JPH10182426A - 医薬組成物及び医薬投与形状物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 注射器で容易に取り出せない軟質ゼラチンカ
プセル用の半固体充填材を提供する。 【解決手段】 溶解あるいは懸濁した治療に効果的な量
の医薬を含有する軟質ゼラチンカプセル用の略半透明な
半固体充填材に関する。この半固体は室温でそのカプセ
ルから注射器で容易に取り出せないように十分に粘性が
ある。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、溶解あるいは懸濁
した治療に効果的な量の医薬を含有する半固体を充填し
た軟質ゼラチンカプセルに関し、さらに詳細には、略半
透明の半固体充填材に関する。

【０００２】この発明は、共通に譲渡され、「軟質ゼラ
チン医薬投与形状物（形態）」の名称で１９９４年１２
月２９日に出願した米国特許出願番号第０８／３６６，
９４５号と、「ポリエチレングリコールゲル化剤」の名
称で１９９４年１２月２９日に出願した米国特許出願番
号第０８／３６６，２７１号と、「抗鼓腸剤を含有する
軟質ゼラチン医薬投与形状物用充填材」の名称で１９９
６年６月２８日に出願した米国特許出願番号（代理人ド
ケットＭＣＰ−１６０）と、「多相軟質ゼラチン投与形
状物用充填材」の名称で１９９６年６月２８日に出願し
た米国特許出願番号（代理人ドケットＭＣＰ−１６６）
にも関する。なおこれら出願のすべてを参考として本明
細書に含める。

【０００３】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】近年、
軟質ゼラチンカプセルあるいは軟質弾性ゼラチンカプセ
ルが、治療剤、特に、店頭医薬の経口投与に対する人気
の投与形状物（形態）になっている。これらのカプセル
には通常、活性成分を含む液体が充填されている。この
軟質で弾性の特徴により、これらのカプセルは、従来の
錠剤や硬質ゼラチンカプセルよりも呑み込むのが容易で
あると考える患者もいる。この投与形状物は一般に呑み
込まれるため、医薬のしばしばいやな味を味わったり、
あるいは遮断する必要もない。軟質ゼラチンカプセル
は、移動が容易であり、投与前に処方量の液体を患者が
計る必要がないために、液体をまた好適に増やせる。

【０００４】軟質ゼラチンカプセルで使用される充填材
は、カプセル壁と融和性のあるキャリヤーに溶融あるい
は分散した医薬を含有することが普通である。L.Borkan
らによる米国特許第４，９３５，２４３号は、充填材
が、液体の他に、半固体、固体あるいはゲルの形態をと
ることができることを示唆している。活性成分を含有す
る従来の錠剤あるいはパレットは、軟質ゼラチンカプセ
ル内に包まれる固体充填材の例である。

【０００５】半固体（分散）充填材は、D.Shahらによる
米国特許第４，４８６，４１２号に論じられている。
（水を含まない液体キャリヤーに分散される経口投与制
酸性塩を含有する充填材は大きな比率の１種以上のポリ
アルキレングリコールと小さな比率のプロピレンあるい
はグリセリンなどのＣ2−Ｃ5ポリオールを含有する。）
そのキャリヤーは制酸性塩の安定な分散液を形成し、制
酸性粒子を被覆して、軟質ゼラチンカプセル壁と反応し
ないようにする。

【０００６】Cohen らによる米国特許第４，７０８，８
３４号は、水溶性あるいは水分散性ゲル化ポリマー母材
（マトリックス）を包む軟質ゼラチンカプセルからなる
開放が規制された医薬投与形状物を示唆している。この
充填材は、多糖類ガムの水溶液あるいは水性分散液、活
性医薬及び場合によってはアルコールを含む。液体充填
材は陽イオンゲル化剤を含む軟質ゼラチンカプセルに入
れる。液体充填材を軟質ゼラチンカプセルシェルに混合
した後、陽イオンゲル化剤は液体充填材をゲル化する。
液体充填材で使用されるアルコールはポリエチレングリ
コール、低アルカノール、Ｃ2−Ｃ4ポリオール及びその
混合物を含む。

【０００７】M.Yuらによる米国特許第５，０７１，６４
３号はまた、軟質ゼラチン医薬投与形状物内の充填材と
してポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の使用も議論し
ている。４００〜６００の平均分子量のＰＥＧが液体充
填材に好ましく、半固体充填材には８００〜１０，００
０の平均分子量のＰＥＧが好ましく、固体充填材には１
０，０００〜１００，０００の平均分子量のＰＥＧが好
ましい。

