JPH09506606A

JPH09506606A - ２相カプセル配合物

Info

Publication number: JPH09506606A
Application number: JP7516594A
Authority: JP
Inventors: バーンウェル，ステフェン，ジョージ; ヒギンボトム，サイモン; ウェラン，イアン，ピーター; バーンズ，ステフェン，ジョン
Original assignee: コーテックスリミテッド
Priority date: 1993-12-13
Filing date: 1994-12-12
Publication date: 1997-06-30
Also published as: AU702464B2; AU1196795A; BR9408294A; ATE213406T1; US20050191347A1; WO1995016438A1; CN1137235A; SG64292A1; NZ277074A; ZA949931B; US20070202161A1; GB9325445D0; EP0734253B1; US6613353B1; ES2172576T3; DK0734253T3; DE69429928T2; EP0734253A1; PT734253E; DE69429928D1

Abstract

(57)【要約】充填組成物を両方とも固体とすることによってまたは混合しないように充填組成物を分離する物理的なバリアーを設けることによって混合することを防止された少なくとも２つの異なる充填組成物を含むカプセル配合物を提供する。本発明は、２つの異なる配合物を配合物の一方が他方に悪影響を及ぼすことなく単一のカプセル中に配合することができるという長所を有する。

Description

【発明の詳細な説明】２相カプセル配合物本発明は、カプセル配合物、特に２相カプセル配合物に関するものである。ＷＯ−Ａ−９２０６６８０号は、Ｃ₁₂−Ｃ₂₄の脂肪酸及び製薬上活性のある物質からなる親油性薬剤用の２相放出配合物を開示している。上記配合物の一部は一様に放出しないように配合されており、通常液状であるが、一部は非腸管外投与に際して一様に放出するように配合されており、通常固体である。上記配合物は、かなり有効に、親油性の製薬上活性のある物質の投与によりプロプラノロールの経口時の生物学的利用能を非常に向上する。これらの結果は公表されている［バーンウェル(Barnwell)ら、ジェーコントロールドリリース(J ．Controlled Release) 、２８巻、頁３０６〜３０９（１９９４年）］が、室温に貯蔵されても組成物の安定性にある種の問題があることが発見された。ＷＯ−Ａ−９２０６６８０号に記載された配合物等の２相配合物を含むカプセルを室温で３カ月を超える期間貯蔵すると、初期値と比較した場合インビトロの溶解性能が減退する。室温で１２カ月貯蔵した後に配合物から放出されるプロプラノロールのレベルは初期値と比較すると５０％減少していることが分かった。これに対して、迅速に放出する液相のみを含むカプセル及び一様に放出する固相のみを含むカプセルを長期間貯蔵しても溶解特性には何等変化はなかった。したがって、このような不安定な放出特性は２相配合物にのみ起こる問題であり、明らかに周囲貯蔵条件下では安定でない薬剤配合物は実際の使用が制限されるので、このような配合物の開発には重大な欠点がある。調査により、予測できなかったことであるが、配合物の２相がカプセルの貯蔵中に混合していき、相の混合によって配合物の両方の部分の放出特性が低下してしまうことにより、放出特性の低下が起こると考えられた。このような低下には、２相間の肉眼による混合及びインビトロの溶解性能の減退という特徴があった。配合物の迅速に放出する液相と一様に放出する固相との混合速度は、高い貯蔵温度、例えば３７℃では加速されるが、４℃では非常に減少した。