TW202207905A - 具有內腔的快速口腔分散片劑 - Google Patents

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椰德克 于
阿里斯 Ｍ 菲利浦斯
托馬斯 Ｊ 布拉德伯里
托馬斯 Ｇ 韋斯特
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美商阿普雷奇亞製藥有限責任公司
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提供一種包含多孔的結合粉末基質和一個或多於一個內腔的快速口腔分散劑型，以及用於製備該劑型的三維列印方法。每個內腔配置為容納一種或多於一種藥物藥物，同時將藥物與劑型外部的外部環境隔離。藥物可以其天然固體、顆粒或粉末形式容納在每個腔內，而不必與結合粉末基質或黏結液體混合。劑型可在小於兩分鐘內在水或唾液中崩解，與其中容納的藥物無關。劑型可以形成為單一片劑，或形成為包含容器本體和蓋體的兩件式片劑，所述容器本體和蓋體固定在一起以隔離內部的一個或多於一個腔體和藥物。

Description

具有內腔的快速口腔分散片劑
本發明關於製造用於包含藥物、藥物賦形劑和其他有效載荷物的劑型或片劑形式的領域。
固體口服劑型、特別是片劑和膠囊，長期以來一直是服用處方藥和非處方藥的對象的常用給藥途徑。可以合成和/或形成固體粉末、顆粒或附聚物的活性藥物成分(API)可方便地製成片劑或膠囊，並且大多數人可以用最小體積的液體(通常是水)整個吞服這種劑型。
然而，包括年輕人和老年人在內的大量患者吞咽固體劑型有困難，特別是含有高劑量API和/或在劑型本身內支持API所需的賦形劑的劑型。吞咽困難導致患者依從性差。解決該問題的一些嘗試導致口服液和注射製劑的開發，但穩定性、污染和不準確的劑量都是使用這種劑型的缺點。
快速分散固體口服劑型的生產已成為為吞咽藥物困難者提供藥物的另一種潛在解決方案。快速口腔分散劑型可以在口腔中以最少量的唾液或水分散或崩解。這種劑型可以更容易吞咽和準確給藥，並且在一些情況下可提供更快速的治療作用。美國專利第7,749,533號公開了包含含有藥物、多孔塑料物質、水滲透促進劑、黏結劑和藥物的顆粒的劑型。顆粒必須壓縮以便形成劑型。美國專利第4,371,516號和第5,738,875號公開了凍乾劑型，並且美國專利第5,178,878號公開了軟壓縮的口腔分散劑型。泡騰劑型和不溶性微粒的速釋包衣描述於美國專利第5,578,322號和第5,607,697號中。冷凍乾燥的泡沫和液體描述於美國專利第4,642,903號和第5,631,023號中。熔紡劑型描述於美國專利第4,855,326號、第5,380,473號和第5,518,730號中。美國專利公開第2007/0218129號公開了立即釋放的可分散和口腔分散的固體藥物組合物，其在分散到水中時具有小於710μm大小的顆粒形式，其中製劑通過濕法製粒製成，並且崩解時間為53至60秒。上面列舉的每個專利和專利出版物的公開內容都通過引用整體併入。
快速口腔分散劑型也已使用增材製造生產，包括利用3DP裝置組件和系統的三維列印(3DP)平台(參見美國專利第6,471,992號、第9,114,072號、第9,314,429號、第9,339,489號、第9,463,160號、第9,492,380號、第9,616,018號、第9,669,009號、第10,029,909號和第10,420,785號，以及美國專利公開第2003/0133975號、第2012/0207929號、第2017/0202807號和第2017/0258763號，其描述通過引用整體併入)。特別是3DP平台通常可包括實體自由形式製造和/或快速原型技術，其中粉末薄層散佈在表面上，並且粉末的選定區域通過液體的受控沉積(“列印”)結合在一起。該基本操作逐層重複，每個新層形成在先前列印的層之上並且黏結在先前列印的層上，以最終製成三維物體。當列印的物體具有足夠的內聚力時，它們可能會與物體內部或周圍的未結合粉末分離。
一些用於增材製造或3DP製品的系統和裝置組件商業可得或由其他人使用，例如：麻省理工學院三維列印實驗室(Cambridge, MA)，Z Corporation (現為3D Systems的一部分)的3DP和HD3DP™系統(Burlington, MA)，The Ex One Company, L.L.C. (Irwin, PA)，Soligen (Northridge, CA)，Specific Surface Corporation (Franklin, MA)，TDK Corporation (Chiba-ken, Japan)，Therics L.L.C. (Akron，OH，現為Integra Lifesciences的一部分)，Phoenix Analysis & Design Technologies (Tempe, AZ)，Stratasys, Inc.的Dimension™系統(Eden Prairie, MN)，Objet Geometries (Billerica, MA or Rehovot, Israel)，Xpress3D (Minneapolis, MN)，和3D Systems的Invision™系統(Valencia, CA)。能夠形成快速口腔分散片劑的3DP系統的非限制性實例已描述於美國專利第8,888,480號、第9,517,591號、第9,517,592號、第9,610,735號、第9,908,293號、第10,118,335號和第10,449,712號，以及美國專利公開第2018/0141275號和第2020/0001521號中，其公開內容通過引用整體併入。
然而，一些API化合物與粉末、黏結材料或構造口腔分散劑型所必需的製造條件不相容，所述口腔分散劑型具有足夠硬度和脆性以承受儲存和處理同時還表現出快速崩解速度。此外，許多用於製造包含API化合物的劑型(包括快速口腔分散劑)的增材製造和3DP系統和技術會導致通常無法回收的過量API廢物。因此，仍然需要改進和更方便的快速口腔分散劑型，其可容納更多種類的API化合物，同時也最大限度地減少API化合物本身的浪費。
本發明描述多孔製品，其具有一個或多於一個內置的內腔，每個製品包含結合粉末材料。結合粉末材料可包括粉末材料和黏結材料的顆粒的互連基質。每個腔體在製品的互連基質的一部分內進行隔離。在具有多於一個腔體的製品中，每個腔體也可與製品內的其它腔體進行隔離。任何一個或多於一個內腔可容納一種或多於一種有效載荷材料。有效載荷材料可以是與包含互連基質的結合粉末材料的組成不同的組成。下面的描述屬本發明並且根據本發明。
根據本發明，製品可以是快速口腔分散劑型，例如片劑或膠囊。結合粉末材料以及粉末材料和黏結材料，可以是可攝入的。容納在一個或多於一個內腔內的有效載荷材料可以包含一種或多於一種固體藥物，特別是粉末狀、顆粒、結晶或共結晶、熱熔擠出物或附聚藥物。所容納的有效載荷材料還可包括一種或多於一種液體、半固體、糊劑、凝膠或可流動材料，其中任何一種都可以是藥物。快速口腔分散劑型的基質或一個或多於一個腔體內的有效載荷材料中的任一者或兩者還可包含一種或多於一種藥學上可接受的賦形劑，其非限制性實例可包括黏結劑、崩解劑、分散劑、甜味劑、助流劑、調味劑、表面活性劑、保濕劑、防腐劑、抗氧化劑和稀釋劑。此外，包含在粉末材料和/或黏結材料中的一些材料可具有多於一種類型的賦形劑的特性。作為一個非限制性實例，在包含甘油的劑型中，甘油可以表現出類似於保濕劑、甜味劑、防腐劑、潤滑劑、皂化劑或溶劑的特性。
本文所述的任何快速口腔分散劑型都可使用增材製造系統、特別是三維列印(3DP)系統，使用高通量連續、半連續或批量製造技術形成，其中產品損失最小、效率高並且產品重現性高。因此，本文所述的實施方案和特徵提供用於形成具有一個或多於一個內腔的快速口腔分散劑型的增材製造和基於3DP的方法，所述內腔配置為在劑型內包含一種或多於一種藥物藥劑和/或有效載荷物。
可使用任何傳統的增材製造或3DP自由成型製造系統和/或裝置組件來形成快速口腔分散劑型，這些系統和/或裝置組件使用構建平台，所述構建平台配置為從床或其他粉末材料供應構建物體，特別是描述於如下中的任何系統或組件：美國專利第6,471,992號和第8,888,480號，其公開內容通過引用整體併入。列印完成後，可將每種劑型與未結合的粉末分離，並且任選地，至少一部分未結合的粉末可隨後回收以形成另外的劑型或增材製造物體。
使用任何增材製造或3DP製造系統和/或裝置組件形成快速口腔分散劑型，這些系統和/或裝置組件配置用於在構建平台中的凹部內製備物體，特別是描述於如下中的任何系統或組件：美國專利公開第2018/0141275號，其公開內容通過引用整體併入。劑型可通過在構建平台的每個凹部內獨立形成的連續多個增量層形成，而不是在開放的粉末床中形成。列印完成後，製品可從凹部處排出，隨後可任選地乾燥、與未結合的粉末分離、除塵和/或包裝。
可使用增材製造或3DP製造系統和/或裝置組件形成快速口腔分散劑型，這些系統和/或裝置組件配置用於在包裝材料的凹部內原位形成物體，特別是描述於如下中的任何系統或組件：國際專利公開WO2020/081561，其公開內容通過引用整體併入。包裝可包括一個或多於一個凹部，並且在一些實施方案中，包括多個凹部的模式。這種包裝的非限制性實例是泡罩包裝和一次性單劑量泡罩包裝。
本文所述的任何一種快速口腔分散劑型可包含多孔、耐用本體，所述本體包含結合粉末材料、具有一個或多於一個內腔。結合粉末材料可包括至少一種可攝入粉末材料和至少一種可攝入黏合材料的互連基質。基質可具有確定的總堆積密度、在水性流體中的崩解(分散)時間、在水性流體中的溶解時間和水分含量，這些可共同定制以提供改善的化學穩定性、足夠的硬度、低脆碎度和在少量水性液體中的極其快速分散時間。
快速口腔分散劑型是有用的，因為它們可以形成以承受物理儲存和處理，但在少量液體存在下經歷其結合粉末基質的快速分散/崩解。本文所述的任何一種劑型的口腔分散性的特徵在於該劑型在少量水性流體中崩解的速度有多快，通常在對象的口腔中，例如水、唾液、果汁、乳、飲料、體液、蘇打水或它們的組合。劑型可在少量水中在90秒內，並且作為非限制性實例，60秒內、30秒內、15秒內、10秒內和5秒內的時間範圍內崩解。作為非限制性實例，少量水可以是至少1 ml、至少5 ml或至少10 ml中的一種，和至多50 ml、至多20 ml、至多15 ml、至多10 ml、至多5 ml及至多1 ml中的一種。在一個實施方案中，少量水是一小口水，體積至多為50 ml，少至1 ml或更少。
如本文所述的可攝入粉末材料可以包含一種或多於一種粉末狀、顆粒狀、晶狀或附聚的藥學上可接受的賦形劑，包括上文列舉的賦形劑中的任一種。在一些實施方案中，包含可攝入粉末材料的一種或多於一種賦形劑可選自崩解劑、固體黏結材料、分散材料和助流劑，包括它們的組合。可攝入粉末材料的非限制性實例是包含甘露醇、微晶纖維素、聚維酮和膠體二氧化矽的共混物。在各種實施方案中，可攝入粉末材料的一部分可包含藥物化合物，以及在一些實施方案中的顆粒藥物化合物。
可在如上所述的可攝入黏結液體中和/或在列印液體中提供如本文所述的可攝入黏結材料。在一些實施方案中，黏結液體可包含液體組分，其非限制性實例包括有機溶劑或水，其可溶解和/或活化包含在可攝入粉末材料內的固體黏結材料。當從列印頭分配黏結液體時，如在一些基於3DP的生產方法中所使用的，黏黏結液體可替代地稱為“列印液體”或“列印流體”。黏結液體或列印液體還可包含溶解或懸浮在液體中的一種或多於一種藥物或賦形劑。在一些實施方案中，一種或多於一種賦形劑可以是藥學上可接受的賦形劑，並且可選自崩解劑、可攝入黏結材料、濕潤劑、甜味劑或調味劑、防腐劑、溶劑和表面活性劑，包括它們的組合。可任選地在基於3DP的生產方法中用作列印液體的黏結液體的非限制性實例是包含如下的液體組合物：水、異丙醇、甘油、聚山梨醇20和聚維酮。
如本文所述的一個或多於一個內腔可以各自單獨地具有在劑型體積的至少1%，或作為非限制性實例，至少5%、至少10%、至少15%或至少20%或至少25%，和劑型體積的至多75%，或作為非限制性實例，至多60%、至多55%、至多50%範圍內的體積。在可與本文所述的任何其他實施方案組合使用的本發明的一個實施方案中，劑型可具有單個內腔、兩個內腔、三個內腔或更多。內腔的體積大小可根據快速口腔分散劑型的總體積和尺寸以及待加入內腔的有效負載材料的所需劑量來選擇。內腔的體積大小可以是至少10微升，或至少25毫升，或至少100毫升，至多約1毫升，或至多約500微升，或至多約100微升。
如本文所述，一種或多於一種有效載荷材料或有效載荷藥物在劑型內的一個或多於一個腔體內可具有任何質量，只要它可容納在其腔體內並且基於對象的劑量要求即可。作為一個非限制性實例，並且在另一個實施方案中，配置用於向人或其他哺乳動物給藥的劑型可包含一種或多於一種藥物或其他有效載荷物，其質量範圍從至少約1微克至至少約5克。在另一個實施方案中，配置用於施用較大質量的量，例如當向大型動物(其非限制性實例可包括農場動物，例如馬或牛，或動物園動物，例如大象或長頸鹿)施用時的劑型，可包括一種或多於一種質量至多5克或至多10克的藥物或有效載荷物。
在另一個實施方案中，劑型可配置用於施用可能難以以微量例如至少1微克到至多1毫克的量準確給藥的藥物或其他有效載荷物。在一個非限制性實例中，可配製已知濃度的已知可溶於選定列印流體的藥物的儲備溶液，隨後在直接形成列印流體時或在形成列印流體之前在一種或多於一種稀釋劑中進行稀釋，以達到劑型內所需的藥物濃度。類似地，在另一個非限制性實例中，可將藥物與一種或多於一種賦形劑組合並且共混至均勻以形成顆粒混合物，其可用於形成用於構建快速口腔分散劑型的散裝粉末材料。
如本文所述的快速口腔分散劑型可包含在單個內腔中包含藥物的一種有效載荷材料，或在單個內腔中包含藥物的兩種或多於兩種有效載荷材料，其中一種或多於一種有效載荷材料包含在單個內腔中的藥物，特別是當兩種或多於兩種有效載荷材料相對於彼此是惰性時，並且可在劑型的相同腔體內彼此直接接觸地儲存。可與本文所述的任何其他實施方案組合使用的快速口腔分散劑型的一個實施方案可包含單獨地在兩個或多於兩個內腔中的兩種或多於兩種有效載荷藥物，特別是當兩種或多於兩種藥物可作為協同療法而給藥，但當儲存在一起時會相互反應或導致其中一種藥物在給藥之前降解時。類似地，在各種實施方案中，劑型可包含在內腔內的藥物，同時還包含散佈在粉末材料內的藥物。在各種實施方案中，藥物可散佈在粉末材料中，同時可在其他情況下與藥物過早反應和/或免受劑型外部的環境影響的固體賦形劑或其他材料包含在內腔中。在可與本文所述的任何其他實施方案組合使用的快速口腔分散劑型的一些實施方案中，代替藥物，快速口腔分散劑型可包含在一個或多於一個內腔內的安慰劑材料，安慰劑材料旨在模擬含有藥物但不具有藥理作用的快速口腔分散劑型的味道、質地和整體體驗。安慰劑材料可以是與結合粉末基質中的可攝入粉末材料具有相同組成的未結合粉末材料。
在一些實施方案中，提供可快速口腔分散、單一、部分封閉的劑型，它具有內腔並且具有端口開口，所述端口開口位於容器本體內並且穿過容器本體(例如，穿過基底或周向壁)或封閉容器本體的蓋部。端口開口與形成在容器本體內的一個或多於一個腔體流體連通。端口開口通常是蓋或容器本體的一部分，其中在形成蓋或容器本體的結合劑粉末基質期間，顆粒粉末材料保持未結合(例如，未與列印液體接觸)。端口開口的截面尺寸通常在有效尺寸或直徑上足以通過流化或傾倒未結合的粉末材料通過端口開口而從內腔排出未結合的粉末材料，並且足以允許用有效載荷材料填充排空的內腔。在將有效載荷材料連同任何任選的填充材料一起放置在內腔內之後，端口開口可如本文所討論的那樣關閉和密封。端口開口的有效尺寸或直徑可以與排出任何未結合的構建粉末所需的一樣大，而不是在其製造後可被捕獲在部分封閉劑型的腔體內，並且在尺寸或直徑上可盡可能小，以一旦大部分或所有未結合的粉末材料已排空，並且有效載荷材料沉積到劑型的內腔中，則可簡化或改進隨後的端口開口的關閉和/或密封。一旦蓋和容器本體已形成，則容納在容器本體的一個或多於一個內腔內的任何未結合的粉末材料可通過端口開口排空。然後可通過用合適的水溶性或可攝入材料封閉和密封端口開口來封閉和密封具有沉積在腔體內的有效載荷材料的部分封閉劑型。
在可與本文所述的任何其他實施方案組合使用的快速口腔分散劑型的一些實施方案中，快速口腔分散劑型可另外包含可溶解阻隔材料，所述可溶解阻隔材料施加或包衣到劑型內表面的形成一個或多於一個內腔邊界的至少一部分上。可溶解阻隔材料可設置在內腔的內容物和包含基質的結合粉末材料之間，以抑制或防止內腔的內容物遷移到結合粉末材料中和潛在地一起從劑型中遷移出。可溶解阻隔材料選自水溶性稀釋劑、水溶性黏結劑、水溶性成膜劑和水溶性膠凝劑，以及它們的組合。可溶解阻隔材料可包括甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖醇、赤蘚糖醇、異麥芽酮糖醇、聚維酮、共聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、明膠、酪蛋白、瓊脂、瓜爾膠、結冷膠、黃原膠、刺槐豆膠、藻酸鹽、角叉菜膠、羥丙基澱粉、預膠化澱粉、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚葡萄糖或聚乙烯醇，包括它們的衍生物和/或組合。
在可與本文所述的任何其他實施方案組合使用的快速口腔分散劑型的一些實施方案中，快速口腔分散劑型可形成為任何三維幾何形狀。在一些實施方案中，劑型可以是不規則或規則多面體形狀，棱柱具有“n”個規則面；例如，3、4、5、6或8個規則面、棱柱體、盾形體、截頭錐體，例如棱錐截頭體、圓錐截頭體、球形截頭體和截頭圓錐體。劑型形狀的非限制性實例可包括方形、圓形和橢圓形圓柱體。在其他實施方案中，快速口腔分散劑型可具有一個或多於一個圓形表面，例如作為非限制性實例的頂部和/或底部圓形表面，包括球形、橢圓形和/或球柱形(囊狀)表面。特別地，可形成形成有圓形表面的快速口腔分散劑型，特別是球柱形劑型，以模仿其他常見處方藥和非處方藥的膠囊和橢圓體形狀。本領域技術人員會理解，上述實施例是非限制性的，並且每種劑型可構造成無數種形狀。
在可與上文和本文所述的任何一個或多於一個實施方案組合使用的一些實施方案中，快速口腔分散劑型可形成為單一劑型，其包含包裹和隔離一個或多於一個內腔的單一結合粉末基質。單一劑型可具有一個、兩個、三個或多於三個內腔。單一劑型或片劑具有完全由多個結合粉末層形成的基質，每個結合粉末層通過如下形成：將一層粉末材料放置在先前形成的結合粉末層上，並且選擇性地將粉末材料一起結合在先前形成的結合粉末層上以形成下一個結合粉末層。
在可與上文和本文所述的任何一個或多於一個實施方案組合使用的一些實施方案中，快速口腔分散劑型可包含兩個獨立本體，包括容器本體和蓋體，其固定在一起以形成具有一個或多於一個內腔的兩件式片劑。容器本體可包括第一結合粉末材料並且使用第一結合粉末材料形成，並且蓋體可包括第二結合粉末材料並且使用第二結合粉末材料形成。第一結合粉末材料可包括第一粉末材料和第一黏結材料的互連基體，並且第二結合粉末材料可包括第二粉末材料和第二黏結材料。第一粉末材料和第二粉末材料以及第一黏結材料和第二黏結材料可分別選自上述粉末材料和黏結材料中的任一種。在一些實施方案中，第一結合粉末材料和第二結合粉末材料可以包含相同的組合物。
根據本發明，容器本體可具有一個或多於一個腔體，包括基底和從基底延伸並且具有內表面、上表面和外表面的周向壁。容器本體內的一個或多於一個腔體由基底和周向壁的內表面界定。
根據本發明，蓋體可具有下表面，所述下表面配置成定位在周向壁的上表面上方，覆蓋一個或多於一個腔體以形成內腔。在可與上文和本文所述的任何一個或多於一個實施方案組合使用的一些實施方案中，蓋體的下表面可包括周緣部和內部，內部包括突出部。突出部可在周緣部的下方延伸並且具有與周緣部內表面的一部分摩擦接合的環形外表面。蓋體可具有從下表面的周緣部延伸的周向壁，周向壁具有底表面和內表面，其中蓋體周向壁的內表面與容器本體周向壁的外表面的至少一部分摩擦接合。在一個進一步的實施方案中，蓋體的周向壁可沿著容器本體的周向壁的整個長度延伸並且與容器本體的周向壁摩擦接合，從而使劑型具有由容器本體的基底和蓋體周向壁的底表面限定的平面底表面。
在可與上文和本文所述的任何一個或多於一個實施方案組合使用的一些實施方案中，用於將蓋體固定到容器本體的方式可包括設置在蓋體下表面的至少一部分與容器本體周向壁的上表面之間的黏結材料。黏結材料可設置在蓋體突出部的環形外表面的至少一部分與容器本體的周向壁的內表面之間。黏結材料可設置在容器本體的周向壁的外表面和與容器本體重疊的蓋體周向壁的內表面之間。在可與上文和本文所述的任何一個或多於一個實施方案組合使用的一些實施方案中，黏結材料可設置在上述任何表面的一個或多於一個局部或選定部分之間。在一個非限制性實例中，黏結材料可以以足以將蓋體和容器本體固定在一起的量間歇地和非連續地施用在一個或多於一個表面上。在另一個非限制性實例中，可沿蓋體的下表面和/或容器本體周向壁的上表面的圓周連續施用黏結材料，以便在組合劑型中的蓋體和容器本體之間形成密封。
黏結材料可選自水溶性稀釋劑、水溶性黏結劑、水溶性成膜劑和水溶性膠凝劑，包括它們的組合。黏結材料的非限制性實例包括甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖醇、赤蘚糖醇、異麥芽酮糖醇、聚維酮、共聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、明膠、酪蛋白、瓊脂、瓜爾膠、結冷膠、黃原膠、刺槐豆膠、藻酸鹽、角叉菜膠、羥丙基澱粉、預膠化澱粉、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚葡萄糖或聚乙烯醇，或其衍生物，以及它們的組合。在可與上文和本文所述的任何一個或多於一個實施方案組合使用的一些實施方案中，黏結劑是濕活化的，並且以溶液、分散體或凝膠的形式施用。在可與上文和本文所述的任何一個或多於一個實施方案組合使用的一些實施方案中，黏結劑是濕活化的，並且通過噴射列印頭以溶液、分散體或凝膠的形式施用。
在可與上文和本文所述的任何一個或多於一個實施方案組合使用的一些實施方案中，黏結材料可以是熱活化黏結材料，其中黏結材料設置在蓋體的下表面和周向壁的上表面之一或兩者上，但蓋體和容器本體不彼此黏結直到兩個本體通過一定波長的光、特別是紅外光加熱和/或活化。在可與上文和本文所述的任何一個或多於一個實施方案組合使用的一些實施方案中，黏結材料可作為熔體(或熱軟化材料)施用到蓋體的下表面和容器本體的周向壁的上表面之一或兩者，或者以其他方式施加到由蓋體和容器本體的相交處限定的接縫。
熱活化黏結材料可選自水溶性稀釋劑、水溶性黏結劑、水溶性成膜劑和水溶性膠凝劑，包括它們的組合，其在熔融應用或熱軟化應用過程中表現出足夠的化學穩定性。熱活化黏結材料的非限制性實例包括甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖醇、赤蘚糖醇、異麥芽酮糖醇、聚維酮、共聚維酮、羥丙基纖維素、泊洛沙姆、聚乙二醇或聚乙烯醇，或其衍生物，以及它們的組合。
在可與上文和本文所述的任何一個或多於一個實施方案組合使用的一些實施方案中，通過施用雷射以沿著由蓋體和容器本體的相交處限定的接縫選擇性地熔化、軟化、燒結和/或熔合材料，將蓋體固定到容器本體上。
在可與上文和本文所述的任何一個或多於一個實施方案組合使用的一些實施方案中，用於將蓋體固定到容器本體上的裝置可包括在周向壁的上表面上的第一機械固定裝置和在蓋體上的第二機械固定裝置，它們彼此配合以將蓋體機械地固定到容器本體上。第二機械固定裝置可設置在蓋體的下表面上。第一機械固定裝置和第二機械固定裝置可配置為增加蓋體和容器本體之間的接觸表面的表面積，提供增強的摩擦接合和/或在其上施用黏結材料的另外表面。第一機械固定裝置可包含形成在周向壁的上表面的周緣部中的一個或多於一個穀部，第二機械固定裝置可包含形成在蓋體的下表面的周緣部上的一個或多於一個峰部，蓋體的一個或多於一個峰部與容器本體的一個或多於一個谷部對齊並且固定至容器本體的一個或多於一個穀部。或者，第一機械固定裝置可包括形成在周向壁的上表面的周緣部上的一個或多於一個峰部，第二機械固定裝置可包含形成在蓋體的下表面的周緣部中的一個或多於一個穀部，並且容器本體的一個或多於一個峰部與蓋體的一個或多於一個谷部對齊並且固定至蓋體的一個或多於一個穀部。在可與上文和本文所述的任何一個或多於一個實施方案組合使用的一些實施方案中，在第一機械固定裝置和第二機械固定裝置的一部分之間，以及在容器本體和蓋體之間的其他接觸表面之間還可設置黏結材料。
本發明還提供形成快速口腔分散容器的方法，所述容器可用於形成上述單一劑型和兩件式劑型的任一種。形成具有用於容納藥物或其他有效載荷物的腔體的快速口腔分散容器的方法可包括以下步驟：形成快速口腔分散的容器基底；形成快速口腔分散的周向壁；將未結合的粉末材料從填充的容器中除去，由此形成具有腔體的快速口腔分散容器。用於形成容器基底的方法可包括以下步驟：a)將粉末材料分配到基底粉末層中；b)將黏結液體分配到基底粉末層上，以形成結合的基底-基質層；c)任選地重複步驟a)和b)一次或多於一次。
在可與上文和本文所述的任何一個或多於一個實施方案組合使用的一些實施方案中，用於形成周向壁的方法可包括以下步驟：d)將粉末材料分散到容器基底頂部的中間粉末層中；e)將黏合液體分配到中間粉末層的周緣部上，而不將黏合液體分配到中間粉末層的內部上，以形成由結合到容器基底的黏合壁-基質層組成的填充容器，和由未結合的粉末材料組成的內部；f)任選地重複步驟d)和e)一次或多於一次。
在可與上文和本文所述的任何一個或多於一個實施方案組合使用的一些實施方案中，除去未結合的粉末材料的步驟包括以下子步驟：提供真空系統，其包括空氣入口和用於將環境空氣吸入空氣入口的空氣抽吸裝置；將空氣入口定位在填充容器的上方；將環境空氣吸入定位的空氣入口，以使填充容器內未結合的粉末材料流化；並且將未結合的粉末與環境空氣吸入空氣入口中。除去未結合的粉末材料的步驟包括將填充容器倒轉並且從填充容器中倒出未結合的粉末材料的子步驟。用於形成容器本體的方法還可包括以下步驟：使用粉末回收系統回收除去的未結合粉末材料，並且將未結合的粉末材料返回至粉末儲槽。快速口腔分散容器可形成為任何開放式三維形狀，該形狀的頂部表面中形成腔體。快速口腔分散容器的形狀是開放式圓柱體或開放式截頭圓錐體。
