CN109627458A - 一种含季铵基（甲基）丙烯酸酯共聚物水分散体的制备方法 - Google Patents

一种含季铵基（甲基）丙烯酸酯共聚物水分散体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物的水分散体的制备方法。步骤包括：在50‑100℃热水中维持搅拌，加入含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物、少量与溶剂组合的增塑剂，搅拌时间2‑24小时，以产生水分散体；然后，根据后续制剂应用选择是否需要蒸馏回收溶剂和添加其他适合药品用途的添加剂；冷却至室温后，用细筛网滤除可能存在的未分散完全固形物。本发明方法同时适用水溶性和脂溶性增塑剂，避免使用不期望添加的、有致孔作用影响药物释放的表面活性剂，使该含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物水分散体的配制更加高效、应用更加广泛。

Description

一种含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物水分散体的制备方法
技术领域
本发明属于药用辅料等功能高分子应用技术领域，具体涉及将固体含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物转化为水分散体的方法。该水分散体不含表面活性剂，对药品或保健品制剂缓控释应用无不良影响。
背景技术
含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物及水分散体被应用于药物制剂的缓控释领域，并得到各国药品法规机关的认可和各国药典的收载。
特别是公知类型药用辅料聚甲丙烯酸铵酯I(也称季铵基甲基丙烯酸酯共聚物A型、Ammonio Methacrylate Copolymer,Type A)和聚甲丙烯酸铵酯II(也称季铵基甲基丙烯酸酯共聚物B型、Ammonio Methacrylate Copolymer,Type B)，对应已上市的商品如德国赢创罗姆公司生产的：RL和RS，这些共聚物单体的配方比例也早已被各国药典和法规标准公开。
含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物的30％固含量水分散体，为乳白色低粘度混悬均匀的伪乳液，粒度通常在1μm以下，与水能以任意比例混合。已上市的商品如德国赢创罗姆公司生产的：RL 30D和RS30D两种，根据厂家资料信息，其中除含少量防腐剂(约0.25％山梨酸)和pH调节剂(约0.1％NaOH)，并不含其它增塑剂和表面活性剂。
RL 30D和RS 30D水分散体，常被用于片剂、微丸剂的缓控释包衣或掩味包衣，有时也通过和其他活性物料或辅料混合，制成缓释骨架颗粒或缓释骨架片。应用上虽比有机溶剂制成的溶液有诸多优点，如：配制简单、安全无需防爆设计、环保减排VOC、粘度低包衣效率高等，但因成膜温度偏高无法直接用于喷雾包衣，否则包衣膜容易碎裂。使用时须添加一定量(常为：聚合物10-20％重量比)的增塑剂，以降低最低成膜温度并解决成膜易碎问题。水溶性或水微溶增塑剂(如：枸橼酸烷基酯、三乙酸甘油酯、乙酰枸橼酸三乙酯、聚乙二醇等)的添加可用水溶液形式加入或直接加入，但添加水溶性增塑剂，却通常会改变药物包衣或骨架的阻滞缓释性能，会导致不期望的致孔作用加快药物的释放。脂溶性的增塑剂(如：癸二酸烷基酯、己二酸烷基酯、邻苯二甲酸烷基酯、脂肪酸甘油酯等)，虽不会导致不期望的致孔作用，但却不适合添加进这两种商品化的水分散体中，因为不借助其他分散剂(溶剂、表面活性剂)在水中脂溶性增塑剂是无法充分分散均匀的，这就限制了水分散体的应用范围。除此之外，前述两种上市销售的水分散体贮运过程中，还存在冬季冻结破乳、夏季高温凝聚破乳、启封后易染菌等缺点，且售价昂贵。
US4737357公布了含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物水分散体的制备方法，其中共聚物细粉在60-80℃的热水中进行分散。可加入分子量1000以下水溶性或微溶于水的非挥发性液体增塑剂，帮助进行分散乳化，如：聚乙二醇、枸橼酸烷基酯、脂肪酸糖醇酯、聚氧乙烯醚类表面活性剂，实际按这种方法配制RS 29％水分散体时，需要在80℃条件下搅拌较长时间(至少6小时并过夜)。但脂溶性增塑剂(如：癸二酸烷基酯、己二酸烷基酯、邻苯二甲酸烷基酯、脂肪酸甘油酯等)因为无法在水中溶解和分散并不适用于这种方法。另外，这种方法仅能适用于较低分子量商品化的RL和RS(照欧美药典测定：黏度约为4mPa·s左右)规格，却不适用于抗乙醇能力强、机械强度更好的较高分子量(也符合欧美药典标准，黏度约为7-15mPa·s)聚甲丙烯酸铵酯，尤其是较高分子量的聚甲丙烯酸铵酯II，用这个专利公布的方法几乎不能充分分散和配制。发明人还发现：较低分子量聚甲丙烯酸铵酯虽较易在热水中分散成乳液，但后续制成的缓释包衣或骨架抵抗含乙醇胃液的能力却较差，可能会造成缓释制剂影响用药安全的剂量突释；较高分子量的聚甲丙烯酸铵酯抵抗含乙醇胃液的能力较强，机械强度也更好，但却无法用这个专利公布的方法配制水分散体。