したがって、本発明の第一の概念によると、組成物が相互に混合しないものであることを特徴とする、少なくとも２つの充填組成物を含むカプセルからなる薬剤配合物を提供するものである。このようなカプセル充填組成物は、ＷＯ−Ａ−９２０６６８０号に開示されるようなＣ₁₂−Ｃ₂₄の脂肪酸からなる組成物であってもよい。本発明は、充填組成物の一方が固体であり他方が液体である際、特に固体成分がグリセリド、例えば、ＷＯ−Ａ−９２０６６８０号の実施例１に開示されるゲルサイア（商標）(GEL UCIRE^TM)混合物からなる際には、特に有用である。このような場合には、脂肪酸は固体組成物のより低分子量の脂質を溶解しやすくなるため、脂肪酸は徐々に液体組成物と混合する。より低分子量のグリセリドが液体組成物中に可溶化していくことによって液相の迅速な放出特性は緩和される。また、固相には残存した脂肪酸及び活性材料を放出させるのを容易には減退させないより高分子量のグリセリド成分のみが残っている。修飾されたカプセルの一例としては、カプスゲルリミテッド(Capsugel Limited)で製造されたジャガイモデンプンのカピル（登録商標）(Capill^R)カプセルの使用がある。この場合、デンプンカプセルは、中央の仕切り及び２つの開口端を有するように製造されるものである。このような構造により、２つの配合物成分を分離して充填でき、カプセルの各端部は市販のジャガイモデンプンのキャップでシールされる。このようにして、固体成分から活性材料が一様に放出されるのが遅延される。薬剤放出のこのような変化は、下記実施例２に記載されているようなインビトロの溶解方法を用いて監視される。しかしながら、２つの充填組成物を分けることが望ましい理由は他にもあり、例えば、好ましくないように相互作用する様々な活性化合物または様々な賦形剤を含んであることが挙げられる。したがって、本発明は、ＷＯ−Ａ−９２０６６８０号に記載されたもの等の組成物に制限されるものではない。例えば、ＧＢ出願番号９４１７５２４．７号に開示されるもの等の組成物では、活性成分、特にタンパク質である場合には、ｐＨ調節剤（例えば、炭酸塩または重炭酸塩）の好ましくない相互作用が起こる可能性がある。したがって、本発明はこのような配合物に特に有用である。相の混合を防止する最も簡単な方法は、充填組成物を両方とも固体として充填することがあるが、いうまでもなく、このような方法はすべての場合に可能であるわけではない。したがって、充填組成物の混合を防止するためにカプセル内である種の物理的なバリアーを設けることが望ましいことが多い。しかしながら、このような方法にも問題がある。一つの問題としては、カプセル内の２つの組成物間に物理的なバリアーを設けることによってカプセルの壁が壊れこのような効果を有するバリアーが使用できないということが挙げられる。第二に、カプセル内の充填組成物間の物理的なバリアーとして用いられる材料は充填組成物自身とは相互作用しないものであることは重要である。このような問題を克服する一つの解決策としては、カプセルと同じ材料のバリアーを設けることである。このようなことは２つのコンパートメントを有するカプセルを製造することによって達成され、硬質ゼラチンカプセル及びデンプンカプセルで特に効果的である。場合によっては、カプセルの殻と同じ材料からバリアーを製造することが不可能な場合がある。例えば、２つのコンパートメントを有するカプセル製造することが難しいおよびカプセル内の中央のバリアーが入るカプセル壁が弱い等、様々な理由がある。さらに、軟質ゼラチンカプセルの場合では、カプセル壁がカプセル内の中央のバリアーを支持するための十分な強度がない。このような場合には、バリアーは製造後にカプセル内に挿入されなければならず、バリアーの挿入は一般的にはカプセルを充填しながら行われる。このような方法は、カプセルの製造コストが低いという利点はあるものの、充填組成物の分離及びこれらの混合の防止の問題が残っている。バリアーの材料の選択は重要であり、様々な因子を考慮に入れなければならない。