KR20120110098A - 고형 (메트)아크릴레이트 공중합체를 분산제에 의해 분산된 형태로 전환시키는 방법 - Google Patents

고형 (메트)아크릴레이트 공중합체를 분산제에 의해 분산된 형태로 전환시키는 방법 Download PDF

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뤼디거 알렉소브스키
한스-울리히 페테라이트
카트린 놀렌베르거
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Abstract

본 발명은, (a) 분말로서 또는 과립으로서 고체 형태로 존재하는, 자유 라디칼 중합된 메틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 및 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트의 염으로 이루어진 (메트)아크릴레이트 공중합체, (b) (메트)아크릴레이트 공중합체 (a)에 대해 계산하여 50 중량% 이하의, (b) i) 유화제와 조합되는 가소제 및/또는 (b) ii) 관능기를 갖는 탄소 원자수 6 내지 18의 제약상 허용되는 탄수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 분산제, 및 (c) 물을 혼합해서, 고형 (메트)아크릴레이트 공중합체가 분산된 형태로 전환되는 동안에 수성 분산액이 되는 현탁액을 제공함으로써 성분 (a), (b) 및 (c)를 포함하는 수성 분산액을 제조하여, 고형 (메트)아크릴레이트 공중합체를 분산된 형태로 전환시키는 방법에 있어서, (메트)아크릴레이트 공중합체를 50℃ 미만의 온도에서 분산제의 존재하에 상기 분산된 형태로 전환시키는 것을 특징으로 하는 고형 (메트)아크릴레이트 공중합체를 분산된 형태로 전환시키는 방법에 관한 것이다.

Description

고형 (메트)아크릴레이트 공중합체를 분산제에 의해 분산된 형태로 전환시키는 방법{A PROCESS FOR CONVERTING A SOLID (METH)ACRYLATE COPOLYMER INTO A DISPERSED FORM BY MEANS OF A DISPERSING AGENT}
본 발명은 고형 (메트)아크릴레이트 공중합체를 분산제에 의해 분산된 형태로 전환시키는 방법에 관한 것이다. 상기 수성 분산액은 양이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체 및 분산 단계를 용이하게 하기 위한 분산제를 함유하고 있다. 상기 분산 단계는 보다 낮은 온도에서 수행할 수 있다.
US 4737357호는 자유 라디칼 중합된 메틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 및 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드로 이루어진 (메트)아크릴레이트 공중합체를 포함하는 제약용 코팅제 및 막형성 수성 분산액을 제조하는 방법을 개시하고 있으며, 이 방법에서는 분산 단계를 60 내지 80℃의 온도에서 수행한다.
EP-A 0 463 877호는 활성 제약 성분을 함유한 코어 및 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드의 수용성 공중합체와 발수성 염을 포함하는 단층 코팅 필름으로 이루어진 활성 성분 지연 방출 제약 조성물을 개시하고 있다. 상기 발수성 염은 예컨대 스테아르산칼슘 또는 스테아르산마그네슘일 수 있다. S자형 방출 플롯이 얻어진다.
EP-A 0 436 370호는 활성 제약 성분과 유기 산을 함유하는 코어, 및 수성 분무에 의해 도포되며 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드의 공중합체인 외부 코팅 필름으로 이루어진 활성 성분 지연 방출 제약 조성물을 개시하고 있다. 이 경우에도, S자형 방출 플롯이 얻어진다.
WO 00/19984호는 (a) 활성 성분, 임의로 담체 및 통상의 제약적 첨가제 및 유기산의 염(코어에 대한 중량 분율이 2.5 내지 97.5 중량%임)을 포함하는 코어, 및 (b) 1종 이상의 (메트)아크릴레이트 공중합체 및 임의로 통상의 제약 부형제로 이루어진 외부 코팅 필름(여기서 (메트)아크릴레이트 공중합체의 40 내지 100 중량%는 자유 라디칼 중합된 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1 내지 C4 알킬 에스테르 93 내지 98 중량% 및 알킬 라디칼에 4급 아미노 기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체 7 내지 2 중량%로 이루어지며, 임의로 앞서 언급한 (메트)아크릴레이트 공중합체와는 상이하고, 자유 라디칼 중합된 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1 내지 C4 알킬 에스테르 85 내지 100 중량% 및 임의로 알킬 라디칼에 염기성 기 또는 산성 기를 갖는 추가의 (메트)아크릴레이트 단량체 15 중량% 이하로 이루어지는 1종 이상의 추가의 (메트)아크릴레이트 공중합체 1 내지 60 중량%가 혼합물에 존재할 수 있음)으로 이루어진 제약 제제를 개시하고 있다. 특히, 메틸 메타크릴레이트 65 중량%, 에틸 아크릴레이트 30 중량% 및 트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드 5 중량%의 공중합체(유드라지트(EUDRAGIT)® RS), 또는 메틸 메타크릴레이트 60 중량%, 에틸 아크릴레이트 30 중량% 및 트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드 10 중량%의 공중합체(유드라지트® RL)가 사용된다.
대한민국 특허 공개 KR1996-000227호(등록 번호 KR0128855; 출원 번호 KR1994-014987)의 기계 번역문은 지연 방출 펠릿 제제의 제조 방법을 개시하고 있다. 딜티아젬 펠릿을 즉석 제조된 시판되는 유드라지트® RS 30D 분산액으로부터 제조된 수성 분산액으로 코팅하며, 이 수성 분산액에 스테아르산, 아라비아검 및 나트륨 라우릴 술페이트를 용해시켜서 최종 코팅 조성물을 제공한다.
US 2008/0152595 A1호에는 경구 투여 제약 제품의 남용을 방지하기 위한 방법 및 조성물이 개시되어 있다. 옥시코돈(oxicodone)과 같은 제약 활성 성분, 분말 형태의 유드라지트® RS, 가소제 및 유화제를 포함하는 건조 조성물을 사용해서 직접 압착에 의해 제어 방출 캡슐을 제조한다. 직접 압착 조성물은 경구 섭취를 위한 것이다.
문제점 및 해결책
메틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트로 이루어진 (메트)아크릴레이트 공중합체를 포함하는 분산액과 관련하여, 보다 낮은 온도에서 경구 또는 피부용 제약 제제를 위한 코팅제 또는 결합제로서의 수성 분산액을 제조할 수 있는 방법은 배경 기술에 제공되지 않았다. 반면에, 종래 기술에 의한 상기 양이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체를 함유하고 있는 경구 또는 피부용 제약 제제를 위한 코팅제 또는 결합제로서의 수성 분산액의 제조에서는, 상기 분산액의 제조가 약 60 내지 85℃의 고온으로 가열하는 단계를 포함하므로, 비용이 많이 들고 해당하는 복잡한 장치를 수반한다.
또한, 상기 수성 분산액의 제조를 용이하게 할 필요가 있다.
그러므로, 본 발명의 목적은 경구 또는 피부용 제약 제제를 위한 코팅제 또는 결합제로서의 분산액을 제조하는 방법을 제공하는 것이며, 여기서 상기 분산액은 양이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체를 함유하고 있으며, 분산 단계는 보다 낮은 온도에서 수행할 수 있다. 즉, 본 발명의 목적은 상기 분산액을 보다 신속하고 용이하게 제조할 수 있는 방법을 제공하는 것이다.
상기 기술적 과제는 하기 성분:
(a) 분말로서 또는 과립으로서 고체 형태로 존재하는, 자유 라디칼 중합된 메틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 및 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트의 염으로 이루어진 (메트)아크릴레이트 공중합체,
(b) (메트)아크릴레이트 공중합체 (a)에 대해 계산하여 50 중량% 이하의, (b) i) 유화제와 조합되는 가소제 및/또는 (b) ii) 관능기를 갖는 탄소 원자수 6 내지 18의 제약상 허용되는 탄수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 분산제, 및
(c) 물
을 혼합하여, 고형 (메트)아크릴레이트 공중합체가 분산된 형태로 전환되는 동안에 수성 분산액이 되는 현탁액을 제공함으로써 성분 (a), (b) 및 (c)를 포함하는 수성 분산액을 제조하여, 고형 (메트)아크릴레이트 공중합체를 분산된 형태로 전환시키는 방법에 있어서,
(메트)아크릴레이트 공중합체를 50℃ 미만의 온도에서 분산제의 존재하에 상기 분산된 형태로 전환시키는 것을 특징으로 하는 고형 (메트)아크릴레이트 공중합체를 분산된 형태로 전환시키는 방법에 의해 해결되었다.
본 발명의 한 가지 장점은 제조하는데 있어서 비용이 많이 드는 가열 단계를 포함하지 않는 즉시 사용가능한 분산액이 제공된다는 점이다. 본 발명에 따른 방법은 소위 용매 증발 방법과는 완전히 다르며, 용매 증발 방법에서는 다량의 유기 용매를 사용해서 특정의 중합체를 먼저 용해시킨 다음에, 증발에 의해 유기 용매를 제거한 후에 용해된 중합체를 수성 분산액으로 옮긴다.
분산액의 전체 조성
수성 분산액은 물과 건조 물질(고형분)으로 이루어져 있으며, 이들을 합산하면 100%가 된다. 수성 분산액의 건조 물질은 성분 (a) 및 (b) 10 중량% 이상, 20 중량% 이상, 30 중량% 이상, 40 중량% 이상, 50 중량% 이상, 60 중량% 이상, 70 중량% 이상, 80 중량% 이상, 90 중량% 이상, 및 활성 제약품, 약효식품 또는 약효화장품 성분 또는 성분 (a) 및 (b)와는 상이한 추가의 제약품, 약효식품 또는 약효화장품 부형제 90 중량% 이하, 80 중량% 이하, 70 중량% 이하, 60 중량% 이하, 40 중량% 이하, 30 중량% 이하, 20 중량% 이하, 10 중량% 이하로 이루어질 수 있다. 성분 (a) 및 (b) 및 (존재할 경우) 활성 제약품, 약효식품 또는 약효화장품 성분 또는 성분 (a) 및 (b)와는 상이한 추가의 제약품, 약효식품 또는 약효화장품 부형제는 합산하여 수성 분산액의 고형분 100%가 된다. 수성 분산액의 건조 물질이 성분 (a) 및 (b)로 100%까지 이루어질 수 있는 것이 가장 바람직하다.
분산액의 고형분은 분산액의 총 중량을 기준으로 하여 10 내지 50 중량%, 바람직하게는 15 내지 40 중량%, 바람직하게는 15 내지 30 중량% 범위일 수 있다. 따라서, 물 (c)의 함량은 분산액의 총 중량을 기준으로 하여 90 내지 50 중량%, 바람직하게는 85 내지 60 중량%, 바람직하게는 85 내지 70 중량%일 수 있다.
성분 (a)
성분 (a)는 자유 라디칼 중합된 메틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 및 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트의 염으로 이루어진 (메트)아크릴레이트 공중합체이다. 이러한 유형의 공중합체는 지속 방출 코팅 조성물 또는 지속 방출 매트릭스 조성물에 사용될 수 있다.
