CN1137235A - 双相胶囊制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了胶囊制剂，其含有至少两种不同的填充组合物，通过使这两种填充组合物都为固体或者提供一种可使填充组合物分离的物理阻挡物而使其不相混合。本发明的优点是，两种不同的组分可以在一个胶囊中存在，而且其中一种组分不会对另一种组分产生不利影响。

Description

双相胶囊制剂
本发明涉及改进的胶囊制剂，特别是双相胶囊制剂。
WO-A-9206680公开了含有C12-C24脂肪酸及药用活性物质的亲酯性药物双相释放制剂。该制剂的一部分配制成非持续释放(通常为液体)的形式，一部分配制成非肠道给药的持续释放(通常为固体)形式。
这种制剂对亲酯性药物活性物质的给药尤其有效，可大大提高心得安的生物利用度。这些结果已公开(Barnwell et al，J.Controlled Release，28，306-309(1994))，但是已发现，在组合物的稳定性上存在某些问题(甚至在环境温度储存时)。
含有双相制剂的胶囊(例如公开在WO-A-9206680中的那些)可在环境温度储存3个月以上，但是体外溶解性有所下降(与初始值相比)。已发现心得安在环境温度储存12个月后从制剂中的释放水平降低了50％(与初始值相比)。相反，只含有液体快速释放相的胶囊和只含有固体持续释放相的胶囊经长期储存后不会导致溶解性能的任何改变。因此，这种不稳定的释放性能只是双相制剂的问题，这在该制剂的发展中是一个特别严重的缺陷，因为很显然，一种在环境储存条件下不稳定的药物制剂在实际应用中特别有限。
经研究，令人感到意外的是，释放性能的恶化是由于制剂的两相在胶囊储存中相互混合，这两相的混合导致了制剂两部分释放性能的恶化。恶化的特征是两相间的可见性相互混合以及体外溶解性的降低。制剂的液体快速释放相和固体持续释放相间的相互混合速率在较高的储存温度(例如37℃)会加速，但是在4℃大大降低。
因此，本发明的首要方面是提供一种含有胶囊的药物制剂，该胶囊包括至少两种填充组合物，其特征在于组合物不会相互混合。
这种胶囊填充组合物可以是含有例如WO-A-9206680中描述的C12-C24脂肪酸的组合物。当一种填充组合物是固体另一种是液体时，本发明特别有用，尤其是当固体成分含有甘油酯(例如WO-A-9206680实施例1中所描述的GELUCIRETM混合物)时。在这种情况下，脂肪酸可将固体组合物的低分子量脂溶解，这样其可逐渐与液体组合物混合。低分子量的甘油酯逐渐溶解到液体组合物中可使液相的快速释放性能减慢。同时其仅将较高分子量的甘油酯成分遗留在固相中，这些成分不易侵蚀而使残余的脂肪酸和活性物质释放。一种改进胶囊的实例是其适用于Capsugel有限公司生产的马铃薯淀粉Capill胶囊。在这种情况下，淀粉胶囊可以生产成内心部分和两个开放端。这样可使两种制剂成分分别填充，胶囊的各端用普通马铃薯淀粉帽密封。因此活性物质从固体成分中的持续释放便减慢。药物释放的这些变化可以用如下述实施例2中描述的体外溶解法监测。
但是，也可以有其它原因而希望分离两种填充组合物，例如它们可能含有会以不利方式相互作用的不同的活性化合物或不同的赋形剂，因此本发明并不限于WO-A-9206680中描述的组合物。
例如，描述在英国申请号9417524.7中的组合物活性成分(特别是当它是一种蛋白质时)与pH调节剂(例如碳酸盐或碳酸氢盐)间有可能会有不利的相互作用。因此，本发明特别适用于这类制剂。
防止相混合最简单的方法是将两种填充组合物都制成固体，但是，当然这对所有情况并不都可能。因此，常常期望在胶囊中提供一些物理阻挡物以防止填充组合物的混合。
但是，这种方法也有问题。其一是在胶囊中两种组合物之间放置一种物理阻挡物通常会导致胶囊壁的塌陷，因此具有这种效应的任何阻挡层将毫无用处。
其二，确保在胶囊中填充组合物间用作物理阻挡物的任何物质不会与填充组合物本身相互作用是很重要的。克服这一问题的一种解决方法是提供一种与胶囊相同材料的阻挡物。这可以通过生产具有两室的胶囊而实现，并且对硬明胶胶囊和淀粉胶囊特别有效。
在某些情况下，生产与胶囊壁相同材料的阻挡物是不可能的。这有各种原因，例如在生产两室胶囊中的困难以及在胶囊中引入中心阻挡物的胶囊壁的缺陷。此外，对于软明胶胶囊而言，胶囊壁不足够坚固而支撑胶囊内的中心阻挡物。