CN102665695A公开了借助分散剂将固体(甲基)丙烯酸酯共聚物转化成水分散体形式的方法，分散步骤可以在较低温度下进行，不涉及昂贵的加热用复杂设备。但文中介绍的辅助分散剂除了增塑剂外，还须添加其他表面活性剂(乳化剂)和水溶性羧酸，如十二烷基硫酸钠、吐温、甘油单硬脂酸酯、柠檬酸等。
CN106883429A公开了一种含季铵基甲基丙烯酸酯共聚物水分散体的方法及应用，利用乙醇溶解-蒸发乳化分散的方法。先将聚甲丙烯酸铵酯I或II用大量乙醇溶解，得到共聚物乙醇溶液，随后将得到的溶液流加进入含泊洛沙姆、山梨酸类、氢氧化钠和硬脂酸钠的热水中，分散乳化同步蒸发脱除乙醇，得到季铵基甲基丙烯酸酯水分散体，配制时间6-10h，所用到的大量乙醇需要蒸馏脱除，能耗高生产效率较低。
CN102665695A和CN106883429A两个专利申请均使用了水溶性的表面活性剂，但业界公知表面活性剂或水溶性增塑剂以及羧酸的加入，通常会改变含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物作为药物包衣或骨架时的阻滞缓释性能，会导致不期望的致孔作用加快药物的释放。
CN106008788A公开了一种低渗透性缓释包衣材料及其乳液聚合制备方法。该包衣材料主要由以下原料制成：甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸氯化三甲氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯、纤维素或其衍生物。制备包衣材料的具体步骤如下：(1)将单体甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸氯化三甲氨基乙酯和甲基丙烯酸丁酯于40-60℃下在含有表面活性剂的水中，用过硫酸盐为引发剂进行乳液聚合；(2)加入纤维素或其衍生物，继续于65-80℃下聚合，然后冷却至室温，即得成品。但配方中加入纤维素或其衍生物，并不适用于生产符合各国药典标准的含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物；同样，加入表面活性剂后，可能会对药品后续释放产生其他影响。
CN106432616A公开了一种含有可聚合乳化剂结构的丙烯酸树脂药用辅料及其制备方法。制备具体步骤：将以下单体：甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸氯化三甲铵基乙酯加入乳化剂预乳化后，控温70-85℃滴加乳液聚合，引发剂为偶氮二异丁眯盐酸盐，交联剂为乙酰乙酸基甲基丙烯酸乙酯，复合乳化剂为聚乙烯醇和烷基糖苷。但配方中加入较大量聚乙烯醇(相当于单体总量0.5-3.2％)和烷基糖苷(相当于单体总量0.2-3.2％)作为复合乳化剂，并不适用于生产符合各国药典标准的含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物水分散体。同样，配方中水溶性的聚乙烯醇和烷基糖苷还可能会对药品后续释放产生其他影响。
发明内容
基于上述现有技术的缺点和不足，本发明的目标是提供一种既适用水溶性又适用脂溶性增塑剂，仅添加少量溶剂，高效率生产商业化含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物水分散体的制备方法，避免使用不期望添加的、有致孔作用影响药物释放的表面活性剂。
本发明采用如下技术方案：
水分散体的总组成：
水分散体由合计达100％的水和干物质(固含量)组成。水分散体的干物质可包含至少10重量％、至少20重量％、至少30重量％、至少40重量％、至少50重量％、至少60重量％、至少70重量％、至少80重量％、至少90重量％的组分(a)和(b)，和最多90重量％、最多80重量％、最多70重量％、最多60重量％、最多40重量％、最多30重量％、最多20重量％、最多10重量％适合药品用途的添加剂(c)。组分(a)和(b)，以及可能存在的组分(c)合计为该水分散体的固含量的100％。最优选，该水分散体的干物质可以100％由组分(a)和(b)构成。
该水分散体的固含量可以为基于水分散体总重量计的5-40重量％，优选15-40重量％，更优选15-30重量％。因此，(d)组分水的含量可以为基于分散体总重量计的95-60重量％，优选85-60重量％，优选85-70重量％。
组分(a)：