성분 (a)는 본 발명의 방법에서 예를 들면 평균 입자 크기가 1 내지 500 ㎛인 분말로서 또는 평균 입자 크기가 500 초과 내지 5000 ㎛인 과립으로서 분산된 형태로 전환시키고자 하는 고체(건조) 형태로 사용될 수 있다.
성분 (a)는 메틸 메타크릴레이트와 에틸 아크릴레이트 85-98 중량% 및 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트의 염, 바람직하게는 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드 15 내지 2 중량%로 이루어지는 것이 바람직할 수 있다. 중량%의 합계는 100%가 된다.
또한, 성분 (a)는 메틸 메타크릴레이트 50 내지 70 중량%, 에틸 아크릴레이트 20 내지 40 중량% 및 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트의 염, 바람직하게는 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드 7 내지 2 중량%로 이루어진 (메트)아크릴레이트 공중합체(유드라지트® RS 유형)일 수 있으며, 여기서 중량%의 합계는 100%가 된다.
특히 적합한 공중합체는 메틸 메타크릴레이트 65 중량%, 에틸 아크릴레이트 30 중량% 및 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드 5 중량%를 포함한다(유드라지트® RS).
또한, 성분 (a)는 메틸 메타크릴레이트 50 내지 70 중량%, 에틸 아크릴레이트 20 내지 40 중량% 및 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트의 염, 바람직하게는 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드 7 중량% 초과 내지 12 중량% 이하로 이루어진 (메트)아크릴레이트 공중합체(유드라지트® RL 유형)일 수 있으며, 여기서 중량%의 합계는 100%가 된다.
특히 적합한 공중합체는 메틸 메타크릴레이트 65 중량%, 에틸 아크릴레이트 30 중량% 및 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드 10 중량%를 포함한다(유드라지트® RL).
적절한 (메트)아크릴레이트 공중합체가 예를 들면 EP-A 181 515호 또는 DE 특허 1 617 751호에 개시되어 있다. 이들은 pH에 상관없이 가용성 또는 팽윤성이고 제약 코팅용으로 적합한 중합체이다. 사용가능한 것으로 언급된 제조 방법은 자유 라디칼을 형성하며 단량체 혼합물에 용해되는 개시제의 존재하에서의 벌크 중합이다. 또한, 중합체는 벌크 중합, 용액 중합 또는 침전 중합에 의해 제조될 수 있다.
이러한 방식으로 중합체 (a)는 벌크 중합의 경우 분쇄 또는 밀링에 의해 얻을 수 있거나, 또는 용액 및 침전 중합의 경우에 예컨대 분무 건조에 의해 얻을 수 있는 미세 분말의 형태로 수득할 수 있다.
유리 전이 온도
메틸 메타크릴레이트 65 중량%, 에틸 아크릴레이트 30 중량% 및 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드 5 중량%를 포함하는 상기 공중합체(유드라지트® RS)의 유리 전이 온도는 약 65℃이다.
메틸 메타크릴레이트 60 중량%, 에틸 아크릴레이트 30 중량% 및 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드 10 중량%를 포함하는 상기 공중합체(유드라지트® RL)의 유리 전이 온도는 약 70℃이다.
유리 전이 온도는 제2 가열 사이클에서 20 K/분의 가열 속도로 DIN ISO 111357호에 따른 유리 전이 온도 간격으로 평균치로서 측정할 수 있다.
본 발명에 의해서, 분산 단계는 공중합체 (a)의 유리 전이 온도보다 훨씬 낮은 온도, 바람직하게는 50℃ 미만의 온도, 더욱 바람직하게는 45℃ 미만의 온도, 보다 바람직하게는 35℃ 미만의 온도, 보다 더 바람직하게는 30℃ 미만의 온도, 가장 바람직하게는 15℃ 내지 25℃ 범위의 온도에서 수행할 수 있다.
공중합체 (a)를 제조하는 방법
단량체들의 자유 라디칼 중합에 의해서 공중합체를 제조하는 방법은 그 자체로서 당분야에 잘 알려져 있다(참조예: EP 0 704 207호 및 EP 0 704 208호). 공중합체는 수성 상에서 바람직하게는 음이온성 유화제의 존재하에, 예를 들면 DE-C 2 135 073호에 설명된 절차에 따라 유화 중합에 의해 제조될 수 있다. 벌크 중합에 의한 제조가 바람직하다.
공중합체는 자유 라디칼을 형성하는 개시제의 존재 및 임의로 특정한 분자량을 달성하기 위해 조절제의 존재하에서 통상적인 라디칼 중합 방법에 따라 제조될 수 있다. 평균 분자량은 20,000 내지 200,000(g/몰) 범위일 수 있다. 공중합체가 벌크 중합에 의해 제조되는 것이 바람직하다.
분산제 (b)
분산제 (b)는 (b) i) 유화제와 조합되는 가소제 및/또는 (b) ii) 관능기를 갖는 탄소 원자수 6 내지 18의 제약상 허용되는 탄수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 분산제의 부류로부터 선택될 수 있다.
따라서, 분산제 (b)는 부류 (b) i) 유화제와 조합되는 가소제로부터, 또는 부류 (b) ii) 관능기를 갖는 탄소 원자수 6 내지 18의 제약상 허용되는 탄수화물로부터, 또는 부류 (b) i)과 부류 (b)(ii)로부터 선택된 성분들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
분산제 (b)의 작용
(메트)아크릴레이트 공중합체 (a)에 대해 계산하여 50 중량% 이하, 40 중량% 이하, 20 중량% 이하, 바람직하게는 5 내지 50 중량%의 양의 분산제 (b)의 존재는 (메트)아크릴레이트 공중합체를 50℃ 미만, 바람직하게는 45℃ 미만, 더욱 바람직하게는 35℃ 미만, 보다 더 바람직하게는 30℃ 미만, 가장 바람직하게는 15℃ 내지 25℃ 범위의 온도(실온)에서 물에 분산되도록 전환시키는데 필수적이다.
분산제 (b)의 존재가 없다면, (메트)아크릴레이트 공중합체는 50℃ 미만의 온도에서 현탁액의 형태로 물에 남아 있을 것이며 분산되지 않을 것이므로, 코팅제와 결합제로 충분하게 가공될 수 없다.
분산된다고 함은 물과 최초로 접촉한 후에 물에 단순하게 현탁된 원래의 고형 (메트)아크릴레이트 공중합체 성분 (a)가 90% 이상, 바람직하게는 99% 이상까지 평균 입자 크기가 50-1000 nm 범위, 바람직하게는 100-500 nm 범위인 구형 중합체 입자로 다소 균일하게 분포된다는 것을 의미한다. 가장 바람직하게는, (메트)아크릴레이트 공중합체 성분 (a)가 100% 또는 거의 100%까지 다소 완전하게 분산된다.
분산 과정은 교반에 의해 도움을 받는다. 바람직하게는, 현탁액을 교반하여 성분 (a) 및 (b) 및 임의로 추가의 부형제를 물에 분포시키는 것을 돕는다. 교반은 고전단력을 가하는 단순 교반기 또는 분산기를 사용해서 수행할 수 있다. 교반 시간은 18 시간 이하(밤새), 12 시간 이하, 8 시간 이하 또는 2 시간 이하일 수 있다. 일반적으로, 30분 내지 2 시간 이내에 (메트)아크릴레이트 공중합체 성분 (a)를 완전히 분산된 형태로 포함하는 수성 분산액을 이미 얻을 수 있다.
성분 (a) 및 (b)를 임의의 순서로, 즉시 사용가능한 건조 혼합된 조성물로서, 또는 단일 성분으로서 함께 또는 차례로 물 (c)에 첨가할 수 있다.
유화제와 조합되는 성분 (b) i) 가소제
본 발명의 방법은 유화제와 조합되는 가소제의 존재하에서 수행할 수 있다. 바람직하게는, 가소제의 함량은 (메트)아크릴레이트 공중합체 (a) 중량을 기준으로 하여 1 내지 50 중량% 범위, 바람직하게는 5 내지 40 중량% 범위, 10 내지 30 중량% 범위일 수 있다. 유화제의 함량은 (메트)아크릴레이트 공중합체 (a) 중량을 기준으로 하여 1 내지 30 중량% 범위, 바람직하게는 5 내지 25 중량% 범위일 수 있다.
성분 (b) i)는 단독으로 또는 성분 (b) ii)와 함께 사용될 수 있다.
가소제
가소제는 유형(친유성 또는 친수성) 및 첨가량에 따라서 중합체 층의 기능에 영향을 미칠 수 있다. 가소제는 중합체와의 물리적인 상호작용을 통해서, 첨가량에 따라, 유리 전이 온도 저하를 달성하고 필름 형성을 촉진한다. 적당한 물질은 일반적으로 100 내지 20,000 g/몰의 분자량을 가질 수 있으며, 분자내에 하나 이상의 친수성 기, 예컨대 히드록실, 에스테르 또는 아미노 기를 포함할 수 있다.
적당한 가소제의 예로서는, 알킬 시트레이트, 글리세롤 에스테르, 알킬 프탈레이트, 알킬 세바케이트, 수크로스 에스테르, 디에틸 세바케이트, 디부틸 세바케이트 및 폴리에틸렌 글리콜 200 내지 12000이다. 바람직한 가소제는 트리에틸 시트레이트(TEC), 아세틸 트리에틸 시트레이트(ATEC) 및 디부틸 세바케이트(DBS)이다. 또한, 일반적으로 실온에서 액체인 에스테르, 예를 들면 시트레이트, 프탈레이트, 세바케이트 또는 피마자유도 언급해야 한다. 시트르산 및 세바신산의 에스테르가 바람직하게 사용된다.
가소제를 제제에 첨가하는 것은 공지의 방식으로, 직접, 수용액에서 또는 혼합물의 예비 열처리 이후에 수행할 수 있다. 가소제들의 혼합물을 사용할 수도 있다.
유화제
성분 (b)에 관하여 바람직한 유화제는 비이온성 또는 음이온성 유화제이다. 성분 (b)에 관한 유화제는 지방 알킬 술페이트, 바람직하게는 나트륨 라우릴 술페이트, 나트륨 세틸스테아릴 술페이트, 사카로스 스테아레이트, 폴리소르베이트, 특히 폴리소르베이트 80(트윈(Tween)® 80) 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
음이온성 유화제
적당한 음이온성 유화제의 예는 다음과 같다.
지방 알콜 술페이트의 나트륨 염, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트 또는 나트륨 세틸 스테아릴 술페이트,
술포숙시네이트, 예컨대 나트륨 디옥틸술포숙시네이트.
비이온성 유화제
적당한 비이온성 유화제의 예는 다가 알콜의 지방산의 부분 에스테르, 예컨대 글리세린 모노스테아레이트,
소르비탄의 지방산의 부분 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 세스퀴올레에이트,
폴리히드록시 에틸렌 소르비탄의 지방산의 부분 에스테르(모노에스테르), 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜(20)-소르비탄 모노라우레이트, 폴리에틸렌 글리콜(20)-소르비탄 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜(20)-소르비탄 모노올레에이트,
지방 알콜과 폴리히드록시에틸렌의 에테르, 예를 들면 폴리히드록시에틸렌-세틸스테아릴 에테르(=세토마크로골(Cetomacrogol)), 폴리히드록시에틸렌(4)-라우릴 에테르, 폴리히드록시에틸렌(23)-라우릴 에테르,
지방 알콜과 폴리히드록시에틸렌의 에스테르, 예를 들면 폴리히드록시에틸렌(8) 스테아레이트, 폴리히드록시에틸렌(40) 스테아레이트, 폴리히드록시에틸렌(100) 스테아레이트,
에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체, 예를 들면 폴리히드록시 에틸렌과 폴리히드록시 프로필렌의 축합생성물.
