JP2559785B2 - 有効成分の遅延放出薬剤およびその製造方法 - Google Patents
有効成分の遅延放出薬剤およびその製造方法Info
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- JP2559785B2 JP2559785B2 JP63001135A JP113588A JP2559785B2 JP 2559785 B2 JP2559785 B2 JP 2559785B2 JP 63001135 A JP63001135 A JP 63001135A JP 113588 A JP113588 A JP 113588A JP 2559785 B2 JP2559785 B2 JP 2559785B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、硬質ゼラチンカプセル剤の形であり、そし
て有効成分の徐放性の結果として長時間生体にその効果
をおよぼす薬剤に関する。
て有効成分の徐放性の結果として長時間生体にその効果
をおよぼす薬剤に関する。
徐放作用を有するゼラチンカプセル剤の形であるかあ
るいはこの形で提供できる種々の医薬製剤および医薬製
剤は既知である。すなわち、西独特許出願第3,400,106
号明細書には、薬剤の制御された放出を有する医薬製剤
が記載され、この製剤は、薬剤の外に１種またはそれ以
上の生理的に許容し得る重合体および重合体用の親油性
および（または）親水性溶媒あるいは膨潤剤を含有して
いる。この製剤は任意の望まれる医薬形態であり得るの
で、従つてとりわけまたカプセル剤の形でもあり得る。
重合体は、多糖、蛋白質またはポリオレフインであり得
るパラフイン、油脂は、親油性溶媒または膨潤剤として
使用でき、しかも水、アルコール、グリコールおよびC1
〜C6カルボン酸は親水性溶液または膨潤剤として使用で
き、例はグリセリン、ポリエチレングリコールまたは流
動パラフインを含有する。
るいはこの形で提供できる種々の医薬製剤および医薬製
剤は既知である。すなわち、西独特許出願第3,400,106
号明細書には、薬剤の制御された放出を有する医薬製剤
が記載され、この製剤は、薬剤の外に１種またはそれ以
上の生理的に許容し得る重合体および重合体用の親油性
および（または）親水性溶媒あるいは膨潤剤を含有して
いる。この製剤は任意の望まれる医薬形態であり得るの
で、従つてとりわけまたカプセル剤の形でもあり得る。
重合体は、多糖、蛋白質またはポリオレフインであり得
るパラフイン、油脂は、親油性溶媒または膨潤剤として
使用でき、しかも水、アルコール、グリコールおよびC1
〜C6カルボン酸は親水性溶液または膨潤剤として使用で
き、例はグリセリン、ポリエチレングリコールまたは流
動パラフインを含有する。
欧州特許出願第1,822号明細書には、硬質ゼラチンカ
プセル剤の形の医薬製剤の製造が記載されている。硬質
殻は有効成分を含有する液体付形剤で充てんされ、しか
も冷却され、次いで放置された場合に固化して固体組成
物またはゲルを得る。固化点30℃〜60℃を有する水溶性
メルト組成物またはチクソトロープ性ゲル、特にポリエ
チレングリコールのようなマクロゴールエーテル、ポリ
オキシル（polyoxyl）40ステアレートのようなマクロゴ
ールエステル、ポリソルベート（ポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステル）、ソルビタンエステル、ポリ
ビニルアルコール蔗糖エステルおよびポリアクリル酸
［例えばカルボポール（Carbopol ）］を液体付形剤と
して用いる。カプセル剤の内容物がチクソトロープ性ゲ
ルの形である場合は、この内容物は、例えば水素化され
たヒマシ油またはコロイド状二酸化ケイ素をゲル化剤と
して含有する。
プセル剤の形の医薬製剤の製造が記載されている。硬質
殻は有効成分を含有する液体付形剤で充てんされ、しか
も冷却され、次いで放置された場合に固化して固体組成
物またはゲルを得る。固化点30℃〜60℃を有する水溶性
メルト組成物またはチクソトロープ性ゲル、特にポリエ
チレングリコールのようなマクロゴールエーテル、ポリ
オキシル（polyoxyl）40ステアレートのようなマクロゴ
ールエステル、ポリソルベート（ポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステル）、ソルビタンエステル、ポリ
ビニルアルコール蔗糖エステルおよびポリアクリル酸
［例えばカルボポール（Carbopol ）］を液体付形剤と
して用いる。カプセル剤の内容物がチクソトロープ性ゲ
ルの形である場合は、この内容物は、例えば水素化され
たヒマシ油またはコロイド状二酸化ケイ素をゲル化剤と
して含有する。
フランス特許第7,955M号明細書は、また遅延作用を有
するカプセル剤にも関する。これらのカプセル剤は、有
孔成分の溶液または液体あるいは自由流動性懸濁液およ
び水溶性または水不溶性付形剤に水に不溶性であるかあ
るいは水に徐々に溶解する物質および油中水滴型のエマ
ルジヨンを形成できる可溶化剤または界面活性剤をも含
有する。水不溶性物質は、有効成分が徐々に拡散して出
る胃腸管の液と泡を形成する。ポリビニル化合物、ポリ
カーボネート、ポリスチレン、セルロース誘導体、ポリ
アクリル酸、ろう、脂肪、高級アルコール、シリコーン
樹脂などはこれに適している。ポリエチレングリコー
ル、アルコール、エステル、ひまし油とエタノールまた
はポリエチレングリコールの混合、落下生油とオリオキ
シエチレングリコールひまし油の混合物およびパラフイ
ン系油とソルビタンエステルの混合物は付形剤として使
用できる。
するカプセル剤にも関する。これらのカプセル剤は、有
孔成分の溶液または液体あるいは自由流動性懸濁液およ
び水溶性または水不溶性付形剤に水に不溶性であるかあ
るいは水に徐々に溶解する物質および油中水滴型のエマ
ルジヨンを形成できる可溶化剤または界面活性剤をも含
有する。水不溶性物質は、有効成分が徐々に拡散して出
る胃腸管の液と泡を形成する。ポリビニル化合物、ポリ
カーボネート、ポリスチレン、セルロース誘導体、ポリ
アクリル酸、ろう、脂肪、高級アルコール、シリコーン
樹脂などはこれに適している。ポリエチレングリコー
ル、アルコール、エステル、ひまし油とエタノールまた
はポリエチレングリコールの混合、落下生油とオリオキ
シエチレングリコールひまし油の混合物およびパラフイ
ン系油とソルビタンエステルの混合物は付形剤として使
用できる。
ここでまとめた文献は、特に本発明の分野における先
行技術の代表である。これらの３者は、あらゆる情況下
およびあらゆる場合における使用を意図された全く一般
的な提案であり、これらの提案は、事実、徐放作用を有
するゼラチンカプセル剤に導入される有効成分の性質ま
たは品質に関して制限、条件または選択を含有しない。
特に、有効成分が水溶性または親水性または水不溶性あ
るいは親油性であるか否かについて区別はされない。
行技術の代表である。これらの３者は、あらゆる情況下
およびあらゆる場合における使用を意図された全く一般
的な提案であり、これらの提案は、事実、徐放作用を有
するゼラチンカプセル剤に導入される有効成分の性質ま
たは品質に関して制限、条件または選択を含有しない。
特に、有効成分が水溶性または親水性または水不溶性あ
るいは親油性であるか否かについて区別はされない。
しかしながら、有効成分の物理化学的性質が、適当な
助剤の選択に決定的な役割を果たすことにはこれ以上の
論議を要しない。もち論、問題の有効成分が水に易溶
性、微溶性または不溶性であり、しかもその代わりに脂
質に容易に理解できるかどうかには無関係である。この
ような基本的差異は、もち論カプセル剤に配合される有
効成分の量が一層大きい、すなわちカプセル剤の内容物
の僅かに数％でないが20％または40％までが有効成分に
よつて構成される場合は益々重要である。
助剤の選択に決定的な役割を果たすことにはこれ以上の
論議を要しない。もち論、問題の有効成分が水に易溶
性、微溶性または不溶性であり、しかもその代わりに脂
質に容易に理解できるかどうかには無関係である。この
ような基本的差異は、もち論カプセル剤に配合される有
効成分の量が一層大きい、すなわちカプセル剤の内容物
の僅かに数％でないが20％または40％までが有効成分に
よつて構成される場合は益々重要である。
前記の原則により、従つて徐放性効果を有するカプセ
ル剤を製造することを意図する場合、有効成分は加工が
これらの文献の例において実験的に示されるものに限ら
れるかまたは他のあるいは新規な有効成分については、
特別の場合に適したこれらの助剤が煩雑な実験におい
て、反対の性質の助剤の種々の群の中から選ばれなけれ
ばならない。一般的原則として、任意の望まれる特別の
有効成分について今日まで提案された方法は、物質に関
する取扱いを何ら示唆していない。従つて、有効成分の
物理化学的性質のみから有利な助剤を予め決定すること
はできない。
ル剤を製造することを意図する場合、有効成分は加工が
これらの文献の例において実験的に示されるものに限ら
れるかまたは他のあるいは新規な有効成分については、
