CN103717210B - 多层式胶囊及其制造方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供多层式胶囊及其制造方法。向胶囊中依次添加不同材料以形成多层式胶囊而不造成层之间的扩散和/或相互作用。

Description

多层式胶囊及其制造方法

背景技术

在药品制造中，封装指的是用于将药物封入被称为胶囊的相对稳定的壳体中的一系列技术。两种主要的胶囊类型为硬壳胶囊和软壳胶囊。例如，图1A示出了由用以容纳成分的管状主体和管状封盖体（盖子）所形成的常见硬壳胶囊。如图所示，管状主体小于管状封盖体；然而，主体也可以大于封盖体。胶囊一般是在预先扣合的状态下供应的，即，处于胶囊封盖体安装在胶囊主体上的状态，但可在任何期望的或需要的时间容易地从胶囊主体移除胶囊封盖体以便例如向其中添加填充材料。在添加成分的过程中，将预先扣合的胶囊装入料斗；继而释放预定数目的胶囊，随后从胶囊的主体分离封盖体以填充成分。在添加成分之后，将封盖体放回到胶囊主体上。根据不同情况下的期望目的，诸如除臭、防漏、抗氧化等，胶囊可经历各种干燥步骤过程。

市场上存在若干种可处理颗粒或粉末添加而不会出现很多问题的胶囊添加设备。然而，当处理半固体或液体成分时，这些设备遇到保持期望的药物功效的问题。例如，保持半固体或液体形式的第一填料的稳定分界面水平从而使第一填料不会与半固体或液体的下一成分相混合是十分重要的。一旦混合，药物功效将由于药物扩散或药物间相互作用而受到损害。

此外，如果半固体或液体的分界面发泡或不固定，则处于分界面上或其附近的药物将与其余药物不同地溶解；这是由于来自不平坦、倾斜或发泡表面的层之间的较大接触面而造成的。药物溶解时间变得不可预测，并且无法实现预期功效。

发明内容

本发明提供多层式胶囊及其制造方法。本发明的多层式胶囊包含至少两个均质材料层和至少一个障壁层，其中每个均质材料层包含相同或不同的生物药学成分，其中每个均质材料层具有与其他层相同或不同的熔融（liquation）形式。在一些实施方式中，该多层式胶囊包含：

主体，包含至少一个开口和内部空间；

至少一个封盖体，用于在所述主体的所述至少一个开口上安装或卸下；

障壁层，其安置在所述主体的所述内部空间中，用于分隔第一隔室和第二隔室，其中该障壁层在室温下为固体而在高于35℃的温度下为半固体或液体。

在一些实施方式中，本文提供了制造多层式胶囊的方法，该方法包括：

提供胶囊，该胶囊包含主体和至少一个封盖体，其中所述主体具有内部空间和至少一个开口；

向所述主体的所述内部空间添加第一均质材料、第二均质材料以及障壁层，其中在第一均质材料之前或之后添加所述障壁层；以及

在所述主体的所述至少一个开口上安装所述至少一个封盖体，其中由所述障壁层来分隔所述第一均质材料和第二均质材料。

在一些实施方式中，制造本发明多层式胶囊的方法包括向胶囊的主体添加半固体或液体形式的障壁层来分隔第一隔室和第二隔室，其中障壁层在低于35℃的温度下为固体。在一些实施方式中，障壁层包含重量比在0到4之间的矿物油和石蜡。

援引并入

本说明书中提及的所有公开、专利和专利申请均通过引用而并入本文，其程度如同特定地并个别地指出要通过引用而并入每一个别公开、专利或专利申请。

附图说明

在所附权利要求中具体阐明了本发明的新颖特征。通过参考对利用到本发明原理的说明性实施方式加以阐述的以下详细描述和附图，将会获得对本发明特征和优势的更好的理解；在附图中：

