DE2134899A1 - Mittel zur inhalationstherapie von bronchialerkrankungen - Google Patents
Mittel zur inhalationstherapie von bronchialerkrankungenInfo
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Description
Case 1/416
Dr.Ve/Ba
Dr.Ve/Ba
CH. Boehringer Sohnf Ingelheim am Rhein
Mittel zur Inhalationstherapie von Bronchialerkrankuagen
Die Erfindung "betrifft Mittel zur_Inhalationstherapie von
Bronchialerkrankungen.
Derartige Erkrankungen, insbesondere akutes und chronisches Asthma, werden derzeit überwiegend mit bronchodilatierend wirkenden
Katecholaminabkönunlingen wie Isoprenalin oder Orciprenalin behandelt. Hier stehen hochwirksame inhalative, intravenöse,
intramuskuläre,pulverförmige oder tablettierte Anwendungsformen
zur Vex'fügung. Die Katecholamine zeigen jedoch häufig die für
diese Cubstanzklasse typischen Nebenwirkungen wie Tachycardie,
Herzarrr ythmien und Blutdrucksteigerung, was zu Komplikationen Anlaß £- Den kann.
Es ist ferner bekannt, Bronchialerkrankungen durch intravenöse
Gabe· von iJpasmolytica zu beeinflussen. Diese Verordnungsforin
i'iihrt jedoch ebenfalls dazu, daß die Nebenwirkungen der Spasmolytlca
wie Mydriasi» und Mundtrockenheit stark hervortreten.
2098 85/1267
Ziel der Erfindung ist es, Mittel zu schaffen, die eine praktifech
iiebenwirkungefreie Therapie der Bronchialerkrankungen ermöglichen,
Es wurde gefunden, daß das Ziel der Erfindung durch die Verordnung
bestimmter Anticholinergica in Aerosolform erreicht werden kann. Hierfür geeignete Verbindungen haben chemisch eine durchaus
unterschiedliche Konstitution, allen gemeinsam ist jedoch
ein anticholinergischer Effekt. Andererseits kann jedoch überraschenderweise
nicht ohne weiteres auf einen guten Effekt bei der Asthmabehandlung geschlossen werden, wenn eine gute anticholinerglsche
Wirkung der Verbindung bekannt ist. Nach ersten Beobachtungen scheinen Zusammenhänge zwischen der oberflächenaktiven Wirkung und der bronchospasmolytlschen Wirkung von
Anticholinergica zu bestehen in der Weise, daß eine etark
bronchospasmolytisch wirksame Substanz nur eine geringe oder
keine oberflächenaktive Wirkung mehr hat» darf.
Überraschenderweise steht nicht einmal intravenöse Wirksamkeit
als Bronchospasmolyticum im Zusammenhang mit der Wirksamkeit in
Aerosolform. Zeigt daher ein Mittel intravenös appliziert gute Effekte, so kann hieraus keineswegs geschlossen werden, daß es
auch in Aerosolform verordnet, gut wirksam ist.
|. Mittel gemäß der Erfindung schaffen erstmals die Möglichkeit,
Anticholinergica in sehr geringen Dosen, die größtenteils untei* :
150 fliegen, lokal zu applizieren und dadurch Nebenwirkungen
weitgehend auszuschalten. Eine kombinierte Therapie mit Sympathicomimetica
ist dabei nicht mehr erforderlich, die neue Therapie 1st vielmehr der kombinierten Anwendung von Anticholinerigica
und Sympathicomimetica wegen ihrer weitgehenden Nebenwirkungsfreiheit überlegen.
Als wirksam im Sinne der Erfindung haben sich beispielsweise
folgende Substanzen erwieseiu . . -.λ·1 .r; .
209885/1267
a) IT-Äthyl-norscöpolamin-methobromid
b) N-Methylscopolaininoniuinbromid
c) N-Äthylscopolammoniumbromld ' * '■"'."' ''_''"" J"'''-V "'"
d) Benzilsäure-jr-(dimethyl-äthylammonium-äthyleste^-bromid
e) N-Äthyl-o-benzoyl-norscopolajnin-methobromid
f) Benzilsäure-pyrrolidinoätlianolester-methocb.lorid
g) N-Äthyl-norscopolamin-äthobromid
b.) Benzilsäure-4-(l-methyl-l,2,3,6-tettahydropyridylmethyl)-ester-methobromid
i) a-Phenyl-cyclohexanessig8äure-4-(l-äthyl-l,2,3,6-tetrahydropyridyl-methyl)-ester-methobromid
i) Phenylcyclohexylglykol8äure-2-diäthylamino-äthyesterbrommethylat
k) Xanthencarbonsäiire-2-N-diisopropylamino)-äthylestermetliobromid
1) Benzilsäure-2-(N-ätliyliBopropylainino)-äthylester-'
methobromid ·
Die Darstellung der obenbezeichneten Substanzen ist in den folgenden
Veröffentlichungen bzw. Anmeldungen beschrieben:
a) DOS 1 670 048 und US-Patent 3 472 861
b) ÜS-Patent 2 753 288
c) Chem. Abstr. 51/S. 1214 i .
d) J. Chem. Soc. (London) 1947/S. 55 (als Chlorid) und
Chem. Abstr. 60/S. 4084 e (als Jodid)
e) noch nicht beschrieben, kann aber durch einfache Benzoylierung
nach Schotten-Baumann aus N-Äthylnorscopolamin-methobrpmid
hergestellt werden
f.) Chem. Abstr. 58/S. 11306 f
2098857 1267
2434899
g) noch nickt beschrieben, kann aber analog N-Äthylnorseopolainin-methobromid
durch Quaternisierung mit Äthylbromid gewonnen
werden . . ■■..-.';
h) Deutsche Anmeldung P 20 43 455.3 (noch nicht publiziert) .
