UA79267C2 - Peroral composition of solid solution of poorly water-soluble active substance and process for its preparation - Google Patents
Peroral composition of solid solution of poorly water-soluble active substance and process for its preparation Download PDFInfo
- Publication number
- UA79267C2 UA79267C2 UA20040907457A UA20040907457A UA79267C2 UA 79267 C2 UA79267 C2 UA 79267C2 UA 20040907457 A UA20040907457 A UA 20040907457A UA 20040907457 A UA20040907457 A UA 20040907457A UA 79267 C2 UA79267 C2 UA 79267C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- mixture
- active substance
- alkyl
- composition
- immediate
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 105
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims description 40
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 36
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 26
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 16
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- -1 phenyloxy- Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 9
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 5
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 3
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 claims description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 3
- VPSRQEHTHIMDQM-GZJHNZOKSA-N 2-[(3r)-3-[[(2r)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H](C(=O)OCC)N[C@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 VPSRQEHTHIMDQM-GZJHNZOKSA-N 0.000 claims description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 14
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 7
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 5
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NTQSYIWTDXTRGG-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzazepin-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C=CC=CC2=CC=CC=C12 NTQSYIWTDXTRGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical class O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150015964 Strn gene Proteins 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000006638 cyclopentyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000005661 hydrophobic surface Effects 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007905 soft elastic gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 230000009974 thixotropic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Винахід стосується твердого розчину слаборозчинної діючої речовини для орального введення до організму. 2 Зокрема, винахід стосується твердого розчину слаборозчинної діючої речовини, біозасвоюваність якої набагато поліпшується.
Фармаційні тверді розчини, звичайно у вигляді желатинових капсул, добре відомі фахівцям. У (ЕР 00018221 описані фармаційні композиції у вигляді твердих желатинових капсул, заповнених рідким наповнювачем, який містить діючу речовину і який застигає у тверду масу або тиксотропний гель. У (05 4795643) описана композиція 70 на базі твердого розчину з уповільненим виділенням діючої речовини. Уповільнена дія забезпечується застосуванням спеціальних полімерів, наприклад, акрилатних полімерів або етерифікованої целюлози.
Багато діючих речовин дуже погано розчиняються у воді. Потрапляючи до організму, такі речовини часто мають низьку біозасвоюваність, бо майже не розчиняються у травних рідинах. Запропоновано кілька способів вирішення цієї проблеми, наприклад, мікронізація, включення до циклодекстринів, застосування інертних 12 водорозчинних носіїв, застосування твердих дисперсій ІМУО 00/00179| або надання діючій речовині нанокристалічних чи аморфних форм.
Вплив зазначених способів на біозасвоюваність часто-густо залежить від властивостей діючої речовини. Крім того, усі досі запропоновані випускні форми мають ті або інші недоліки, наприклад, низьку термодинамічну стабільність, нетехнологічність або погану відтворюваність.
В основу цього винаходу покладено завдання створити оральну композицію на основі слаборозчинної діючої речовини зі значно кращою біозасвоюваністю у порівнянні з традиційними композиціями зазначеної діючої речовини. Також завданням цього винаходу є створення композиції, яку можна одержувати звичайними прийомами на звичайному устаткуванні, що не потребуватиме великих капітальних вкладень.
Це завдання згідно з винаходом вирішується оральною композицією негайного виділення з поліпшеною с біозасвоюваністю, з вмістом твердого однорідного та термодинамічно стабільного розчину слаборозчинної (3 біологічно активної речовини, яка відрізняється тим, що зазначений твердий розчин містить а) діючу речовину в кількості до 5095 від загальної маси композиції,
Б) неіонну гідрофільну поверхнево активну речовину, що при температурах від 15 до 302С знаходиться у рідкому стані, у кількості від 20 до 7095 загальної маси композиції, - с) фармаційно прийнятний органічний полімер або суміш полімерів, яка знаходиться у рідкому стані при Ге) температурах вище за 602 і у твердому стані нижче З02С, у кількості від 5 до 7095 загальної маси композиції, а) за бажанням також містить розкладальний агент у кількості від 1 до 10905 загальної маси композиції. с
Нижченаведені визначення полегшують розуміння деяких термінів, застосованих у цьому винаході. (о)
Негайне виділення означає виділення принаймні 7595 дози діючої речовини у розчиненому вигляді протягом 90 хвилин. ге
Термодинамічна стабільність означає відсутність значних хімічних або фізичних змін у продукті, що можуть вплинути на якість продукту при зберіганні, протягом періоду до 5 років при кімнатній температурі.
Слабкорозчинною є така діюча речовина, що має розчинність у воді менше ніж 1:1000. За визначенням « дю фармакопеї, такі речовини класифікуються як "дуже погано розчинні", "практично нерозчинні" та "нерозчинні" з (ОБР 2А4/МЕ 19, стор.10, січень 2000). с Неїонна гідрофільна поверхнево активна речовина - це амфіфільна речовина, яка розчиняється у воді (має :з» вищий показник ГЛВ), посідає поверхневу активність і не іонізується у водних розчинах |Н. Ашегної,
УУопегрисі! дег Ріпагта?гіє, Муіззепзспаїтіспе Мегіадздезеїївспай стрн, 5ішноагі, 1981, 5.192).