例えば、疎水性の充填組成物を用いる際には、充填組成物間のバリアーとして親水性の材料を使用することが望ましい。これに対して、充填組成物が親水性である際には、疎水性の材料がより好ましい。また、バリアーとして使用される材料は貯蔵温度付近では固体であるような融点を有するものであることが非常に望ましい。したがって、融点は、少なくとも２５℃（室温）より高くなければならないが、材料が約３７℃（体温）に達するまでは融解し始めないことが非常に好ましい。このような材料から形成されるバリアーは、バリアーの材料が融点を超える温度では融解した状態でカプセル内に容易に充填でき、冷却して固体のバリアーを形成できるため、容易に形成できるという利点を有する。このようなバリアーの材料は、２組成物間に効果的なバリアーを形成できるように、第一の充填組成物をカプセル中に入れた後であって第二の充填組成物を加える前にカプセルに添加される。カプセルが２つを超える充填組成物を含む必要がある際には、バリアー材料の層を、異なる充填組成物の添加の間にカプセルに加えることができる。さらに、バリアー材料は、薬剤配合物中に含まれるので、当然、生理学的に適合するものでなければならない。カプセル内のバリアー材料として特に使用できることが分かっている材料は、３７℃を超える転移温度（融点）を有するグリセリド類である。好ましいグリセリド類としては、ジー及びトリーグリセリド類が挙げられ、これらとしては、ガッテフォッセ(Gatteｆosse)より市販されている水素化脂肪酸エステルである、多くの種々のゲルサイア(GELUCIRE)化合物等がある。（ゲルサイア(GELUCIRE)という言葉は商標である。）使用できるグリセリドの他の商標としては、ラブラフィル(LABRAFIL)及びプレシロール(PRECIR0L)が挙げられる。４０℃から７０℃までの転移温度を有するゲルサイア(GELUCIRE)化合物や他の使用できる化合物が好ましい。上記ゲルサイア(GELUCIRE)化合物の具体的な例、及びその等価物としては以下のものが挙げられる：ゲルサイア(GELUCIRE) ４４／１４ゲルサイア(GELUCIRE) ５０／０２ゲルサイア(GELUCIRE) ５０／１３ゲルサイア(GELUCIRE) ５４／０２（プレシロール(PRECIR0L)としても市販されている）ゲルサイア(GELUCIRE) ６２／０５およびゲルサイア(GELUCIRE) ６４／０２（プレシロール(PRECIR0L)ＷＬ２１５５としても市販されている）［ゲルサイア(GELUCIRE)の名前の番号が付されている部分における最初の２つのアラビア数字は液相/固相の転移温度を摂氏度で表わし、２番目の２つのアラビア数字は親水性部/親油性部のバランス(hydrophile/lipophile balance)（ＨＬＢ）の値を表わす。］ゲルサイア(GELUCIRE) ４４／１４は、高いＨＬＢ値を有するため、比較的親水性である。このことは、両方の充填組成物と不混和性であるため、ＷＯ−Ａ− ９２０６６８０号に記載されているもの等の親油性の充填組成物を含むカプセル内のバリアーとして特に有用であることを意味する。他の化合物は、すべてが比較的親油性であるため、親水性の充填物を含むカプセル内で使用するのがより好ましい。親水性相バリアーをさらに使用することによって、ＷＯ−Ａ−９２０６６８０号に記載されている親油性のデリバリーシステムによる共投与(co-administrati on)用の親水性薬剤の配合が可能になるであろう。このような用途の一例としては、ＷＯ−Ａ−９２０６６８０号に記載される親油性のデリバリーシステムにおけるＷＯ−Ａ−９３２５１９２号に記載されているような非膜損傷胆汁酸(non-m embrane damaging bile acid)（親水性材料）および親水性薬剤の配合及びデリバリーがある。