在可與上文和本文所述的任何一個或多於一個實施方案組合使用的一些實施方案中，快速口腔分散的單一劑型可由上述任何快速口腔分散容器形成。形成單一快速口腔分散劑型的方法可包括以下步驟：i)形成上述任何快速口腔分散容器；ii)將一種或多於一種有效載荷材料分散到腔體中；iii)在腔體和腔體內的一種或多於一種顆粒材料上以及在容器周向壁的上表面上形成粉末材料的上層；iv)將黏結液體分配到粉末材料上層的一部分上，以在腔體頂部形成結合粉末上層，從而形成或封閉內腔；v)任選地進行步驟iii)和iv)一次或多於一次，由此形成包含腔體內的有效載荷材料的快速口腔分散劑型。在各種實施方案中，單一劑型中包含的有效載荷材料包含一種或多於一種藥物，以及在各種實施方案中的固體或顆粒藥物。在各種實施方案中，單一劑型中包含的有效載荷材料包含一種或多於一種安慰劑材料，例如作為非限制性實例的未結合粉末材料。在各種實施方案中，單一劑型中包含的有效載荷材料包含一種或多於一種固體賦形劑。
根據本發明，一種或多於一種固體或顆粒有效載荷材料包含或基本組成為或組成為藥物。在可與上文和本文所述的任何一個或多於一個實施方案組合使用的一些實施方案中，一種或多於一種顆粒有效載荷材料包含藥物和一種或多於一種上述任何賦形劑。一種或多於一種賦形劑可包含具有與結合粉末基質中的粉末材料相同組成的粉末材料。在另一個實施方案中，一種或多於一種賦形劑可由具有與結合粉末基質中的粉末材料相同組成的粉末材料組成。在另一個實施方案中，包含藥物的有效載荷物可通過噴霧乾燥、包衣、製粒、化學絡合、共結晶或其組合製成的工程顆粒的形式提供。在可與上文和本文所述的任何一個或多於一個實施方案組合使用的一些實施方案中，可將一種或多於一種顆粒有效載荷材料分配到腔體中，直到腔體完全充滿。在另一個實施方案中，分配到腔體中的一種或多於一種顆粒有效載荷材料可部分地填充腔體。在用一種或多於一種顆粒有效載荷材料部分填充腔體時，可將一種或多於一種填充材料分配到腔體中和有效載荷材料的頂部，直到腔體填充或完全填充。在一個實施方案中，一種或多於一種填充材料可在藥物或其他有效載荷材料與封閉腔體的粉末材料上層之間提供物理和/或化學阻擋。一種或多於一種填充材料可選自：碳酸鈣、乳酸鈣、磷酸鈣、矽酸鈣、硫酸鈣、纖維素、葡萄糖、赤蘚糖醇、異麥芽酮糖醇、乳糖醇、乳糖、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糊精、麥芽糖、甘露糖醇、微晶纖維素、聚乙二醇、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氯化鈉、山梨糖醇、澱粉、蔗糖、滑石海藻糖和木糖醇，包括它們的組合。在另一個實施方案中，填充材料可以是超級崩解劑，其可用於增強劑型的口腔分散性。超級崩解劑可選自羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉和交聚維酮，包括它們的組合。在一個非限制性實例中，部分填充有組成為或基本組成為藥物的顆粒組合物的腔體可通過分配一定量的未結合的粉末材料來填充，在填充的腔體和容器周向壁的上表面上形成粉末材料的上層之前，所述未結合的粉末材料具有與結合粉末基質中的粉末材料相同的組成。
根據本發明，包括容器本體和蓋體的快速口腔分散兩件式劑型可使用包括以下步驟的方法由上述任何快速口腔分散容器形成：(a)提供由第一結合粉末材料製成的多孔、耐用容器本體，容器本體具有基底、從基底延伸並且具有內表面、上表面和外表面的周向壁，容器本體具有由基底和圍向壁的內表面界定的一個或多於一個腔體；(b)提供包含第二結合粉末材料的多孔、耐用蓋體；(c)將固體藥物或其他有效載荷材料分配到腔體中；(d)將蓋體放置在周向壁的上表面上，以形成容納固體藥物或其他有效載荷材料的內腔；和(e)將蓋體固定到容器本體上，由此形成快速口腔分散劑型。在各種實施方案中，兩件式劑型中包含的顆粒材料包含一種或多於一種藥物。在各種實施方案中，兩件式劑型中包含的顆粒材料包含一種或多於一種安慰劑材料，例如作為非限制性實例的未結合的粉末材料。在各種實施方案中，兩件式劑型中包含的顆粒材料包含一種或多於一種固體賦形劑。
根據本發明，形成蓋體的方法可利用與上述形成容器基底類似的步驟，即：將粉末材料分散成粉末層中；將黏結液體分配到粉末層上，以形成結合基質層；並且任選地重複上述步驟一次或多於一次以形成蓋體。蓋體的下表面可包含周緣部分和內部，內部包括突出部，其中突出部在周緣部下方延伸並且具有環形外表面，並且當蓋體放置在周向壁的上表面上時，突出部延伸到內腔的一部分中，並且突出部的環形外表面與周向壁的內表面的一部分摩擦接合。蓋體可具有從下表面的周緣部延伸的周向壁，周向壁具有底表面和內表面，其中當蓋體固定到容器本體時，蓋體周向壁的內表面與容器本體周向壁的外表面的至少一部分摩擦接合。如上所述，蓋體周向壁的內表面可與容器本體周向壁的整個外表面摩擦接合，以便形成快速口腔分散劑型的平面底表面。
根據本發明，容器本體和蓋體中的至少一個還包含黏結材料，黏結材料施用到選自如下的表面的至少一部分：周向壁的上表面；周向壁的內表面；蓋體下表面的周緣部；突出部的環形外表面；容器本體周向壁的外表面；以及周向壁的內表面，包括它們的組合。固定蓋體的步驟包括將蓋體黏結到容器本體上。黏結劑化合物可以是上述黏結劑化合物中的任一種，包括它們的組合。
在另一個實施方案中，將蓋體固定到容器本體上的步驟包括以下子步驟：在容器本體周向壁的上表面上形成第一機械固定裝置；並且在蓋體上形成第二機械固定裝置，其中第一機械固定裝置配置為與第二機械固定裝置配合和摩擦接合以將蓋體機械地固定到容器本體上。第一機械固定裝置和第二機械固定裝置可包括可配合在一起以將蓋體機械地固定到容器本體上的任一組互補結構。第一機械固定裝置和第二機械固定裝置可包括在蓋體的下側和周向壁的上表面上的峰部和穀部的任何組合，如上所述。第一機械固定裝置包含形成在容器本體周向壁的上表面中的一個或多於一個穀部，第二機械固定裝置包含形成在蓋體下表面的圍緣部中的一個或多於一個峰部，一個或多於一個穀部和一個或多於一個峰部中至少之一還包含施用到其上的黏結材料；將蓋體固定在容器本體上的步驟包括以下子步驟：將蓋體的一個或多於一個峰部與容器本體的一個或多於一個穀部配合，並且將蓋體黏結在容器本體上。 熱成型劑型
在各種實施方案中，在多孔製品的各種實施方案中的基質，以及在其他各種實施方案的基質中，單一劑型或兩件式劑型的容器本體和/或蓋體，可使用熱方式而不使用或最少使用列印液體或其他溶劑基本上形成。熱方式可包括選擇性或有針對性地施加熱能(在非限制性實例中，定向雷射，使用在製程中使用的技術，例如選擇性雷射燒結或選擇性雷射熔化)，或本體技術，例如在模具中加熱。在各種實施方案中，基質可通過沉積和/或形成可熱熔粉末材料層，並且將可熱熔粉末材料活化成結合基質而形成。在一些實施方案中，結合基質還可描述為顆粒附聚物。利用可熱熔粉末材料形成結合基質的方法和裝置可涉及將可熱熔粉末材料鋪展成一層，包括在前一層或多層之上，並且基質可直接在劑型包裝內形成基質，例如泡罩包裝，或在固定體積或可變體積的模腔內。
在本說明書教導和描述沉積和/或形成粉末材料層，並且隨後使用黏結液體選擇性地潤濕和黏結粉末材料的情況下，替代地，這種方法和技術以及用於沉積和/或形成粉末材料層的任何裝置和系統，可用於形成或沉積可熱熔粉末材料層，並且選擇性地活化可熱熔粉末材料以將可熱熔粉末材料層的選定部分或多個部分或全部形成為結合基質或顆粒附聚物的一個或多於一個部分或全部。
在一個非限制性實例中，用於熱成型具有用於容納藥物或其他有效載荷材料的腔體的快速口腔分散容器的方法可包括以下步驟：熱成型快速口腔分散容器基底；熱成型快速口腔分散周向壁；從成型容器中除去未結合的粉末材料，由此形成具有腔體的快速口腔分散容器。熱成型容器基底的方法可包括以下步驟：a)將可熱熔粉末材料分配到基底粉末層中，可熱熔粉末材料包括熱黏結劑；b)將定向熱能施加到基底粉末層上以熱活化熱黏結劑，形成結合基底-基質層；c)任選地在結合基底-基質層的頂部上重複步驟a)和b)一次或多於一次。在可與上文和本文所述的任何一個或多於一個實施方案組合使用的一些實施方案中，用於熱成型周向壁的方法可包括以下步驟：d)將可熱熔粉末材料分散到容器基底頂部的中間粉末層中；e)向中間粉末層的周緣部上施加定向熱能以活化周緣部中的熱黏結劑，而不向中間粉末層的內部上施加熱能；f)任選地在結合壁-基質層的頂部上重複步驟d)和e)一次或多於一次，以形成由結合到容器基底的結合壁-基質層組成的粉末填充容器，和含有未結合的粉末材料的內部。
在各種實施方案中，可熱熔粉末材料包含顆粒或纖維形式的熱黏結劑。一旦將可熱熔粉末材料設置在通常具有均勻厚度的層內，就可在整個表面區域或在表面區域的預選部分上加熱該層，以便軟化或熔化熱黏結劑顆粒。可熱熔粉末材料的加熱部可在表面區域的預選部分之內和下方形成結合基質，同時在未加熱的層的一部分或多部分中留下未結合的任何剩餘未活化的可熱熔粉末材料。
在各種實施方案中，可熱熔粉末材料層內包含的顆粒可通過暴露於雷射輻射而選擇性地結合。暴露於層的預定和選定區域部分的雷射輻射可熔化或液化(完全或部分)可熱熔粉末材料內的熱黏結劑，將這種選定部分中的可熱熔粉末黏結在一起成為顆粒附聚物的結合粉末部分。未暴露於雷射輻射的可熱熔粉末的其他區域部分可保持未結合。然後，使暴露的結合部分冷卻，直到熔化或軟化的熱黏結劑硬化和/或固化，留下在一些區域部分包含未結合的熱熔性粉末的材料的加工層，以及在其餘區域部分通過熱黏結劑結合的顆粒附聚物。或者，可熱熔粉末材料層的整個表面積可形成為顆粒附聚物。將更多量的可熱熔粉末材料散佈在加工層頂部並且將可熱熔粉末材料暴露於雷射輻射的步驟逐層重複，直到容器本體、蓋體和/或劑型的形成是完整的，完整的製品由顆粒附聚物的結合基質組成。特別地，完整的容器可由一個或多於一個內腔組成，其中每個內腔包含未結合的可熱熔粉末材料。
在各種實施方案中，可熱熔粉末材料包括混合物，所述混合物包含一種或多於一種熱黏結劑、至少一種糖或糖醇，以及任選的一種或多於一種賦形劑、藥物和/或有效載荷材料。
在各種實施方案中，熱黏結劑具有玻璃化轉變溫度，在所述溫度下熱黏結劑和至少其外表面軟化並且可與可熱熔粉末材料的相鄰顆粒材料內聚地接觸。在各種實施方案中，熱黏結劑可包含兩種或多於兩種熱黏結劑，其中每種熱黏結劑可具有其自身獨立的玻璃化轉變溫度、重量和算術平均粒徑分佈或平均粒徑分佈。可熱熔粉末材料內任何熱黏結劑材料的黏結能力可根據其重量含量、粒徑分佈、玻璃化轉變溫度和其活化的加熱溫度而增加或減少。熱黏結劑的玻璃化轉變溫度通常將低於可熱熔粉末材料的一種或多於一種其他顆粒組分的玻璃化轉變溫度，所述一種或多於一種其他顆粒組分例如糖或糖醇和一種或多於一種賦形劑、藥物和/或有效載荷材料。較佳地，熱黏結劑的玻璃化轉變溫度比可熱熔粉末材料內的其他顆粒組分的玻璃化轉變溫度低至少2℃，並且更佳地低至少5℃。這允許可熱熔粉末材料的其他顆粒組分在熱黏結劑材料軟化和/或熔化的同時保持固體，接觸和/或擴散成與剩餘的散裝粉末接觸。
在各種實施方案中，可熱熔粉末材料的一部分或整個層可均勻加熱至低於但通常接近於可熱熔粉末材料內包含的任何熱黏結劑的玻璃化轉變溫度的分段溫度。在分段溫度下，熱黏結劑材料和其他顆粒組分保持固體和自由流動。通過將可熱熔粉末材料層或其一部分的溫度升高到分段溫度，當熱源指向熱熔粉末材料層的預選定表面區域時，由熱源施加的熱量的強度和持續時間可最小化。結果，可熱熔粉末層的溫度可僅在表面區域的預選定部分處更有效地升高以接近熱黏結劑的玻璃化轉變溫度處或附近的活化溫度，而不選擇的部分保持在分級溫度處或接近於分級溫度。在達到活化溫度時，活化的熱黏結劑可開始軟化、熔化並且與可熱熔粉末材料中保持固體的相鄰顆粒組分內聚地黏結，以形成結合基質。
在另一個實施方案中，熱裝置可包括熱源，其將熱能引導至待結合區域，同時屏蔽熱能在可熱熔粉末層的待保持未結合和未附聚的區域處或至其上的傳遞。這種引導熱能的非限制性實例可包括輻射源、對流加熱、射頻加熱、聲波加熱或微波加熱，而屏蔽裝置可包括施加在其上以覆蓋可熱熔粉末層待保持未結合的部分的表面的區域模板。模板可由一種或多於一種材料組成，這些材料可以反射或吸收熱能，以便防止或極大地限制其滲透到下面的粉末材料中。
在各種實施方案中，可將合適的熱源引導到以高分辨率加熱可熱熔粉末材料層的選定部分或特定平面表面，以便避免加熱粉末層待保持未附聚的非預期部分。合適熱源的非限制性實例可以是輻射加熱器、傳導加熱、對流加熱、射頻加熱、聲波加熱、微波加熱或雷射加熱。在各種實施方案中，熱源包括用於將熱能選擇性地引導以僅在粉末層的待熱黏結的平面部分之上和之中增加可熱熔粉末材料的溫度，同時限制或防止粉末層的待保持未黏結和未附聚的剩餘平面部分之上和之中的熱能的裝置。
在一個實施方案中，所述裝置可包括目標熱源，所述目標熱源僅在待黏結的可熱熔粉末層的區域處以熱能為目標。這種靶向熱能的非限制性實例是雷射熱源。
[定義]
如本文所用，關於劑型，術語“腔體”和“內腔”可互換地指隔室或空隙，所述隔室或空隙配置用於包含和隔離本發明任何劑型內的一種或多於一種固體材料、特別是一種或多於一種藥物，所述隔室或空隙由容器基底和劑型周向壁的內表面界定。術語“腔體”還可指具有開口頂表面的腔體，用於將固體材料接收到腔體中，而術語“內腔”可指在其封閉以形成快速口腔分散劑型之後的腔體。
如本文所用，術語“3DP”是指代“正在三維列印”、“已經三維列印”或其其他這種詞形變化形式的縮寫。
如本文所用，術語“夯實”涉及在減小粉末物質體積的力下減小粉末物質體積內的孔隙率或孔隙體積的行為。夯實可用夯實系統來實現，由此使特別是在凹部內的一個或多於一個增量形成的粉末層的體積成形和/或減小。
如本文所用，關於包裝，術語“凹部”是指形成為劑型包裝的一部分的空間腔體。包裝的凹部部的非限制性實例包括泡罩、杯子、莢或能夠接收和容納可流動材料例如粉末或液體的其他包裝容器。
如本文所用，術語“藥學上可接受的”是指這些化合物、材料、組合物和/或劑型，其在合理醫學判斷範圍內適合用於與人和動物組織接觸並且沒有過度的毒性、刺激、過敏反應或任何其他問題或併發症，與合理的收益/風險比相稱。
如本文所用，術語“衍生物”是指a)在結構上與第一化學物質相關並且理論上可從其衍生的化學物質；b)由相似的第一種化合物形成的化合物，或可想到由另一種第一種化合物產生的化合物，如果第一種化合物的一個原子被另一個原子或原子團替代的話；c)從母體化合物衍生或獲得並且含有母體化合物的基本元素的化合物；或d)可在一個或多於一個步驟中由具有相似結構的第一化合物產生的化合物。
如本文所用，術語“口腔分散”是指可在口腔中以最少量唾液或水分散或崩解的劑型。術語“快速口腔分散”是指服用的劑型可在口腔中以最少量唾液或水在90秒或更短內分散或崩解。
如本文所用，關於3DP構建製程，術語“成形”是指改變材料增量層的一個或多於一個表面的形狀、或多個的一層或多層的形狀的行為。形狀的改變可以是整個表面或表面的僅一部分，並且通常是成形步驟中的上表面。根據需要，改變的形狀可以是平的或平面的、凸起的、凹部的或任何其它形狀。上表面改變的形狀可與下表面的形狀不同。
如本文所用，術語“三維列印構建系統”或“3DP構建系統”通常包括粉末分層系統(區域)，其中粉末材料被沉積和/或分層為增量粉末層，並且然後粉末材料選擇性地形成為一種或多於一種結合粉末基質。在一個非限制性實例中，結合粉末基質由列印系統(區域)形成，其中黏結液體作為列印液體根據預定圖案施用到增量粉末層上，由此形成包含結合粉末基質的部分或完全結合粉末層(增量列印層)。 [本發明的實施方案]
根據本發明的快速口腔分散劑型的非限制性實例示於圖1中。如圖1所示，劑型1為圓柱形，並且包含具有基底3的下部2、具有頂表面5的上部4和環形周向壁6。劑型具有內腔，所述內腔填充有未結合的固體藥物M，並且由周向壁6的內表面沿周向界定。下部2、上部4和環形周向壁6包含單個互連和單一基質，所述基質封閉和隔離劑型1內的內腔。
在各種實施方案中，互連基質可由粉末材料的相鄰顆粒組成，這些顆粒通過黏結材料連接並且黏結在一起，黏結材料可與粉末材料的顆粒和其他黏結材料黏結。
在各種實施方案中，可使用增材製造裝置、系統和製程形成圖1所示的劑型。增材製造製程以及相關裝置和系統的一個非限制性實例是三維列印(3DP)構建製程。通常，3DP系統包括形成一層構建粉末的粉末分層系統，以及根據預定圖案將列印液體(通常包含黏結材料)施用到構建粉末層上的列印系統，由此黏結構建粉末並且形成列印或結合粉末層。高度可調節平台可與粉末分層系統配合使用以在另一個的頂部形成增量列印層以垂直構建本發明的劑型，由此形成包含多個增量列印層的製品。在另一個實施方案中，列印增量層的數量可在如下範圍內：至少3層至至少50層，或至少10層至多50層，或至少15層至至少45層，或至少20層至至少40層，或至少5層至至少15層，或至少5層至至少10層。
重複散佈粉末和沉積列印液體液滴的過程，直到完成製品所需的層數。由於列印液體從一層滲透到相鄰的另一層使得一個增量層中的粉末材料可黏結至相鄰的先前形成的增量層，導致這些層彼此黏結。在初始三維結構完成後，殘留的黏結液體可通過乾燥製程從製品中除去或減少。乾燥製程中溶劑的蒸發導致具有三維結構的結合基質包含結合粉末材料和黏結材料的顆粒。所得劑型的物理性質，包括硬度、堆積密度、崩解時間、溶出時間、生物利用度、水分含量、口感和脆碎度，通常可通過選擇性地改變如下方面來控制：增量粉末層厚度、粉末組成、列印流體組成、層上的列印流體飽和度以及劑型中包含的賦形劑的實體和量，其非限制性實例包括崩解劑、黏結劑、甜味劑、表面活性劑的實體和量。此外，API化合物或藥物的實體、量和物理形式還可具有一定效果，如下文進一步詳細描述。
根據本文所述的各種實施方案，根據本發明的另一種快速口腔分散劑型的實例如圖16所示，並且在下文中更詳細地描述。
關於劑型，特別是快速口腔分散劑型，在一個非限制性實例中，圖2說明在泡罩包裝凹部10內沉積第一預定量的包含顆粒的粉末材料9以形成為薄膜或層壓材料的片材11的步驟。作為一個非限制性示例，泡罩包裝凹部可使用常規冷成型或熱成型製程形成。凹部10具有封閉端12和形成凹部10內空間14的邊界的外壁13。粉末材料9從進料容器或料斗中通過粉末計量裝置(未示出)排出。通常，粉末計量裝置設計和配置成從進料容器分配預定量的粉末材料9，其可包括預定體積量的粉末材料9或預定質量的粉末材料9。在所示的實施方案中，預定量的粉末材料9以粉末材料9的堆15的形式沉積在凹部10的封閉端12上。在一個實施方案中，預定量的粉末材料9可以是預定體積的粉末材料，粉末材料9大概具有基本上均勻的粉末密度，使得預定體積輸送基本上固定物質重量的粉末材料9。在另一個實施方案中，預定量的粉末材料9可以是預定物質重量的粉末材料。再有，推定粉末密度基本上均勻，預定物質重量提供基本上固定體積的粉末材料9。在所示實施方案中，預定物質重量的粉末材料9提供一定體積的粉末材料9，其足以在凹部10內的空間14的底部內形成固定體積的基本上均勻的粉末層。在另一個實施方案中，可通過本領域已知的任何方式將預定量的粉末材料9機械地配給和/或計量到凹部10中，其非限制性實例描述於美國專利第9,409,699號和第9,828,119號、美國專利公開第2017/0322068號和第2018/0031410號以及美國專利申請第62/745,750號中，其公開內容通過引用整體併入。機械給藥和/或計量裝置的另一個非限制性實例可包括可從ChemSpeed Technologies (https://www.chemspeed.com/flex-powderdose/)獲得的重量法粉末分配/粉末給藥裝置，其公開內容通過引用整體併入。
在將預定量的粉末材料9分散到凹部10中後，粉末材料9可通過本領域已知的任何調平方式形成為具有基本上均勻厚度的基底粉末層，如圖3所示。這種調平方式的非限制性實例包括：夯實；橫向、軌道和/或垂直振盪；振動；刷塗；和抽真空。特別地，美國專利第10,071,372號和美國專利公開第2017/0312179號，其公開內容通過引用整體併入本文，描述分配預定量的粉末材料9並且隨後將粉末材料9形成為基本上均勻的層的系統。在一個實施方案中，調平裝置可以是夯實系統，其非限制性示例描述於上述美國專利公開第62/745,750號中。如圖3所示，夯實系統可使用具有與粉末材料9的堆15接觸的下表面的夯實機以形成具有基本上均勻厚度t的均勻粉末層。夯實機可用於形成具有基本上均勻厚度的增量層和/或壓制列印劑型的多個層，如下文進一步詳述。
在另一個實施方案中，基底粉末層20或下面進一步詳細討論的任何連續的增量粉末層的基本上均勻的厚度，可具有如下範圍內的預定高度：至少0.005英寸、至多0.1英寸；或至少0.01英寸、至多0.08英寸；或至少0.02英寸、至多0.06英寸；或至少0.03英寸、至多0.05英寸；或至少0.025英寸、至多約0.05英寸。在另一個實施方案中，任何粉末層的基本上均勻的厚度可在如下範圍內；至少0.1 mm、至多2.5 mm；或至少0.5 mm、至多2.0 mm；或至少0.5 mm、至多1.5 mm；或至少1 mm、至多1. 5 mm；或至少0.75 mm、至多1.25 mm。在另一個實施方案中，任何粉末層的基本上均勻的厚度可在如下範圍內：至少約100微米至約500微米、或至少約100微米至約400微米、或至少約100微米至約300微米。
不受特定理論的限制，隨著使用更厚的增量層，可沉積增加量的黏結液體以確保在層以及層與層之間、具體是從結合的粉末層和下面的先前形成的結合粉末層的平面或厚度內的充分黏結。相反，對於較薄的增量層，可沉積較少量的黏結液體以獲得相同程度的黏結。對於每層沉積給定量的黏結液體，使用較大的層厚度可降低(惡化)劑型的可操作性，但減少(改善)分散時間。如果一個層相對於給定量的液體太厚，則可能會形成層狀缺陷並且導致劑型沿層的平面界面破裂(分層)，或劑型本身根本不可能具有足夠的強度來處理。
在另一個實施方案中，基底粉末層20或下文進一步詳細討論的任何連續增量粉末層可具有預定質量的沉積粉末材料，部分基於結合粉末層的所需厚度。在另一個實施方案中，分配粉末材料以形成結合粉末層的量可在如下範圍內：至少1 mg至至多1 g；或至少10 mg至至多500 mg；或至少25 mg至至多300 mg；或至少50 mg至至多250 mg；或至少100 mg至至多200 mg；或至少125 mg至至多175 mg。
圖4顯示在圖示的左側中將黏結液體施用到基本上均勻的基底粉末層20上的步驟。在各種實施方案中，黏結液體含有(包含)黏結材料，或構建粉末含有(包含)顆粒黏結材料，或黏結液體和構建粉末兩者都含有(包含)黏結材料。可以使用3DP方法和系統將黏結液體作為列印液體施用，例如如下中描述的那些：美國專利第6,471,992號、第6,945,638號、第7,300,668號、第7,875,290號、第8,088,415號和第8,888,480號，其公開內容通過引用整體併入。列印液體可以滴狀或類似滴狀的流體單元分配。列印頭、基材或兩者都可移動以促進液滴的沉積。液滴可連續分配，形成與列印頭噴嘴和基材的相對運動或移動相對應的線。這些液滴之間的間距是液滴到液滴的間距，它是噴嘴的液滴分配速率以及噴嘴和基材的相對移動速率的函數。在完成一條線之後，另一條線可以與較早沉積的線相鄰地沉積並且與較早沉積的線隔開作為線到線間距的距離。在各種實施方案中，液滴可從多個間隔開的列印噴嘴分配，排列成一排或多排，並且連續形成與列印頭的運動相對應的一排液滴線，其中噴嘴到噴嘴的間距導致具有液滴到液滴間距的液滴線。液滴可從每個噴嘴連續分配，形成與列印頭噴嘴橫向於列印頭噴嘴行的運動或移動相對應的液滴列線。這些液滴之間的間距是行間距，它是噴嘴的液滴分配速率和列印頭橫向移動速率的函數。
圖4中，通過從噴射列印噴嘴組件22的列印噴嘴23分配黏結液體的液滴21來沉積第一預定量的列印液體。黏結液體可分配在基本上均勻的基底粉末層20的整個表面上。在列印液體是包含黏結材料的黏結液體的實施方案中，黏結液體的液滴21將基本上均勻的基底粉末層20的顆粒黏結成粘性粉末-液體基質，形成基本上均勻的第一層潤濕粉末24，如圖4所述的右側所示。在一個典型的實施方案中，黏結液體包括一定量的溶劑，所述溶劑在所得濕潤的粉末層中保持過量，並且較佳除去以形成最終的黏結粉末層。在另一個實施方案中，通過加熱或用紅外輻射照射結合粉末層，可從該層中蒸發掉過量溶劑，例如如下中所述：美國專利第6,990,748號、第6,047,484號和第4,631,837號，其公開內容通過引用整體併入本文。
在另一個實施方案中，構建粉末材料可以是包含多種顆粒組分的散裝粉末。在另一個實施方案中，多種顆粒組分中的一種或多於一種可包括一種或多於一種藥學上可接受的賦形劑，其選自：崩解劑、顆粒黏結材料、表面活性劑、助流劑、甜味劑、調味劑、濕潤劑、抗氧化劑、防腐劑和稀釋劑，包括它們的組合。在另一個實施方案中，一種或多於一種藥學上可接受的賦形劑還可溶解、懸浮或以其他方式包含在黏結液體中。每種賦形劑可根據需要獨立地選自水溶性、水性流體可溶、部分水溶性、部分水性流體可溶、水不溶性或水性流體不溶性賦形劑，以提供所需的列印基質內的顆粒間結合性質。大多數藥學上可接受的賦形劑，包括小分子和聚合物兩者，可用於支持藥物的活性或穩定性和/或促進劑型在適當水性流體(例如水或唾液)存在下的快速分散。這些賦形劑中的一些適用於本發明的三維列印製程，其列入藥用賦形劑手冊中(Eds. A. Wade and P. J. Weller, Second edition, American Pharmaceutical Association, The Pharmaceutical Press, London, 1994)。