图1A-图1C示出了现有技术胶囊和本发明胶囊的说明性示意图。

图2示出了制备本发明胶囊的示例性流程图。

图3示出了制造本发明多层式胶囊的说明示图。

图4示出了制备单个的本发明多层式胶囊的简化说明示图。

图5A和图5B示出了具有特定散布角的说明性的本发明喷嘴。

图6A-图6B示出了来自用于制造本发明多层式胶囊的另一实施方式的说明性示图。

图7A-图7B为基于图6A/图6B制造图的示例性流程图。

具体实施方式

在一些实施方式中，本发明提供了多层式胶囊，其包含至少两个均质材料层和至少一个障壁层，其中每个均质材料层包含相同或不同的生物药学成分（例如，活性药学成分（API）、膳食补充剂成分等），其中每个均质材料层具有与其他层相同或不同的熔融形式。为了实现胶囊中的药物稳定性和期望的药物功效，同时确保一种或多种药物在多层式胶囊的制备期间不发生相互作用，本发明的胶囊还包含由稳定的生物友好型成分所构成的障壁组分。

活性药学成分可以是：抗生素，诸如万古霉素、替考拉宁、雷莫拉宁、difimicin、卡那霉素、新霉素、粘菌素等；催眠药物，诸如扎来普隆、唑吡坦等；或者其他非限定的药物成分。膳食补充剂成分可以是维生素、氨基酸、植物提取物、非植物性治疗药物，或者其他非限定的膳食补充剂。

参考图1A-图1C，本发明胶囊1包含至少一个封盖体3和主体2，其中主体2具有至少一个开口4和内部空间5。在一些实施方式中，封盖体3具有比主体2稍大的直径，从而允许封盖体3安装在主体2的开口上并封闭开口4。在一些实施方式中，主体2包含障壁层50，该障壁层50与主体2的内壁相连接从而分隔内部空间5以便提供第一隔室61和第二隔室62（图1C）。在某些实施方式中，障壁层的厚度占主体长度的大约5%到25%。障壁层由在胃肠道环境下可在消化道中溶解、消化和/或排出的生物友好型材料所制成。在一些实施方式中，障壁层50包含矿物油、链烷烃（石蜡）、它们的组合等。在一些实施方式中，矿物油与石蜡的重量比在0到4之间，这意味着障壁层可包含0到80%的矿物油与石蜡或至少20%的蜡相混合，使得障壁层在室温或正常储存条件的温度下保持固态。障壁层的熔点由矿物油与石蜡的比例所决定。

参考图1C，第一隔室61和第二隔室62分别含有第一均质材料51和第二均质材料52，其中障壁层50分隔第一均质材料51和第二均质材料52。换言之，主体的内部空间5包含3个添加组份。在一些实施方式中，第一均质材料51和第二均质材料52包含药学活性成分。第一均质材料或第二均质材料在室温或正常储存条件的温度下可以是液体、固体或半固体材料。在一些实施方式中，液体包括均质液体或悬浊液。在一些实施方式中，固体包括固体块、微囊、颗粒或粉末状固体（例如，粉末）。半固体是与液体相比流动相对缓慢的粘性流体。固体块指的是在高温（例如，高于35℃）下可以是半固体或液体形式的固体。在一些实施方式中，第一均质材料或第二均质材料包含至少一种热熔赋形剂，该热熔赋形剂在室温或正常储存温度下为固体块形式并在高温（例如，高于35℃）下为液体或半固体。在一些实施方式中，第一均质材料51具有比障壁层50的熔点更高的熔点，并且障壁层50具有比第二均质材料52的熔点更高的熔点。