성분 (b) i i )
성분 (b) ii)는 관능기를 갖는 탄소 원자수 6 내지 18의 제약상 허용되는 탄수화물이다. 탄소 원자수 6 내지 18의 비분지쇄 탄수화물이 바람직하다.
성분 (b) ii)는 단독으로 또는 성분 (b) i)과 함께 사용될 수 있다.
제약적으로 허용된다 함은 사용된 성분 (b) ii) 물질이 독성학적으로 허용되어야 하고 특히 제약품, 약효식품 또는 약효화장품에 환자 또는 사용자에 대한 위험없이 사용가능해야 함을 의미한다.
관능기는 예컨대 히드록실 또는 카르복실산 기일 수 있다. 관능기는 탄소 원자수 6 내지 18의 탄수화물의 측쇄에 또는 말단기로서 존재하는 것이 바람직하다. 하나 이상의 관능기가 존재할 수 있다.
성분 (b) ii)는 (하위) 성분 (b) ii-i), (b) ii-ii), (b) ii-iii) 및 (b) ii-iv)의 추가의 실시양태로 분류될 수 있다.
성분 (b) i i )-i) 내지 iv )
본 발명에 따른 방법은 또한 상기 분산제 (b) ii)가,
(b) ii-i) 탄소 원자수 6 내지 18의 지방 알콜,
(b) ii-ii) 탄소 원자수 6 내지 18의 포화 또는 불포화 카르복실산의 수용성 염,
(b) ii-iii) 탄소 원자수 6 내지 18의 비치환된 모노카르복실산,
(b) ii-iv) 탄소 원자수 6 내지 18의 히드록시카르복실산
으로 이루어진 군 중 1종 이상으로부터 선택되는 것을 특징으로 할 수 있다.
성분 (b) i i )-i) 탄소 원자수 6 내지 18의 지방 알콜
성분 (b) ii)-i)은 탄소 원자수 6 내지 18의 1종 이상의 지방 알콜 또는 이들의 혼합물이다.
바람직한 실시양태에서, 탄소 원자수 6 내지 16의 지방 알콜은 헥산올, 옥탄올, 데칸올, 도데칸올, 테트라데칸올 또는 헥사데칸올 또는 이들의 혼합물로부터 선택되고, 바람직하게는 옥탄올이다. 바람직하게는, 상기 지방 알콜의 함량은 공중합체 (a) 중량을 기준으로 하여 1 내지 50 중량%, 5-40 중량%, 8-30 중량% 범위이다.
성분 (b) i i - ii ) 탄소 원자수 6 내지 18의 포화 또는 불포화 카르복실산 의 수용성 염
성분 (b) ii-ii)는 1종 이상의 탄소 원자수 6 내지 18의 포화 또는 불포화 카르복실산의 염 또는 이들의 혼합물이다.
특히 바람직한 본 발명의 실시양태에서, 성분 (b) ii-ii)에 관한 염은 탄소 원자수 6 내지 18, 바람직하게는 8 내지 18 또는 10 내지 16의 포화, 바람직하게는 비분지쇄, 바람직하게는 비치환된 모노카르복실산(지방산)의 염이다.
성분 (b)에 관하여 바람직한 탄소 원자수 6 내지 18의 포화 또는 불포화 카르복실산의 수용성 염은 카프릴산, 카프린산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 팔미톨레산, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 엘레오스테아르산 및 아라키돈산으로 이루어진 군으로부터 선택된 카르복실산의 염 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 알칼리금속염 또는 암모늄염이 바람직하다. 나트륨염 또는 칼륨염이 더욱 바람직하다. 카프린산 또는 스테아르산의 염 또는 이들의 혼합물이 가장 바람직하다. 카르복실산의 염의 함량은 공중합체 (a) 중량을 기준으로 하여 0.1 내지 20 중량% 범위, 바람직하게는 1 내지 10 중량% 범위이다.
성분 (b) i i - iii ) 탄소 원자수 6 내지 18의 비치환된 모노카르복실산
성분 (b) ii-iii)은 1종 이상의 탄소 원자수 6 내지 18, 바람직하게는 6 내지 14의 비치환된 모노카르복실산 또는 이들의 혼합물이다. 비치환된이란 용어는 카르복실기 이외에 분자내에 존재하는 관능기가 없다는 관점에서 치환되지 않았음을 의미한다.
바람직한 탄소 원자수 6 내지 14의 비치환된 모노카르복실산은 포화되어 있다. 바람직한 탄소 원자수 6 내지 14의 비치환된 모노카르복실산은 비분지쇄이다.
다른 바람직한 실시양태에서, 탄소 원자수 6 내지 14의 포화 또는 불포화 카르복실산은 카프로산, 카프릴산, 카프린산, 라우르산, 리놀레산, 미리스트산으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 카프린산이다. 카르복실산의 함량은 공중합체 (a) 중량을 기준으로 하여 1 내지 50 중량% 범위, 바람직하게는 5-30 중량% 범위인 것이 바람직하다.
성분 (b) i i - iv ) 탄소 원자수 6 내지 18의 히드록시카르복실산
성분 (b) ii-iv)는 1종 이상의 탄소 원자수 6 내지 18, 바람직하게는 6 내지 14의 히드록시카르복실산 또는 이들의 혼합물이다.
바람직한 탄소 원자수 6 내지 18의 히드록시카르복실산의 예는 시트르산(C6H8O7) 및 리놀레산(C18H34O3)이다.
탄소 원자수 6 내지 18의 히드록시카르복실산의 다른 예로는, 디히드록시에틸글리신(바이신(bicine)), 3-히드록시-4-트리메틸암모니오-부타노에이트(카르니틴), 시트르산, 시클로부티롤, 3-데히드로퀸산, 2,3-디히드록시-3-메틸펜탄산, 2,3-디히드록시벤조산, 2,3-디히드록시멘델산, 5-히드록시살리실산(겐티스산), 호모시트르산, 이소시트르산, 이소사카린산, 만델산, 메발론산, 모나틴, 파모산, 프레프헨산, 살리실산 또는 시킴산을 들 수 있다.
바람직하게는, 히드록시카르복실산의 함량은 공중합체 (a) 중량을 기준으로 하여 1 내지 50 중량% 범위, 바람직하게는 5-30 중량% 범위이다.
가소제와 조합된 성분 (b) ii )의 이용
바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 방법은 1종 이상의 성분 (b) ii)를 가소제와 조합하여 수행할 수 있다. 이 경우에, 에물게이터가 존재할 필요가 없다. 바람직하게는, 가소제의 함량은 (메트)아크릴레이트 공중합체 (a) 중량을 기준으로 하여 1 내지 50 중량% 범위, 바람직하게는 5 내지 40 중량% 범위, 10 내지 30 중량% 범위일 수 있다.
물 (c)
본 발명의 수성 분산액은 50-90 중량%, 50 중량% 이하, 60 중량% 이하, 70 중량% 이하, 80 중량% 이하 또는 90 중량% 이하의 물, 바람직하게는 탈염수를 함유할 수 있다. 물과 고형분은 일반적으로 합산하여 100%가 되며, 이 때 성분 (b) 또는 액체 형태로 존재하고 가공되는 추가의 부형제는 여기서 고형분으로서 간소화하여 계산할 수 있다. 물이라 함은 95% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 99% 이상 또는 100%의 순도의 물을 의미한다. 본 발명에 있어서 중요한 것은 아니지만, 물은 예컨대 미생물 성장에 대한 안정화를 위해서 또는 분산액의 표면 장력을 감소시키기 위해서 5% 이하, 3% 이하, 2% 이하 또는 1% 이하의 유기 용매, 예컨대 에탄올, 아세톤 또는 이소프로판올을 함유할 수 있다. 그러나, 유기 용매가 전혀 존재하지 않는 것이 가장 바람직하다.
추가의 처리
본 발명의 다른 측면에 의하면, 제약 형태의 제조 방법이 제공되며, 여기서 상기 수성 분산액을 제약적으로 통상적인 공정, 예컨대 전착 또는 분무 공정에 사용하는 제조 단계들과 제약 형태를 수득하는 단계가 전술한 본 발명에 따른 방법에 후속한다.
세부 사항에 관해서는 다음과 같은 일반 교재를 참조할 수 있다:
문헌 [Voigt, R. (1984): Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie; Verlag Chemie Weinheim-Deerfield Beach/Florida-Basel].
문헌 [Sucker, H., Fuchs, P., Speiser, P.: Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart (1991), 특히 Chapters 15 and 16, pp. 626-642].
문헌 [Gennaro, A.R. (편집), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania (1985), Chapter 88, pp. 1567-1573].
문헌 [List, P.H.(1982): Arzneiformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart].
즉시 사용가능한 조성물
또한, 본 발명은 성분 (a) 및 (b)의 건조 혼합물을 포함하는 "즉시 사용가능한" 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 즉시 사용가능한 조성물은 예를 들면 경구 섭취용으로 직접 사용되며 코팅 또는 결합용 조성물을 생성하는데 사용되는 수성 분산액의 형태로 더 가공되지 않는 매트릭스 정제 또는 캡슐 서브유닛 형태의 직접 압착 조성물과는 다르다. 따라서, 직접 경구 섭취용 직접 압착 조성물, 예컨대 인용된 참고 문헌 US 2008/0152595 A1호에 개시된 것과 같은 직접 압착 조성물은 표현상 본 발명에 따른 즉시 사용가능한 조성물로부터 제외될 수 있다.
일반적으로, 즉시 사용가능한 조성물은 예를 들면 평균 입자 크기가 1 내지 500 ㎛인 분말 또는 평균 입자 크기가 500 초과 내지 5000 ㎛인 과립의 형태로 존재할 수 있다.
건조 혼합물은 적어도 성분 (a)가 고체 형태로 존재한다는 관점에서 이해하여야 한다. 성분 (b)는 고체 또는 액체 형태로 존재할 수 있다. 성분 (b)가 액체 형태로 존재할 경우, 이 성분은 건조 성분 (a)에 의해 흡수됨으로써 어느 경우에도 성분 (a) 및 (b)의 혼합물이 건조 혼합물을 형성할 수 있다. 화합물들은 고체 형태로 배합시키고, 이후에 건조시키거나, 또는 용융된 형태로, 예컨대 용융 압출에 의해 배합시킬 수 있다.
"즉시 사용가능한" 조성물은 성분 (a) 및 (b)를 20 중량% 이상, 30 중량% 이상, 40 중량% 이상, 50 중량% 이상, 60 중량% 이상, 70 중량% 이상, 80 중량% 이상, 90 중량% 이상, 95 중량% 이상 또는 100 중량% 이상 함유할 수 있다. 성분 (b) 대 성분 (a)의 중량 비는 1:2 내지 1:20, 바람직하게는 1:2 내지 1:5일 수 있다.
