JP2015531357A

JP2015531357A - 水性分散液を製造する方法

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Publication number: JP2015531357A
Application number: JP2015533464A
Authority: JP
Inventors: サンジーヴジョシシュラッダ; シャラドチャンドラグハアシシュ; ヤインヴィナイ
Original assignee: Evonik Industries AG
Current assignee: Evonik Industries AG
Priority date: 2012-09-28
Filing date: 2012-11-27
Publication date: 2015-11-02
Also published as: CA2886626A1; HK1207823A1; CN104812416A; WO2014048507A1; US20150250888A1

Abstract

本発明は、以下の成分（ａ）及び（ｂ）及び任意に（ｃ）又は（ｄ）又は双方：（ａ）ラジカル重合された、アクリル酸又はメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4−エステル及び第三級アンモニウム基をアルキル側基中にアルキル（メタ）アクリレートモノマーからなるコポリマー、（ｂ）Ｃ12〜Ｃ18−モノカルボン酸又はＣ12〜Ｃ18−アルコール（ａ）を基準として５〜２５質量％、（ｃ）炭素原子３〜１０個を有するジカルボン酸（ａ）を基準として０〜１０質量％、（ｄ）少なくとも１４のＨＬＢを有する乳化剤（ａ）を基準として０〜２０質量％を含んでなる水性分散液を、・該成分を水中に分散させることにより、製造する方法を開示し、・その際に、該水は、４０℃を上回りかつ８５℃までの温度を有し、・該分散液の固形分は、５〜４０質量％であり、かつ・澄明なコロイド分散系は、３０分未満で得られる。

Description

本発明は、アミノ（メタ）アクリレートコポリマーを含んでなる水性分散液を製造する方法に関する。

技術的背景
US 4,705,695には、第三級アミン置換基を有する側基を有するアクリルモノマー及び／又はメタクリルモノマーから製造された溶解されたポリマーを含んでなる薬剤学的製剤をコートし、その際に該アミンの窒素原子は、アンモニウム塩型に変換され、次いで前記のコートされたフィルムを乾燥させる方法が記載されている。EUDRAGIT(登録商標) Eのモノマー組成を有するコポリマーは、粉末形態で水中に懸濁される。該懸濁液は、僅かに濁った帯黄色溶液が生じるまで、約２時間にわたって激しく撹拌された。

US 4,737,357には、第四級アンモニウムモノマーと非イオン性モノマーとの間で形成され、水膨潤性であるが、しかし水不溶性のポリマーの水性コーティング分散液が記載されている。該ポリマーは、可塑剤の存在下で粉末として水中に、静かに撹拌しながら、かつ５０〜１００℃にわたる高められた温度下で分散される。該製造時間は数時間かかる。

EP 1098935B1には、経口送達又は経皮送達用のコーティング剤及び付形剤が記載されている。EUDRAGIT(登録商標) E100の分散は、該ポリマー顆粒を粉末へ変換することにより達成される。該ポリマー粉末は、水中に、洗剤であるポリソルベート８０及び可塑剤であるクエン酸トリエチルと一緒に、約９０分間静かに撹拌しながら、室温で混合される。引き続きモノステアリン酸グリセリンが添加され、かつ該混合物は、Ultra-Turrax(登録商標)装置を用いて３５００ｒｐｍで１０分間高速撹拌しながら均質化される。他の例において、消泡剤が、該高速撹拌段階において添加される。

WO 02/67906には、
（ａ）ラジカル重合された、アクリル酸又はメタクリル酸のＣ₁〜Ｃ₄−エステル及び官能性の第三級アンモニウム基を有する更なる（メタ）アクリレートモノマーからなるコポリマー、その際に該コポリマーは、１〜４０μｍの平均粒度を有する粉末形態で存在する（例えばEUDRAGIT(登録商標) E PO）
（ｂ）少なくとも１４のＨＬＢを有する乳化剤（ａ）を基準として３〜１５質量％
（ｃ）Ｃ₁₂〜Ｃ₁₈−モノカルボン酸又はＣ₁₂〜Ｃ₁₈−ヒドロキシル化合物（ａ）を基準として５〜５０質量％
から本質的になる経口薬剤形又は経皮薬剤形用のコーティング剤及び結合剤の製造方法が記載されており、
その際に成分（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）は、水を添加して又は添加せずに、かつ任意に薬剤学的活性化合物及び更なる常用の添加物を添加して、互いにブレンドされるか又は混合され、かつ該コーティング剤及び結合剤は、該混合物から、溶融、注型、散布、吹付け又は造粒により製造される。実施例におけるEUDRAGIT(登録商標) E POとラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸との混合物の分散時間は、２〜５時間にわたっている。撹拌は、羽根撹拌機を用いて約４００ｒｐｍで実施される。

