JPH09506606A - 2相カプセル配合物 - Google Patents
2相カプセル配合物Info
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- JPH09506606A JPH09506606A JP7516594A JP51659495A JPH09506606A JP H09506606 A JPH09506606 A JP H09506606A JP 7516594 A JP7516594 A JP 7516594A JP 51659495 A JP51659495 A JP 51659495A JP H09506606 A JPH09506606 A JP H09506606A
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Abstract
(57)【要約】
充填組成物を両方とも固体とすることによってまたは混合しないように充填組成物を分離する物理的なバリアーを設けることによって混合することを防止された少なくとも2つの異なる充填組成物を含むカプセル配合物を提供する。本発明は、2つの異なる配合物を配合物の一方が他方に悪影響を及ぼすことなく単一のカプセル中に配合することができるという長所を有する。
Description
【発明の詳細な説明】
2相カプセル配合物
本発明は、カプセル配合物、特に2相カプセル配合物に関するものである。
WO−A−9206680号は、C12−C24の脂肪酸及び製薬上活性のある物
質からなる親油性薬剤用の2相放出配合物を開示している。上記配合物の一部は
一様に放出しないように配合されており、通常液状であるが、一部は非腸管外投
与に際して一様に放出するように配合されており、通常固体である。
上記配合物は、かなり有効に、親油性の製薬上活性のある物質の投与によりプ
ロプラノロールの経口時の生物学的利用能を非常に向上する。これらの結果は公
表されている[バーンウェル(Barnwell)ら、ジェーコントロールド リリース(J
.Controlled Release) 、28巻、頁306〜309(1994年)]が、室温
に貯蔵されても組成物の安定性にある種の問題があることが発見された。
WO−A−9206680号に記載された配合物等の2相配合物を含むカプセ
ルを室温で3カ月を超える期間貯蔵すると、初期値と比較した場合インビトロの
溶解性能が減退する。室温で12カ月貯蔵した後に配合物から放出されるプロプ
ラノロールのレベルは初期値と比較すると50%減少していることが分かった。
これに対して、迅速に放出する液相のみを含むカプセル及び一様に放出する固相
のみを含むカプセルを長期間貯蔵しても溶解特性には何等変化はなかった。した
がって、このような不安定な放出特性は2相配合物にのみ起こる問題であり、明
らかに周囲貯蔵条件下では安定でない薬剤配合物は実際の使用が制限されるので
、
このような配合物の開発には重大な欠点がある。
調査により、予測できなかったことであるが、配合物の2相がカプセルの貯蔵
中に混合していき、相の混合によって配合物の両方の部分の放出特性が低下して
しまうことにより、放出特性の低下が起こると考えられた。このような低下には
、2相間の肉眼による混合及びインビトロの溶解性能の減退という特徴があった
。配合物の迅速に放出する液相と一様に放出する固相との混合速度は、高い貯蔵
温度、例えば37℃では加速されるが、4℃では非常に減少した。
したがって、本発明の第一の概念によると、組成物が相互に混合しないもので
あることを特徴とする、少なくとも2つの充填組成物を含むカプセルからなる薬
剤配合物を提供するものである。
このようなカプセル充填組成物は、WO−A−9206680号に開示される
ようなC12−C24の脂肪酸からなる組成物であってもよい。本発明は、充填組成
物の一方が固体であり他方が液体である際、特に固体成分がグリセリド、例えば
、WO−A−9206680号の実施例1に開示されるゲルサイア(商標)(GEL
UCIRETM)混合物からなる際には、特に有用である。このような場合には、脂肪酸