组分(a)是由85-98重量％的(甲基)丙烯酸C1至C4烷基酯和15-2重量％的(甲基)丙烯酸三甲铵基乙酯盐构成的含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物。这些种类的共聚物可用于缓释包衣组合物或缓释骨架基质组合物。
组分(a)在本发明的方法中，可以是平均粒子尺寸为1-500微米的粉末状固体形式，也可以是平均粒子尺寸为0.5-5毫米的颗粒状固体形式，最终都能通过本发明的方法转化成水分散体形式；粒子尺寸较大的组分(a)，需要消耗相对更长的时间进行溶胀和分散，但却具有节省粉碎工艺并避免粉尘暴露的优势。
组分(a)优选可以是由85-98重量％的甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯和15-2重量％的甲基丙烯酸三甲铵基乙酯盐，优选甲基丙烯酸氯化三甲铵基乙酯构成的共聚物。重量百分比合计为100％。
此外，组分(a)可以是由50-70重量％甲基丙烯酸甲酯、20-40重量％丙烯酸乙酯和7-2重量％甲基丙烯酸三甲铵基乙酯盐，优选甲基丙烯酸氯化三甲铵基乙酯构成的含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物，其中重量百分比合计为100％。特别合适的共聚物包含约65重量％甲基丙烯酸甲酯、30重量％丙烯酸乙酯和5重量％甲基丙烯酸氯化三甲铵基乙酯(聚甲丙烯酸铵酯II)。
此外，组分(a)优选可以是由50-70重量％甲基丙烯酸甲酯、20-40重量％丙烯酸乙酯和7-12重量％甲基丙烯酸三甲铵基乙酯盐，优选甲基丙烯酸氯化三甲铵基乙酯构成的含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物，其中重量百分比合计为100％。特别合适的共聚物包含约65重量％甲基丙烯酸甲酯、30重量％丙烯酸乙酯和10重量％甲基丙烯酸氯化三甲铵基乙酯(聚甲丙烯酸铵酯I)。
分散剂(b)：
以基于组分(a)计算，优选8-90重量％的量的分散剂(b)的存在是将含季铵基(甲基)丙烯酸酯转化以在50-100℃，优选70-100℃，再更优选80-95℃的温度下，分散在水中。
在不存在分散剂(b)的情况下，含季铵基(甲基)丙烯酸酯在低于50℃的温度下会以被水溶胀的悬浮形式保留在水中但却不会变得被分散，因此不能充分加工成包衣剂和粘结剂。
“被分散”意味着在最初与水接触后简单悬浮在水中的原始固体含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物组分(a)变得以至少90％，优选至少99％，或多或少均匀地分布成平均粒子尺寸为50-1000纳米，优选100-500纳米的球形共聚物粒子。最优选的含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物组分(a)变成以100％或几乎100％，或多或少完全地被分散。
优选通过搅拌辅助分散过程。优选搅拌该悬浮液以辅助组分(a)和(b)和任选的其他添加剂(c)在水中的分布。可以使用简单搅拌器进行搅拌，也可以使用任何施加高剪切力的商业化分散机，如：高剪切分散机、胶体磨、砂磨机(纳米研磨机)，来加快配制和分散。搅拌时间可以为最多18小时(过夜)，最多12小时、最多8小时、最多4小时或最多2小时。通常可以在1至2小时内就已经获得包含完全被分散形式的含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物组分(a)的水分散体。
组分(a)和(b)可以以任何次序，作为干混的备用组合物或一起作为一个单一组分或相继地添加到水(d)中。
组分(b)—与溶剂组合的增塑剂：
可以在与溶剂组合的增塑剂存在下进行该方法。增塑剂含量优选为基于含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物组分(a)重量计的5-40重量％，10-30重量％。溶剂含量可以为基于含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物组分(a)重量计的3-50重量％，优选5-25重量％。
溶剂：
所述溶剂可以包含选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯的一种或多种的混合物。所述溶剂优选可以包含或由以下物质组成：乙醇和/或异丙醇。最优选地，乙醇用作溶剂。
本发明方法配制分散工艺过程中采用溶剂，能通过常压或减压蒸馏进行回收，并直接循环使用在生产工艺中以降低成本和避免环境污染。
也可以选择不除去溶剂，将最多5％，最多3％，最多2％或最多1％有机溶剂，如乙醇、丙酮或异丙醇，存留在水分散体中，用于抑菌或降低表面张力等用途；含溶剂的水分散体可以直接使用于包衣或其他制剂工艺中，最终由制剂工艺通过加热、气流、真空等模式干燥除去溶剂。