特別の場合に適したこれらの助剤が煩雑な実験におい
て、反対の性質の助剤の種々の群の中から選ばれなけれ
ばならない。一般的原則として、任意の望まれる特別の
有効成分について今日まで提案された方法は、物質に関
する取扱いを何ら示唆していない。従つて、有効成分の
物理化学的性質のみから有利な助剤を予め決定すること
はできない。
さらに、西独特許第3,400,106号、欧州特許第1,822号
およびフランス特許第7,955M号明細書の実施態様例の場
合のようにグリコール、特にグリセリン、プロピレング
リコールまたはポリエチレングリコールの著しい量を含
む内容物を有する硬質ゼラチンカプセル剤は重大な欠点
を有することが分かつた。その吸湿性の故に、このよう
なグリコールはその環境、従つてこの場合にはカプセル
壁から水を引きつける。水を漸進的に引き出す結果、カ
プセル壁は経時的に脆くしかもこわれやすくなる。これ
は、多分、これらの文献によるカプセル剤が医療におい
て受け容れられない１つの理由であろう。
およびフランス特許第7,955M号明細書の実施態様例の場
合のようにグリコール、特にグリセリン、プロピレング
リコールまたはポリエチレングリコールの著しい量を含
む内容物を有する硬質ゼラチンカプセル剤は重大な欠点
を有することが分かつた。その吸湿性の故に、このよう
なグリコールはその環境、従つてこの場合にはカプセル
壁から水を引きつける。水を漸進的に引き出す結果、カ
プセル壁は経時的に脆くしかもこわれやすくなる。これ
は、多分、これらの文献によるカプセル剤が医療におい
て受け容れられない１つの理由であろう。
西独特許第3,400,106号明細書の方法の他の欠点は、
有効成分が、助剤のメルトに導入され、しかも通常100
℃より高温、さらに180℃またはそれ以上の温度を要す
るこの方法でカプセル剤に導入されることである。言う
までもなく、このような高温の使用は、熱に感受性のな
い有効成分をもつてのみ許容でき、そうでなければ、こ
れらの有効成分は少なくとも部分不活性化または分解を
生じるであろう。さらにポリエチレングリコールは急速
に変色して、暗色塊を与える。しかしながら、とりわ
け、カプセル壁は、70℃より高温で軟化、融解し、しか
も変形するようになることが知られている［D.Cadお
よび共同研究者、アクタ・フアーマスーテイカ・テクノ
ロジカ（Acta Pharmaceutica Technologica）33（198
7）、97〜100］。従つてゼラチンカプセルは一層低温で
充てんされなければならない。
有効成分が、助剤のメルトに導入され、しかも通常100
℃より高温、さらに180℃またはそれ以上の温度を要す
るこの方法でカプセル剤に導入されることである。言う
までもなく、このような高温の使用は、熱に感受性のな
い有効成分をもつてのみ許容でき、そうでなければ、こ
れらの有効成分は少なくとも部分不活性化または分解を
生じるであろう。さらにポリエチレングリコールは急速
に変色して、暗色塊を与える。しかしながら、とりわ
け、カプセル壁は、70℃より高温で軟化、融解し、しか
も変形するようになることが知られている［D.Cadお
よび共同研究者、アクタ・フアーマスーテイカ・テクノ
ロジカ（Acta Pharmaceutica Technologica）33（198
7）、97〜100］。従つてゼラチンカプセルは一層低温で
充てんされなければならない。
さらに、前記のメルトは、70℃より低温において固化
して、従来の充てん装置をもつてゼラチンカプセルに全
く導入できない粘着性組成物を与え、従つて特別の熱安
定性充てん装置を使用しなければならないが、これらの
装置はまだ存在しない。
して、従来の充てん装置をもつてゼラチンカプセルに全
く導入できない粘着性組成物を与え、従つて特別の熱安
定性充てん装置を使用しなければならないが、これらの
装置はまだ存在しない。
全体として、現在まで任意の望まれる有効成分−すな
わちまた感熱性有効成分が、普通の充てん装置を用いし
かも精密な用量を得ることによつて、純粋に経験的経路
以外の経路によつて貯蔵可能ゼラチンカプセル剤に導入
できる。普遍的原則はない。
わちまた感熱性有効成分が、普通の充てん装置を用いし
かも精密な用量を得ることによつて、純粋に経験的経路
以外の経路によつて貯蔵可能ゼラチンカプセル剤に導入
できる。普遍的原則はない。
本発明により、有機質の任意の医薬有効成分は、連続
実験を実施する必要なく、有効成分の徐放性を有する貯
蔵可能硬質ゼラチンカプセル剤の形に変換できることが
今や分かつた。反対に、有利な組成物は、有効成分の水
溶性を純粋かつ単純に集中し、そして助剤の選択がこの
水溶性の程度に基づいている場合に、予め決定でき、既
知のHLB値（親水性親油性バランス）の物質または物質
混合物および有機重合体は助剤である。
実験を実施する必要なく、有効成分の徐放性を有する貯
蔵可能硬質ゼラチンカプセル剤の形に変換できることが
今や分かつた。反対に、有利な組成物は、有効成分の水
溶性を純粋かつ単純に集中し、そして助剤の選択がこの
水溶性の程度に基づいている場合に、予め決定でき、既
知のHLB値（親水性親油性バランス）の物質または物質
混合物および有機重合体は助剤である。
本発明による硬質ゼラチンカプセル剤において、用い
る第１の本質的助剤は、ポリグリコールエーテルおよび
（または）エステルからなり、親水性および親油性の両
者を有し、そしてそのHLB値（親水性親油性バランス）
が − 水不溶性または微溶性の有効成分については16より
大であり、 − 水難溶性の有効成分については16〜10であり、しか
も − 水溶性の有効成分については10未満であるように有
効成分に関して選ばれた非イオン界面活性剤またはこの
ような界面活性剤の混合物であり、そして 重合体が、有効成分および界面活性剤または界面活性
剤の混合物と均質な溶液または懸濁液を形成できる有機
重合体であり、 溶液または懸濁液が約40〜70℃において自由流動性で
ある。
る第１の本質的助剤は、ポリグリコールエーテルおよび
（または）エステルからなり、親水性および親油性の両
者を有し、そしてそのHLB値（親水性親油性バランス）
が − 水不溶性または微溶性の有効成分については16より
大であり、 − 水難溶性の有効成分については16〜10であり、しか
も − 水溶性の有効成分については10未満であるように有
効成分に関して選ばれた非イオン界面活性剤またはこの
ような界面活性剤の混合物であり、そして 重合体が、有効成分および界面活性剤または界面活性
剤の混合物と均質な溶液または懸濁液を形成できる有機
重合体であり、 溶液または懸濁液が約40〜70℃において自由流動性で
ある。
前記に定義されたカプセル剤は、溶液（固溶体）ある
いは均質溶液の形の有効成分を含有する。
いは均質溶液の形の有効成分を含有する。
本発明は下記に詳述される。
下記に示す米国薬局方21（1985）、第1441頁の一般的
規定は、水溶性の分類に言及できる。
規定は、水溶性の分類に言及できる。
簡単化のために、ここでは可溶性、難溶性および不溶
性の用語のみを用いる。しかしながら言うまでもなく、
また一層細かい分類も用いることができ、そして界面活
性剤のHLB値が従って選択できる。
性の用語のみを用いる。しかしながら言うまでもなく、
また一層細かい分類も用いることができ、そして界面活
性剤のHLB値が従って選択できる。
界面活性剤は、一般にHLB値（親水性親油性バラン
ス）によつて特徴づけられ、高HLB値−例えば12〜20−
の界面活性剤は、親水性であり、また低HLB値、例えば
７未満の界面活性剤は親油性である。
ス）によつて特徴づけられ、高HLB値−例えば12〜20−
の界面活性剤は、親水性であり、また低HLB値、例えば
７未満の界面活性剤は親油性である。
エステル化されたポリエチレングリコール、例えばポ
リエチレングリコールジステアレートまたはモノ−ある
いはジパルミトステアレートの中で１種および同じ系列
の界面活性剤については、HLB値は分子の分子量によつ
て決まる。全く一般に、HLB値は、分子量が増大する場
合に増大する。従つて、例えばHLB値11〜12を有するポ
リエチレングリコール400−パルミトステアレートはHLB
値９〜10を有するポリエチレングリコール300−ジステ
アレートよりも一層強力な親水性を有する。
リエチレングリコールジステアレートまたはモノ−ある
いはジパルミトステアレートの中で１種および同じ系列
の界面活性剤については、HLB値は分子の分子量によつ
て決まる。全く一般に、HLB値は、分子量が増大する場
合に増大する。従つて、例えばHLB値11〜12を有するポ
リエチレングリコール400−パルミトステアレートはHLB
値９〜10を有するポリエチレングリコール300−ジステ
アレートよりも一層強力な親水性を有する。
界面活性剤のHLB値は、必要なHLB値が、異なつたHLB
値の２種の界面活性剤を混合することによつて得られる
ような添加剤であり、事実、そのシステムのHLB値およ
び液体組成物を形成するその有機重合体との混和性は決
定的である。２種の異なつた界面活性剤の混合物につい