ГЛВ - це величина на шкалі від 0 до 20, яка присвоюється кожній ПАР у залежності від співвідношення у ній - 15 гідрофільної та гідрофобної частини молекули. Олієрозчинні ПАР мають нижчі значення ГЛВ, тоді як водорозчинні - вищі значення ГЛВ. (Се) Величина ГЛВ розраховується як юю глв-20(1-МО/М) де М - молекулярна маса молекули, а Мо - молекулярна маса гідрофобної частини молекули. (о) 50 Співвідношення між діючою речовиною у композиції та неіонною гідрофобною поверхнево активною ще речовиною становить від 1:0,75 до 1:5, переважно від 1:1,5 до 1:4, краще за все 1:3. Співвідношення між неїонною гідрофобною поверхнево активною речовиною та фармаційно прийнятним полімером або сумішшю полімерів становить від 1:4 до 1:0,05, переважно від 1:1,5 до 1:01, краще за все приблизно 1:0,75.
Нейїонну гідрофобну поверхнево активну речовину переважно обирають з групи, що містить ефіри жирних кислот поліоксіетиленглікольсорбітану (полісорбати) та негідрогеновані поліоксіетиленові похідні рицинової
ГФ) олії, причому такі ПАР мають значення гідрофільно-ліпофільного відношення (ГЛВ) у межах від 14 до 16. г Поліоксоетиленглікольполісорбати випускаються фірмою ІСІ Іпс. під товарним знаком Тмееп У. Для цілей даного винаходу придатні Тмееп?40, Тмееп?бо або, найкраще, ТмеепУ 80. Негідрогеновані поліоксіетиленові бо похідні рицинової олії випускаються фірмою ВАЗБЕ під товарним знаком Стеторпог. Найпридатнішим для цього винаходу є СтеторпогУЕЇ..
В одному з варіантів здійснення винаходу фармаційно прийнятний полімер або суміш полімерів складається здебільшого з поліетиленгліколю (ПЕГ) або суміші поліетиленгліколів. ПЕГ - це полімери конденсації окису етилену, що їх випускає фірма Опіоп Сагріде Согрогайоп під товарним знаком Сагрожшах?У. Переважно 65 застосовуються ПЕГ з молекулярною масою від 1000 до 50000 дальтонів. Найпридатніші ПЕГ мають молекулярну масу від 4000 до 10000 дальтонів, краще за все біля 6000 дальтонів.
У наступному варіанті здійснення винаходу фармаційно придатний полімер або суміш полімерів складається здебільшого з полівінилпіролідону (ПВП) або суміші полівінилпіролідонів, що їх випускає фірма ВА5БЕ під товарним знаком Коїїадоп?, з молекулярною масою від 2500 до 3000000 дальтонів.
У ще одному варіанті здійснення винаходу фармаційно придатний полімер або суміш полімерів складається здебільшого з полівинилового спирту (ПВС) або суміші полівінилових спиртів, що їх випускає фірма Зпіп-Еї8и
Спетіса! Со. під товарним знаком Рома? з молекулярною масою від 30000 до 200000 дальтонів.
За бажанням композиція може містити розкладальний агент у кількості від 1 до 1095 від загальної маси композиції. Зазвичай розкладальний агент не потрібен, але у низці випадків може виявитися доцільним додати 70 невеличку кількість такого агенту, щоб посилити надходження води до композиції при контакті з розчинювальним середовищем. Прикладом розкладального агенту може бути Ргіто|еі?, що його випускає фірма Реппмаїї
Рпагтасеціїсаів. Можна також застосовувати такі розкладальні агенти, як Ас-аі-Зоі? фірми ЕМС, Коїйїйдоп СІ? фірми ВАЗЕ або Роїуріаздопе ХІ З - продукт фірми ІЗР.
Найпридатнішою випускною формою зазначеної композиції є тверда желатинова капсула, до якої дозують 79 гомогенний розплав суміші та дають стверднути на місці.
Інший варіант випускної форми композиції одержують дозуванням розплаву суміші до м'якої еластичної желатинової капсули або пресуванням таблеток, тобто заливанням розплаву суміші до таблеткових форм, або введенням частково затверділих розплавлених сумішей до таблеткових форм, як у процесі екструзії з розплаву фірми Кноль АГ у Людвігсгафені, Німеччина.
Перелік діючих речовин, які можна вводити до композицій згідно з винаходом, є по суті невичерпний. Як зазначено вище, діючі речовини, що їх вводять до композиції, погано розчиняються у воді, й винахід поліпшує розчинні властивості зазначених діючих речовин настільки, що вони стають більш розчинними у по суті водній системі людського травного тракту. Діючу речовину зазвичай використовують у кількості від 1 до 5095 від загальної маси, переважно від 10 до 5095 маси. с
Класом діючих речовин, що погано розчиняються у воді, для яких цей винахід вважається особливо Ге) корисним, є речовини, описані у (ЕР 07336421, загальної формули с - «ев Си : ' щі Й - є м й СО с : Я ! и: ця | : і ; . - и Ше
Я є Е о 2. Ге») б Ви й зе ча
Я Я М де «
Ку обрано з групи, що містить (С4-Св)алкоксі(С.4-Св)алкіл, який може бути заміщений - с (С1-Св)алкоксі, феніл-( С4-Св)-алкілом та фенілоксі-( С4-Св)-алкілом, де фенільна є група може бути заміщена (С.4-Св)алкілом, (С4-Св)алкоксі або галогеном, та нафтил-( Сі-Св)-алкілом, "» Е» та Кз обидва являють собою незалежно один від одного водень або галоген,
КЕ, - біолабільна ефірутворююча група,
М - іон металу, переважно іон двовалентного металу, -І М - 1,2,3.