WO 2011/012161A1には、成分（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の混合物を少なくとも３０質量％含んでなる、粉末状又は顆粒状の組成物が記載されており、ここで、
（ａ）アクリル酸又はメタクリル酸のＣ₁〜Ｃ₄−アルキルエステル及び第三級アミノ基をアルキル基中に有するアルキル（メタ）アクリレートモノマーの重合単位から構成されるコポリマー及び
（ｂ）炭素原子３〜１０個を有するジカルボン酸（ａ）を基準として０．５〜１０質量％及び
（ｃ）炭素原子８〜１８個を有する脂肪モノカルボン酸（ａ）を基準として５〜２０質量％。

当該発明の組成物は、急速に水中に溶解する粉末又は顆粒として使用されることを意図している。分散された水性組成物は低い粘度を示し、ゆえに、医薬品、ニュートラシューティカル又は化粧品の用途のコーティング剤及び結合剤として直接加工することができる。成分（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）は、水性の分散剤又は溶剤、好ましくは精製水に、粉末混合物、顆粒として又は単独で次々と、常用の撹拌機を用いて室温で静かに撹拌しながら、添加される。有利に、この発明によれば、高せん断ミキサー又は特定の分散機の要件は必要ないだろう。付加的に、該懸濁液の加熱は必要ないだろう。３時間未満の撹拌後に、分散液又は溶液が形成され、それらはコーティングプロセス又は造粒プロセスにおいてスプレーされることができる及び／又は乾燥後にフィルムを形成することができる。実施例における該分散液の製造時間は、０．２〜２．８時間（実施例９／２４）にわたっている。撹拌は、マグネチックスターラー又は低いせん断力を提供する単純な撹拌機を用いて実施される。EUDRAGIT(登録商標) E POと酒石酸３質量％及びステアリン酸１５質量％との組合せ（実施例１９）は、１．８時間の製造時間を有する。

WO2011/012335A1には、
（ａ）アクリル酸又はメタクリル酸のＣ₁〜Ｃ₄−アルキルエステル及び第三級アミノ基をアルキル基中に有するアルキル（メタ）アクリレートモノマーの重合単位から構成されるコポリマー及び
（ｂ）炭素原子１０〜１８個を有する脂肪モノカルボン酸の塩（ａ）を基準として５〜１５質量％、及び
（ｃ）炭素原子８〜１８個を有する脂肪モノカルボン酸及び／又は炭素原子８〜１８個を有する脂肪アルコール（ａ）を基準として１０〜２０質量％
の混合物を少なくとも３０質量％含んでなる、粉末状又は顆粒状の組成物が記載されている。

当該発明の組成物は、急速に水中に溶解する粉末又は顆粒として使用されることを意図している。分散された水性組成物は低い粘度を示し、ゆえに、医薬品、ニュートラシューティカル又は化粧品の用途のコーティング剤及び結合剤として直接加工することができる。実施例における該分散液の製造時間は、０．５〜２．５時間にわたっている。

EUDRAGIT(登録商標) Application Guidelines, Edition 12.0, Chapter 7.2には、味のマスクされた製剤用の製剤基剤が記載されている。EUDRAGIT(登録商標) E PO、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）１０％、ステアリン酸１５％及びタルク５０％を含有する製剤が記載されている。該製剤は、スプレー溶液として製造することができる。最初に、水が容器中へ入れられる。ＳＬＳ及びステアリン酸は急いで添加され、次いでEUDRAGIT(登録商標) E POは一度に添加されて、該液体表面を完全に被覆する。この順序に従うことが、該ポリマーの溶解を高め、かつ泡形成を回避するのに役立つ。中速での撹拌を続け、渦を回避し、泡形成を低く維持する。EUDRAGIT(登録商標) E POが添加された後に、該容器は蓋をすることができる。連続撹拌中に、該ポリマー粒子は溶解して、僅かに帯黄色の超微細分散液を生じる。該溶解プロセスは概ね１〜１．５時間続く。加熱された水（４０℃まで）を用いると、該製造時間を有意に減少させることができる。タルク及び顔料は次いで、連続撹拌しながら、添加及び分散される。該製造をスピードアップするために、ＳＬＳ及びステアリン酸の共粉砕が、予備加工工程として考慮されうる。タルク及び顔料の別個の均質化が考慮されうる。