在这种情况下，阻挡物必须在生产后引入胶囊，并且通常在填充胶囊后。这将保持胶囊低生产费用的优点，同时分离了填充组合并防止其混合。
阻挡物材料的选择很重要，必须考虑到几种因素。例如，如果使用的是疏水性填充组合物，在填充组合物之间使用亲水性材料作为阻挡物便是适宜的。另一方面，如果填充组合物是亲水性的，那么疏水性材料更合适。
同样非常期望用作阻挡物的材料具有在任何可能的储存温度下为固体的熔点。因此，熔点应至少高于25℃(室温)，但是更优选该物质在达到约37℃(体温)之前不开始熔化。
由这样一种材料形成的阻挡物具有易配制的优点，因为阻挡物可以简单地在高于熔点的温度以熔化状态填充入胶囊，然后熔化冷却形成固体阻挡物。在第一种填充组合物填入胶囊后但在第二种填充组合物加入前将阻挡材料加入胶囊，这样即可在两种组合物之间形成有效的阻挡层。
如果需要胶囊含有多于两种填充组合物时，则可在加入不同填充组合物之间将阻挡层加到胶囊中。
此外，阻挡层材料必须是生理相容性的，因为它包含在药物制剂中。
已发现的特别适用作胶囊阻挡层的材料是转变温度(熔点)高于37℃的甘油酯。适宜的甘油酯包括二甘油酯和三甘油酯，例如各种GELUCIRE化合物，它们是氢化脂肪酸的酯(来自Gattefosse)(GLUCIRE是商标名)。其它适宜甘油酯的商标名包括LABRAFIL和PRECIROL。优选GELUDIRE化合物及其它适当的化合物(转变温度从40℃至70℃)。典型GELUDIRE化合物的特殊例子及其等同物包括：GELUCIRE 44/14GELUCIRE 50/02GELUCIRE 50/13GELUCIRE 54/02(也可从PRECIROL得到)GELUCIRE 62/05和GELUCIRE 64/02(也可从PRECIROL WL 2155得到)
GELUCIRE名称中数字部分的前两位数表示液相/固相转变温度(摄氏度)，后两位数代表亲水/亲油平衡(HLB)值。
GELUCIRE 44/14具有高的HLB值，因此为相对亲水性。这意味着它特别适用作含有亲酯填充组合物(例如WO-A-9206680中描述的那些)的胶囊阻挡层，因为其与两种填充组合物都不混溶。
其它化合物更适用于亲水填充物的胶囊，因为它们相对亲酯。
亲水相阻挡层的另一用途是使亲水药物制剂与WO-A-9325192中描述的亲酯转运体系共同给药。这一应用的一个实例是WO-A-9325192中描述的非膜破坏胆酸(一种亲水性物质)和WO-A-9206680中描述的亲酯转运体系中亲酯药物的配制和转运。这一应用的优点是改进了药物的转运，这些药物同时经历肝脏首过代谢和肠肝循环(例如，氟哌啶醇、氯丙嗪和吗啡)或者是非膜破坏胆酸可削弱经受高度首过代谢的药物毒性效应(该药物的配制如WO-A-9206680中所述)。
相反，当亲酯性阻挡层用于分离亲水相时，其可作为共同给药的亲酯性药物的储库。
另一种防止WO-A-9206680中所述含有C12-C24脂肪酸的双相快速和持续释放制剂混合的方法是确保快速释放相在正常储存温度(例如低于30℃)保持固体状态。
这可以通过将熔点高于30℃的疏水性Gelucire(例如Gelucire33/01)与已熔化的快速释放组分在填充入胶囊前混合，冷却时快速释放相即固化，这样就不能与剩余的固体持续释放制剂组分混合。这一配制方法如下面实施例3所述。
优选使用硬明胶胶囊，这样液体填充组合物可以含有明胶软化剂，例如WO-A-9102520中所述的那些。通过参考软明胶胶囊的生产技术寻找适宜的明胶软化剂，其中这些物质参与混合形成明胶壁。特别适宜的胶囊软化剂包括甘油、丙二醇、油酸单甘油酯和山梨醇。
胶囊可以进行肠包衣或者其它保护以确保药物活性化合物通过胃后更好的活性。可以使用任何便利的肠衣保护方法。含有该体系的胶囊可以用诸如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯肠溶衣包衣或者通过Pharma-Vinci A/S(Denmark)的工业包衣法包衣。
本发明的制剂可以通过任何适宜的方法制备，但是当使用一种固体阻挡物时，制备方法应包括顺序填充第一种填充组合物、阻挡物和第二种组合物到适当的胶囊中。
