CN116018131A - 具有内腔的快速口腔分散片剂 - Google Patents

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Abstract

提供一种包含多孔的结合粉末基质和一个或多于一个内腔的快速口腔分散剂型，以及用于制备该剂型的三维打印方法。每个内腔配置为容纳一种或多于一种有效载荷，特别是药学上的药物，同时将有效载荷与剂型外部的外部环境隔离。每种有效载荷可以其固有形式容纳在每个腔内，而不必与结合粉末基质或黏结液体混合。剂型可在小于两分钟内在水或唾液中崩解，与其中容纳的有效载荷或药物无关。剂型可以形成为单一片剂，或形成为包含容器本体和盖体的两件式片剂，所述容器本体和盖体固定在一起以隔离内部的一个或多于一个腔体和它们的有效载荷。

Description

具有内腔的快速口腔分散片剂
技术领域
本发明涉及制造用于包含药物、药物赋形剂和其他有效载荷物的剂型或片剂形式的领域。
背景技术
固体口服剂型、特别是片剂和胶囊，长期以来一直是服用处方药和非处方药的对象的常用给药途径。可以合成和/或形成固体粉末、颗粒或附聚物的活性药物成分(API)可方便地制成片剂或胶囊，并且大多数人可以用最小体积的液体(通常是水)整个吞服这种剂型。
然而，包括年轻人和老年人在内的大量患者吞咽固体剂型有困难，特别是含有高剂量API和/或在剂型本身内支持API所需的赋形剂的剂型。吞咽困难导致患者依从性差。解决该问题的一些尝试导致口服液和注射制剂的开发，但稳定性、污染和不准确的剂量都是使用这种剂型的缺点。
快速分散固体口服剂型的生产已成为为吞咽药物困难者提供药物的另一种潜在解决方案。快速口腔分散剂型可以在口腔中以最少量的唾液或水分散或崩解。这种剂型可以更容易吞咽和准确给药，并且在一些情况下可提供更快速的治疗作用。美国专利第7,749,533号公开了包含含有药物、多孔塑料物质、水渗透促进剂、黏结剂和药物的颗粒的剂型。颗粒必须压缩以便形成剂型。美国专利第4,371,516号和第5,738,875号公开了冻干剂型，并且美国专利第5,178,878号公开了软压缩的口腔分散剂型。泡腾剂型和不溶性微粒的速释包衣描述于美国专利第5,578,322号和第5,607,697号中。冷冻干燥的泡沫和液体描述于美国专利第4,642,903号和第5,631,023号中。熔纺剂型描述于美国专利第4,855,326号、第5,380,473号和第5,518,730号中。美国专利公开第2007/0218129号公开了立即释放的可分散和口腔分散的固体药物组合物，其在分散到水中时具有小于710μm大小的颗粒形式，其中制剂通过湿法制粒制成，并且崩解时间为53至60秒。上面列举的每个专利和专利出版物的公开内容都通过引用整体并入。
快速口腔分散剂型也已使用增材制造生产，包括利用3DP装置组件和系统的三维打印(3DP)平台(参见美国专利第6,471,992号、第9,114,072号、第9,314,429号、第9,339,489号、第9,463,160号、第9,492,380号、第9,616,018号、第9,669,009号、第10,029,909号和第10,420,785号，以及美国专利公开第2003/0133975号、第2012/0207929号、第2017/0202807号和第2017/0258763号，其描述通过引用整体并入)。特别是3DP平台通常可包括实体自由形式制造和/或快速原型技术，其中粉末薄层散布在表面上，并且粉末的选定区域通过液体的受控沉积(“打印”)结合在一起。该基本操作逐层重复，每个新层形成在先前打印的层之上并且黏结在先前打印的层上，以最终制成三维物体。当打印的物体具有足够的内聚力时，它们可能会与物体内部或周围的未结合粉末分离。