課題及び解決手段
ラジカル重合された、アクリル酸又はメタクリル酸のＣ₁〜Ｃ₄−エステル及び第三級アンモニウム基をアルキル側基中に有するアルキル（メタ）アクリレートモノマーからなり、その際に１〜４０μｍの平均粒度を有する粉末で存在するコポリマーは、医薬品及びニュートラシューティカルの産業において、例えば商品名EUDRAGIT(登録商標) E POで、周知である。

EP 1098935B1には、経口送達又は経皮送達用のコーティング剤及び付形剤が記載されている。EUDRAGIT(登録商標) E100の分散は、該ポリマー顆粒を粉末へ変換することにより達成される。該ポリマー粉末は、水中に、洗剤であるポリソルベート８０及び可塑剤であるクエン酸トリエチルと一緒に、約９０分間静かに撹拌しながら、室温で混合される。引き続きモノステアリン酸グリセリンが添加され、かつ該混合物は、ultra turrax装置を用いて３５００ｒｐｍで更に１０分間高速撹拌しながら均質化される。他の例において、消泡剤が、該高速撹拌段階において添加される。

WO 02/67906には、ポリマータイプEUDRAGIT(登録商標) Eをベースとする経口薬剤形又は経皮薬剤形用のコーティング剤及び結合剤の製造方法が記載されている。実施例におけるEUDRAGIT(登録商標) E PO（粉末形）とラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸との混合物の室温での分散時間は、２〜５時間にわたっている。EUDRAGIT(登録商標) E POとラウリル硫酸ナトリウム１０％及びステアリン酸１５％との混合物の分散液の製造時間は、例えば、約６時間（実施例９）であると示されている。EUDRAGIT(登録商標) E POとラウリル硫酸ナトリウム７％及びステアリン酸３０％との組成物（実施例７）は室温ないし７３℃の組合せで、約４時間かかることが述べられる。撹拌は、全ての場合に羽根撹拌機を用いて約４００ｒｐｍで実施される。

EUDRAGIT(登録商標) E POとラウリル硫酸ナトリウム１０％及びステアリン酸１５％との組成物は、薬剤学的組成物のコーティング又はマトリックス系における活性成分の結合に、一般的に使用される。できる限り水性分散液を製造するための製造時間を低下させることが常に努力されている。EUDRAGIT(登録商標) Application Guidelines, Edition 12.0, Chapter 7.2には、この種類の製剤について、１〜１．５時間の分散時間が記載されている。加熱された水（４０℃まで）を使用することにより、該製造時間を有意に減少させることができる。

より高い水温の適用は、必要ではなく、かつ低い効率であることがWO 02/67906から知られている。高せん断ミキサーの適用は、大量の泡がこの方法により発生される問題のために、通常回避される。EP 1098935B1は静かな撹拌を推奨し、かつ高せん断混合が使用される場合にはいつでも、消泡剤が、該泡を低下させるために推奨される。しかしながら、医薬品及びニュートラシューティカルの産業における一般的なアプローチは、可能ならいつでもあらゆる種類の更なる薬剤の添加を回避し、かつ成分の数をできる限り低下させることである。

本発明の対象は、ラジカル重合された、アクリル酸又はメタクリル酸のＣ₁〜Ｃ₄−エステル及び第三級アンモニウム基をアルキル側基中に有するアルキル（メタ）アクリレートモノマーからなり、その際に１〜４０μｍの平均粒度を有する粉末形態で存在するコポリマーをベースとする水性分散液を製造する方法を提供することであり、その際に該製造時間が更に低下され、かつ同時に泡の形成が回避されるか又は少なくとも低下され、かつ消泡剤のような更なる加工付形剤の添加が回避される。

前記課題は、請求項１記載の特徴に従って解決された。

発明の詳細な説明
定義
高せん断ミキサー
高せん断ミキサー、高せん断混合又は高せん断均質化という用語は、薬学又は製剤学の分野における当業者に周知である。

高せん断ミキサーという用語の定義は、例えばWikipedia（http://en.wikipedia.org/wiki/High-shear_mixer）に見出すことができる：
高せん断ミキサーは、一つの相又は成分（液体、固体、気体）を、それらと通常不混和性であるかもしれない主要な連続相（液体）中へ分散させるか又は輸送する。ローター又はインペラーがステーターとして知られる固定部品と一緒に、又はローター及びステーターの配列が、混合すべき溶液を含有するタンク中又は該溶液が通過する管中のいずれかで使用されて、せん断を生成する。高せん断ミキサーは、乳濁液、懸濁液、リオゾル（液体中に分散された気体）及び粒状生成物を生成するのに使用することができる。これは、接着剤、化学品、化粧品、食品、医薬品及びプラスチックの産業において乳化、均質化、粒度低下及び分散用に使用される。