在另一個實施方案中，散裝粉末中可包含一種或多於一種崩解劑。特定崩解劑的用途和實體可在每次出現時獨立選擇，其取決於劑型所需的分散性質。在另一個實施方案中，散裝粉末可包含按散裝粉末的重量計如下重量範圍內的崩解劑：至少5%至至多30%；或至少10%至至多25%；或至少15%至至多25%；或至少18%至至多24%；或至少18%至至多23.7%；或至少1%至至多30%；或至少1%至至多25%；或至少20%至至多25%。在另一個實施方案中，崩解劑可選自：微晶纖維素、交聚維酮(交聯聚乙烯吡咯烷酮)、交聯羧甲基纖維素或羥基乙酸澱粉鈉，包括它們的組合。在另一個實施方案中，崩解劑可以是微晶纖維素，包括一種或多於一種等級的AVICEL® 微晶纖維素，可得自Sigma-Aldrich。
在一個實施方案中，一種或多於一種黏結材料可包含在散裝粉末或黏結液體中。可在每次出現時獨立地選擇黏結材料。當黏結材料與來自列印頭的黏結液體接觸時，或者當它作為黏結液體存在於黏結液體本身中時，發生顆粒黏附到黏結劑材料上和/或由黏結劑材料黏合。黏結材料較佳是水溶性的、水性流體可溶的、部分水溶性的或部分水性流體可溶的。黏結液體可包含按黏結液體的重量計如下重量範圍內的黏結材料：至少1%至至多20%；或至少5%至至多15%；或至少8%至至多12%。在一些實施方案中，散裝粉末包含至多15重量%、例如至多10重量%的黏結材料。在另一個實施方案中，散裝粉末包含按散裝粉末的重量計如下重量範圍內的黏結材料：至少5%至至多15%；或至少8%至至多14%；或至少9%至至多11%。在另一個實施方案中，列印劑型可包含按劑型的重量計如下重量範圍內的黏結劑材料：至少1%至至多20%；或至少5%至至多14%；或至少8%至至多12%。黏結材料僅存在於黏結液體中、僅存在於散裝粉末中或同時存在於黏結液體和散裝粉末中。
在一個實施方案中，黏結材料可選自水溶性合成聚合物、聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮)、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、乳糖醇、赤蘚糖醇、預膠化澱粉、改性澱粉、羥丙基甲基纖維素等。較佳的黏結劑是聚乙烯吡咯烷酮例如PVP K30、改性澱粉(例如辛烯基琥珀酸澱粉鈉)、甘露醇或它們的組合。可使用K值不同於30的PVP，包括但不限於PVP K25和PVP K90。噴霧乾燥的乳糖、果糖、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、甘露糖醇或木糖醇也可用作黏結材料，儘管它們在許多應用中通常表現出低強度的黏結性質。
不受特定理論的限制，結合材料和崩解劑的存在、實體和濃度會影響劑型的硬度、脆碎度和分散時間。通常，劑型中存在的黏結材料的量越大，硬度越高，脆碎度越低並且分散時間越慢。另一方面，增加崩解劑的量通常提供較低的硬度、增加的脆性和較快的分散時間。因此，在另一個實施方案中，本發明的快速口腔分散劑型包含平衡量的黏結劑和崩解劑，這取決於劑型所需的硬度、脆碎度和分散時間。
在可與上文和本文所述的任何一個或多於一個實施方案組合使用的一些實施方案中，一種或多於一種甜味劑可包含在散裝粉末或黏結液體中。當至少一種甜味劑存在於至少黏結液體、並且較佳黏結液體和散裝粉末兩者中時，可實現固體藥物或其他賦形劑的掩味。甜味劑的存在和實體可在每次出現時獨立選擇。在另一個實施方案中，黏結液體和散裝粉末可以具有至少一種共同的甜味劑，例如在一個非限制性實例中，當黏結液體和散裝粉末各自包含相同的甜味劑並且散裝粉末包含另外的甜味劑時。在另一個實施方案中，散裝粉末包含至多5重量%的甜味劑，或至多2重量%的甜味劑，或至多1.5重量%的甜味劑。在另一個實施方案中，黏結液體包含至多5重量%，或包含至少0.5重量%、至多4重量%的甜味劑；或至少1重量%、至多3重量%的黏結液體。
在一個實施方案中，甜味劑可選自甘草酸衍生物，例如，在一個非限制性實例中，Magnasweet® (甘草酸單銨)、糖精鈉、蔗糖、甜菊糖、三氯蔗糖、阿斯巴甜代糖、乙醯磺胺酸鉀和紐甜，包括它們的組合。在另一個實施方案中，三氯蔗糖可包含在黏結液體中。在另一個實施方案中，甜味劑包含在黏結劑中。在另一個實施方案中，甜味劑包含在黏結液體和散裝粉末中。在另一個實施方案中，甜味劑可選自乙醯磺胺酸鉀、阿力甜、甘草酸銨、阿斯巴甜代糖、可壓縮糖、糖果糖、玉米糖漿固體、葡萄糖、無水葡萄糖、赤蘚糖醇、果糖、半乳糖、甘油、甘氨酸、甘草甜素、菊粉、異麥芽酮糖醇、乳糖醇、液體葡萄糖、麥芽糖醇、麥芽糖醇溶液、麥芽糖、甘露糖醇、D-甘露糖、新橙皮苷二氫查耳酮、紐甜、糖精、糖精鈉、甜蜜素、山梨糖醇、三氯蔗糖、蔗糖、塔格糖、索馬甜、海藻糖和木糖醇。
在一個實施方案中，一種或多於一種調味劑可包含在散裝粉末或黏結液體中。調味劑的存在和實體在每次出現時都可獨立選擇。在另一個實施方案中，調味劑是水溶性的、水性流體可溶的、部分水溶性的或部分水性流體可溶的。按黏結液體的重量計，黏結液體可包含至少0.01重量%至至多5重量%；或至少0.1重量%至至多1重量%；或至少0.2重量%至至多0.5重量%範圍內的調味劑。調味劑可提供在粉狀載體上。載體可選自：澱粉、纖維素和其他賦形劑，其中可以吸收、吸附、包封或以其他方式裝載調味劑，包括它們的組合。在另一個實施方案中，按散裝粉末的重量計，散裝粉末可包含加載有調味劑的載體為至少0.1重量%至至多10重量%；或至少1重量%至至多9重量%；或至少2重量%至至多8重量%。按劑型的重量計，劑型可包含加載有調味劑的載體為至少0.1重量%至至多10重量%；或至少1重量%至至多9重量%；或至少2重量%至至多8重量%。調味劑可僅包含在黏結液體中、僅包含在散裝粉末中或包含在黏結液體和散裝粉末兩者中。
在另一個實施方案中，一種或多於一種調味劑可選自留蘭香、胡椒薄荷、薄荷、香草醛、橙子、檸檬、柑橘、酸橙、葡萄、櫻桃、草莓、巧克力和咖啡，包括它們的組合。
在另一個實施方案中，一種或多於一種表面活性劑可包含在散裝粉末或黏結液體中。表面活性劑的存在和實體可在每次出現時獨立選擇。黏結液體或散裝粉末可包含一種或多於一種表面活性劑為至少0.1重量%至至多4重量%；或至少1重量%至至多3重量%；或至少1.5重量%至至多2.5重量%。
在一個實施方案中，一種或多於一種表面活性劑可選自聚山梨醇酯(用脂肪酸酯化的PEG化山梨糖醇(山梨糖醇的衍生物))和泊洛沙姆，包括它們的組合。聚山梨醇酯可選自：聚山梨醇酯20(聚氧乙烯(20)山梨糖醇單月桂酸酯)、聚山梨醇酯40(聚氧乙烯(20)山梨糖醇單棕櫚酸酯)、聚山梨醇酯60(聚氧乙烯(20)山梨糖醇單硬脂酸酯)、聚山梨醇酯80(聚氧乙烯(20)山梨糖醇單油酸酯)、十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆(包含中心(聚(環氧丙烷))，兩側是(聚(環氧乙烷)的兩條鏈，例如LUTROL® )和低分子量聚乙二醇(例如PEG 400)，包括它們的組合。泊洛沙姆可選自泊洛沙姆124、188、237、338或407，包括它們的組合。
在另一個實施方案中，一種或多於一種防腐劑可以任選地包含在散裝粉末或黏結液體中。防腐劑的存在和實體可在每次出現時獨立選擇。合適防腐劑的非限制性實例包括抗真菌或抗微生物防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯。在另一個實施方案中，黏結液體可包含至少0.001重量%至至多0.2重量%的一種或多於一種防腐劑。
在另一個實施方案中，一種或多於一種助流劑可任選地包含在散裝粉末中。助流劑的存在和實體可在每次出現時獨立選擇。按散裝粉末的重量計，散裝粉末可包含助流劑為至少0.1重量%至至多2.0重量%；或至少0.25重量%至至多1.5重量%；或至少0.5重量%至至多1.0重量%。助流劑可包含氣相二氧化矽(膠體二氧化矽)。
在另一個實施方案中，兩種或多於兩種賦形劑可作為共制顆粒包含在散裝粉末材料中，其非限制性實例是Ludipress® (BASF Pharma)，其包含93% (w/w)乳糖、3.5% (w/w)聚維酮和3.5% (w/w)交聚維酮。
在一個非限制性實例中，散裝粉末材料可由葡萄糖組成。在另一個非限制性實例中，散裝粉末材料可包含至多75% (w/w)抗壞血酸，其餘為葡萄糖。
在各種實施方案中，散裝粉末材料和/或黏結液體可包含藥物化合物，包括例如下列任何一種或多於一種藥物。散裝粉末材料和/或黏結液體中包含的藥物可與包含在沉積到本文所述任何快速口腔分散片劑的腔體中的有效載荷物中的任何藥物相同或不同。在一個非限制性實例中，散裝粉末材料可包含鹽酸二甲雙胍、微晶纖維素、聚維酮、二氧化矽、玉米澱粉和任選的一種或多於一種甜味劑，特別是選自三氯蔗糖和甘草酸單銨的甜味劑，包括它們的組合。
在另一個實施方案中，散裝粉末和/或黏結液體可包含甘油(1,2,3-丙三醇)，其可表現出保濕劑、甜味劑、防腐劑、潤滑劑、皂化劑或溶劑的特性。甘油在3DP劑型中的應用描述於美國專利第9,314,429號、第9,339,489號、第9,492,380號、第9,669,009號和第10,028,909號中，其公開內容通過引用整體併入。
在另一個實施方案中，甘油可包含在黏結液體中。在另一個實施方案中，黏結液體包含甘油、水和至少一種有機溶劑。在另一個實施方案中，按黏結液體的重量計，黏結液體可包含甘油為至少1重量%至至多10重量%；或至少2重量%至至多8重量%；或至少3重量%至至多5重量%。在另一個實施方案中，按劑型的重量計，劑型可包含甘油為至少0.05重量%至至多5重量%；或至少0.25重量%至至多2.0重量%；或至少0.5重量%至至多1.5重量%；或至少0.5重量%至至多1.0重量%。
在另一個實施方案中，按黏結液體的重量計，黏結液體可包含一種或多於一種有機溶劑為至少1重量%至至多25重量%；或至少5重量%至至多20重量%；或至少10重量%至至多15重量%。一種或多於一種有機溶劑是選自如下的醇：乙醇、甲醇、丙醇和異丙醇，包括它們的組合。
為了促進形成內腔，3D列印組件的列印頭和噴嘴可配置或編程以將黏結液體的液滴施用到基本上均勻的粉末層的任何特定部分、特別是該層的周緣部。圖5和圖6顯示沉積另外預定量的粉末的非限制性實例，所述粉末沉積為中間增量層或形成為中間增量層，其中每一層都具有其自身基本上均勻的厚度。圖5中，在圖示的左側中，僅在第二基本上均勻的粉末材料層25a的周緣部25b處施用黏結液體，以形成具有潤濕粉末25c的周緣部並且留下未潤濕、未結合的粉末25d的中心部分的第二增量層25，如圖示的右側所示。隨後，可將第三粉末層施加到第二增量層上的基本上均勻的第三粉末層中，並且僅在粉末材料的周緣部施用黏結液體液滴，以形成具有周緣結合部26c和未潤濕、未結合的粉末26d的中心部的第三增量層26，如圖6所示。重複該過程以形成第四、第五、第六和第七增量層(分別為27、28、29和30)導致用於劑型的容器31，其具有基底32、周向壁33和填充有未潤濕、未結合的構建粉末材料50的中心腔體34，如圖6所示。
本領域技術人員將理解，通過上述方法形成的容器可包含任意數量的連續中間周緣結合層以形成周向壁，並且為了清楚起見省略這樣的實例。另外，在形成形成內腔邊界的周緣結合層之前，劑型可包含任意數量的基底粉末層，其中整個層包含結合粉末基質，並且為了清楚起見也省略這樣的實例。完成的劑型還可包括任何數量的粉末層，其包含劑型的上部或蓋，其中整個層包含結合粉末基質。在一個非限制性實例中，包含劑型的基底和/或上部的劑型的“端”部可包含1至10、1至7、2至7、2至5或4到6個列印增量層。在另一個非限制性實例中，包含劑型周向壁的劑型中間部可包含2至10、2至7、2至5或4至7個列印增量層。在一個進一步的實施方案中，“端”部中的一者或兩者的一部分或周向壁可具有列印到一個或多於一個增量層的表面中的標記、來源或設計。
在另一個實施方案中，限定容器周向壁的增量層的周緣結合部可具有基本上均勻的厚度。圖7顯示是容器31的第二增量層25的示例性俯視圖，在圖示的第一象限(I)中，其中周向壁33具有基本上均勻的寬度w1 ，圍繞中心填充的腔體34。對於圓柱形容器，包括快速口腔分散容器，限定周向壁33的每個增量層可具有相同的基本上均勻的寬度w 。在另一個實施方案中，可修改基本上勻的寬度以影響包括但不限於如下的因素：所需的劑型硬度和脆性、所期望或所需的內腔體積和/或所需的劑型在少量水的口腔分散性。在另一個實施方案中，周緣結合部可具有如下範圍內的基本上均勻的寬度：至少0.5 mm至至多10 mm；或至少1.0 mm至至多5.0 mm；或至少1.5 mm至至多3 mm。在另一個實施方案中，周緣結合部的基本上均勻的寬度w相對於整個層的半徑r的比率可以是至少1:10或至少1:9或至少1:8或至少1:7或至少1:6或至少1:5到至多1:4、至多1:6或至多1:8。相對於容器的半徑，具有不同的基本上均勻的寬度或厚度的幾個周緣結合的增量層的非限制性實例在圖7所示的第二象限(II)中示為壁寬w2 、在第三象限(III)中示為壁寬w3 以及在第四象限(IV)中示為壁寬w4 ，其中周向壁的寬度或厚度w 與容器的半徑或有效半徑r 的比率為約4 :1至約1:8，以及在一些實施方案中，約1:3至約1:6或約1:4至約1:5。
在各種實施方案中，並且關於形狀類似於圖1的劑型1的劑型所示，容器本體內的兩個或多於兩個腔體的兩種非限制性佈置在圖8和圖9中示出。圖8描繪容器90內的腔體91a和91b的佈置，其中每個腔由周向壁92和二等分的內壁93界定。圖9描繪容器95內的腔體96a、96b和96c的佈置，其中每個腔體分別由周向壁97和兩個內壁98a和98b、98a和98c或98b和98c界定。在本發明的實施方案中，列印液體可以形成容器本體的周向壁的外周圖案以及從外周圖案延伸到內部區域中形成容器本體的內壁的一條或多條連續線施加到列印區域內的粉末層上，以將劑型的內部區域分成兩個或多於兩個有角度佈置和分隔的腔體(圖8和圖9中顯示扇形片段，徑向(在同心環中)或軸向(在通過劑型深度的層中))。本領域技術人員將理解，有無數列印圖案可用於在列印區域的中心部分中沉積列印液體，以便形成由內壁限定的任意數量腔體。
因此，快速口腔分散容器通常可通過包括以下步驟的方法形成：形成快速口腔分散容器基底和形成快速口腔分散周向壁。在另一個實施方案中，用於形成容器基底的方法可包括以下步驟：a)將粉末材料分散到基底粉末層中；b)將包含黏結材料的列印液體分配到基底粉末層上以形成結合基底-基質層；c)任選地重複步驟a)和b)一次或多於一次，並且用於形成周向壁的方法可包括以下步驟：d)將粉末材料分散到容器基底頂部的中間粉末層中；e)將列印液體分配到中間粉末層的周緣部上，而不將列印液體分散到中間粉末層的內部上，以形成：由結合到容器基底的結合壁-基質層組成的填充容器，和由未結合的粉末材料組成的內部；和f)任選地重複步驟d)和e)一次或多於一次。
在另一個實施方案中，未結合的粉末材料可使用粉末抽空裝置和系統從填充腔體中排出。在一些實施方案中，粉末抽空系統可包括真空系統，所述真空系統配置為流化和除去粉末材料而不損壞或干擾包含容器基底和周向壁的結合基質。在第一非限制性實例中，真空系統可包括用於從單個腔體中除去未結合粉末的抽真空裝置，如圖10所示。抽真空裝置35可處於適當位置以流化未結合的構建粉末材料50並且將其從凹部10內的快速口腔分散容器31的腔體34中移除。抽真空裝置35包括具有出口、吸入端37和入口、粉末端38的吸入圓柱體36。抽真空裝置35位於凹部10內並且與快速口腔分散容器31的腔體34基本上軸向對齊。如帶有字母“V”的箭頭所示，通過遠程真空源對圓柱體36的內部施加吸力。真空源可通過本領域中可提供可控真空量的任何已知裝置來調節。圓柱體36中的真空導致通過入口、粉末端38吸入空氣，從而使構建粉末材料50的顆粒從腔體34中抽出並且進入抽真空裝置35的入口、粉末端38中。圓柱體36和入口、粉末端38可配置為插入到部分填充的腔體34中，如圖10所示，以確保完全除去未結合的構建粉末材料50。當入口、粉末端38朝向容器基底32降低時，真空的施加可小心地控制和減小以降低進入的空氣流將損壞或干擾容器基底32和周向壁33的粉末和黏結劑的基質的風險。最終，整個體積的未結合的構建粉末材料50從腔體中抽出並且從圓柱體36的出口、吸入端37中抽出。在另一個實施方案中，由抽真空系統吸取的未結合粉末可沉積到粉末儲槽中並且儲存以備將來使用。
在粉末抽空裝置和系統的一個替代實施方案中，相對於腔體的直徑或寬度的較小直徑的真空吸管可用於從構建的容器本體腔體內抽真空未結合的粉末材料。如圖11中所示，可將小直徑真空吸管的入口尖端置於未結合的粉末材料的表面上方。通過對吸管的出口端施加真空，入口尖端可降低(在垂直或y方向上)進入未結合的粉末，並且在腔體內沿圓周(c方向)和徑向或橫向(x、y方向)移動，以將粉末吸入入口尖端並且將未結合的粉末從腔體中排出。
在另一個實施方案中，粉末抽空裝置可包括多個真空吸管，其以矩陣形式排列並且配置或適於作為一組一致地或單獨地移動到和位於相應的間隔開的容器本體基質中，以抽空它們各自的未結合粉末。
在粉末抽空裝置和系統的另一個實施方案中，未結合的粉末材料可流化並且從相同構建平台內的多個快速口腔分散容器、特別是相同包裝例如泡罩包裝內的多個容器的腔體中除去。未結合的粉末可通過在填充的腔體正上方引導湍流，即多個方向的空氣或氣體流來流化。在一個進一步的實施方案中，屏蔽板或掩蔽板可放置在多個容器上，所述板具有穿孔，所述穿孔暴露在填充的腔體內的未結合粉末，但也隔離容器本身，因為湍流空氣或氣流經過腔體。
在一個非限制性實例中並且如圖12所示，抽真空系統可包括通風罩40，其佈置在多個快速口腔分散容器31之上，所述多個快速口腔分散容器填充有未結合的構建粉末50並且佈置在多個凹部10內。在一些實施方案中，多個凹部10可設置在一個泡罩包裝或多個泡罩包裝內。在通風罩40內，環境空氣或氣體可通過多個空氣入口41吸入以在容器上方產生湍流空氣流43，從而使未結合的構建粉末材料50從每個腔體34流化和排空。湍流空氣和流化粉末都可通過罩40的出口部42處的遠程真空源施加到本體內部的吸力從罩中排出。在另一個實施方案中，出口部可包含篩網、網或過濾器，用於收集和/或重新引導未結合的粉末材料進入粉末儲槽以備將來使用，如上所述，同時允許空氣或氣體自由通過出口。
圖12說明湍流空氣流43在腔體34之一上方的作用，其在圖示的四個部分中示出。第一分段A是在凹部10內並且在腔體34內具有未結合的構建粉末材料50的容器31。第二分段B說明在凹部10內的粉末填充容器31上方產生湍流空氣流43。第三分段C描述未結合的構建粉末材料50進行流化、向上抽吸並且從腔體34中排出，留下在凹部10內具有空的腔體34的快速口腔分散容器31，如第四部分D所示。
在另一個實施方案中，粉末抽空裝置和系統，代替使用抽真空系統從腔體中除去未結合的粉末材料，快速口腔分散容器可反而手動或機械倒置，並且從容器中倒出粉末材料。
在另一個實施方案中，快速口腔分散容器可經受高頻振動或外部超聲處理，由此使未結合的粉末從腔體中基本上排出。當容器本體豎直或倒置時，可施用振動或超聲處理，並且以受控頻率從腔體中清空粉末材料，而不干擾或損壞容器的結合粉末基質。用於振動和/或超聲處理物體的系統在本領域中是眾所周知的。
在各種實施方案中，本文描述的粉末抽空裝置由自動控制器系統控制以從容器成形系統內的構建容器本體中排出未結合的粉末。
在各種實施方案中，一旦未結合的粉末材料從快速口腔分散容器中除去，空腔就可部分或全部填充有一種或多於一種固體、粉末或顆粒藥物。在另一個實施方案中，一種或多於一種藥物各自都可是細粉、粗粉或顆粒粉。在另一個實施方案中，一種或多於一種藥物各自可以是水溶性的，或者可以是水性流體可溶的、部分水溶性的、部分水性流體可溶的、水不溶性的或水性流體不溶性的。
在另一個實施方案中，一種或多於一種藥物可進行包衣、掩味、附聚和/或交聯。用於掩味藥物的組分描述於美國專利第9,492,380號中，其公開內容通過引用整體併入。掩味方法可包括添加包衣，其非限制性實例包括水不溶性包衣、酸溶性包衣、陽離子聚丙烯酸酯包衣、聚甲基丙烯酸酯包衣、塗布有可攝入聚合物的離子交換樹脂、乙基纖維素包衣和纖維素聚合物。可使用蠟質材料掩味藥物，所述蠟質材料不是離子聚合物或共聚物、丙烯酸酯聚合物或共聚物、甲基丙烯酸酯聚合物或共聚物、或腸溶聚合物。蠟質材料可選自二棕櫚硬脂酸甘油酯(BIOGAPRESS VEGETAL)、二硬脂酸甘油酯(PRECIROL® )、棕櫚硬脂酸甘油酯、二山崳酸甘油酯(COMPRITOL 888)、甘油單酯和甘油二酯混合物(GELEOL)、單硬脂酸甘油酯、蜂蠟、巴西棕櫚蠟或鯨蠟酯蠟。蠟質材料可以是二棕櫚硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。形成預附聚粉末顆粒的方法和系統描述於美國專利第9,314,429號中，其公開內容通過引用整體併入。
在另一個實施方案中，兩種或多於兩種藥物可組合成粉末組合物並且放入單個腔體中。在另一個實施方案中，第一藥物可放入第一腔體，第二藥物可放入第二腔體，以此類推，使得具有多個腔體的容器可在每個腔體中容納單個藥物，所述腔體通常是隔離的並且與其他腔體不物理接觸。在另一個實施方案中，一種或多於一種藥物可與一種或多於一種固體藥學上可接受的賦形劑組合以形成組合物。在另一個實施方案中，一種或多於一種固體藥學上可接受的賦形劑可以選自上述任何賦形劑。在另一個實施方案中，一種或多於一種固體藥學上可接受的賦形劑可包含用於形成結合粉末基質的未結合形式的粉末材料。在一個進一步的實施方案中，一種或多於一種固體藥學上可接受的賦形劑可僅由粉末材料組成。
在另一個實施方案中，放入腔體中的固體藥物可以是任何粉末、顆粒、結晶或附聚藥物。在另一個實施方案中，藥物可選自食品和藥物管理局(FDA)批准用於治療的任何藥物(參見例如，“Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations”, 40th Edition, U.S. Department of Health and Human Services (2020))。藥理活性和/或藥物的非限制性實例包括：局部麻醉劑、抗癲癇藥和抗驚厥藥；抗阿爾茨海默病藥物；鎮痛藥；抗痛風藥；抗高血壓藥；抗心律失常藥：利尿藥；治療肝病的藥物；治療胰腺疾病的藥物；抗組胺藥；抗過敏藥；糖皮質激素；性激素藥物和避孕藥；降血糖藥；抗骨質疏鬆症藥物；抗生素；磺胺類藥物；喹諾酮類；和其他合成抗菌藥物；抗結核藥物；抗病毒藥物；抗腫瘤藥物；免疫調節劑，美容活性劑；和抗癌藥。在另一個實施方案中，藥物可選自：(R)-氟利托林((R)-folitixorin)、利多卡因、11-二-氘亞油酸乙酯、16-脫氫孕烯醇酮、17-β-雌二醇、2-亞氨基生物素、3,5-二碘甲狀腺丙酸、5-氟-2-脫氧胞苷、6-巰基嘌呤、依多曲肽、阿巴卡韋、鮑魚血藍蛋白、阿比美吡、abediterol、玻瑪西林、艾貝司他、阿比特龍、阿卡替尼、阿坎酸、阿坎酸鈣、阿卡波糖、阿西魯司特、醋克利定、醋氯芬酸、鹽酸關附甲素、乙醯嗎喃、醋紐拉酸、醋氨酚、乙醯半胱氨酸、乙醯吉他黴素、乙醯-L-肉堿鹽酸鹽、乙醯水楊酸、阿昔洛韋、阿昔莫司、阿紮司特、依曲替酸、阿地溴銨、阿地溴銨、阿考比芬、阿克拉沙星(acorafloxacin)、阿考替胺、阿伐斯汀、阿克他利、阿達帕林、阿達帕林、阿德福韋酯、腺苷蛋氨酸、adoair、阿法替尼、阿非昔芬、阿氟色替、阿戈美拉汀、枸櫞酸愛地那非、aladorian、甲磺酸丙左那氟沙星、醋酸阿拉瑞林、甲磺酸阿拉曲伐沙星、阿苯達唑、硫酸沙丁胺醇、albuterpenoids、阿卡他定、阿多柔比星、阿來替尼、阿倫膦酸鹽、阿侖膦酸鈉、阿侖膦酸鈉水合物、阿侖膦酸、阿法骨化醇、阿法沙龍、阿芬太尼、阿夫唑嗪、阿利色替、阿利吉侖、阿拉泊韋、阿利維A酸、尿囊素、阿利沙坦酯、別嘌呤醇、阿莫曲坦、阿格列汀、苯甲酸阿格列汀、阿洛司瓊、阿博利布、α-酮戊二酸鹽、α-硫辛酸、α1抗胰蛋白酶、α-環糊精穩定蘿蔔硫素、阿普唑侖、前列地爾、前列地爾α-環糊精包合物、altiratinib、六甲蜜胺、altropane、硫酸鋁、愛維莫潘、阿伏西地、金剛烷胺、鹽酸金剛烷胺、安貝生坦、氨溴索、鹽酸氨溴索、amcasertib、苯丙胺、苯丙胺磺化二乙烯苯-乙烯苯共聚物、阿米吡啶、磷酸阿米吡啶、氨磷汀、阿米卡星、阿米洛利、氨基乙醯、氨基戊酮酸、鹽酸氨基戊酮酸、氨基蝶呤、胺碘酮、阿米莫德、氨磺必利、鹽酸阿米法定、阿米替林、氨來呫諾、氨氯地平、氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、右旋樟腦磺酸氨氯地平、馬來酸氨氯地平、煙酸氨氯地平、乳清酸氨氯地平、乳酸銨、阿莫地喹、阿莫羅芬、氨磺洛爾、阿莫西林、阿莫西林水合物、安非他明、天冬氨酸苯丙胺、硫酸苯丙胺、兩性黴素B、兩性黴素B膽固醇硫酸酯、兩性黴素B脂質複合物、氨苄西林鈉、安吡昔康、氨力農、氨柔比星、呱氨托美汀、安塞曲匹、阿拉格列汀、阿那格雷、阿拉莫林、阿那曲唑、安克洛酶、雄激素、穿心蓮內酯、阿奈可他、阿尼芬淨、阿尼西坦、阿尼普酶、安羅替尼、安他唑啉、抗雄激素、抗瘤酮A-10、抗瘤酮AS2-1、鹽酸安妥沙星、安卓奎諾爾、阿貝他酮、阿帕他胺、甲磺酸阿帕替尼、阿帕齊醌、阿吡莫德甲磺酸鹽、阿呱沙班、阿樸嗎啡、鹽酸阿撲嗎啡、阿普斯特、阿瑞吡坦、阿立他濱、阿拉姆霍爾、阿雷地平、阿拉沙康唑(arasertaconazole)、阿拉沙康唑硝酸鹽、阿巴氯芬、普拉卡阿巴氯芬、阿貝卡星、硫酸阿貝卡星、阿地肝素鈉、阿福特羅、阿加曲班、芳鹵芬酯、阿莫氯醇、阿立呱唑、月桂醯阿立呱唑、三氧化二砷、亞砷酸、甲磺酸蒿酚、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿醇、馬來酸青蒿烷、青蒿琥酯、Artiss、asapiprant、阿塞那平、阿西馬多林、阿托屈姆、黃芪甲苷、阿舒瑞韋、阿他西呱、阿塔魯倫、阿紮那韋、硫酸阿紮那韋、阿替洛爾、托莫西汀、阿托伐他汀、阿托伐他汀鈣、阿托伐他汀鍶、阿托伐醌、阿曲生坦、阿托品、金諾芬、auriclosene、培戈-阿伐普他鈉、阿瓦科潘、阿伐那非、阿凡泊帕、阿維巴坦、阿維巴坦鈉、AvidinOx、阿肽地爾、阿維替尼、avoral