このような形態の利点としては、高い肝臓の第一の通過による代謝(hepatic first-pass metabolism)及び腸肝リサイクルを受ける薬剤（例えば、ハロペリドール、クロルプロマジン及びモルヒネ）用の改善されたデリバリーに関してまたは非膜損傷胆汁酸(non-membrane damaging bile acid)が高い第一の通過による代謝(first-pass metabolism)を受けＷＯ−Ａ−９２０６６８０号に記載されたのと同様にして配合された薬剤の毒性効果を減少することができる際にある。これに対して、親油性のバリアーを用いて親水性の相を分離する際には、一緒に投与される(co-administer)親油性薬剤のレザバーとして作用する。混合を、Ｃ₁₂からＣ₂₄の脂肪酸を含むＷＯ−Ａ−９２０６６８０号に記載された２相の迅速に放出する及び一様に放出する配合物の際に防止する他の方法としては、迅速に放出する相は一般的な貯蔵温度、例えば、３０℃未満では固体を保つようにすることがある。これは、カプセルに充填する前に、例えばゲルサイア３３／０１等の、３０ ℃を超える融点を有する疎水性のゲルサイア（登録）(GELUCIRE^R)を溶融した迅速に放出する成分と混合することによってなされるが、この際、迅速に放出する相は冷却すると固化し、これにより内在する固体の一様に放出する配合物成分と混合できなくなる。上記配合方法の一例は下記実施例３に記載されている。硬質ゼラチンカプセルを用いることが好ましいが、この場合、液状の充填組成物はＷＯ−Ａ−９１０２５２０号に記載されているもの等のゼラチンの軟化剤を含んでいてもよい。適当なゼラチンの軟化剤は、このような物質をゼラチン壁を形成する混合物中に添加する軟質ゼラチンカプセルの製造分野を参照することによって挙げられる。特に好ましいゼラチンの軟化剤としては、グリセロール、プロピレングリコール、グリセロールモノオレエート及びソルビトールが挙げられる。カプセルが、製薬上活性のある化合物が胃を通過してもより良好に残っているように腸で溶解するように被覆されて(enteric coated)いてもまたは他の方法で保護されていてもよい。簡便な腸で溶解するように保護する方法(enteric prote ction method)であればいずれも使用できる。配合物を含むカプセルを、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(hydroxypropyl methylcellulose pht halate)等の腸で溶解するような塗料(enteric coat)を用いてまたはファルマーヴィンシエー／エス(Pharma-Vinci A/S)（デンマーク）の一般的な被覆工程によって被覆してもよい。本発明の配合物はいずれの適当な方法によって調製されてもよいが、固体のバリアー材料を用いる際には、適当なカプセル中に第一の充填組成物、バリアー材料及び第二の充填組成物を順次充填していくことからなる。したがって、本発明のさらなる概念によると、適当なカプセル中に第一の充填組成物、バリアー材料及び第二の充填組成物を順次充填していくことからなる、バリアー材料によって分離された少なくとも２つの充填組成物を含むカプセルの調製方法を提供するものである。好ましいバリアー材料は上記したのと同様である。カプセルはいずれかの適当な材料からなり、例えば、硬質ゼラチンカプセル、軟質ゼラチンカプセル及びデンプンカプセル等が挙げられるが、ゼラチンカプセルが好ましく、特に硬質ゼラチンカプセルが好ましい。本発明を以下の実施例を参照しながらさらに説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。実施例１−相バリアーを含む２相プロプラノロール配合物以下の実施例は、ＷＯ９２／０６６８０号に記載されたのと同様の迅速に放出する及び一様に放出する２相のプロプラノロール配合物である。具体的には、これらの材料を加熱により溶融することによって、液体の充填に関する従来の混合およびポンピング(pomping)技術を使用することができる。