) mejora la liberación de la sustancia activa a partir de las composiciones que contienen el agente tensioactivo hidrófilo a un nivel bajo. Al final del período de pH 5 se observa que la sustancia activa es totalmente disuelta cuando la composición contiene al menos 12% de agente tensioactivo Cremophor EL o 24% de Tween 80. Finalmente el cambio de pH de 4.5 a 6.8 no tiene influencia de alguna manera en los datos de liberación. La sustancia activa permanece totalmente disuelta cuando se usa al menos 12% de Cremophor EL o 24% de Tween 80.

EJEMPLO 2 Efecto del tipo del polímero hidrófilo en la liberación El polímero hidrófilo en las cápsulas rellenas de líquido, puede ser un producto de polietilenglicol. La influencia del peso molecular de este polímero en la disolución es analizada en las composiciones mostradas en el cuadro 2. Las formulaciones son preparadas como se describe en el ejemplo 1.

CUADRO 2 Composición con diferentes tipos de polietilenglicol (n.a. = no aplicable) *Compuesto S-Ca; n.a.= no aplicable La prueba de disolución se realiza como se describe en el ejemplo 1. Los resultados de disolución de la composición con Tween 80 y con diferentes tipos de polietilenglicol se proporcionan en la figura 3 ( ? =PEG 4000; ? = PEG 6000; ? =PEG 50000). Es claramente observable que la liberación de la sustancia activa desde la composición que contiene PEG 4000 y PEG 50000 es comparable, pero en comparación con PEG 6000 es retardada, sin embargo no son formulaciones de liberación prolongada. El polímero hidrófilo más preferido es PEG 6000 debido a que PEG 4000 provoca una ruptura más rápida de las cápsulas debido a su punto de fusión bajo. Por otra parte PEG 50000 es difícil de manejar debido a la viscosidad relativamente alta de este material en la fase fundida. La influencia del tipo de polímero hidrófilo también se demuestra con formulaciones de cápsulas que contienen Cremophor EL como el agente tensioactivo. El agente tensioactivo Tween 80 de los ejemplos anteriores, las composiciones D, H y J se intercambian con la misma cantidad de Cremophor EL. La prueba de disolución se realiza como se describió previamente. Los resultados de disolución de las cápsulas rellenas de líquido que contienen 48% de Cremophor EL, se proporcionan en la figura 4 ( *=PEG 4000; ¦ = PEG 6000; = PEG 50000). La figura 4 claramente muestra que la liberación de la sustancia activa a partir de las cápsulas rellenas de líquido que contienen los polímeros hidrófilos PEG 4000 y PEG 50000, es comparable pero retardada en comparación con PEG 6000. Las formulaciones no pueden, sin embargo, considerarse como formulaciones de liberación prolongada.

EJEMPLO 3 Efecto de los diferentes cationes en la liberación de la sustancia activa El ión Ca2+ más preferido en la fórmula de la sustancia activa es reemplazado por otros diversos iones metálicos, por ejemplo Mg2+, Na+ y Li+. Estas sustancias activas son formuladas de acuerdo a la composición D en el cuadro 1 . Esto significa que las formulaciones contienen 16% de sustancia activa, 48% de Tween 80 y 36% de PEG 6000. La preparación de las formulaciones es de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1. Los resultados de disolución de la sustancia activa con el ión Ca2+, Mg2+, Na+ o Li+ se proporcionan en la figura 5 ( = Ca2+, 0 = Mg +, ? = Na+ o = Li+). De los resultados de disolución se puede observar que los cationes no afectan la liberación de la sustancia activa. Los perfiles en pH 2, pH 4.5 y pH 6.8 son comparables.

EJEMPLO 4 Estudio de biodisponibilidad Un estudio de entrecruzamiento en 15 sujetos de sexo masculino se realiza para analizar la biodisponibilidad de la cápsula de gelatina dura rellena de líquido. El compuesto S-Ca (formulación I y III) o compuesto S-H (formulación II), se usa como la sustancia fármaco.

A los sujetos se les administran las siguientes formulaciones: (I) 2 x 103.7 mg del compuesto S-Ca (que corresponde a 100 mg del compuesto S-H) cápsula de gelatina dura rellena de líquido preparada de acuerdo al ejemplo 1 con la composición D, (II) 2 x 100 mg de compuesto S-H en cápsula de gelatina dura como una mezcla de polvo al 25% m/m en fosfato tricálcico, (III) 8 x 25 mg de una simple tableta, que consta de 25.94 mg de compuesto S-Ca (que corresponde a 25 mg del compuesto S-H), 172 mg de celulosa microcristalina PH101 , 172 mg de Manitol-25, 8 mg de hidroxipropilmetil celulosa E5, 20 mg de glicolato almidón de sodio y 2 mg de fumarato estearil de sodio. De los niveles de plasma promedio mostrados en la figura 6 los resultados como los proporcionados en el cuadro 3, son obtenidos.