stat、axelopran、阿西替尼、阿紮胞苷、氮雜胞苷、阿紮司瓊、壬二酸、氮卓斯汀、鹽酸氮卓斯汀、阿齊瑞格、阿折地平、阿齊沙坦、阿齊沙坦酯鉀、阿齊沙坦三甲基乙醇胺、阿齊利特、阿奇黴素、乳糖酸阿奇黴素、氨曲南、氨曲南賴氨酸、阿茲夫定、巴氯芬、巴非替尼、黃芩素、黃芩苷、BAK游離拉坦前列素、巴洛沙星、巴柳氮、巴柳氮鈉、班布特羅、巴拉塞替、甲基巴多索隆、巴瑞替尼、巴尼地平、巴米沙尼、琥珀酸貝替芬丁、苯卓昔芬、貝拉布韋、二丙酸倍氯米松、二丙酸倍氯米松、貝達喹啉、貝多拉君、貝利司他、貝洛拉尼、貝洛替康、貝派地酸、百納培南、貝那普利、苯環喹溴銨、苯達莫司汀、鹽酸苯達莫司汀、貝尼地平、苄絲肼、貝馬莫德、苯紮氯銨、苯氫可酮、苄硝唑、苯佐卡因、過氧化苯甲醯、鹽酸苄達明、貝他斯汀、貝他斯汀鈣二水合物、水楊酸貝他斯汀、貝拉康坦、貝前列素鈉、貝西沙星、貝西福韋、貝西吡啶、β-欖香烯、倍他司汀、無水甜菜堿、倍他米松、丁酸丙酸倍他米松、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、倍他米隆、倍他洛爾、鹽酸倍他洛爾、烏拉膽鹼、貝曲西班、貝伐珠單抗、貝格列淨、蓓薩羅丁、苯紮貝特、比安芬淨(biafungin)、比阿培南、比卡魯胺、bicizar、比克替拉韋、雙環醇、比拉斯汀、比馬前列素、比美替尼、生物素、比拉瑞塞二水合物、枸櫞酸鉍鉀、沒食子酸鉍、堿式依卡倍特鉍、bisnorcymserine、比索洛爾、富馬酸比索洛爾、必特螺旋黴素、比薩洛姆、博萊黴素、布南色林、鹽酸博安黴素、波普瑞韋、硼替佐米、波生坦、波生坦水合物、博舒替尼、勃法克坦、布瑞呱唑、布瑞西利鈉、布加替尼、布裡菌素、布立匹肽、溴莫尼定、布西多福韋、布林佐胺、丙氨酸布立尼布、布立西坦、溴夫定、溴珠單抗、溴基安定、溴芬酸、溴芬酸鈉、溴隱亭、bronchostat、溴替唑侖、苔蘚抑素-1、布新洛爾、布拉地新、布地縮松、布地品、丁咯地爾、bulaquin、布那唑嗪、布帕利昔、布比卡因、鹽酸布比卡因、丁丙諾啡、鹽酸丁丙諾啡、安非他酮、鹽酸安非他酮、布利沙福、醋酸布舍瑞林、丁螺環酮、鹽酸丁螺環酮、白消安、白舒非、布替萘芬、酒石酸布托啡諾、丁苯酞、卡巴他賽、卡麥角林、卡博特韋、蘋果酸卡博替尼、卡達唑胺、卡屈沙星、咖啡因、枸櫞酸咖啡因、cafnea、鹽酸卡氟替布、卡泊三醇、鈣三醇、醋酸鈣、亞葉酸鈣、左亞葉酸鈣、聚卡波非鈣、卡爾法坦、鈣錳福地吡、珂立蘇、camicinal、甲磺酸卡莫司他、喜樹堿、卡格列淨、坎地沙坦、坎地沙坦酯、坎磷醯胺、坎格雷洛、大麻二酚、卡培他濱、卡馬替尼、辣椒素、卡托普利、卡馬西平、卡貝縮宮素、卡比多巴、卡比沙明、羧甲司坦、卡鉑、卡比多巴、卡菲偌米布、卡格魯酸、卡利拉嗪、卡立氨酯、卡莫司汀、甲基胡蘿蔔素、卡替洛爾、鹽酸卡替洛爾、卡蘆莫南、卡維地洛、磷酸卡維地洛、卡泊芬淨、兒茶素、西博帕多、西地尼布、頭孢克洛、頭孢羥氨苄、頭孢硫脒、五水頭孢唑林鈉、頭孢卡品、頭孢地尼、頭孢妥侖匹酯、頭孢吡肟、鹽酸頭孢吡肟、鹽酸頭孢他美酯、頭孢地爾、頭孢拉凡星、頭孢克肟、頭孢呱酮、頭孢呱酮鈉、頭孢噻利、頭孢噻肟、頭孢噻肟鈉、頭孢替安、頭孢唑蘭、頭孢匹羅、頭孢泊肟、頭孢丙烯、頭孢洛林、頭孢洛林酯、頭孢他啶、頭孢布烯、頭孢托羅酯、硫酸頭孢洛贊、頭孢曲松、頭孢曲松鈉、頭孢呋辛、頭孢呋辛鈉、塞來昔布、西戈斯韋、塞利洛爾、cellprotect、cenestin、西尼韋羅、森沙戊定(censavudine)、辛那法定(centanafadine)、頭孢菌素、ceralifimod、賽度替尼、色瑞替尼、硝酸鈰、西替利司他、西替利嗪、西曲酸酯、西維美林、鵝去氧膽酸、chlocibutamine、洗必泰、醋酸氯地孕酮、綠原酸、氯喹、氯氧喹、氯苯那敏、馬來酸氯苯那敏、撲爾敏、氯酞酮、氯噻酮、膽鈣化醇、膽酸、甘磷酸膽鹼、膽鹼依帕司他、膽鹼非諾貝特、環索奈德、環吡酮胺、環孢素、西多福韋、西多塞平、西司他丁、西拉普利、西尼地平、西洛他唑、西咪替丁、西那卡塞、馬來酸桂呱齊特、透明質酸鈉、酒石酸西尼必利、西帕加明、環丙貝特、環丙沙星、鹽酸環丙沙星、西帕他格、circadin、苯磺順阿曲庫胺、順鉑、西酞普蘭、氫溴酸西酞普蘭、胞二磷膽鹼、瓜氨酸、克拉屈濱、克拉黴素、克拉維酸鉀、克拉維酸、克拉生坦、氯維地平、克拉夫定、克林黴素、鹽酸克林黴素、磷酸克林黴素、氯碘羥喹、氯巴占、丙酸氯倍他索、丙酸氯倍他索泡沫、氯膦酸、氯法拉濱、氯法齊明、氯米帕明、鹽酸氯米帕明、氯硝西泮、可樂定、鹽酸可樂定、氯吡格雷、苯磺酸氯吡格雷、硫酸氫氯吡格雷、氯吡格雷樟腦磺酸鹽(clopidogrel camsylate)、氯吡格雷硫酸氫鹽、氯吡格雷萘二磺酸鹽、樹脂酸氯吡格雷、克黴唑、氯氮平、腺苷鈷胺、可比司他、考比替尼、考前列酮、可待因、可待因-磺化二乙烯苯-乙烯苯共聚物、秋水仙堿、膽骨化醇、考來維侖、考來替蘭、考福辛達羅帕特、棕櫚膽磷、粘菌素甲烷磺酸鈉、考尼伐坦、庫潘尼西、組氨酸銅、11-脫氧皮質酮-17α-丙酸酯、科西特康、克拉尼布、吖啶酮乙酸鈉、克立硼羅、克裡唑蒂尼、克羅非馬、克羅布林、色甘酸、色甘酸鈉、二鹽酸庫他美新、氰鈷胺、乳酸賽克力嗪、鹽酸環苯紮林、環磷醯胺、一水合環磷醯胺、環孢素、環丙孕酮、醋酸環丙孕酮、阿糖胞苷、阿糖胞苷烷磷酯、達比加群酯、達拉非尼、達卡他韋、達克替尼、達巴萬星、達塞曲匹、達伐吡啶、達福普汀、達肝素鈉、達那肝素鈉、達那唑、danirixin、達諾瑞韋、丹曲林鈉、達魯舍替、達帕康唑、達格列嗪、丙二醇達格列嗪、達呱唑、達匹韋林、達泊西汀、達普司他、氨苯碸、達非那新、達雷那新、地瑞那韋、達沙布韋、達沙替尼、達索曲林、柔紅黴素、地西他濱、decuprate、德法替尼、地拉羅司、去鐵酮、甲磺酸去鐵胺、地夫可特、deflexifol、德拉沙星、地依麥迪、地拉普利、鹽酸地拉普利、地拉韋啶、德尼布林、去氧穿心蓮內酯、硫酸皮膚素、地氟醚、鹽酸地昔帕明、地氯雷他定、去氨加壓素、醋酸去氨加壓素、去氧孕烯、地奈德、去甲文拉法辛、氫溴酸右美沙芬、多替泊芬、氘化左旋多巴、氘化文拉法辛、氘代丁苯那嗪、地塞米松、醋酸地塞米松、地塞米松培酯、棕櫚酸地塞米松、地塞米松磷酸鈉、右苯丙胺、地塞米諾右旋糖酐、右酮洛芬氨丁三醇、右蘭索拉唑、右美托咪啶、右呱甲酯、右旋普拉克索、右雷佐生、右索他洛爾、糖酸右旋苯丙胺、硫酸右旋苯異丙胺、右美沙芬、氫溴酸右美沙芬、右丙氧芬、雙醋瑞因、鹽酸二乙醯嗎啡、環氧乳醇、地西泮、二氮嗪膽鹼、雙氯芬酸、雙氯芬酸鉀、雙氯芬酸鈉、雙氯非那胺、雙環鉑、去羥肌苷、地諾孕素、二氟潑尼酯、地高辛、二高-γ-亞麻酸、雙氫麥角汀、二氫麥角胺、甲磺酸二氫麥角胺、地爾硫卓、鹽酸地爾硫卓、地美司鈉、富馬酸二甲酯、地來西坦、地諾前列酮、二苯基環丙烯酮、dipraglurant、雙嘧達莫、二喹福索四鈉、地紅黴素、地舒芬通鈉、雙硫侖、地蒽酚、d-美沙酮、多卡巴胺、多西紫杉醇、dociparstat、甘二醇、多非利特、多拉司瓊、多替拉韋、多潘立酮、甲苯磺酸多納非尼、多奈呱齊、鹽酸多奈呱齊、多巴胺、多拉韋林、多利培南、多佐胺、鹽酸多佐胺、多司馬酯、多沙氯銨、多沙唑嗪、甲磺酸多沙唑嗪、鹽酸多塞平、度骨化醇、多西氟啶、多索茶鹼、阿黴素、鹽酸阿黴素、多西環素、鹽酸多西環素、琥珀酸杜克西拉明、屈大麻酚、決奈達隆、屈螺酮、屈昔多巴、D-塔格糖、度洛西汀、鹽酸度洛西汀、度他雄胺、杜韋利西布、依巴斯汀、依柏康唑、依布硒啉、依卡倍特、硝酸益康唑、依考匹泮、依達拉奉、依地西汀、馬來酸鹽艾多奈匹、依度沙班、依伐他酮、依法韋侖、艾氟康唑、依氟鳥氨酸、鹽酸依福地平、乙胍侖鈉、二十碳五烯酸單甘油酯、依非蘭諾、elagolix 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methionil、泊馬度胺、普納替尼、ponesimod、卟吩姆鈉、泊沙康唑、posiphen、碳酸氫鉀、枸櫞酸鉀、克拉維酸鉀、波齊替尼、普雷司他、帕拉德福韋、氨基蝶呤、普拉克索、普拉西坦、普魯司特、普魯司特水合物、普拉睾酮、普拉格雷、普伐他汀、呱唑嗪、松龍苯芥、潑尼松龍、醋酸潑尼松龍、潑尼松龍磷酸鈉、潑尼松、普瑞巴林、倍美安、普沙托韋、普托馬尼、previdersin、普瑞色替、磺丙呲啶、丙胺卡因、普瑞利韋、鹽酸丙卡特羅、丙氯拉嗪、馬來酸丙氯拉嗪、profezyme、孕酮、孕激素、孕激素地諾孕素、氯胍、異丙嗪、promitil、普羅帕酮、丙帕鍺、異丙酚、普萘洛爾、鹽酸普萘洛爾、舍尼通、普索洛爾、普盧卡必利、普盧利沙星、prurisol、不溶性普魯士藍、偽麻黃堿、鹽酸偽麻黃堿、葛根素、甲磺酸普喹替尼、吡嗪醯胺、鹽酸吡多胺、鹽酸吡哆醇、乙胺嘧啶、咯萘啶、馬來酸吡咯替尼、誇西泮、富馬酸喹硫平、奎硫平、鹽酸喹高萊、鹽酸喹那普利、硫酸奎尼丁、硫酸奎寧、奎奴普丁、奎西諾司他、鹽酸奎紮替尼、雷貝拉唑、雷貝拉唑鈉、雷貝莫德、消旋卡多曲、雷得唑來、拉多替尼、拉非醯胺、雷利替尼、雷利帕格、雷洛昔芬、雷特格韋、雷替曲塞、雷馬曲班、雷美替胺、雷米普利、雷莫司瓊、雷尼替丁、枸櫞酸鉍雷尼替丁、雷諾嗪、雷沙吉蘭、鹽酸拉維達韋、raxatrigine、瑞巴派特、rebastinib、瑞波西汀、甲磺酸瑞波西汀、瑞西利塞鈉、recoflavone、瑞達泊芬、布洛芬、萘普生、格隆溴銨、瑞法替尼、瑞戈非尼、瑞來巴坦、瑞諾必利、瑞盧戈利、瑞美谷蘭、雷米芬太尼、鹽酸雷米芬太尼、瑞馬唑侖、甲苯磺酸瑞馬唑侖、依碳酸瑞格列淨、瑞格列奈、瑞帕利辛、瑞吡司特、氨來呫諾、鹽酸氯環嗪、布西拉明、胍那苄、馬吲哚、納曲酮、尼替西農、昂丹司瓊、phacetoperane、瑞替加濱、羅格列酮、苯丁酸鈉、樹脂毒素、雷西莫特、瑞諾司他、白藜蘆醇、瑞格列汀、瑞他帕林、瑞替加濱、維甲酸、retosiban、瑞伐拉贊、雷芬那辛、瑞肝素鈉、大黃酸、錸-186依替膦酸鹽、利巴韋林、瑞博西尼、瑞考司他、利地利唑、ridostin、利福布丁、利福平、利福黴素、利福噴丁、利福昔明、rigosertib鈉、瑞拉帕地、利匹韋林、鹽酸利匹韋林、利魯唑、金剛烷乙胺、rimeporide、利美索龍、利奧西呱、鹽酸瑞舒地爾水合物、利塞膦酸鈉、利培酮、利托那韋、利伐沙班、利斯的明、利維潘鈉、利紮曲普坦、苯甲酸利紮曲普坦、rmulation、羅西替尼、羅氟司特、羅他黴素、羅拉吡坦、羅莫肽、ronacaleret、羅奈帕司他、ronopterin、羅匹尼羅、鹽酸羅匹尼羅、羅呱卡因、玫瑰紅鈉、羅格列酮、馬來酸羅格列酮、羅格列酮鈉、羅他福辛、羅蘇伐他汀、羅蘇伐他汀鈣、羅替戈汀、洛替瑞林、羅沙司他、羅紅黴素、盧比替康、磷酸瑞卡帕布、盧非醯胺、蘆氟沙星、盧帕他定、蘆可替尼、磷酸左奧硝唑酯二鈉、沙柔比星、沙庫巴曲、沙芬醯胺、沙丁胺醇、硫酸沙丁胺醇、水楊酸、沙美特羅、昔萘酸沙美特羅、salubrinal、沙爾威辛、來昔屈南釤(153Sm)、沙米啡烷、S-氨氯地平煙酸酯、沙帕他濱、沙丙蝶呤、二鹽酸沙丙蝶呤、沙奎那韋、塞卡替尼、沙瑞環素、沙羅格列紮、鹽酸沙格雷酯、沃利替尼、沙格列汀、東莨菪堿、蠍毒、ω-3多不飽和脂肪酸、塞克硝唑、醋酸烯諾孕酮、司來吉蘭、鹽酸司來吉蘭、塞立加壓素、賽樂西帕、塞利西利、塞利尼索、司來司他、司美替尼、塞魯帕奈、塞帕諾隆、塞曲司特、司洛匹坦、舍他康唑、硝酸舍他康唑、齊派思酮、舍曲林、鹽酸舍曲林、塞替匹侖、碳酸司維拉姆、鹽酸司維拉姆、seviteronel、七氟醚、瑟夫肝素鈉、馬來酸西布曲明、甲磺酸西布曲明、西地那非、枸櫞酸西地那非、水飛薊賓二偏琥珀酸酯、西米色替、西洛多辛、磺胺嘧啶銀、西美瑞韋、鹽酸希明替康、鹽酸西莫替尼、辛伐他汀、喜諾替康、西尼莫德、西羅莫司、西他沙星、西他列汀、磷酸西他列汀、西維來司他、西索菲蘭、異菝葜皂甙元、S-莫達非尼、索布佐生、七葉皂苷鈉、抗壞血酸鈉、苯甲酸鈉、碳酸氫鈉、色甘酸鈉、葡萄糖酸鈉鐵複合物、甘氨雙唑鈉、呱侖酸鈉、透明質酸鈉、伊班膦酸鈉、硝酸鈉、亞硝酸鈉、羥丁酸鈉、苯乙酸鈉、苯丁酸鈉、連多硫酸鈉、硫酸普拉睾酮鈉、丙酮酸鈉、牛磺膽酸鈉、硫代硫酸鈉、環矽酸鋯鈉、索非布韋、索吡溴銨、索非那新、索拉格龍、索利那新、索利黴素、索尼得吉、索諾利塞、槐果堿、鹽酸槐定堿、索拉非尼、山梨糖醇、索格列淨、索替莫德、sotrastaurin、施泰可、索伐瑞韋、司帕沙星、斯帕森坦、司培替尼、螺普利、螺內酯、角鯊胺、錫泊芬、司他夫定、S-泰妥拉唑、司替甯、司替戊醇、鏈脲佐菌素、丙二酸鍶、雷奈酸鍶、琥珀酸、硫糖鋁、羥基氧化蔗糖鐵、舒芬太尼、舒他蘭鋅、舒更葡糖、舒巴坦、舒巴坦鈉、硫酸舒欣啶、磺胺甲氧吡嗪、柳氮磺胺吡啶、索凡替尼、磺醯脲類、蘿蔔硫素、丹參酮ⅡA磺酸鈉、舒林酸、舒洛地特、磺胺甲基異噁唑、舒噻嗪、舒馬曲坦、琥珀酸舒馬曲坦、舒尼替尼、日長石、suplasyn、甲磺司特、蘇拉明鈉、鹽酸維拉帕米、利匹韋林、噁唑烷酮類抗菌劑、蘇沃雷生、他卡西醇、他克林、他克莫司、他達拉非、氯苯唑酸、他非諾喹、他氟前列素、他氟肝素鈉、taladegib、他拉泊芬、他拉唑帕尼、他利克索、他替瑞林、他米巴羅汀、他莫昔芬、坦舒羅新、鹽酸坦舒羅新、坦度螺酮、坦螺旋黴素、他噴他多、他利那新、tarenflurbil、溴他替尼、他司利塞、他司美瓊、他喹莫德、他伐硼羅、他維樂肽、他紮羅汀、他澤司他、他唑巴坦、他唑巴坦鈉、替比培南匹酯、替卡法林、特考韋瑞、鳶尾苷元磺酸鈉、替地沙米、磷酸泰地唑胺、特諾司他、替加氟、替加色羅、替考拉寧、特拉普韋、醋酸特拉司酮、替拉替尼、替比夫定、泰利黴素、替米沙坦、特羅司他乙酯、temanogrel、替莫普利、替莫泊芬、替莫唑胺、替西羅莫司、tenalisib、替那帕諾、特力利汀、替諾福韋、替諾福韋艾拉酚胺、富馬酸替諾福韋酯、天冬氨酸替諾福韋、富馬酸替諾福韋酯、特泊替尼、替普瑞酮、特美丙醇、特拉唑嗪、特比萘芬、鹽酸特比萘芬、特麥角脲、特立氟胺、特伐替尼、特索芬辛、睾酮、十一烷酸睾酮、丁苯那嗪、丁卡因、鹽酸丁卡因、四氫大麻二酚、四硫鉬酸鹽、四氫唑林、替紮卡托、沙利度胺、席栗替尼、茶葉堿、治療劑、噻嗪類利尿劑、鹽酸噻吩諾啡、噻替呱、凝血酶、thromboreductin、甲狀腺素、噻加賓、噻萘普汀、替勃龍、替格瑞洛、噻氯匹定、替加環素、替魯膦酸二鈉、噻嗎洛爾、馬來酸噻嗎洛爾、替硝唑、甲硝磺醯咪唑、亭紮肝素鈉、噻康唑、硫普羅寧、噻托溴銨、噻托溴銨一水合物、白三烯受體阻滯藥(tipelukast)、提培匹定、替比法尼、鹽酸替吡嘧啶、替拉那韋、替拉紮明、tirasemtiv、替拉紮特、替羅非班、鹽酸替羅非班、替伐替尼、替沃紮尼、替紮尼定、妥布黴素、托可索侖、維A生育醇酯、托法替尼、托格列淨、托卡朋、托利咪酮、托呱酮、托特羅定、酒石酸托特羅定、托伐普坦、托那博沙、托吡酯、托匹司他、拓撲替康、鹽酸拓撲替康、托拉塞米、toreforant、托瑞米芬、托舍多特、妥舒沙星、艾曲泊帕、tozadenant、曲貝替定、trabodenoson、曲地匹坦、曲馬多、鹽酸曲馬多、曲美替尼、群多普利、氨甲環酸、曲尼司特、藏紅花酸二鈉鹽、跨上皮核黃素、鹽酸川丁特羅、曲伏前列素、曲唑酮、海藻糖、琥珀酸曲格列汀、蘇消安、曲前列環素、二乙醇胺曲前列素、維甲酸、曲安奈德、3-氨基吡啶-2-甲醛硫代縮氨基脲(triapine)、三唑侖、三苯雙脒、三氯噻嗪、曲西立濱、三氯苯達唑、三氯卡班、鹽酸曲恩汀、曲法羅汀、曲氟尿苷、三氟醋鉚酸、三庚酸甘油脂、曲洛司坦、苯磺酸曲美布汀3-硫代氨甲醯酯、甲苯磺酸曲美布汀、曲美孕酮、甲氧苄啶、三甲曲沙、三硝酸酯、三鉀二枸櫞酸鉍、曲非奈肽、托品醯胺、托吡西隆、托司氯銨、曲伐沙星、曲昔匹特、妥卡替尼、妥布特羅、鹽酸泰樂地平、烏苯美司、泛癸利酮、烏布吉泮、烏地那非、烏司他丁、烏利司他、烏利替尼、烏倍他索、蕪地溴銨(umeclidinium)、蕪地溴銨(umeclidinium bromide)、烏帕司他、uprosertib、尿嘧啶、烏拉地爾、尿苷三乙酸酯、尿多酸肽、熊去氧膽酸、熊果酸、法硼巴坦、伐達度司他、伐昔洛韋、鹽酸伐昔洛韋、纈苯那嗪、伐地昔布、纈更昔洛韋、硬脂酸伐昔洛韋、丙戊酸、戊柔比星、纈沙坦、纈沙坦三鈉半五水合物、萬古黴素、鹽酸萬古黴素、凡德他尼、伐尼瑞韋、伐諾司林、伐彭達韋、鹽酸伐地那非、瓦倫尼克林、聚多卡醇(varithena)、伐利替尼、vatiquinone、vavelta、維利帕尼、維帕他韋、維司曲格、維羅非尼、維特克拉、文拉法辛、鹽酸文拉法辛、vepoloxamer、維拉帕米、鹽酸維拉帕米、verdinexor、酚瑞淨、維利西呱、維立諾雷、維納卡蘭、鹽酸維納卡蘭、維羅舒地爾、維替泊芬、verubecestat、維蘆布林、維沙莫德、維司力農、維貝格龍、維卡格雷、氨己烯酸、維蘭特羅、維蘭特羅三苯乙酸鹽、維拉立生、維拉佐酮、維格列汀、硫酸長春新堿、長春氟甯、長春瑞濱、長春西汀、長春福肽(vintafolide)、viralym-C、維莫德吉、vistusertib、維生素E煙酸酯、vizomitin、伏格列波糖、伏拉色替、volixibat乙醇鉀水合物、富馬酸沃諾拉贊、沃拉帕沙、伏立康唑、伏立諾他、沃替西汀、氫溴酸沃替西汀、vosaroxin、伏西瑞韋、華法林、珍米洛非班、依米他韋、優克那非、紮波沙星、紮魯司特、紮西他濱、紮來普隆、紮托洛芬、紮米司他、紮那米韋、zemiStatin、Z-因多昔芬鹽酸鹽、齊泊騰坦、齊德巴坦、齊多夫定、齊留酮、醋酸鋅、淨司他丁斯酯、齊拉西酮、左芬普利、zogenix、唑來膦酸鹽 D,L-賴氨酸一水合物、唑來膦酸二鈉、唑來膦酸、唑利氟達星、佐米曲普坦、唑吡坦、酒石酸唑吡坦、唑尼沙胺、佐匹克隆、佐替平、珠卡賽辛、珠氯噻醇和醋酸珠黃醇，以及包括它們的組合。
在一些實施方案中，藥物可以一種或多於一種形式提供，這些形式會在劑型形成過程中表現出降低的功效或穩定性，特別是如果藥物暴露於列印流體和/或與結合粉末基質中的其他組分相互作用。在一些實施方案中，API化合物本身對構建劑型的製程條件是敏感的。在另一個實施方案中，藥物可通過噴霧乾燥、包衣、製粒、化學絡合、共結晶或它們的組合製成的工程顆粒的形式提供。在一些實施方案中，藥物可與包含在容器本體或蓋體中的一種或多於一種賦形劑在化學上不相容。這種包衣的非限制性實例可包括掩味劑以及控釋劑或緩釋劑，其可用於延遲藥物的溶出直至攝入崩解的劑型之後。在一些實施方案中，API化合物或藥物作為一個整體可對濕氣、液體、光和/或高溫中的一種或多於一種敏感。
不受特定理論的限制，對結合粉末基質內的一種或多於一種製程條件或組分的敏感性會對藥物的物理或化學不穩定性；API化合物的溶出、釋放或功效；和/或劑型的感官或其他物理性質產生負面影響。因此，開發含有這種敏感物質的劑型所需的時間通常是漫長而費力的。然而，在另一個實施方案中，包含對條件或製程敏感的API化合物或藥物的劑型的研究和開發時間可通過將它們分配到預先形成的容器本體中，並且根據形成本文所述劑型的任何方法用預先形成的蓋體封閉它們來減少。使用這種預成型容器本體和蓋體允許在不同於用於製造容器本體和蓋體的製程條件下填充藥物(和任選的其他組分)。這種方法可用於避免液體暴露、烘箱暴露或其他對某些API或藥物不利的製程條件。在一個非限制性實例中，預成型容器本體和蓋體用於允許以較佳的固態形式乾填充藥物作為共晶，由此避免共晶的溶出和潛在後續重結晶為一個或多於一個不想要的晶體形式或易受形式變化的無定形物質。在另一個非限制性實例中，預成型的容器本體和蓋體用於允許乾填充併入一種或多於一種藥物的泡騰材料，由此避免在加工過程中無意引發泡騰反應的液體接觸。在另一個非限制性實例中，預成型的容器本體和蓋體用於允許乾填充包衣的API或藥物，由此避免可損害包衣功能的液體暴露和/或烘箱暴露，這種包衣功能包括掩味、控制釋放或修飾釋放或延長釋放、出於化學穩定性原因的物理隔離或本領域中公認的其他藥學目的。
在另一個非限制性實例中，預成型的容器本體和蓋體用於允許以無定形固體分散體(ASD)形式提供的API或藥物的乾燥環境溫度填充，由此避免可損害ASD功能的不希望的液體暴露和/或烘箱暴露。正如相關領域所認識到的，ASD可用於提高水溶性差的化合物的生物利用度，例如生物藥劑學分類系統(BCS)的II類和/或IV類化合物。通常，ASD是通過基於溶劑的方法或基於熔合的方法製造的，其目的是將藥物保持在無定形狀態，保持藥物穩定性特徵，並且創建可使用常規劑型製造技術方法容易加工的自由流動粉末。特別地，基於熔合的方法可包括熱熔擠出物的熱動力學加工以形成多顆粒製劑，該製劑可定制以提供諸如修飾釋放(例如延長釋放、控制釋放和其他釋放分佈)、增強的生物利用度、掩味、改善溶解度和/或藥物穩定性等性質。用於生產具有這種性質的多顆粒製劑的方法和設備描述於例如美國專利第9,050,254號和第10,132,565號，以及美國專利公開第2011/0014295號和第2021/0038520號中，其公開內容通過引用整體併入本文。
在另一個非限制性實例中，預成型的容器本體和蓋體用於允許以熔融擠出物或最初通過熔融擠出形成的其他工程顆粒形式提供的API或藥物的乾燥環境溫度填充，由此避免不希望的液體暴露和/或另外的熱暴露，其可損害熔融擠出物或最初通過熔融擠出形成的其他工程顆粒的一種或多於一種功能。
在另一個非限制性實例中，預成型的容器本體和蓋體用於允許在乾燥環境溫度下填充口服可用的蛋白質、肽、單克隆抗體、疫苗或其他生物製劑，由此避免不希望的液體暴露和/或烘箱暴露，其可損害蛋白質、肽、單克隆抗體、疫苗或其他生物製劑的物理或化學穩定性或生物活性。
在另一個實施方案中，藥物可以是由FDA或類似管理機構批准的化合物，用於作為臨床試驗的一部分施用於對象。在另一個實施方案中，固體藥物可以是安慰劑物質，其旨在模擬含有藥物但不具有藥理作用的快速口腔分散劑型的味道、質地和整體體驗。
在另一個實施方案中，在沉積一種或多於一種固體藥物之前，可溶解的阻隔材料可沉積到腔體中，以抑制或防止一種或多於一種藥物遷移到構成劑型的結合粉末材料中。與粉末和黏結材料一樣，與構成片劑的多孔結合粉末基質材料相比，可溶解的阻隔材料也可類似速率或更快速率攝入和分散在水溶液中。可溶解的阻隔材料的非限制性實例可選自：甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖醇、赤蘚糖醇、異麥芽酮糖醇、聚維酮、共聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、明膠、酪蛋白、瓊脂、瓜爾膠、結冷膠 、黃原膠、刺槐豆膠、藻酸鹽、角叉菜膠、羥丙基澱粉、預膠化澱粉、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚葡萄糖或聚乙烯醇，包括它們的衍生物和/或組合。
在另一個實施方案中，預定質量的一種或多於一種固體顆粒有效載荷材料，例如顆粒藥物，可沉積到腔體中並且包含在腔體中。可通過本領域已知的任何方式將預定量的按質量或體積計的顆粒有效載荷材料機械配給和/或計量到凹部中，其非限制性實例描述於美國專利第9,409,699號和第9,828,119號，以及美國專利公開第2017/0322068號和第2018/0031410號中，其公開內容通過引用整體併入。在另一個實施方案中，包含在劑型中的一種或多於一種藥物(無論是沉積在腔體內還是散佈在劑型的互連基質中)的質量可以是以下中的任一個：至少1微克或至少1毫克或至少5毫克或至少10毫克或至少25毫克或至少50毫克或至少75毫克或至少100毫克或至少200毫克或至少250毫克或至少300毫克或至少400毫克或至少500毫克或至少600毫克或至少700毫克或至少800毫克或至少900毫克或至少1克或至少2克或至少3克或至少4克或至少5克或至少10克到至多10克或至多5克或至多1克或至多500毫克或至多250毫克或至多100毫克、至多10毫克。在另一個實施方案中，沉積到腔體中或散佈在劑型的互連基質中的一種或多於一種固體藥物的質量可在上面列舉的任何值之間並且包括這些值的範圍內，其包括但不限於：至少1微克至至多10克；或至少1毫克至至多1克；或至少1毫克至至多10毫克；或至少10毫克至至多100毫克；或至少100毫克至至多200毫克；或至少100毫克至至多500毫克。
在可與上文和本文所述的任何一個或多於一個實施方案組合使用的另一個實施方案中，分配到快速口腔分散容器的腔體中的包含一種或多於一種藥物的顆粒有效載荷材料的體積足以填充該腔體。如圖13左側的圖示所示，顆粒有效載荷材料60具有頂表面61，其與周向壁33的上表面62平齊以完全填充腔體34。在可與上文和本文所述的任何一個或多於一個實施方案組合使用的另一個實施方案中，如圖13圖示的右側所示，顆粒有效載荷材料60的體積可足以部分填充腔體34的體積，使得顆粒有效載荷材料60的頂表面61低於周向壁33的上表面62的水平。隨後可通過將一種或多於一種填充材料63分配到顆粒有效載荷材料60的頂部來填充部分填充有顆粒有效載荷材料60的腔體，直到填充材料63的頂表面64與周向壁33的上表面62基本上平齊，如圖14所示。在另一個實施方案中，一種或多於一種填充材料可以是用於形成結合粉末基質的未結合形式的粉末材料。在另一個實施方案中，在封閉完成劑型內部的腔體之前，可添加一種或多於一種填充材料以在劑型的藥物與外部的外部環境之間提供物理和/或化學阻擋。根據本發明，一種或多於一種填充材料可選自碳酸鈣、乳酸鈣、磷酸鈣、矽酸鈣、硫酸鈣、纖維素、葡萄糖、赤蘚糖醇、異麥芽酮糖醇、乳糖醇、乳糖、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖糊精、麥芽糖、甘露醇、微晶纖維素、聚乙二醇、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氯化鈉、山梨糖醇、澱粉、蔗糖、滑石、海藻糖和木糖醇，以及它們的組合。在一個非限制性實例中，散裝粉末材料和/或填充材料可由90 % (重量/重量)碳酸鈣和10% (重量/重量)聚維酮組成。
在另一個實施方案中，填充材料可以是超級崩解劑。如本文所用，“超級崩解劑”是可包含在劑型中以在接觸液體例如唾液或水時增強其口腔分散性的材料或組合物。不受特定理論的限制，認為超級崩解劑材料在水存在下溶脹。當位於內腔內的超級崩解劑在劑型部分崩解後暴露於液體時，超級崩解劑的溶脹可在腔體內產生內部壓力並且加速劑型剩餘部分的崩解。超級崩解劑的非限制性實例包括羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉和交聚維酮。包含在填充材料中的超級崩解劑可選自上面列舉的任何超級崩解劑，包括它們的組合。
在另一個實施方案中，可通過覆蓋容器的上表面和包含在一個或多於一個腔體內的一種或多於一種藥物、賦形劑、可溶解的阻隔材料和/或填充材料，由上述任何容器構成快速口腔分散劑型。每個腔體在劑型的內部變得與其他腔體和劑型外部的環境隔離。