【０００８】レミングトンの製薬科学、第１８、８３
章、１５３９〜４０頁（１９９０年）は、医薬と化粧品
のゲルを作るために使用するゲル化剤がアルギン酸ナト
リウムとトリエタノールアミンを含有することを報告し
ている。ＰＣＴ公報第ＷＯ９１／０７９５０号は、ゲル
中に溶融あるいは懸濁したベンゾジアゼピンを含有する
軟質あるいは２個構成硬質ゼラチンカプセルシェルを記
載している。そのゲルは、重量で少なくとも６３％のポ
リエチレングリコール６００と、少なくとも４％のポリ
エチレングリコール４０００あるいは６０００と、少な
くとも２１％のポリエチレングリコール６００〜４００
０とを含む。このゲル充填材は周囲温度で注射器で放出
できず、そのため静脈注射による薬濫用者による報告さ
れた液体充填カプセル濫用が防止される。本発明の実施
例１に報告するように、このポリエチレングリコールの
配合物を含有するゲルは透明である。

【０００９】軟質ゼラチンカプセルの製造で使用するの
に適切な略半透明の半固体充填材のニーズがある。充填
材は、注射器でカプセルシェルからその充填材が取り出
せないように十分粘性を持たせる必要がある。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明は、約６００以下
の平均分子量を有するポリアルキレングリコールとこの
ポリアルキレングリコールを増粘させて半固体を形成す
るのに効果的な量の増粘剤と、場合によっては水からな
る軟質ゼラチンカプセル用充填材を提供する。治療に効
果的な量の医薬をその半固体に溶解あるいは懸濁し、半
固体ゲルは、約１３００ＮＴＵ（比濁計濁度装置）未満
の濁度を有する。

【００１１】本発明の半固体は、略半透明であり、同様
に半透明の軟質ゼラチンカプセルを充填するために使用
する場合、得られる投与形状物はエレガントで略半透明
か透明の外観である。本発明の他の態様では、好ましく
は１６ゲージ以下の針を使用する注射器で半固体が室温
で軟質ゼラチンカプセルから容易に取り出せないように
十分粘性がある。

【００１２】

【発明の実施の形態】本発明は、軟質ゼラチンカプセル
医薬投与形状物を充填するための、略半透明の半固体に
関する。この半固体は２個構成の硬質ゼラチンカプセル
を充填するために使用してもよい。半固体の粘度は、室
温で注射器でそのカプセルから容易に取り出せないよう
に調整もされている。この特徴により製品の不正な変更
と同様に静脈注射の濫用が保護される。本発明で使用さ
れるように、半固体は液体で包み浸透させた濃縮塊から
なる少なくとも２成分系である。半固体充填材料は、約
１ｇ未満、好ましくは、約０．５ｇ未満の量が１６ゲー
ジあるいはそれより細い針を使用する注射器で室温で注
射できないように十分粘性がある。この半固体は２５℃
で好ましくは少なくとも約３０，０００、最も好ましく
は少なくとも約２００，０００センチポアズ（ｃＰ）の
粘度を有する。この半固体の粘度は、通常、約５００，
０００ｃＰ未満である。

【００１３】本発明の半固体は約６００以下の平均分子
量を有する液体ポリアルキレングリコールを含有する。
この液体ポリアルキレングリコールは医薬の溶媒として
作用する。適切なポリアルキレングリコールはポリエチ
レングリコールである。このポリエチレングリコール
は、好ましくは約２００ないし約６００、最も好ましく
は約３００ないし約４００の平均分子量を有する。半固
体は通常、重量で約３５ないし約９９％、好ましくは、
約８５ないし約９９％の溶媒からなる。別に断らなけれ
ば、本明細書で示した百分率（％）は、半固体充填材、
すなわち、半固体と活性成分の両方の総重量の重量％で
ある。