一些用于增材制造或3DP制品的系统和装置组件商业可得或由其他人使用，例如：麻省理工学院三维打印实验室(Cambridge,MA)，Z Corporation(现为3D Systems的一部分)的3DP和HD3DPTM系统(Burlington,MA)，The Ex One Company,L.L.C.(Irwin,PA)，Soligen(Northridge,CA)，Specific Surface Corporation(Franklin,MA)，TDKCorporation(Chiba-ken,Japan)，Therics L.L.C.(Akron，OH，现为Integra Lifesciences的一部分)，Phoenix Analysis&Design Technologies(Tempe,AZ)，Stratasys,Inc.的DimensionTM系统(Eden Prairie,MN)，Objet Geometries(Billerica,MA or Rehovot,Israel)，Xpress3D(Minneapolis,MN)，和3D Systems的InvisionTM系统(Valencia,CA)。能够形成快速口腔分散片剂的3DP系统的非限制性实例已描述于美国专利第8,888,480号、第9,517,591号、第9,517,592号、第9,610,735号、第9,908,293号、第10,118,335号和第10,449,712号，以及美国专利公开第2018/0141275号和第2020/0001521号中，其公开内容通过引用整体并入。
然而，一些API化合物与粉末、黏结材料或构造口腔分散剂型所必需的制造条件不相容，所述口腔分散剂型具有足够硬度和脆性以承受储存和处理同时还表现出快速崩解速度。此外，许多用于制造包含API化合物的剂型(包括快速口腔分散剂)的增材制造和3DP系统和技术会导致通常无法回收的过量API废物。因此，仍然需要改进和更方便的快速口腔分散剂型，其可容纳更多种类的API化合物，同时也最大限度地减少API化合物本身的浪费。
发明内容
本发明描述多孔制品，其具有一个或多于一个内置的内腔，每个制品包含结合粉末材料。结合粉末材料可包括粉末材料和黏结材料的颗粒的互连基质。每个腔体在制品的互连基质的一部分内进行隔离。在具有多于一个腔体的制品中，每个腔体也可与制品内的其它腔体进行隔离。任何一个或多于一个内腔可容纳一种或多于一种有效载荷材料。有效载荷材料可以是与包含互连基质的结合粉末材料的组成不同的组成。下面的描述属于本发明并且根据本发明。
根据本发明，制品可以是快速口腔分散剂型，例如片剂或胶囊。结合粉末材料以及粉末材料和黏结材料，可以是可摄入的。容纳在一个或多于一个内腔内的有效载荷材料可以包含一种或多于一种固体药物，特别是粉末状、颗粒、结晶或共结晶、热熔挤出物或附聚药物。所容纳的有效载荷材料还可包括一种或多于一种液体、半固体、糊剂、凝胶或可流动材料，其中任何一种都可以是药物。快速口腔分散剂型的基质或一个或多于一个腔体内的有效载荷材料中的任一者或两者还可包含一种或多于一种药学上可接受的赋形剂，其非限制性实例可包括黏结剂、崩解剂、分散剂、甜味剂、助流剂、调味剂、表面活性剂、保湿剂、防腐剂、抗氧化剂和稀释剂。此外，包含在粉末材料和/或黏结材料中的一些材料可具有多于一种类型的赋形剂的特性。作为一个非限制性实例，在包含甘油的剂型中，甘油可以表现出类似于保湿剂、甜味剂、防腐剂、润滑剂、皂化剂或溶剂的特性。