高せん断ミキサーの周知かつ広く使用されるタイプは、例えばULTRA-TURRAX(登録商標)タイプである。その撹拌速度は、少なくとも１０００ｒｐｍ、好ましくは２０００〜４０００ｒｐｍであってよい。

澄明なコロイド分散系
澄明なコロイド分散系は、例えば５分毎に採取されることができ、かつ偏光顕微鏡下で１００倍の倍率で位相フィルタの助けをかりて観察される、分散している水性混合物の滴が、該顕微鏡下でのそのような滴の流体中に粒子が観察されないか又はほぼ観察されない（その視野中に少なくとも１０個未満の粒子）場合に、得られる。これは、該分散プロセスの終点と考えられうる。この時点で、澄明なコロイド分散系が得られる。この測定方法の正確さは殆どの場合に、異なる分散配合物の該製造時間が互いに相違するために十分である。

本発明による方法は、澄明なコロイド分散系が、３０分未満、好ましくは２５分未満、２０分未満又は１５分未満のうちに得られることにより特徴付けられうる。

澄明なコロイド分散系を製造するための製造時間は、乾燥した粉末状成分又は顆粒成分を、一つずつ又は混合物として一緒に、予熱された水中へ、撹拌しながら又はせん断を適用しながら、添加することから出発している。

平均粒度
該粉末の平均粒度、例えば成分（ａ）の平均粒度は、次のように測定することができる：エアジェットふるい分けにより粉砕物を幾つか(a few)の画分に単純に分離する。現在の測定範囲内で、この方法は、その代替法よりも幾分正確ではない。しかしながら、その質量（質量分布）に関して該粒子の少なくとも７０％、好ましくは９０％は、意図されるサイズ範囲内にあるべきである。

大いに適した測定方法は、粒度分布の測定用のレーザー回折である。市販の機器は、空気中（Malvern Co. S3.01 Particle Sizer）又は好ましくは液体媒体中（LOT Co.、Galai CIS 1）での測定を可能にする。液体中での測定のための前提条件は、該ポリマーが、その中に溶解しないか、又は該粒子が、該測定中に他の何らかの方法で変化しないことである。適した媒体の例は、かなり希釈された（約０．０２％）ポリソルベート８０水溶液である。

乳化剤
乳化剤は、親水性及び疎水性（親油性）のバランスを有する分子又は物質として定義することができる。これは両親媒性と呼ぶこともできる。乳化剤は、それらのＨＬＢ値により特徴付けることができる（ＨＬＢは親水性親油性比を表す）
Griffinにより1950年に導入されたＨＬＢは、非イオン界面活性剤の親水性又は親油性の尺度である。ＨＬＢは、Marszallのフェノール滴定法により実験的に決定することができる；“Parfuemerie, Kosmetik”, 60巻, 1979, pp.444-448を参照；更なる参考文献は、Roempp, Chemie-Lexikon, 第8版, 1983, p. 1750にある。例えば、US 4 795 643 (Seth)も参照。ＨＬＢ（親水性／親油性比）は、非イオン乳化剤についてのみ正確に決定することができる。アニオン乳化剤については、この値は、算術的に決定することができるが、しかし事実上、殆どの場合に２０を上回るか又は２０を十分に上回る。

方法
本発明は、以下の成分：
（ａ）ラジカル重合された、アクリル酸又はメタクリル酸のＣ₁〜Ｃ₄−エステル及び第三級アンモニウム基をアルキル側基中に有するアルキル（メタ）アクリレートモノマーからなるコポリマー、
（ｂ）Ｃ₁₂〜Ｃ₁₈−モノカルボン酸又はＣ₁₂〜Ｃ₁₈−アルコール（ａ）を基準として５〜２５質量％、
（ｃ）炭素原子３〜１０個を有するジカルボン酸（ａ）を基準として０〜１０質量％、
（ｄ）少なくとも１４のＨＬＢを有する乳化剤（ａ）を基準として０〜２０質量％、好ましくは０〜１５質量％
であって、
（ａ）、（ｂ）及び（（ｃ）又は（ｄ））又は双方（（ｃ）及び（ｄ））を含有するか、（ａ）、（ｂ）及び（（ｃ）又は（ｄ））又は双方（（ｃ）及び（ｄ））から本質的になるか、又は（ａ）、（ｂ）及び（（ｃ）又は（ｄ））又は双方（（ｃ）及び（ｄ））から少なくともなる水性分散液を、
・該成分を水中に分散させることにより、好ましくは予熱された水中に分散させることによるか又は冷水中に室温（約２２℃）で分散させ、引き続き予熱された水を添加することにより、
製造する方法に関し、
・その際に、該水が、直接又は混合後のいずれかに、３０〜８５℃、好ましくは４０℃を上回りかつ８５℃まで、最も好ましくは４０〜６０℃の温度を有し、
・該分散液の固形分が、５〜４０質量％、好ましくは５〜３０質量％、より好ましくは１０〜２０質量％であり、かつ
・澄明なコロイド分散系が、３０分未満、好ましくは２５分未満、２０分未満又は１５分未満で得られる。

