DE2801867A1

DE2801867A1 - Antikoagulans-arzneimittel auf der basis von heparin

Info

Publication number: DE2801867A1
Application number: DE19782801867
Authority: DE
Inventors: Claude Daniel Marcel Moreau
Original assignee: RIKER PITHIVIERS LAB; Riker Laboratories Inc
Current assignee: RIKER PITHIVIERS LAB; Riker Laboratories Inc
Priority date: 1976-12-03
Filing date: 1978-01-17
Publication date: 1979-07-19
Also published as: BE862538A; GB1560463A; NL7800230A; LU78829A1; FR2372632B1; FR2372632A1

Description

Beschreibung

Die Erfindung betrifft ein neues Arzneimittel bzw. Medikament auf der Basis von Heparin, das auf oralem Wege verabreicht werden kann.

Er ist bekannt, daß Heparin nur auf parenteralem, intravenösem oder subkutanem Wege aktiv ist, wodurch seine Anwendbarkeit ganz allgemein immer häufiger und immer weitgehender in der modernen Therapie eingeschränkt wird. Es ist außerdem bekannt, daß Heparin inaktiviert wird, wenn es in den Verdauungsapparat gelangt.

Die Möglichkeit, Heparin auf tracheo-bronchialem Wege und auf alveolarem Wege verabreichen zu können, erlaubt es, den Beschränkungen der Verabreichung auf parenteralem oder intravenösem Wege zu entgehen und sie bietet sehr bedeutsame praktische und therapeutische Vorteile.

Die vorliege Erfindung betrifft daher ein neues Arzneimittel bzw. Medikament, bei dem es sich um eine Lösung auf Basis von Heparin handelt, die insbesondere in Form eines Aerosols verabreicht werden kann.

Das den Gegenstand der Erfindung bildende Arzneimittel bzw. Medikament besteht insbesondere aus einer wässrigen Heparinlösung, der mindestens ein chemisches oder natürliches Agens zugesetzt worden ist, das dafür bekannt ist, daß es die Permeabilität (Durchlässigkeit) der Tracheo-bronchial-schleimhäute und der Lungenbläschen erhöht.

Zu den erfindungsgemäß verwendbaren Agentien gehören die Enzyme vom Hoden-mucopolysaccharidase-Typ, die Enzyme vom Heparinocyten-Degranulationsmittel-Typ und die mucolytischen chemischen Agentien,

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wie Thiazam-4-carbonsäure.

Es hat sich gezeigt, daß eine wässrige Lösung, die nur Heparin enthält, bei der Verabreichung in Form eines Aerosols an Beagle-Hunde in einer verabreichten Dosiskonzentration von beispielsweise 4 ml mit 25 000 I.E./ml zu einer signifikanten Veränderung der normalen Koagulationszeit führt. Insbesondere wurde eine Vervielfachung der Howell-Zeit um den Faktor 2 oder 3 beobachtet. Diese Verabreichung stimulierte die Freisetzung von Heparin aus den Lungenmastocyten (-mastzellen). Diese Aktivität nimmt allmählich ab und wird innerhalb von 2 bis 4 Stunden wieder normal.

Durch die Verabreichung eines erfindungsgemäßen Arzneimittels bzw. Medikament, d. h. durch die Verabreichung der gleichen Menge Heparin, dem jedoch eines der wie oben definierten Agentien zugesetzt worden ist, wird die Howell-Zeit noch stärker verändert. Sie wird auf diese Weise nach 15 bis 30 oder 60 Minuten um den Faktor 2, 3 oder 4 vervielfacht und die Zeit wird anschließend nach 1 bis 6 Stunden um einen neuen Faktor (je nach Agens) vervielfacht und kehrt erst nach dieser Zeitdauer auf den Normalwert zurück. Es wurde jedoch auch manchmal festgestellt, daß das Plasma einige Stunden lang nach der Verabreichung nicht koagulierbar ist, so daß die Howell-Zeit erst danach schließlich wieder normal wird. Dies zeigt den deutlichen Einfluß des mit Heparin kombinierten Agens auf die Freisetzung von Heparin aus den Lungen-Mastzellen, obgleich festgestellt wurde, daß dann, wenn dieses Agens allein in der gleichen Dosis und auf dem gleichen Wege verabreicht wurde, keine Veränderung der Howell-Zeit auftrat.

Der Mengenanteil des mit Heparin kombinierten Agens variiert zwischen 1 und 50 %, ausgedrückt in I.E. (internationalen Aktivitätseinheiten), bezogen auf die Anzahl der I.E. von Heparin, oder zwischen 1 und Gew.%, bezogen auf 250 mg eines Heparins mit 100 I.E. in 1 mg.

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Das erfindungsgemäße Arzneimittel bzw. Medikament kann leicht dadurch hergestellt werden, daß man eine wässrige Heparinlösung mit einem bekanntem Titer (ausgedrückt in I.E.) mit einer wässrigen Lösung des Agens mischt, das so ausgewählt wird, daß man durch entsprechende Auswahl der Konzentrationen und der Volumina dieser Lösungen den gewünschten Endtiter enthält.