因此，本发明的另一方面是提供一种含有被一阻挡物分离的至少两种填充组合物的胶囊的制备方法，该方法包括顺序填充第一种填充组合物、阻挡物和第二种组合物到适当的胶囊中。
优选的阻挡物如上所述。
胶囊可以是任何适宜的物质，例如硬明胶胶囊、软明胶胶囊和淀粉胶囊，但是优选明胶胶囊，特别是硬明胶胶囊。
本发明通过下述实施例进一步描述，但是这些实施例并不因此限定本发明。
实施例1-具有相阻挡物的双相心得安制剂
下述实施例是一种类似于WO 92/06680中所述的双相快速和持续释放的心得安制剂。典型的是这些物质受热熔化，因此可使用常规的液体填充用泵混合技术。A.持续释放相             mg/胶囊心得安                       40.0油酸BP                       102.1胶体二氧化硅(Aerosil 200)    8.2氢化蓖麻油NF-40-聚烃氧基酯   27.2(Cremophor RH40)饱和聚乙二醇甘油酯Ph.F.      94.5(Gelucire 50/02)B.相阻挡物饱和聚乙二醇甘油酯Ph.F.      150.5(Gelucire 50/02)C.快速释放相心得安基质                   40.0油酸BP                       110.0A.持续释放相
将油酸、Gelucire 50/02和Cremophor加热至50℃-55℃，直至得到澄清溶液。搅拌下加入心得安基质，同时保持混合温度在50℃，继续搅拌直至心得安基质完全溶解。最后在搅拌下加入Aerosil。将总共272毫克的组分趁热填充入0号硬明胶胶囊中，然后冷却而固化。B.相阻挡物
在45℃-55℃加热Gelucire 44/14至完全熔化，将150毫克填充到已先填入0号硬明胶胶囊中的持续释放相上，然后冷却固化。C.快速释放相
在45℃-50℃搅拌加热油酸。加入心得安基质，搅拌溶解并冷却。然后将总共150毫克的液体快速释放组分填充到相阻挡物上。所得胶囊含有固体持续释放相、固体相分离阻挡物和液体快速释放相。然后将胶囊用明胶带密封。使用明胶带后，可以将胶囊如WO 92/06680中所述进行肠溶衣包衣。
实施例2-含有及没有相阻挡系统的溶解性研究
为了评价实验制剂的分散性能，基于美国药典XXII中片剂和胶囊的溶解测试设计一种测试方法。该测试的目的是使样品处于一种与肠内类似的环境中。选择在5小时内分散作为测试样品的合理总释放时间。此基于考虑到小肠中主要是淋巴吸收。
使用美国药典XXII中的溶解设备(设备2)，用Sorensens磷酸盐缓冲液(pH值为6.8，含有0.2％的胆酸钠和0.1％的脱氧胆酸钠)，平衡至37℃。将总体积为900毫升的缓冲液加到每个溶解容器中，浆式旋转速度是70rpm。调节浆叶的高度以使浆叶的上端与液体的表面水平。将测试样品滴加到溶解介质中，启动浆叶旋转。在测试中使测试样品自由漂浮在液体表面。在每个时间点除去5毫升溶解介质等分部分并用5毫升的新制缓冲液补充。将每5毫升样品首先通过1.2μM的粗滤器，然后通过1.2μM的细滤器。然后用紫外分光光度计用290纳米的紫外线在290纳米确定滤液的吸收度。用心得安预定标准曲线计算溶解介质中心得安的浓度。A＝实例1，含有相阻挡物B＝实例2，没有相阻挡物
表1-在30℃储存
                     心得安释放百分数％
    时间(分钟)     初始值         3月         7月
    A     B     A     B     A     B
    15     36     44     39     30     34     23
    30     41     53     51     38     45     29
    60     49     60     57     47     50     35
    120     58     64     64     61     55     43
    300-     77     71     78     71     69     59
表2-在37℃储存