【００１４】半固体は溶媒をセルロースエーテルで増粘
することによって形成される。適切なセルロースエーテ
ルは約８０，０００ないし約１，１５０，０００の分子
量を有するヒドロキシプロピルセルロース、ＮＦであ
る。ヒドロキシプロピルセルロース、ＮＦはアクアロン
（Aqualon)社から商標名ＫＬＵＣＥＬで商業的に入手で
き、望ましいグレードは、約３７０，０００ないし約
１，１５０，０００の分子量範囲のＫＬＵＣＥＬ Ｇ
Ｆ、ＭＦ及びＨＦである。約８０，０００ないし約１４
０，０００の範囲のＫＬＵＣＥＬ ＥＦ、ＬＦ及びＪＦ
を含む低分子量ヒドロキシプロピルセルロースを使用す
ることができるが、その場合、高分子量グレードより高
濃度である。

【００１５】望ましい態様では、略半透明で、１６ゲー
ジあるいはそれより細い針を使用する注射器で室温で半
固体が取り出せないように十分粘性がある半固体を形成
するのに効果的な量で増粘剤を使用することができる。
この半固体は通常、重量で約０．１０ないし約１０％、
好ましくは約０．２５ないし約３．５％の１種以上のセ
ルロースエーテルを含有する。

【００１６】液体ポリアルキレングリコールに加えて、
半固体は内部の活性成分の溶解性と分散性を上げるため
に可溶化剤を含有することができる。適切な可溶化剤と
してはプロピレングリコール、グリセリン、エタノー
ル、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルイソソルバ
イド、ポビドン（ＰＶＰ）、ポロキサマー (poloxame
r)、他の医薬的に受け入れられる界面活性剤及びそれら
の混合物が挙げられる。望ましいポロキサマー（ポリ
（オキシエチレン）ーポリ（オキシプロピレン）コポリ
マー）はＢＡＳＦからＰＬＵＲＯＮＩＣ Ｌ ４４の商
標名で入手できるポロキサマー１２４である。半固体
は、普通、０ないし約８％、好ましくは０ないし約６％
の可溶化剤を有する。さらに半固体は０ないし約１０％
の水を含有してもよい。

【００１７】アセトアミノフェン、ファモチジン、ラニ
チジン、シメチジンあるいは他の容易に酸化される物質
を活性成分として使用する場合、アセトアミノフェンの
ピンク汚染のような劣化や変色を防止する酸化防止剤を
含めることが望ましい。医薬活性剤は、経口投与に対し
て望ましい治療反応を起こし、当業者が容易に決められ
る量である治療に効果的な量の医薬投与形状物で存在す
る。そのような量を決める際に、投与される特定の化合
物、その化合物の生体利用可能特性、投与量管理、患者
の年齢と体重及びその他のファクターを考慮しなければ
ならない。本発明で使用するために適切な医薬としてア
セトアミノフェン、ファモチジン、クロルフェニルアミ
ン、シュードエフェドリン、デキストロメトルファン、
ジフェンヒドラミン、ブロムフェニルアミン、クレマス
チン、フェニルプロパノールアミン、テルフェナジン、
アステミゾール、ロラタジン、ロペラミド、ロペラミド
−Ｎ−オキシド、ラニチジン、シメチジン、トラマドー
ル、シサプリド、アセチルサリチル酸、ドキシルアミン
スクシネート、医薬的に受け入れられるそれらの塩及び
それらの混合物が挙げられる。この医薬は、総半固体組
成物の約０．１ないし約４０重量％、好ましくは約０．
２ないし約３０重量％を含むのが一般的である。

【００１８】他の種々の医薬的に受け入れられる補形薬
は、例えば、メチルあるいはプロピルパラベンの保存
剤、着色剤、味付け剤、流動増進剤、酸化防止剤、界面
活性剤、可塑剤、充填促進化合物および興味ある最終製
品を製造する他の化合物、薬品及び成分などの半固体充
填材に含めることができる。好ましい態様では、約１８
０ｍｇ／ｍＬのアセトアミノフェンを含有する軟質ゼラ
チンの充填剤は、重量で、約１０ないし約４０％のアセ
トアミノフェンと、約４００（ＰＥＧ４００）の平均分
子量の約４０ないし約９０％のポリエチレングリコール
と、０ないし約８％の水と、０ないし約８％のプロピレ
ングリコールと、約２ないし約８％のヒドロキシプロピ
ルセルロースからなる。