は固体組成物のより低分子量の脂質を溶解しやすくなるため、脂肪酸は徐々に液
体組成物と混合する。より低分子量のグリセリドが液体組成物中に可溶化してい
くことによって液相の迅速な放出特性は緩和される。また、固相には残存した脂
肪酸及び活性材料を放出させるのを容易には減退させないより高分子量のグリセ
リド成分のみが残っている。修飾されたカプセルの一例としては、カプスゲル
リミテッド(Capsugel Limited)で製造されたジャガイモデンプンのカピル(登録
商標)(CapillR)カプセルの使用がある。この場合、デンプンカプセルは、中央
の仕切り及び2つの開口端を有するように製造されるものである。このような構
造により、2つの配合物
成分を分離して充填でき、カプセルの各端部は市販のジャガイモデンプンのキャ
ップでシールされる。このようにして、固体成分から活性材料が一様に放出され
るのが遅延される。薬剤放出のこのような変化は、下記実施例2に記載されてい
るようなインビトロの溶解方法を用いて監視される。
しかしながら、2つの充填組成物を分けることが望ましい理由は他にもあり、
例えば、好ましくないように相互作用する様々な活性化合物または様々な賦形剤
を含んであることが挙げられる。したがって、本発明は、WO−A−92066
80号に記載されたもの等の組成物に制限されるものではない。
例えば、GB出願番号9417524.7号に開示されるもの等の組成物では
、活性成分、特にタンパク質である場合には、pH調節剤(例えば、炭酸塩また
は重炭酸塩)の好ましくない相互作用が起こる可能性がある。したがって、本発
明はこのような配合物に特に有用である。
相の混合を防止する最も簡単な方法は、充填組成物を両方とも固体として充填
することがあるが、いうまでもなく、このような方法はすべての場合に可能であ
るわけではない。したがって、充填組成物の混合を防止するためにカプセル内で
ある種の物理的なバリアーを設けることが望ましいことが多い。
しかしながら、このような方法にも問題がある。一つの問題としては、カプセ
ル内の2つの組成物間に物理的なバリアーを設けることによってカプセルの壁が
壊れこのような効果を有するバリアーが使用できないということが挙げられる。
第二に、カプセル内の充填組成物間の物理的なバリアーとして用いられる材料
は充填組成物自身とは相互作用しないものであることは重要である。このような
問題を克服する一つの解決策としては、カプセルと同
じ材料のバリアーを設けることである。このようなことは2つのコンパートメン
トを有するカプセルを製造することによって達成され、硬質ゼラチンカプセル及
びデンプンカプセルで特に効果的である。
場合によっては、カプセルの殻と同じ材料からバリアーを製造することが不可
能な場合がある。例えば、2つのコンパートメントを有するカプセル製造するこ
とが難しいおよびカプセル内の中央のバリアーが入るカプセル壁が弱い等、様々
な理由がある。さらに、軟質ゼラチンカプセルの場合では、カプセル壁がカプセ
ル内の中央のバリアーを支持するための十分な強度がない。
このような場合には、バリアーは製造後にカプセル内に挿入されなければなら
ず、バリアーの挿入は一般的にはカプセルを充填しながら行われる。このような
方法は、カプセルの製造コストが低いという利点はあるものの、充填組成物の分
離及びこれらの混合の防止の問題が残っている。
バリアーの材料の選択は重要であり、様々な因子を考慮に入れなければならな
い。例えば、疎水性の充填組成物を用いる際には、充填組成物間のバリアーとし
て親水性の材料を使用することが望ましい。これに対して、充填組成物が親水性
である際には、疎水性の材料がより好ましい。
また、バリアーとして使用される材料は貯蔵温度付近では固体であるような融
点を有するものであることが非常に望ましい。したがって、融点は、少なくとも
25℃(室温)より高くなければならないが、材料が約37℃(体温)に達する
までは融解し始めないことが非常に好ましい。
このような材料から形成されるバリアーは、バリアーの材料が融点を超える温