Ａ．一様に放出する相オレイン酸、ゲルサイア５０／０２及びクレモフォー(Cremophor)を、透明な溶液が得られるまで、５０℃〜５５℃に加熱した。プロプラノロール基剤が十分溶解するまで５０℃の混合温度を維持し続けながら、プロプラノロール基剤を攪拌下で添加した。最後に、アエロジル(Aerosil)を攪拌しながら添加した。全量２７２ｍｇの配合物を加熱しながらサイズ０(size 0)の硬質ゼラチンカプセル中に充填した後、冷却により固化させた。Ｂ．相バリアーゲルサイア４４／１４を４５℃〜５５℃で完全に溶融するまで加熱し、１５０ｍｇを、予めサイズ０(size 0)の硬質ゼラチンカプセル中に充填された一様に放出する相に満たした(fill over)後、冷却により固化させた。Ｃ．迅速に放出する相オレイン酸を攪拌しながら４５℃〜５５℃で加熱した。プロプラノロール基剤を加え、攪拌しながら溶解した後、冷却した。次に、全量１５０ｍｇの液状の迅速に放出する配合物を、相バリアーに満たした。このようにして得られたカプセルは、一様に放出する固相、固相分離バリアー及び迅速に放出する液相を含んでいた。さらに、このカプセルをゼラチン帯締め(gelatin banding)によってシールした。ゼラチン帯締め後は、カプセルをＷＯ９２／０６６８０号に記載されているのと同様にして腸で溶解するように被覆する(enteric-coat)してもよい。実施例２−相バリアーシステムを用いたおよび用いない場合の溶解研究実験用配合物の分散挙動を評価するために、テスト方法を、錠剤及びカプセル用のユーエスピーエックスエックスアイアイ（ＵＳＰＸＸＩＩ）溶解テストに基づいて考案した。このテストの目的は、サンプルを腸内と同じ環境にさらすことであった。テストサンプルの十分な全放出時間として５時間分散させることにした。これは、リンパの吸収が主に小腸で起きていると考えた際の時間を基礎とした。ユーエスピーエックスエックスアイアイ（ＵＳＰＸＸＩＩ）によって記載されてる溶解装置（装置２）は、０．２％コール酸ナトリウム及び０．１％デオキシコール酸ナトリウムを含み、３７℃で平衡化されたｐＨ６．８のセーレンセンのリン酸緩衝液を用いて使用された。それぞれの溶解槽に加えられた緩衝液の全容積は９００ｍｌであり、櫂の回転速度は７０ｒｐｍであった。櫂の高さは、羽根の一番上の端が液体の表面を同じレベルになるように調節した。テストサンプルを溶解媒質の中に落とし、櫂を回転し始めた。テストサンプルをテストの間中液体の表面で自由に浮かせた。各時間で、５ｍｌの溶解媒質のアリコートを抜き、５ｍｌの新しい緩衝液を代わりに入れた。各サンプル５ｍｌを最初に１．２μＭの粗いフィルターで濾過し、次に１．２μＭの細かいフィルターで濾過した。さらに、濾液の吸光度を紫外分光光度計を用いて２９０ｎｍのＵＶを用いて２９０ｎｍで測定した。上記溶解媒質中のプロプラノロール濃度は、プロプラノロールに関して予め測定した検量線のデータを用いて算出した。Ａ＝相バリアーを用いた場合の実施例１Ｂ＝相バリアーを用いない場合の実施例１表１及び２に示された結果より、一様に放出する固相と液相との間のバリアーの存在によって、特に一様に放出する相からの、プロプラノロールの放出量がかなり改善されることは明らかである。バリアーの効果は、カプセルの貯蔵時間の長さに伴って向上する。実施例３−迅速に放出する固相を用いた２相プロプラノロール配合物本実施例は、相の混合が迅速に放出する固相を有することによって防止されること以外は、ＷＯ−Ａ−９２０６６８０号に記載された配合物を基礎とした迅速に放出する及び一様に放出する２相配合物の実施例である。この迅速に放出する相は、ゲルサイア（登録）(Ge1ucire^R)３３／０１を用いて、固体として配合される。この際、ゲルサイア（登録）(Gelucire^R)３３／０１は、３０℃を超えて加熱されると溶融するため、（ｉ）公知の混合及びポンピング(pomping)技術を使用してカプセルの充填を行うことができ、さらに（ｉｉ）常温で迅速な放出を行うことが可能である。