【００１９】さらに他の好ましい態様では、１０〜４０
ｍｇ／ｍＬのファモチジンを含有する軟質ゼラチンの充
填剤は、重量で、約０．５ないし約４％のファモチジン
と、約６０ないし約９９％のＰＥＧ４００と、０ないし
約８％の水と、０ないし約８％のプロピレングリコール
と、約２ないし約８％のヒドロキシプロピルセルロース
からなる。さらに他の好ましい態様では、１７ｍｇ／ｍ
ＬのロペラミドＨＣｌを含有する軟質ゼラチンの充填剤
は、重量で、約１ないし約３％のロペラミドＨＣｌと、
約９２ないし約９９％のＰＥＧ４００と、０ないし約８
％の水と、０ないし約８％のプロピレングリコールと、
約０．５ないし３％のヒドロキシプロピルセルロースか
らなる。

【００２０】本発明の充填材は、R.P.SchererあるいはB
anner Pharmacapsから市販されている軟質ゼラチンカプ
セルのような商業的に入手できる軟質ゼラチンカプセル
で使用することができる。種々の大きさ、形、色を使用
して異なったレベルの活性成分を適合させることができ
る。本発明の充填材を軟質ゼラチンカプセル内に入れ、
半固体を形成すると、得られた医薬投与形状物はエレガ
ントで、半透明あるいは透明な外観を有する。この充填
材は約１３００未満、好ましくは約２００未満、ＮＴＵ
の濁度を有する。

【００２１】充填材が４０℃以下の温度で高い粘度であ
るため、充填材を軟質ゼラチンカプセルに入れる前に、
充填材を加熱する。空気（エア）充填軟質ゼラチンカプ
セルは注射器により手で充填することができる。温液充
填材を注射器に入れる。適切な量の充填材が手で注入で
きるように、注射器の針を使って軟質ゼラチンカプセル
の一端を破る。充填材が入った軟質ゼラチンカプセルを
冷却する。

【００２２】充填材を、Morelandによる米国特許第４，
０２８，０２４号に記載された封入装置のような封入装
置を使用して軟質ゼラチンカプセルに入れてもよい。な
おこの米国特許を本明細書に参考として含める。手によ
る充填技術について前に記載したように、充填材料がカ
プセルに容易に流動するように、充填作業時に充填材を
約４０℃に保持しなければならない。従って、充填材は
ジャケット付き容器で保管することができ、サーモスタ
ット制御の搬送チューブを通して封入装置に移送するこ
とができる。

【００２３】本発明の特定の態様を以下の実施例によっ
て示す。この発明はこれらの実施例で説明される特定の
限定に制限されず、むしろ添付特許請求の範囲に制限さ
れる。他に断らなければ以下に示される百分率と比率は
総組成物の重量による。

【００２４】以下の実施例に記載した充填材の濁度は、
Ｈａｃｈ比／ＸＲ濁度計を使用して測定した。米国薬局
方は、懸濁粒子の光散乱効果としての濁り量と所定の懸
濁液の単位長さ当たりの入射光強度の低下の尺度として
の濁度を規定している。この装置は０．００ないし２０
００ＮＴＵの範囲内の濁度を測定する。基準点として水
の濁度はゼロである。約８ｍＬの充填材のサンプルを製
造直後にフィッシャーブランド１３×１００ｍｍ培養管
に移した。その充填材サンプルは予め数日前に作られて
いるため、周囲の室温で保管した。サンプルの培養管の
各々の外面を、丁度濁度を測定する前にシリコンオイル
処理した。そのサンプルの濁度を周囲の室温で測定し
た。各々の充填材の２本のサンプル管の濁度を測定し
た。その結果の平均値を報告する。

【００２５】粘度はレオメリックス流体スペクトロメー
ター８４００を２５℃で使用しながら以下の実施例で測
定した。２５ｍｍ平行プレートと１０％の一定歪みを使
用して振動数掃引を実施した。粘度を毎秒１．０ラジア
ンの振動数で記録した。溶解試験を、１００ｒｐｍ．で
設定されたＵＳＰ型式Ｉバスケットと媒体としてペプシ
ンを用いたアセテートバッファー（ｐＨ４．７）を使用
する以下の実施例で実施した。体積は５００ｍＬで、Ｕ
ＳＰ限度は３０分でＮＭＴ８０％である。ロペラミドＨ
Ｃｌの４．０ｍｇ投与に相当する配合物の量を、半分に
切った軟質ゼラチンカプセル上で試験した。

【００２６】注射器使用可能性テスト試験を以下の実施
例で実施して制御時間内で各々の配合物を注射できるか
測定した。このテストは不正変更阻止の規格として使用
した。長さが１．５インチで１６ゲージの針を用いて１
０ｃｃ注射器を使用した。注射器を配合物に入れプラン
ジャーを引き上げ１０秒間保持した。注射器内に注入し
た充填材の重さを記録した。