在一個非限制性實例中，並且在另一個實施方案中，具有基本上均勻厚度的粉末材料上層70可形成在由周向壁33的上表面62和顆粒有效載荷材料60的頂表面61形成的共面表面上，如圖15圖示的左側所示。如圖15圖示的右側所示，可將列印液體的液滴21按圖案和體積施用到粉末材料上層70，以形成在填充有顆粒有效載荷材料60的腔體頂部具有結合粉末上層72的劑型；在凹部10內形成單一劑型80，如圖16所示。在形成單一劑型80時，形成粉末材料的上層和在腔體頂部分配列印液體的步驟可任選地另外進行一次或多於一次。
在本發明的一個實施方案中，提供單一的部分封閉的劑型，其具有內腔，並且具有位於容器本體內並且穿過容器本體(例如，穿過基底或周向壁)或封閉容器本體的蓋部的端口開口。端口開口與形成在容器本體內的一個或多於一個腔體流體連通。端口開口通常是蓋或容器本體的一部分，在該部分中在形成蓋或容器本體的結合粉末基質期間，顆粒粉末材料保留未結合(例如，未用列印液體列印)。一旦蓋和容器本體已形成，包含在容器本體的一個或多於一個內腔內的任何未結合的粉末材料可通過端口開口排空。端口開口的截面尺寸通常在有效尺寸或直徑上足以通過流化或傾倒未結合的粉末材料經過端口開口從內腔中排出未結合的粉末材料，並且足以允許用有效載荷材料填充排空的內腔。在將有效載荷材料連同任何任選的填充材料一起放置在內腔內之後，端口開口可如本文所述進行關閉和密封。端口開口的有效尺寸或直徑在尺寸或直徑上可盡可能小以簡化或改善端口開口的後續關閉和/或密封，一旦大部分或所有未結合的粉末材料已排空並且有效載荷材料沉積到劑型的內腔中。
圖6顯示容器本體31在其在本文所述凹部10內形成期間的截面圖，所述凹部具有填充有未結合的構建粉末材料50的腔體34。在一個實施方案中，圖17A顯示如圖6所示在凹部10內形成的容器本體31的截面圖，在所述凹部上形成具有基本上均勻厚度的一個(或多於一個)構建粉末材料的增量上層70。如圖17B的左側所示，列印液體21沉積在構建粉末材料的增量上層70的預選部分上，儘管避免列印液體沉積的是區域84，形成圍繞未列印區域84的列印層或潤濕層83。在圖17的右側中，潤濕層83形成容器本體的蓋85的結合粉末基質，具有未結合粉末材料的區域以形成端口開口86，通常位於蓋85的中心附近或附近。端口開口的有效開口尺寸或直徑通常為約1毫米(mm)並且至多約5 mm，可以是約2 mm至4 mm、約2 mm至3 mm、約3 mm至4 mm和約4 mm至5 mm。
所得的單一、部分封閉的單一劑型包括容器本體31，所述容器本體具有填充有未結合的構建粉末材料50的內腔34、覆蓋有結合粉末基質材料的蓋85並且具有端口開口86。圖17C顯示抽空系統V，用於通過蓋85中的端口開口86 從腔體34內抽空或除去未結合的構建粉末材料50。在圖示的實施方案中，抽真空系統示為真空系統，其從腔體34內抽吸空氣和流化未結合的構建粉末材料50。連接到真空系統V的管87的遠側末端可插入到蓋85中的端口開口86中以幫助排出大部分或全部未結合的構建粉末材料50，以留下空的或基本上空的腔體34。管87中的入口開口應大於顆粒構建粉末材料的最大粒徑。
在大部分或全部未結合的構建粉末材料50從腔體34中排出之後，有效載荷材料60可沉積到被排空的腔體中。圖17D顯示用於通過蓋中的端口開口部分或完全填充空的腔體34的裝置，其中包含有效載荷材料60。有效載荷材料可通過任何公知的方式沉積到腔體34中，例如如圖所示的吸管88或注射針，其可通過端口開口86插入腔體34中以避免有效載荷材料的流失或損失。有效載荷材料可以是本文所述的任何固體、顆粒、液體、半固體或工程顆粒和材料。在一些實施方案中，在有效載荷材料60已沉積到腔體中之後，可沉積通常對有效載荷材料呈惰性的填充材料以填充腔體34的剩餘體積。在一些實施方案中，僅有一小部分未結合的構建粉末材料50可從腔體34中取出，如圖17D所示，按體積計的該小部分足以為少量或小體積的有效載荷材料60提供空間。
在有效載荷材料沉積到部分封閉的單一劑型的腔體中之後，可關閉和密封蓋85中的端口開口86以防止有效載荷材料和任何剩餘的未結合的構建粉末材料逸出。圖17E顯示填充並且密封端口開口86的塞子89。塞子89的密封材料可以是固體或固化材料，並且較佳水溶性和可攝入材料。較佳的材料是在正常室溫或儲存溫度下的固體或蠟狀材料，並且在升高的溫度下可熔化以流入並且密封端口開口86的邊緣。密封材料的非限制性實例是脂肪、水溶性聚合物、聚乙二醇、糖和糖醇，包括本文所述的任何一種或多於一種熱黏結材料。
在另一個實施方案中，不是列印一個或多於一個結合粉末上層以形成作為單個連續基質的帶有蓋的容器本體，而是可形成容器31，然後用有效載荷材料60和任選的填充材料63填充，以及快速口腔分散蓋可放置並且固定在快速口腔分散容器31的上表面上。本文描述由分開形成的容器本體和蓋體形成快速口腔分散片劑的方法。
與容器本體分開形成蓋體可以是有利的，因為這使得快速口腔分散片劑能夠在同一設施的不同區域內或在多個設施之間方便地構建和處理，而不必在一個地方或一個設施、或同時形成整個片劑。在一個非限制性實例中，一組容器本體和蓋體可在第一設施中單獨形成，隨後作為套件包裝並且運送至第二設施。在第二設施中，一種或多於一種有效載荷材料可分配到容器本體的內腔中，並且可將蓋體固定到容器本體上，以形成快速口腔分散片劑。在一個進一步的實施方案中，在將一種或多於一種有效載荷材料分配到內腔中並且固定容器本體和蓋體在一起以形成片劑之前，可將成形的容器和蓋體儲存選自數小時、數天、數周、數月或數年的一段時間。
在一個非限制性實例中，由容器本體和蓋體組成的套件可提供給即時護理設施，例如醫院、診所、療養院或藥房。在一些實施方案中，容器本體可在容器本體、蓋體和有效載荷材料到達即時護理設施時立即用有效載荷材料、特別是包括一種或多於一種藥物的有效載荷材料來填充。在其他實施方案中，容器本體和/或蓋體可在護理點設施中儲存一段時間，直到需要或規定特定的快速口腔分散片劑。
在另一個實施方案中，蓋體可形成為具有相對於容器本體的上表面和/或內腔互補的形狀和尺寸。在另一個實施方案中，當蓋體固定到容器本體上時，蓋體可形成為完全覆蓋內腔，從而防止固體藥物從快速口腔分散片劑中意外或偶然釋放以及片劑外部環境造成的潛在損害。在一個進一步的實施方案中，蓋體可形成為也覆蓋容器本體的上表面。作為一個非限制性實例，並且在另一個實施方案中，可形成蓋體，使其與圓柱形容器本體的上表面具有相同的直徑，以形成圓柱形快速口腔分散片劑。在另一個實施方案中，蓋體可形成為延伸超出容器本體的上表面。在另一個實施方案中，蓋體可形成為伸超出容器本體的上表面並且沿容器本體周向壁或其外表面而延伸。這種蓋體的非限制性實例及其相對於容器本體的互補形狀在下文中進一步詳述。
在另一個實施方案中，蓋體可形成為相對於容器本體的高度具有任何所需的高度。在另一個實施方案中，蓋體可形成為具有等於或小於容器本體高度的高度。在另一個實施方案中，蓋體相對於容器本體的高度比可選自：小於1:1；小於0.95:1；小於0.9:1；小於0.85:1；小於0.8:1；小於0.75:1；小於0.7:1；小於0.65:1；小於0.6:1；小於0.55:1；小於0.5:1；小於0.45:1；小於0.4:1；小於0.35:1；小於0.3:1；小於0.25:1；小於0.2:1；小於0.15:1；和小於0.1:1。在另一個實施方案中，蓋體可形成為具有等於或大於容器本體高度的高度。在另一個實施方案中，蓋體相對於容器本體的高度比可選自：大於1:1；大於1.05:1；大於1.1:1；大於1.15:1；大於1.2:1；大於1.25:1；大於1.3:1；大於1.35:1；大於1.4:1；大於1.45:1；大於1.5:1；大於1.55:1；大於1.6:1；大於1.65:1；大於1.7:1；大於1.75:1；大於1.8:1；大於1.85:1；大於1.9:1；大於1.95:1；和大於2:1。這種蓋體的非限制性實例及其相對於容器本體的互補尺寸在下文中進一步詳述。
在另一個實施方案中，蓋體可具有形成為具有與容器本體周向壁的平面上表面相同的尺寸和幾何形狀的平面下表面。如上一般地描述對這種幾何形狀的選擇。在圖18A和圖18B、圖19和圖20以及圖21和圖22中示出形成為具有相對於相應容器本體的平面上表面具有互補尺寸和形狀的平面下表面的蓋體的幾個非限制性實例，包括具有圓形、橢圓形和矩形下表面的蓋體，其可分別固定到具有相應圓形、橢圓形和矩形上表面的容器本體上。圖18A和圖18B顯示由具有圓形下表面132A的蓋體131A和具有圓形上表面134A的容器本體133A組裝而成的球柱形劑型130A的分解圖和透視圖。圖19和圖20分別顯示由具有橢圓形下表面132B的蓋體131B和具有橢圓形上表面134B的容器本體133B組裝而成的卵形劑型130B的分解圖和透視圖。圖21和圖22分別顯示由具有矩形下表面132C的蓋體131C和具有矩形上表面134C的容器體133C組裝而成的長方體形狀的劑型130C的分解圖和透視圖。在其他實施方案中，與圖21和圖22中的蓋體131C類似，圖17至圖20中所示並具有內腔的任何蓋體131A或131B可任選地構造成具有純色的內部。
在另一個實施方案中，蓋體可通過如下的一種或組合的方式固定到容器本體上，包括一種或多於一種黏結材料施加到蓋體和容器本體之一或兩者上，機械固定形成於蓋體和容器本體之一或兩者中或與之相關聯，以及蓋體和容器本體之間摩擦接合，包括它們的組合。通過任何方式，並且在另一個實施方案中，一旦將蓋體和容器本體固定在一起，所得劑型可具有承受剪切力、扭曲力和/或衝擊力的能力，這些剪切力、扭曲力和/或衝擊力可導致蓋體和容器本體在給藥於使用者之前無意或偶然彼此分離。
在另一個實施方案中，蓋體和容器體可通過黏結材料黏結地固定在一起，所述黏結材料設置在蓋體和容器本體的相對表面和接觸面上。通常，合適的黏結材料可具有承受上述任何力的強度，同時對正在攝取快速口腔分散劑型的使用者無毒。在另一個實施方案中，這種黏結材料可選自甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖醇、赤蘚糖醇、異麥芽酮糖醇、聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮(PVP、共聚維酮)、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、明膠、酪蛋白、瓊脂、瓜爾膠、結冷膠、黃原膠、刺槐豆膠、藻酸鹽、角叉菜膠、羥丙基澱粉、預膠化澱粉、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚葡萄糖或聚乙烯醇，包括它們的衍生物和/或它們的組合。
在一個進一步的實施方案中，黏結材料可以是在加熱或熱活化到至少高於材料軟化點的溫度並且任選地在材料的熔點或熔點以上進行加熱時變成黏結劑的材料。黏結材料可通過將加熱元件(例如溫控烙鐵)與蓋體和/或容器本體的接合處直接接觸，靠近它們的相對表面和接觸表面而傳導加熱。在另一個實施方案中，黏結材料可通過在蓋體和/或容器本體的接合處靠近它們的相對表面和接觸表面引導輻射熱，例如紅外線或雷射而輻射加熱。
可熱活化的黏結材料的非限制性實例是甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖醇、赤蘚糖醇、異麥芽酮糖醇、聚維酮、共聚維酮、羥丙基纖維素、泊洛沙姆、聚乙二醇和聚乙烯醇。在一個非限制性實例中，可熱活化的黏結材料，例如甘露醇，可單獨包含在容器本體和/或蓋體的互連基質內，其中可通過對蓋體和容器本體之間的一個或多於一個接觸點加熱以將它們密封在一起來形成快速口腔分散片劑。
在一個非限制性實例中，黏結材料可以是包含在構建粉末材料中的組分顆粒化合物或組合物，並且在一些實施方案中，黏結材料還可以是包含在構建粉末材料中的黏結材料，包括本文標識為黏結材料的任何化合物。包含在構建粉末中的黏結材料的一個非限制性實例是甘露醇。容器本體和蓋體的結合粉末基質可包含分佈在整個基質中的黏結材料的顆粒。通過將熱量(傳導性、對流性或輻射性)施加到一個或多於一個接合點，在所述接合點處蓋體的表面面對並且接觸容器本體，設置在蓋體和容器本體的任一者(或兩者)的結合粉末基質的接觸表面處的黏結材料的一部分可軟化或熔化並且流動成與兩個表面相互接觸，從而將兩個表面在一個或多於一個接合點處黏結在一起。在其他實施方案中，通過沿著容器本體和蓋體的相對表面連續地(傳導性、對流性或輻射性)施加熱量，可在兩個本體表面之間形成連續的黏結和密封界面。
在圖23所示的第一個非限制性實例中，可通過將圓柱形容器本體101與圓柱形蓋體102固定來形成劑型。容器本體101具有圓形基底103和具有內徑d1 和外徑d2 的周向壁104。周向壁104從基底103的周緣延伸，並且具有外表面105和上表面106。蓋體102具有周向邊緣107和圓形底表面111，其直徑d3 等於或大於容器本體101的外徑d2 。如圖所示，蓋體102的圓形底表面111和圓形容器基底103相互平行。蓋體102的周緣部112接觸周向壁104的上表面106，並且內部113覆蓋腔體110。儘管為清楚起見顯示空腔，但有利地是在蓋體施加和固定至容器本體時，可部分或完全填充有一種或多於一種顆粒有效載荷材料，包括一種或多於一種藥物。如上所述的單一片劑形式通常需要將上層的粉末材料施加到由容器周向壁的上表面以及腔體內的一種或多於一種顆粒有效載荷材料兩者形成平面表面的頂部，以便使上層具有基本上均勻的厚度。相比之下，如下所述，蓋體下表面的周緣部可單獨固定到容器本體的周向壁上，而不必固定蓋體下表面的內部。因此，具有一組標準化尺寸和性能的單一劑型可用於在腔內容納任何所需劑量或體積的一種或多於一種藥物，包括至多腔體本身的體積。
在另一個實施方案中，黏結劑材料可施加到容器本體、蓋體或兩者的任何表面上，其在組裝劑型中形成接觸表面。使用圖23的劑型作為一個非限制性實例，可將黏結材料施加到蓋體下表面111的周緣部112和容器本體周向壁104的上表面106中的任一者或兩者，包括其中的選定部分。在一個實施方案中，黏結材料可施加和分佈在蓋體和容器本體之間的整個接觸表面上，或者它可施加以使其局部於接觸表面的選定的多個部分或區域。本領域技術人員可基於多種因素來確定所施加的黏結材料的實體和位置，包括但不限於劑型的所需硬度、口腔分散性和穩定性。在一個替代實施方案中，當容器本體內的一種或多於一種顆粒有效載荷材料完全填充內腔的體積並且具有與容器本體周向壁的上表面齊平的頂表面時，黏結材料也可施加到顆粒有效載荷材料的頂表面110和/或蓋體下表面的內部。在將黏結材料直接施用到固體藥物的實施方案中，可選擇黏結材料使得相對於固體藥物是惰性的並且不影響其穩定性和/或藥物活性。
在另一個實施方案中，蓋體和/或容器本體可構造成具有一種或多於一種結構特徵，所述結構特徵增加蓋體和容器本體之間接觸表面的表面積。在圖24所示的一個實施方案中，蓋體120可形成為具有從下表面111延伸的突出部121。突出部121具有高度h的環形側壁表面122和具有直徑d3’ 的底表面123。在另一個實施方案中，環形側壁表面122可具有足以固定蓋體120的任何高度，同時在腔體110內為顆粒有效載荷材料提供足夠空間。在將蓋體120放置在周向壁104的上表面106上時，突出部121延伸到組裝劑型125的腔體110中，在蓋體120和容器本體101之間形成另外的接觸表面。在一個實施方案中，固定突出部121的底表面123接觸內腔110內的顆粒有效載荷材料，而在另一個實施方案中，固定突出部121的底表面123不接觸內腔內的顆粒有效載荷材料110。
在另一個實施方案中，突出部121的直徑d3’ 可配置為相同的，或僅略大於容器本體101的內腔110的直徑d1 ，以允許突出部121的外側壁表面122與周向壁104上端的內表面109摩擦接合。
在一個替代實施方案中，突出部121的直徑d3’ 可配置為略小於內腔的直徑d1 ，但對於周向壁104的環形側壁表面122和內表面109足夠大以在施用黏結材料時彼此黏結。在一個進一步的實施方案中，黏結材料也可施用到蓋體的周緣下表面111和/或周向壁104的上表面106。
在各種實施方案中，蓋體和容器本體可具有相互機械或物理接合的匹配或一致的機械特徵，其防止蓋體相對於容器本體在至少一個方向上移動，而不是組裝時蓋體位於容器本體上以封閉容器本體的腔體。如本文所用，術語“機械接合”或“物理接合”是指一個本體的表面或邊緣與另一個本體的表面或邊緣直接接觸或接近接觸以防止在至少一個方向上移動。當沿三個方向中的如下一個或多於一個方向組裝時，配合機械特徵的接合可防止蓋體相對於容器本體移動和/或遠離容器本體：一個軸向，如圖23中的軸線100所示，其中蓋體可從容器本體向上提起；一個或多於一個橫向，圖示為在圖23所示的x-y平面中的移動，其中蓋體可橫向於軸線100在一個或多於一個角度方向上橫向滑移開；以及一個旋轉方向，如圖23所示圍繞軸線100的角旋轉c，其中蓋體可圍繞軸線100旋轉。
作為一個非限制性實例，圖24中所示的蓋體120具有突出部121，所述突出部在組裝時從下表面111部分地延伸到容器本體101的腔體110中，由此提供機械或物理接合從而防止蓋體相對於容器本體在x-y平面中的所有橫向方向上的橫向移動。相比之下，在圖17-23所示的蓋體和容器本體中，一旦蓋體與容器本體就位並且與容器本體組裝以封閉容器本體的腔體，則蓋體可在三個方向中的任何一個中移動以與容器本體分離：軸向向上、任意橫向和旋轉方向。在這種實施方案中，蓋體和容器本體通過一些黏結劑或單一機構固定或黏附在一起。蓋體120的突出部121的周緣與容器本體101周向壁104上端的內表面109的配合在製品的後續處理、包裝及使用期間保持蓋體120與容器本體101接合。
通常，配合或一致的機械固定裝置可包括第一機械元件，所述第一機械元件配合或一致地接合一個或多於一個第二機械元件。第一機械元件的一個非限制性實例可選自凸片、脊、峰部、銷、旋鈕或類似或等同的延伸特徵，並且第二機械元件的一個非限制性實例可選自穀部、凹口、切口、槽、螺紋或類似或等同的接收特徵。將這種機械元件作為特徵形成結合粉末基質的方法，包括使用 3DP，在本領域中是眾所周知的。在另一個實施方案中，一個或多於一個第一機械元件可形成在蓋體中，而一個或多於一個第二機械元件可形成在容器本體中。在另一個實施方案中，一個或多於一個第一機械元件可形成在容器本體中，而一個或多於一個第二機械元件可形成在蓋體中。在另一個實施方案中，相同片劑內的蓋體和容器本體可各自包含第一和第二機械元件。
在一個非限制性實例中，並且在另一個實施方案中，容器本體周向壁的上表面可形成多個峰部，所述峰部可以與形成在蓋體下表面中的多個穀部配合。在一個替代實施方案中，可在蓋體下表面中形成多個峰部，其可與形成在容器本體周向壁的上表面中的多個穀部配合。在任一佈置中，蓋體上的峰部可形成為具有相對於容器本體上峰部之間的空間互補的結構，使得當蓋體正確對齊並且放置在容器本體頂部上時，可增加容器本體和蓋體之間接觸表面的數量和總表面積。可將黏結材料施用到這些附加表面中的一個或多於一個以在容器本體和蓋體之間提供更牢固的配合。
如圖25所示，蓋體152的底表面161可包括由蓋穀部166隔開的多個蓋峰部165，蓋峰部可分別與對應形狀的多個容器峰部175和容器穀部176相配合，所述容器峰部和容器穀部具有互補形狀的結構，並且形成在容器本體151的周向壁154的上表面156中。固定蓋體152和容器本體151形成劑型150，如圖26所示。在各種實施方案中，峰部165、175中的每一個相對於彼此可具有相同的尺寸，但是在替代實施方案中，峰部165、175中的一個或多於一個相對於其他峰部165、175可更大、更小或具有不同的形狀，只要分別在容器本體和蓋體上存在具有互補尺寸和形狀以接收它們的對應數量的穀部176、166即可。不受特定理論的限制，提供一系列重複的均勻大小和/或形狀的峰部165、175和穀部166、176可提供精確的配合，以確保每次組裝劑型150時蓋體152在蓋體152與容器本體151的任何取向上合理地放置到容器本體151上。在另一個實施方案中，除了上述任何一個或多於一個接觸表面之外，還可將黏結材料施用到一個或多於一個峰部和/或穀部。
在另一個實施方案中，蓋體也可形成容器的形狀，構造成倒置並且放置在容器本體101上，從而產生劑型200，其中蓋體包圍容器本體101的上表面106並且沿周向壁104的外表面105的至少一部分延伸。如圖27所示，蓋體202具有從蓋體下表面211的周緣部212延伸的周向壁207，並且具有底緣面215和內表面216。內表面216形成為限定蓋體下表面211的直徑d4 可與容器基底103的直徑d2 相同或僅略小於容器基底103的直徑d2 ，以允許外周壁207的內表面216與周向壁104的外表面105摩擦接合。在一個實施方案中，外周壁207可構造成使其內表面216可與周向壁104的整個外表面105接合，並且與容器基底103形成劑型200的平面底表面217，如圖28所示。在一個替代實施方案中，蓋體下表面211的直徑d4 可配置為略大於容器基底103的直徑d2 ，但足夠小以在將黏結材料施用到外周207的內表面216、周向壁104的外表面105或兩者時，使外周壁207的內表面216黏結到周向壁104的外表面105。
圖29顯示如下的一個實施方案：蓋體252具有從蓋體252的下表面255延伸的三個銷258，以接合容器本體251的周向壁254中的對應三個槽259。蓋體252還包括部分地延伸到容器本體251的腔體256中的內部突起257。與槽259接合的銷258防止蓋體252相對於容器本體251的角旋轉和橫向移動。銷258的側邊緣與槽259的內表面的配合在製品的後續處理、包裝和使用期間保持蓋體252與容器本體251接合。
圖30顯示如下的另一個實施方案：蓋體272具有一對矩形銷278，從蓋體272的周緣277外表面的相對側延伸，以接合並且裝配在一對同形槽279內，所述同形槽形成在容器本體251的周向壁274的上表面276的相對側中。如圖31所示，銷278與槽279接合，防止蓋體272相對於容器本體271的角旋轉和向內軸向移動，而蓋體272的周緣277的外表面與容器本體的周向壁275的內表面接合防止蓋體272相對於容器本體271的橫向移動。銷278的側邊緣與槽279的內表面的配合在製品的後續處理、包裝和使用期間保持蓋體272與容器本體271接合。
圖32顯示如下的一個實施方案：蓋體282在延伸的周向壁284中具有一對徑向相對的梯形槽289，以及容器本體281具有從容器本體281的上表面287延伸的一對徑向相對的梯形銷288。銷288具有與槽289一致的形狀和尺寸，但通常長度和尺寸稍短以允許該對銷288橫向滑入該對槽289中。圖33顯示通過首先對齊從容器本體281軸向偏移的蓋體282，使得銷288從槽289橫向對齊，然後將容器本體281中的梯形銷288接合進入蓋體282中的梯形槽289，將蓋體282組裝到容器本體281上。隨後，蓋體282橫向移動，使得兩個銷288同時滑入對應的槽289中。在該實施方案中，接合的蓋體282防止在軸向上和在滑動方向以外的任何其他橫向方向上相對於容器本體281旋轉地移動。梯形槽289的內表面與梯形銷288的外表面的配合在製品的後續處理、包裝和使用期間保持蓋體282與容器本體281接合。
圖34顯示如下的一個實施方案：蓋體292具有從蓋體292的下表面293的突出部294向外延伸的一對部分錐形螺紋298。每個螺紋298的前緣299配置為與容器本體291的內壁295內的錐形槽290接合。每個螺紋298的前緣299可與相應的槽290對齊，然後隨著蓋體292的下表面293下降到容器本體291的上表面297上，沿順時針方向c旋轉。在製品的後續處理、包裝和使用期間，螺紋298的外表面與槽290的內表面的配合保持蓋體292與容器本體291接合。
在另一個實施方案中，上述任何快速口腔分散結構都可在任何具有開放式列印床的3DP設備組件中形成。3DP設備組件的一個這樣的非限制性實例描述於美國專利第8,888,480號中，其公開內容通過引用整體併入。
圖35顯示構建模組300的局部橫截面圖，所述構建模組包括具有內壁301b和上表面301a的本體301和具有上表面302a的高度可調平台302。可移除的構建板306放置在平台302的頂部。形成快速口腔分散劑型的製程步驟在一系列步驟中說明，在下面各種平台高度調整階段標記為步驟 A、B、C和D。在處於初始平台階段0處的起始位置描繪構建模組300和可移除構建板306的上表面306a。
在圖36所示的步驟A1中，可移除構建板306的上表面306a在構建模組300的內壁301b內降低(小箭頭向下)，形成由內壁301b和可移除構建板306的上表面306a界定的腔體303。應理解，步驟A1中所示的分段圖示延伸到整個構建模組。
在製程步驟B1中，基本均勻的粉末層124沉積在腔體303內並且使其上表面125與構建模組的上表面301a的位置齊平(處於相同高度)。通常，粉末層124是通過將一定體積的粉末材料沉積到腔體303中而形成的，所述粉末材料足以填充腔體303的整個體積，並且使用調平刀片或輥調平上表面。應理解，步驟B1中所示的分段圖示延伸到整個構建模組。
在製程步驟C1中，將列印液體通過如下以預定圖案和預定量沉積：列印設備27將液滴流21從噴嘴23噴出到粉末層124的頂表面125上。在所示製程中，噴出多個液滴流21a的圖案，每個圖案區域都是圓形的。列印圖案中所表達的列印液體形成第一層列印粉末134，其包括預定圖案的列印粉末材料和非列印粉末材料。應理解，步驟C1中所示的分段圖示延伸到整個構建模組。
在完成液體列印之後，第一層列印粉末134形成為第一層結合粉末144，其包括預定圖案區域的結合粉末和剩餘區域的未結合(未列印)粉末材料，如步驟D1所示。結合粉末的每個圖案化區域對應於劑型的圓形基底(例如圖1中所示的圓形基底3)的面積和厚度。應理解，步驟D1中所示的分段圖示延伸到整個構建模組。
在一些實施方案中，步驟A1、B1、C1和D1的製程可連續重複另外的一次或多於一次，以沉積第二層粉末材料，在與第一層列印粉末134的列印粉末材料區域對準的列印圖案中沉積黏結液體，並且形成容器本體的多個更厚的兩層(或多於兩層)圓形基底。
在圖37所示的步驟A2中，可移除構建板306的上表面306a再次在構建模組300內降低一個增量距離，在第一層結合粉末144的上表面上方重新形成腔體303。
在製程步驟B2中，另一基本上均勻的粉末層124沉積在第一層結合粉末144的上表面上方的腔體303內，並且使其上表面125與構建模組的上表面301a的位置齊平(在相同高度)。