度では融解した状態でカプセル内に容易に充填でき、冷却して固体のバリアーを
形成できるため、容易に形成できるという利点を有する。このようなバリアーの
材料は、2組成物間に効果的なバリアーを形
成できるように、第一の充填組成物をカプセル中に入れた後であって第二の充填
組成物を加える前にカプセルに添加される。
カプセルが2つを超える充填組成物を含む必要がある際には、バリアー材料の
層を、異なる充填組成物の添加の間にカプセルに加えることができる。
さらに、バリアー材料は、薬剤配合物中に含まれるので、当然、生理学的に適
合するものでなければならない。
カプセル内のバリアー材料として特に使用できることが分かっている材料は、
37℃を超える転移温度(融点)を有するグリセリド類である。好ましいグリセ
リド類としては、ジー及びトリーグリセリド類が挙げられ、これらとしては、ガ
ッテフォッセ(Gattefosse)より市販されている水素化脂肪酸エステルである、
多くの種々のゲルサイア(GELUCIRE)化合物等がある。(ゲルサイア(GELUCIRE)と
いう言葉は商標である。)使用できるグリセリドの他の商標としては、ラブラフ
ィル(LABRAFIL)及びプレシロール(PRECIR0L)が挙げられる。40℃から70℃ま
での転移温度を有するゲルサイア(GELUCIRE)化合物や他の使用できる化合物が好
ましい。上記ゲルサイア(GELUCIRE)化合物の具体的な例、及びその等価物として
は以下のものが挙げられる:
ゲルサイア(GELUCIRE) 44/14
ゲルサイア(GELUCIRE) 50/02
ゲルサイア(GELUCIRE) 50/13
ゲルサイア(GELUCIRE) 54/02
(プレシロール(PRECIR0L)としても市販されている)
ゲルサイア(GELUCIRE) 62/05 および
ゲルサイア(GELUCIRE) 64/02
(プレシロール(PRECIR0L)WL2155としても市販されている)
[ゲルサイア(GELUCIRE)の名前の番号が付されている部分における最初の2つ
のアラビア数字は液相/固相の転移温度を摂氏度で表わし、2番目の2つのアラ
ビア数字は親水性部/親油性部のバランス(hydrophile/lipophile balance)(H
LB)の値を表わす。]
ゲルサイア(GELUCIRE) 44/14は、高いHLB値を有するため、比較的親
水性である。このことは、両方の充填組成物と不混和性であるため、WO−A−
9206680号に記載されているもの等の親油性の充填組成物を含むカプセル
内のバリアーとして特に有用であることを意味する。
他の化合物は、すべてが比較的親油性であるため、親水性の充填物を含むカプ
セル内で使用するのがより好ましい。
親水性相バリアーをさらに使用することによって、WO−A−9206680
号に記載されている親油性のデリバリーシステムによる共投与(co-administrati
on)用の親水性薬剤の配合が可能になるであろう。このような用途の一例として
は、WO−A−9206680号に記載される親油性のデリバリーシステムにお
けるWO−A−9325192号に記載されているような非膜損傷胆汁酸(non-m
embrane damaging bile acid)(親水性材料)および親水性薬剤の配合及びデリ
バリーがある。このような形態の利点としては、高い肝臓の第一の通過による代
謝(hepatic first-pass metabolism)及び腸肝リサイクルを受ける薬剤(例えば
、ハロペリドール、クロルプロマジン及びモルヒネ)用の改善されたデリバリー
に関してまたは非膜損傷胆汁酸(non-membrane damaging bile acid)が高い第一
の通過による代謝(first-pass metabolism)を受けWO−A−9206680号
に記載されたのと同様にして配合された薬剤の毒性効果を減少することができる
際にある。
これに対して、親油性のバリアーを用いて親水性の相を分離する際に
は、一緒に投与される(co-administer)親油性薬剤のレザバーとして作用する。
混合を、C12からC24の脂肪酸を含むWO−A−9206680号に記載され