임의로, "즉시 사용가능한" 조성물은 성분 (a) 및 (b)와는 상이한 제약품, 약효식품 또는 약효화장품 부형제, 예를 들면 안료 또는 향료를 더 포함할 수 있다. 일반적으로, "즉시 사용가능한" 조성물은 성분 (a) 및 (b) 30 중량% 이상, 50 중량% 이상, 70 중량% 이상, 바람직하게는 90 중량% 이상 및 성분 (a) 및 (b)와는 상이한 제약품, 약효식품 또는 약효화장품 부형제 70 중량% 이하, 50 중량% 이하, 30 중량% 이하, 10 중량% 이하를 포함하거나 이와 같이 이루어질 수 있다.
"즉시 사용가능한" 조성물을 50℃ 미만, 바람직하게는 45℃ 미만, 더욱 바람직하게는 35℃ 미만, 더욱 바람직하게는 30℃ 미만, 가장 바람직하게는 15℃ 내지 25℃ 범위의 온도에서 물과 혼합할 경우, 먼저 현탁액이 형성되고, 차후에 이 현탁액은 적어도 (메트)아크릴레이트 공중합체를 분산된 형태로 포함하는 수성 분산액이 된다.
바람직하게는, 상기 현탁액을 교반하여 성분 (a) 및 (b) 및 임의로 추가의 부형제의 수중 분포를 돕는다. 일반적으로, 상기 (메트)아크릴레이트 공중합체 성분 (a)를 완전히 분산된 형태로 포함하는 수성 분산액이 30분 내지 2 시간내에 이미 얻어질 수 있다.
용도
또한, 본 발명은 전술한 바와 같은 본 발명의 방법으로부터 얻어지거나 전술한 바와 같은 본 발명의 즉시 사용가능한 조성물로부터 얻어지는 수성 분산액의, 경구 또는 피부용 제약품, 약효식품 또는 약효화장품 제제용 코팅제 또는 결합제로서의 용도를 제공한다. 전형적인 도포 방법은 습식 과립화, 분무 코팅, 분말 코팅, 캐스팅, 로울러 코팅, 블레이드 코팅 또는 적층이다.
제약품 , 약효식품 또는 약효화장품 부형제
전술한 바와 같은 수성 분산액은 상기 성분 (a), (b)와는 상이한 제약품, 약효식품 또는 약효화장품 부형제를 각각 수성 분산액의 건조 중량에 대하여 총 고형분을 기준으로 90 중량% 이하, 80 중량% 이하, 70 중량% 이하, 60 중량% 이하, 40 중량% 이하, 30 중량% 이하, 20 중량% 이하, 10 중량% 이하로 함유할 수 있다는 것을 추가의 특징으로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 조성물은 제약품, 약효식품 또는 약효화장품 부형제를 어느 것이든 또는 기본적으로 어느 것이든 더 함유할 수 있다. 따라서, 조성물은 본질적으로 성분 (a) 및 (b)로 이루어지거나 또는 100% 이들로 이루어질 수 있다.
제약품, 약효식품 또는 약효화장품 부형제라는 용어는 당업자에게 잘 알려져 있다. 이와 같은 부형제는 제약 분야뿐만 아니라 약효식품 또는 화장품 분야에서도 통상적인 것이며, 통상적인 첨가제로 언급되기도 한다. 물론, 사용되는 모든 부형제 또는 통상적인 첨가제는 반드시 독성학적으로 허용가능해야 하고 특히 소비자 또는 환자에게 위험을 초래하는 일 없이 식품 또는 약제에 사용가능할 필요가 있다.
제약 분야에서 이와 같은 요건은 보다 더 엄격하지만, 제약적인 목적으로 사용되는 부형제와 약효식품 목적으로 사용되는 부형제는 폭넓게 중복된다. 일반적으로, 모든 제약 부형제는 약효식품 목적으로 사용될 수 있으며, 적어도 다수의 약효식품 부형제를 제약적인 목적으로도 사용할 수 있다. 부형제는 바람직하게는 과립의 분말 제조시 혼합하는 동안에 활성 성분들의 코팅 또는 결합을 위해, 고체 또는 패치의 코팅을 위해, 또는 반고체를 분산시키기 위해 본 발명의 제제에 첨가될 수 있다.
성분 (a), (b) 및 (c)와 상이한 제약, 약효식품 또는 화장품 부형제는 실용적인 이유로, 예를 들면 점착성을 피하거나 색상을 가하기 위해 함유될 수도 있다. 그러나, 이러한 부형제는 일반적으로 특허청구범위에 청구된 본 발명 자체에는 기여하지 않거나 어떠한 영향도 나타내지 않거나 그 영향이 전무하다.
성분 (a) 및 (b)와 상이한 제약, 약효식품 또는 화장품 부형제는 성분 (a) 및 (b)의 상호작용에 근거한 좁은 견해에서는 본 발명에 기여하지 않는다. 성분 (a) 및 (b)와 상이하고 본 발명의 주요한 유리한 효과, 예를 들면 제조 시간 또는 분산액의 점도에 중요한 악영향을 미칠 수 있는 제약, 약효식품 또는 화장품 부형제는 피해야 하며 제외될 수 있다.
전형적인 성분 (a) 및 (b)와 상이한 제약, 약효식품 또는 화장품 부형제는 당업자에게 잘 알려져 있다. 그 예로서는, 항산화제, 증백제, 방향제, 유동조제, 예를 들면 실리케이트, 예컨대 발연 또는 침전 실리카, 향료, 활주제(방출 작용제), 침투 촉진제, 안료, 중합체, 소공형성제 또는 안정화제를 들 수 있다. 이들은 가공 보조제로서 사용될 수 있으며 신뢰성 있고 재현 가능한 제조 방법 및 우수한 장기 저장 안정성을 확보하기 위한 것이거나, 제약 형태에서 추가의 유리한 특성을 달성한다. 이들은 가공하기 전에 중합체 제제에 첨가되어 코팅의 투과성에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 특성은 필요에 따라 추가의 제어 파라미터로서 사용될 수 있다.
물론, 사용되는 모든 제약품, 약효식품 또는 화장품 부형제는 항상 독성학적으로 허용가능하고 특히 환자 또는 소비자에게 위험을 초래하는 일 없이 제약품, 약효식품 또는 약효화장품에 사용가능할 필요가 있다.
제약품, 약효식품 또는 화장품 부형제의 사용량 및 용도는 당업자에게 잘 알려져 있다. 이들은 가공하기 전에 중합체 제제에 첨가되어 코팅 또는 매트릭스의 투과성에 영향을 미칠 수 있으며, 이것을 필요에 따라 추가의 제어 파라미터로서 이용할 수 있다.
방출 작용제:
방출 작용제는 일반적으로 친유성을 가지며 일반적으로 분무 현탁액에 첨가된다. 이는 필름 코팅하는 동안에 코어의 응집을 방지한다. 탈크, 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘, 분쇄 실리카 또는 카올린을 사용하는 것이 바람직하다. 사용되는 방출 작용제의 일반적인 양은 (메트)아크릴레이트 공중합체 (a)의 건조 중량을 기준으로 하여 0.5 내지 100 중량%이다.
안료:
코팅제와 상용성을 갖는 안료는 특히 (메트)아크릴레이트 공중합체 분산액에, (메트)아크릴레이트 공중합체 (a)의 건조 중량을 기준으로 하여 20 내지 200 중량%의 일반적인 사용량으로 직접 첨가할 경우, 예를 들면 상기 분산액에서 교반시킴으로써 첨가할 경우, 분산액의 불안정화, 응집, 불균일성의 징후 또는 유사한 바람직하지 못한 효과를 유발하지 않는다. 또한, 사용되는 안료는 물론 비독성이고 제약적인 목적에 적합한 것이다. 이와 관련된 참고 문헌의 예는 다음과 같다: 문헌 [Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe Fur Lebensmittel, Harald, Boldt Verlag KG, Boppard (1978)]; [Deutsche Lebensmittelrundschau 74, No. 4, p. 156 (1978)]; [Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV of 25.08.1980].
안료는 예컨대 알루미나 안료일 수 있다. 안료의 다른 예로는 오렌지 엘로우, 코치닐 레드 레이크(cochineal red lake), 알루미나 또는 아조 염료를 주성분으로 하는 착색 안료, 술폰산 염료, 오렌지 엘로우 S(E110, C.I. 15985, FD&C 엘로우 6), 인디고 카민(E132, C.I. 73015, FD&C 블루 2), 타르트라진(E102, C.I. 19140, FD&C 엘로우 5), 폰소 4R(E125, C.I. 16255, FD&C 코치닐 레드 A), 퀴놀린 엘로우(E104, C.I. 47005, FD&C 엘로우 10), 에리트로신(E127, C.I.45430, FD&C 레드 3), 아조루빈(E122, C.I. 14720, FD&C 카르모이신), 아마란트(E123, C.I. 16185, FD&C 레드 2), 애시드 브릴리언트 그린(E142, C.I. 44090, FD&C 그린 S)을 들 수 있다.
안료에 대해 제시된 E 수치는 EU 번호 체계에 관한 것이다. 이에 관해서는 문헌 [Deutsche Forschumgsgemeinschaft, Farbstoffe fur Lebensmittel, Harald Boldt Verlag KG, Boppard (1978)];[Deutsche Lebensmittelrundschau 74, No. 4, p. 156(1978)]; [Arzneimittelfarbstoffverodnung AmFarb V of 25.08.1980]도 참조할 수 있다. FD&C 번호는 식품, 약품 및 화장품에 있어서 미국 식약청(FDA)에 의한 승인에 관한 것으로서 [U.S. Food and Drug Administration, Center for Food Safety and Applied Nutrition, Office of Cosmetics and Colors: Code of Federal Regulations-Title 21 Color Additive Regulations Part 82, Listing of Certified Provisionally Listed Colors and Specifications (CFR 21 Part 82)]에 설명되어 있다.
중합체
추가의 부형제로서, (메트)아크릴레이트 공중합체 (a)와 상이하거나 또는 임의의 가능한 중합체 성분 (b)와 상이한 중합체가 수성 분산액에 함유될 수 있다. 그러나, 이것은 (메트)아크릴레이트 공중합체 (a)의 존재에 의해서 주로 유발되고 결정되는 수성 분산액의 기본적인 기능 또는 기본적인 특성에 실질적으로 영향을 미치거나 이를 교란시키지 않는 농도로만 포함됨을 의미한다. 따라서, 추가의 중합체가 존재할 경우, 그 농도는 일반적으로 (메트)아크릴레이트 공중합체 (a)의 농도보다 낮다. 바람직하게는 이와 같은 추가의 중합체는 (메트)아크릴레이트 공중합체 (a)에 대하여 90 중량% 이하, 50 중량% 이하, 25 중량% 이하, 10 중량% 이하, 5 중량% 이하로 포함된다. 추가의 중합체가 포함되지 않는 것이 바람직하다.