示例性热熔赋形剂包括但不限于聚乙二醇（PEG）、亲脂性化合物、丙二醇脂肪酸酯、可选的pH敏感聚合物（诸如海藻酸钠或羧甲基纤维素钠）、聚乙二醇酯等。

在本文所公开的一些实施方式中提供了用于制造本发明多层式胶囊的方法，其中由胶囊填充设备来完成添加过程。胶囊填充设备可以是用以完成胶囊填充的间歇式和/或连续式驱动器，并可通过盘链、链节或者本领域中已知的其他合适的链接方式而应用于胶囊夹持器。参考图2以及图3-图4的示意图，步骤810包括将预先扣合的胶囊装入料斗中。步骤820包括将胶囊装载到夹持器或夹持器块，并控制胶囊的取向。为了基于相邻填料之间的最小接触（分界）表面而添加固定形式（或形状）的第一均质材料51、障壁层50和第二均质材料52以确保药物的期望功效或生物利用度属性，针对填充过程的胶囊取向优选地与图4中所示的胶囊1相同。主体2和封盖体3的轴线与水平面垂直，同时主体的开口4处于水平向上的位置；以这种方式，操作条件下的每个填料的界面或表面与开口4平行，并且相邻的填料将会具有最小接触面（或分界面）。在一些实施方式中，可通过传感器（例如，激光或可见光传感器等）来监控并相应地调整胶囊的适当取向。例如，可以使用激光传感器来检测胶囊的正向取向或反向取向。如果胶囊被反转（即，主体3处于顶部），则胶囊在经过诸如取向调整盘等取向调整装置之后将会旋转至正向取向。如果胶囊处于适当取向的位置，则胶囊在经过取向调整盘之后将会保持原状。步骤830：将封盖体3从主体2上分离，以暴露出开口4。继而，在步骤840中排除分离欠佳的胶囊和有缺陷的主体。在正常操作下，胶囊中的主体2和封盖体3将会被相应地分离。然而，如果胶囊未适当地分离，则在步骤840中，未分离的胶囊将会通过套管或套管状设备排出并被送往收集盒。此外，在一些实施方式中，如果检测到有缺陷的胶囊（例如，无封盖体或封盖体破损或者无主体或主体破损的胶囊），则机器将会停止操作直到由移除装置将有缺陷的胶囊移除（诸如手动移除有缺陷的胶囊）为止。可以例如通过两个激光传感器来检测有缺陷的胶囊，其中一个传感器用于检测主体而另一传感器用于检测封盖体。设备将仅在检测到全部两个部分时才继续下一步骤（即，步骤850）。

步骤850：将第一均质材料51添加至胶囊的主体2中。对胶囊的添加可以是依次的或并行的。在一些实施方式中，第一均质材料51包含固体块，其在高温下为半固体或液体。在某些实施方式中，固体块在高于35℃的温度下为半固体或液体。固体块在温度低于35℃或处于室温时为固体形式，使得其不会与下一添加材料（例如，障壁层）相混合。对第一均质材料51进行加热，使其均匀地变为具有允许其经由添加装置而添加到胶囊的主体2之中的熔融特性的半固体或液体。在一些实施方式中，添加装置是经由喷嘴。例如，如果第一均质材料51的熔点为A ℃，并且材料在冷却至A ℃时变为固体块，则步骤850还包括将温度升高至A℃以上从而使第一均质材料51处于半固体或液体形式以便于经由添加装置来进行添加的步骤。如果第一均质材料51得到加热，则步骤855包括经由冷却手段将第一均质材料冷却至例如低于A℃的温度。冷却手段包括但不限于向胶囊主体2，向胶囊夹持器或夹持器块，或者向液体或半固体形式的第一均质材料51吹气（室温空气或冷空气）来加速冷却的固化速率。在某些实施方式中，冷却手段包括应用外部冷却设备；例如，包含使用制冷剂来冷却胶囊夹持器，使得胶囊主体2和第一均质材料51都将会得到冷却。另一方面，如果第一均质材料51可不经加热而直接添加，从而使其在添加步骤和储存步骤期间或在室温下具有相同的形式（例如，在添加步骤期间和在储存条件下具有粉末形式），则无需进行步骤855。第一均质材料51的添加在步骤850和855之后完成。

步骤860包括将障壁层50添加到胶囊的主体2之中，以便形成添加有第一均质材料51的第一隔室61和尚未得到添加的第二隔室62。在某些实施方式中，用于制备障壁层51的生物友好型材料的量由占到主体长度的大约5%到大约25%但并不限于该范围的障壁层的厚度所决定。在一些实施方式中，障壁层的厚度占主体长度的大约5%到大约20%，大约5%到大约15%或大约5%到大约10%。此外，在一些实施方式中，本文所使用的障壁层为半固体或液体形式以便于填充。如上文所述，在一些实施方式中，障壁层包含矿物油、链烷烃（或石蜡）、它们的组合等。在某些实施方式中，矿物油与石蜡的重量比在0到4之间。当障壁层包含100%的石蜡时，障壁层具有在大约60到65℃的熔点。当加热至60～65℃时，这样的障壁层（100%石蜡）的形式变为半固体或液体形式。当加入矿物油时，障壁层的熔点降低，从而使产生半固体或液体障壁层51所需的温度可低于60～65℃。因此，步骤860中所使用的温度还由障壁层的与成分（例如，矿物油与石蜡的比率）有关的熔点所决定。