А - СН»,О або 5 ї-о (Сі-Сл)алкіл - це алкільна група з прямим або розгалуженим ланцюгом, яка містить від 1 до 4 атомів ко вуглецю. (Сі-С;алкоксі - це алкоксігрупа з прямим або розгалуженим ланцюгом, яка містить від 1 до 4 атомів вуглецю. б Отже, винахід також стосується композиції описаного вище твердого розчину слаборозчинної сполуки що формули І. М - переважно іон Гі", Мд?", 7п"" або Са?", краще за все іон Са?", Б. - переважно фенілетил,
К, та Кз - переважно водень, а КК; - переважно етил. Найбажанішою сполукою є кальцієва сіль 1Н-1-бензазепін-1-оцтової кислоти, 3-ІЩ1-(2К)-2-(етоксікарбоніл)-4-фенілбутил|циклопентилікарбоніл|амін-2,3,4,5-тетрагідро-2-оксо-. Найкраще ця
Ге! сполука представлена своєю формою 35, 2'К. Ця сполука називається Сполука 5-Са, відповідна кислота (1Н-1-бензазаєпін-1-оцтова кислота, де 3-(ЩЩ1-(2К)-2-(етоксікарбоніл)-4-фенілбутил|циклопентилікарбоніліІамін-2,3,4,5-тетрагідро-2-оксо-)-Сполука 5-Н, а відповідна 5-5--метилбензиламінова сіль - Сполука 5-Мба. 60 Вищеописану композицію можна одержувати відомими способами на звичайному устаткуванні. Отже, ще один аспект цього винаходу полягає у створенні способу одержання зазначеної композиції, який відрізняється тим, що а) неіонну гідрофільну поверхнево активну речовину змішують з фармаційно прийнятним полімером або сумішшю полімерів при температурах 50-1002С, переважно від бО0 до 7092С, Б) додають діючу речовину й розчиняють при зазначеній температурі, с) за бажанням заливають зазначену суміш до капсули, а) стверджують бо одержану суміш при кімнатній температурі.
Або ж неіонну гідрофільну поверхнево активну речовину, фармаційно прийнятний полімер або суміш полімері та діючу речовину змішують разом і нагрівають до температури 50-1002С, переважно від бО до 709С, до одержання прозорого розчину, який за бажанням заливають до капсули.
Наступні приклади лише більш докладно ілюструють винахід, ніяким чином не обмежуючи обсяг винаходу.
Приклади
Приклад 1. Вплив виду та кількості ПАР на виділення
Приготування композиції
Нейонну гідрофільну ПАР Тмееп80 або СгеторпогЕї!. нагрівають разом з гідрофільним полімером ПЕГ 6000 до температури вище 6б092С. Додають діючу речовину та розчиняють її у розплаві при цій температурі. 70 Одержаним розчином заповнюють капсулу 0 розміру. Розчин твердне у капсулі при кімнатній температурі.
У композиції збільшували кількість ПАР разом із слаборозчинною діючою речовиною. У табл.1 наведені склади композиції для заповнених рідиною капсул, що містять 5Омг діючої речовини. Визначали вплив кількості та виду ПАР на виділення діючої речовини з заповненої рідиною капсули. ів
Вплив кількості та виду ПАР кв ре о ге 81 8 ю
Лмеелюо 0001000 200 мо зво
Стеторюті: 00 | - | - / - мо | мо во
Пегвою 0000вао | то 0 боб | зво воо | 800 зво "Кальцієва сіль 1нН-1-бензазепін-1-оцтової кислоти, 3-((1-(2К)-2-(етоксікарбоніл)-4- с
Випробування розчинення іп мйго
Система розчинення -
Випробування розчинення заповнених рідиною капсул провадять у штучному шлунково-кишковому середовищі при 372 за допомогою апарата ОБР ІІ, де використовується мішалка зі швидкістю 1О00об/хв та о виїмка для кожної капсули. При розчиненні послідовно підвищують рН середовища, починаючи з 400мл рн 2, с приготованої з 40Омл 0,01М соляної кислоти. За годину після початку розчинення відбирають 15мл середовища та змінюють рН буферу до 4,5 доданням 88,5мл 0,05М крижаної оцтової кислоти й 211,5мл розчину 0,05М Ф ацетату натрію. За 30 хвилин відбирають 5мл середовища та змінюють рН буферу до 6,8 доданням 180мл 0,2М їч- дінатрійгідрофосфату та 120мл 0,2М дікалійгідрофосфату. За 2,5 години відбирають бмл середовища та припиняють розчинення.
Хроматографічна система «
Високоефективна рідинна хроматографічна система містить термостатовану колонку, детектор 470 УФ-поглинання з регульованою довжиною хвилі та інтегрувальну систему. Аналітична колонка (довжина Зсм, - с внутрішній діаметр Змм) заповнена С18-модифікованим кремнеземом, переважно Іпегіві? 005-3 з розміром ч частинок Змкм. Рухома фаза утворена знегазованою сумішшю З5Омл води з вмістом 80Омг ацетату амонію і -» 80Омкл трифтороцтової кислоти та б50мл ацетонітрилу. Швидкість руху О,5мл/хв. Температура колонки 4096.