在製程步驟C2中，將列印液體通過如下以第二預定圖案和預定量沉積：列印設備27將液滴流21從噴嘴噴出到第二粉末層224的頂表面上。在所示的製程中，噴出多個液滴流21b的圖案，每個圖案區域都是環形的。以列印圖案噴出的列印液體形成第二列印粉末層234，其包括外環形式的預定圖案的列印粉末材料與在潤濕的外環內的中心區域中的未潤濕、未結合的粉末。
在完成液體列印後，第二層列印粉末材料234形成為第二層結合粉末244，其包括預定圖案區域的結合粉末和剩餘區域的未結合(未打刷)粉末材料，如步驟D2所示。結合粉末的每個圖案化區域對應於劑量的環形壁(例如圖1中所示的環形壁6)的面積和厚度，在相鄰環形壁部104內和其間具有未結合的粉末材料。
在一些實施方案中，步驟A2、B2、C2和D2的製程可連續重複另外一次或多於一次，以沉積另外的粉末材料層，在與第一層列印粉末234的列印粉末材料區域對準的列印圖案中沉積黏結液體，並且形成容器本體的多個更厚的兩(或更多)層環形壁。圖38說明在第二層結合粉末244的頂部上形成第三層結合粉末344的步驟A3、B3、C3和D3，從而形成第二層環形壁104。
完成環形壁104的列印就完成容器本體101，如圖23所示。在一些實施方案中，可停止列印製程並且從構建模組300和可移除構建板306取出列印的容器本體101，並且與任何未結合的粉末材料分離。
在圖39所示的步驟A4中，將腔體遮罩板310放置在第三層結合粉末344的上表面上方、構建模組300上方，並且將真空罩320放置在腔體遮罩板310上方。腔體遮罩板310包括彈性材料片材或板材，其延伸到構建模組的開放區域。腔體遮罩板310包括成形的開口311，其定位在腔體遮罩板310中以與多個容器部分的每個腔體34對準。較佳地，腔體遮罩板310具有下表面，所述下表面放置成與列印的容器部件的上邊緣接觸，並且成形開口311定位以避免流化和排空留在成形容器部件的外表面之間的未結合粉末材料，以防止或抑制成形的容器部件在後續製程步驟中的轉移或橫向移動。
在圖39所示的步驟B4中，施加真空並且抽吸的空氣使列印容器部件的腔體內的未結合粉末流化，而不移位或移動列印的結合粉末容器部件或該容器部件之間的未結合粉末。
在步驟C4中，停止抽真空並且將真空罩320從腔體遮罩板310上方撤出。
在步驟D4中，包含一種或多於一種藥物的顆粒有效載荷材料60以預定量沉積到每個腔體34中。預定的按質量或體積計的量的顆粒有效載荷材料60可以機械計量和/或通過本領域已知的任何方式計量到腔體34中，其非限制性實例描述於美國專利第9,409,699號和第9,828,119號，以及美國專利公開第2017/0322068號和第2018/0031410號中，其公開內容通過引用整體併入。
在圖40所示的步驟A5中，可移除構建板306的上表面306a再次在構建模組300內降低一個增量距離，在第三層結合粉末344的上表面上方重新形成腔體303，其中腔體填充有顆粒有效載荷材料60。
在製程步驟B5中，另一基本上均勻的粉末層424沉積在第三層結合粉末344的上表面上方的腔體303內，並且使其上表面與構建模組的上表面301a的位置齊平(處於相同高度)。
在製程步驟C5中，將列印液體通過如下以第四預定圖案和預定量沉積：列印設備27將液滴流21從噴嘴噴出到第四粉末層424的頂表面上。在圖示的製程中，噴出多個液滴流21的圖案，每個圖案區域都是圓形的。以列印圖案噴出的列印液體形成一層列印粉末材料425，其包括預定圖案的列印粉末材料和非列印粉末材料。
在完成液體列印之後，第四層列印粉末材料425形成為第四層，其包括預定圖案化區域的結合粉末444和剩餘區域的未結合(未列印)粉末材料，如步驟D5所示。結合粉末444的每個圖案化區域對應於劑型1的圓形頂部(例如圖1中所示的圓形頂部5)的面積和厚度。
圖41顯示用於從成形的容器本體101的腔體34內提取未結合粉末的一個替代方法，作為上述圖39的方法的選擇。步驟A4’顯示真空罩320放置在第三結合粉末層344的上表面之上，在構建模組300上方。真空罩320具有基本上為構建模組300的上部開口面積的入口開口面積321。真空罩320包括延伸穿過入口開口區域321的粗篩網322，粗篩網322中的開口足夠大以允許流化的未結合粉末材料吸入真空罩320並且進入粉末回收系統，儘管不是如此大以至於列印的容器本體101不會拉入真空系統或從它們的位置移動。較佳地，粗篩網322具有下表面323，其放置成與列印容器部件的上邊緣接觸以防止它們在構建板306上移動。
在圖41所示的步驟B4’中，施加真空並且抽吸的空氣使列印容器本體101內及其周圍的未結合粉末流化，而基本上不移位列印的結合粉末容器本體101。
在圖41所示的步驟C4’中，停止抽真空並且從構建模組300 上方撤回真空罩320。每個容器本體101示為具有下基底103，其中環形壁104圍繞腔體34。
在圖41所示的步驟D4'中，包含一種或多於一種藥物的顆粒有效載荷材料60以預定量沉積到每個腔體34中。預定的按質量或體積計的量的顆粒有效載荷材料可機械地計量和/或通過本領域已知的任何方式計量到腔體34中，其非限制性實例描述於美國專利第9,409,699號和第9,828,119號，以及美國專利公開第2017/0322068號和第2018/0031410號中，其公開內容通過引用整體併入。
圖41B顯示用於在一系列步驟中形成多個容器本體的替代方法，其使用上述結合粉末列印方法，其中形成底面朝上的容器本體。步驟A6中的製程顯示在形成粉末層並且在粉末層的選定部分上列印黏結液體以形成由結合粉末基質組成的多個上周向壁部104a之後完成的步驟，說明容器本體的頂側面(周向壁的上部)向下成形，而步驟B6中的製程顯示在形成粉末層並且在粉末層的選定部分上列印黏結液體以形成由結合粉末基質組成的周向壁104的其餘部分之後完成的步驟。步驟C6中的製程顯示在形成粉末層並且在粉末層的選定部分上列印黏結液體以在周向壁部上形成由結合粉末基質組成的多個基底之後完成的步驟，以形成多個的底側面(基底)朝上的劑量容器本體。在形成容器本體之後，可進一步處理列印層以將容器本體與未結合的粉末材料分離，未結合的粉末材料可回收和任選地循環。分離的容器本體可任選地除塵，並且運輸以進一步處理和加工成劑型，或任選地包裝為單獨製品。
在可與本文所述的任何其他實施方案一起使用的本發明的一個實施方案中，可將快速口腔分散劑型列印為相同構建表面頂部上的對象陣列。圖42顯示列印的快速口腔分散容器本體101陣列在構建板306上的樣本分佈的俯視圖。然而，本領域技術人員將理解，基於構建平台的大小和3DP設備組件的能力，可在相同構建表面上以任何模式構建任意數量的對象，並且為了清楚起見省略其他此類實例。
在另一個實施方案中，根據與所述和上文描繪的相同或相似的方法，還可在具有開放式列印床的3DP設備組件中形成多個蓋體。在另一個實施方案中，蓋體可列印在與容器本體不同的構建表面上。在另一個實施方案中，蓋體可同時列印在與容器本體相同的構建表面上。
圖43A至圖43F說明形成、填充和密封具有在3DP設備組件的開放式列印床中形成的內腔的單一、部分封閉劑型。圖43A顯示容器本體501的截面圖，所述容器本體由多個的構建粉末材料增量層形成，具有基底503和周向壁504，具有由填充有構建粉末材料50的周向壁504界定的腔體534。在圖38中的步驟D3顯示在開放式列印床中處理的多個容器本體。
在本實施方案中，如圖43B所示，開放式列印床的構建板306下降一個增量距離，並且構建粉末材料的基本上均勻的增量層(構建粉末層524)施加在成形的容器本體501和構建粉末材料50上，以及構建粉末層524上表面上的區域(箭頭)說明將引導列印液體以形成結合粉末基質的位置。所述區域(箭頭)具有與容器本體101的周向壁104共同延伸的周邊，並且包括不會列印列印(黏結)液體的內部區域，因此，構建粉末材料不會轉化為結合粉末基質。
圖43C顯示由列印液體的列印產生的成形的單一、部分封閉劑型509的截面圖。成形的單一、部分封閉的劑型509具有填充有未結合粉末材料50的內腔534，以及通過構建粉末層524的選擇列印由結合粉末基質形成的頂蓋506。頂蓋506與周向壁104的上邊緣一起固定或整體成形。頂蓋506具有端口開口508，其由構建粉末層524的未潤濕和未結合的構建粉末形成。
圖43D顯示使用抽空系統通過端口開口從腔體內除去未結合的粉末材料。抽空系統V通過蓋506中的端口開口508從腔體534內排出或除去未結合的構建粉末材料50。在所示的實施方案中，抽空系統示為抽吸空氣和流化腔體534內的未結合構建粉末材料50的真空系統。連接到真空系統V的管87的遠側末端可插入蓋506中的端口開口508中以幫助排出大部分或全部未結合的構建粉末材料50，以留下空的或基本空的腔體534。管87中的入口開口應大於顆粒構建粉末材料的最大粒徑。管87中的入口開口可手動插入端口開口，也可在自動控制下機械插入。
在大部分或全部未結合的構建粉末材料50從腔體534中排空之後，有效載荷材料60可沉積到排空的腔體中。圖43E顯示用於通過蓋506中的端口開口508用有效載荷材料60部分或完全填充空的腔體534的裝置。有效載荷材料可通過任何公知的方式沉積到腔體534中，例如所示的吸管88或注射針，其可通過端口開口508插入並且進入腔體534以避免有效載荷材料的流失或損失。有效載荷材料可以是本文所述的固體、顆粒、液體、半固體或工程顆粒和材料中的任一種。在一些實施方案中，在有效載荷材料60已沉積到腔體中之後，通常與有效載荷材料呈惰性的填充材料(未示出，但本文描述)，可沉積以填充腔體534的剩餘體積。在一些實施方案中，僅有一小部分的未結合構建粉末材料50可從腔體534抽出，按體積計的該小部分足以為少量或小體積的有效載荷材料60提供空間。
包含在部分封閉劑型509的腔體586中的未結合構建粉末50可排空而劑型509保留在開放式列印床中，如圖43D所示，或可遠離開放式列印床進行進一步處理以將部分封閉的劑型509與未結合的粉末材料分離，未結合的粉末材料可回收和任選地循環。分離的部分封閉劑型509可以任選地除塵，並且運輸以進一步處理和加工成劑型，或任選地包裝為單獨製品。
在有效載荷材料沉積到部分封閉的單一劑型509的腔體534中之後，可以關閉和密封蓋85中的端口開口508以防止有效載荷材料50和任何剩餘的未結合構建粉末材料50逸出腔體。圖43F顯示塞子589填充並且密封端口開口508。塞子89的密封材料可以是固體或固化材料，較佳為水溶性和可攝入材料。較佳的材料是在正常室溫或儲存溫度下的固體或蠟狀材料，並且在升高的溫度下可熔化以流入並且密封端口開口86的邊緣。密封材料的非限制性實例是脂肪、水溶性聚合物、聚乙二醇、糖和糖醇，包括本文所述的任何一種或多於一種熱黏結材料。
在另一個實施方案中，由3DP設備組件(包括上述任何系統)分配的列印液體液滴的間距可根據列印系統的分辨率來描述，通常表示為每英寸點數(dpi)，其為液滴間距的倒數。例如，300dpi和600dpi的分辨率分別對應於約84.7微米和約42.3微米的液滴間距。液滴到液滴的間距(在一行內)或行間距(液滴從一行到下一行的間距)或任何其他液滴間距可根據以dpi表示的分辨率來描述。在一些實施方案中，用於製備劑型的逐層說明可包含一系列像素化圖像，其特徵在於在兩個正交線性方向中的每一個方向上以dpi為單位的分辨率。在某些情況下，這些像素化圖像是1位單色圖像，也稱為二進制或雙級圖像，其中每個像素包含一位信息(0或1)，其可在屏幕上表示為黑色或白色。
在其他實施方案中，用於製備劑型的逐層說明可包含一系列體素或單位體積，其由快軸運動方向上的一個液滴間距、慢軸運動方向上的一個行間距和垂直方向上的一個層厚度來定義。一些單位體積可被粉末顆粒佔據，而單位體積的其餘部分可以是空白空間，其稱為空隙體積。如本文所用，術語“飽和度”或“列印密度”描述多少空隙體積被分配為該特定體素內的液滴或流體單元的液體所佔據。飽和度還可描述分配的流體體積與體素中的空白空間體積的比率。一般來說，飽和度可選擇為略小於或近似等於1.0 (還表示為100%飽和度)。在一些實施方案中，在本文所述的任何基於3DP的方法中，列印步驟的飽和度可在約10%至約110%、約15%至約80%、約20%至約50%或約15%至約35%的範圍內，或者按整個劑型中合計，或者另外按劑型的選定區域計。
在某些情況下，劑型局部區域的相對結合量通過劑型設計中的“灰度”(即使用灰度列印圖案)來實現。在用於機器指令的1位單色圖像的情況下，灰度通過改變劑型選定區域或劑型選定層或整個劑型中“黑色”像素相對於“白色”像素的數量來實現。任何其他區域可以是使用所有黑色像素的“純色”。在一些實施方案中，劑型設計包括“純色”外部和“灰度”內部。在一些實施方案中，可用白色像素之間等距的黑色像素來實現灰度化，以達到灰度化區域中黑色與白色像素的整體比率。在其他實施方案中，可通過在白色像素中隨機放置黑色像素來實現灰度化，以實現灰度化區域中黑色與白色像素的整體比率。還在其他實施方案中，可利用白色像素中的黑色像素的選定圖案(例如，平行線、散列圖案、點圖案)來實現灰度化，以實現灰度化區域中的黑色與白色像素的整體比率。
在各種實施方案中，對於兩個正交線性方向中的每一個，列印系統可以不同的相應液滴間距施加液滴。每個方向的dpi可因所使用的3DP系統而異，並且在某些情況下可能會因列印頭上噴嘴的總數和原始間距、列印頭與基材(即，正在形成的製品)之間相對運動的軸和速度，以及每個噴嘴可噴射獨特液滴的定時頻率而異。這些和相關因素是公認的並且是本領域公知的。在一個非限制性實例中，第一液滴間距選自200 dpi至500 dpi，相對於第一正交線性方向，並且第二液滴間距選自700 dpi至1800 dpi，相對於第二正交線性方向。
合適的列印裝置可包括具有連續噴射列印頭的那些或具有按需滴落列印頭的那些。連續噴射列印頭在將列印流體沉積到粉末層上的同時提供連續噴射或噴霧的液滴。按需滴落列印頭僅在收到指令、要求或操作命令時才將列印流體液滴沉積到粉末層上。列印頭可以預定速率(例如掃描速率)從左到右、或從左到右掃描或施加流體到粉末層的表面，以形成一排液滴。
不受特定理論的限制，認為當比較每單位時間恒定體積的列印流體沉積時，高掃描速率將導致較低的飽和度，而低掃描速率將導致較高的飽和度。當黏結材料存在於黏結劑溶液中時，認為列印速度加倍，例如從1.0 m/s到2.0 m/s，可將沉積在片劑中的黏結劑溶液的總體積減少大約一半(假設噴嘴的分配速率恒定)。相比之下，認為隨著列印速度的增加，片劑的堆積密度降低。還可看到片劑的尺寸和重量同時減少，這可能是由於沉積在粉末上的黏結劑液滴總體積的減少會導致黏結劑溶液在粉末中鋪展的程度降低。此外，認為提高列印速度還可降低閃蒸時間和硬度，以及增加片劑的脆碎度，因為隨著列印速度的增加，片劑減少的比例降低。還認為，提高列印速度還可增加片劑內部的空隙體積。
當使用連續噴射列印頭時，列印頭可以約0.5米/秒至3.0米/秒的速率掃描。當使用按需滴落噴射列印頭時，列印頭可以0.1米/秒至1米/秒、或約0.15米/秒至約0.5米/秒的速率掃描。
通常，單個液滴的大小或體積可以根據需要變化，例如，通過選擇不同的3DP設備組件，或相同機器上的不同列印頭組件，或相同列印頭和相同機器上的不同參數。不受特定理論的限制，認為增加液滴的尺寸或體積可增加飽和度，而當以恒定掃描速率沉積列印流體時，減小液滴的尺寸或體積可降低飽和度。在另一個實施方案中，當使用連續噴射列印頭時，列印頭輸送的液滴尺寸可在直徑約15微米至約150微米的範圍內。在另一個實施方案中，當使用按需滴落噴射列印頭時，列印頭輸送的液滴尺寸可在直徑約50微米至約500微米的範圍內。
列印頭輸送的流體的流速還可根據需要變化。不受特定理論的限制，認為增加流速可增加飽和度，並且當以恒定掃描速率沉積列印流體時降低流速可降低飽和度。通常，列印頭可沉積列印流體的液滴以在粉末層中形成其平行線。在另一個實施方案中，當使用連續噴射列印頭時，行間距可在約20微米至約1000微米、約50至約500微米或約100至約200微米微米的範圍內。當使用按需滴落噴射列印頭時，行間距可在約20微米至約300微米、約40微米至約100微米或約55微米至75微米的範圍內。
在另一個實施方案中，劑型中的水分質量可以量化為乾燥損失的質量百分比 (LOD)。在另一個實施方案中，劑型可包含不大於10重量%、不大於7.5重量%、不大於5重量%、不大於4重量%、不大於3重量%、不大於2.5重量%、不大於2重量%或不大於1.5重量%的水分，如通過LOD在120℃確定。在另一個實施方案中，劑型可包含至少0.1重量%、至少0.2重量%、至少0.5重量%、至少0.75重量%、至少1重量%、至少1.5重量%、至少2重量%、至少2.5重量%、至少3重量%、至少4重量%或至少5重量%的水分，如通過LOD在120℃確定。在另一個實施方案中，劑型包含介於如下值之間並且包括如下值的任何範圍內的水分：0.1重量%至10重量%，包括但不限於：至少約0.1重量%、至多約10重量%；或至少約0.2重量%、至多約7.5重量%；或至少約0.5重量%、至多約5重量%；或至少約0.5重量%、至多約4重量%；或至少約1重量%、至多約3重量%。 粉末床選擇性熱黏結
在本發明的一個實施方案中，粉末床選擇性熱黏結製程和設備可用於使用熱能源由可熱熔粉末材料形成熱熔劑型。
在另一個實施方案中，熱熔劑型可在劑型包裝如泡罩包裝的凹部內形成。
圖44A說明在左側L上，在劑型包裝的凹部10的基底12內形成的基本上均勻厚度t 的可熱熔粉末材料650的第一粉末層620，和在右側R上，控制排放熱發射源622的發光元件623的基質以將熱能621引導穿過第一粉末層620的整個表面以提高可熱熔粉末材料的溫度，其在冷卻時形成熱熔第一層624的穩定顆粒附聚物。
圖44B說明在左側L上，可熱熔粉末材料650的後續或第二層625形成在熱熔第一層的穩定顆粒附聚物624上，和在右側R上，熱發射源622將熱能621對準第二層625的可熱熔粉末材料650的選定周緣部625c中的可熱熔粉末材料，將選定周緣部625c內的可熱熔粉末材料熱結合成穩定顆粒附聚物，其還結合或附接至其下的熱熔第一層624，同時限制或避免將熱能施加到可熱熔粉末材料的第二層625的保持未黏合和未附聚的剩餘中心部625d上。
圖45說明在左側L上，可熱熔粉末材料650的後續或第三層626形成在選擇性熱熔的第二層625上，和在右側R上，熱發射源622將熱能621對準第三層626的選定周緣部626c中的可熱熔粉末材料650，再次將選定周緣部626c內的可熱熔粉末材料熱結合成穩定顆粒附聚物，所述附聚物還結合或附接至其下的第二層625的周緣部625c的穩定顆粒附聚物，同時限制或避免將熱能施加到第三層626的保持未結合和未附聚的剩餘中心部626d上。
圖46說明具有五個完成的層的部分熱熔製品，第四層627和第五層628基本上形成為第三層626，其中在左側L上，可熱熔粉末材料650的後續或第六層629形成在選擇性熱熔的第五層628上，和在右側R上，熱發射源622將熱能621對準在第六層629的選定周緣部629c中的可熱熔粉末材料650處，再次將選定周緣部629c中的可熱熔粉末材料熱結合成穩定顆粒附聚物，其還結合或附接到第五層628的周緣部628c的穩定顆粒附聚物，同時限制或避免將熱能施加到在第六層629的保持未黏合和未聚集的剩餘中心部629d上。
圖47說明在左側L上的圖46的部分成型容器，真空系統35將未結合的可熱熔粉末650從中心部抽出，留下空的腔體634，和在右側R上，用顆粒(有效載荷)藥物660完全填充空的腔體634至上表面661。
圖48說明在左側L上，可熱熔粉末材料650的頂層(或最後層)670形成在第六層(629)的外周熱熔部分(周緣部629c)的上表面和中心部填充藥物660的上表面661之上和上方，和在右側上，熱發射源622將熱能621引導穿過熱熔粉末材料650的頂層670的整個表面662，其在冷卻時形成熱熔頂層672的穩定顆粒附聚物，將藥物460包圍在劑型480的穩定顆粒附聚物的壁腔體634內。
熱黏結劑是玻璃化轉變溫度範圍為如下的材料：約20℃至約160℃、較佳約40℃至約140℃、更佳約55℃至約100℃。熱黏結劑可以是結晶或無定形的，並且具有在熔化後在冷卻至低於其玻璃化轉變溫度時重新固化的能力。合適的熱黏結劑實例包括脂肪如可可脂、氫化植物油如棕櫚仁油、棉籽油、葵花籽油和大豆油、甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯、磷脂、蠟如巴西棕櫚蠟、鯨蠟、蜂蠟、小燭樹蠟、蟲膠蠟、微晶蠟和石蠟、水溶性聚合物如聚乙二醇、聚己內醯胺，合適的脂肪酸酯，其包括蔗糖脂肪酸酯、單、二和三甘油酯、山崳酸甘油酯、棕櫚硬脂酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯，三硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、GlycoWax-932、月桂醯聚乙二醇32甘油酯和硬脂醯聚乙二醇32甘油酯、聚環氧乙烷和衍生物以及蔗糖酯。較佳地，熱黏結劑選自氫化植物油、聚乙二醇、蠟及其混合物。在一個實施方案中，在可熱熔粉末材料中使用並包含多於一種的熱黏結劑。
特別較佳的熱黏結劑是聚乙二醇(PEG)，其具有至少95重量%的如通過常規手段例如光或雷射散射或篩分分析測量的小於100微米的PEG顆粒，和3350道爾頓至8000道爾頓的分子量。
可熱熔粉末材料混合物中存在的熱黏結劑的量與所用熱黏結劑的粒徑成正比。當可熱熔粉末材料(和熱熔黏結基體)中至多95重量%的熱黏結劑的粒徑小於約100微米(通過常規方法例如光或雷射散射或篩分分析測量)時，可熱熔粉末材料可包含10重量%至20重量%的熱黏結劑。當可熱熔粉末材料(和熱熔黏結基體)中大於50重量%的熱黏結劑具有通過篩分分析測得的約100微米至約400微米的粒徑時，可熱熔粉末材料可包含15重量%至40重量%的熱黏結劑。熱黏結劑粉末的較低粒徑有助於結合基質內的較高表面積，其中當加熱然後冷卻時熱黏結劑有助於更大的黏結作用。
可熱熔粉末材料的另一組分是至少一種糖或糖醇，其選自葡萄糖、蔗糖、赤蘚糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、木糖醇、乳糖、異麥芽酮糖醇、澱粉水解物的，其包括糊精、葡萄糖結合劑和麥芽糊精等，以及它們的混合物。糖物質有助於所得劑型的溶解性和口感，並且還有助於將乾燥的熱黏結劑分佈在更寬的表面積上。糖可以以劑型的約5%至約95%的水平存在，例如劑型的約20%至約90%或約40%至約80%。
隨著熱黏結劑的粒徑減小，需要較少的熱量(就加熱時間和溫度而言)來熔化熱黏結劑顆粒的外表面以熔合附聚物並且達到相同的硬度。在一個實施方案中，糖或糖醇的粒徑可影響所使用的熱黏結劑的水平，其中糖或糖醇的較高粒徑提供較低的表面積並且隨後需要較低水平的熱黏結劑。在一個實施方案中，其中當糖或糖醇具有大於100 μm的平均粒徑並且是大於50重量%的可熱熔粉末材料時，熱黏結劑占可熱熔粉末材料的10重量%至20重量%。
如本文對於通過沉積和/或形成粉末材料層並且用黏結液體潤濕而形成的黏合基質所述，可熱熔粉末材料層可任選地在形成之後且在加熱或熔合步驟之前進行夯實或壓縮，以便減少空隙空間並且從可熱熔粉末混合物中除去空氣。在一個實施方案中，壓實步驟沒有足夠的壓力或力將片劑形狀保持在一起。在一個實施方案中，夯實步驟使用小於0.3千牛頓的力進行。在各個實施方案中，可在結合基質冷卻時並且在其完全冷卻和硬化之前夯實結合基質或顆粒附聚物。
可熱熔粉末材料和由其形成的顆粒附聚物的溫度可使用熱電偶溫度測量傳感器，例如可從Hewitt Industries商購獲得的K型熱電偶測量。
可將形成的層中的可熱熔粉末材料加熱到一定溫度和持續一段時間以軟化和/或熔化部分或基本上遍及整個粉末層的熱黏結劑。熔化的熱黏結劑開始流動並且形成熔合的附聚物部分，將多個顆粒熔合在一起，並且將可熱熔粉末材料層熔合到下面的結合粉末層。可熱熔粉末中的其他顆粒組分可保持固態並且保持其物理性質、包括硬度。加熱時間取決於熱黏結劑的種類和其特定大小尺寸，特別是可熱熔粉末材料層的厚度，並且必須與溫度相結合足以熔化和穩定顆粒附聚物。
加熱可熱熔粉末材料層平面中選定部分的合適熱源應以高分辨率指向層的特定平面表面，以便避免加熱粉末層的不想要加熱並且附聚的部分。合適的熱源可以是輻射加熱器、傳導加熱、對流加熱、射頻加熱、聲波加熱、微波加熱或雷射加熱。在各種實施方案中，熱源包括用於選擇性地引導熱能以提高可熱熔粉末材料的溫度的裝置，熱源僅在粉末層的待熱結合的平面部分之上和之中，同時限制或防止熱能在粉末層的保持未黏合和未附聚的其餘平面部分之上或之中。
在一個實施方案中，所述裝置可包括目標熱源，所述目標熱源僅在可熱熔粉末層的待結合的區域處以熱能為目標。這種目標熱能的非限制性實例可包括雷射熱源。
在一個較佳實施方案中，雷射熱源發射一定波長的電磁輻射，並且可包括一個或多於一個雷射器。雷射器的類型可包括，例如CO2 雷射器、紅外雷射器和二極管雷射器，例如藍色二極管雷射器。熱黏結材料使熱黏結材料在加熱到其玻璃化轉變溫度或熔融溫度後進行加熱並且軟化和/或熔化。電磁輻射可以是電磁波譜的紅外線、可見光或紫外線區域內的電磁輻射。雷射功率可以瓦特為單位，並且是至少0.5 W，包括至少1 W、至少1.5 W和至少2 W，到至多140 W，包括至多80 W、至多7 W、至多5 W和/或至多3 W。
雷射發射的電磁輻射波長範圍為200奈米(nm)至11微米(μm)、較佳315 nm至1.4μm、更佳380 nm至800 nm，例如400 nm至610 nm、較佳400 nm至500 nm、更佳 430 nm至470 nm。其他合適的波長範圍可包括9.4 μm至11μm，例如10.2 μm 至10.8μm、較佳約10.6μm。另一合適的雷射器發射750nm至850 nm範圍內、例如約800 nm的電磁輻射。
使用雷射熱源的目標加熱使用如下範圍內的掃描速度進行：5 mm/s至50,000 mm/s、較佳10 mm/s至1,000 mm/s、更佳20 mm/s至300 mm/s 和最較佳30 mm/s至200 mm/s。
選擇性雷射激活使用如下範圍內的表面溫度進行：0-200℃、較佳40℃至180℃、最較佳70℃至170℃。