【００２７】実施例１ この実施例はＰＣＴ公報ＷＯ９１／０７９５０号に記載
されたＰＥＧ配合物と同様のＰＥＧ配合物の比較例であ
る。以下の配合物を用意した。

【００２８】サンプルを調整した。 １）ＰＥＧとグリセロールを秤量。 ２）最も高い設定にセットした予め加熱したホットプレ
ート上に混合物を配置。透明溶液を得るまで熱（約７５
℃）で混合。 ３）熱と混合から混合物を取り出す。設定加熱温度＝６
９℃で超音波処理。ＲＴまで冷却してゲルを形成した
際、両方のサンプルは不透明の白い外観を示し、濁度は
２０００ＮＴＵを超えた。

【００２９】実施例２ この実施例は、約１８０ｍｇ／ｍＬのアセトアミノフェ
ンを含有する本発明の充填材を開示する。この充填材の
組成は以下の通り。 成分 量（％ ｗ／ｗ） アセトアミノフェン 20.0 ＰＥＧ 400 (400 MW) 75.7 ヒドロキシプロピルセルロース 4.3 （KLUCEL GF;300,000 MW)

【００３０】サンプルを以下の様に調整した。 １）ＰＥＧ−４００を１１０〜１２０℃に加熱し、アセ
トアミノフェノンを撹拌しな がらゆっくり添加す
る。 ２）アセトアミノフェノンが溶液になった後、ヒドロキ
シプロピルセルロースを撹拌 しながら添加する。 ３）得られた混合物が透明な溶液になった後、その混合
物を室温に冷却する。

【００３１】実施例３ この実施例は、１０ｍｇ／ｍＬのファモチジンを含有す
る本発明の充填材を開示する。この充填材の組成は以下
の通り。 成分 量（％ ｗ／ｗ） ファモチジン 1.6 ＰＥＧ 400 (400 MW) 91.3 ヒドロキシプロピルセルロース 7.1 （KLUCEL GF;300,000 MW)

【００３２】サンプルを以下の様に調整した。 １）ＰＥＧ−４００を１１０〜１２０℃に加熱し、ヒド
ロキシプロピルセルロースを撹拌しながらゆっくり添加
する。 ２）ヒドロキシプロピルセルロースが溶液になった後、
この配合物を約７０℃に冷却した。 ３）ファモチジンを撹拌しながら添加した。 ４）得られた混合物が透明な溶液になった後、その混合
物を室温に冷却して透明な半固体を得た。得られたサン
プルの濁度は１４．６ＮＴＵであった。

【００３３】実施例４ この実施例は、１７ｍｇ／ｍＬのロペラミドＨＣｌを含
有する本発明の半固体充填材を開示する。この充填材の
組成は以下の通り。 成分 量（％ ｗ／ｗ） ヒドロキシプロピルセルロース (KLUCEL HF;1,150,000 MW) 1.5 ＰＥＧ 400 (400 MW) 89 ロペラミド ＨＣｌ 1.5 ポロキサマー（PLURONIC L-44) 8

【００３４】サンプルを以下の様に調整した。 １）ＰＥＧ−４００とポロキサマーを１００℃に加熱
し、ヒドロキシプロピルセルロースをホットプレート上
で高速で撹拌しながらゆっくり添加する。 ２）ヒドロキシプロピルセルロースが溶液になった後、
この配合物を約７０℃に冷却した。 ３）ヒドロキシプロピルセルロースを撹拌しながらゆっ
くり添加した。 ４）得られた混合物が透明な溶液になった後、その混合
物を室温に冷却して透明な半固体を得た。得られた配合
物を室温に冷却して透明な半固体を得た。

【００３５】実施例５ この実施例は、１７ｍｇ／ｍＬのロペラミドＨＣｌを含
有する半固体充填材を開示する。この充填材の組成は以
下の通り。 成分 量（％ ｗ／ｗ） Ａ Ｂ ヒドロキシプロピルセルロース (KLUCEL HF;850,000 MW) 3.0 3.0 プロピレングリコール − 6.0 ＰＥＧ 400 95.5 89.5 ロペラミド ＨＣｌ 1.5 1.5