CUADRO 3 Estudio de entrecruzamiento en 15 sujetos de sexo masculino Los resultados del cuadro 3 indican que la biodisponibilidad de la sustancia fármaco a partir de la cápsula de gelatina dura rellena de líquido que contiene 103.7 mg de compuesto S-Ca, 31 1 mg de Tween 80 y 234 mg de polietilenglicol 6000, mejora un 80% en comparación con la biodisponibilidad de la formulación III en donde el compuesto S-H es adsorbido en fosfato tricálcico como una mezcla de polvo al 25% m/m y con 20% en comparación con la tableta simple del compuesto S-Ca.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1 .- Una formulación oral de liberación inmediata con biodisponibilidad aumentada que comprende una solución sólida homogénea y termodinámicamente estable de una sustancia biológicamente activa escasamente soluble en agua, caracterizada porque la solución sólida comprende: a) un compuesto de la fórmula general (I) en donde Ri es uno seleccionado del grupo que consta de alcox¡(d- C6)alquilo(CrC6) que puede estar substituido por un alcoxi(CrC6), fenilalquilo(C-i-C6) y feniloxialquilo(Ci-C6), en donde el grupo fenilo puede estar substituido con alquilo(CrC6), alcoxi(d-C6) o halógeno, y naft¡lalqu¡lo(C-i-C6), R2 y R3 ambos independientemente son hidrógeno o halógeno, R es un grupo de formación de éster biolábil, M es un ión metálico, preferiblemente un ión metálico bivalente, n es 1 , 2 o 3; en una cantidad de entre hasta el 50% del peso total de la formulación, b) un ingrediente tensioactivo hidrófilo, no iónico, que se encuentra en la forma líquida entre 15° y 30°C, en una cantidad de entre 20% y 70% del peso total de la formulación y c) un polímero orgánico farmacéuticamente aceptable o mezclas de polímeros, donde el polímero o mezclas de polímeros se encuentra en una forma líquida arriba de los 60°C y en una forma sólida debajo de los 30°C, en una cantidad de entre 5% y 70% del peso total de la formulación, y d) opcionalmente comprende un agente de desintegración en una cantidad de entre 1 % y 10% del peso total de la formulación.

2. - La formulación oral de liberación inmediata de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la proporción entre la sustancia activa y el ingrediente tensioactivo hidrófilo, no iónico, se encuentra entre 1 :0.75 y 1 :5 y la proporción entre el agente tensioactivo y el polímero orgánico farmacéuticamente aceptable o mezcla de polímeros se encuentra entre 1 :4 a 1 :0.05.

3. - La formulación oral de liberación inmediata de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque la proporción entre el agente tensioactivo y el polímero orgánico farmacéuticamente aceptable o mezcla de polímeros se encuentra entre 1 :1 .5 y 1 :0.1.

4. - La formulación de liberación inmediata de conformidad con las reivindicaciones 1-3, caracterizada además porque el ingrediente tensioactivo hidrófilo, no iónico, es seleccionado del grupo que consta de ésteres de ácido graso de polioxietilenglicol sorbitan (polisorbato) y derivados de aceite de ricino de polioxietileno hidrogenado, dicho agente tensioactivo hidrófilo, no iónico, teniendo un valor (HLB) del balance hidrófilo-lipófilo de entre 14 y 16.

5. - La formulación de liberación inmediata de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque el ingrediente tensioactivo hidrófilo, no iónico, es Tween®, preferiblemente Tween® 80 o Chremophor EL.

6. - La formulación de liberación inmediata de conformidad con las reivindicaciones 1-5, caracterizada además porque el polímero orgánico farmacéuticamente aceptable es un polietilenglicol o una mezcla de polietilenglicoles, cada uno con un peso molecular de entre 1000 y 50000 Daltons, preferiblemente de entre 4000 y 10000 Daltons.

7. - La formulación de liberación inmediata de conformidad con las reivindicaciones 1-5, caracterizada además porque el polímero orgánico farmacéuticamente aceptable es una polivinil pirrolidona o una mezcla de polivinil pirrolidonas con un peso molecular variando de 2500 hasta 3000000 Daltons o un alcohol polivinílico o una mezcla de alcoholes polivinílicos con una variación del peso molecular de 30000 hasta 200000 Daltons.

8. - La formulación de liberación inmediata de conformidad con las reivindicaciones 1-7, caracterizada además porque M en la fórmula general (I) es calcio en su forma 2+.

9. - La formulación de liberación inmediata de conformidad con las reivindicaciones 1 -8, caracterizada además porque la sustancia activa ligeramente soluble en agua es la sal de calcio del ácido 3-[[[1-[2- (etoxicarbonil)-4-fenilbut¡l]ciclopentil]carbonil]-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 H-1-benzazepina-1 -acético, preferiblemente en su forma 3S,2'R.

10. - La formulación de conformidad con las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada además porque está contenida en una cápsula de gelatina dura o cápsula de gelatina suave. 1 1. - Un método de preparación de la formulación de conformidad con las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque a) el ingrediente tensioactivo hidrófilo, no iónico, se mezcla con el polímero orgánico farmacéuticamente aceptable o mezcla de polímeros a una temperatura de entre 50-100°C, b) compuesto de la fórmula general (I) se añade y disuelve a dicha temperatura, c) la mezcla resultante es opcionalmente rellenada en una cápsula y d) la mezcla resultante se solidifica a temperatura ambiente. 12. - Un método para la preparación de una formulación de conformidad con las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque a) el ingrediente tensioactivo hidrófilo, no iónico, se mezcla con el polímero orgánico farmacéuticamente aceptable o mezcla de polímeros y el compuesto de la fórmula general (I) a una temperatura de entre 50-100°C, b) la mezcla resultante es opcionalmente rellenada en una cápsula y c) la mezcla resultante se solidifica a temperatura ambiente.