可改變的參數通常包括雷射的類型及因此的其波長，以及雷射功率、掃描速度、列印分辨率(層高)、束斑尺寸、可熱熔粉末材料層的表面溫度、環境或腔室溫度，以及構建平台的初始位置及其下降速度。
在各種實施方案中，可熱熔粉末材料層的高度範圍為0.001 mm至15 mm，其可包括至少0.025 mm、至少0.05 mm、至少0.1 mm和至少0.5 mm，到至多10 mm，包括至多5 mm、至多2 mm到至多1 mm。
合適的雷射束斑尺寸通常在0.0025 mm至1 mm的範圍內，例如0.05 mm至0.5 mm、較佳0.1 mm至0.3 mm，例如0.2 mm。增加斑尺寸可用於增加雷射束相互作用時間。通常，這受調整掃描速度的影響。
在另一個實施方案中，所述裝置可包括熱源，其將熱能引導至待結合的區域，同時屏蔽熱能在可熱熔粉末層的待保持未結合和未附聚的區域處或至其上的傳遞。這種引導熱能的非限制性實例可包括輻射源、對流加熱、射頻加熱、聲波加熱或微波加熱，而屏蔽裝置可包括施加在其上以覆蓋可熱熔粉末層的待保持未結合的部分的表面的區域模板，其中模板是可以反射或吸收熱能，以防止或極大地限制其滲透到下面粉末材料中的材料。
圖47和圖48說明用於形成一個或多於一個多孔製品的方法中的選定步驟，每個多孔製品具有一個或多於一個設置在內部的內腔。方法可包括以下步驟：沉積一層可熱熔粉末材料，在粉末層的上表面上放置屏蔽件，以及引導熱能通過屏蔽件中的一個或多於一個開口以選擇性地將可熱熔粉末材料黏結成穩定的顆粒附聚物，同時留下可熱熔粉末材料與熱能隔絕以保持未結合和未附聚的部分。
圖49說明類似於圖35中所示和描述的構建模組300的模組700。在圖49所示的步驟A-1中，可移除構建板706的上表面706a在構建模組700的內壁701b內降低(小箭頭向下)，形成由可移除構建板706的內壁701b和上表面706a界定的腔體703。應理解，步驟A-1中所示的分段圖示延伸到整個構建模組。
在圖49的製程步驟A-2中，基本上均勻的可熱熔粉末層724沉積在腔體703內並且使其上表面725與構建模組的上表面701a的位置齊平(處於相同高度)。典型地，可熱熔粉末層724通過將一定體積的可熱熔粉末材料沉積到腔體703中而形成，其量足以填充腔體703的整個體積，並且使用調平刀片或輥調平上表面。應當理解，步驟A-2中所示的分段圖示延伸到整個構建模組。
在圖49的製程步驟A-3中，屏蔽件590位於可熱熔粉末層724的上表面725上方。屏蔽件590通常是平面材料591，其具有穿過平面材料形成的開口，並且放置在上方並且基本上平行於可熱熔粉末層724的上表面725。在一些實施方案中，熱源是雷射光源。平面材料可由一種或多於一種能夠反射或吸收雷射熱能的材料形成，以防止或極大地限制雷射熱能通過其滲透到下面的粉末材料中。為了形成穩定的顆粒附聚物的均勻圓形第一層或基底層，屏蔽件590中的開口592是開放的圓形，開口592在平面材料591中以選定的圖案間隔開，如圖51所示由邊緣593限定。屏蔽件590可直接放置在可熱熔粉末層724的上表面725上方，或者可替代地在其上方間隔合適的距離。應理解，步驟C1中所示的片段圖示延伸到整個構建模組。
在定位屏蔽件590之後，如圖49的步驟A-4所示，從能量源722的發光元件723發射雷射721。發光元件723的區域形狀和圖案可以與構建模組700的可移除構建板706相同的形狀放置在能量源722的下表面上，使得可移除構建板706的整個表面和均勻的可熱熔粉末層724同時暴露於發射的熱能。在一個替代實施方案中，雷射熱源可具有較小的光發射區域，其可在屏蔽件590上方橫向操縱以在預定的持續時間和熱能模式暴露可移除構建板706和均勻的可熱熔粉末層724。穿過屏蔽件590中的開口592的雷射能量撞擊可熱熔粉末層724的上表面725的暴露表面726，以加熱暴露表面726下方的可熱熔粉末材料，其導致可熱熔粉末材料內的熱黏結材料充分軟化和/或熔化。可選擇能量強度和持續時間以提供暴露表面726中的熱黏結材料的充分軟化和熔化，同時避免熱黏結材料的完全液化，同時屏蔽件590防止或最小化可熱熔粉末材料724在屏蔽件表面部727中的加熱和結合或附聚。應理解，步驟A-4中所示的分段圖示延伸到整個構建模組。
在停止或除去熱能之後，從上表面725上方移除屏蔽件590，露出選擇性熱熔的第一層或基底層775，如圖49的步驟A-5所示。當暴露的加熱粉末材料冷卻時，暴露表面726下方的可熱熔粉末材料已變得黏結在一起成為穩定的顆粒附聚物，形成容器製品的熱熔基底部734，而屏蔽件表面部727中的可熱熔粉末材料保持未黏合和自由流動。結合粉末的每個圖案化區域對應於劑型的圓形基底(例如圖1中所示的圓形基底3)的面積和厚度。應理解，步驟A-5中所示的分段圖示延伸到整個構建模組。
在一些實施方案中，步驟A-1至A-5的製程可連續重複另外一次或多於一次，以形成容器本體的多個更厚的兩個(或多於兩個)層的圓形基底。第二可熱熔粉末材料層沉積在選擇性結合的第一層775上，屏蔽件590定位成開口592與第一層775的穩定顆粒附聚物734對準。通過開口592暴露的粉末材料通過雷射的熱能熱熔合並且結合成新成形的穩定顆粒附聚物，所述附聚物還結合至選擇性熱熔的第一層775下方的穩定顆粒附聚物734。
在圖50所示的步驟B-1中，可移除構建板706的上表面706a再次降低構建模組700內的一個增量距離，在選擇性結合的粉末層514的上表面上方重新形成腔體703。
在圖50的製程步驟B-2中，另一基本上均勻的可熱熔粉末層754沉積在腔體703內，並且使其上表面755與構建模組的上表面701a的位置齊平(處於相同高度)。
在圖50的製程步驟B-3中，第二屏蔽件595位於第二可熱熔粉末層754的上表面755上方。屏蔽件595類似於上述第一屏蔽件590的材料和構造，但具有通過平面材料形成的不同開口以將下方的可熱熔粉末層暴露在不同圖案的雷射下。第二屏蔽件595放置在第二可熱熔粉末層754的上表面755上方並且與其基本上平行。為了在第一層或基底層734和熱熔第一層775上形成多個環形壁部，屏蔽件595中的開口是限定在圓形邊緣598和內部、中心部597之間的基本上完整的環形空間596，其可通過薄連接器599連接到邊緣598，如圖51所示。薄連接器足夠窄以致它們基本上不干擾可熱熔粉末材料的加熱。開口596在平面材料中以選定的圖案間隔開，如圖52所示，使得當屏蔽件595直接放置在第二粉末層754的上表面755上方或可替代地在上方間隔適當距離時，開口596與在選擇性熱熔的第一層755中形成基底層734的穩定顆粒附聚物的外圍對齊。應理解，圖50的步驟B-3中所示的分段圖示可延伸到整個構建模組。
在定位屏蔽件595之後，如步驟B-4所示，從能量源722的發光元件723發射雷射721。穿過屏蔽件595中的開口596的雷射能量撞擊第二可熱熔粉末層754的上表面755的暴露表面757，以加熱暴露表面757下方的可熱熔粉末材料，其使熱黏結材料在可熱熔粉末材料內充分軟化和/或熔化。可選擇能量強度和持續時間以提供暴露表面757中的熱黏結材料的充分軟化和熔化，同時避免熱黏結材料的完全液化。屏蔽件595防止或最小化可熱熔粉末材料754在屏蔽表面部758和759中的加熱、結合或附聚，並且將保持未結合和未熔合的粉末材料。應理解，步驟B-4中所示的分段圖示可延伸到整個構建模組。
在停止或移除熱能之後，從上表面755上方移除屏蔽件595，露出選擇性熱熔的第二層776，如步驟B-5中所示。當暴露的加熱粉末材料冷卻時，暴露表面757下面的可熱熔粉末材料已結合在一起成為穩定顆粒附聚物，形成熱熔的第二層部736，其形成容器製品的周向壁的第一層。結合粉末的每個圖案化區域736對應於劑型的周向壁(例如圖1中所示的周向壁6)的面積和厚度，而屏蔽部758和759中的可熱熔粉末材料754保持未結合和自由流動。應理解，步驟B-5中所示的分段圖示延伸到整個構建模組。
在一些實施方案中，圖50的步驟B-1至B-5的製程連續重複另外一次或多於一次，以通常使用相同的可熱熔粉末材料、屏蔽件595和熱源而形成由兩層或更多層穩定顆粒附聚物組成的周向容器壁。
環形壁層的熱熔形成容器本體，例如圖11中所示的周向壁92。在一些實施方案中，可停止熱熔合製程並且將熱熔合容器本體從構建模組和可移除構建板中移除，並且與任何未結合的粉末材料分離。
在一些實施方案中，留在位於成形容器本體外表面之間或容器本體腔體內的任何未結合的可熱熔粉末材料都可使用本文描述和說明的方法排空，例如在圖10至圖12中，當形成單獨腔體的容器本體時，或例如在圖39中，當形成單一的填充藥物的容器時。
在圖示的實施方案中，多個容器本體在開放式列印床內形成。然而，普通技術人員理解，沉積一層可熱熔粉末材料、在粉末層的上表面上放置屏蔽件以及引導熱能通過屏蔽件中的一個或多於一個開口以選擇性地黏結可熱熔性粉末材料成為穩定顆粒附聚物的步驟，可在包裝材料的凹部或口袋例如泡罩內進行。
在另一個實施方案中，所述裝置可包括熱源，所述熱源通過成型模具或泡罩包裝的外壁和/或基底將熱能傳遞到可熱熔粉末材料層中，在該成型模具或泡罩包裝中原位形成劑型，其僅圍繞粉末材料層的外周加熱可熱熔粉末材料，從而限制熱能滲透到粉末層的內部。這種目標熱能的非限制性實例可包括傳導熱源。可控制通過成型模具或泡罩包裝的外壁和/或基底傳遞的熱能的速率和總量，以實現與外壁和/或基底相鄰的周緣部中的可熱熔粉末材料的溫度升高至使本體溫度達到或高於熱黏結劑的玻璃化轉變溫度，以軟化和/或熔化僅在這樣的周緣部中的熱黏結材料，從而將其他顆粒組分黏結成結合基質。可熱熔粉末材料層的內部與外壁和/或基底隔開一段距離，可不加熱或有限加熱，使得可熱熔粉末材料層內部的本體溫度保持在低於熱黏結劑的玻璃化轉變溫度，使得熱黏結材料顆粒和其他顆粒狀其他顆粒組分保持固態、未結合和未附聚。
在切斷通過外壁和/或基底的熱傳遞和/或通過冷卻外壁和/或基底從外壁和/或基底提取熱量時，本體溫度下降到低於熱黏結劑的玻璃化轉變溫度，使得熱黏結材料重新固化以在層的周緣部形成穩定顆粒附聚物。在層充分冷卻至環境溫度後，熱黏結材料硬化以形成穩定顆粒附聚物。
在熱黏結劑已加熱到軟化和/或熔化熱黏結劑並且黏結其他顆粒組分的溫度之後，冷卻熔融的熱黏結材料。時間和冷卻介質溫度使得熔化或軟化的熱黏結劑固化。通常，冷卻介質為氣體，例如空氣、氮氣、二氧化碳或其他惰性氣體。在一個實施方案中，目標冷卻介質溫度為約25℃至約0℃，冷卻時間為約10秒至約60秒。一般來說，冷卻期間冷卻介質溫度越高，冷卻時間越長。在一個實施方案中，冷卻在室溫(25℃)下進行大於5分鐘。
在一些實施方案中，裝置用於將一層或多層粉末材料加熱到低於但通常接近於熱黏結材料的玻璃化轉變溫度的階段溫度。在分段溫度下，熱黏結材料和其他顆粒組分保持固體和自由流動。通過將可熱熔粉末材料的溫度升高至分段溫度，當熱源指向可熱熔粉末材料層的預選表面積時，可最小化由雷射熱源施加的熱量的強度和持續時間。結果，可熱熔粉末層的溫度可僅在表面區域的預選部分處更有效地升高以逼近接近、等於或高於熱黏結劑的玻璃化轉變溫度的活化溫度，而處於未選擇或未對準用於加熱的部分保持在階段溫度處或接近階段溫度，並且低於其中包含的熱黏結材料的玻璃化轉變溫度。在達到活化溫度後，活化的熱黏結劑可開始軟化、熔化，並且與熱熔粉末材料中保持固體的相鄰顆粒組分黏結在一起，以便形成結合基質。在一些實施方案中，本體可熱熔粉末材料在分段溫度下儲存，並且在分段溫度下沉積到粉末材料層中。在一些實施方案中，本體可熱熔粉末材料在從其儲存轉移到其沉積到粉末材料層的過程中加熱至階段溫度。在一些實施方案中，可熱熔粉末材料在其形成粉末材料層時或之後並且在用熱能激活或對準粉末層的選定部分之前，加熱至階段溫度。
在與通過沉積和/或成型粉末材料層並且用黏結液體潤濕而形成的本文所述結合基質相同的條件和相同的範圍內，通過加熱可熱熔粉末材料形成的結合基質能夠在與水性液體接觸時快速溶解，包括快速口腔分散。
在另一個實施方案中，本發明的快速口腔分散劑型的特徵在於它們的總硬度和脆碎特性。在另一個實施方案中，基質的硬度可在整個基質中相同(均勻)。在另一個實施方案中，基質的硬度可在相同基質內變化。在另一個實施方案中，容器本體的硬度可在相同劑型內的容器本體硬度的+/-10%內。在另一個實施方案中，相同劑型中的容器本體和蓋體具有相同硬度。在一些實施方案中，劑型的一部分的硬度可大於劑型的另一部分的硬度。在一個非限制性實例中，並且在另一個實施方案中，劑型的一個或多於一個基底層可具有大於包括劑型周向壁和/或上部的層的硬度，以提供額外保護防止劑型受損。在另一個實施方案中，劑型基底部的硬度可比劑型的其他部分高至少1.05倍、至少1.1倍、至少1.2倍、至少1.3倍、至少1.4倍、至少1.5倍、至少1.75倍、至少2倍、至少2.5倍、至少3倍、至少5倍、至少7倍或至少10倍。
在另一個實施方案中，一些實施方式中，劑型具有使劑型具有至少六個月的保質期的總硬度。在另一個實施方案中，一些實施方式中，劑型具有使劑型具有至少一年的保質期的總硬度。在另一個實施方案中，彼此分開儲存的快速口腔分散容器和/或蓋體具有大於一年的保質期。
在另一個實施方案中，根據快速口腔分散劑型、快速口腔分散容器和/或快速口腔分散蓋體的總硬度(根據USP＜1217＞通過片劑斷裂力測定法測定)可在選自如下的範圍內：至少約1 kp、至多約20 kp；至少約1 kp、至多約10 kp；至少約1 kp、至多約7 kp；至少約3 kp、至多約9 kp；至少約1 kp、至多約3 kp；至少約4.5 kp、至多約6 kp；至少約2.5 kp、至多約6.5 kp；至少約3 kp、至多約6 kp；或至少約1 kp、至多約5 kp。在另一個實施方案中，快速口腔分散劑型、容器本體和/或蓋體的總硬度為至少l kp或至少2kp或至少3kp。在另一個實施方案中，快速口腔分散劑型、容器本體和/或蓋體的總硬度是不大於l0 kp或不大於8kp或不大於6kp。
快速口腔分散劑型、容器本體或蓋體的脆碎度是指結合粉末基質在操作或處理時從其外邊緣和表面損失材料的趨勢。當物體硬度增加時，脆碎度降低。在另一個實施方案中，快速口腔分散劑型、容器本體或蓋體可具有小於約25%、較佳小於約10%的脆碎度，如根據USP第＜1216＞章所確定。
本發明的製品應具有足夠的完整性以允許將製品包裝、儲存和運輸給使用者，以及在打開其包裝並且向使用者或第三人給藥時具有足夠的完整性。在一些實施方案中，包含容器本體和蓋體的製品在容器本體和蓋體之間應具有足夠的固定或穩固水平，無論是通過黏結劑固定或機械固定，或它們的組合，使得製品可倒置而不使蓋體與容器本體分離，或者製品中所含的任何內容物，例如製品中所容納的顆粒材料或藥物，沒有損失或流失。在一些實施方案中，容器本體和蓋體之間的固定強度足以承受蓋體、容器本體和/或製品的任何內容物的懸掛重量而不會失效。在一些實施方案中，蓋體至容器本體的固定足以承受拉伸載荷大於或等於0.005 N、大於或等於0.01 N、大於或等於0.02 N、大於或等於0.05 N或大於或等於0.1 N，而無故障。在一些實施方案中，測試片劑硬度(即，片劑斷裂力，USP ＜1217＞)的本發明製品表現出的硬度為大於0.5 kp、大於1.0 kp、大於1.5 kp、大於2.0 kp、大於3.0 kp、大於4.0 kp、大於5.0 kp或大於10.0 kp。在一些實施方案中，本發明的製品可單獨或與本發明的其他特徵組合承受如上所述或本文其他地方所述的拉伸載荷和壓縮載荷(斷裂力)。
在另一個實施方案中，包含快速或分散劑型、容器本體或蓋體的結合粉末基質的孔隙率可在基質總體積的至少約10%、至多約90%；或至少約30%、至多約70%的範圍內。在另一個實施方案中，結合粉末基質的堆積密度(通過測量和/或計算確定)可在至少約150 mg/mL、至多約1300 mg/mL；或至少約400 (mg/mL)、至多約1000(mg/mL)的範圍內。
在另一個實施方案中，當置於水性流體中時，一種或多於一種藥物的溶出時間慢於並且獨立於快速口腔分散劑型本身的分散時間。在另一個實施方案中，可實現藥物的快速溶出，其中包含在快速口腔分散劑型中的一種或多於一種藥物的不小於75重量% (或其中至少75重量%)當放置在水環境中時，例如在一個非限制性實例中，在對象的消化道內，在選自如下的時間內溶解：20分鐘或更少；10分鐘或更少；5分鐘或更少；4分鐘或更少；3分鐘或更少；2分鐘或更少；或1分鐘或更少。在另一個實施方案中，快速口腔分散劑型中包含的一種或多於一種藥物的不小於95重量%(或至少95重量%)當置於水性環境中時，在選自如下的時間內溶解：20分鐘或更少；10分鐘或更少；5分鐘或更少；4分鐘或更少；3分鐘或更少；2分鐘或更少；或1分鐘或更少。
在一個替代實施方案中，可實現藥物的受控釋放，其中在給定時間段內僅一小部分藥物溶解。在一個非限制性實例中，並且在另一個實施方案中，快速口腔分散劑型中包含的一種或多於一種藥物的不大於50重量%(或其中小於50重量%)當放置在水性環境中時，在選自如下的時間內溶解：20分鐘或更少；10分鐘或更少；5分鐘或更少；4分鐘或更少；3分鐘或更少；2分鐘或更少；或1分鐘或更少。在另一個實施方案中，快速口腔分散劑型中包含的一種或多於一種藥物的不大於10重量% (或其中小於10重量%)當置於水性環境中時，在選自如下的時間內溶解：20分鐘或更少；10分鐘或更少；5分鐘或更少；4分鐘或更少；3分鐘或更少；2分鐘或更少；或1分鐘或更少。
在另一個實施方案中，一種或多於一種藥物的受控溶出可替代地定義為在指定時間內溶解在水性流體中的一種或多於一種藥物的質量百分比。在另一個實施方案中，在將快速口腔分散劑型置於水性流體中之後10分鐘溶解的一種或多於一種藥物的質量百分比可選自如下值：小於50重量%；小於45重量%；小於40重量%；小於35重量%；小於30重量%；小於25重量%；小於20重量%；小於15重量%；小於10重量%；小於5重量%；和小於1重量%。在另一個實施方案中，在將快速口腔分散劑型置於水性流體中之後10分鐘，一種或多於一種藥物的小於40重量%溶解。在另一個實施方案中，在將快速口腔分散劑型置於水性流體中之後10分鐘，一種或多於一種藥物的小於30重量%溶解。
在另一個實施方案中，在將快速口腔分散劑型置於水性流體中之後2分鐘溶解的一種或多於一種藥物的質量百分比可選自如下值：小於20重量%；小於15重量%；小於10重量%；小於8重量%；小於6重量%；小於5重量%；小於4重量%；小於3重量%；小於2重量%；和小於1重量%。在另一個實施方案中，在將快速口腔分散劑型置於水性流體中之後2分鐘，一種或多於一種藥物的小於8重量%溶解。在另一個實施方案中，在將快速口腔分散劑型置於水性流體中之後2分鐘，一種或多於一種藥物的小於4%溶解。
在一些實施方案中，上述任何溶出時間都可在特徵在於pH為1.2或4.5或6.8的水性環境中實現，並且在USP槳式裝置中以50 RPM或75 RPM或100 RPM和900 mL或950 mL或1000 mL的體積進行測試。
鑒於以上描述和以下實施例，本領域普通技術人員將能夠在不進行過度實驗的情況下實踐所要求保護的本發明。參考以下實施例將更好地理解前述內容，這些實施例詳述用於製備本發明實施方案的某些程序。所有對這些實施例的引用都是為了說明的目的。以下實施例不應認為是詳盡無遺的，而僅是說明本發明所考慮的許多實施方案中的少數實施例。 [實施例]
以下工作實例和預言實例說明目前最廣為人知的本發明的實施方案。然而，應理解，以下僅是本發明原理的示例性或說明性應用。在不脫離本發明的精神和範圍的情況下，本領域技術人員可設計多種修改和替代的組合物、方法和系統。因此，雖然本發明已在上文中進行特定描述，但以下實施例提供與目前認為是本發明的最實用和較佳實施方案相關的進一步細節。 [實施例1：具有包含在內腔內的藥物的單一快速口腔分散劑型的製備]
以下材料和方法用於製備具有包含在內腔中的藥物的三維印刷的單一快速口腔分散劑型。在一系列預成型、熱成型的泡罩凹部內形成多個片劑。列印液體的成分和使用的粉末以及構建順序如下所示： [表1]
列印流體組分 重量 %
25mM磷酸鹽緩衝溶液 72.0
聚山梨醇酯20 1.90
異丙醇 12.3
甘油 3.80
聚維酮K29/32 10.00
合計 100
[表2]
粉末 1 組分 重量 %
甘露醇50C 42.5
甘露醇160C 42.5
Avicel PH101 7.0
聚維酮K29/32 7.0
Cab-O-Sil 1.0
合計 100
[表3]
藥物粉末 重量 %
具有掩味包衣的化合物A 100
合計 100
[表4]
構建順序
順序 # 步驟 條件
1 列印2層 列印流體，1800 DPI，17.2 mm圓形圖案
2 分配和調平 粉末1，約175 mg
3 列印2層 列印流體，1800 DPI，17.5 mm，1.5 mm環圖案
4 分配和調平 粉末1，約175 mg
5 列印2層 列印流體，1800 DPI，17.8 mm，1.5 mm環圖案
6 分配和調平 粉末1，約175 mg
7 列印2層 列印流體，1800 DPI，18.1 mm，1.5 mm環圖案
8 分配和調平 粉末1，約175 mg
9 列印2層 列印流體，1800 DPI，18.4 mm，1.5 mm環圖案
10 分配和調平 粉末1，約175 mg
11 列印2層 列印流體，1800 DPI，18.8 mm，1.5 mm環圖案
12 從中心抽真空散粉1
13 分配和調平 藥物粉末，200 mg
14 分配和調平 粉末1，約175 mg
15 列印2層 列印流體，1800 DPI，18.8 mm，1.5 mm環圖案
16 分配和調平 粉末1，約175 mg
17 夯實 3.0 mm，平的
18 列印4層 列印流體，900 DPI，19.2 mm，圓形圖案
然後將泡罩凹部內形成的片劑風乾。片劑硬度範圍為1.4 kp至3.4 kp。片劑的口腔崩解時間為6.8秒至27.0秒。 [實施例2：具有含有在內腔內的固體材料的兩件式快速口腔分散安慰劑劑型的製備]
製備具有包含在內腔內的固體材料的三維列印的快速口腔分散劑型。多種劑型在構建模組內的開放體中，使用美國專利第8,888,480號中描述的程序生產。每個劑型由兩部件(一個容器本體和一個蓋體)通過施用黏結流體將它們固定在一起進行組裝。容器本體與蓋體分開形成。粉末材料與實施例1中使用的粉末1相同。列印液體和黏結液體的成分如下所示： [表5]
列印流體組分 重量 %
水 72.0
聚山梨醇酯20 1.90
異丙醇 12.3
甘油 3.80
聚維酮K29/32 10.00
合計 100
[表6]
黏結流體組分 重量 %
水 42.5
異丙醇 42.5
羥丙基纖維素 15.0
合計 100
多個容器本體使用與上述實施例1中類似的構建順序形成，其中形成固體基底層，然後以環圖案印刷多個增量中間層，以形成容器本體的周向壁。調整施加到周向壁最上層的列印流體的圖案以在周向壁上表面的相對側中形成一對形狀一致的槽，基本上如圖30所示。使用與容器本體的基層相似的程序形成每個蓋體，不同之處是形成一對矩形銷以從蓋體的外周邊緣的外表面的相對側延伸，也如圖30所示。
成型後，蓋體和容器本體在對流烘箱中在60℃下乾燥，並且用真空和壓縮空氣與鬆散的未列印粉末分離。每個容器本體的中心腔體部分填充有作為安慰劑材料的粉末1並且平整，直到外周上表面以下的粉末材料的深度與蓋體的厚度大致相同。可以使用藥物，例如實施例1中的藥物來填充腔體，而不是使用作為安慰劑材料的粉末1。使用黏結流體將蓋體黏附到容器本體上，其中蓋體銷與成形在容器本體中的槽對齊，以產生基本上如圖31所示的劑型。所有劑型在環境條件下乾燥過夜。
劑型的硬度範圍為3.6 kp至7.5 kp，崩解時間範圍為3秒至17秒。 [實施例3：具有包含在內腔內的固體有效載荷材料的單一快速口腔分散劑型的製備]
以下材料和製程用於製備具有包含在內腔內的固體有效載荷材料的三維列印的快速口腔分散劑型。列印流體和粉末的成分如下所示： [表7]
Figure 02_image001
[表8]
Figure 02_image003
將預定質量或體積的粉末1計量加入預先形成的泡罩腔體中並且整平以形成具有基本上均勻厚度的增量層。根據預定的形狀圖案、飽和度、行間距和列印流體的流率，將列印流體作為液滴施用至增量層以結合其中的顆粒。通過將列印流體施用至一個或多於一個增量層的基本上所有表面區域以形成結合基質來形成基底。通過僅將列印流體施用至一個或多於一個增量中間層的周邊部分，同時使每個中間層的中心部未結合，在頂部形成周向壁並且與基底結合。使用任何列印流體I-A至I-E。使用粉末1的II-A至II-E中的任一種。一些劑型包含單一列印流體I-A至I-E和單一粉末1的II-A至II-E。
重複該製程直到形成具有基底和從基底延伸的周向壁的容器。容器部內的鬆散、未結合的粉末1通過真空或壓縮空氣除去。藥物粉末III-A至III-E使用體積或重量計量裝置以容器形狀放置和平整。然後將粉末1和列印流體施加到由藥物粉末和周向壁上表面形成的共享表面上，使用與上述用於形成基底類似的程序，以包圍藥物粉末並且構建劑型的基質上部。所得單一3DP快速口腔分散劑型通過任何合適的方式乾燥，以將溶劑和水分的量減少至所需水平。 [表9]
Figure 02_image005
作為用藥物粉末III-A至III-E中的任一種填充中心腔體的一個替代方案，可替代地使用任何固體材料，例如粉末1的材料II-A至II-E中的任一種。 [實施例4：具有包含在內腔內的固體有效載荷材料的兩件式快速口腔分散劑型的製備]
以下材料和製程用於製備具有包含在內腔內的固體有效載荷材料的三維列印、快速口腔分散劑型。可使用上述實施例3中描述的任何列印流體I-A至I-E、粉末1的材料II-A至II-E或藥物粉末III-A至III-E。
包含基底和周向壁的容器本體可使用美國專利第8,888,480號和/或上述實施例2中描述的程序形成。使用與容器本體類似的程序單獨形成蓋體，並且包含與容器本體相同的粉末組合物或不同的粉末組合物。蓋體形成為具有與容器的上表面互補的形狀，使得在組裝時容器的中心腔體可被蓋體封閉。
容器本體和蓋體通過任何合適的方式乾燥，以將溶劑和水分的量減少至所需水平，並且用真空或壓縮空氣與鬆散的未列印粉末分離。通過用上述藥物粉末III-A至III-E中的任一種、粉末1的材料II-A至II-E中的任一種或其他固體材料填充容器的中心腔體來組裝劑型。蓋體放置在填充容器的頂部，並且通過機械鎖定或施用聚合物溶液或低熔點材料作為黏結劑黏附、固定或以其他方式固定至容器本體。如果使用聚合物溶液，則所得兩件式3DP快速口腔分散劑型通過任何合適的方式乾燥，以將溶劑和水分的量減少至所需水平。 [實施例5：劑型的表徵]