Bei dem erfindungsgemäßen Arzneimittel handelt es sich um ein Antikoagulans, das sich für die Behandlung von Thrombose-Embolie-Zwischenfällen, Arteriosklerose, Myocardinfarkt, akuten Arterienthrombosen, Embolien und Phlebiten (Venenentzündungen) eignet. Es wird wie Heparin verwendet, das derzeit verordnet und auf parenteralem Wege verabreicht wird. Er wird in Form eines Aerosols verabreicht, das man den Patienten inhalieren läßt; es liegt in Form von Einheitsdosen in Bomben mit einem Treibgas (eines an sich bekannten Typs) oder in Form von Bomben des gleichen Typs, die mit einem Dosierventil versehen sind, vor, so daß bei Bedarf an diesem Arzneimittel die vorgeschriebene Menge inhaliert wird. Die Dosierung dieses Arzneimittels kann zwischen 5000 und 100 I.E. Heparin pro Inhalation liegen.

Die Gesamtheit seiner pharmakologischen Eigenschaften ist diejenige des Heparins selbst mit Ausnahme seiner Absorptionsbedingungen und seiner Wirksamheit auf dem gewählten Verabreichungsweg, die insbesondere durch die Veränderungen bei den Koagulationstests und speziell der Howell-Zeit nachgewiesen wurde.

In den folgenden Tabellen ist beispielhaft diese wesentliche Eigenschaft des erfindungsgemäßen Arzneimittels erläutert.

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Tabelle I Einf1uß der Zugabe eines Hoden-Enzyms

Nur Heparin Heparin (4 ml (4 ml mit 25 000 mit 25 000 I.E./ I.E./ml) ml) + Enzyme

Nr. 1* (1000 I.E.)

Heparin (4 ml mit 25 000 I.E./ ml) + Enzym Nr. 2 ** (1000 I.E)

Beagle-Hund

Howell-Zeit in Minuten (Verabreichung in Form eines Aerosols)

Zeit = 0

Vergleichsversuch (vor der Verabreichung)

2,57

2,18

2,14

nach 15 Hinuten	5,11	3,15	3,27
nach 30 Minuten	8,38	5,05	5,45
nach 1 Stunden	3,16	5,50	9,13
nach 2 Stunden	3,15	3,28	8,04
nach 4 Stunden	3,40	nicht koagulier- bares Blut > 30	3,50
nach 6 Stunden	3,40	nicht koagulier- bares Blut >15	6,02

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AL INSPECTED

"i ■- ^?·' 6

* "Thiomucase" = Hoden-Mucopolysaccharase ** "Hyaluronidase" = Enzym tierischen Ursprungs

Durch die Verabreichung des Enzyms allein wird die Howeli-Zeit nicht verändert.

Tabelle II

Einfluß der Zugabe eines Heparinocyten-Degranulations-

mittels

Heparin (4 ml mit Heparin (4 ml mit

25 000 I.E./ml) + 25 000 I.E./ml) +

Degranulati onsmi ttel Degranulati onsmi ttel

Nr. 1* (0,025 g/ml) Nr. 2 ** (0,008 g/ml)

Howell-Zeit in Minuten (Verabreichung in Form eines Aerosols)

Beagle-Hund D E

Zeit = 0
Vergleichsversuch 2,05 1>50 (vor der Verabreichung)

nach 15 Minuten	8,47	. 3,26
nach 30 Minuten	13	3,17
nach 1 Stunde	16	5,33
nach 2 Stunden	8,06	6,20
nach 4 Stunden	3,41	4,18
nach 6 Stunden	3,41	4,50

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ORISfNAL INSPECTED

3k

* Kristallisiertes Khellin
** Methyl-3- hromon

Durch die Inhalierung der Lösung des Degranulationsmittels allein wird die Howell-Zeit nicht verändert.

Tabelle III

Einfluß eines mucolytischen chemisch hergestellten Mittels Heparin (4 ml mit 25 000 I.E./ml) + Thiazam-4-carbonsäure (0,05 g/ml)

Howell-Zeit in Minuten (Verabreichung

in Form eines Aerosols)

Beagle-Hund F G

Zeit = 0

Vergleichsversuch _o _n7 „ _At.

(vor der Verab- ^d'^ü/ ^'^4b

reichung)

nach	15	Minuten	5,27	6,21
nach	30	Minuten	6,56	10
nach	1	Stunde	10,12 ..	14,17
nach	2	Stunden	8,16	2,3 8
nach	4	Stunden	6,13	5,22
nach	6	Stunden	5,41	4,15

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"""'^iAL -SP£CTED

■:S7

Durch die Inhalierung der Säurelösung wird die Howell-Zeit nicht modifiziert.