수용성 중합체의 예는 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐알콜로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
음이온성 중합체 물질의 예는 폴리메타크릴레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMC-AS), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 또는 쉘락(Schellack)으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
제약 형태(펠릿)의 제조 방법
제약 형태는 통상적인 제약 공정, 예컨대 직접 압착, 건조, 습윤 또는 소결된 과립의 압착, 압출 및 후속하는 다듬질, 습식 또는 건식 과립화 또는 직접 펠릿성형(예: 판 상에서 성형) 또는 활성 성분이 없는 비드 또는 코어 분말(가는 리본) 또는 활성 성분 함유 입자상의 분말 결합(분말 적층)에 의해서, 분무 공정 또는 유동층 과립화에 의해 자체로서 잘 알려진 방식으로 제조할 수 있다. 코팅 형태로의 도포는 잘 알려진 통상의 방법에 의해, 예를 들면 중합체 용액 또는 중합체 분산액의 분무 도포에 의해 수행할 수 있다.
약효식품
약효식품은 사람의 건강에 의료 효과를 갖는 것으로 주장되는 식품 추출물로서 정의할 수 있다. 약효식품은 일반적으로 처방된 용량으로 캡슐, 정제 또는 분말과 같은 의약 제형에 함유된다. 약효식품에 대한 예로는 포도 제품으로부터 유래한 항산화제로서의 레스베라트롤, 가용성 식이 섬유 제품, 예컨대 고콜레스테롤혈증을 감소시키기 위한 차전자 껍질, 암예방제로서의 브로콜리(술판), 및 동맥의 건강을 개선하는 콩 또는 클로버(이소플라보노이드)를 들 수 있다. 다른 약효식품의 예로는 플라보노이드, 항산화제, 아마 종자로부터 유래한 알파리놀레산, 천수국 꽃잎으로부터 유래한 베타카로틴 또는 산딸기류 열매로부터 유래한 안토시아닌을 들 수 있다. 때로는 약효식품이라는 용어는 영어 뉴트라슈티칼(nutraceutical)의 동의어로 사용된다.
약효화장품
"약효화장품"이라는 용어는 주로 화장품 산업 분야의 종사자들에 의해서 약품과 유사한 이점을 갖는다고 주장되는 화장품에 대하여 사용된다. 약효화장품으로 표시되는 제품의 예로서는 노화방지 크림 및 보습제를 들 수 있다. 이 단어는 화장품과 제약의 합성어이다.
약효화장품은 비타민, 피토케미칼, 효소, 항산화제 및 에센셜 오일과 같은 활성 성분을 함유할 수 있다. 그러나, 이러한 성분들이 반드시 효능을 가질 필요는 없으며, 이들이 효능을 가질 경우, 약효화장품은 활성 성분(들)을 유효 제제내에 또는 유효 농도로 갖지 않을 수 있다.
중요한 구분선은 전달 방법에 있다. "약효화장품" 표시는 국소 도포되는 제품, 예컨대 크림, 로션 및 연고에만 적용된다. 인지된 이점 면에서 유사하지만 경구 섭취되는 제품은 영양 화장품으로 알려져 있다.
활성 제약품 , 약효식품 또는 약효화장품 성분
수성 분산액 또는 즉시 사용가능한 조성물은 모든 종류의 제약품, 약효식품 또는 약효화장품 활성 성분과 함께 코팅제 및 결합제로서 사용될 수 있다. 제약적으로, 약효식품으로 또는 약효화장품으로 활성인 성분들은 공통적으로 유기체의 건강, 예를 들면 사람의 건강에 긍정적인 효과를 갖는다. 또한, 이들은 그 제제가 동일하거나 매우 유사한 경우가 많다는 점이 공통된다. 또한, 동일한 종류의 부형제 또는 첨가제를 이러한 유형의 활성 성분들과 조합하는 경우가 많다. 제약 활성 성분은 질병을 치료하고 유기체에 긍정적인 영향을 주기 위해, 예를 들면 사람의 건강에 다소 직접적으로 영향을 주기 위해 사용된다. 약효식품으로 활성인 성분들은 영양 보충에 사용되므로 유기체의 건강, 예를 들면 사람이나 동물의 건강을 간접적으로 지원한다. 화장품 활성 성분은 예컨대 인체 피부의 함수량의 균형을 이룸으로써 사람의 건강을 간접적으로 지원하는 것을 의미한다.
실시예
이하에서는 실시예에 의거하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 하나, 후술하는 실시예는 결코 본 발명의 보호범위를 제한하지 않는 것으로 이해하여야 한다.
실시예 1: 유드라지트(EUDRAGIT)® RL 분산액:
유드라지트® RL 50.0 g을 실온에서 프로펠러 교반기로 교반하면서 탈염수 237.2 g에 분산시킨 후에, 나트륨 카프릴레이트 1.0 g 및 디부틸세바케이트 8.4 g을 첨가하였다. 48℃에서 4.5 시간 교반한 후에, 저점성 분산액을 수득하였다. 분산액은 실온에서 건조시 기능성을 시사하는 투명하고 균일한 광택 필름을 형성하였다.
비교 예 2: 유드라지트® RS 분산액:
유드라지트® RS 30.0 g을 실온하에 자기 교반기 상에서 교반하면서 탈염수 138.0 g에 분산시킨 후에, 디부틸 세바케이트 4.5 g을 첨가하였다. 24 시간 후에 저점성 현탁액을 수득하였으며 중합체가 응집하였다. 수득한 현탁액은 실온에서 건조시, 기능성이 없음을 시사하는, 투명하고 균일한 필름을 형성하지 않았다.
비교 예 3: 유드라지트® RL 분산액:
유드라지트® RL 30.0 g을 실온하에 자기 교반기 상에서 교반하면서 탈염수 138.0 g에 분산시킨 후에, 디부틸 세바케이트 4.5 g을 첨가하였다. 24 시간 후에 저점성 현탁액을 수득하였으며 중합체가 응집하였다. 수득한 현탁액은 실온에서 건조시, 기능성이 없음을 시사하는, 투명하고 균일한 필름을 형성하지 않았다.
실시예 4: 유드라지트® RS(분말) 분산액:
폴리소르베이트(Polysorbat) 80 15.0 g을 교반하면서 탈염수 580.0 g에 용해시키고, 교반하면서 유드라지트® RS 100.0 g을 첨가한 후에 트리에틸시트레이트 30.0 g을 첨가하고 실온에서 추가로 1 시간 동안 더 교반하였다. 교반기로서는 울트라투락스(Ultraturrax) 레벨 1-2를 적용하였다. 그 결과 불투명한 나노중합체 분산액을 수득하였다. 분산액을 0.2 mm 체를 사용해서 체 분류 단계로 처리하였으며, 이때 2-3 중량%의 분산되지 않은 농축물이 체에 유지되었다. 분산액은 실온에서 건조시 매우 가요성인 필름을 형성하고 있었다.
실시예 5: 유드라지트® RS(분말) 분산액:
폴리소르베이트(Polysorbat) 80 20.0 g을 교반하면서 탈염수 680.0 g에 용해시키고, 교반하면서 유드라지트® RS 100.0 g을 첨가한 후에 트리에틸시트레이트 50.0 g을 첨가하고 30℃에서 추가로 1 시간 동안 더 교반하였다. 교반기로서는 울트라투락스(Ultraturrax) 레벨 1-2를 적용하였다. 그 결과 불투명한 나노중합체 분산액을 수득하였다. 분산액은 실온에서 건조시 투명하고 매우 가요성인 접착 필름을 형성하고 있었다.
실시예 6: 유드라지트® RL 분산액:
탈염수 85.0 g에, 트윈(Tween)® 80 3.0 g 및 트리에틸시트레이트 6.0 g을 용해시키고, 유드라지트® RL 100(입자 크기 10 ㎛) 30.0 g을 서서히 첨가한 후에 실온에서 더 교반하였다. 중합체를 완전히 첨가한 후에 점도가 강하게 증가하였다. 1.5 시간 후에, 점도가 감소하기 시작하였다. 4 시간 후에 낮은 점도를 갖는 불투명한 분산액을 수득하였다. 분산액은 실온에서 건조시 투명하고 가요성인 필름을 형성하고 있었다.
실시예 7: 유드라지트® RS 분산액:
탈염수 58.0 g에, 트윈® 80 4.5 g 및 트리에틸시트레이트 7.5 g을 용해시키고, 유드라지트® RS 100(입자 크기 10 ㎛) 30.0 g을 서서히 첨가한 후에 실온에서 더 교반하였다. 중합체를 완전히 첨가한 후에 점도가 강하게 증가하였다. 혼합물에 케토프로펜 1.25 g을 첨가하고 약수저를 사용해서 10분 동안 교반하였으나, 점도가 높게 유지되었다. 필름을 생성할 수 있도록 혼합물을 35 중량%로 희석하였다. 약수저로 1.5 시간 동안 교반한 후에 점도가 감소하기 시작하였다. 4 시간 후에 중간 점도를 갖는 불투명한 분산액을 수득하였다. 분산액은 실온에서 건조시 점착성이고 투명하며 매우 가요성인 접착 필름을 형성하고 있었다.
실시예 8: 유드라지트® RL 분산액:
탈염수 154.2 g에, 폴리소르베이트 80 7.5 g과 TEC 15.0 g을 혼합하고 유드라지트® RL PO 50.0 g을 첨가하였다. 실온에서 2.5 시간 동안 교반한 후에 낮은 점도를 갖는 불투명한 분산액을 수득하였다. 분산액은 실온에서 건조시 투명하고 광택성이며 매우 가요성인 필름을 형성하고 있었다.
실시예 9: 유드라지트® RL 분산액:
탈염수 165.4 g에, 트윈® 80 2.31 g 및 트리에틸시트레이트 4.62 g을 2분 동안 혼합하고, 유드라지트® RL(입자 크기 10 ㎛) 23.07 g을 서서히 첨가한 후에 25℃에서 시작하여 50℃ 미만까지의 온도에서 더 교반하였다.
일단 혼합물이 30℃의 온도에 도달하자 점도가 강하게 증가하였다. 15분 후에, 현미경 아래에서 중합체 입자를 전혀 검출할 수 없었다. 10분 더 경과후에, 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 낮은 점도를 갖는 분산액을 수득하였으며, 분산액은 실온에서 건조시 투명하고 가요성인 광택 필름을 형성하였다.
실시예 10: 접착 필름을 형성하는 유드라지트® RS 분산액:
탈염수 84.5 g 중에서, 폴리소르베이트 80 2.14 g 및 트리에틸시트레이트 4.29 g을 자기 교반기 상에서 2분 동안 교반한 후에, 유드라지트® RS 8.57 g을 첨가하고 더 교반하였다. 실온에서 24 시간 동안 교반한 후에 낮은 점도를 갖는 분산액을 수득하였으며, 분산액은 실온에서 건조시 점착성의 투명한 필름을 형성하였다. 이 접착 필름은 테플론(Teflon)®으로 코팅된 유리판으로부터 제거될 수 없었다.