て、最終HLB値は下記のようにして計算できる ［式中、Ｘ、Ｙは混合物中の１種または他の界面活性剤
の含量であり、 HLB（１）は 第１の界面活性剤のHLB値であり、 HLB（２）は 第２の界面活性剤のHLB値である］。
値の２種の界面活性剤を混合することによつて得られる
ような添加剤であり、事実、そのシステムのHLB値およ
び液体組成物を形成するその有機重合体との混和性は決
定的である。２種の異なつた界面活性剤の混合物につい
て、最終HLB値は下記のようにして計算できる ［式中、Ｘ、Ｙは混合物中の１種または他の界面活性剤
の含量であり、 HLB（１）は 第１の界面活性剤のHLB値であり、 HLB（２）は 第２の界面活性剤のHLB値である］。
非イオン界面活性剤として使用されるポリグリコール
誘導体は、とりわけ脂肪酸または脂肪アルコールあるい
はソルビタン脂肪酸エステルのような疎水性化合物とポ
リオキシエチレングリコールとの縮合生成物であり得、
これらの縮合生成物は既知の方法によつて記載の疎水性
化合物のオキシエチル化によつて製造される。その方法
自体および得られた生成物は、特に「ウルマンズ・エン
チクロペデイア・デル・テヒニツシエン・ヘミー（Ullm
anns Encyklopdie der Technischen Chemie）（Ullna
nns′ Enyclopedia of Industrial Chemistry）」、第
４版、第22巻、488頁および次頁参照）（Verlag Cyemie
GmbH、ドイツ連邦共和国、ワインハイム所在1982）に
記載されている。
誘導体は、とりわけ脂肪酸または脂肪アルコールあるい
はソルビタン脂肪酸エステルのような疎水性化合物とポ
リオキシエチレングリコールとの縮合生成物であり得、
これらの縮合生成物は既知の方法によつて記載の疎水性
化合物のオキシエチル化によつて製造される。その方法
自体および得られた生成物は、特に「ウルマンズ・エン
チクロペデイア・デル・テヒニツシエン・ヘミー（Ullm
anns Encyklopdie der Technischen Chemie）（Ullna
nns′ Enyclopedia of Industrial Chemistry）」、第
４版、第22巻、488頁および次頁参照）（Verlag Cyemie
GmbH、ドイツ連邦共和国、ワインハイム所在1982）に
記載されている。
前記とポリオキシエチレングリコールエステルおよび
エーテルの適当な例は、HLB値11〜12を有するポリオキ
シエチレングリコール400−パルミトステアレートおよ
びそれぞれ19または17より大のHLB値を有する分子量400
0または1500のそれぞれの相当する化合物、およびさら
にHLB値９〜10を有するポリオキシエチレングリコール3
00−ジステアレート、ポリオキシエチレングリコール４
モルでエーテル化されたソルビタンのラウレート、パル
ミテート、ステアレートおよびオレエート［例えばアイ
・シー・アイ・アメリカ・インコーポレーテツド、アト
ラス・ケミカル・デイビジヨン、米国、デラウエア州ウ
イルミントン所在など］およびラウリルアルコール、セ
チルアルコール、ステアリルアルコールおよびオレイル
アルコールの、ポリオキシエチレングリコールエーテル
［例えばアトラス・ヒエミー社（Atlas Chemie Gmb
H）、ドイツ連邦共和国エツセン所在の製品Brij ］で
ある。好ましい非イオン界面活性剤はポリオキシエチレ
ングリコール脂肪酸エステルである。
エーテルの適当な例は、HLB値11〜12を有するポリオキ
シエチレングリコール400−パルミトステアレートおよ
びそれぞれ19または17より大のHLB値を有する分子量400
0または1500のそれぞれの相当する化合物、およびさら
にHLB値９〜10を有するポリオキシエチレングリコール3
00−ジステアレート、ポリオキシエチレングリコール４
モルでエーテル化されたソルビタンのラウレート、パル
ミテート、ステアレートおよびオレエート［例えばアイ
・シー・アイ・アメリカ・インコーポレーテツド、アト
ラス・ケミカル・デイビジヨン、米国、デラウエア州ウ
イルミントン所在など］およびラウリルアルコール、セ
チルアルコール、ステアリルアルコールおよびオレイル
アルコールの、ポリオキシエチレングリコールエーテル
［例えばアトラス・ヒエミー社（Atlas Chemie Gmb
H）、ドイツ連邦共和国エツセン所在の製品Brij ］で
ある。好ましい非イオン界面活性剤はポリオキシエチレ
ングリコール脂肪酸エステルである。
有機重合体は、非イオン界面活性剤および有効成分と
ともに、この有機重合体が約50℃〜60℃において自由流
動性である均質な組成物を形成するように、使用される
非イオン界面活性剤により選ばれる。この重合体は、特
にメチルポリアクリレート、メチルポリメタクリレー
ト、例えばレーム・フアーマ社［Rohm Pharma GmbH（ド
イツ連邦共和国ダルムシユタツト所在）］からの商品オ
イドラギツト（Eudragit ）S100またはRS PMあるいは
エチルセルロースまたはメチルセルロースであり得る。
また形成された組成物のレオロジー的性質が保持される
限り、これらの化合物の２種またはそれ以上の混合物も
使用できる。既知のように、記載の有機重合体は酵素生
物学的分解を受けやすくない。
ともに、この有機重合体が約50℃〜60℃において自由流
動性である均質な組成物を形成するように、使用される
非イオン界面活性剤により選ばれる。この重合体は、特
にメチルポリアクリレート、メチルポリメタクリレー
ト、例えばレーム・フアーマ社［Rohm Pharma GmbH（ド
イツ連邦共和国ダルムシユタツト所在）］からの商品オ
イドラギツト（Eudragit ）S100またはRS PMあるいは
エチルセルロースまたはメチルセルロースであり得る。
また形成された組成物のレオロジー的性質が保持される
限り、これらの化合物の２種またはそれ以上の混合物も
使用できる。既知のように、記載の有機重合体は酵素生
物学的分解を受けやすくない。
本発明の特に有利な態様によれば、有効成分は、カプ
セル剤の内容物の約１重量％〜60重量％を構成し、界面
活性剤は約30重量％〜90重量％、そして重合体は約１重
量％〜45重量％を構成する。
セル剤の内容物の約１重量％〜60重量％を構成し、界面
活性剤は約30重量％〜90重量％、そして重合体は約１重
量％〜45重量％を構成する。
使用する有効成分の性質により、カプセル剤の内容物
として意図されている組成物に酸化防止剤または安定
剤、例えばtert−ブチル−４−メトキシフエノール（BH
A）、2,6−ジ−tert−ブチル−４−メチルフエノール
（ブチルヒドロキシトルエン、BHT）、没食子酸オクチ
ル、没食子酸ドデシル、乳酸またはそのナトリウム塩、
４−ヒドロキシ安息香酸のメチル、エチル、プロピルま
たはブチルエステルまたは相当するナトリウム塩（メチ
ル−、エチル−、プロピル−またはブチルパラベン）な
どを加えるのが適切であろう。
として意図されている組成物に酸化防止剤または安定
剤、例えばtert−ブチル−４−メトキシフエノール（BH
A）、2,6−ジ−tert−ブチル−４−メチルフエノール
（ブチルヒドロキシトルエン、BHT）、没食子酸オクチ
ル、没食子酸ドデシル、乳酸またはそのナトリウム塩、
４−ヒドロキシ安息香酸のメチル、エチル、プロピルま
たはブチルエステルまたは相当するナトリウム塩（メチ
ル−、エチル−、プロピル−またはブチルパラベン）な
どを加えるのが適切であろう。
組成物の粘度を増大し、従つて均質な懸濁液の形成お
よび維持に有効に寄与するために、増粘剤を加えるのが
有利であろう。この増粘剤はカプセル剤の内容物の約10
重量％までの量で添加できる。増粘剤は、例えば高分散
二酸化ケイ素［例えばデグサ・アクチエンゲゼルシヤフ
ト、ドイツ連邦共和国、フランクフルト・アム・マイン
所在からの製品アエロジル（Aerosil ）］のような無
機物質あるいは寒天、アラビアゴム、トラガカントガ
ム、ペクチン、デンプン、デキストリン、セルロースエ
ーテルなどの有機物質であり得る。
よび維持に有効に寄与するために、増粘剤を加えるのが
有利であろう。この増粘剤はカプセル剤の内容物の約10
重量％までの量で添加できる。増粘剤は、例えば高分散
二酸化ケイ素［例えばデグサ・アクチエンゲゼルシヤフ
ト、ドイツ連邦共和国、フランクフルト・アム・マイン
所在からの製品アエロジル（Aerosil ）］のような無
機物質あるいは寒天、アラビアゴム、トラガカントガ
ム、ペクチン、デンプン、デキストリン、セルロースエ
ーテルなどの有機物質であり得る。
所望ならば、形成されたマトリツクスの機械的強度
は、適当な薬剤の添加によつて増大できる。例えば、ラ
クトースはこのような薬剤として使用でき、そして60％
までの重量比で組成物に添加できる。
は、適当な薬剤の添加によつて増大できる。例えば、ラ
クトースはこのような薬剤として使用でき、そして60％
までの重量比で組成物に添加できる。
この方法において硬質ゼラチンカプセルの形にできる
医薬有効成分は、とりわけジヒドロエルゴタミン、およ
びセカーレ（secale）アルカロイドの水素化誘導体、ト
ラゾリンおよびフエントラミンのようなα−受容体遮断