た2相の迅速に放出する及び一様に放出する配合物の際に防止する他の方法とし
ては、迅速に放出する相は一般的な貯蔵温度、例えば、30℃未満では固体を保
つようにすることがある。
これは、カプセルに充填する前に、例えばゲルサイア 33/01等の、30
℃を超える融点を有する疎水性のゲルサイア(登録)(GELUCIRER)を溶融した迅
速に放出する成分と混合することによってなされるが、この際、迅速に放出する
相は冷却すると固化し、これにより内在する固体の一様に放出する配合物成分と
混合できなくなる。上記配合方法の一例は下記実施例3に記載されている。
硬質ゼラチンカプセルを用いることが好ましいが、この場合、液状の充填組成
物はWO−A−9102520号に記載されているもの等のゼラチンの軟化剤を
含んでいてもよい。適当なゼラチンの軟化剤は、このような物質をゼラチン壁を
形成する混合物中に添加する軟質ゼラチンカプセルの製造分野を参照することに
よって挙げられる。特に好ましいゼラチンの軟化剤としては、グリセロール、プ
ロピレングリコール、グリセロールモノオレエート及びソルビトールが挙げられ
る。
カプセルが、製薬上活性のある化合物が胃を通過してもより良好に残っている
ように腸で溶解するように被覆されて(enteric coated)いてもまたは他の方法で
保護されていてもよい。簡便な腸で溶解するように保護する方法(enteric prote
ction method)であればいずれも使用できる。配合物を含むカプセルを、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースフタレート(hydroxypropyl methylcellulose pht
halate)等の腸で溶解するような塗料(enteric coat)を用いてまたはファルマー
ヴィンシ エー/エ
ス(Pharma-Vinci A/S)(デンマーク)の一般的な被覆工程によって被覆してもよ
い。
本発明の配合物はいずれの適当な方法によって調製されてもよいが、固体のバ
リアー材料を用いる際には、適当なカプセル中に第一の充填組成物、バリアー材
料及び第二の充填組成物を順次充填していくことからなる。
したがって、本発明のさらなる概念によると、適当なカプセル中に第一の充填
組成物、バリアー材料及び第二の充填組成物を順次充填していくことからなる、
バリアー材料によって分離された少なくとも2つの充填組成物を含むカプセルの
調製方法を提供するものである。
好ましいバリアー材料は上記したのと同様である。
カプセルはいずれかの適当な材料からなり、例えば、硬質ゼラチンカプセル、
軟質ゼラチンカプセル及びデンプンカプセル等が挙げられるが、ゼラチンカプセ
ルが好ましく、特に硬質ゼラチンカプセルが好ましい。
本発明を以下の実施例を参照しながらさらに説明するが、本発明はこれらに限
定されるものではない。実施例1−相バリアーを含む2相プロプラノロール配合物
以下の実施例は、WO 92/06680号に記載されたのと同様の迅速に放
出する及び一様に放出する2相のプロプラノロール配合物である。具体的には、
これらの材料を加熱により溶融することによって、液体の充填に関する従来の混
合およびポンピング(pomping)技術を使用することができる。
A.一様に放出する相
オレイン酸、ゲルサイア 50/02及びクレモフォー(Cremophor)を、透明
な溶液が得られるまで、50℃〜55℃に加熱した。プロプラノロール基剤が十
分溶解するまで50℃の混合温度を維持し続けながら、プロプラノロール基剤を
攪拌下で添加した。最後に、アエロジル(Aerosil)を攪拌しながら添加した。全
量272mgの配合物を加熱しながら
サイズ0(size 0)の硬質ゼラチンカプセル中に充填した後、冷却により固化させ
た。
B.相バリアー
ゲルサイア 44/14を45℃〜55℃で完全に溶融するまで加熱し、15
0mgを、予めサイズ0(size 0)の硬質ゼラチンカプセル中に充填された一様に
放出する相に満たした(fill over)後、冷却により固化させた。