成分（ａ）
成分（ａ）は、ラジカル重合された、アクリル酸又はメタクリル酸のＣ₁〜Ｃ₄−エステル及び第三級アミノ基をアルキル側基中に有するアルキル（メタ）アクリレートモノマーからなるコポリマーである。

好ましくは成分（ａ）は、アクリル酸又はメタクリル酸のＣ₁〜Ｃ₄−アルキルエステル３０〜８０質量％及び第三級アミノ基をアルキル基中に有するアルキル（メタ）アクリレートモノマー７０〜２０質量％の重合単位から構成されるコポリマーである。

好ましくは成分（ａ）は、メタクリル酸メチル２０〜３０質量％、メタクリル酸ブチル２０〜３０質量％及びメタクリル酸ジメチルアミノエチル６０〜４０質量％の重合単位から構成されるコポリマーである。

好ましくは、成分（ａ）は、１〜４０μｍ、好ましくは５〜２５μｍの平均粒度を有する粉末形態で存在する。

成分（ａ）は、第三級アミノ基をアルキル基中に有するアルキルアクリレート及び／又はアルキルメタクリレートから部分的に又は完全に構成されていてよいアミノ（メタ）アクリレートコポリマーである。適した（メタ）アクリレートコポリマーは、例えば、EP 0 058 765 B1から、公知である。

適した、官能性の第三級アミノ基を有するモノマーは、US 4 705 695、第３欄第６４行〜第４欄第１３行に詳述される。特に、ジメチルアミノエチルアクリレート、２−ジメチルアミノプロピルアクリレート、ジメチルアミノプロピルメタクリレート、ジメチルアミノベンジルアクリレート、ジメチルアミノベンジルメタクリレート、（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル）プロピルアクリレート、ジメチルアミノ−２，２−ジメチル）プロピルメタクリレート、（３−ジエチルアミノ−２，２−ジメチル）プロピルアクリレート及びジエチルアミノ−２，２−ジメチル）プロピルメタクリレートが挙げられる。メタクリル酸ジメチルアミノエチルが特に好ましい。

とりわけ適した市販のアミノ（メタ）アクリレートコポリマーは、例えば、メタクリル酸メチル２５質量％、メタクリル酸ブチル２５質量％及びメタクリル酸ジメチルアミノエチル５０質量％から形成される（EUDRAGIT(登録商標) E100又はEUDRAGIT(登録商標) E PO（粉末形態、概ね１５μｍの平均粒度を有する）。EUDRAGIT(登録商標) E100及びEUDRAGIT(登録商標) E POは、ｐＨ約５．０以下で水溶性であり、ゆえに胃液溶解性でもある。

適したコポリマーは、“アミノメタクリレートコポリマー（ＵＳＰ／ＮＦ）”、“塩基性ブチル化メタクリレートコポリマー（Ｐｈ．Ｅｕｒ）”又は“アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（ＪＰＥ）”であってよく、これらはEUDRAGIT(登録商標) Eタイプのものである。

更に適した、第三級アミノ基を有する（メタ）アクリレートコポリマーは、例えば、メタクリル酸メチル５０〜６０質量％、好ましくは５５質量％及びメタクリル酸ジエチルアミノエチル４０〜５０質量、好ましくは４５質量％から、形成されていてよい（WO2009016258、WO2010139654及びWO2012041788A1を参照）。

成分（ｂ）
成分（ｂ）は、成分（ａ）を基準として５〜２５質量％、好ましくは１０〜２０質量％のＣ₁₂〜Ｃ₁₈−モノカルボン酸又はＣ₁₂〜Ｃ₁₈−アルコールである。

成分（ｂ）は、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ラウリルアルコール、パルミチルアルコール又はステアリルアルコールであってよい。