Обсяг впорскування 5мкл, довжина хвилі детектора УФ поглинання 23бнм. Заради зовнішньої стандартизації 0,12мг Сполуки 5-Мра К5 розчиняють у Імл рухомої ази. Кількість розчиненої Сполуки 5-Н у відсотках до - величини, зазначеної на упаковці, дається рівнянням 1: о - со 7о розчинення ва ж па; ж Мая хСх0діБ2 т Їж х Ма; х І.С
ФО 50
Рівняння 1. Розрахунок кількості розчиненої Сполуки "М де І-і - пікова площа Сполуки 5-Н на стандартній хроматограмі
Іса - пікова площа Сполуки 5-Н на дослідній хроматограмі
Ма - обсяг розбавлення стандартного розчину, мл (-5Омл)
Мва - обсяг розбавлення дослідного розчину, мл (-400,700 та 1000мл) ть зважена кількість Сполуки 5-МбБа КБ, мг (Ф) С - чистота Сполуки 5-Мбра К5, Уомас. ка І С - номінальна кількість Сполуки 5-Н у дослідній капсулі 0,8152 - співвідношення молекулярних мас Сполуки 5-Н та Сполуки 5-Мва. 60 Результати розчинення композицій А, В, С та О (табл.1), де поверхнево активною речовиною є Тмееп 80, визначені зазначеним методом високоефективної рідинної хроматографії, наведено на Фіг (0-090; щ-12; д-24965; 6е-489о5 Туееп 80). Результати розчинення композицій Е, Е та о (табл.1) з Стеторгог ЕГ. у якості ПАР зображено на Фіг.2 (0-095; щ-12; д-24905; 6е-4895 Стеторпог ЕІ).
З результатів, наведених на Фіг.1 та Фіг.2, видно, що виділення діючої речовини з заповненою рідиною бо капсули визначається кількістю гідрофільної ПАР у складі композиції. Кількість виділеної діючої речовини збільшується зі зростанням вмісту ПАР.
Більш детально це можна побачити на прикладі виділення діючої речовини при рН 2 (дані про виділення за перші 60 хвилин випробування розчинення), де чітко видно, що виділення визначається кількістю ПАР у композиції. Зміна рН з 2 на 4,5 (дані про виділення протягом наступних ЗО хвилин) поліпшує виділення діючої Дечовини з композиції з низьким вмістом гідрофільної ПАР. Наприкінці періоду з рН 5 помітно, що діюча речовина повністю розчинилася, якщо композиція містить принаймні 1295 ПАР Стеторпог ЕЇ!. або 2495 Тмееп 80.
Нарешті, зміна рН з 4,5 на 6,8 більше не впливає на хід розчинення. Діюча речовина так само лишається повністю розчиненою, якщо композиція містить принаймні 1295 ПАР Стеторгог ЕЇ. або 2495 Туееп 80.
Приклад 2. Вплив виду гідрофільного полімеру на виділення 70 Гідрофільний полімер у заповнених рідиною капсулах може бути продуктом поліетиленгліколю. Вплив молекулярної маси цього полімеру на розчинення випробували на композиціях за табл.2. Композиції готували згідно з прикладом 1. 18 етан пгаю 0003006 пегвюю 10361 пегвюю 312016 с 29 Розчинення випробується згідно з прикладом 1. Результати розчинення композиції з Тмееп 80 і різними Ге) вадами поліетиленгліколю наведено на Фіг.3 (0-ПЕГ 4000; щш-ПЕГ 6000; д-ПЕГ 50000). Ясно видно, що показники виділення діючої речовини з композицій, що містять ПЕГ 4000 та ПЕГ 50000, мають один порядок, уповільнений у порівнянні з композиціями з ПЕГ 6000, хоча їх не можна назвати композиціями уповільненої дії. м
Найкращим гідрофільним полімером є ПЕГ 6000, оскільки ПЕГ 4000 веде до надто прискореного витікання з капсул завдяки своїй нижчій точці топлення. З іншого боку, ПЕГ 50000 нетехнологічний внаслідок відносно (Се) високої в'язкості у розтопленій фазі. сч
Вплив виду гідрофільного полімеру демонструють також капсульні композиції, де у ролі ПАР виступає
Стеторнпог ЕЇ.. У композиціях 0, Н та у за попередніми прикладами Гмееп 80 замінюється такою само кількістю (о)
Стгеторпог ЕГ. Випробування розчинення відбувається таким само чином. Результати розчинення заповнених м рідиною капсул з вмістом 48906 Стеторпог ЕЇ! наведено на Фіг.4 (02-ПЕГ 4000; щш-ПЕГ 6000; д-ПЕГ 50000). На
Фіг.4 видно, що показники виділення діючої речовини з заповнених рідиною капсул, що містять ПЕГ 4000 та ПЕГ 50000, мають один порядок, але уповільнені у порівнянні з композицією з ПЕГ 6000. Втім, ці композиції не можна назвати композиціями уповільненої дії. « 20 Приклад 3. Вплив різних катіонів на виділення діючої речовини - с Найбільш прийнятний іон Са?" у формулі діючої речовини замінюються на іони кількох інших металів, як ч Ма?, Ма" та Гі". Склад цих композицій згідно з композицією ОО у прикладі 1. Отже, вони містять 1695 діючої ,» речовини, 4895 Тмуееп 80 та 3695 ПЕГ 6000. Композицію готують за способом, наведеним у прикладі 1.