C.迅速に放出する相
オレイン酸を攪拌しながら45℃〜55℃で加熱した。プロプラノロール基剤
を加え、攪拌しながら溶解した後、冷却した。次に、全量150mgの液状の迅
速に放出する配合物を、相バリアーに満たした。このようにして得られたカプセ
ルは、一様に放出する固相、固相分離バリアー及び迅速に放出する液相を含んで
いた。さらに、このカプセルをゼラチン帯締め(gelatin banding)によってシー
ルした。ゼラチン帯締め後は、カプセルをWO 92/06680号に記載され
ているのと同様にして腸で溶解するように被覆する(enteric-coat)してもよい。実施例2−相バリアーシステムを用いたおよび用いない場合の溶解研究
実験用配合物の分散挙動を評価するために、テスト方法を、錠剤及びカプセル
用のユーエスピー エックスエックスアイアイ(USP XXII)溶解テスト
に基づいて考案した。このテストの目的は、サンプルを腸内と同じ環境にさらす
ことであった。テストサンプルの十分な全放出時間として5時間分散させること
にした。これは、リンパの吸収が主に小腸で起きていると考えた際の時間を基礎
とした。
ユーエスピー エックスエックスアイアイ(USP XXII)によって記載
されてる溶解装置(装置2)は、0.2%コール酸ナトリウム及び0.1%デオ
キシコール酸ナトリウムを含み、37℃で平衡化され
たpH6.8のセーレンセンのリン酸緩衝液を用いて使用された。それぞれの溶
解槽に加えられた緩衝液の全容積は900mlであり、櫂の回転速度は70rp
mであった。櫂の高さは、羽根の一番上の端が液体の表面を同じレベルになるよ
うに調節した。テストサンプルを溶解媒質の中に落とし、櫂を回転し始めた。テ
ストサンプルをテストの間中液体の表面で自由に浮かせた。各時間で、5mlの
溶解媒質のアリコートを抜き、5mlの新しい緩衝液を代わりに入れた。各サン
プル5mlを最初に1.2μMの粗いフィルターで濾過し、次に1.2μMの細
かいフィルターで濾過した。さらに、濾液の吸光度を紫外分光光度計を用いて2
90nmのUVを用いて290nmで測定した。上記溶解媒質中のプロプラノロ
ール濃度は、プロプラノロールに関して予め測定した検量線のデータを用いて算
出した。
A=相バリアーを用いた場合の実施例1
B=相バリアーを用いない場合の実施例1
表1及び2に示された結果より、一様に放出する固相と液相との間のバリアー
の存在によって、特に一様に放出する相からの、プロプラノロールの放出量がか
なり改善されることは明らかである。バリアーの効果は、カプセルの貯蔵時間の
長さに伴って向上する。実施例3−迅速に放出する固相を用いた2相プロプラノロール配合物
本実施例は、相の混合が迅速に放出する固相を有することによって防止される
こと以外は、WO−A−9206680号に記載された配合物を基礎とした迅速
に放出する及び一様に放出する2相配合物の実施例である。この迅速に放出する
相は、ゲルサイア(登録)(Ge1ucireR)33/01を用いて、固体として配合さ
れる。この際、ゲルサイア(登録)(GelucireR)33/01は、30℃を超えて
加熱されると溶融するため、(i)公知の混合及びポンピング(pomping)技術を
使用してカプセルの充填を行うことができ、さらに(ii)常温で迅速な放出を
行うことが可能である。
修飾された迅速に放出する相を、オレイン酸を攪拌しながら45〜55℃に加
熱することによって製造した。プロプラノロール基剤及びゲルサイア(登録)(G
e1ucireR)33/01を完全に溶解するまで攪拌しながら加えた。溶融した迅速
に放出する相を、実施例1に記載された一様に放出する固相をすでに含んでいる
カプセル中に充填するまで、37℃を超えて維持した。全量300mgのゲルサ
イア(登録)(GelucireR)33/01を含む修飾された一様に放出する相を加熱
しながらサイズ0(size 0)の硬質ゼラチンカプセル中に充填した後、冷却によ
り固化させた。次に、これらのカプセルをゼラチン帯締め(gelatin banding)に
よってシールした。ゼラチン帯締め後、カプセルを、WO−A−9206680