Aus den vorstehenden Tabellen geht hervor, daß die Inhalierung von Heparin allein (4 ml mit 25 000 I.E./ml) bei einem Beagle-Hund zu einer Verlängerung der Howell-Zeit führt. 30 Minuten nach der Inhalierung ist diese Zeit etwa um den Faktor 3,5 vervielfacht. Diese Aktivität nimmt allmählich ab und wird nach 2 bis 6 Stunden praktisch wieder normal.

Die Inhalierung der gleichen Menge Heparin in Gegenwart von Enzymen führt zu den folgenden Ergebnissen:

Nach 30 und 60 Minuten: Die Howell-Zeit ist um den Faktor

2 oder 3 vervielfacht.

Nach 2 Stunden, 4 Stunden

und 6 Stunden: Die Howell-Zeit ist um den Faktor

3, 4 oder 5 vervielfacht.

Die Inhalierung der gleichen Menge Heparin in Gegenwart eines Heparinocyten-Degranulationsmittels führt zu den folgenden Ergebnissen: Nach 15 und 30 Minuten: Die Howell-Zeit wird um den Faktor

2, 3 oder 6 vervielfacht. Nach 1 Stunde, 2 Stunden: Die Howell-Zeit wird um den Faktor

2 bis 8 vervielfacht. Nach 4 bis 6 Stunden: Rückkehr zu dem Normalwert.

Die Inhalierung der gleichen Menge Heparin in Gegenwart einer mucolytischen Chemikalie führt zu den folgenden Ergebnissen:

Nach 15 Minuten und

30 Minuten: Die Howell-Zeit wird um den Faktor 2, 4 oder

5 vervielfacht.

Nach 1 bis 6 Stunden: Die Howell-Zeit wird um den Faktor 2 bis

5 vervielfacht.

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Diese Ergebnisse zeigen alle Vorteile des erfindungsgemäßen Arzneimittels .

Die Erfindung wurde zwar vorstehend anhand bevorzugter Ausführungsformen näher erläutert, es ist jedoch für den Fachmann selbstverständlich, daß sie darauf keineswegs beschränkt ist, sondern daß diese in vielfacher Hinsicht abgeändert und modifiziert werden können, ohne daß dadurch der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen wird.

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ORIGINAL INSPECTED

Claims

MÜLLER-P.ORE · UE ti7? 13L · SC^öS · HERTEL PATENTANWÄLTE Laboratoires Riker Avenue du 11 Novembre Z.I. Pithiviers, Loiret, Frankreich. DR. WOLFGANG MÜLLER-BORE (PATENTANWALTVON 1927-1975) DR. PAUL DEUFEL. DIPL.-CHEM. DR. ALFRED SCHÖN. DIPL.-CHEM. WERNER HERTEL, D1PL.-PHYS. D/Hn/Ba - L 1178 17. JAN. 1978 Antikoagulans-Arzneimittel auf der Basis von Heparin Patentansprüche

1. In Form eines Aerosols verabreichbares Antikoagulans-Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es besteht aus einer wässrigen Lösung von Heparin und mindestens einem chemischen oder natürlichen Agens, das dafür bekannt ist, daß es die Permeabilität der Tracheo-bronchial Schleimhäute und der Lungenbläschen erhöht.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

daß es sich bei dem Agens um ein Enzym vom Hoden-mucopolysaccharidase-Typ, um ein Enzym vom Heparinocyten-Degranulationsmittel-Typ und/oder um ein mucolytisches chemisch hergestelltes Mittel handelt.

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S 51C JTCIIE JT »ti· SIE E E RTSTR. 4 -POSTI¹ACH SU0720 · KABEL: ΙΠΤΕΒΟΡΛΤ ·'i'EL. <1>ΐ!»ί 4740 05 · TELEX 5-24SS3

3. Arzneimittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem mucolytisehen chemisch hergestellten Mittel um Thiazam-4-carbonsa'ure handelt.

4. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Mengenanteil des mit Heparin kombinierten Agens zwischen 1 und 50 %, ausgedrückt in I.E. (internationalen Aktivitätseinheiten), bezogen auf die Anzahl der I.E. von Heparin, oder zwischen 1 und 50 Gew.%, bezogen auf 250 mg eines Heparins mit 100 I.E. in 1 mg, variiert.

5. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form eines Aerosols in Verabreichungsdosen von 5000 bis 100 000 I.E. vorliegt.

6. Arzneimittel nach Anspruch 5 für die Behandlung von Thrombose-Embolie-Zwischenfal 1 en, Arteriosklerose, Myocardinfarkt, akuten Arterienthrombosen, Embolien und Phlebiten.

7. Verwendung des Arzneimittels nach Anspruch 1 bis 6 in Form eines Aerosols in Verabreichungsdosen von 5000 bis 100 000 I.E., insbesondere für die Behandlung von Thrombose-Embolie-Zwischenfällen, Arteriosklerose, Myocardinfarkt, akuten Arterienthrombosen, Embolien und Phlebiten.

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