本文所述的任何快速口腔分散剂型都可使用增材制造系统、特别是三维打印(3DP)系统，使用高通量连续、半连续或批量制造技术形成，其中产品损失最小、效率高并且产品重现性高。因此，本文所述的实施方案和特征提供用于形成具有一个或多于一个内腔的快速口腔分散剂型的增材制造和基于3DP的方法，所述内腔配置为在剂型内包含一种或多于一种药物药剂和/或有效载荷物。
可使用任何传统的增材制造或3DP自由成型制造系统和/或装置组件来形成快速口腔分散剂型，这些系统和/或装置组件使用构建平台，所述构建平台配置为从床或其他粉末材料供应构建物体，特别是描述于如下中的任何系统或组件：美国专利第6,471,992号和第8,888,480号，其公开内容通过引用整体并入。打印完成后，可将每种剂型与未结合的粉末分离，并且任选地，至少一部分未结合的粉末可随后回收以形成另外的剂型或增材制造物体。
使用任何增材制造或3DP制造系统和/或装置组件形成快速口腔分散剂型，这些系统和/或装置组件配置用于在构建平台中的凹部内制备物体，特别是描述于如下中的任何系统或组件：美国专利公开第2018/0141275号，其公开内容通过引用整体并入。剂型可通过在构建平台的每个凹部内独立形成的连续多个增量层形成，而不是在开放的粉末床中形成。打印完成后，制品可从凹部处排出，随后可任选地干燥、与未结合的粉末分离、除尘和/或包装。
可使用增材制造或3DP制造系统和/或装置组件形成快速口腔分散剂型，这些系统和/或装置组件配置用于在包装材料的凹部内原位形成物体，特别是描述于如下中的任何系统或组件：国际专利公开WO2020/081561，其公开内容通过引用整体并入。包装可包括一个或多于一个凹部，并且在一些实施方案中，包括多个凹部的模式。这种包装的非限制性实例是泡罩包装和一次性单剂量泡罩包装。
本文所述的任何一种快速口腔分散剂型可包含多孔、耐用本体，所述本体包含结合粉末材料、具有一个或多于一个内腔。结合粉末材料可包括至少一种可摄入粉末材料和至少一种可摄入黏合黏合材料的互连基质。基质可具有确定的总堆积密度、在水性流体中的崩解(分散)时间、在水性流体中的溶解时间和水分含量，这些可共同定制以提供改善的化学稳定性、足够的硬度、低脆碎度和在少量水性液体中的极其快速分散时间。
快速口腔分散剂型是有用的，因为它们可以形成以承受物理储存和处理，但在少量液体存在下经历其结合粉末基质的快速分散/崩解。本文所述的任何一种剂型的口腔分散性的特征在于该剂型在少量水性流体中崩解的速度有多快，通常在对象的口腔中，例如水、唾液、果汁、乳、饮料、体液、苏打水或它们的组合。剂型可在少量水中在90秒内，并且作为非限制性实例，60秒内、30秒内、15秒内、10秒内和5秒内的时间范围内崩解。作为非限制性实例，少量水可以是至少1ml、至少5ml或至少10ml中的一种，和至多50ml、至多20ml、至多15ml、至多10ml、至多5ml及至多1ml中的一种。在一个实施方案中，少量水是一小口水，体积至多为50ml，少至1ml或更少。
如本文所述的可摄入粉末材料可以包含一种或多于一种粉末状、颗粒状、晶状或附聚的药学上可接受的赋形剂，包括上文列举的赋形剂中的任一种。在一些实施方案中，包含可摄入粉末材料的一种或多于一种赋形剂可选自崩解剂、固体黏结材料、分散材料和助流剂，包括它们的组合。可摄入粉末材料的非限制性实例是包含甘露醇、微晶纤维素、聚维酮和胶体二氧化硅的共混物。在各种实施方案中，可摄入粉末材料的一部分可包含药物化合物，以及在一些实施方案中的颗粒药物化合物。