剤、プロプラノロール、アセブトロール、オキシプレノ
ロールまたはピンドロールのようなβ−受容体遮断剤、
ドーパミンおよびアンフエタミンのような交感神経興奮
剤、グランフエニン、アセチルサリチル酸、フエナセチ
ンおよびアミノ−フエナゾンのような鎮痛剤、スピロノ
ラクトンのようなアルドステロン拮抗剤、チクロピジン
のような抗血小板凝集剤、ニトログリセリンおよびイソ
ソルビドジニトレートのような抗狭心症剤、テオフイリ
ンおよびその誘導体のような抗端息剤、イミプラミン、
デシプラミンおよびアミネプチンのような抗うつ剤、フ
エニラミン、テナリジン、テニルジアミン、ケトチフエ
ン、ジプロヘプタジンおよびアザタジンのような抗ヒス
タミン剤、メチルドーパおよびプラゾシンのような抗高
血圧剤、イブプロフエン、ナプロキセン、ジクロフエナ
ツク、インドメタシン、フエニルブタゾン、オキシフエ
ニンブタゾンおよびメフエナミン酸のような抗炎症剤、
トリヘキシフエニジン、オルフエナドリンおよびエトプ
ロパジンのような抗パーキンソン症剤、メプロバメー
ト、ロラゼパム、ジアゼパムおよびクロルジアゼポキシ
ドのような精神安定剤、イソプレナリンおよびサルブタ
モールのような気管支拡張剤および抗端息剤、クロロチ
アジド、ヒドロクロロチアジド、フロセミドおよびトリ
アムテレンのような利尿剤、ニフエジピン、ジルチアゼ
ム、ベラパミルベプリジル、ペルヘキシリンおよびプレ
ニラミンのようなカルシウム拮抗剤およびフエノチアジ
ン、ブチロフエノン、チオキサンテンおよび置換ベンズ
アミド誘導体のような精神弛緩剤などであり得る。
医薬有効成分は、とりわけジヒドロエルゴタミン、およ
びセカーレ（secale）アルカロイドの水素化誘導体、ト
ラゾリンおよびフエントラミンのようなα−受容体遮断
剤、プロプラノロール、アセブトロール、オキシプレノ
ロールまたはピンドロールのようなβ−受容体遮断剤、
ドーパミンおよびアンフエタミンのような交感神経興奮
剤、グランフエニン、アセチルサリチル酸、フエナセチ
ンおよびアミノ−フエナゾンのような鎮痛剤、スピロノ
ラクトンのようなアルドステロン拮抗剤、チクロピジン
のような抗血小板凝集剤、ニトログリセリンおよびイソ
ソルビドジニトレートのような抗狭心症剤、テオフイリ
ンおよびその誘導体のような抗端息剤、イミプラミン、
デシプラミンおよびアミネプチンのような抗うつ剤、フ
エニラミン、テナリジン、テニルジアミン、ケトチフエ
ン、ジプロヘプタジンおよびアザタジンのような抗ヒス
タミン剤、メチルドーパおよびプラゾシンのような抗高
血圧剤、イブプロフエン、ナプロキセン、ジクロフエナ
ツク、インドメタシン、フエニルブタゾン、オキシフエ
ニンブタゾンおよびメフエナミン酸のような抗炎症剤、
トリヘキシフエニジン、オルフエナドリンおよびエトプ
ロパジンのような抗パーキンソン症剤、メプロバメー
ト、ロラゼパム、ジアゼパムおよびクロルジアゼポキシ
ドのような精神安定剤、イソプレナリンおよびサルブタ
モールのような気管支拡張剤および抗端息剤、クロロチ
アジド、ヒドロクロロチアジド、フロセミドおよびトリ
アムテレンのような利尿剤、ニフエジピン、ジルチアゼ
ム、ベラパミルベプリジル、ペルヘキシリンおよびプレ
ニラミンのようなカルシウム拮抗剤およびフエノチアジ
ン、ブチロフエノン、チオキサンテンおよび置換ベンズ
アミド誘導体のような精神弛緩剤などであり得る。
本発明により、記載されたカプセル剤は、非イオン界
面活性剤またはこのような界面活性剤の混合物を、その
融点または軟化点より高温に加熱し、既述の温度を保ち
かつ撹拌しながら均質な液体組成物が形成されるまでま
ず有機重合体次に有効成分を、融解塊と、混合し、組成
物に残る空気を除き、次いで硬質ゼラチンカプセルに１
カプセルに意図された有効成分の用量に相当する量の液
体組成物を充てんすることによつて製造される。充てん
操作の終りに液体組成物は、室温に放置するかまたは冷
却することによつてますます固化して固体組成物を形成
する。
面活性剤またはこのような界面活性剤の混合物を、その
融点または軟化点より高温に加熱し、既述の温度を保ち
かつ撹拌しながら均質な液体組成物が形成されるまでま
ず有機重合体次に有効成分を、融解塊と、混合し、組成
物に残る空気を除き、次いで硬質ゼラチンカプセルに１
カプセルに意図された有効成分の用量に相当する量の液
体組成物を充てんすることによつて製造される。充てん
操作の終りに液体組成物は、室温に放置するかまたは冷
却することによつてますます固化して固体組成物を形成
する。
本発明により、規則的流れおよび配合物の永久的均質
性の結果として、工業的規模における問題のない製造が
でき、貯蔵の間に脆くなくしかもこわれなくなり、有効
成分のあるかなりの量を含有し、そして比較的長期間に
わたつて生体に有効成分を放出することを可能にする硬
質ゼラチンカプセルが最初に提供される。
性の結果として、工業的規模における問題のない製造が
でき、貯蔵の間に脆くなくしかもこわれなくなり、有効
成分のあるかなりの量を含有し、そして比較的長期間に
わたつて生体に有効成分を放出することを可能にする硬
質ゼラチンカプセルが最初に提供される。
既に一般に既知のように、水に微溶性の有効成分は、
その親水性物質との混合物を水または水性媒質と接触し
た場合にこの混合物から非常に迅速に放出されてしま
い、この例としてイブプロフエンとポリエチレングリコ
ール（PEG）の混合物を挙げることができる。他方、同
じ有効成分は、親油性物質との混合物から徐々にのみ放
出される。
その親水性物質との混合物を水または水性媒質と接触し
た場合にこの混合物から非常に迅速に放出されてしま
い、この例としてイブプロフエンとポリエチレングリコ
ール（PEG）の混合物を挙げることができる。他方、同
じ有効成分は、親油性物質との混合物から徐々にのみ放
出される。
驚くべきことに、水に不溶性または微溶性の有効成分
と親水性界面活性剤の混合物を両成分に共に混和性の有
機重合体と混合する場合、放出の方式は完全に変化し、
しかもある意味で逆転することが今や分かつた。
と親水性界面活性剤の混合物を両成分に共に混和性の有
機重合体と混合する場合、放出の方式は完全に変化し、
しかもある意味で逆転することが今や分かつた。
例えば、第１表は微溶性有効成分イブプロフエンの、
非常に親水性のPEG1500−ステアレートまたはそれ程親
水性でないPEG300−ステアレートとの混合物からの放出
を示し、第１の場合には、97％が0.25時間で放出され、
しかも第２の場合、98.1％が１時間で放出される。重合
体オイドラギツト（Eudragit ）S100を今や両混合物に
加える場合、放出に印象的な遅延が認められ、84.8％が
８時間で放出され、しかも91.4％が２時間でそれぞれ放
出される。一層強親水性界面活性剤の場合（HLB＝1
7）、遅延、すなわち放出操作の逆転は、それ程親水性
でない界面活性剤（HLB＝９〜10）の場合よりも著しく
大きい。
非常に親水性のPEG1500−ステアレートまたはそれ程親
水性でないPEG300−ステアレートとの混合物からの放出
を示し、第１の場合には、97％が0.25時間で放出され、
しかも第２の場合、98.1％が１時間で放出される。重合
体オイドラギツト（Eudragit ）S100を今や両混合物に
加える場合、放出に印象的な遅延が認められ、84.8％が
８時間で放出され、しかも91.4％が２時間でそれぞれ放
出される。一層強親水性界面活性剤の場合（HLB＝1
7）、遅延、すなわち放出操作の逆転は、それ程親水性
でない界面活性剤（HLB＝９〜10）の場合よりも著しく
大きい。
有機重合体の添加によるこれらの条件およびその逆転
は、水に微溶性または不溶性の有効成分についての第１
図によつて具体的に説明される。曲線ＡおよびＢは
（Ａ）有効重合体の不存在下（Ａ）および存在下（Ｂ）
の特別のHLB値の界面活性剤についての有効成分の放出
速度を示す。この速度は、各単位時間（重量％/hr）後
に放出された最初の含量の重量％で表わした有効成分の
全量として示される。
は、水に微溶性または不溶性の有効成分についての第１
図によつて具体的に説明される。曲線ＡおよびＢは
（Ａ）有効重合体の不存在下（Ａ）および存在下（Ｂ）
の特別のHLB値の界面活性剤についての有効成分の放出
速度を示す。この速度は、各単位時間（重量％/hr）後
に放出された最初の含量の重量％で表わした有効成分の
全量として示される。
条件の相当する逆転は、水溶性有効成分をもつては起
こらない。これらは界面活性剤との混合物から迅速にま
たは比較的迅速に放出される。放出速度は、界面活性剤
の親水性によつて増大する。これらの有効成分は、従つ
て疎水性界面活性剤との混合物から比較的に一層徐々に
放出される。従つて、あらゆる場合に、有機重合体の添
加によつて放出の著しい遅延が起こる。
こらない。これらは界面活性剤との混合物から迅速にま
たは比較的迅速に放出される。放出速度は、界面活性剤
の親水性によつて増大する。これらの有効成分は、従つ
て疎水性界面活性剤との混合物から比較的に一層徐々に
放出される。従つて、あらゆる場合に、有機重合体の添
加によつて放出の著しい遅延が起こる。