【００３６】サンプルを以下の様に調整した。 １）ＰＥＧ４００、プロピレングリコール及びとヒドロ
キシプロピルセルロースをビーカーに入れ秤量。 ２）ポリマーが完全に溶解するまで、約１２０℃に設定
したホットプレート上で高速で混合する。 ３）約７０℃に下げ、ロペラミドＨＣｌを添加し、溶解
するまで混合する。得られた配合物を室温に冷却して透
明な半固体を得た。

【００３７】実施例６ この実施例は、１７ｍｇ／ｍＬのロペラミドＨＣｌを含
有する半固体充填材を開示する。この充填材の組成は以
下の通り。 成分 量（％ ｗ／ｗ） ヒドロキシプロピルセルロース (KLUCEL HF;850,000 MW) 1.5 プロピレングリコール 5.5 ＰＥＧ 400 91.5 ロペラミド ＨＣｌ 1.5

【００３８】サンプルを以下の様に調整した。 １）ＰＥＧ４００、プロピレングリコール及びとヒドロ
キシプロピルセルロースをビーカーに入れ秤量。 ２）ポリマーが完全に溶解するまで、約１２０℃に設定
したホットプレート上で高速で混合する。 ３）約７０℃に下げ、ロペラミドＨＣｌを添加し、溶解
するまで混合する。得られた配合物を室温に冷却して透
明な半固体を得た。

【００３９】実施例７ この実施例は、１７ｍｇ／ｍＬのロペラミドＨＣｌを含
有する半固体充填材を開示する。この充填材の組成は以
下の通り。 成分 量（％ ｗ／ｗ） ヒドロキシプロピルセルロース (KLUCEL HF;850,000 MW) 2.7 プロピレングリコール 5.5 ＰＥＧ 400 90.3 ロペラミド ＨＣｌ 1.5

【００４０】サンプルを以下の様に調整した。 １）ＰＥＧ４００、プロピレングリコール及びとヒドロ
キシプロピルセルロースをビーカーに入れ秤量。 ２）ポリマーが完全に溶解するまで、約１２０℃に設定
したホットプレート上で高速で混合する。 ３）約７０℃に下げ、ロペラミドＨＣｌを添加し、溶解
するまで混合する。得られた配合物を室温に冷却して透
明な半固体を得た。

【００４１】実施例１及び実施例３〜７のサンプルテス
ト結果を以下にまとめる。 注射器使用可能性 透明度 粘度 実施例 （ｇ） （ＮＴＵ） （cps） １Ａ − > 2000 − １Ｂ − > 2000 − ３ − 14.6 − ４ 0.06 − 69,810 ５Ａ 0.08 34 18,200 ５Ｂ 0.06 21 87,870 ６ 0.32 5.5 78,070 ７ 0.23 10.2 156,900 ロビツシン リグーゲル 1.6 − − ドリキソラール コーフ リグイーゲル 3.2 − − 水 11.5 − −

【００４２】実施例８ この実施例は、１７ｍｇ／ｍＬのロペラミドＨＣｌを含
有する半固体充填材を充填した軟質ゼラチンカプセルを
開示する。以下のサンプルを用意した。 成分 量（％ ｗ／ｗ） ヒドロキシプロピルセルロース (KLUCEL HF;850,000 MW) 2.7 プロピレングリコール 5.5 ＰＥＧ 400 90.3 ロペラミド ＨＣｌ 1.5

【００４３】サンプルを以下の様に調整した。 １）ＰＥＧ４００、プロピレングリコール及びとヒドロ
キシプロピルセルロースをビーカーに入れ秤量。 ２）ポリマーが完全に溶解するまで、約１２０℃に設定
したホットプレート上で高速で混合する。 ３）約７０℃に下げ、ロペラミドＨＣｌを添加し、溶解
するまで混合する。得られた配合物を室温に冷却して約
７．０ＮＴＵの濁度と、３０分で約９５％ロペラミドＨ
Ｃｌの溶解度と、約０．４ｇの注射器使用可能性を有す
る透明な半固体を得た。

【００４４】半固体が流動するように半固体を温め、次
に、以下のように疎水性と親水性軟質ゼラチンカプセル
に充填した。 １）１０ｃｃの注射器バレルに針を付けずにロペラミド
ＨＣｌ配合物を充填した。 ２）１６ゲージ針を取り付け予め秤量した空気充填軟質
ゼラチンカプセルに入れた。 ３）ロペラミドＨＣｌの２ｍｇ投与量を空気充填カプセ
ル内に注意深く注入した。 ４）その空気充填カプセルの上部を熱アイロンで密封し
た。得られた軟質ゼラチンカプセルは、略半透明の外観
であった。本発明の趣旨と範囲から逸脱しないで種々の
改良を上記説明した実施態様に施すことができる。