i) Deutsche Anmeldung P 20 43 455.3 (noch nicht publiziert)
j) Schweizer Patent 259 948 "
k) US-Patent 2 .659 732 "
1) noch nicht-beschrieben, kann aber aus der in DAS 1 244 798
und Brit. Patent 1 007 845 beschriebenen Tertiärverbindung
Ik durch übliche Quaternierung mit Methylbromid gewonnen werden
Die Wirkstoffewerden* in üblicher Weise zu Aerosolen verarbeitet
und in Spraydosen (vorzugsweise solche mit Dosiereinrichtung) abgefüllt, die pro Hub eine bestimmte Dosis abgeben. Ale
therapeutische Einzeldosis kommt eine Menge von 5 - 500 .«r.,
vorzugsweise 20,.- 150 ψ infrage. Die dafür nötigen Lösungen bzw.
Suspensionen haben ein'Wirkstoffgehalt von 0,007 - 1,0 f»\ Als
besonders wirksam hat sich das N-lthylnorscopolamin-methobrpmid
herausgestellt, das im Kahisen. der Erfindung bevorzugt ist. Von
hoher Wlrkungsstärke ist auch das Xanthencarbonsäure-2-N-diisopropylaiaino)-äthyle8ter-methobromid.
'; ■-'"■ ^ ·'". .-'■■■■■''■
Die erfindungsgemäßen Substanzen können auch mit Mucolytica wie
N-Cyclohexyl-N-methyl-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-ammoniumchlorid
oder N-Acetyl-L(+)-cysteln kombiniert werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu
beschränken: "■*..- - . . ·.. -s;.Ay„ ■". -"; ·■.
I 5
209885/1267
fi-ÄthyliiofseopöiaiBiii-rHetiiob£öniid 0,007 - Öf7
Oberflächenaktives? Stoff 2*B.
Sttftrltantzioleat 0,05 -2
Möiiofiuöjet£ichiö2?fflethafts ad 100
BlflttordlebliotmethAn* 40 *t 6θ
Mäi2eido9ie£ttag p£o Betätigung 5 - 500
Bei stiel,.2 ■ . -
) Orö07 - 0,7 ^
äthylestee-tttethölirotiiid
Obe^flaehoHakti^oJ? gto ff ζ. Β* 0,05 - 2 ?ί
40 ί 60 ad
Einz«ldo3ierung pm !©tätigung . 5 - 500
loraEinatlon mit Jbßyalohgi^l^Hr'Wigthyl^^
0f0Ö7 - 0,5 5C
Lösung vom N«Cyöiöhexyi-N~ffi*thyl~(il·«
öiöiiio-3,5-dibfoöibett2yl )-amffionluffi-
ehlorld [2 mg/ml] ad 100
209885/126?
M-Xthyliioiiifcopöläöiia-äthöbrofflid
M-Aoetyl-Ii(+)-Oyeteln- ödei?
Cystein-N-essigsäuifehydrOclilofid
La sung [ö,2 g/ffllj
0^007 .- 0,5
ad 1Ö0 ■£
Be.iflpl.tl.5-
Phoaphatpuffer pH5
Ö,OÖ5 - Ö«4 ψ
ad 100 ^
209885/1267
Claims (1)
- Patentansprüche1.) Mittel zur Inhalationstherapie von Bronchialerkrankuhgen, dadurch gekennzeichnet, daß es einen stark- anticholinergiseh wirksamei,gleichzeitig wenig oberflächenaktiven Stoff in einer Konzentration von 0,007*—·" Ϊ ' #,gegebenenfalls in Kombination mit einem Mucolyticum, enthält, ν ,-■·..:2.) Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der. Wirkstoff aus der G-ruppe der SubstanzenN-lthyl-norscopolamin-methobromidN-Methylscopolammoniumbromid: . ; ,. .·; ->.~. .-. N-Äthylspopolammoniumbromid co-'h-··.-/ -. - ■■= νη ,T-^-Obe Benzilsäure-J)-( dimethyl-äthylammonium) -ä^hylester-bromid "" N-Äthyl-O-benzoyl-norscopolamin-methobromid Benzilsäure-pyrrolidinoäthanolester-methocHlorid N-Äthyl-norscopolamin-äthobromidBenzilsäure-4-(l-iQethyl-l, 2,3,6-tetrahydropyridyl-methyl)-ester-methobromida-Phenyl-cyelohexanessig8äure-4-(l-äthyl-l,2,3,6-tetrahydropyrldyl-methyl)-e8ter-meth'obromldPhenylcyclohexylglykolsäure-2-diäthylamino-äthylesterbrommethylatXanthencarbonsäure-2-N-diisopropylamino)-äthylestermethobromidB*nzilsäure-2-(N-äthylisopropylamino)-äthylestermethobromidausgewählt ist./820 9 885/12673V) Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsvermittlers oder Suspendierhilfsmittels, in einem physiologisch unbedenklichen verflüssigten Treibgas gelöst oder suspendiert ist.4.) Methode zur Behandlung von Bronchialerkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß der Patient ein Mittel gemäß AnspruchΊ, 2 oder 3 inhaliert.5.) Verfahren zur Herstellung eines Mittels nach Anspruch 1, 2oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff, gegebenen- w falls in Gegenwart eines Lösungsvermittlers oder Suspendierhilfsmittels, in einem physiologisch unbedenklichen verflüssigten Treibgas gelöst bzw. sus'pendiert ,wird.209885/1267
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