실시예 11: 유드라지트® RL 분산액:
유드라지트® RL 30.0 g을 실온에서 프로펠러 교반기로 교반하면서 탈염수 132.1 g에 분산시킨 후에, 폴리소르베이트 80 33.33% 18.0 g 및 트리에틸시트레이트 9.0 g을 첨가하였다. 48℃에서 2 시간 교반한 후에, 저점성 분산액을 수득하였다. 분산액은 실온에서 건조시 기능성을 시사하는 투명하고 매우 가요성이며 균일한 광택 필름을 형성하였다.
실시예 12: 유드라지트® RL 분산액:
유드라지트® RL 분말 50.0 g을 실온에서 프로펠러 교반기로 교반하면서 탈염수 230.0 g에 분산시킨 후에, 폴리소르베이트 80 33.33% 15.0 g 및 트리에틸시트레이트 5.0 g을 첨가하였다. 48℃에서 2 시간 교반한 후에, 저점성 분산액을 수득하였다. 분산액은 실온에서 건조시 기능성을 시사하는 투명하고 균일한 광택 필름을 형성하였다.
실시예 13: 유드라지트® RL 분산액:
유드라지트® RL 100 과립 50.0 g을 실온에서 프로펠러 교반기로 교반하면서 탈염수 230.0 g에 분산시킨 후에, 폴리소르베이트 80 33.33% 15.0 g 및 트리에틸시트레이트 5.0 g을 첨가하였다. 48℃에서 3 시간 교반한 후에, 저점성 분산액을 수득하였다. 분산액은 실온에서 건조시 기능성을 시사하는 투명하고 균일한 광택 필름을 형성하였다.
실시예 14: 유드라지트® RL 분산액:
폴리소르베이트 80 10.0 g과 트리에틸시트레이트 10.0 g을 실온에서 프로펠러 교반기로 교반하면서 탈염수 480.0 g에 분산시킨 후에, 유드라지트® RL 100.0 g을 첨가하였다. 45℃에서 2 시간 교반 후에, 분산액을 수득하였으며, 분산액은 실온 또는 40℃에서 건조시 투명한 가요성 필름을 형성하고 있었다.
상기 분산액에, HPMC 12 g, 스테아르산마그네슘 18.0 g 및 탈염수 120.0 g 을 첨가하고 2 시간 동안 교반하였다. HPMC-스테아르산마그네슘 현탁액을 교반하면서 상기 RL 분산액에 주입하고, 1 시간 동안 더 교반하였다. 이어서, 분산액-현탁액을 동결 건조시켰다.
동결건조된 생성물 40.0 g을 실온에서 프로펠러 교반기로 온화하게 교반함으로써 탈염수 160 g에 재분산시켰다. "즉시 사용가능한" 분무 현탁액은 전혀 문제없이 디프로필린 펠릿에 도포되었다. 건조 물질상에 20% 도포된 즉시 방출 코팅을 수득하였다.
실시예 15: 유드라지트® RL 분산액:
유드라지트® RL 30.0 g을 실온하에 자기 교반기 상에서 교반하면서 탈염수 144.0 g과 PS 80 3.0 g에 분산시킨 후에, 글리세롤 6.0 g을 첨가하고 1시간 교반한 후에 ATBC 6 g을 첨가하였다. 2 시간 교반한 후에 저점성 분산액을 수득하였다. 분산액 현탁액은 실온에서 건조시 기능성을 시사하는 투명하고 가요성이며 균일한 광택 필름을 형성하였다.
실시예 16: 유드라지트® RL 분산액:
유드라지트® RL(분말) 30.0 g을 실온하에 자기 교반기 상에서 교반하면서 탈염수 132.0 g에 분산시킨 후에, 폴리소르베이트 80 33.5% 용액 9.0 g 및 ATEC 1.5 g을 첨가하였다.
45℃에서 2.5 시간 교반한 후에 저점성 분산액을 수득하였다. 분산액 현탁액은 실온에서 건조시 기능성을 시사하는 투명한 광택 필름을 형성하였다.
실시예 17: 유드라지트® RS 분산액:
유드라지트® RS(분말) 43.0 g을 실온하에 자기 교반기 상에서 교반하면서 탈염수 165.0 g에 분산시킨 후에, 폴리소르베이트 80 13.5 g 및 ATBC 9.0 g을 첨가하였다.
48℃에서 6 시간 교반한 후에 저점성 분산액을 수득하였다. 분산액 현탁액은 실온에서 건조시 기능성을 시사하는 투명하고 매우 가요성인 광택 필름을 형성하였다.
실시예 18: 유드라지트® RL(분말) 분산액:
유드라지트® RL PO 70.4%, 스테아르산 10.6%, SDS 4.9%, 탈크 7.0% 및 안료 캔더린(Candurin) 7.0%의 균질 혼합물 20.0 g을 실온하에 교반하면서 탈염수 113.3 g에 분산시키고 20분 동안 교반한 다음, 온도를 48℃로 증가시켰다. 2.5 시간후에 혼합물을 5분 동안 울트라 투락스로 균일화하자, 균일한 분산액-현탁액이 형성되었으며 나노중합체 분산액을 수득하였다. 분산액을 0.2 mm 체를 사용하여 체 분류 단계로 처리하였으며, 이때 0.2 중량%의 분산되지 않은 보유물이 체에 유지되었다. 분산액은 실온에서 건조시 가요성 필름을 형성하고 있었다.
비교 예 19: 유드라지트® RS(분말) 분산액:
SDS 10.0 g을 교반하면서 탈염수 256.7 g에 분산시키고 유드라지트® RS 100.0 g을 교반하면서 첨가하고, 실온에서 추가로 24 시간 동안 더 교반하였다. 교반기로서는 프로펠러 교반기를 적용하였다. 그 결과, 불투명한 나노중합체 분산액이 얻어지지 않았다. 현탁액은 실온에서 건조시 필름을 형성하지 않았다.
비교 예 20: 유드라지트® RL 분산액:
SDS 1.5 g을 자기 교반기 상에서 교반하면서 탈염수 60 g에 분산시킨 후에, 유드라지트® RL(분말) 15.0 g을 첨가하고, 이어서 65℃로 가열하였다.
48 시간 동안 교반한 후에, 현탁액은 낮은 점도를 가졌다. 또한, 실온 또는 40℃에서 건조시, 기능성이 없음을 시사하는, 백색의 취성이 크고 균열이 있는 물질이 형성되었다.
실시예 21: 유드라지트® RS(분말) 분산액:
SDS 10.0 g을 교반하면서 탈염수 520.0 g에 용해시키고, 유드라지트® RS 100.0 g을 교반하면서 첨가한 후에 디부틸세바케이트 20.0 g을 첨가하고 추가로 1 시간 동안 실온에서 더 교반하였다. 교반기로서는 울트라투락스 레벨 1을 적용하였다. 그 결과 불투명한 나노중합체 분산액을 수득하였다. 분산액을 0.2 mm 체를 사용하여 체 분류 단계로 처리하였으며, 이때 <1 중량%의 분산되지 않은 보유물이 체에 유지되었다. 분산액은 실온에서 건조시 가요성 필름을 형성하고 있었다.
실시예 22: 유드라지트® RS 분산액:
탈염수 85.0 g에 유드라지트® RS(분말) 10.34 g, SDS 1.55 g 및 디부틸세바케이트 3.1 g을 첨가하고 자기 교반기 상에서 교반하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 낮은 점도를 갖는 분산액을 수득하였으며, 이 분산액은 실온 또는 40℃에서 건조시 가요성이고 투명하고 약간 점착성인 필름을 형성하였다.
실시예 23: 유드라지트® RS(분말) 분산액:
탈염수 85.0 g에 SDS 1.83 g과 디부틸세바케이트 2.42 g을 2분 동안 혼합하고, 유드라지트® RS 10.75 g을 첨가하고 자기 교반기 상에서 교반하였다. 실온에서 24 시간 동안 교반한 후에, 낮은 점도를 갖는 분산액을 수득하였으며, 이 분산액은 실온 또는 40℃에서 건조시 가요성 필름을 형성하였다.
실시예 24: 유드라지트® RS(분말) 분산액:
탈염수 85.0 g에 SDS 1.73 g과 디부틸세바케이트 1.73 g을 2분 동안 혼합하고, 유드라지트® RS 11.54 g을 첨가하고 자기 교반기 상에서 교반하였다. 실온에서 24 시간 동안 교반한 후에, 낮은 점도를 갖는 분산액을 수득하였으며, 이 분산액은 실온 또는 40℃에서 건조시 가요성의 투명한 필름을 형성하였다.
실시예 25: 유드라지트® RS(분말) 분산액:
탈염수 140.0 g에 유드라지트® RS 41.38 g, SDS 6.21 g 및 디부틸세바케이트 12.41 g을 첨가하고 자기 교반기 상에서 교반하였다. 실온에서 24 시간 동안 교반한 후에, 건조 중량 기준으로 30 중량%의 함량을 갖고 낮은 점도를 갖는 분산액을 수득하였으며, 이 분산액은 실온 또는 40℃에서 건조시 매우 가요성이고 투명 내지는 흐린 필름을 형성하였다.
실시예 26: 유드라지트® RS(분말) 분산액:
나트륨 도데실술페이트(SDS) 15.0 g을 탈염수 338.3 g에 교반하면서 용해시키고 유드라지트® RS 100.0 g을 교반하면서 첨가한 후에, 디에틸세바케이트 30.0 g을 첨가하고 실온에서 추가로 2-3 시간 동안 더 교반하였다. 교반기로서는, 회전 디스크(독일어 표현 "Dissolverscheibe")을 적용하였으며, 이것을 600 rpm하에 작동시켰다. 그 결과 불투명한 나노중합체 분산액을 수득하였다. 분산액을 0.2 mm 체를 사용하여 체 분류 단계로 처리하였으며, 이때 2 중량%의 분산되지 않은 보유물이 체에 유지되었다. 분산액은 실온에서 건조시 연성이고 가요성인 필름을 형성하고 있었다.
실시예 27: 유드라지트® RS(분말) 분산액:
나트륨 도데실술페이트(SDS) 10.0 g을 탈염수 520.0 g에 교반하면서 용해시키고 유드라지트® RS 100.0 g을 교반하면서 첨가한 후에, 디에틸세바케이트 20.0 g을 첨가하고 실온에서 추가로 2 시간 동안 더 교반하였다. 교반기로서는, 울트라투락스 레벨 1을 적용하였다. 그 결과 불투명한 나노중합체 분산액을 수득하였다. 분산액을 0.2 mm 체를 사용하여 체 분류 단계로 처리하였으며, 이때 4 중량%의 분산되지 않은 보유물이 체에 유지되었다. 분산액은 실온에서 건조시 투명한 가요성 필름을 형성하고 있었다.
실시예 28: 유드라지트® RL(분말) 분산액:
RL PO 69.7%, PEG 6000 13.9%, SDS 2.4%, 탈크 7.0% 및 안료 캔더린 7.0%의 균질 혼합물 20.0 g을 실온에서 교반하면서 탈염수 113.3 g에 첨가하고 20분 동안 교반한 후에 온도를 48℃로 증가시켰다. 2.5 시간 경과후에 균일한 분산액-현탁액이 형성되었으며, 나노중합체 분산액을 수득하였다. 분산액을 0.2 mm 체를 사용하여 체 분류 단계로 처리하였으며, 이때 0.2 중량%의 분산되지 않은 보유물이 체에 유지되었다. 분산액은 실온에서 건조시 광택 필름을 형성하고 있었다.