このことは、第２表の非常に易溶性ジルチアゼム・HC
lの例によつて具体的に説明される。重合体の不存在下
では、92.5％が1.5時間で放出され、例３、４および５
から分かるようにエチルセルロースの添加によつて放出
は著しく遅延する。これらの例を互に比較すると、遅延
作用がますます著しくなると、界面活性剤混合物はます
ます疎水性であることも分かる。HLB10.5において、有
効成分の68.5％が６時間で放出され、これに対しHLB11.
5においては、84.5％が３時間で放出される。
lの例によつて具体的に説明される。重合体の不存在下
では、92.5％が1.5時間で放出され、例３、４および５
から分かるようにエチルセルロースの添加によつて放出
は著しく遅延する。これらの例を互に比較すると、遅延
作用がますます著しくなると、界面活性剤混合物はます
ます疎水性であることも分かる。HLB10.5において、有
効成分の68.5％が６時間で放出され、これに対しHLB11.
5においては、84.5％が３時間で放出される。
これらの状態は、水溶性の有効成分について第２図に
よつて図示される。曲線ＡおよびＢは、有機重合体の不
存在下（Ａ）および存在下（Ｂ）における特別のHLB値
の界面活性剤について有効成分の放出速度を示す。
よつて図示される。曲線ＡおよびＢは、有機重合体の不
存在下（Ａ）および存在下（Ｂ）における特別のHLB値
の界面活性剤について有効成分の放出速度を示す。
さらに、ある限界内の放出度は、界面活性剤または界
面製剤混合物の選択のみならず有機重合体の含量を変化
させることによつても制御可能であることが分かる。第
３表から、オイドラギツト（Eudragit ）S100の含量の
減少によつて、遅延作用の著しい減少が生じ、有効成分
の放出量は、８時間で84.8％から４時間で約100％に戻
る。
面製剤混合物の選択のみならず有機重合体の含量を変化
させることによつても制御可能であることが分かる。第
３表から、オイドラギツト（Eudragit ）S100の含量の
減少によつて、遅延作用の著しい減少が生じ、有効成分
の放出量は、８時間で84.8％から４時間で約100％に戻
る。
しかしながら、有機重合体の含量の変化は、ある限界
内でのみ、有効成分の放出の遅延に影響をおよぼす。第
４表から、ある値を越える重合体含量の増大によつて、
遅延のこれ以上の増加を生じないかまたは悪影響をおよ
ぼし得ることが分かる。組成物の有機重合体含量は、下
限としての２％〜３％〜上限としての約20％までである
のが好ましい。
内でのみ、有効成分の放出の遅延に影響をおよぼす。第
４表から、ある値を越える重合体含量の増大によつて、
遅延のこれ以上の増加を生じないかまたは悪影響をおよ
ぼし得ることが分かる。組成物の有機重合体含量は、下
限としての２％〜３％〜上限としての約20％までである
のが好ましい。
一般に、医薬製剤中の有効成分の濃度が増大した場合
に、有効成分の一層迅速な放出が認められる。本発明に
よるカプセル剤における微溶性または不溶性有効成分の
濃度または含量が増大すると、対照的に予想に全く反し
て有効成分の放出の減速が認められる。このことは、第
５表から、有機重合体の一定含量においておよび有効成
分含量が20％から40％および60％に増大すると、各々８
時間で放出の遅延が54.15％から30.09％および遂に20.8
8％に増大することが明らかに分かる。しかしながら、
予め認められた状態の驚くべき逆転は、不溶性または微
溶性有効成分にのみ適用される。
に、有効成分の一層迅速な放出が認められる。本発明に
よるカプセル剤における微溶性または不溶性有効成分の
濃度または含量が増大すると、対照的に予想に全く反し
て有効成分の放出の減速が認められる。このことは、第
５表から、有機重合体の一定含量においておよび有効成
分含量が20％から40％および60％に増大すると、各々８
時間で放出の遅延が54.15％から30.09％および遂に20.8
8％に増大することが明らかに分かる。しかしながら、
予め認められた状態の驚くべき逆転は、不溶性または微
溶性有効成分にのみ適用される。
一般的製造指示 非イオン界面活性剤またはこのような界面活性剤の混
合物を、加熱できる容器に入れ、次いで約50℃に加熱す
ることによつて融解状態にした。有機重合体を融解塊に
加え、次いで有機重合体が完全に溶解するかあるいは均
一な懸濁液が形成されるまで、混合物を攪拌する。次い
で有効成分を加え、均一な懸濁液が形成されるまで混合
物を攪拌し、次いで組成物を真空室に放置することによ
つて含まれるどのような空気も除く。すべてのプロセス
手段は温度約50℃において行われる。最後に、硬質ゼラ
チンカプセルに、得られた組成物の計算量を充てんす
る。
合物を、加熱できる容器に入れ、次いで約50℃に加熱す
ることによつて融解状態にした。有機重合体を融解塊に
加え、次いで有機重合体が完全に溶解するかあるいは均
一な懸濁液が形成されるまで、混合物を攪拌する。次い
で有効成分を加え、均一な懸濁液が形成されるまで混合
物を攪拌し、次いで組成物を真空室に放置することによ
つて含まれるどのような空気も除く。すべてのプロセス
手段は温度約50℃において行われる。最後に、硬質ゼラ
チンカプセルに、得られた組成物の計算量を充てんす
る。
例12において、組成物は、それ自体イソソルビドジニ
トレートを含有しない。なぜならばこの有効成分の取り
扱いは爆発の危険を伴うからである。従つて、組成物
は、概して不活性希釈剤との混合物の形で、この場合に
はラクトース（20:30）との混合物として使用される。
従つて、この混合物を、イソソルビドジニトレート自体
の代わりに、オイドラギツトS100の添加後に得られた透
明な融解された組成物に加える。
トレートを含有しない。なぜならばこの有効成分の取り
扱いは爆発の危険を伴うからである。従つて、組成物
は、概して不活性希釈剤との混合物の形で、この場合に
はラクトース（20:30）との混合物として使用される。
従つて、この混合物を、イソソルビドジニトレート自体
の代わりに、オイドラギツトS100の添加後に得られた透
明な融解された組成物に加える。
例12 各々イソソルビドジニトレート60mgを含有する10,000
個のカプセルは、下記の物質から出発して製造される。
製剤中に関連成分の重量比を括弧内に示す。
個のカプセルは、下記の物質から出発して製造される。
製剤中に関連成分の重量比を括弧内に示す。
ステアレート1500 2.090kg（55％） オイドラギツトS100 0.190kg（ 5％） イソソルビドジニトレート／ ラクトース（40:60） 1.520Kg（40％） ステアレート1500の正確に2.090Kgを攪拌装置を備え
たジヤケツト付フラスコに入れ、次いで真空接続および
フラスコを50℃に加熱し、次いでサーモスタツトによつ
て制御された水循環により、この温度に保つ。すべての
ステアレート1500が融解した場合に、攪拌機を速度15回
毎分に入れ、次いでオイドラギツトS100の正確に190gを
加える。温度を55℃に保ちながら、フラスコに真空を加
え、次いでオイドラギツトS100がステアレート1500に完
全に溶解し、しかも気泡が溶液中にもはや認めることが
できなくなるまで攪拌を続ける。
たジヤケツト付フラスコに入れ、次いで真空接続および
フラスコを50℃に加熱し、次いでサーモスタツトによつ
て制御された水循環により、この温度に保つ。すべての
ステアレート1500が融解した場合に、攪拌機を速度15回
毎分に入れ、次いでオイドラギツトS100の正確に190gを
加える。温度を55℃に保ちながら、フラスコに真空を加
え、次いでオイドラギツトS100がステアレート1500に完
全に溶解し、しかも気泡が溶液中にもはや認めることが
できなくなるまで攪拌を続ける。
重量比40:60のイソソルビドジニトレート／ラクトー
ス混合物の正確に1.520Kgを秤取し、次いで予め得られ
た溶液に加える。フラスコの温度を55℃に保ち、次いで
混合物を真空下に１時間15回毎分において攪拌する。得
られた混合物が気泡または多すぎる泡を形成するように
思われる場合は、空気がすべて除かれるまで攪拌を55℃
において真空中で続ける。次いでこの混合物を硬質ゼラ
チンカプセル用充てん装置［例えばロバート・ボツシユ
社（Robert Bosch GmbH）ドイツ連邦共和国ワイプリン
ゲン所在からのHK−400型］のホツパーに導入し、サイ
ズ１のカプセル各々に融解組成物380mgを充てんする。
ス混合物の正確に1.520Kgを秤取し、次いで予め得られ
た溶液に加える。フラスコの温度を55℃に保ち、次いで
混合物を真空下に１時間15回毎分において攪拌する。得
られた混合物が気泡または多すぎる泡を形成するように
思われる場合は、空気がすべて除かれるまで攪拌を55℃
において真空中で続ける。次いでこの混合物を硬質ゼラ
チンカプセル用充てん装置［例えばロバート・ボツシユ
社（Robert Bosch GmbH）ドイツ連邦共和国ワイプリン
ゲン所在からのHK−400型］のホツパーに導入し、サイ
ズ１のカプセル各々に融解組成物380mgを充てんする。
溶解試験において、得られたカプセルは、下表から分