Результати розчинення діючої речовини з іонами Са 27, Мод", Ма" або їі" показано на Фіг.5. 49 (65Са?", д-Ма?", щ-Ма" або д-11"). З результатів розчинення видно, що зазначені катіони не впливають на - виділення діючої речовини. Криві при рН 2, рН 4,5 та рН 6,8 схожі. (се) Приклад 4. Дослідження біозасвоюваності
Перехресне дослідження на 15 чоловіках виконувалося для дослідження біозасвоюваності заповнених о рідиною твердих желатинових капсул. Діючими речовинами слугували Сполука 5-Са (композиції І та ІІ) ії Сполука (Ге) 20 в8-н (композиція ІЇ). . Піддослідні одержували наступні композиції: (І) 2х103,7мг сполуки 5-Са (еквівалентно 100мг сполуки 5-Н) у з заповненій рідиною твердій желатиновій капсулі за прикладом 1 (композиція 0), (ІІ) 2 х10Омг сполуки 5-Н у порошковій суміші 25мас.9о сполуки з трикальційфосфатом, (ІІ) вх25мг таблетки, що містять 25,94мг сполуки
З-Са (еквівалентно 25мг сполуки 5-Н), 172мг мікрокристалічної целюлози РНІ01,172мг манітолу-25, 8мг гідроксіпропилметилцелюлози Е5,20мг крохмального гліколяту натрію та 2мг натрійстеарилфумарату. При (Ф) середніх рівнях у плазмі, що їх показано на Фіг.б, одержані результати наведено у табл.3. іме)
Результати перехресного в) бля опо лев б5
Результати за табл.3 свідчать, що біозасвоюваність заповненої рідиною твердої желатинової капсули, що містить 103,7мг Сполуки 5-Са, З311мг Тмееп 80 та 234мг поліетиленгліколю 6000, на 8095 вища у порівнянні з біозасвоюваністю композиції Ії, де 25мас.9о Сполуки 5-Н абсорбовано на поверхні трикальційфосфату у вигляді порошкової суміші, і на 2095 вища, ніж таблетки зі Сполукою 5-Са.
Claims (13)
1. Оральна композиція негайного виділення з підвищеною біозасвоюваністю, що містить твердий гомогенний ут 7а термодинамічно стабільний розчин слаборозчинної біологічно активної речовини, яка відрізняється тим, що зазначений твердий розчин містить: а) сполуку загальної формули в. - сн --єс 2 " снА -сос- сч о п (8) де Кі вибрано з групи, що містить (С.--Св)алкоксі(С--Св)алкіл, який може бути заміщений (С 4-Св)алкоксі, - феніл-«(С1-Св)-алкілом та фенілоксі-«-Сі-Св)-алкілом, де фенільна група може бути заміщена (С.--Св)алкілом, с (С4-Св)алкоксі або галогеном та нафтил-(С.1-Св)-алкілом, Е» та Кз обидва являють собою незалежно один від одного водень або галоген, с КЕ, - біолабільна ефіроутворююча група, б» М - іон металу, переважно іон двовалентного металу, М-1,2, З, і - А - СН» О або 5; в кількості до 50 90 від загальної маси композиції, Б) неіонну гідрофільну поверхнево-активну речовину, що при температурах від 15 до 30 «С знаходиться у « рідкому стані, у кількості від 20 до 70 9о загальної маси композиції, с) фармацевтично прийнятний органічний полімер або суміш полімерів, яка знаходиться у рідкому стані при т с температурах, вищих за 60 еС, і у твердому стані - нижче 30 еС, у кількості від 5 до 70 9о загальної маси "» композиції, " а) необов'язково також містить розкладальний агент у кількості від 1 до 10 95 загальної маси композиції.
2. Оральна композиція негайного виділення з підвищеною біозасвоюваністю, що містить твердий гомогенний та термодинамічно стабільний розчин слаборозчинної біологічно активної речовини, яка відрізняється тим, що - зазначений твердий розчин містить: о а) сполуку загальної формули іме) ФО 50 в. В - о, А М о п-снА -слбн; ці іме) й 60 о п де Кі вибрано з групи, що містить (С.--Св)алкоксі(С--Св)алкіл, який може бути заміщений (С 4-Св)алкоксі, б5 й й й й й й й й феніл-(С1-Св)-алкілом та фенілоксі--Сі-Св)-алкілом, де фенільна група може бути заміщена (С.--Св)алкілом,
(С4-Св)алкоксі або галогеном та нафтил-(С.1-Св)-алкілом, Е» та Кз обидва являють собою незалежно один від одного водень або галоген, КЕ, - біолабільна ефіроутворююча група, М - іон металу, переважно іон двовалентного металу, М-1,2, 3, А - СН». в кількості до 50 90 від загальної маси композиції, Б) неіонну гідрофільну поверхнево-активну речовину, що при температурах від 15 до 30 «С знаходиться у 70 Відкому стані, у кількості від 20 до 70 9о загальної маси композиції, с) фармацевтично прийнятний органічний полімер або суміш полімерів, яка знаходиться у рідкому стані при температурах, вищих за 60 еС, і у твердому стані - нижче 30 еС, у кількості від 5 до 70 9о загальної маси композиції, а) необов'язково також містить розкладальний агент у кількості від 1 до 10 95 загальної маси композиції.
3. Оральна композиція негайного виділення за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що співвідношення між діючою речовиною та неіонною гідрофільною поверхнево-активною речовиною становить від 1:0,75 до 1:55, а співвідношення між поверхнево-активною речовиною та фармацевтично прийнятним органічним полімером або сумішшю полімерів становить від 1:4 до 1:0,05.