增塑剂：
增塑剂通过与共聚物的物理相互作用实现玻璃化转变温度(Tg)的降低和促进成膜。适合作为药品或保健品用途增塑剂的物质通常不易挥发，而且分子中包含一种或多种亲水基团，如羟基、酯或氨基。适合的增塑剂的实例是水溶性的枸橼酸烷基酯(也称柠檬酸烷基酯)、乙酰枸橼酸烷基酯(也称乙酰柠檬酸烷基酯)、聚乙二醇、蔗糖酯、聚山梨酯、三乙酸甘油酯，和脂溶性的癸二酸烷基酯、己二酸烷基酯、脂肪酸甘油酯、邻苯二甲酸烷基酯、C8-C20脂肪醇、C8-C20脂肪酸或它们的混合物。优选的增塑剂是枸橼酸三乙酯(TEC)、枸橼酸三丁酯(TBC)、三乙酸甘油酯(TR)、乙酰枸橼酸三乙酯(ATEC)、癸二酸二丁酯(DBS)、癸二酸二乙酯(DES)、蓖麻油。
其他添加剂(c)：
根据水分散体的应用需要，水分散体配制过程中可以添加最多15％，优选最多10％其它适合药品用途的添加剂，如抑菌剂、pH调节剂、芳香剂、矫味剂、色素或着色剂、消泡剂、防粘剂。所述添加剂(c)对于本发明是非关键的。
抑菌剂：
当配制好的水分散体需要在非无菌环境多次打开密封包装取用时，为延长水分散体的贮存时间，防止微生物污染，水分散体配制过程中和完成后常可以加入适量适合药品用途的抑菌剂。优选地，可以使用的抑菌剂通常是水溶性的。所述的抑菌剂包括山梨酸及盐、苯甲酸及盐、次氯酸钠、双氧水、臭氧等。优选山梨酸、山梨酸钠、山梨酸钾、臭氧。
pH调节剂：
当配制分散中加入酸性抑菌剂(山梨酸、苯甲酸等)时，分散完成后常考虑加入具有碱性作用的pH调节剂将pH调节成4-6以符合欧美药典相关水分散体的标准。优选地，可以使用的pH调节剂通常是水溶性的。所述的pH调节剂包括碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、乙酸盐、磷酸盐、焦磷酸盐、硼酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、氨气和氨水等用作具有碱性作用的试剂。
在本发明中适合的pH调节剂可以是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、乙酸钠、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾、焦磷酸钠、硼酸钠、硼酸钾、枸橼酸钠、枸橼酸钾、酒石酸钠、酒石酸钾、氨气、氨水或它们的混合物。优选氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠。
芳香剂：
芳香剂应用在药剂中，能改善药剂的感观气味的香料和香精称为芳香剂。在本发明中适合的芳香剂可以是任何符合药品用途或食品用途的香料和香精，如：香兰素、苹果香精、桔子香精、香蕉香精等。
矫味剂：
矫味剂一般包括甜味剂等能掩盖药物的咸、涩和苦味的添加剂，能改善药剂的感观口感。在本发明中适合的矫味剂可以是任何符合药品用途或食品用途的添加剂，包括天然和合成的甜味剂，如：甜菊苷、糖精钠、阿司帕坦等。
色素或着色剂：
与包衣剂相容的色素或着色剂特指：基于含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物(a)干重量计的20-200重量％的常用量直接加入共聚物水分散体(如通过搅拌加入)时，不造成水分散体失稳、凝聚、不均匀迹象或类似地不期望效果的那些色素或着色剂。
这些色素或着色剂自然也应该是无毒并适合药品用途的，还应符合中国、欧洲、美国FDA、日本等国适用药品或食品添加剂的法规，如各种铝色淀类色素、氧化铁类色素、遮光剂。铝色淀类色素如：日落黄(E110，FD&C Yellow 6)、靛胭脂红(E132，FD&C Blue2)、柠檬黄(E102，FD&C Yellow 5)、丽春花红4R(E125，FD&C Cochineal Red A)、喹啉黄(E104，FD&CYellow 10)、赤藓红(E127，FD&C Red 3)、偶氮玉红(E122，FD&C Carmoisine)、苋菜红(E123，FD&C Red 2)、酸性亮绿(E142，FD&C GreenS)等。氧化铁类色素如：红氧化铁、黄氧化铁、紫氧化铁、黑氧化铁、棕氧化铁等。遮光剂如：二氧化钛。
消泡剂：
消泡剂通常具有降低水分散体表面张力的作用，它们在水分散体配制分散(尤其是高速剪切时)和浓缩蒸馏过程中防止产生过多泡沫并影响工艺的进行。常使用有机硅类消泡剂，优选使用硅油(如：甲基硅油、二甲基硅油等)或乳化的硅油。消泡剂的常用量为基于含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物(a)干重量计的0-0.2重量％，根据实际情况选择性添加。
防粘剂：