【００４５】なお本発明の具体的な実施態様は以下の通
りである。 （１）前記ポリアルキレングリコールはポリエチレング
リコールである請求項１に記載の組成物。 （２）前記濁度は約２００ＮＴＵ未満である請求項１に
記載の医薬組成物。 （３）プロピレングリコールをさらに含む請求項１に記
載の医薬組成物。 （４）重量で、約３５ないし９９％のポリアルキレング
リコールと、０ないし約１０％のプロピレングリコール
と、０ないし約１０％の水と、約０．１ないし約１０％
のセルロースエーテルとからなる請求項１に記載の医薬
組成物。 （５）約２００ないし約６００の平均分子量のポリエチ
レングリコールを含む実施態様（４）に記載の医薬組成
物。

【００４６】（６）前記セルロースエーテルはヒドロキ
シプロピルセルロースである請求項１に記載の医薬組成
物。 （７）前記セルロースエーテルは、約８０，０００ない
し約１，１５０，０００の分子量のヒドロキシプロピル
セルロースである実施態様（６）に記載の医薬組成物。 （８）前記医薬はアセトアミノフェン、ファモチジン、
クロルフェニルアミン、シュードエフェドリン、デキス
トロメトルファン、ジフェンヒドラミン、ブロムフェニ
ルアミン、クレマスチン、フェニルプロパノールアミ
ン、テルフェナジン、アステミゾール、ロラタジン、ロ
ペラミド、ロペラミド−Ｎ−オキシド、ラニチジン、シ
メチジン、トラマドール、シサプリド、アセチルサリチ
ル酸、ドキシルアミンスクシネート、医薬的に受け入れ
られるそれらの塩及びそれらの混合物からなる群から選
択される請求項１に記載の医薬組成物。 （９）前記半固体は約３００ないし約４００の平均分子
量を有するポリエチレングリコールとヒドロキシプロピ
ルセルロースを含む請求項１に記載の医薬組成物。

【００４７】（１０）重量で、約３００ないし約４００
の平均分子量を有する約８５ないし約９９％のポリエチ
レングリコールと、０ないし約８％のプロピレングリコ
ールと、約３００，０００ないし約１，２００，０００
の平均分子量を有する約０．２５ないし約３．５％のヒ
ドロキシプロピルセルロースからなる実施態様（９）に
記載の医薬組成物。 （１１）少なくとも３０，０００センチポアズの粘度を
有する請求項１に記載の医薬組成物。 （１２）重量で、約１ないし約３％のロペラミドＨＣｌ
と、約４００の平均分子量を有する約９２ないし約９９
％のポリエチレングリコールと、０ないし約８％の水
と、０ないし約８％のプロピレングリコールと、約０．
５ないし約３％のヒドロキシプロピルセルロースからな
る実施態様（１１）に記載の医薬組成物。

【００４８】（１３）重量で、約４００の平均分子量を
有する約８９％のポリエチレングリコールと、約８％の
ポリ（オキシエチレン）−ポリ（オキシプロピレン）コ
ポリマーと、約１．５％のヒドロキシプロピルセルロー
スと、約１．５％のロペラミドＨＣｌからなる請求項１
に記載の医薬組成物。 （１４）前記半固体の濁度は約２００ＮＴＵ未満である
請求項２に記載の医薬投与形状物。 （１５）前記半固体は溶媒と増粘剤からなる請求項２に
記載の医薬投与形状物。 （１６）前記溶媒は約６００以下の平均分子量のポリア
ルキレングリコールであり、前記増粘剤は前記溶媒を増
粘するのに効果的な量のセルロースエーテルである実施
態様（１５）に記載の医薬投与形状物。 （１７）プロピレングリコールをさらに含む実施態様
（１６）に記載の医薬投与形状物。 （１８）前記ポリアルキレングリコールはポリエチレン
グリコールである実施態様（１６）に記載の医薬投与形
状物。