成分（ｃ）
成分（ｃ）は、炭素原子３〜１０個を有するジカルボン酸である。

成分（ｃ）は、任意成分であり、かつ成分（ａ）を基準として、０〜１０質量％、１〜１０質量％、好ましくは０〜５質量％の量で含んでなることができるか又は含有されることができる。

成分（ｃ）は、例えばフマル酸、酒石酸、コハク酸又はそれらのあらゆる混合物であってよい。

成分（ｄ）
成分（ｄ）は、少なくとも１４のＨＬＢを有する乳化剤である。

成分（ｄ）は、任意成分であり、かつ成分（ａ）を基準として、０〜２０質量％、好ましくは５〜２０質量％の量で含んでなることができるか又は含有されることができる。

成分（ｄ）は、例えばラウリル硫酸ナトリウム又はポリソルベート８０であってよい。

成分（ｄ）に関する好ましい乳化剤は、非イオン乳化剤又はアニオン乳化剤である。更に好ましくは、成分（ｄ）に関する乳化剤は、脂肪アルキル硫酸塩、好ましくはラウリル硫酸ナトリウム、セチルステアリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸サッカロース、ポロクサマー、ポリソルベート、特にポリソルベート８０（Tween(登録商標) 80）又はそれらの混合物からなる群から選択されてよいが、しかしこれらに限定されるものではない。

更なる付形剤
該分散液は、酸化防止剤、光沢剤(brighteners)、結合剤、矯味剤、流動剤(flow aids)、香料、流動化助剤(glidants)、浸透促進剤、顔料、可塑剤、ポリマー、細孔形成剤又は安定剤の群から選択される、更なる付形剤を含んでなることができるか又は含有することができる。該更なる付形剤は、成分（ａ）〜（ｄ）とは異なる。

該分散液は、更なる付形剤としてタルク、ステアリン酸Ｍｇ又はシリカ又はそれらのあらゆる組合せを含んでなることができるか又は含有することができる。

該分散液は、付加的に、（ａ）を基準として３０〜１２０質量％のタルク、（ａ）を基準として１０〜１００質量％のステアリン酸Ｍｇ又は（ａ）を基準として１０〜１００質量％のシリカから選択される１種以上の付形剤を含んでなることができる。

該更なる付形剤は、成分（ａ）、（ｂ）及び（（ｃ）又は（ｄ））又は双方、（（ｃ）及び（ｄ））と共に、予熱された水に又は冷水（室温、約２２℃）に添加されてよく、引き続きこれに熱水が、所望の混合温度に達するまで添加され、かつ該更なる付形剤は、該水の一部分中でその他の成分とは別個に均質化されてよく、次いで、その後添加されてよい。

水中への該成分の分散
水中への該成分の分散は、一定量の水中での該固体成分又は液体成分の、好ましくは撹拌機又はホモジナイザー装置によって撹拌しながらの、多かれ少かれ均質な分布を意味するものとする。成分（ａ）及び（ｂ）及び任意に（ｃ）又は（ｄ）又は双方及び任意に（１種以上の）該更なる付形剤は、全て一緒に又は次々と、一回分の水中に分散されてよいか、又は適用可能である場合には異なる分けた部分の水中に別個に分散されてもよく、これらの部分は引き続き互いに添加される。

水温
澄明なコロイド分散系が得られるまで、該成分及び任意に（１種以上の）該更なる付形剤をその中へ分散させるのに使用される水は、３５〜８５℃、３５〜６０℃、４０〜７０℃、４０〜６０℃、好ましくは４０℃を上回りかつ７０℃まで、４０℃を上回りかつ６０℃まで、４２〜６０℃、４５〜６０℃、４８〜６０℃、５０〜６０℃の温度を有してよい。該分散液が６０℃以下、おそらく３０〜６０℃又は４５〜６０℃の温度を有する場合には、該分散液は、冷却せずに、スプレー適用に有利に直接使用することができる。予熱された水は、成分（ａ）及び（ｂ）及び任意に（ｃ）又は（ｄ）又は双方及び任意に（１種以上の）該更なる付形剤を分散させるのに使用されてよい。該成分及び任意に（１種以上の）該更なる付形剤はそのうえ、（冷）水中に、例えば約２２℃での室温で、最初に分散されてよく、引き続き、これに熱水が添加されて、４０℃を上回りかつ７０℃まで、４０℃を上回りかつ６０℃まで、４２〜６０℃、４５〜６０℃、４８〜６０℃、５０〜６０℃の混合温度を得る。