可在如上所述的可摄入黏结液体中和/或在打印液体中提供如本文所述的可摄入黏结材料。在一些实施方案中，黏结液体可包含液体组分，其非限制性实例包括有机溶剂或水，其可溶解和/或活化包含在可摄入粉末材料内的固体黏结材料。当从打印头分配黏结液体时，如在一些基于3DP的生产方法中所使用的，黏黏结液体可替代地称为“打印液体”或“打印流体”。黏结液体或打印液体还可包含溶解或悬浮在液体中的一种或多于一种药物或赋形剂。在一些实施方案中，一种或多于一种赋形剂可以是药学上可接受的赋形剂，并且可选自崩解剂、可摄入黏结材料、湿润剂、甜味剂或调味剂、防腐剂、溶剂和表面活性剂，包括它们的组合。可任选地在基于3DP的生产方法中用作打印液体的黏结液体的非限制性实例是包含如下的液体组合物：水、异丙醇、甘油、聚山梨醇20和聚维酮。
如本文所述的一个或多于一个内腔可以各自单独地具有在剂型体积的至少1％，或作为非限制性实例，至少5％、至少10％、至少15％或至少20％或至少25％，和剂型体积的至多75％，或作为非限制性实例，至多60％、至多55％、至多50％范围内的体积。在可与本文所述的任何其他实施方案组合使用的本发明的一个实施方案中，剂型可具有单个内腔、两个内腔、三个内腔或更多。内腔的体积大小可根据快速口腔分散剂型的总体积和尺寸以及待加入内腔的有效负载材料的所需剂量来选择。内腔的体积大小可以是至少10微升，或至少25毫升，或至少100毫升，至多约1毫升，或至多约500微升，或至多约100微升。
如本文所述，一种或多于一种有效载荷材料或有效载荷药物在剂型内的一个或多于一个腔体内可具有任何质量，只要它可容纳在其腔体内并且基于对象的剂量要求即可。作为一个非限制性实例，并且在另一个实施方案中，配置用于向人或其他哺乳动物给药的剂型可包含一种或多于一种药物或其他有效载荷物，其质量范围从至少约1微克至至少约5克。在另一个实施方案中，配置用于施用较大质量的量，例如当向大型动物(其非限制性实例可包括农场动物，例如马或牛，或动物园动物，例如大象或长颈鹿)施用时的剂型，可包括一种或多于一种质量至多5克或至多10克的药物或有效载荷物。
在另一个实施方案中，剂型可配置用于施用可能难以以微量例如至少1微克到至多1毫克的量准确给药的药物或其他有效载荷物。在一个非限制性实例中，可配制已知浓度的已知可溶于选定打印流体的药物的储备溶液，随后在直接形成打印流体时或在形成打印流体之前在一种或多于一种稀释剂中进行稀释，以达到剂型内所需的药物浓度。类似地，在另一个非限制性实例中，可将药物与一种或多于一种赋形剂组合并且共混至均匀以形成颗粒混合物，其可用于形成用于构建快速口腔分散剂型的散装粉末材料。
如本文所述的快速口腔分散剂型可包含在单个内腔中包含药物的一种有效载荷材料，或在单个内腔中包含药物的两种或多于两种有效载荷材料，其中一种或多于一种有效载荷材料包含在单个内腔中的药物，特别是当两种或多于两种有效载荷材料相对于彼此是惰性时，并且可在剂型的相同腔体内彼此直接接触地储存。可与本文所述的任何其他实施方案组合使用的快速口腔分散剂型的一个实施方案可包含单独地在两个或多于两个内腔中的两种或多于两种有效载荷药物，特别是当两种或多于两种药物可作为协同疗法而给药，但当储存在一起时会相互反应或导致其中一种药物在给药之前降解时。类似地，在各种实施方案中，剂型可包含在内腔内的药物，同时还包含散布在粉末材料内的药物。在各种实施方案中，药物可散布在粉末材料中，同时可在其他情况下与药物过早反应和/或免受剂型外部的环境影响的固体赋形剂或其他材料包含在内腔中。在可与本文所述的任何其他实施方案组合使用的快速口腔分散剂型的一些实施方案中，代替药物，快速口腔分散剂型可包含在一个或多于一个内腔内的安慰剂材料，安慰剂材料旨在模拟含有药物但不具有药理作用的快速口腔分散剂型的味道、质地和整体体验。安慰剂材料可以是与结合粉末基质中的可摄入粉末材料具有相同组成的未结合粉末材料。