かるように有効成分の放出の著しい遅延を示す。
かるように有効成分の放出の著しい遅延を示す。
放出速度の測定 各例について、有効成分が水中のカプセルから放出さ
れる速度を測定した。これについては、米国薬局方20
（1979）第959頁において「デイソリユーシヨン・パド
ル・アパレータス（Dissolution Paddle Apparatus）」
の標題の下に記載された普通の溶解方法を用いた。
れる速度を測定した。これについては、米国薬局方20
（1979）第959頁において「デイソリユーシヨン・パド
ル・アパレータス（Dissolution Paddle Apparatus）」
の標題の下に記載された普通の溶解方法を用いた。
この目的のために、放出された有効成分の全量（累積
値）を一定時間、特に１時間、２時間、４時間、６時間
および８時間後に測定し、次いでこの量をカプセルに含
有された有効成分の量の重量％で表わす。得られた累積
値を表に示す。
値）を一定時間、特に１時間、２時間、４時間、６時間
および８時間後に測定し、次いでこの量をカプセルに含
有された有効成分の量の重量％で表わす。得られた累積
値を表に示す。
例における略号は、下記の意味を有する。
− ステアレート4000:非常に親水性化合物で19より大
のHLB値のポリオキシエチレングリコール4000のパルミ
トステアレート − ステアレート1500:HLB値17のポリオキシエチレング
リコール1500のパルミトステアレート − ステアレート400:著しく低親水性のHLB値11〜12の
一層低分子量のポリオキシエチレングリコールのパルミ
トステアレート − ステアレート300:さらに低親水性のHLB値９〜10の
ポリオキシエチレングリコール300のジステアレート − オイドラギツト S100:メタクリル酸とメチルメタ
クリレートからなるアクリル系樹脂［製造業者：レーム
・フアーマ社（Ｒhm Pharma GmbH）、ドイツ連邦共
和国、ダルムシユタツト所在）］ − オイドラギツト RS PM:第四アンモニウム基の低
含量の、タルク0.5％を含有し、粒径少なくとも90％が
0.315mm未満および少なくとも99％が1.0mm未満を有する
粉末組成物として供給されるアクリル酸エステル共重合
体とメタクリル酸エステル共重合体の混合物（製造業
者：レーム・フアーマ社、ドイツ連邦共和国、ダルムシ
ユタツト所在） − イブプロフエン:2−（４−イソブチルフエニル）−
プロピオン酸 − ジルチアゼム・HCl:3−アセトキシ−５−（２−ジ
メチルアミノエチル）−2,3−ジヒドロ−２−（４−メ
トキシフエニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）
−オン塩酸塩 − ベラパミル・HCl:5−Ｎ−（3,4−ジメトキシフエネ
チル）−Ｎ−メチル−アミノ−２−（3,4−ジメトキシ
フェニル）−２−イソプロピルバレロニトリル塩酸塩 溶解試験の他に、本発明による代表的カプセルの生体
利用率を、同じ種類の商品のものと比較して調べ、下記
の組成のカプセルをこれに用いた。ベラパミルカプセル2KL917 ステアレート400 79.7mg 18.6％ ステアレート300 186.0mg 43.4 エチルセルロース N10 42.8 10.0 ベラパミル・HCL 120.0 28.0 428.5mg 100 ％ペラパミルカプセル4KL937 （例８による） ステアレート1500 297.6mg 62.0％ オイドラギツト RS PM 62.4 13.0 ベラパミル・HCL 12.0 25.0 480.0mg 100 ％ 調査はイアン・ダブリユー・フレンチ・アンド・アソ
シエーツ・リミテツド（Ian W.French and Associates
Limited）、マーカム（カナダ、オンタリオ州所在）に
おいて1986年１月に18〜40歳の６名の健康な男性有志者
について行つた。各有志者は、１週間の間隔で１度に２
種の処方の各々のカプセルを受けた。カプセル投与後、
０時間および１時間、２時間、３時間、４時間、６時
間、８時間、10時間、12時間、16時間および24時間後の
血液試料を採取して、血漿中のベラパミル濃度を測定し
た。測定の結果を下表に示す。
のHLB値のポリオキシエチレングリコール4000のパルミ
トステアレート − ステアレート1500:HLB値17のポリオキシエチレング
リコール1500のパルミトステアレート − ステアレート400:著しく低親水性のHLB値11〜12の
一層低分子量のポリオキシエチレングリコールのパルミ
トステアレート − ステアレート300:さらに低親水性のHLB値９〜10の
ポリオキシエチレングリコール300のジステアレート − オイドラギツト S100:メタクリル酸とメチルメタ
クリレートからなるアクリル系樹脂［製造業者：レーム
・フアーマ社（Ｒhm Pharma GmbH）、ドイツ連邦共
和国、ダルムシユタツト所在）］ − オイドラギツト RS PM:第四アンモニウム基の低
含量の、タルク0.5％を含有し、粒径少なくとも90％が
0.315mm未満および少なくとも99％が1.0mm未満を有する
粉末組成物として供給されるアクリル酸エステル共重合
体とメタクリル酸エステル共重合体の混合物（製造業
者：レーム・フアーマ社、ドイツ連邦共和国、ダルムシ
ユタツト所在） − イブプロフエン:2−（４−イソブチルフエニル）−
プロピオン酸 − ジルチアゼム・HCl:3−アセトキシ−５−（２−ジ
メチルアミノエチル）−2,3−ジヒドロ−２−（４−メ
トキシフエニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）
−オン塩酸塩 − ベラパミル・HCl:5−Ｎ−（3,4−ジメトキシフエネ
チル）−Ｎ−メチル−アミノ−２−（3,4−ジメトキシ
フェニル）−２−イソプロピルバレロニトリル塩酸塩 溶解試験の他に、本発明による代表的カプセルの生体
利用率を、同じ種類の商品のものと比較して調べ、下記
の組成のカプセルをこれに用いた。ベラパミルカプセル2KL917 ステアレート400 79.7mg 18.6％ ステアレート300 186.0mg 43.4 エチルセルロース N10 42.8 10.0 ベラパミル・HCL 120.0 28.0 428.5mg 100 ％ペラパミルカプセル4KL937 （例８による） ステアレート1500 297.6mg 62.0％ オイドラギツト RS PM 62.4 13.0 ベラパミル・HCL 12.0 25.0 480.0mg 100 ％ 調査はイアン・ダブリユー・フレンチ・アンド・アソ
シエーツ・リミテツド（Ian W.French and Associates
Limited）、マーカム（カナダ、オンタリオ州所在）に
おいて1986年１月に18〜40歳の６名の健康な男性有志者
について行つた。各有志者は、１週間の間隔で１度に２
種の処方の各々のカプセルを受けた。カプセル投与後、
０時間および１時間、２時間、３時間、４時間、６時
間、８時間、10時間、12時間、16時間および24時間後の
血液試料を採取して、血漿中のベラパミル濃度を測定し
た。測定の結果を下表に示す。
これらの結果から、前記の２種の組成物のカプセルが
AUCおよびCmaxについて、すなわち有効成分の吸収また
は生体利用率について互に全く匹敵することが分かる。
さらに、これらの結果から、特に約７時間のTmax値によ
つて示される徐放性効果、すなわち生体中の有効成分の
徐放および永続放出が、両者の製剤によつてほぼ等しく
良好に得られることが分かる。比較製剤においては、C
max値は一層高く、しかもほぼ同じAUC値を有するベラパ
ミル濃度の曲線は、一層急勾配で、しかも一層急激に低
下し、従つてイソプチン錠の遅延効果は、余り著しくな
い。
AUCおよびCmaxについて、すなわち有効成分の吸収また
は生体利用率について互に全く匹敵することが分かる。
さらに、これらの結果から、特に約７時間のTmax値によ
つて示される徐放性効果、すなわち生体中の有効成分の
徐放および永続放出が、両者の製剤によつてほぼ等しく
良好に得られることが分かる。比較製剤においては、C
max値は一層高く、しかもほぼ同じAUC値を有するベラパ
ミル濃度の曲線は、一層急勾配で、しかも一層急激に低
下し、従つてイソプチン錠の遅延効果は、余り著しくな
い。
要約して、臨床試験において用いる厳密な試験方法に
よる生体利用率の検討により、生体外有効成分の放出の
徐放性試験において、本発明によるカプセルについて示
された徐放性効果が完全に確認されたと言うことができ
る。
よる生体利用率の検討により、生体外有効成分の放出の
徐放性試験において、本発明によるカプセルについて示
された徐放性効果が完全に確認されたと言うことができ
る。
第１図は有機重合体の不存在下（曲線Ａ）及び有機重合
体の存在下（曲線Ｂ）における特定のHLB法の界面活性
剤について水に微溶性または不溶性の有効成分の放出速
度を示す。 第２図は有機重合体の不存在下（曲線Ａ）及び有機重合
体の存在下（曲線Ｂ）における特定のHLB法の界面活性
剤について水溶性有効成分の放出速度を示す。
体の存在下（曲線Ｂ）における特定のHLB法の界面活性