混合
該成分は好ましくは、撹拌機又はホモジナイザー装置によって混合される。該成分は、静かに撹拌しながら（撹拌機速度１００ｒｐｍ未満で）、又は激しく撹拌しながら（撹拌機速度１００〜５００ｒｐｍ、例えばオーバーヘッド撹拌機による）又は高せん断ミキサーを使用することによりもしくは高せん断混合を適用することにより、好ましくは混合される。該高せん断ミキサーは、撹拌及びせん断力を適用するのに使用することができる。

好ましい分散液
好ましい分散液は、
成分（ａ）を
成分（ａ）を
（ｂ）ステアリン酸（ａ）を基準として５〜２５質量％、
（ｄ）ラウリル硫酸ナトリウム（ａ）を基準として５〜２０質量％
と一緒に含んでなることができるか又は含有することができる。

好ましくは、成分（ａ）、（ｂ）及び（ｄ）を分散させるのに使用される水は、４０℃を上回りかつ８５℃まで、４０℃を上回りかつ７０℃まで、４０℃を上回りかつ６０℃まで、４２〜６０℃、４５〜６０℃、４８〜６０℃又は５０〜６０℃の温度を有してよい。
該分散液は、付加的に、（ａ）を基準として３０〜１２０質量％のタルク、（ａ）を基準として１０〜１００質量％のステアリン酸Ｍｇ又は（ａ）を基準として１０〜１００質量％のシリカ（Syloid(登録商標)）から選択される１種以上の付形剤を含んでなることができる。タルク、ステアリン酸Ｍｇ及び／又はシリカは、成分（ｂ）及び（ｄ）と一緒に又は別個に同じ温度範囲内の水中に分散されてよい。

他の、好ましい分散液は、
成分（ａ）を
（ｂ）ステアリン酸（ａ）を基準として５〜２５質量％、
（ｃ）酒石酸（ａ）を基準として１〜１０質量％
と一緒に含んでなることができるか又は含有することができる。

好ましくは、成分（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を分散させるのに使用される水は、３５〜８５℃、４０〜７０℃、４０℃を上回り８５℃まで、４０℃を上回りかつ７０℃まで、４０℃を上回りかつ６０℃まで、４２〜６０℃、４５〜６０℃、４８〜６０℃又は５０〜６０℃の温度を有してよい。該分散液は、付加的に、（ａ）を基準として３０〜１２０質量％のタルク、（ａ）を基準として１０〜１００質量％のステアリン酸Ｍｇ又は（ａ）を基準として１０〜１００質量％のシリカ（Syloid(登録商標)）から選択される１種以上の付形剤を含んでなることができる。タルク、ステアリン酸Ｍｇ及び／又はシリカは、成分（ｂ）及び（ｄ）と一緒に又は別個に同じ温度範囲内の水中に分散されてよい。この種類の分散液については、該製造時間は、加熱された水が本明細書に開示されるような高せん断混合との組合せで使用される場合に、有利に低下される。

固形分
該水性分散液の固形分は、５〜３０質量％の範囲内、好ましくは１０〜２０質量％の範囲内であってよい。水は通常、１００質量％になるまで添加する。ゆえにその含水量は、７０〜９５質量％の範囲内、好ましくは８０〜９０質量％の範囲内であってよい。

利点
開示された方法は、高い融点を有する物質、例えばステアリン酸を成分（ｂ）として含んでなるか又は含有する分散液にとって特に有利である。ステアリン酸の融点は５３〜６０℃の範囲内である。他方では、成分（ａ）であるアミノ（メタ）アクリレートコポリマー、例えばEUDRAGIT(登録商標) E又はEUDRAGIT(登録商標) E POは、約４８℃のガラス転移温度（Ｔｇ）を有する。理論と結び付けられてはいないが、本発明者らは、任意に高せん断混合と組み合わされた、熱水の組合せが、該分散液のための短縮された製造時間をもたらす、該原料又は成分間の物理的反応を促進することを想定する。高せん断ミキサーの適用は、通常、乳化剤を含有する配合物における大量の泡発生と関連している。そのような場合における熱水の使用は特に有利である、それというのも、さもなければ望ましくない消泡剤の使用を回避するか、又は少なくとも泡形成を許容可能なレベルに低下させるからである。

意外なことに、処理時間が低下するこの傾向が、該水の温度に直接比例しているのではなくて、むしろ狭い温度範囲に限定されていたことも見出された。これは、決して予測されることができたものではなく、かつ実用上有利である。特に、成分（ａ）である、ステアリン酸５〜２０質量％及びラウリル硫酸ナトリウム５〜１５質量％を含んでなるか又は成分（ａ）である、ステアリン酸５〜２０質量％及び酒石酸１〜１０質量％を含んでなり、実用上広範に使用される、それらの前記の好ましい混合物又は分散液にとっては、該方法は有利である。