실시예 28A: 유드라지트® RL(분말) 분산액:
나트륨 도데실술페이트(SDS) 3.3 g을 탈염수 480.0 g에 교반하면서 용해시키고 유드라지트® RL 100.0 g을 교반하면서 첨가한 후에, 디부틸세바케이트 16.7 g을 첨가하고 48℃에서 추가로 2-3 시간 동안 더 교반하였다. 교반기로서는, 회전 디스크(독일어 표현 "Dissolverscheibe")을 적용하였으며, 이것을 600 rpm하에 작동시켰다. 그 결과 불투명한 나노중합체 분산액을 수득하였다. 분산액을 0.2 mm 체를 사용하여 체 분류 단계로 처리하였으며, 이때 1 중량%의 분산되지 않은 보유물이 체에 유지되었다. 분산액은 실온에서 건조시 투명한 가요성 필름을 형성하고 있었다.
실시예 29: 유드라지트® RS 분산액:
유드라지트® RS 30.0 g을 실온에서 자기 교반기 상에서 교반하면서 탈염수 165.80 g에 분산시킨 후에 세틸알콜 2.4 g, 카프릴산 6.0 g 및 폴리소르베이트 80 3.0 g을 첨가하였다. 45℃에서 24 시간 교반한 후에, 저점성 분산액을 수득하였다. 분산액 현탁액은 실온에서 건조시 백색 가요성 필름을 형성하고 있었다.
실시예 30: 유드라지트® RL 분산액:
유드라지트® RL 30.0 g을 실온에서 자기 교반기 상에서 교반하면서 탈염수 129.6 g에 분산시킨 후에 데칸올 2.4 g을 첨가하였다. 45℃에서 1 시간 교반한 후에, 저점성 분산액을 수득하였다. 분산액 현탁액은 실온에서 건조시 기능성을 시사하는 투명하고 균일한 광택 필름을 형성하였다.
실시예 31: 유드라지트® RL 분산액:
유드라지트® RL 25.0 g을 실온에서 자기 교반기 상에서 교반하면서 탈염수 108.0 g에 분산시킨 후에 헥산올 2.0 g을 첨가하였다. 40℃에서 2 시간 교반한 후에, 저점성 분산액을 수득하였다. 분산액 현탁액은 실온에서 건조시 기능성을 시사하는 투명하고 균일한 광택 필름을 형성하였다.
실시예 32: 유드라지트® RL 분산액:
유드라지트® RL 50.0 g을 프로펠러 교반기로 교반하면서 탈염수 140.0 g에 분산시킨 후에 실온에서 교반하면서 1-옥탄올 10.0 g을 첨가하였다. 10분 후에 고점성 겔이 형성되었다. 물 200.0 g을 첨가하고 2 시간 동안 더 교반하였다. 낮은 점도를 갖는 분산액을 수득하였으며, 분산액은 실온에서 건조시 기능성을 시사하는 투명하고 가요성인 광택 필름을 형성하였다.
실시예 33: 유드라지트® RL 분산액:
유드라지트® RL 50.0 g을 프로펠러 교반기로 교반하면서 탈염수 128.33 g에 분산시킨 후에 실온에서 교반하면서 1-옥탄올 5.0 g을 첨가하였다. 10분 후에 고점성 겔이 형성되었다. 물 91.7 g을 첨가하고 5 시간 동안 더 교반하였다. 낮은 점도를 갖는 분산액을 수득하였으며, 분산액은 실온에서 건조시 기능성을 시사하는 투명하고 가요성인 광택 필름을 형성하였다.
실시예 34: 유드라지트® RS 분산액:
유드라지트® RS 20.0 g을 자기 교반기 상에서 교반하면서 탈염수 56.0 g에 분산시킨 후에 실온에서 교반하면서 락트산 4.0 g을 첨가하였다. 3시간 교반한 후에 카프릴산 6.0 g을 첨가하고 2 시간 동안 더 교반하였다. 이어서, 온도를 밤새(대략 12 시간) 40℃로 증가시켜서, 낮은 점도를 갖는 분산액을 수득하였으며, 분산액은 실온에서 건조시 기능성을 시사하는 투명하고 가요성인 광택 필름을 형성하였다.
비교 예 35: 유드라지트® RL 분산액:
유드라지트® RL 30.0 g을 실온에서 자기 교반기 상에서 교반하면서 탈염수 144.0 g에 분산시킨 후에 베헨산 6.0 g을 첨가하였다. 45℃에서 48 시간 동안 교반한 후에 현탁액을 수득하였다. 현탁액은 실온 또는 40℃에서 건조시 필름을 형성하지 못하였다.
실시예 36: 유드라지트® RL 분산액:
유드라지트® RL 30.0 g을 실온에서 프로펠러 교반기로 교반하면서 탈염수 144.0 g에 분산시킨 후에 카프릴산 3.0 g과 스테아르산 3.0 g을 첨가하였다. 48℃에서 3시간 교반한 후에 저점성 분산액을 수득하였다. 분산액은 실온에서 건조시 기능성을 시사하는 투명하고 균일한 광택 필름을 형성하였다.
실시예 37: 유드라지트® RL 분산액:
유드라지트® RL 30.0 g을 자기 교반기 상에서 교반하면서 탈염수 91.0 g에 분산시킨 후에 실온에서 교반하면서 카프릴산 9.0 g을 첨가하였다. 50분 이내에 낮은 점도를 갖는 분산액을 수득하였다. 분산액은 실온에서 건조시 기능성을 시사하는 투명하고 가요성인 광택 필름을 형성하였다.
실시예 38: 유드라지트® RS 분산액:
유드라지트® RS 20.0 g을 자기 교반기 상에서 교반하면서 탈염수 53.7 g에 분산시킨 후에 실온에서 교반하면서 루트롤(Lutrol) F 127 3.0 g을 첨가하였다. 3시간 교반한 후에 카프릴산 6.0 g을 첨가하고 2 시간 동안 더 교반하였다. 이어서, 온도를 밤새(대략 12 시간) 40℃로 증가시켜서, RS 입자가 매우 적은 35.4% 분산액을 수득하였으며, 분산액은 실온에서 건조시 기능성을 시사하는 투명하고 가요성인 광택 필름을 형성하였다.
실시예 39: 유드라지트® RL 분산액:
유드라지트® RL 30.0 g을 자기 교반기 상에서 교반하면서 탈염수 156.0 g에 분산시킨 후에 실온에서 교반하면서 카프릴산 9.0 g을 첨가하였다. 30분 이내에 낮은 점도를 갖는 분산액을 수득하였다. 수득한 분산액은 실온에서 건조시 기능성을 시사하는 투명하고 가요성인 광택 필름을 형성하였다.
실시예 40: 유드라지트® RL 분산액:
유드라지트® RL 20.0 g을 실온에서 프로펠러 교반기로 교반하면서 탈염수 80.0 g에 분산시킨 후에 히드록시프로필메틸셀룰로스(메토셀(Methocel) E5) 2.0 g을 첨가하였다. 실온에서 10분 교반한 후에 카프릴산 3.0 g을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 더 교반하였다. 저점성 분산액이 형성되었으며, 분산액은 실온에서 건조시 기능성을 시사하는 투명하고 가요성인 광택 필름을 형성하였다.
실시예 41: 유드라지트® RL 분산액:
유드라지트® RL 20.0 g을 자기 교반기 상에서 교반하면서 탈염수 96.0 g에 분산시킨 후에 실온에서 교반하면서 카프릴산 4.0 g을 첨가하였다. 30분 이내에 낮은 점도를 갖는 분산액을 수득하였다. 수득한 분산액은 실온에서 건조시 기능성을 시사하는 투명하고 가요성인 광택 필름을 형성하였다.
실시예 42: 유드라지트® RL 분산액:
유드라지트® RL 30.0 g을 실온에서 프로펠러 교반기로 교반하면서 탈염수 126.0 g에 분산시킨 후에 시트르산 9.0 g을 첨가하였다. 48℃에서 1.5 시간 교반한 후에 저점성 분산액을 수득하였다. 분산액 현탁액은 실온에서 건조시 기능성을 시사하는 투명하고 균일한 광택 필름을 형성하였다.
비교 예 43: 유드라지트® RS 분산액:
유드라지트® RS 30.0 g을 실온에서 프로펠러 교반기로 교반하면서 탈염수 91.0 g에 분산시킨 후에 시트르산 9.0 g을 첨가하였다. 60+80℃에서 4 시간 교반한 후에 고점성 겔을 수득하였다. 분산액 현탁액은 실온에서 건조시 기능성을 시사하는 투명하고 균일한 광택 필름을 형성하였다.
실시예 44: 유드라지트® RL 분산액:
유드라지트® RL 50.0 g을 실온에서 프로펠러 교반기로 교반하면서 탈염수 240.0 g에 분산시킨 후에 시트르산 10.0 g을 첨가하였다. 40℃에서 3 시간 교반한 후에 저점성 분산액을 수득하였다. 분산액은 실온에서 건조시 기능성을 시사하는 투명하고 균일한 광택 필름을 형성하였다.
실시예 45: 유드라지트® RL 분산액:
유드라지트® RL 50.0 g을 실온에서 프로펠러 교반기로 교반하면서 탈염수 340.0 g에 분산시킨 후에 라우르산 10.0 g을 첨가하였다. 45℃에서 5 시간 교반한 후에 저점성 분산액을 수득하였다. 분산액은 실온에서 건조시 기능성을 시사하는 투명하고 균일한 광택 필름을 형성하였다.
실시예 46: 유드라지트® RL 분산액:
유드라지트® RL 30.0 g을 자기 교반기 상에서 교반하면서 탈염수 132.0 g에 분산시킨 후에 45℃에서 교반하면서 리놀레산 0.4 g을 첨가하였다. 3 시간 이내에 중간 점도를 갖는 분산액을 수득하였다. 수득한 분산액은 실온에서 건조시 기능성을 시사하는 투명한 광택 필름을 형성하였다.
실시예 47: 유드라지트® RL 분산액:
유드라지트® RL 50.0 g을 실온에서 프로펠러 교반기로 교반하면서 탈염수 237.2 g에 분산시킨 후에 나트륨 카프릴레이트 1.0 g과 카프릴산 8.4 g을 첨가하였다. 48℃에서 2 시간 교반한 후에 저점성 분산액을 수득하였다. 분산액은 실온에서 건조시 기능성을 시사하는 투명하고 균일한 광택 필름을 형성하였다.
실시예 48: 유드라지트® RL 분산액:
나트륨 카프릴레이트 2.0 g과 카프릴산 17.0 g을 실온에서 프로펠러 교반기로 교반하면서 탈염수 480.0 g에서 5분 동안 혼합한 후에, 유드라지트® RL 100.0 g을 첨가하였다. 45℃에서 2 시간 교반 후에, 분산액을 수득하였으며, 이 분산액은 실온 또는 40℃에서 건조시 투명한 가요성 필름을 형성하고 있었다.