防粘剂通常具有亲脂性质并通常添加到包衣用喷雾悬浮液中。它们在薄膜包衣过程中防止被包衣的片剂、颗粒或丸芯的团聚或粘联。优选使用滑石粉、硬脂酸镁或硬脂酸钙、微粉硅胶、单硬脂酸甘油酯。隔离剂的常用量为基于含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物(a)干重量计的0.5-100重量％。
配制分散工艺：
含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物可以在50-100℃，优选70-100℃，更优选80-95℃的温度下配制分散。
可以使用以下步骤进行配制分散：
反应釜内维持搅拌，转速为20-2000rpm；
将所述共聚物100-1000重量％水，加入反应釜中；
将反应釜的夹套温度优选提高到50-100℃，优选80-100℃；
加入所述的共聚物(颗粒或粉末状)，优选分多次添加以避免一次加入后溶胀严重难以搅拌；
添加含所述的一种或多种增塑剂的混合物溶解在一种或多种溶剂中，加入增塑剂量为共聚物5-40重量％，优选为10-30重量％；
将优选加入溶剂量为共聚物3-50重量％，更优选为5-25重量％；优选乙醇和/或异丙醇，更优选乙醇，加入配制釜中；
此时可以将夹套温度维持在70至100℃，优选80-95℃保温回流；
可以在1-4h期间补水，将水总量增加至到水分散体总量的60-95％；
配制在1-5h后，共聚物颗粒或粉末固形物分散≥99重量％时，认为完成分散配制。这时可选择性加入或不加入添加剂(c)混匀，需要时还可以调节水分散体的pH为4-6。随后可以将所用溶剂经常压或减压蒸馏回收套用，并维持搅拌冷却至室温后，将配制好的水分散体用细筛网滤除可能存在的未分散完全固形物，得含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物水分散体。
可选的溶剂蒸馏回收工艺：
配制分散完成后的水分散体，通过常压或减压蒸馏以及闪蒸工艺使料液浓缩以除去挥发性物质。待除去的挥发性物质可以是水、溶剂、痕量残留的未聚合的单体、有机引发剂的分解产物等，并可借此对水分散体进行脱臭以改善水分散体气味。
优选地，在常压下用高于溶剂沸点的温度进行蒸馏浓缩步骤，更优选地使用减压蒸馏的方法达成相同目的。
可选的添加剂添加和pH调节工艺：
可以进一步将水分散体，通过加入适当的pH调节剂，优选加入pH调节剂的水溶液，调节水分散体的pH为4-6。
与现有技术相比，本发明具有以下优点及有益效果：
(1)本发明的制备方法借助相对简单的加热和搅拌分散设备，就能一次性高效率地生产预加增塑剂的含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物水分散体，可以立即使用，避免了其他商品化无增塑剂水分散体用前需要另加增塑剂的配制过程；
(2)本发明的制备方法解决了季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物水分散体添加脂溶性增塑剂的难题，仅添加少量溶剂，就能显著改善增塑剂的分散并加快水分散体的配制；本发明方法还可以通过蒸馏直接回收溶剂套用，以进一步降低成本和避免环境污染；发明人还惊喜地发现，增塑剂及溶剂的搭配使用，可以显著加速水分散体的配制，且得到的水分散体分散更好，粒径更小；
(3)本发明的制备方法还解决了较高分子量(黏度：7-15mPa·s)含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物水分散体的配制难题，避免使用不期望添加的，有致孔作用影响药物释放的表面活性剂，可以直接将颗粒状的季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物配制水分散体，减少一道粉碎工艺并避免了粉尘暴露，也降低了生产成本和复杂度。
具体实施方式
为更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
同时添加水溶性增塑剂和乙醇配制较大分子量含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物水分散体的尝试：
(1)反应釜内加入576g水，搅拌350rpm，并将水浴温度设为96℃；
(2)待内温升高至90℃以上时，加入400g聚甲丙烯酸铵酯II颗粒(由65重量％的甲基丙烯酸甲酯、30％重量％的丙烯酸乙酯和5重量％的甲基丙烯酸氯化三甲铵基乙酯构成的共聚物，广州茂丰药业有限公司研制，较大分子量，粘度：15.0mPa·s)，搅拌；
(3)向反应釜内加入枸橼酸三乙酯乙醇溶液(80g枸橼酸三乙酯溶于160g乙醇中)，搅拌5min后，聚合物颗粒明显变小，并开始形成泛蓝的水分散体；
(4)搅拌至聚合物颗粒溶胀较大、料液较粘时，在1h内缓慢补加400g水；
(5)约1.5h聚合物颗粒完全分散，呈泛蓝乳液，打开回流管使用蒸馏的方式，开始回收乙醇；