実施例
EUDRAGIT(登録商標) E PO (EPO)は、概ね１５μｍの平均粒度を有する粉末形態の、メタクリル酸メチル２５質量％、メタクリル酸ブチル２５質量％及びメタクリル酸ジメチルアミノエチル５０質量％の重合単位から構成されるコポリマーである。

付形剤
全ての付形剤は医薬品品質のものが使用された。

Claims

以下の成分（ａ）、（ｂ）及び（（ｃ）又は（ｄ））又はその双方：
（ａ）ラジカル重合された、アクリル酸又はメタクリル酸のＣ₁〜Ｃ₄−エステル及び第三級アミノ基をアルキル側基中に有するアルキル（メタ）アクリレートモノマーからなるコポリマー、
（ｂ）Ｃ₁₂〜Ｃ₁₈−モノカルボン酸又はＣ₁₂〜Ｃ₁₈−アルコール（ａ）を基準として５〜２５質量％、
（ｃ）炭素原子３〜１０個を有するジカルボン酸（ａ）を基準として０〜１０質量％、
（ｄ）少なくとも１４のＨＬＢを有する乳化剤（ａ）を基準として０〜２０質量％
を含んでなる、水性分散液を製造する方法であって、
・該成分を水中に分散させることにより製造し、
・その際に、該水が、４０℃を上回りかつ８５℃までの温度を有し、
・該分散液の固形分が、５〜４０質量％であり、かつ
・澄明なコロイド分散系が、３０分未満で得られる、
水性分散液を製造する方法。
成分（ａ）が、アクリル酸又はメタクリル酸のＣ₁〜Ｃ₄−アルキルエステル３０〜８０質量％及び第三級アミノ基をアルキル基中に有するアルキル（メタ）アクリレートモノマー７０〜２０質量％の重合単位から構成されるコポリマーである、請求項１記載の方法。
成分（ａ）が、メタクリル酸メチル２０〜３０質量％、メタクリル酸ブチル２０〜３０質量％及びメタクリル酸ジメチルアミノエチル６０〜４０質量％の重合単位から構成されるコポリマーであることを特徴とする、請求項１又は２記載の方法。
成分（ａ）が、１〜４０μｍの平均粒度を有する粉末形態で存在することを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項記載の方法。
成分（ｂ）が、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ラウリルアルコール、パルミチルアルコール又はステアリルアルコールである、請求項１から４までのいずれか１項記載の方法。
成分（ｃ）が、フマル酸、酒石酸、コハク酸又はそれらの混合物である、請求項１から５までのいずれか１項記載の方法。
成分（ｄ）が、ラウリル硫酸ナトリウム又はポリソルベート８０である、請求項１から６までのいずれか１項記載の方法。
該分散液が、酸化防止剤、光沢剤、結合剤、矯味剤、流動剤、香料、流動化助剤、浸透促進剤、顔料、可塑剤、ポリマー、細孔形成剤、滑沢剤又は安定剤の群から選択される更なる付形剤を含んでなる、請求項１から７までのいずれか１項記載の方法。
該分散液が、更なる付形剤としてタルクを含んでなる、請求項１から８までのいずれか１項記載の方法。
予熱された水又は室温の水と加熱された水との混合物のいずれかを、該成分をその中に分散させるのに使用する、請求項１から９までのいずれか１項記載の方法。
高せん断ミキサーを、該成分を分散させるのに使用する、請求項１から１０までのいずれか１項記載の方法。
分散されうる成分が、
成分（ａ）と、
（ｂ）ステアリン酸（ａ）を基準として５〜２５質量％と、
（ｄ）ラウリル硫酸ナトリウム（ａ）を基準として５〜２０質量％と
である、請求項１から１１までのいずれか１項記載の方法。
分散されうる成分が、
成分（ａ）と、
（ｂ）ステアリン酸（ａ）を基準として５〜２５質量％と、
（ｃ）酒石酸（ａ）を基準として１〜１０質量％と
である、請求項１から１１までのいずれか１項記載の方法。
該分散液が付加的に、（ａ）を基準として３０〜１２０質量％のタルク、（ａ）を基準として１０〜１００質量％のステアリン酸Ｍｇ又は（ａ）を基準として１０〜１００質量％のシリカから選択される１種以上の付形剤を含んでなる、請求項１２又は１３記載の方法。