以下程序用於表徵三維列印的快速口腔分散劑型 [表面紋理和目視檢查]
借助或不借助顯微鏡來目視檢查劑型。分析表面紋理以確定它是粗糙還是光滑，以及上表面上的標記邊緣和晶片周邊的邊緣是乾淨銳利還是粗糙和參差不齊。 [硬度]
根據USP ＜1217＞(第31版)使用VK 200片劑硬度測試儀(Varian, US)通過片劑斷裂力測定法分析劑型的總硬度。強度或硬度通過斷裂試驗測量，其中劑型位於測試器的鉗口之間並且施加力直到劑型斷裂。斷裂處的載荷以千克力或千磅(kp)為單位返回。千磅是力測量的公制單位，1kp相當於9.807牛頓。至少測試6個劑型。劑型的硬度範圍為約0.5 kp至約3.0 kp。 [分散時間]
根據USP ＜701＞中規定的方案，使用籃架組件將一種或多於一種片劑浸入液體、較佳水中，分析劑型在水性流體中的分散時間。將未包衣或平包衣的片劑放入籃子內的容器或管中，並且將籃子浸入保持在37 +/- 2℃下的浸漬流體中。根據所需的釋放位置，將含有延遲或緩釋包衣的片劑浸入模擬胃或腸內生理條件的流體中。
劑型的分散時間為7秒至27秒。 [堆積密度]
基質的堆積密度通過測量劑型的重量並且將此值除以劑型的計算體積來確定。體積通過測量劑型的尺寸並且根據劑型形狀使用適當數學公式來計算。例如，對於截頭圓錐劑型，其體積使用形式π*r2 *H計算，其中r是劑型頂表面和底表面的平均半徑，H是其高度。因此，重量為1.05 g、具有高度為0.537 cm和平均半徑為0.782 cm的劑型，具有約1.032 cm3 的體積和約1.021 g/cm3 的堆積密度，其相當於約1021 mg/ml。 [API的溶出]
溶出測試根據工業指南進行(參見Section 3.3.2; Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System. August 2000. Section IIIc, p 7)。遵照USP ＜711＞的方法。使用USP Apparatus II(槳)以100 rpm使用900 mL的下列脫氣溶出介質進行溶出：模擬唾液(10 mM磷酸鈉、15 mM氯化鈉、pH 6.5的緩衝液、在37℃下。2分鐘後釋放1.7%的化合物A。
1:劑型 2:下部 3:基底 4:上部 5:頂表面 6:周向壁 9:粉末材料 10:凹部 11:片材 12:封閉端 13:外壁 14:空間 15:堆 20:基底粉末層 21:液滴 21a:液滴 22:噴嘴組件 23:列印噴嘴 24:第一層潤濕粉末 25:第二增量層 25a:粉末材料層 25b:周緣部 25c:潤濕粉末 25d:未結合的粉末 26:第三增量層 26c:周緣部 26d:剩餘中心部 27-30:第四、第五、第六和第七增量層 31:快速口腔分散容器 32:基底 33:周向壁 34:腔體 35:抽真空裝置 36:圓柱體 37:出口、吸入端 38:入口、粉末端 40:通風罩 41:空氣入口 43:空氣流 50:構建粉末材料 60:有效載荷材料 61:頂表面 62:上表面 63:填充材料 64:頂表面 70:上層 72:結合粉末上層 83:潤濕層 84:區域 85:蓋 86:端口開口 87:管 88:吸管 90:容器 92:周向壁 93:內壁 96a~96c:腔體 97:周向壁 98a~98c:內壁 100:軸線 101:容器本體 102:蓋體 103:基底 104:周向壁 105:外表面 106:上表面 107:周向邊緣 109:內表面 110:腔體 111:下表面 112:周緣部 120:蓋體 121:突出部 122:側壁表面 123:底表面 130A、130B、130C:劑型 131A、131B、131C:蓋體 132A、132B、132C:下表面 133A、133B:容器本體 133C:容器體 134A:蓋體 134B:上表面 134C:上表面 134:第一層列印粉末 144:第一層結合粉末 150:劑型 151:容器本體 152:蓋體 154:周向壁 156:上表面 161:底表面 165:峰部 166:穀部 175:峰部 176:穀部 200:劑型 202:蓋體 207:周向壁 212:周緣部 215:底緣面 216:內表面 217:平面底表面 244:第二層結合粉末 251:容器本體 254:周向壁 255:下表面 256:腔體 257:內部突起 258:銷 259:槽 271:容器本體 272:周向壁 274:周向壁 275:周向壁 276:上表面 277:周緣 278:銷 279:容器本體 281:容器本體 282:蓋體 284:周向壁 287:上表面 288:銷 289:槽 290:槽 291:容器本體 292:蓋體 293:下表面 294:突出部 295:內壁 297:上表面 298:螺紋 299:前緣 300:構建模組 301:本體 301a:上表面 301b:內壁 302:平台 302a:上表面 303:腔體 306:構建板 306a:上表面 310:腔體遮罩板 311:開口 320:真空罩 322:粗篩網 344:第三層結合粉末 424:粉末層 425:粉末材料 444:結合粉末 501:容器本體 503:基底 504:周向壁 506:蓋 508:端口開口 509:劑型 524:構建粉末層 534:腔體 589:塞子 590:屏蔽件 591:平面材料 592:開口 593:邊緣 595:屏蔽件 596:開口 597:中心部 598:邊緣 599:連接器 620:第一粉末層 621:熱能 622:熱發射源 623:發光元件 624:熱熔第一層 625:第二層 525c:周緣部 625d:剩餘中心部 626:第三層 626c:周緣部 626d:剩餘中心部 627:第四層 628:第五層 628c:周緣部 629c:周緣部 634:腔體 650:可熱熔粉末材料 660:藥物 661:上表面 670:頂層 672:熱熔頂層 700:模組 701a:上表面 701b:內壁 703:腔體 706:構建板 721:雷射 722:能量源 723:發光元件 734:熱熔基底部/顆粒附聚物/基底層 724:可熱熔粉末層 725:上表面 726:暴露表面 727:屏蔽件表面部 736:第二層部/圖案化區域 754:可熱熔粉末材料 755:上表面 757:暴露表面 758、759:屏蔽表面部 775:第一層 776:第二層 M:固體藥物
圖1顯示本發明的圓柱形快速口腔分散劑型的透視圖，具有說明包含在劑型內腔內的藥物的剖面圖。
圖2說明將一堆粉末材料從粉末源沉積到凹部中。
圖3說明形成具有基本上均勻厚度的第一粉末材料層。
圖4說明將列印液體施用到基本上均勻的第一粉末材料層上，以形成潤濕的粉末層。
圖5說明在第二基本上均勻的粉末材料層的周緣部施用列印液體，以形成具有潤濕的周緣部和中心未潤濕部分的第二增量層。
圖6說明在凹部內形成的容器的一個實例，所述容器具有基底、周向壁和填充有未潤濕、未結合的粉末的中心腔體。
圖7顯示形成容器周向壁的增量層的周緣結合部的示例性基本上均勻寬度的俯視圖。
圖8顯示具有兩個腔體的容器的透視圖。
圖9顯示具有三個腔體的容器的透視圖。
圖10說明通過位於腔體內的真空裝置施加真空並且從容器中排出未潤濕/未結合的粉末。
圖11說明真空移液管，其可降低到容器的未結合粉末中，並且在腔體內沿圓周和徑向移動以排出未結合的粉末。
圖12說明通風罩內抽真空系統的操作，說明在具有未潤濕/未結合粉末的中心部分的容器上方產生湍流氣流。
圖13說明用一種或多於一種固體藥物在容器的空腔的左側L上完全填充，或者在右側R上部分填充。
圖14說明通過將一種或多於一種填充材料沉積在已在腔體內的一種或多於一種固體藥物的頂部上來完全填充圖13右側所示的部分填充的腔體。
圖15說明在左側L上，在腔體填充藥物的頂部上形成粉末材料的基本均勻上層，並且在右側R上將列印液體施用到粉末的基本均勻上層上。
圖16說明在左側L上形成包圍腔體填充藥物的上界基質層，以形成快速口腔分散劑型，並且在右側R上在填充劑型的凹部處施加蓋膜以形成劑型產品。
圖17A至圖17E說明成形、填充和密封具有內腔的單一、部分封閉的劑型，所述內腔形成在包裝的凹部內。圖17A顯示在圖6所示的凹部內形成的容器本體的剖視圖，在所述容器本體上沉積一層(或多於一層)粉末材料增量層，並且例如用黏結液體形成容器本體的蓋，所述蓋具有未結合粉末材料的區域以形成端口開口，並且容器本體具有填充有未結合粉末材料的內腔。
圖17B顯示圖17A的形成的單一、部分封閉劑型的截面圖，其中未結合的粉末材料通過蓋中的端口開口從腔體中排出。
圖17C顯示用於通過蓋中的端口開口用有效載荷材料部分或完全填充圖17B的容器本體的空腔的裝置。
圖17D顯示封閉和密封蓋中的端口開口，以形成具有容納有效載荷材料的腔體的填充密封劑型。
圖18A顯示具有圓形上表面的細長容器本體和具有與容器本體的上表面相同尺寸的圓形下表面的細長蓋體的分解圖。
圖18B顯示由18A的容器本體和蓋體組裝而成的球柱形兩件式劑型的透視圖。
圖19顯示具有橢圓形上表面的容器本體和具有與容器本體的上表面相同尺寸的橢圓形下表面的蓋體的分解圖。
圖20顯示由圖19的容器本體和蓋體組裝而成的卵形兩件式劑型的透視圖。
圖21顯示具有矩形上表面的容器本體和具有與容器本體的上表面相同尺寸的矩形下表面的蓋體的分解圖。
圖22顯示由圖21的容器本體和蓋體組裝而成的長方體兩件式劑型的透視圖。
圖23顯示具有容器本體和上蓋體的圓柱形兩件式劑型的分解透視圖。
圖24顯示另一個圓柱形、兩件式劑型的分解透視圖，其中蓋體具有從上蓋體的下表面延伸的內部突出部。
圖25顯示劑型的一個替代實施方案的透視圖，所述劑型具有從蓋體的下表面延伸的多個峰部和形成在容器本體的上表面中的多個互補穀部。
圖26顯示通過固定圖25的蓋體和容器本體組裝的劑型的透視圖。
圖27顯示蓋體和容器本體的一個替代實施方案的分解透視圖，所述蓋體具有從蓋體下表面的周緣部延伸並且徑向超出容器本體的外圍壁的周向壁。
圖28顯示通過將圖27的蓋體放置在容器本體上而組裝的劑型的透視圖。
圖29顯示蓋體和容器本體的一個替代實施方案的分解透視圖，所述蓋體具有從蓋體下表面延伸的三個銷，以接合容器本體的周向壁中對應的三個槽。
圖30顯示蓋體和容器本體的另一個替代實施方案的分解透視圖，所述蓋體具有從蓋體的外周表面延伸的一對相對銷，以接合容器本體周向壁的上表面中對應形狀的一對槽。
圖31顯示通過將圖30的蓋體放置在容器本體上而組裝的劑型的透視圖。
圖32顯示蓋體和容器本體的一個替代實施方案的分解透視圖，所述蓋體在蓋體的外圍壁中具有一對梯形槽，以接合容器本體的周向壁頂部的一對梯形銷。
圖33顯示通過將容器本體中的梯形銷接合到蓋體中的梯形槽中，將蓋體組裝至圖32上的容器本體。
圖34顯示具有錐形螺紋段的蓋體，所述錐形螺紋段接合容器本體的匹配錐形槽段，用於通過螺紋動作將蓋體接合至容器本體。
圖35至圖41說明在開放式列印床內形成多個容器本體。圖35顯示開放式列印床裝置，其中構建板疊加在高度可調的平台上。圖36顯示第一系列步驟中的劑型加工，用於通過如下形成容器本體的多個基底：降低構建板以提供腔體，在構建板的上表面上在腔體內放置一層粉末，並且將黏結液體沉積到粉末層的選定部分上以形成由結合粉末基質組成的多個基底。
圖37顯示第二系列步驟中的劑型加工，用於通過如下形成容器本體的多個周向壁：降低構建板以提供腔體，在腔體內在前一層的未結合粉末以及結合粉末基底上放置一層粉末，將黏結液體沉積到粉末層的選定部分上以在多個基底上形成由結合粉末基質組成的多個周向壁。
圖38顯示第三系列步驟中的劑型加工，用於通過如下完成容器本體的多個周向壁：降低構建板以提供腔體，在腔體內在前一層的未結合粉末以及結合粉末周向壁上放置一層粉末，將黏結液體沉積到粉末層的選定部分上以形成由結合粉末基質組成的周向壁的多個上部。
圖39顯示第四系列步驟中的劑型加工，用於從容器本體的周向壁內抽空未結合的粉末，並且沉積顆粒有效載荷材料以填充抽空的容器本體。
圖40顯示第五系列步驟中的劑型加工，用於通過如下形成填充容器本體的多個容器頂部：降低構建板以提供腔體，在腔體內在前一層的未結合粉末以及填充容器本體上放置一層粉末，將黏結液體沉積到粉末層的選定部分上以在多個填充容器本體上形成由結合粉末基質組成的多個容器頂部，以形成多個劑型。
圖41顯示用於從容器本體的周向壁內排空未結合的粉末並且沉積顆粒有效載荷材料以填充排空的容器本體的替代方法。
圖41B顯示在一系列步驟中通過如下形成底面朝上的多個容器本體的替代方法：在一層或多於一層中形成多個周向壁部的上部，然後在一層或多於一層中形成剩餘的周向壁部，並且然後在周向壁部上形成由結合粉末基質組成的多個基底，以形成多個劑量容器本體。
圖42顯示在3DP裝置組件的開放式列印床內形成多個容器的示例性佈置的俯視圖。
圖43A至圖43F說明成型、填充和密封具有內腔的單一、部分封閉的劑型，其在3DP裝置組件的開放式列印床上形成。圖43A顯示由多個構建粉末材料的增量層形成的容器本體的剖視圖，其具有基底和周向壁，具有由填充有構建粉末材料的周向壁界定的開口腔體。在步驟D3的圖38中顯示在開放式列印床中加工的多個容器本體。
在本實施方案中，如圖43B所示，構建板306下降一個增量距離，並且一個(或多於一個)基本上均勻的構建粉末材料增量層施用到形成的容器本體和構建粉末材料上，並且構建粉末層的上表面上的區域說明列印液體將引導到的位置。
圖43C顯示形成的單一、部分封閉劑型的截面圖，所述劑型具有填充有未結合粉末材料的內腔，以及由構建粉末材料層的選定列印形成的頂蓋，頂蓋具有由未潤濕和未結合的構建粉末形成的端口開口。
圖43D顯示使用抽真空系統通過端口開口從腔體內除去未結合的粉末材料。
圖43E顯示用有效載荷材料部分或完全填充部分封閉劑型的空腔的裝置。
圖43F顯示關閉和密封蓋中的端口開口，以形成填充和密封的劑型。
圖44A說明在左側L上在劑型包裝的凹部基底內形成的第一層可熱熔粉末材料，並且在右側上將熱能引導穿過第一層的整個表面以形成穩定顆粒附聚物的熱熔第一層。
圖44B說明在左側L上將第二層可熱熔粉末材料施加到熱熔第一層上，並且在右側上將熱能針對第二層粉末的周緣部，將選定的周緣部形成為穩定顆粒附聚物，同時第二層的剩餘中心部分保持未結合。
圖45說明在左側L上將第三層可熱熔粉末材料施加到熱熔第二層上，並且在右側上將熱能針對第三層粉末的周緣部，將選定的周緣部形成為穩定顆粒附聚物，同時第三層的剩餘中心部分保持未結合。
圖46說明具有五個完整層的部分熱熔製品，其中第四層和第五層基本上形成為第三層，其中在左側L上，在熱熔第五層上形成第六層可熱熔粉末材料，並且在右側上，熱能針對第六層粉末的周緣部，將選定的周緣部形成為穩定顆粒附聚物，同時第六層的剩餘中心部分保持未結合。
圖47說明在左側L上圖45的部分成型容器，其中真空系統將未結合的熱熔粉末從中心部分抽出，留下空腔，並且在右側上用顆粒藥物完全填充空腔。
圖48說明在左側L上頂層的可熱熔粉末材料位於第六層的周緣熱熔部和填充藥物的中心部分的上表面上，並且在右側上熱能引導穿過第一層的整個表面以形成熱熔第一層的穩定顆粒附聚物，將藥物封閉在劑型的穩定顆粒附聚物的腔體內。
圖49和圖50說明在3DP裝置組件的開放式列印床內形成多個容器本體的過程中的選定步驟，通過在開放式列印床的上表面內放置一層可熱熔粉末，並且將熱能引導穿過層表面的選定部分用於增加可熱熔粉末材料的溫度，形成熱熔層部分，以及屏蔽在可熱熔粉末層的待保持未結合和未附聚的區域處或至所述區域上的熱能的傳遞。
圖51顯示用於允許熱能通過開口以形成均勻圓形圖案的屏蔽件的第一實施方案。
圖52顯示用於允許熱能通過開口以形成環形或環狀圖案的屏蔽件的第二實施方案。
1:劑型
2:下部
3:基底
4:上部
5:頂表面
6:周向壁
M:固體藥物

Claims (16)

  1. 一種快速口腔分散劑型，包括包含結合粉末材料的多孔耐用本體，所述本體具有一個或多於一個內腔，較佳其中所述結合粉末材料包括至少一種可攝入粉末材料和至少一種可攝入黏結材料的互連基質。
  2. 如請求項1所述之快速口腔分散劑型，其中所述可攝入粉末材料包含一種或多於一種藥物賦形劑，其選自：黏結劑、崩解劑、分散劑、甜味劑、助流劑、調味劑、表面活性劑、濕潤劑、防腐劑、抗氧化劑、溶劑和稀釋劑，包括它們的組合，並且所述可攝入黏結材料選自：水溶性合成聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、乳糖醇、赤蘚糖醇、預膠化澱粉、改性澱粉、羥丙基甲基纖維素、噴霧乾燥乳糖、果糖、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、甘露糖醇和木糖醇，包括它們的組合，並且較佳其中所述可攝入粉末材料包括甘露醇、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和膠體二氧化矽，並且黏結液體包括水、異丙醇、甘油、聚山梨醇酯20和聚乙烯吡咯烷酮。
  3. 一種快速口腔分散劑型，其包含： 多孔、耐用的容器本體，其包含第一結合粉末材料，所述第一結合粉末材料包含第一可攝入粉末材料和第一可攝入黏結材料的互連基質，所述容器本體具有基底、從所述基底延伸並且具有內表面、上表面和外表面的周向壁，所述容器本體具有由所述基底和所述周向壁的所述內表面界定的一個或多於一個腔體； 多孔、耐用的蓋體，其包含第二結合粉末材料，所述第二結合粉末材料包含第二可攝取粉末材料和第二可攝取黏結材料的互連基質，所述蓋體具有下表面，所述下表面配置為定位在所述周向壁的所述上表面上方，以覆蓋所述一個或多於一個腔體並且形成一個或多於一個內腔；和 用於將所述蓋體固定到所述周向壁上的裝置， 其中所述第一可攝入粉末材料和所述第二可攝入粉末材料獨立地包含一種或多於一種藥物賦形劑，其選自：黏結劑、崩解劑、分散劑、甜味劑、助流劑、調味劑、表面活性劑、濕潤劑、防腐劑、抗氧化劑、溶劑和稀釋劑，包括它們的組合；和 所述第一可攝入黏結材料和所述第二可攝入黏結材料獨立地選自：水溶性合成聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、乳糖醇、赤蘚糖醇、預膠化澱粉、改性澱粉、羥丙基甲基纖維素、噴霧乾燥乳糖、果糖、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、甘露糖醇和木糖醇，包括它們的組合。
  4. 如請求項1至3中任一項所述之快速口腔分散劑型，其中所述一個或多於一個內腔的體積為所述劑型的體積的至少5%，其中較佳一種或多於一種顆粒藥物隔離在所述一個或多於一個內腔內，較佳其中所述一種或多於一種顆粒藥物的質量為至少1毫克至至多10克。
  5. 如請求項4所述之快速口腔分散劑型，其進一步包含可溶解阻隔材料，所述可溶解阻隔材料包被在形成所述一個或多於一個內腔的邊界的內表面的至少一部分上，並且較佳其中所述可溶解阻隔材料設置在所述一種或多於一種顆粒藥物和所述結合粉末材料之間，抑制或防止所述一種或多於一種顆粒藥物遷移到所述結合粉末材料中。
  6. 如請求項1至5中任一項所述之快速口腔分散劑型，其中用於固定的所述裝置包括施加到以下至少之一的黏結材料：(i)所述蓋體的所述下表面和所述周向壁的所述上表面任一者或兩者的一部分，(ii)所述蓋體的所述周向壁的所述內表面和所述容器本體的所述周向壁的所述外表面任一者或兩者的一部分，其中所述黏結材料較佳選自：甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖醇、赤蘚糖醇、異麥芽酮糖醇、聚維酮、共聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、明膠、酪蛋白、瓊脂、瓜爾膠、結冷膠、黃原膠、刺槐豆膠、藻酸鹽、角叉菜膠、羥丙基澱粉、預膠化澱粉、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚葡萄糖和聚乙烯醇，以及它們的組合。
  7. 如請求項1至5中任一項所述之快速口腔分散劑型，其中用於固定的所述裝置包含在所述周向壁的所述上表面上的第一機械固定裝置和在所述蓋體較佳在所述蓋體的所述下表面上的第二機械固定裝置，其中所述第一機械固定裝置和所述第二機械固定裝置彼此配合將所述蓋體機械地固定到所述容器本體上。
  8. 如請求項7所述之快速口腔分散劑型，其中(i)所述第一機械固定裝置包含形成在所述周向壁的所述上表面的周緣部中的一個或多於一個穀部，所述第二機械固定裝置包含形成在所述蓋體的所述下表面的周緣部上的一個或多於一個峰部，並且所述蓋體的所述一個或多於一個峰部與所述容器本體的所述一個或多於一個穀部對準並且固定至所述容器本體的所述一個或多於一個穀部；(ii)所述蓋體具有從所述下表面的所述周緣部延伸的外圍壁，所述外圍壁具有底表面和內表面，其中所述蓋體的所述外圍壁的所述內表面與所述容器本體的所述周向壁的所述外表面的至少一部分摩擦接合，或(iii)所述劑型具有平面的底表面，所述底表面由所述容器本體的所述基底和所述蓋體的所述外圍壁的所述底表面限定。
  9. 一種形成具有用於容納藥物的腔體的快速口腔分散容器本體的方法，所述方法包括以下步驟： 步驟i) 形成快速口腔分散容器基體，包括以下步驟： 步驟a) 將可攝入構建粉末材料分散到基底粉末層中； 步驟b) 將包含可攝入黏結材料的黏結液體分配到所述基底粉末層上以形成第一基底水平的結合粉末基質；和 步驟c) 任選地重複所述步驟a)和所述步驟b)一次或多於一次以形成第二或更多基底水平的所述結合粉末基質，並且由此形成所述容器基體； ii) 形成快速口腔分散的周向壁，包括以下步驟： 步驟d) 將可攝入構建粉末材料分散到所述容器基體頂部的中間粉末層中； 步驟e) 將包含可攝入黏結材料的黏結液體分配到與所述容器基體的外周對齊的所述中間粉末層的周緣部上，而不將所述黏結液體分散到所述中間粉末層的內部上，以形成第一周向壁水平的結合粉末基質，所述結合粉末基質結合到所述容器基體上並且具有填充有未結合的構建粉末材料的內部；和 步驟f) 任選地但較佳地重複所述步驟d)和所述步驟e)一次或多於一次以形成第二或更多周向壁水平的所述結合粉末基質，並且由此形成與所述容器基體結合的周向壁；和 步驟iii) 除去所述未結合的構建粉末材料，由此形成快速口腔分散容器本體，所述快速口腔分散容器本體具有腔體並且包含所述快速口腔分散容器基體和快速口腔分散周向壁； 較佳地，其中所述構建粉末材料包含一種或多於一種藥物賦形劑，所述一種或多於一種藥物賦形劑選自：黏結劑、崩解劑、分散劑、甜味劑、助流劑、調味劑、表面活性劑、濕潤劑、防腐劑、抗氧化劑、溶劑和稀釋劑，並且所述黏結液體包含一種或多於一種藥物賦形劑，所述一種或多於一種藥物賦形劑選自：崩解劑、濕潤劑、甜味劑或調味劑、防腐劑、溶劑和表面活性劑，包括它們的組合，較佳水、異丙醇、甘油、聚山梨醇酯20和聚乙烯吡咯烷酮。
  10. 如請求項9所述之方法，其中從填充容器本體中除去所述未結合的構建粉末材料的步驟包括以下的至少一個子步驟： 子步驟(a)提供真空系統，所述真空系統包含空氣入口和用於將環境空氣吸入所述空氣入口的空氣吸入裝置； 將所述空氣入口定位在所述填充容器本體上； 將所述環境空氣吸入定位的所述空氣入口，以流化所述填充容器本體內的所述未結合的構建粉末材料；和 將所述填充容器本體內所述未結合的構建粉末與所述環境空氣一起吸入所述空氣入口；和 子步驟(b)倒轉所述填充容器本體，和 從所述填充容器本體中倒出所述未結合的構建粉末材料。
  11. 如請求項9或10所述之方法，其中所述方法還包括以下步驟：使用構建粉末回收系統回收除去的所述未結合的構建粉末材料；並且將回收的所述未結合的構建粉末材料返回到構建粉末儲槽。
  12. 一種形成具有內腔的快速口腔分散劑型的方法，包括以下步驟： 步驟i) 形成如請求項9至11中任一項所述之快速口腔分散容器本體； 步驟ii) 將一種或多於一種顆粒有效載荷材料分散到所述腔體中； 步驟iii) 在所述腔體和所述容器的周向壁的上表面上形成構建粉末材料的上層； 步驟iv) 將黏結液體分配到所述構建粉末材料的上層的一部分上，以在所述腔體的頂部形成結合粉末上層，從而形成容納所述一種或多於一種顆粒有效載荷材料的內腔；和 v) 任選地進行所述步驟iii)和所述步驟iv)一次或多於一次，由此形成快速口腔分散劑型。
  13. 如請求項12所述之方法，其中分配所述一種或多於一種顆粒有效載荷材料的步驟包括將一種或多於一種填充材料分配到所分配的顆粒有效載荷材料上，直到填充所述腔體的子步驟。
  14. 一種形成在口腔快速分散劑型的內腔中容納固體藥物的快速口腔分散劑型的方法，包括以下步驟： 步驟(a) 提供由第一結合粉末材料製成的多孔耐用的容器本體，所述容器本體具有基底、從所述基底延伸並且具有內表面、上表面和外表面的周向壁，所述容器本體具有一個或多於一個由所述基底和所述周向壁的內表面界定的腔體； 步驟(b) 提供包含第二結合粉末材料的多孔耐用的蓋體； 步驟(c) 將一種或多於一種顆粒有效載荷材料分配到所述腔體中，所述一種或多於一種顆粒有效載荷材料包含藥物； 步驟(d) 將所述蓋體放置在所述周向壁的所述上表面上，以形成容納所述一種或多於一種顆粒有效載荷材料的內腔；和 步驟(e) 將所述蓋體固定到所述容器本體上，由此形成所述快速口腔分散劑型。
  15. 如請求項14所述之方法，其中，所述容器本體和所述蓋體中的至少一個還包括黏結材料，所述黏結材料設置在並且較佳施用到選自以下的表面的至少一部分上：所述容器本體的所述周向壁的所述上表面、所述容器本體的所述周向壁的所述內表面、所述蓋體的下表面的周緣部、所述蓋體的突出部的環形外表面及它們的組合；並且將所述蓋體通過所述黏結材料黏結到所述容器本體上。
  16. 如請求項14或15所述之方法，其中所述黏結材料包括熱活化黏結劑化合物，並且較佳地，所述熱活化黏結劑化合物是所述構建粉末材料的組分。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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