修飾された迅速に放出する相を、オレイン酸を攪拌しながら４５〜５５℃に加熱することによって製造した。プロプラノロール基剤及びゲルサイア（登録）(G e1ucire^R)３３／０１を完全に溶解するまで攪拌しながら加えた。溶融した迅速に放出する相を、実施例１に記載された一様に放出する固相をすでに含んでいるカプセル中に充填するまで、３７℃を超えて維持した。全量３００ｍｇのゲルサイア（登録）(Gelucire^R)３３／０１を含む修飾された一様に放出する相を加熱しながらサイズ０(size ０)の硬質ゼラチンカプセル中に充填した後、冷却により固化させた。次に、これらのカプセルをゼラチン帯締め(gelatin banding)によってシールした。ゼラチン帯締め後、カプセルを、ＷＯ−Ａ−９２０６６８０号及びバーンズ(Burns)ら、インターナショナルジャーナルオブファーマシューティクス(International Journal of Pharmaceutics)１１０巻、頁２９１〜２９６（１９９４年）に記載されているのと同様にして腸で溶解するように被覆してもよい。実施例４−迅速に放出する固相システムを用いた溶解研究実施例２に記載されたのと同様の溶解方法を用いて、実施例３に記載された迅速に放出する及び一様に放出する２相調製物を含むカプセルを評価した。表３の結果より、２５℃では、２相配合物の溶解特性は少なくとも１２カ月維持されることが示される。また、表４より、ゲルサイア（登録）(Gelucire^R)３３／０１を含む修飾された迅速に放出する相の融点に近い、３０℃では、初期の放出速度がやや減少することが示される。しかしながら、配合物の全体的な２相の放出特性は維持されている。

【手続補正書】特許法第１８４条の７第１項【提出日】１９９５年６月２日【補正内容】請求の範囲１．充填組成物が相互に混合することを防止されたものであることを特徴とする、少なくとも２つの充填組成物を含む単一のコンパートメントを有するカプセルからなる薬剤配合物。２．充填組成物は両方とも固体である、請求の範囲第１項に記載の薬剤配合物。３．２つの充填組成物がカプセルの材料とは異なる材料からなるさらなる充填組成物からなる物理的なバリアーによって分離される、請求の範囲第１項に記載の薬剤配合物。４．該バリアーが２５℃より高い融点を有する材料からなる、請求の範囲第３項に記載の配合物。５．該バリアーが３７℃より高い融点を有する材料からなる、請求の範囲第４項に記載の配合物。６．該充填組成物が疎水性でありかつ該バリアーが親水性材料からなる、請求の範囲第３から５項のいずれかに記載の配合物。７．該充填組成物が親水性でありかつ該バリアーが疎水性材料からなる、請求の範囲第３から５項のいずれかに記載の配合物。８．該バリアーがグリセリド、例えば、ジ−若しくはトリ−グリセリド、またはグリセリドの混合物からなる、請求の範囲第３から７項のいずれかに記載の薬剤配合物。９．バリアー材料が、以下の商標のいずれか一つで市販されている、水素化脂肪酸エステルまたはエステルの混合物からなる、請求の範囲第８項に記載の組成物：ゲルサイア４４／１４ゲルサイア５０／１３ゲルサイア５０／０２ゲルサイア５４／０２（プレシロールとしても市販されている）ゲルサイア６２／０５およびゲルサイア６４／０２（プレシロールＷＬ２１５５としても市販されている）。１０．非腸管外投与の際一様に放出しないように配合された、Ｃ₁₂−Ｃ₂₄の脂肪酸及び製薬上活性のある物質からなる第一の充填組成物；および非腸管外投与の際活性物質が一様に放出するように配合された、Ｃ₁₂−Ｃ₂₄の脂肪酸及び製薬上活性のある物質からなる第二の充填組成物からなる請求の範囲第３から９項のいずれかに記載の配合物。１１．該第一及び第二の充填組成物が疎水性でありかつ該バリアーがゲルサイア４４／１４の商標で市販されている水素化脂肪酸エステルの混合物から形成される、請求の範囲第１０項に記載の配合物。