(6)共回收乙醇约120g，停止蒸馏，降温至近室温过滤(100目筛网)，滤网上几乎无滤渣，得到低粘度的水分散体。
该水分散体在室温下干燥时可形成透明、有光泽和非常挠性的薄膜。
固含量：31.15％(取1g水分散体在110℃干燥6小时)；
pH：4.19；
粒度：d10:157nm，d50:266nm，d90:446nm。
对比例1
单纯加热配制较大分子量含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物水分散体的尝试：
(1)反应釜内加入466g水，搅拌350rpm，并将水浴温度设为96℃；
(2)待内温升高至90℃以上时，加入200g聚甲丙烯酸铵酯II颗粒(由65重量％的甲基丙烯酸甲酯、30％重量％的丙烯酸乙酯和5重量％的甲基丙烯酸氯化三甲基铵基乙酯构成的共聚物，广州茂丰药业有限公司研制，较大分子量，粘度：12.6mPa·s)颗粒，搅拌；
(3)随着内温逐渐升高至96℃，搅拌2-3h后，物料颗粒有轻微溶胀，但未形成水分散体；
(4)水分散体配制失败。
对比例2
仅添加水溶性增塑剂加热配制较大分子量含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物水分散体的尝试：
(1)反应釜内加入350g水，搅拌350rpm，并将水浴温度设为96℃；
(2)待内温升高至90℃以上时，加入150g聚甲丙烯酸铵酯II颗粒(由65重量％的甲基丙烯酸甲酯、30％重量％的丙烯酸乙酯和5重量％的甲基丙烯酸氯化三甲基铵基乙酯构成的共聚物，广州茂丰药业有限公司研制，较大分子量，粘度：7.0mPa·s)颗粒，搅拌；
(3)待内温升高至95℃时，逐渐加入15g枸橼酸三乙酯，搅拌；
(4)搅拌约30min，共聚物颗粒有轻微溶胀大小变化不明显，料液未变粘也未变蓝；
(5)水分散体配制失败。
对比例3
仅添加乙醇加热配制较大分子量含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物水分散体的尝试：
(1)将反应釜水浴温度设为96℃，加水700g，搅拌(300rpm)；
(2)向反应釜内加入50g无水乙醇，搅拌均匀后，向反应釜内150g聚甲丙烯酸铵酯II颗粒(由65重量％的甲基丙烯酸甲酯、30％重量％的丙烯酸乙酯和5重量％的甲基丙烯酸氯化三甲基铵基乙酯构成的共聚物，广州茂丰药业有限公司研制，较大分子量，粘度：7.0mPa·s)，无明显泛蓝；
(3)40min后，共聚物颗粒大部分溶胀分散，继续加入70g聚甲丙烯酸铵酯II颗粒；
(4)1h后，溶胀变慢，有较多颗粒未溶，继续加入50g无水乙醇；后慢慢补加80g聚甲丙烯酸铵酯II颗粒；
(5)继续搅拌1h，料液呈粘稠啫喱状，不是低粘度的均匀水分散体，颗粒大部分被充分溶胀呈啫喱状，升高水浴温度为98℃或减压蒸馏的方式，开始蒸馏乙醇；
(6)共蒸出乙醇约25ml。将料液降温后，倒出，呈啫喱状粘度较高，颗粒虽充分溶胀，但未能形成低粘度水分散体，加水稀释后呈泛蓝色乳液。
对比例4
添加乙醇加热配制较低分子量含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物水分散体的尝试：
(1)将反应釜水浴温度设为96℃，加水700g，搅拌(300rpm)；
(2)向反应釜内加入50g无水乙醇，搅拌均匀后，向反应釜内150gRS100颗粒(由65重量％的甲基丙烯酸甲酯、30％重量％的丙烯酸乙酯和5重量％的甲基丙烯酸氯化三甲基铵基乙酯构成的共聚物，德国“赢创罗姆公司”生产，较低分子量，黏度：4.0mPa·s)，无明显泛蓝；
(3)20min后，搅拌大部分溶胀分散，继续加入RS100颗粒；
(4)40min后，溶胀变慢，有较多颗粒未溶，继续加入50g无水乙醇；后慢慢补加80gRS100颗粒；
(5)继续搅拌1h，料液呈粘稠啫喱状，不是低粘度的均匀水分散体，颗粒充分溶胀。升高水浴温度为98℃或减压蒸馏的方式，开始蒸馏乙醇；
(6)共蒸出乙醇约20ml。将料液降温后，倒出，呈啫喱状，同广州茂丰药业有限公司研制的较大分子量聚甲丙烯酸铵酯II制得的水分散体(实施例3)相比：溶胀分散更为充分，加水稀释后也呈蓝色乳液。
由实施例1和对比例1～4可知，单独使用增塑剂或单纯使用溶剂配制，配制时间较长且得到的水分散体粘稠，分散较差，即使是低分子量共聚物单纯加入溶剂不加增塑剂时，配制得到的水分散体分散性依然较差。而增塑剂及溶剂搭配使用时，水分散体分布更加均匀且细腻，配制速度更快。低分子量的共聚物和较大分子量共聚物在相同条件下配制水分散体，低分子量共聚物的配制时间更短(对比例3和对比例4)。
实施例2
同时添加脂溶性增塑剂和乙醇配制较大分子量含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物水分散体的尝试：