【００４９】（１９）重量で、約３５ないし９９％のポ
リアルキレングリコールと、０ないし約１０％のプロピ
レングリコールと、０ないし約１０％の水と、約０．１
ないし約１０％のセルロースエーテルからなる実施態様
（１６）に記載の医薬投与形状物。 （２０）約２００ないし約６００の平均分子量のポリエ
チレングリコールを含む実施態様（１９）に記載の医薬
投与形状物。 （２１）前記セルロースエーテルはヒドロキシプロピル
セルロースである実施態様（１６）に記載の医薬投与形
状物。 （２２）前記セルロースエーテルは、約８０，０００な
いし約１，１５０，０００の分子量のヒドロキシプロピ
ルセルロースである実施態様（２１）に記載の医薬投与
形状物。 （２３）前記医薬はアセトアミノフェン、ファモチジ
ン、クロルフェニルアミン、シュードエフェドリン、デ
キストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、ブロムフ
ェニルアミン、クレマスチン、フェニルプロパノールア
ミン、テルフェナジン、アステミゾール、ロラタジン、
ロペラミド、ロペラミド−Ｎ−オキシド、ラニチジン、
シメチジン、トラマドール、シサプリド、アセチルサリ
チル酸、ドキシルアミンスクシネート、医薬的に受け入
れられるそれらの塩及びそれらの混合物からなる群から
選択される請求項２に記載の医薬投与形状物。

【００５０】（２４）前記半固体は約３００ないし約４
００の平均分子量を有するポリエチレングリコールとヒ
ドロキシプロピルセルロースを含む実施態様（１６）に
記載の医薬投与形状物。 （２５）重量で、約３００ないし約４００の平均分子量
を有する約８５ないし約９９％のポリエチレングリコー
ル、プロピレングリコールあるいはそれらの混合物と、
０ないし約６％のプロピレングリコールと、約３００，
０００ないし約１，２００，０００の平均分子量を有す
る約０．２５ないし約３．５％のヒドロキシプロピルセ
ルロースからなる実施態様（２４）に記載の医薬投与形
状物。 （２６）少なくとも３０，０００センチポアズの粘度を
有する請求項２に記載の医薬投与形状物。

【００５１】（２７）重量で、約１ないし約３％のロペ
ラミドＨＣｌと、約４００の平均分子量を有する約９２
ないし約９９％のポリエチレングリコールと、０ないし
約８％の水と、０ないし約８％のプロピレングリコール
と、約０．５ないし約３％のヒドロキシプロピルセルロ
ースからなる実施態様（２６）に記載の医薬投与形状
物。 （２８）前記シェルは、軟質ゼラチンカプセルである請
求項２に記載の医薬投与形状物。 （２９）重量で、約４００の平均分子量を有する約８９
％のポリエチレングリコールと、約８％のポリ（オキシ
エチレン）−ポリ（オキシプロピレン）コポリマーと、
約１．５％のヒドロキシプロピルセルロースと、約１．
５％のロペラミドＨＣｌからなる実施態様（１５）に記
載の医薬投与形状物。

【００５２】

【発明の効果】以上、説明したように本発明によれば、
粘度の高い半固体によって軟質ゼラチンカプセル医薬投
与形状物が作られているため、室温で注射器でカプセル
から容易に取り出せず、そのため製品の不正な変更と静
脈注射の濫用が保護される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ブリッド・ティ・デブリン アメリカ合衆国、19428 ペンシルベニア 州、コンショホッケン、フォレスト・スト リート 620 (72)発明者 ジョン・デュベク アメリカ合衆国、ペンシルベニア州、フィ ラデルフィア、ユニティ・ストリート 1660 (72)発明者 ミカエル・アール・ホイ アメリカ合衆国、18960 ペンシルベニア 州、セラーズビル、ジョハンナ・ドライブ 530

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 約６００以下の平均分子量を有するポリ
   アルキレングリコールと前記ポリアルキレングリコール
   を増粘するのに効果的な量のセルロースエーテルからな
   る半固体と、 前記半固体に溶解あるいは懸濁した治療に効果的な量の
   医薬を含む医薬組成物であって、前記医薬組成物が約１
   ３００ＮＴＵ未満の濁度を有する医薬組成物。
2. 【請求項２】 溶解あるいは懸濁した治療に効果的な量
   の医薬を含有する半固体を充填したゼラチンカプセルシ
   ェルとを含む医薬投与形状物であって、 前記半固体が約１３００ＮＴＵ未満の濁度を有する医薬
   を含有する医薬投与形状物。