                 心得安释放百分数％
  时间(分钟)     初始值     1月
    A     B     A     B
    15     36     44     26     15
    30     41     53     44     25
    60     49     60     48     37
    120     58     64     51     45
    300     77     71     62     54
从表1和表2的结果可明显看出，固体持续释放相和液体释放相之间阻挡物的存在大大增加了心得安的释放量，特别是持续释放相中的释放量。阻挡物的效应随胶囊储存时间的延长而增加。
实施例3-含有固体快速释放相的双相心得安制剂
该实例基于WO-A-9206680中所述的双相快速和持续释放心得安制剂，除了使用一种固体快速释放相而防止相混合。将快速释放相制成固体，使用Gelucire 33/01，其当加热到30℃以上时熔化，这样可使(i)胶囊的填充用常规的泵混合技术即可完成，以及(ii)使得快速释放在正常温度发生。A.持续释放相               mg/胶囊见实施例1                272.0B.固体快速释放相
心得安基质                40.0
油酸B.P.                  110.0
饱和聚乙二醇甘油酯Ph.F.   150.0
(Gelucire 33/01)
改进的快速释放相通过将油酸在45-50℃搅拌加热而制备。搅拌下加入心得安基质和Gelucire  33/01直至完全溶解。将熔化的快速释放相保持在37℃以上直至填充到实施例1中所述已含有持续释放相的胶囊中。将含有Gelucire 33/01的改进持续释放相趁热填充到0号硬明胶胶囊中，熔化冷却固化。然后用明胶带将胶囊密封。使用明胶带后，可以将胶囊如WO 92/06680和Burns等在International Journal of Pharmaceutics，110：291-296(1994)中所述进行肠溶衣包衣。
实施例4-用固体快速释放相体系研究溶解性
用实施例2所述的相同溶解方法评价实施例3所述的含有双相快速及持续释放制剂胶囊。
表3-在25℃储存
               心得安释放百分数％
时间(分钟)     初始值     2月     12月
    15     32     26     23
    30     52     49     50
    60     60     61     64
    120     65     67     71
    300     75     83     82
表4-在30℃储存
                     心得安释放百分数％
  时间(分钟)   初始值     1月     2月     12月
    15     32     22     27     14
    30     52     43     54     37
    60     60     59     62     66
    120     65     64     80     76
    300     75     84     85     77
表3的结果表明，在25℃时双相制剂的溶解性能可保持至少12个月。表4表明在30℃接近含有Gelucire 33/01改进快速释放相的熔点，初始释放速率有少量恶化。但是，该制剂的总体双相释放特性仍保持。
权利要求书
按照条约第19条的修改
1.一种药物制剂，该药物制剂含有一种包含至少两种填充组合物的单室胶囊，其特征在于各组分不相混合。
2.一种如权利要求1所述的药物制剂，其中两种填充组合物都是固体。
3.一种如权利要求1所述的药物制剂，其中两种填充组合物被一个物理阻挡物分离，该阻挡物含有与胶囊不同材料的另外一种填充组合物。
4.一种如权利要求3所述的制剂，其中阻挡物含有一种熔点高于25℃的材料。
5.一种如权利要求4所述的制剂，其中阻挡物含有一种熔点高于37℃的材料。