剤について水に微溶性または不溶性の有効成分の放出速
度を示す。 第２図は有機重合体の不存在下（曲線Ａ）及び有機重合
体の存在下（曲線Ｂ）における特定のHLB法の界面活性
剤について水溶性有効成分の放出速度を示す。
Claims (10)
- 【請求項１】有効成分自体に加えて、親水性または親油
性の物質および医薬的に許容し得る重合体を含有する、
硬質ゼラチンカプセル剤の形態での活性成分徐放性薬剤
において、 ポリグリコールエーテルおよび（または）エステルから
なり、親水性および親油性部分の両者を有し、そして そのHLB値（親水性親油性バランス）が − 水不溶性または微溶性の有効成分については16より
大であり、 − 水難溶性の有効成分については16〜10であり、そし
て − 水溶性の有効成分については10未満であるように有
効成分に関して選ばれた非イオン界面活性剤またはこの
ような界面活性剤の混合物が前記物質として用いられ、
そして 重合体が、有効成分および界面活性剤または界面活性剤
の混合物と均質な溶液または懸濁液を形成できる有機重
合体であり、 溶液または懸濁液が約70℃未満において自由流動性形で
あることを特徴とする、 硬質ゼラチンカプセル剤の形の有効成分の徐放性薬剤。 - 【請求項２】界面活性剤がポリオキシエチレングリコー
ル脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリコール脂肪
アルコールエーテルまたはポリオキシエチレングリコー
ルによつてエーテル化されたソルビタンの脂肪酸エステ
ルである、特許請求の範囲第１項に記載の薬剤。 - 【請求項３】界面活性剤が下記の19より大のHLB値を有
して4000、HLB値17を有して1500、またはHLB値11〜12を
有して400、の分子量のポリオキシエチレングリコール
パルミトステアレート、HLB値９〜10を有するポリオ
キシエチレングリコール300−ジステアレート、ポリオ
キシエチレングリコール４モルによつてエーテル化され
たソルビタンのラウレート、パルミテート、ステアレー
トまたはオレエートあるいはこれらの化合物の２種また
はそれ以上の混合物である、特許請求の範囲第２項に記
載の薬剤。 - 【請求項４】界面活性剤がラウリルアルコール、セチル
アルコール、ステアリルアルコールまたはオレイルアル
コールのポリオキシエチレングリコールエーテルあるい
はこれらの化合物の２種またはそれ以上の混合物であ
る、特許請求の範囲第２項に記載の薬剤。 - 【請求項５】有機重合体がメチルポリアクリレート、メ
チルポリメタクリレート、エチルセルロース、メチルセ
ルロース、またはこれらの化合物の２種またはそれ以上
の混合物である、特許請求の範囲第１項に記載の薬剤。 - 【請求項６】有効成分がカプセルの内容物の重量の約１
％〜60％を構成し、界面活性剤がカプセルの内容物の重
量の約30％〜90％を構成し、そして重合物がカプセルの
内容物の重量の約１％〜45％を構成する、特許請求の範
囲第１項に記載の薬剤。 - 【請求項７】カプセル剤が、また酸化防止剤または安定
剤をも含有する、特許請求の範囲第１項に記載の薬剤。 - 【請求項８】カプセル剤が、また増粘剤をも含有する、
特許請求の範囲第１項に記載の薬剤。 - 【請求項９】カプセル剤が、またカプセル剤の内容物の
機械的強度を増大させる薬剤をも含有する、特許請求の
範囲第１項に記載の薬剤。 - 【請求項１０】非イオン界面剤またはこのような界面活
性剤の混合物を、その融点または軟化点より高温に加熱
し、既述の温度を保ちかつ攪拌しながら均質な液体組成
物が形成されるまで先ず有機重合体、次いで有効成分を
融解塊と混合し、組成物に残る空気を除き、次いで硬質
ゼラチンカプセルに１カプセルに意図された有効成分の
用量に相当する量の液体組成物を充てんすることを特徴
とする、特許請求の範囲第１項に記載の薬剤の製造方
法。
Applications Claiming Priority (2)
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| CH00355/87-3 | 1987-02-02 | ||
| CH355/87A CH668553A5 (de) | 1987-02-02 | 1987-02-02 | Arzneimittel mit verzoegerter wirkstofffreisetzung. |
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|---|---|
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| JP2559785B2 true JP2559785B2 (ja) | 1996-12-04 |
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| DE (1) | DE3785330D1 (ja) |
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| GB8701332D0 (en) * | 1987-01-21 | 1987-02-25 | Lilly Industries Ltd | Capsule filling |
| DE3702029A1 (de) * | 1987-01-24 | 1988-08-04 | Basf Ag | Waessriges oder pulverfoermiges, wasserdispergierbares praeparat eines in wasser schwerloeslichen pharmazeutischen wirkstoffs und verfahren zu seiner herstellung |
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| JP3121080B2 (ja) * | 1991-12-19 | 2000-12-25 | アール・ピー・シーラー コーポレイション | カプセル封入用溶液 |
| US5281420A (en) * | 1992-05-19 | 1994-01-25 | The Procter & Gamble Company | Solid dispersion compositions of tebufelone |
| WO1994002176A1 (en) * | 1992-07-28 | 1994-02-03 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical composition for topical use containing a crosslinked cationic polymer and an alkoxylated ether |
| DE29502547U1 (de) * | 1995-02-16 | 1995-03-30 | Roehm Gmbh | Thermoplastisches Überzugs- und Bindemittel für Arzneiformen |
| US5858401A (en) | 1996-01-22 | 1999-01-12 | Sidmak Laboratories, Inc. | Pharmaceutical composition for cyclosporines |
| FR2758459B1 (fr) * | 1997-01-17 | 1999-05-07 | Pharma Pass | Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation |
| US5891474A (en) | 1997-01-29 | 1999-04-06 | Poli Industria Chimica, S.P.A. | Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same |
| US6210710B1 (en) * | 1997-04-28 | 2001-04-03 | Hercules Incorporated | Sustained release polymer blend for pharmaceutical applications |
| US20030153623A1 (en) * | 1998-07-22 | 2003-08-14 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Solid preparation containing sparingly soluble NSAIDs |
| US6387381B2 (en) * | 1998-09-24 | 2002-05-14 | Ez-Med Company | Semi-moist oral delivery system |
| US6372252B1 (en) | 2000-04-28 | 2002-04-16 | Adams Laboratories, Inc. | Guaifenesin sustained release formulation and tablets |
