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BESCHREIBUNG DES PATENTS Verfahren zur Herstellung eines regulatorisch-gegenregulatorisch
wirkenden Arzneimittels zur erreichung optimaler physiologischer Regulationsverläufe
Das Ziel der erfindung ist,eine Verbesserung der pharmakologischen Regulationsmöglichkeiten
physiologischer Vorgänge im menschlichen Organismus durch bestimmte Arzneimittel
zu erreichen, die zu definierten Zeiteneinmal nach Applikation- eine regulatorische
Substanz und zum anderen nach einem definicrten Zeitraum eine gegenregulatorische
Substanz freisetzen.
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Aus diesem Ziel ergibt sich die Notwendigkeit, die gegen regulatorische
Substanz, die erst nach einem definierten Zeitraum freigesetzt werden soll, bis
zum Zeitpunkt ihrer Freisetzung in ihrer Wirkung zu blockieren. Der sofortige Wirkungseintritt
der @egulatorischen Substanz hingegen wirft keine neuen technischen Probleme auf.
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Die absolute Wirkungsblockade einer geg@nregulatorischen Substanz
(in Bezug auf eine zeitlich vorher wirkende regulatorische Substanz) über eine längere
Zeit nach applikation wurde bisher noch nicht versucht. bisher sind lediglich Methoden
bekannt geworden, bei denen eine allmähliche Freisetzung von Pharmaka im Organismus
versucht wurde, um eine b@stimmte Konzentration und damit eine Langzeitwirkung zu
erzielen. Weiterhin wurden unter dem Namen "Dünndarmkapseln" Formkörper bekannt,
die ein Arzneimittel in eine Kapsel einschlie#en, welche gegen die Verdauungssafte
des Magens resistent wer. Ziel dieser Erfindung war es, eine lokale Wirkungsentfaltung
im Dünndarm zu erreichen. Eine plötzlich ein
setzende Zeitzünderwirkung
war dabei nicht beabsichtigt.
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Diese Wirkungsblockade der gegenregulatorischen Substanz, die wir
anstreben, kann auf folgenden Wegen erreicht werden: Ausführungsbeispiele 5. Beispiel
: Physikalisch-mechanische Resorptionsverzögerung (Zersetzung von au#en) Die Öegenregulatorische
Substanz, die erst nach einer definierten Zeit freigesetzt werden soll, wird in
eine 0,8 mm dicke Zellstoffschicht bzw. Zelluloidschicht eingeschlossen, die wiederum
von einer 1,5-2 mm dicken Gelatineschicht (evt@.mit bchellackzusatz) umgeben wird.
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Die Zellstoffschicht is tgegenüber den Verdauungssäften und ihren
Fermentern in Magen und Dünndarm resistent; sie wird Enst durch die Enzyme der Gärungsbakterien
des Dickdarms zerstört und gibt Somit 5-6 Stunden nach hinnahme der Kapsel die eingeschlossene
Gegenregulatorische Substanz frei. Sie ist damit geeignet, eine wirksame, zeitlich
definierte blockade der gegenregulatorischen Substanz zu gewährloisten.
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2.beispiel: Physikalisch-chemische Resorptionsverzögerung (Zersetzung
von innen) Eine zeitliche Blockade der gegenregulatorischen Substanz kann ferner
erreicht werden, wenn diese Substanz von einer Schutznülle umgeben ist, die erst
nach Einigen Stunden von innen her auf chemischem bzw. enzymatiscnem oder auf bakteriellem
Wege zerstört wird. Die gegenregulatorische Substanz wird deshalb mit einer bis
zu 2 mm dicken Gelatineschicht umkleidet, auf der das Ferment Zellulase ob@rflächlich
haf@et. Vor Applikation wird eine o,1 bis 1 mm dicke Zelluloidkapsel um die ge@enregulatorische
Substanz und ihren Gelatine-Zellulasemantel gestülpt. Die zelluloidkapsel wird entsprechend
ihrer Stärke und entsprechend der Zellulasekonzentration in einer vorher festgesetzten
seit zerstört.
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3. Beispiel : Enzymatische Resorptionsverzögerung Eine Resorptionsverzögerung
der gegenregulatorischen substanz kann auch auf enzymatischen Wege erreicht werden,
indem die gegenregulatorische Substanz an eine nicht resorbierbare oder schwer resorbierbare
Substanz gebunden wird. Die Resorption erfolgt erst nach der Abspaltung der gegenregulatorischen
Substanz von der nicht resorbierbaren Trägersubstanz, z.B. Zellulose, oder die gegenrequlatorische
Substanz ist an den schwer resorbierbaren d-Isomeren von Kohlehydraten oder Aminosäuren
gebunden wie z.. Glukose, Fructose usw.
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4. beispiel : iQiochemische Wirkungsblockade Die e gegenregulatorische
Substanz wird in einer inaktiven Form resorbiert bzw. subkutan, intramuskulär oder
intravenös verabreicht. Aktivierung wA somit der irkungseintritt erfolgen erst in
der Leber bzw. an der Resorptions-oder vpplikatiollsstellc. Die Art der inaktivierung
richtet sich nach der vrt der wirksamen Substanz.
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5. beispiel : Kontaktverzögerung Eine weitere Mögli@@keit der zeitlichen
Wir@ungsblockade bietet die perkutane Applikation der gegenregulatorischen Substanz.