6.一种如权利要求3至5任一权利要求所述的制剂，其中填充组合物是疏水性的，同时阻挡物含有亲水性材料。
7.一种如权利要求3至5任一权利要求所述的制剂，其中填充组合物是亲水性的，同时阻挡物含有疏水性材料。
8.一种如权利要求3至7任一权利要求所述的药物制剂，其中阻挡物含有甘油酯，例如二甘油酯和三甘油酯或者甘油酯的混合物。
9.一种如权利要求8所述的组合物，其中阻挡物材料含有氢化脂肪酸的酯或者酯的混合物，其来自以下商标名：GELUCIRE 44/14GELUCIRE 50/02GELUCIRE 50/13GELUCIRE 54/02(也可从PRECIROL得到)GELUCIRE 62/05和GELUCIRE 64/02(也可从PRECIROL WL 2155得到)
10.一种如权利要求3至9任一权利要求所述的制剂，其含有一种C12-C24脂肪酸及药用活性物质的填充组合物，该组合物配制成非肠道给药的非持续释放形式；以及另一种含有C12-C24脂肪酸及药用活性物质的填充组合物，该组合物配制成非肠道给药的活性物质持续释放形式。
11.一种如权利要求10所述的制剂，其中第一种和第二种填充组合物都是疏水性的，同时阻挡物是从以商标名GELUCIRE 44/14出售的氢化脂肪酸酯的混合物制成。
12.一种如权利要求1至5任一权利要求或权利要求7至9任一权利要求所述的制剂，其含有一种含有生物活性物质及胆酸盐的填充组合物和另外一种填充组合物，该组合物含有可将肠道pH值调节至pH值为7.5至9的药物。
13.一种如权利要求12所述的制剂，其中的生物活性物质是一种蛋白质，例如胰岛素、降钙素、生长激素、干扰素、白细胞介素或者上述任意一种的活性碎片。
14.一种如权利要求12或权利要求13所述的制剂，其中的缓冲剂包括碳酸根和/或碳酸氢根离子。

Claims (15)

1.一种含有胶囊的药物制剂，该胶囊中含有至少两种填充组合物，其特征在于各组分不相混合。
2.一种如权利要求1所述的药物制剂，其中两种填充组合物是固体。
3.一种如权利要求1所述的药物制剂，其中两种填充组合物被一个物理阻挡物分离。
4.一种如权利要求3所述的制剂，其中阻挡物的材料与胶囊相同。
5.一种如权利要求3所述的制剂，其中阻挡物含有一种熔点高于25℃的材料。
6.一种如权利要求5所述的制剂，其中阻挡物含有一种熔点高于37℃的材料。
7.一种如权利要求3至6任一权利要求所述的制剂，其中填充组合物是疏水性的，同时阻挡物含有亲水性材料。
8.一种如权利要求3至6任一权利要求所述的制剂，其中填充组合物是亲水性的，同时阻挡物含有疏水性材料。
9.一种如权利要求3至8任一权利要求所述的药物制剂，其中阻挡物含有甘油酯，例如二甘油酯和三甘油酯或者甘油酯的混合物。
10.一种如权利要求9所述的组合物，其中阻挡物材料含有氢化脂肪酸的酯或者酯的混合物，其来自以下商标名：GELUCIRE 44/14GELUCIRE 50/02GELUCIRE 50/13GELUCIRE 54/02(也可从PRECIROL得到)GELUCIRE 62/05和GELUCIRE 64/02(也可从PRECIROL WL 2155得到)
11.一种如权利要求3至10任一权利要求所述的制剂，其含有一种C12-C24脂肪酸及药用活性物质的填充组合物，该组合物配制成非肠道给药的非持续释放形式；以及另一种含有C12-C24脂肪酸及药用活性物质的填充组合物，该组合物配制成非肠道给药的活性物质持续释放形式。
12.一种如权利要求11所述的制剂，其中第一种和第二种填充组合物都是疏水性的，同时阻挡物是从以商标名GELUCIRE44/14出售的氢化脂肪酸酯的混合物制成。
13.一种如权利要求1至6或权利要求8至10任一权利要求所述的制剂，其含有一种含有生物活性物质及胆酸盐的填充组合物和另外一种填充组合物，该组合物含有可将肠道pH值调节至pH值为7.5至9的药物。
14.一种如权利要求13所述的制剂，其中的生物活性物质是一种蛋白质，例如胰岛素、降钙素、生长激素、干扰素、白细胞介素或者上述任意一种的活性碎片。
15.一种如权利要求13或权利要求14所述的制剂，其中的缓冲剂包括碳酸根和/或碳酸氢根离子。
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