此外，如前所述，障壁层50的用途在于分隔第一均质材料51和第二均质材料52；在第一均质材料51的添加之后添加障壁层。由于障壁层在添加于固体块形式的第一均质材料51之上时为半固体形式或液体形式（在经加热后），因此障壁层的熔点B ℃需要低于A ℃（第一均质材料的熔点），以避免第一均质材料51的再熔化。换言之，障壁层50的熔点需要低于第一均质材料51。相应地调整障壁层的成分以使其具有低于第一均质材料的熔点。然而，熔点B ℃需要高于室温或正常储存温度以避免障壁层在室温或正常储存条件的温度下熔化，障壁层在室温或正常储存条件的温度下熔化将会造成其丧失充当障壁的能力并因此与其他层相混合。

在一些实施方式中，为了避免由于在障壁层的添加过程中从喷嘴直接喷溅、喷射或排放而因添加过程对第一均质材料51的表面加压（这将导致第一均质材料的表面粗糙），本发明的方法或设备包含本发明的喷嘴，该喷嘴向胶囊的内壁7上喷溅、喷射或排放成分（例如，障壁层），因此降低了对第一均质材料51的表面上的压力。参考图5A和图5B，将障壁层50喷射在壁7的释放点R上，该释放点R离均质材料表面具有距离d。在某些实施方式中，R为大约2mm至大约3mm。在一些实施方式中，喷射角θ为大约0到60度。在某些实施方式中，喷射角θ为大约10到45度。在某些实施方式中，喷射角θ为大约10到40度（图5B）。喷射角θ被定义为线L（从喷嘴喷射点S到内壁的释放点R）与从喷嘴喷射点S到内壁7的水平线之间的角度。本领域技术人员将容易认识到，本发明喷嘴的长度和/或大小以及本发明喷嘴的尖端或释放点设计可根据所针对的本发明胶囊的规格而改变。图5中所示的设计是非限定的示例。

在一些实施方式中，如果在障壁层的添加过程中由于从喷嘴直接喷溅、喷射或排放而对第一均质材料51的表面造成的加压不成问题，则使用直接在均质材料表面上喷射的常规喷嘴。

步骤865：经由冷却手段将障壁层50冷却至低于B ℃的温度。该步骤的目的在于确保障壁层50的固体形式，以避免与下一添加材料（即，第二均质材料52）相混合。当温度低于B ℃时，障壁层50变为固体并具有较少机会与下一添加物相混合。冷却手段与步骤855中的相同。第二组份（即，障壁层50）的添加在步骤860和865之后完成。

步骤850：向胶囊的主体2添加第二均质材料52。在某些实施方式中，以固体形式——诸如固体块、微囊、颗粒或粉末状固体诸如粉末等（条件1）形式来添加第二均质材料52。在某些实施方式中，以液体或半固体形式（条件2）添加第二均质材料52。在某些实施方式中，在添加过程中为液体或半固体形式的均质材料52在室温或正常储存温度下（条件2a）保持液体或半固体形式。在某些实施方式中，在添加过程中为液体或半固体形式的均质材料52在室温或正常储存温度下（条件2b）变为固体块；换言之，第二均质材料52在高温（例如，高于35℃）下为半固体或液体形式。