상기 분산액에, HPMC 6.0 g, 글리세롤트리스테아레이트 17.1 g 및 탈염수 92.4 g을 첨가하고 1 시간 동안 교반하였다. HPMC-글리세롤트리스테아레이트 현탁액을 교반하면서 상기 RL 분산액에 주입하고, 1 시간 동안 더 교반하였다. 이어서, 분산액-현탁액을 동결 건조시켰다.
동결건조된 생성물 40.0 g을 실온에서 프로펠러 교반기로 온화하게 교반함으로써 탈염수 160 g에 재분산시켰다. "즉시 사용가능한" 분무 현탁액은 전혀 문제없이 디프로필린 펠릿에 도포되었다. 건조 물질상에 20% 도포된 즉시 방출 코팅을 수득하였다.
실시예 49: 유드라지트® RL 분산액:
나트륨 카프릴레이트 2.0 g과 카프릴산 17.0 g을 실온에서 프로펠러 교반기로 교반하면서 탈염수 480.0 g에서 5분 동안 혼합한 후에, 유드라지트® RL 100.0 g을 첨가하였다. 45℃에서 2 시간 교반 후에, 분산액을 수득하였으며, 이 분산액은 실온 또는 40℃에서 건조시 투명한 가요성 필름을 형성하고 있었다.
상기 분산액에, HPMC 11.8 g, 에어로실(AEROSIL)® 200 11.8 g 및 탈염수 94.4 g을 첨가하고 1 시간 동안 교반하였다. HPMC-에어로실® 200 현탁액을 교반하면서 상기 RL 분산액에 주입하고, 1 시간 동안 더 교반하였다. 이어서, 분산액-현탁액을 동결 건조시켰다.
동결건조된 생성물 40.0 g을 실온에서 프로펠러 교반기로 온화하게 교반함으로써 탈염수 160 g에 재분산시켰다. "즉시 사용가능한" 분무 현탁액은 전혀 문제없이 디프로필린 펠릿에 도포되었다. 건조 물질상에 20% 도포된 즉시 방출 코팅을 수득하였다.
실시예 50: 유드라지트® RL 분산액:
유드라지트® RL 30.0 g을 실온에서 자기 교반기 상에서 교반하면서 탈염수 144.0 g에 분산시킨 후에 리시놀레산 6.0 g을 첨가하였다. 40℃에서 2 시간 교반한 후에 저점성 분산액을 수득하였다. 분산액 현탁액은 실온에서 건조시 기능성을 시사하는 투명하고 균일한 광택 필름을 형성하였다.
비교 예 51: 유드라지트® RL 분산액:
유드라지트® RL 30.0 g을 실온에서 자기 교반기 상에서 교반하면서 탈염수 186.0 g에 분산시킨 후에 스테아르산 16.5 g을 첨가하였다. 45℃에서 48 시간 교반한 후에 현탁액을 수득하였다. 현탁액은 실온에서 또는 40℃에서 건조시 필름을 형성하지 못하였다.
비교 예 52: 유드라지트® RS 분산액:
유드라지트® RS 30.0 g을 실온에서 자기 교반기 상에서 교반하면서 탈염수 213.6 g에 분산시킨 후에 타르타르산 14.4 g 및 TEC 9.0 g을 첨가하였다. 45℃에서 24 시간 교반한 후에 저점성 분산액을 수득하였다. 분산액 현탁액은 실온에서 건조시 백색 필름을 형성하고 있었다.
비교 예 53: 유드라지트® RL 분산액:
유드라지트® RL 20.0 g을 실온에서 프로펠러 교반기로 교반하면서 탈염수 80.0 g에 분산시킨 후에 히드록시프로필메틸셀룰로스(메토셀 E5) 2.0 g을 첨가하였다. 실온에서 30분 교반한 후에 변화가 없었으므로, 온도를 45℃로 증가시키고, 추가로 65℃로, 그 후에 90℃로 증가시켰다. 상기 온도에서 1 시간 사이에, 점도가 증가하였고 이후 4 시간 동안에 서서히 감소하였다. 분산액은 실온에서 건조시 투명하고 취성이 매우 큰 필름을 형성하였다.
실시예 54: 유드라지트® RS-RL 분무 코팅 및 방출 테스트
실시예 24 117.0 g 및 실시예 28A 9.73 g을 첨가하였다. 또한, 스테아르산마그네슘 10.0 g을 탈염수 42.3 g에 10분 동안 울트라투락스를 사용해서 분산시켰다. 스테아르산마그네슘 현탁액을 RS-RL-분산액 분산액에 주입하였다.
테오필린 펠릿(크기 1.0 내지 1.25 mm) 150 g을 휘틀린 마이크로랩(Huttlin Mycrolab) 장치에서 본 실시예에서 제조한 분산액 현탁액을 사용해서 코팅하였다. 하기 표 1은 테오필린 펠릿에 대한 코팅 조건을 요약한 것이다.
[표 1]
테오필린 펠릿에 대한 코팅 조건
Figure pct00001
중합체 중량을 기준으로 하여 10 중량% 이득에 대한 분무 시간은 68분이었다(실시예 54에 의해 얻은 분산액 179.0 g). 분무 방법에 의해 얻은 코팅된 펠릿을 테오필린의 방출에 대하여 테스트하였다. 활성 성분인 테오필린을 포함하는 코팅된 펠릿에 대한 용해 테스트를 BP 방법 II 패들 장치(모델 PTWS, 파르마테스트(Pharmatest), 하인부르크, 독일)을 사용해서 수행하였다. 용해 매질의 부피는 37+0.5℃로 유지되는 900 ml이었으며, 100 rpm의 패들 속도를 사용하였다. 코팅된 정제 또는 펠릿으로부터 방출된 테오필린의 양을 테오필린에 대하여 271 nm에서 UV 분광분석계로 측정하였다. 펠릿을 120분 동안 0.1N HCl에 놓아두었다.
표준물질과 비교한 중합체 제제상의 10% w/w 농도의 서방 코팅된 테오필린 펠릿의 실시예: 좌측란에서 (비교) 실시예는 각각 시판되는 유드라지트® RS, 유드라지트® RL 분산액을 기준으로 한 것이다(유드라지트® RS 30D/유드라지트® RL 30D). 우측란의 실시예는 본 발명의 실시예로서, 유드라지트® RS 및 유드라지트® RL 분말로부터 수성 분산액을 제조한 것이다.
Figure pct00002
실시예 55: 테오필린 펠릿을 실시예 54와 유사한 코팅 조건을 적용하여 실시예 14 및 48의 분산액을 사용해서 유동층 코팅 장치에서 코팅하였다. 건조시킨 후에 펠릿은 광택 필름으로 균일하게 코팅되었다. 탈염수 및 0.1N HCl 중에서 실시예 54와 유사하게 약물 방출[%]을 테스트하였다.
(RLPO = 유드라지트® RL(분말))
Figure pct00003

Claims (12)

  1. 하기 성분:
    (a) 분말로서 또는 과립으로서 고체 형태로 존재하는, 자유 라디칼 중합된 메틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 및 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트의 염으로 이루어진 (메트)아크릴레이트 공중합체,
    (b) (메트)아크릴레이트 공중합체 (a)에 대해 계산하여 50 중량% 이하의, (b) i) 유화제와 조합되는 가소제 및/또는 (b) ii) 관능기를 갖는 탄소 원자수 6 내지 18의 제약상 허용되는 탄수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 분산제, 및
    (c) 물
    을 혼합하여, 고형 (메트)아크릴레이트 공중합체가 분산된 형태로 전환되는 동안에 수성 분산액이 되는 현탁액을 제공함으로써 성분 (a), (b) 및 (c)를 포함하는 수성 분산액을 제조하여, 고형 (메트)아크릴레이트 공중합체를 분산된 형태로 전환시키는 방법에 있어서,
    (메트)아크릴레이트 공중합체를 50℃ 미만의 온도에서 분산제의 존재하에 분산된 형태로 전환시키는 것을 특징으로 하는 고형 (메트)아크릴레이트 공중합체를 분산된 형태로 전환시키는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 분산제 (b) ii)가,
    (b) ii-i) 탄소 원자수 6 내지 18의 지방 알콜,
    (b) ii-ii) 탄소 원자수 6 내지 18의 포화 또는 불포화 카르복실산의 수용성 염,
    (b) ii-iii) 탄소 원자수 6 내지 18의 비치환된 모노카르복실산,
    (b) ii-iv) 탄소 원자수 6 내지 18의 히드록시카르복실산
    으로 이루어진 군 중 1종 이상으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 성분 (b) ii-i) 내지 (b) ii)-iv)를 가소제와 조합하여 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 (b)에 관하여 가소제가 알킬 시트레이트, 글리세롤 에스테르, 알킬 프탈레이트, 알킬 세바케이트, 수크로스 에스테르, 소르비탄 에스테르, 디에틸 세바케이트, 디부틸 세바케이트, 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 디에틸프탈레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 (b)에 관하여 유화제가 지방 알킬 술페이트, 바람직하게는 나트륨 라우릴술페이트, 나트륨 세틸스테아릴술페이트, 사카로스 스테아레이트, 폴리소르베이트 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 (b) ii-i)에 관하여 지방 알콜이 헥산올, 옥탄올, 데칸올, 도데칸올, 테트라데칸올 및 헥사데칸올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 (b) ii-ii)에 관하여 수용성 염이 카프릴산, 카프린산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 팔미톨레산, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 엘레오스테아르산 및 아라키돈산으로 이루어진 군으로부터 선택된 카르복실산의 염 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 (b) ii-iii)에 관하여 비치환된 모노카르복실산이 카프로산, 카프릴산, 카프린산, 라우르산, 리놀레산, 미리스트산 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 (b) ii-iv)에 관하여 히드록시카르복실산이 디히드록시에틸글리신, 3-히드록시-4-트리메틸암모니오-부타노에이트, 시트르산, 시클로부티롤, 3-데히드로퀸산, 2,3-디히드록시-3-메틸펜탄산, 2,3-디히드록시벤조산, 2,3-디히드록시멘델산, 5-히드록시살리실산(겐티스산), 호모시트르산, 이소시트르산, 이소사카린산, 만델산, 메발론산, 모나틴, 파모산, 프레프헨산, 리시놀레산, 살리실산, 시킴산 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 (a)가 메타크릴산의 C1 내지 C4 알킬 에스테르 85-98 중량% 및 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트의 염 15 내지 2 중량%로 이루어진 (메트)아크릴레이트 공중합체인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 성분 (a) 및 (b)의 건조 혼합물을 포함하며, 50℃ 미만의 온도에서 물과 혼합할 때 적어도 (메트)아크릴레이트 공중합체를 분산된 형태로 포함하는 수성 분산액이 되는 현탁액을 제공하는 즉시 사용가능한 조성물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 방법으로부터 유래하거나 또는 제11항에 따른 즉시 사용가능한 조성물로부터 유래한 수성 분산액의, 경구 또는 피부용 제약품, 약효식품 또는 약효화장품 제제용 코팅제 또는 결합제로서의 용도.
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