4. Оральна композиція негайного виділення за п. З, яка відрізняється тим, що співвідношення між поверхнево-активною речовиною та фармацевтично прийнятним органічним полімером або сумішшю полімерів становить від 1:1,5 до 1:01.
5. Оральна композиція негайного виділення за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що неіонну гідрофільну поверхнево-активну речовину переважно вибирають з групи, що містить ефіри жирних кислот поліоксіетиленглікольсорбітану (полісорбати) та негідрогеновані поліоксіетиленові похідні рицинової олії, су причому такі ПАР мають значення гідрофільно-ліпофільного відношення (ГЛВ) у межах від 14 до 16.
6. Оральна композиція негайного виділення за п. 5, яка відрізняється тим, що неіонною гідрофільною о поверхнево-активною речовиною є Тмеепе), переважно Тм/"ееп?80 або Стеторнпог ЕЇ.
7. Оральна композиція негайного виділення за будь-яким з пп. 1- 6, яка відрізняється тим, що фармацевтично прийнятним органічним полімером є поліетиленгліколь або суміш поліетиленгліколів, кожний з яких має рч- молекулярну масу від 1000 до 50000 дальтонів, переважно від 4000 до 10000 дальтонів.
8. Оральна композиція негайного виділення за будь-яким з пп. 1- 6, яка відрізняється тим, що фармацевтично і-й прийнятним органічним полімером є полівінілпіролідон або суміш полівінілпіролідонів, кожний з яких має Ге молекулярну масу від 2500 до 3000000 дальтонів, або полівініловий спирт або суміш полівінілових спиртів з молекулярною масою від 30000 до 200000 дальтонів. о
9. Оральна композиція негайного виділення за будь-яким з пп. 1- 8, яка відрізняється тим, що М у загальній /-|ча формулі (І) є кальцієм у формі Са?",
10. Оральна композиція негайного виділення за будь-яким з пп. 1 - 9, яка відрізняється тим, що зазначеною слаборозчинною діючою речовиною є кальцієва сіль /1Н-1-бензазепін-1-оцтової кислоти, 3-|(Ц1 « -(-2Кк)-2-(етоксикарбоніл)-4-фенілбутил|циклопентилікарбонілІамін-2,3,4,5-тетрагідро-2-оксо-, переважно у формі 35,28. - с
11. Композиція за будь-яким з пп. 1-10, яка міститься у твердій або м'якій желатиновій капсулі. ч
12. Спосіб одержання композиції за будь-яким з пп. 1-11, який відрізняється тим, що є» а) неіонну гідрофільну поверхнево-активну речовину змішують з фармацевтично прийнятним полімером або сумішшю полімерів при температурах 50-100 2С, Б) додають сполуку загальної формули (І) й розчиняють при зазначеній температурі, - с) необов'язково заливають зазначену суміш до капсули, со а) отверджують одержану суміш при кімнатній температурі.
13. Спосіб одержання композиції за будь-яким з пп. 1-11, який відрізняється тим, що іме) а) неіонну гідрофільну поверхнево-активну речовину змішують з фармацевтично прийнятним органічним о 50 полімером або сумішшю полімерів та сполукою загальної формули (І) при температурі 50-100 2С, Б) необов'язково заливають зазначену суміш до капсули, "м с) отверджують одержану суміш при кімнатній температурі. Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP02075623 | 2002-02-14 | ||
| PCT/EP2003/050014 WO2003068266A1 (en) | 2002-02-14 | 2003-02-11 | Oral solid solution formulation of a poorly water-soluble active substance |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA79267C2 true UA79267C2 (en) | 2007-06-11 |
Family
ID=27619166
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20040907457A UA79267C2 (en) | 2002-02-14 | 2003-11-02 | Peroral composition of solid solution of poorly water-soluble active substance and process for its preparation |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20050008697A1 (uk) |
| EP (1) | EP1476196B1 (uk) |
| JP (1) | JP2005517041A (uk) |
| KR (1) | KR101014545B1 (uk) |
| CN (1) | CN1273194C (uk) |
| AR (1) | AR038681A1 (uk) |
| AT (1) | ATE345817T1 (uk) |
| AU (1) | AU2003208713B2 (uk) |
| BR (1) | BR0307278A (uk) |
| CA (1) | CA2472744A1 (uk) |
| DE (1) | DE60309839T2 (uk) |
| DK (1) | DK1476196T3 (uk) |
| ES (1) | ES2277635T3 (uk) |
| HK (1) | HK1077218A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20040613A2 (uk) |
| IL (2) | IL162883A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA04007852A (uk) |
| NO (1) | NO20043832L (uk) |
| PL (1) | PL370452A1 (uk) |
| PT (1) | PT1476196E (uk) |
| RU (1) | RU2314811C2 (uk) |
| SI (1) | SI1476196T1 (uk) |
| UA (1) | UA79267C2 (uk) |
| WO (1) | WO2003068266A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200405608B (uk) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004062692A1 (en) * | 2003-01-13 | 2004-07-29 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Formulation of poorly water-soluble active substances |
| US8025899B2 (en) | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