(1)反应釜内加入500g水，搅拌350rpm，并将水浴温度设为96℃；
(2)待内温升高至90℃以上时，加入200g聚甲丙烯酸铵酯I粉末(由60重量％的甲基丙烯酸甲酯、30％重量％的丙烯酸乙酯和10重量％的甲基丙烯酸氯化三甲铵基乙酯构成的共聚物，小于14目小颗粒，广州茂丰药业有限公司研制，粘度：6.8mPa·s)，搅拌；
(3)分多次向反应釜内加入癸二酸二丁酯的乙醇溶液(20g癸二酸二丁酯溶于70g乙醇中)，加入后即开始泛蓝，聚合物颗粒明显变小，并开始形成泛蓝的水分散体；
(3)约60min后，聚合物颗粒几乎全部分散，后随着搅拌慢慢变稀；呈泛蓝乳液，打开回流管或使用减压蒸馏的方式，开始回收乙醇；
(6)共回收乙醇约50g，停止蒸馏，降温至近室温过滤(100目筛网)，滤网上几乎无滤渣，得到低粘度的水分散体。
该水分散体在室温下干燥时可形成透明、有光泽和非常挠性的薄膜。
固含量：28.96％；
pH：5.02；
粒度：d10:256nm，d50:383nm，d90:561nm。
对比例5
仅加热或添加乙醇配制较大分子量含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物水分散体的尝试：
(1)反应釜内加入840g水，搅拌350rpm，并将水浴温度设为96℃；
(2)待内温升高至90℃以上时，加入100g聚甲丙烯酸铵酯I粉末(由60重量％的甲基丙烯酸甲酯、30％重量％的丙烯酸乙酯和10重量％的甲基丙烯酸氯化三甲基铵基乙酯构成的共聚物，小于14目小颗粒，广州茂丰药业有限公司研制，较大分子量，粘度：12.32mPa·s)，搅拌；
(3)约30min后，物料溶胀明显，搅拌困难，停止搅拌5-10min后，待物料从搅拌桨上流下后继续搅拌，后随着搅拌慢慢变稀；
(4)继续加入100g聚甲丙烯酸铵酯I，继续上述步骤，约1h后继续加入100g聚甲丙烯酸铵酯I；
(5)2h后物料特别粘稠，补加50g乙醇后，稍变稀但乳液仍倾倒困难；
(6)物料在高温时流动性较好，冷却降温至近室温后，物料极其粘稠，粒度偏大。
固含量：26.96％；
pH：5.02；
粒度：d10:1.54μm，d50:4.67μm，d90:10.5μm。
实施例3
同时添加水溶性增塑剂、乙醇、山梨酸配制较大分子量含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物水分散体的尝试：
(1)反应釜内加入630g水，搅拌200rpm，并将水浴温度设为90℃；
(2)待内温升高至80℃以上时，先加入2.1g山梨酸，待混合均匀后，随后加入100g聚甲丙烯酸铵酯I颗粒(由60重量％的甲基丙烯酸甲酯、30％重量％的丙烯酸乙酯和10重量％的甲基丙烯酸氯化三甲铵基乙酯构成的共聚物，广州茂丰药业有限公司研制，较大分子量，粘度：15mPa·s)，搅拌；
(3)搅拌约5min，加入8g枸橼酸三乙酯乙醇溶液(10g枸橼酸三乙酯溶于6g乙醇中)，5min后，粘稠不易搅拌；15min后，聚合物颗粒几乎全部溶胀；
(4)继续补加剩余100g聚甲丙烯酸铵酯I颗粒和8g枸橼酸三乙酯乙醇溶液；
(5)继续搅拌约1-2h，物料全部溶胀，此时料液呈粘稠状，打开回流管或使用减压蒸馏的方式，开始回收乙醇；
(6)共回收乙醇约3g，停止蒸馏，降温至近室温过滤(100目筛网)，滤网上几乎无滤渣，得到稍高粘度的水分散体；
(7)用1N NaOH溶液调节pH至5.66。
该分散体在室温下干燥时可形成透明、有光泽和非常挠性的薄膜。
固含量：23.4％(取1g水分散体在110℃干燥6小时)
pH：5.66
粒度：d10:332nm，d50:535nm，d90:1110nm
实施例4
同时添加脂溶性增塑剂、乙醇、山梨酸配制含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物水分散体的方法：
(1)反应釜内加入840g水，搅拌100rpm，并将水浴温度设为90℃；
(2)待内温升高至80℃以上时，先加入2.8g山梨酸，待混合均匀后，随后加入100g聚甲丙烯酸铵酯II颗粒(由65重量％的甲基丙烯酸甲酯、30％重量％的丙烯酸乙酯和5重量％的甲基丙烯酸氯化三甲铵基乙酯构成的共聚物，广州茂丰药业有限公司研制，较大分子量，粘度：6.05mPa·s)，搅拌；随后即加入90g癸二酸二丁酯的乙醇溶液(80g癸二酸二丁酯溶于100g乙醇中)，料液立即变蓝，2min后，聚合物颗粒几乎全部分散，且料液呈蓝色微泛白乳液；
(4)继续补加剩余100g聚甲丙烯酸铵酯II颗粒和90g癸二酸二丁酯的乙醇溶液；
(5)继续搅拌约20min，聚合物颗粒全部溶胀，此时料液呈白色泛蓝状，打开回流管或使用减压蒸馏的方式，开始回收乙醇；
(6)待回收乙醇约120ml时，停止蒸馏，降温至近室温过滤(100目筛网)，滤网上几乎无滤渣，得到低粘度的水分散体；