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| US7838032B2 (en) * | 2000-04-28 | 2010-11-23 | Reckitt Benckiser Inc. | Sustained release of guaifenesin |
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| US6740333B2 (en) * | 2000-07-07 | 2004-05-25 | Anestic Aps | Suppository and composition comprising at least one polyethylene glycol |
| CN1192767C (zh) * | 2001-02-27 | 2005-03-16 | 罗姆两合公司 | 用于提高了储存稳定性的药物制剂的包衣及粘合剂 |
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| KR20030060730A (ko) * | 2002-01-09 | 2003-07-16 | 하나제약 주식회사 | 난용성 약물의 서방화 제제 조성물 |
| DE10208344A1 (de) * | 2002-02-27 | 2003-09-04 | Roehm Gmbh | Schmelzextrusion von Wirkstoffsalzen |
| US20040086567A1 (en) * | 2002-10-30 | 2004-05-06 | Pawan Seth | Bioequivalent composition of itraconazole and a hydrophilic polymer |
| US20040162320A1 (en) * | 2003-02-14 | 2004-08-19 | Pawan Seth | Solid composition containing nisoldipine a mixture of polyethylene oxides and an antioxidant |
| JP4654128B2 (ja) * | 2003-06-27 | 2011-03-16 | 湧永製薬株式会社 | 硬カプセル剤 |
| ATE454138T1 (de) * | 2003-08-08 | 2010-01-15 | Biovail Lab Int Srl | Tablette mit modifizierter freisetzung von bupropion hydrochlorid |
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| ES2432556T3 (es) * | 2004-08-04 | 2013-12-04 | Evonik Corporation | Métodos para fabricar dispositivos de suministro y sus dispositivos |
| WO2006024138A1 (en) * | 2004-08-30 | 2006-03-09 | Taro Pharmaceutical Industries Ltd. | A thermoreversible pharmaceutical formulation for anti-microbial agents comprising poloxamer polymers and hydroxy fatty acid ester of polyethylene glycol |
| US7318920B2 (en) * | 2004-09-27 | 2008-01-15 | Ez-Med Company | Low water activity nutritional product having beneficial microbial and high oil content |
| US8435544B2 (en) | 2007-10-08 | 2013-05-07 | Lux Biosciences, Inc. | Ophthalmic compositions comprising calcineurin inhibitors or mTOR inhibitors |
| US8728528B2 (en) | 2007-12-20 | 2014-05-20 | Evonik Corporation | Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume |
| CA2730760A1 (en) * | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Surmodics Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing microparticles containing bioactive peptides |
| ES2537385T3 (es) * | 2009-06-09 | 2015-06-08 | Aurinia Pharmaceuticals Inc. | Sistemas de suministro tópico para uso oftálmico |
| US20110091518A1 (en) * | 2009-09-22 | 2011-04-21 | Danielle Biggs | Implant devices having varying bioactive agent loading configurations |
| EP2755636A1 (en) | 2011-09-16 | 2014-07-23 | The Charlotte-Mecklenburg Hospital Authority D/B/A Carolinas Healthcare System | Amphiphilic cationic polymers for the delivery of therapeutic agents |
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Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2990333A (en) * | 1959-06-29 | 1961-06-27 | Upjohn Co | Gelatin capsule with nu-alkyl amide, for aqueous vehicles |
| NL148500B (nl) * | 1967-10-07 | 1976-02-16 | Scherer Gmbh R P | Depotgeneesmiddelen in capsulevorm. |
| US3932634A (en) * | 1973-06-28 | 1976-01-13 | Pfizer Inc. | High potency vitamin water dispersible formulations |
| GB1572226A (en) * | 1977-11-03 | 1980-07-30 | Hoechst Uk Ltd | Pharmaceutical preparations in solid unit dosage form |
| JPS5495721A (en) * | 1978-01-11 | 1979-07-28 | Nippon Kayaku Co Ltd | Nifedipine preparation |
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| US4428927A (en) * | 1981-05-11 | 1984-01-31 | R. P. Scherer Corporation | Masticatory soft elastic gelatin capsules and method for the manufacture thereof |
| US4486412A (en) * | 1983-03-15 | 1984-12-04 | Pharmacaps, Inc. | Encapsulated antacid dispersions |
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| US4681765A (en) * | 1984-09-13 | 1987-07-21 | American Home Products Corporation | Rapid releasing triamterene containing gelatin capsule dosage forms for once daily antihypertensive use |
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