号及びバーンズ(Burns)ら、インターナショナル ジャーナル オブ ファーマ
シューティクス(International Journal of Pharmaceutics)110巻、頁291
〜296(1994年)に記載されているのと同様にして腸で溶解するように被
覆してもよい。実施例4−迅速に放出する固相システムを用いた溶解研究
実施例2に記載されたのと同様の溶解方法を用いて、実施例3に記載された迅
速に放出する及び一様に放出する2相調製物を含むカプセルを評価した。
表3の結果より、25℃では、2相配合物の溶解特性は少なくとも12カ月維
持されることが示される。また、表4より、ゲルサイア(登録)(GelucireR)3
3/01を含む修飾された迅速に放出する相の融点に近い、30℃では、初期の
放出速度がやや減少することが示される。しかしながら、配合物の全体的な2相
の放出特性は維持されている。
【手続補正書】特許法第184条の7第1項
【提出日】1995年6月2日
【補正内容】
請求の範囲
1.充填組成物が相互に混合することを防止されたものであることを特徴とする
、少なくとも2つの充填組成物を含む単一のコンパートメントを有するカプセル
からなる薬剤配合物。
2.充填組成物は両方とも固体である、請求の範囲第1項に記載の薬剤配合物。
3.2つの充填組成物がカプセルの材料とは異なる材料からなるさらなる充填組
成物からなる物理的なバリアーによって分離される、請求の範囲第1項に記載の
薬剤配合物。
4.該バリアーが25℃より高い融点を有する材料からなる、請求の範囲第3項
に記載の配合物。
5.該バリアーが37℃より高い融点を有する材料からなる、請求の範囲第4項
に記載の配合物。
6.該充填組成物が疎水性でありかつ該バリアーが親水性材料からなる、請求の
範囲第3から5項のいずれかに記載の配合物。
7.該充填組成物が親水性でありかつ該バリアーが疎水性材料からなる、請求の
範囲第3から5項のいずれかに記載の配合物。
8.該バリアーがグリセリド、例えば、ジ−若しくはトリ−グリセリド、または
グリセリドの混合物からなる、請求の範囲第3から7項のいずれかに記載の薬剤
配合物。
9.バリアー材料が、以下の商標のいずれか一つで市販されている、水素化脂肪
酸エステルまたはエステルの混合物からなる、請求の範囲第8項に記載の組成物
:
ゲルサイア 44/14
ゲルサイア 50/13
ゲルサイア 50/02
ゲルサイア 54/02
(プレシロールとしても市販されている)
ゲルサイア 62/05 および
ゲルサイア 64/02
(プレシロールWL2155としても市販されている)。
10.非腸管外投与の際一様に放出しないように配合された、C12−C24の脂肪
酸及び製薬上活性のある物質からなる第一の充填組成物;および非腸管外投与の
際活性物質が一様に放出するように配合された、C12−C24の脂肪酸及び製薬上
活性のある物質からなる第二の充填組成物からなる請求の範囲第3から9項のい
ずれかに記載の配合物。
11.該第一及び第二の充填組成物が疎水性でありかつ該バリアーがゲルサイア
44/14の商標で市販されている水素化脂肪酸エステルの混合物から形成さ
れる、請求の範囲第10項に記載の配合物。
12.生物学的に活性のある材料及び胆汁酸塩からなる第一の充填組成物および
腸のpHを7.5から9までのpH値に調節するために用いられる薬剤からなる第
二の充填組成物からなる、請求の範囲第1から5項のいずれかまたは請求の範囲
第7から9項のいずれかに記載の配合物。
13.該生物学的に活性のある材料がインスリン、カルシトニン、成長ホルモン
、インターフェロン、インターロイキンまたはこれらのいずれかの活性のある断
片等のタンパク質である、請求の範囲第12項に記載の配合物。
14.緩衝剤が炭酸および/または重炭酸イオンからなる、請求の範囲第12ま
たは13項に記載の配合物。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FR,GB,GR,IE,IT,LU,M