１２．生物学的に活性のある材料及び胆汁酸塩からなる第一の充填組成物および腸のｐＨを７．５から９までのpH値に調節するために用いられる薬剤からなる第二の充填組成物からなる、請求の範囲第1から５項のいずれかまたは請求の範囲第７から９項のいずれかに記載の配合物。１３．該生物学的に活性のある材料がインスリン、カルシトニン、成長ホルモン、インターフェロン、インターロイキンまたはこれらのいずれかの活性のある断片等のタンパク質である、請求の範囲第１２項に記載の配合物。１４．緩衝剤が炭酸および／または重炭酸イオンからなる、請求の範囲第１２または１３項に記載の配合物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＬＲ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ウェラン，イアン，ピーターイギリス国，カンブリア，カーリスル，タルキン，タウンフットコッテージ（番地なし) (72)発明者バーンズ，ステフェン，ジョンイギリス国，ニューキャッスル−アンダー −ライムエスティ５７エスジー，ウォーターヘイズヴィレッジ，ウィンベリードライブ 51

Claims

【特許請求の範囲】１．充填組成物が相互に混合することを防止されたものであることを特徴とする、少なくとも２つの充填組成物を含むカプセルからなる薬剤配合物。２．充填組成物は両方とも固体である、請求の範囲第１項に記載の薬剤配合物。３．２つの充填組成物が物理的なバリアーによって分離される、請求の範囲第１項に記載の薬剤配合物。４．該バリアーがカプセルと同様の材料からなる、請求の範囲第３項に記載の配合物。５．該バリアーが２５℃より高い融点を有する材料からなる、請求の範囲第３項に記載の配合物。６．該バリアーが３７℃より高い融点を有する材料からなる、請求の範囲第５項に記載の配合物。７．該充填組成物が疎水性でありかつ該バリアーが親水性材料からなる、請求の範囲第３から６項のいずれかに記載の配合物。８．該充填組成物が親水性でありかつ該バリアーが疎水性材料からなる、請求の範囲第３から６項のいずれかに記載の配合物。９．該バリアーがグリセリド、例えば、ジ−若しくはトリ−グリセリド、またはグリセリドの混合物からなる、請求の範囲第３から８項のいずれかに記載の薬剤配合物。１０．バリアー材料が、以下の商標のいずれか一つで市販されている、水素化脂肪酸エステルまたはエステルの混合物からなる、請求の範囲第９項に記載の組成物：ゲルサイア４４／１４ゲルサイア５０／１３ゲルサイア５０／０２ゲルサイア５４／０２（プレシロールとしても市販されている）ゲルサイア６２／０５およびゲルサイア６４／０２（プレシロールＷＬ２１５５としても市販されている）。１１．非腸管外投与の際一様に放出しないように配合された、Ｃ₁₂−Ｃ₂₄の脂肪酸及び製薬上活性のある物質からなる第一の充填組成物；および非腸管外投与の際活性物質が一様に放出するように配合された、Ｃ₁₂−Ｃ₂₄の脂肪酸及び製薬上活性のある物質からなる第二の充填組成物からなる請求の範囲第３から１０項のいずれかに記載の配合物。１２．該第一及び第二の充填組成物が疎水性でありかつ該バリアーがゲルサイア４４／１４の商標で市販されている水素化脂肪酸エステルの混合物から形成される、請求の範囲第１１項に記載の配合物。１３．生物学的に活性のある材料及び胆汁酸塩からなる第一の充填組成物および腸のｐＨを７．５から９までのｐＨ値に調節するために用いられる薬剤からなる第二の充填組成物からなる、請求の範囲第１から６項のいずれかまたは請求の範囲第８から１０項のいずれかに記載の配合物。１４．該生物学的に活性のある材料がインスリン、カルシトニン、成長ホルモン、インターフェロン、インターロイキンまたはこれらのいずれかの活性のある断片等のタンパク質である、請求の範囲第１３項に記載の配合物。１５．緩衝剤が炭酸および／または重炭酸イオンからなる、請求の範囲第１３または１４項に記載の配合物。