@@ @nlehnung an Ausführungsbeispiel 2) wird die gegenregulatorische Substanz mit
DMSO versetzt. Vor Anwendung wird dieses Gemisch auf eine Schicht aufgetragen, die
erst nach einigen St@nden zerstört ist und bis zu ihrer Zersetzung ein kontairthindernis
biegt.
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Spezielle Suppositorien sind Iiierbei Eingesch@ossen.
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Der wesentliche Vorteil der @rfindung @egenüber den heute bekaiuiten
Verabreichungsformen liegt darin, da# nur eine einmalige Applikation des kombinierten
Arzneimit@ls notwendig ist. @@ liegt deshalb nahe, die Erfindung dort zu verwenden,
wo eine gegenregulatorische Substanz nach definierter Zeit wirksam wer@en soll,
wo aber eine erneute Appli@ation unerwünsc@t ist, wie z.B. bei der Schlafre@@@ation.
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Bisher wurden Schlafmittel verabfolgt, die einen motorisch bzw. psychisch
sedierenden effekt hatten (Sedativa und Hypnotika)q Mit diesen Medikamenten konnte
eine Verkürzung der Einschlafzeit, ein besseres Durchschlafen und eine dämpfung
der Schlatmotorik erreicht werden. Vom E@finder durchgeführte Untersuchungen zeigen
aber, da# die-se Mittel zumindest bem bestimmten Personengruppen das Erholungsgefühl
am anderen MorEgen herabsetzen. Ein mehr oder weniger ausgeprägter "Tablettenkater"
tritt auf.
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Der Erfinder konnte wahrscheinlich machen, daß die motorikdämpfende
Wirkung der Hypnotika und Sedativa für das mangelnde Erholungsgefühl am andern Morgen
verantwortlich zu machen ist. Besonders die medikamentös bedingte Verminderung der
Motorik in den Morgenstunden scheint für die mangelnde Erholung verantwortlich zu
sein (vgl.E.OTHMER, Persömlichkeit und Schlafverhalten. Verlag Anton Laien, im Druck
1965).
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Diese Erkenntnis macht es notwendig, daß mit den bisherigen Schlafmitteln
musammen eine gegemregulatorische Substanz verabreicht werden mu#, die den Wirkungen
des Schlafmittels zeitverzögert entgegnarbeitet, indem sie den psychisch und motorisch
dämpfenden Einflüssen des Schlafmittels eine psychisch und motorisch stimulierende
Wirkung Entgegnsetzt.
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Bisher konnte im wesentlichen eine Wirkung eine Arzneimittels, die
der dirkung eines anderen pharmakologischen Mittels entgeganläuft und au#erdem zeitverzögert
erfolgen soll, nur so erreicht werden, daß die Pharmaka zu verschiedenen Zeiten
appliziert wurden.
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Dieses Vorgehen verbietet sich jedoch beim Schlaf, da er hierdurch
gestört würde.
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Anwendungsbeispiele 1. Beispiel: Einschlaf-Aufwachmittel 2o-5o mg
7-(2' -(1..' '-Methyl-2''-phenyl-aethyl-amino)-aethyl) -theophyllin@HCl werden entsprechend
dem Ausführungsbeisoiel 1) in eine Dickdarmkapsel als gegenregulatorische Substanz
eingeschlossen.
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Auf der Kapsel werden 5-10 mg Diazepan als regulatorische Substanz
aufgetragen. Während das Diazepan die zinschlafzeit verkürzt und die Körpermotorik
dämpft, setzt nach 6-7 Stunden, nachdem die Dickdarmkapsel zerstört ist, die Wirkung
der gegenregulatorischen Substanz ein, die stimulierend wirkt.
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Auf die Weise wird die physiologische Schlafregulation imitiert,
die zunächst in einer Senkung der Schlatmotorik besteht, die im Laufe der Nacht
aber wieder zunimmt und von deren Ausmaß in den Morgenstunden das Erholungsgefühl
abhängt. bei Sekretionsstörungen des Magend empfielt sich ebenfalls die Verabreichung
der von uns vorgeschlagenen arzneimittelform, Eine Sekretionsstörung kann dadurch
charakterisiert sein, daX zu wenig salzsäurehaltige Verdauungssäfte produziert werden.
Verabreicht man jetzt ein Sekret@onsstimulierendes Medikament, so besteht die Gefahr,
daß eine tberproduktion eintritt. Diese Überproduktion kann durch eine gegenregulatorische
Substanz gebremst werden, 2.Beispiel: Sekretionsregulativum loo mg Coffein bzw.
Gastrin oder Gastrozymin oder andere sekretionsfördernde Substanzen werden als regulatorische
Substaniauf eine o, - o,2 mm starke Zelluloidkapsel aufgetragen. Die Kapsel wird
vor Einnahme (vgl.Ausführungsbeispiel 2) über einen Kern gestülpt, der z.B. als
gegenrugelatorische Substanz Enterogastron enthält, das nach seiner Freisetzung
die Maensekretion hemmt.
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Das Medikament wird vor beginn der Mahlzeit appliziert.
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Während die sekretionsfördernde Schicht auf der Zelluloidhülle
sofort
zur Wirkung kommt, wird die hemmende Schicht erst nach einer der Kapselstärke entsprechenden
@eit frei und hemmt dann die Sekretion des Magens wieder.