例如，当在条件2b下添加第二均质材料52并且第二均质材料52的熔点为C ℃时，步骤870还包括将温度升高至C ℃以上的步骤。此外，由于是在固化（凝固）的障壁层50的表面上添加第二均质材料52，因此第二均质材料52的熔点C ℃需要低于B ℃（障壁层50的熔点）以避免障壁层50的再熔化。换言之，第二均质材料52的熔点需要低于障壁层50。作为结果，基于步骤850、860和870，A ℃>B ℃>C ℃；换言之，需要首先添加具有较高熔点的材料。例如，根据本发明的方法来制备包含扎来普隆的三层式胶囊。该三层式胶囊包含含有扎来普隆的两个均质材料（即，第一均质材料和第二均质材料）层以及不含扎来普隆的障壁层。障壁层由石蜡制成。第一均质材料和第二均质材料两者在室温下均为固体块。添加第一均质材料的温度为75℃到80℃，其中材料为流体并且很容易地添加到胶囊中。障壁层包含100%的石蜡，这需要处于大约60℃至65℃的添加温度。第二均质材料的添加温度为55至60℃。概括而言，为了达到第一均质材料51、障壁层50和第二均质层52的熔点，步骤850、860和870还包括加热均质材料、障壁层和第二均质层的加热步骤，并且温度范围是在室温（例如，25℃）与80℃之间。

制作三层式胶囊的另一示例如下。首先，在升高的温度下，以液体形式向胶囊的主体中添加含有万古霉素的第一均质层（包含海藻酸钠和聚乙二醇甘油酯）。继而，在第一均质材料冷却（从70℃到室温）之后，在其之上添加障壁层（包含石蜡）。继而，在障壁层冷却至室温之后，在其之上添加包含万古霉素和PEG1500以及聚乙二醇甘油酯的第二均质材料。

在步骤870之后，可选择步骤875来冷却第二均质材料52。在一些实施方式中，将第二均质材料冷却至室温或适于储存的温度。第二均质材料52（即，第三组份）的添加在步骤870和875之后完成。步骤880包括在主体2的开口4上安装封盖体3来完成制造多层式胶囊的示例性发明过程。步骤890包括卸出多层式胶囊和具有不完整填料的胶囊。具有不完整填料的胶囊例如通过使用重量测量设备测量它们的重量而得以确定。当胶囊的重量不在规格之内时，将会自动排除该胶囊；该过程区分完全填充的胶囊、不完全填充的胶囊和空胶囊，其中后两种类型的胶囊被排除。

在一些实施方式中，本发明提供了生物友好并且安全的障壁层50来分隔第一均质材料51和第二均质材料52。在某些实施方式中，第一均质材料51包含一种或多种活性药学成分（API）。在某些实施方式中，第二均质材料52包含一种或多种活性药学成分。在某些实施方式中，第一均质材料和第二均质材料均包含一种或多种活性药学成分。障壁层50防止层（即，均质材料）之间熔融（熔化）的特性变化，和/或当第一均质材料和第二均质材料两者都包含API（相同或不同的API）时，防止两者之间API的相互作用。例如，如果没有障壁层，则API可由于浓度差而在层之间渗透，从而改变期望的药物作用。此外，可通过障壁层50来避免由第一均质材料51和第二均质材料52彼此所造成的任何其他影响。

在图6A和图6B中示出了其他示例性多层式胶囊及其制备方法，其中首先添加障壁层50并将内部空间一分为二。与图4中所图示的、在其中经由同一开口4引入第一均质材料和第二均质材料的示例性胶囊及其制备方法不同的是，这里主体2具有开口4和开口4’。因此，使用安装在开口4上的封盖体3和安装在开口4’上的封盖体3’。因而，经由开口4引入第一均质材料51并经由开口4’引入第二均质材料52。因此，需要两个取向调整步骤。

例如，参考图7A-图7B的程序图，步骤910包括将预先扣合的胶囊放入料斗。步骤920包括从主体2分离至少一个封盖体，并移除分离欠佳的胶囊。步骤930包括添加障壁层50。障壁层可直接形成于内部空间之中从而与内壁连接，或者通过在临时预先安装的支架之上添加至内部空间中而形成（未在图6A中示出）。主要添加次序与前文所述相同，其中应当首先添加具有较高熔点的材料。由于在本示例中首先添加障壁层50，因此如果以半固体或液体形式添加第一均质材料和第二均质材料，则它们需要具有比障壁层更低的熔点。因此，在步骤930中基于第一均质材料和第二均质材料的熔点而预先确定障壁层50的成分（并从而预先确定熔点）。障壁层需要具有比室温或正常储存温度更高的熔点，从而使障壁层不会在室温或储存温度下熔化而造成其失去分隔层的功能并与其他层相混合。