| US8377952B2 (en) * | 2003-08-28 | 2013-02-19 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage formulation |
| US20050267124A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-12-01 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous producing system and PDEV inhibiitors |
| TW200633713A (en) * | 2004-12-23 | 2006-10-01 | Solvay Pharm Bv | Oral immediate release formulation of a poorly water-soluble active substance |
| US20060159748A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-07-20 | Rajesh Jain | Oral immediate release formulation of a poorly water-soluble active substance |
| WO2007054975A1 (en) * | 2005-11-08 | 2007-05-18 | Panacea Biotec Ltd | Pharmaceutical compositions for the treatment of cardiovascular and other associated disorders |
| US8497258B2 (en) | 2005-11-12 | 2013-07-30 | The Regents Of The University Of California | Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
| JP2007308479A (ja) | 2006-04-20 | 2007-11-29 | Shin Etsu Chem Co Ltd | 固体分散体製剤 |
| EP2034967B1 (en) * | 2006-06-16 | 2011-05-18 | Abbott Healthcare Products B.V. | Oral pharmaceutical composition of a poorly water-soluble active substance |
| KR20090033246A (ko) * | 2006-06-22 | 2009-04-01 | 솔베이 파마슈티칼스 비. 브이 | 수용성이 불량한 활성 물질의 경구용 약제학적 조성물 |
| CA2656903A1 (en) * | 2006-07-06 | 2008-01-10 | Ares Trading S.A. | An oral pharmaceutical composition of anilinopyrimidine, preparation and use thereof |
| JP2010501642A (ja) * | 2006-09-01 | 2010-01-21 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | カルシウム受容体−活性化合物の固体複合材料 |
| AR071375A1 (es) * | 2008-04-22 | 2010-06-16 | Solvay Pharm Gmbh | Formulaciones para ingredientes farmaceuticos activos de permeabilidad deficiente, proceso de preparacion y producto |
| WO2010144865A2 (en) | 2009-06-12 | 2010-12-16 | Meritage Pharma, Inc. | Methods for treating gastrointestinal disorders |
| JP5792298B2 (ja) | 2010-08-04 | 2015-10-07 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 侵害受容性疼痛の治療のための６’−フルオロ−（Ｎ−メチル−又はＮ，Ｎ−ジメチル−）−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンを含む医薬剤形 |
| RS57027B1 (sr) * | 2010-08-04 | 2018-05-31 | Gruenenthal Gmbh | Farmaceutski dozni oblik koji sadrži 6’-fluoro-(n-metil- ili n,n-dimetil-)-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’h-spiro[ciloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin |
| WO2017004733A1 (zh) * | 2015-07-03 | 2017-01-12 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种人参皂苷c-k口服固体制剂及其制备方法 |
| PL424452A1 (pl) | 2018-01-31 | 2019-08-12 | Forty-Four Pharmaceuticals Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Inhibitory obojętnej endopeptydazy (NEP) i ludzkiej rozpuszczalnej endopeptydazy (hSEP) do profilaktyki i leczenia chorób oczu |
| FI3886820T3 (fi) | 2018-11-30 | 2023-05-25 | Chemocentryx Inc | Kapseliformulaatioita |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3359167A (en) * | 1965-07-22 | 1967-12-19 | Pfizer & Co C | Vitamin a compositions |
| US4325970A (en) * | 1980-10-09 | 1982-04-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | 15-Acetyl-prostaglandins |
| NZ224497A (en) * | 1987-05-18 | 1990-04-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pharmaceutical composition comprising flunarizine |
| US5281420A (en) * | 1992-05-19 | 1994-01-25 | The Procter & Gamble Company | Solid dispersion compositions of tebufelone |
| DE19510566A1 (de) * | 1995-03-23 | 1996-09-26 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Benzazepin-, Benzoxazepin- und Benzothiazepin-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE19638020A1 (de) * | 1996-09-18 | 1998-03-19 | Solvay Pharm Gmbh | Die gastrointestinale Durchblutung fördernde Arzneimittel |
| TW426516B (en) * | 1996-12-06 | 2001-03-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co | An oral pharmaceutical composition in solid dispersion containing water-insoluble tricyclic compounds |
| IL130797A0 (en) * | 1997-01-30 | 2001-01-28 | Novartis Ag | Hard gelatine capsules containing pharmaceutical compositions substantially free of any oil |
| US6008191A (en) * | 1997-09-08 | 1999-12-28 | Panacea Biotec Limited | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin |
| KR100336090B1 (ko) * | 1998-06-27 | 2002-05-27 | 윤승원 | 오일, 지방산 또는 이들의 혼합물을 함유한 난용성 약물의 고형분산제제 |
| DE19906310A1 (de) * | 1999-02-16 | 2000-08-17 | Solvay Pharm Gmbh | Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck |
| DE19932555A1 (de) * | 1999-07-13 | 2001-01-18 | Solvay Pharm Gmbh | Arzneimittel mit protektiver Wirkung gegen oxidativ-toxische und insbesondere gegen kardiotoxische Substanzen |
| US20010036959A1 (en) * | 2000-04-03 | 2001-11-01 | Gabel Rolf Dieter | Carvedilol-hydrophilic solutions |
-
2003