C,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF,CG
,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,SN,
TD,TG),AP(KE,MW,SD,SZ),AM,
AT,AU,BB,BG,BR,BY,CA,CH,C
N,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,GB,GE
,HU,JP,KE,KG,KP,LR,MG,MN,
MW,NL,NO,NZ,PL,PT,RO,RU,S
D,SE,SI,SK,TJ,TT,UA,US,UZ
,VN
(72)発明者 ウェラン,イアン,ピーター
イギリス国,カンブリア,カーリスル,タ
ルキン,タウンフット コッテージ (番
地なし)
(72)発明者 バーンズ,ステフェン,ジョン
イギリス国,ニューキャッスル−アンダー
−ライム エスティ5 7エスジー,ウォ
ーターヘイズ ヴィレッジ,ウィンベリー
ドライブ 51
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.充填組成物が相互に混合することを防止されたものであることを特徴とする 、少なくとも2つの充填組成物を含むカプセルからなる薬剤配合物。 2.充填組成物は両方とも固体である、請求の範囲第1項に記載の薬剤配合物。 3.2つの充填組成物が物理的なバリアーによって分離される、請求の範囲第1 項に記載の薬剤配合物。 4.該バリアーがカプセルと同様の材料からなる、請求の範囲第3項に記載の配 合物。 5.該バリアーが25℃より高い融点を有する材料からなる、請求の範囲第3項 に記載の配合物。 6.該バリアーが37℃より高い融点を有する材料からなる、請求の範囲第5項 に記載の配合物。 7.該充填組成物が疎水性でありかつ該バリアーが親水性材料からなる、請求の 範囲第3から6項のいずれかに記載の配合物。 8.該充填組成物が親水性でありかつ該バリアーが疎水性材料からなる、請求の 範囲第3から6項のいずれかに記載の配合物。 9.該バリアーがグリセリド、例えば、ジ−若しくはトリ−グリセリド、または グリセリドの混合物からなる、請求の範囲第3から8項のいずれかに記載の薬剤 配合物。 10.バリアー材料が、以下の商標のいずれか一つで市販されている、水素化脂 肪酸エステルまたはエステルの混合物からなる、請求の範囲第9項に記載の組成 物: ゲルサイア 44/14 ゲルサイア 50/13 ゲルサイア 50/02 ゲルサイア 54/02 (プレシロールとしても市販されている) ゲルサイア 62/05 および ゲルサイア 64/02 (プレシロールWL2155としても市販されている)。 11.非腸管外投与の際一様に放出しないように配合された、C12−C24の脂肪 酸及び製薬上活性のある物質からなる第一の充填組成物;および非腸管外投与の 際活性物質が一様に放出するように配合された、C12−C24の脂肪酸及び製薬上 活性のある物質からなる第二の充填組成物からなる請求の範囲第3から10項の いずれかに記載の配合物。 12.該第一及び第二の充填組成物が疎水性でありかつ該バリアーがゲルサイア 44/14の商標で市販されている水素化脂肪酸エステルの混合物から形成さ れる、請求の範囲第11項に記載の配合物。 13.生物学的に活性のある材料及び胆汁酸塩からなる第一の充填組成物および 腸のpHを7.5から9までのpH値に調節するために用いられる薬剤からなる 第二の充填組成物からなる、請求の範囲第1から6項のいずれかまたは請求の範 囲第8から10項のいずれかに記載の配合物。 14.該生物学的に活性のある材料がインスリン、カルシトニン、成長ホルモン 、インターフェロン、インターロイキンまたはこれらのいずれかの活性のある断 片等のタンパク質である、請求の範囲第13項に記載の配合物。 15.緩衝剤が炭酸および/または重炭酸イオンからなる、請求の範囲第13ま たは14項に記載の配合物。
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