步骤935：冷却障壁层50。如果在步骤930中使用了临时预先安装的支架，则在开始下一步骤之前在步骤935中移除该支架。步骤940：控制胶囊的取向。这是第一取向调整，用于使主体2的轴线垂直于水平面，从而允许主体的开口4处于水平向上的位置（亦参见图6A）。步骤950包括添加第一均质材料51；步骤955包括冷却第一均质材料51。步骤960包括在主体2的开口4上安装第一封盖体3

并将胶囊的取向旋转180度（图7A继续至图7B）。步骤965包括卸下第二封盖体3’。关于步骤960而言，在步骤965中卸下封盖体3’之后，需要进行取向调整来使开口4’（与开口4相对的开口）处于水平向上的位置。步骤970包括添加第二均质材料52；步骤975包括冷却第二均质材料52。步骤980包括在主体2的开口4’上安装第二盖子3’；步骤990包括卸出完全填充的胶囊并排除空的胶囊或不完全填充的胶囊。

因此，该示例还提供了第一均质材料和第二均质材料的替代添加次序。例如，当第一均质材料或第二均质材料在添加步骤期间并且在室温或正常储存条件的温度下为微囊、颗粒、粉末状固体、半固体或液体时，所述程序可应用于本发明的多层式胶囊的制备，其中例如以半固体或液体形式添加第一均质材料51并且第二均质材料52为微囊、颗粒或粉末状固体；或者第一均质材料和第二均质材料全都以液体形式添加；或者两种材料均以半固体形式添加。这是因为所述程序不需要向微囊、颗粒、粉末状固体、半固体或液体层的表面上添加半固体或液体形式的障壁层（不易实现）。

虽然本文已示出并描述了本发明的优选实施方式，但对于本领域技术人员显而易见的是，此类实施方式只是以示例方式提供的。在不偏离本发明的情况下，本领域技术人员现将想到大量变化、改变和替代。应当理解的是，在本发明的实践中可采用针对本文所描述的本发明实施方式的各种替代方案。以下权利要求旨在定义本发明范围，并且旨在涵盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。

Claims (10)

1.一种制造多层式胶囊的方法，该方法包含：

提供胶囊，其包含主体和至少一个封盖体，其中所述主体具有内部空间和至少一个开口；

向所述主体的所述内部空间添加第一均质材料、第二均质材料以及障壁层，其中在所述第一均质材料之前或之后添加所述障壁层；以及

在所述主体的所述至少一个开口上安装所述至少一个封盖体，其中由所述障壁层来分隔所述第一均质材料和第二均质材料；

其中在所述第一均质材料之后添加障壁层包含向内壁的释放点喷射所述障壁层因此降低了对所述第一均质材料的表面上的压力，其中所述释放点与所述均质材料的顶部之间的距离为2mm至3mm。

2.根据权利要求1所述的方法，还包含胶囊取向控制步骤，该步骤使得所述主体和所述至少一个封盖体的轴线与水平面垂直，从而允许所述主体的至少一个开口处于水平向上的位置。

3.根据权利要求1所述的方法，还包含卸下所述至少一个封盖体以便暴露至少一个开口。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述添加步骤还包含将所述第一均质材料、所述第二均质材料和所述障壁层加热成半固体或液体形式。

5.根据权利要求4所述的方法，其中所述加热是在25℃至85℃之间。

6.根据权利要求4所述的方法，其中所述添加步骤还包含将所述第一均质材料、所述第二均质材料和所述障壁层冷却成固体形式。

7.根据权利要求4所述的方法，其中所述添加步骤还包含将所述第一均质材料、所述第二均质材料和所述障壁层冷却成固体块形式。

8.根据权利要求1所述的方法，其中所述障壁层的厚度占主体长度的5％至25％。

9.根据权利要求1所述的方法，其中所述障壁层的喷射是在定义为从喷嘴喷射点到所述内壁的释放点的线与从所述喷嘴喷射点到所述内壁的水平线之间的10度至40度的夹角内。

10.根据权利要求1所述的方法，其中首先添加具有较高熔点的所述第一均质材料、所述第二均质材料或所述障壁层。