- 2003-02-04 AR ARP030100341A patent/AR038681A1/es unknown
- 2003-02-11 SI SI200330630T patent/SI1476196T1/sl unknown
- 2003-02-11 CA CA002472744A patent/CA2472744A1/en not_active Abandoned
- 2003-02-11 RU RU2004127457/15A patent/RU2314811C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-02-11 KR KR1020047012635A patent/KR101014545B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-02-11 AT AT03706620T patent/ATE345817T1/de active
- 2003-02-11 MX MXPA04007852A patent/MXPA04007852A/es active IP Right Grant
- 2003-02-11 CN CNB038038978A patent/CN1273194C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-11 PL PL03370452A patent/PL370452A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-02-11 PT PT03706620T patent/PT1476196E/pt unknown
- 2003-02-11 AU AU2003208713A patent/AU2003208713B2/en not_active Ceased
- 2003-02-11 EP EP03706620A patent/EP1476196B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-11 JP JP2003567446A patent/JP2005517041A/ja active Pending
- 2003-02-11 WO PCT/EP2003/050014 patent/WO2003068266A1/en active IP Right Grant
- 2003-02-11 IL IL16288303A patent/IL162883A0/xx unknown
- 2003-02-11 DK DK03706620T patent/DK1476196T3/da active
- 2003-02-11 DE DE60309839T patent/DE60309839T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-11 BR BR0307278-9A patent/BR0307278A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-02-11 ES ES03706620T patent/ES2277635T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-02 UA UA20040907457A patent/UA79267C2/uk unknown
-
2004
- 2004-07-06 IL IL162883A patent/IL162883A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-07-06 HR HR20040613A patent/HRP20040613A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-07-14 ZA ZA200405608A patent/ZA200405608B/en unknown
- 2004-08-11 US US10/915,560 patent/US20050008697A1/en not_active Abandoned
- 2004-09-13 NO NO20043832A patent/NO20043832L/no not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-10-20 HK HK05109356A patent/HK1077218A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-11-12 US US12/945,570 patent/US20110086844A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE345817T1 (de) | 2006-12-15 |
| HK1077218A1 (en) | 2006-02-10 |
| NO20043832L (no) | 2004-09-13 |
| US20050008697A1 (en) | 2005-01-13 |
| IL162883A0 (en) | 2005-11-20 |
| AU2003208713A1 (en) | 2003-09-04 |
| AR038681A1 (es) | 2005-01-26 |
| DE60309839T2 (de) | 2007-03-15 |
| RU2314811C2 (ru) | 2008-01-20 |
| DE60309839D1 (de) | 2007-01-04 |
| HRP20040613A2 (en) | 2005-04-30 |
| EP1476196A1 (en) | 2004-11-17 |
| WO2003068266A1 (en) | 2003-08-21 |
| ES2277635T3 (es) | 2007-07-16 |
| CA2472744A1 (en) | 2003-08-21 |
| US20110086844A1 (en) | 2011-04-14 |
| IL162883A (en) | 2009-05-04 |
| PT1476196E (pt) | 2007-02-28 |
| AU2003208713B9 (en) | 2003-09-04 |
| DK1476196T3 (da) | 2007-03-05 |
| RU2004127457A (ru) | 2005-04-20 |
| KR101014545B1 (ko) | 2011-02-16 |
| PL370452A1 (en) | 2005-05-30 |
| ZA200405608B (en) | 2005-06-24 |
| SI1476196T1 (sl) | 2007-04-30 |
| BR0307278A (pt) | 2004-12-28 |
| MXPA04007852A (es) | 2004-10-15 |
| EP1476196B1 (en) | 2006-11-22 |
| KR20040085193A (ko) | 2004-10-07 |
| CN1273194C (zh) | 2006-09-06 |
| CN1633307A (zh) | 2005-06-29 |
| JP2005517041A (ja) | 2005-06-09 |
| AU2003208713B2 (en) | 2007-10-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA79267C2 (en) | Peroral composition of solid solution of poorly water-soluble active substance and process for its preparation | |
| AU567448B2 (en) | Soft gelatin capsules and fill achieving optimum hardness and flexability during storage | |
| JP2002529397A5 (uk) | ||
| JPH10182426A (ja) | 医薬組成物及び医薬投与形状物 | |
| JP2021185139A5 (uk) | ||
| UA77736C2 (en) | Pharmaceutical composition based on azetidine derivatives | |
| WO2008087076A1 (en) | Pharmaceutical composition of improved stability containing taxane derivatives | |
| JP5276591B2 (ja) | ピレノキシン含有二液性点眼剤 | |
| AP1192A (en) | Solubilized sertraline compositions. | |
| JP2015172043A (ja) | ナルフラフィン塩酸塩を含有するカプセル製剤 | |
| JP5918894B1 (ja) | ナルフラフィン塩酸塩含有カプセル製剤 | |
| Abdelaziz et al. | The Wetting of Surface‐Treated Silicone Impression Materials by Gypsum Mixes Containing Disinfectants and Modifiers | |
| JP2011026212A (ja) | 保存安定性に優れ、良好な打錠性を有するフルボキサミンマレイン酸塩錠剤 | |
| ES2822992T3 (es) | Formulación farmacéutica de racecadotrilo | |
| CN113056262B (zh) | 一种脯氨酰羟化酶抑制剂的药物组合物及其制备方法 | |
| JP2008001660A (ja) | ジフェンヒドラミン含有水性組成物 | |
| Maddela et al. | Formulation and Evaluation of Piroxicam Liquid FillFormulations | |
| JPH0466531A (ja) | 新規なピコスルファートナトリウム液充填硬カプセル剤 | |
| JPH02188524A (ja) | ピコスルフアートナトリウム液充填硬カプセル剤 | |
| JPH0160451B2 (uk) | ||
| NZ501250A (en) | Solubilized sertraline compositions |