(7)用1N NaOH调节pH至4.61。该分散体在室温下干燥时可形成透明、有光泽和非常挠性的薄膜。
固含量：24.2％(取1g水分散体在110℃干燥6小时)
pH：4.61
粒度：d10:237nm，d50:360nm，d90:543nm
由实施例3和实施例4得知，本发明增塑剂和溶剂的用量影响通过本发明的方法制备的水分散体的性能。当本发明增塑剂和溶剂的用量在本发明范围内时，本发明可实现对共聚物的高效分散，得到乳液分散均匀稳定。
上述实施例制备含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物水分散体的方法中，避免使用表面活性剂，使其在制剂中的应用更加方便广泛。本发明通过使用在热水中直接配制水分散体，借助增塑剂和少量添加的溶剂可实现对共聚物的高效分散，得到乳液分散均匀稳定，配制结束可根据使用情况决定是否对少量添加的溶剂进行蒸馏回收。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (10)

1.一种含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物水分散体的制备方法，通过混合组分(a)、(b)、(c)和(d)以产生含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物的水分散体：
(a)以固体粉末或颗粒形式存在的由85-98重量％的(甲基)丙烯酸C1至C4烷基酯和2-15重量％的(甲基)丙烯酸三甲铵基乙酯盐构成的含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物，
(b)基于组分(a)计算的不超过90重量％的分散剂，所述分散剂为与溶剂组合的增塑剂，所述增塑剂的量为基于组分(a)计算的5-40重量％，所述溶剂的量为基于组分(a)计算的3-50重量％，
(c)基于组分(a)计算的不超过10％的添加剂，所述添加剂为抑菌剂、pH调节剂、芳香剂、矫味剂、色素或着色剂、消泡剂、防粘剂中的至少一种，
(d)水；
其特征在于，包括如下步骤：
(1)反应釜内维持搅拌，转速为20-2000rpm；
(2)将所述共聚物100-1000重量％的水，加入反应釜中，反应釜的夹套温度为50-100℃；
(3)加入组分(a)；
(4)加入组分(b)；
(5)在1-4h期间补加水，将水总量增加至水分散体总量的60-95％；
(6)在配制1-5h后，共聚物颗粒或粉末分散≥99重量％时，可选择性加入组分(c)混匀，然后将溶剂经常压或减压蒸馏回收套用，并维持搅拌冷却至室温后，将配制好的水分散体用细筛网滤除可能存在的未分散完全固形物，得含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物水分散体。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，组分(a)为一次添加或分多次添加。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述增塑剂为水溶性的枸橼酸烷基酯、乙酰枸橼酸烷基酯、聚乙二醇、蔗糖酯、聚山梨酯、三乙酸甘油酯，和脂溶性的癸二酸烷基酯、己二酸烷基酯、脂肪酸甘油酯、邻苯二甲酸烷基酯、C8-C20脂肪醇、C8-C20脂肪酸中的至少一种。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述增塑剂为枸橼酸三乙酯、枸橼酸三丁酯、三乙酸甘油酯、乙酰枸橼酸三乙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、蓖麻油中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为甲醇、丙酮、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为乙醇、异丙醇中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述水分散体的各组分(a)、(b)、(c)和(d)的质量比为(5-40):(0.2-40):(0-4):(60-95)。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述水分散体的固形物比例为5-40％。
9.采用权利要求1～8任一项所述的制备方法制备所得的含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物水分散体。
10.根据权利要求9所述的水分散体在制备包衣剂、成膜剂、粘结剂、赋形骨架材料中的用途。
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