在一些实施方案中，提供可快速口腔分散、单一、部分封闭的剂型，它具有内腔，所述内腔包含具有封闭剂型内的内腔的单一盖的容器本体，并且具有端口开口，所述端口开口位于容器本体内并且穿过容器本体(例如，穿过基底或周向壁)或单一盖。端口开口与形成在容器本体内的一个或多于一个内腔流体连通。端口开口通常是盖的一部分或容器本体的一部分，当由构建粉末材料形成时，其中在形成盖或容器本体的结合粉末基质期间，颗粒构建粉末材料保持未结合(例如，未与打印液体接触)。一旦盖和容器本体已形成，移除盖或容器本体部分中未结合的构建粉末以形成端口开口。容纳在容器本体的一个或多于一个内腔内的任何未结合的粉末材料可通过端口开口排出。
端口开口的截面尺寸通常在有效尺寸或直径上足以通过流化或倾倒未结合的粉末材料通过端口开口而从内腔排出未结合的粉末材料，并且足以允许用有效载荷材料填充排空的内腔。在将有效载荷材料连同任何任选的填充材料一起放置在内腔内之后，端口开口可如本文所讨论的那样关闭和密封。端口开口的有效尺寸或直径可以与排出任何未结合的构建粉末所需的一样大，而不是在其制造后可被捕获在部分封闭剂型的腔体内，并且在尺寸或直径上可尽可能小，以一旦大部分或所有未结合的粉末材料已排空，并且有效载荷材料沉积到剂型的内腔中，则可简化或改进随后的端口开口的关闭和/或密封。端口开口的横截面尺寸通常在有效尺寸或直径上足以通过空气流化、抽真空或通过端口开口将未结合粉末材料倒出而将未结合的粉末材料从内腔中排出，并且在尺寸上足以允许用有效载荷材料填充排空的内腔。然后可通过用合适的水溶性或可摄入材料插入和沉积端口开口来封闭和密封具有沉积在腔体内的有效载荷材料的部分封闭剂型。可以在3DP组件的开放打印床内、或在剂型包装(例如泡罩包装)的凹陷内、或在固定体积或可变体积模腔体制备快速口服分散、单一、部分封闭的剂型。
在可与本文所述的任何其他实施方案组合使用的快速口腔分散剂型的一些实施方案中，快速口腔分散剂型可另外包含可溶解阻隔材料，所述可溶解阻隔材料施加或包衣到剂型内表面的形成一个或多于一个内腔边界的至少一部分上。可溶解阻隔材料可设置在内腔的内容物和包含基质的结合粉末材料之间，以抑制或防止内腔的内容物迁移到结合粉末材料中和潜在地一起从剂型中迁移出。可溶解阻隔材料选自水溶性稀释剂、水溶性黏结剂、水溶性成膜剂和水溶性胶凝剂，以及它们的组合。可溶解阻隔材料可包括甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇、聚维酮、共聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、明胶、酪蛋白、琼脂、瓜尔胶、结冷胶、黄原胶、刺槐豆胶、藻酸盐、角叉菜胶、羟丙基淀粉、预胶化淀粉、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚葡萄糖或聚乙烯醇，包括它们的衍生物和/或组合。
在可与本文所述的任何其他实施方案组合使用的快速口腔分散剂型的一些实施方案中，快速口腔分散剂型可形成为任何三维几何形状。在一些实施方案中，剂型可以是不规则或规则多面体形状，棱柱具有“n”个规则面；例如，3、4、5、6或8个规则面、拟柱体、棱柱体、盾形体、截头锥体，例如棱锥截头体、圆锥截头体、球形截头体和截头圆锥体。剂型形状的非限制性实例可包括方形、圆形和椭圆形圆柱体。在其他实施方案中，快速口腔分散剂型可具有一个或多于一个圆形表面，例如作为非限制性实例的顶部和/或底部圆形表面，包括球形、椭圆形和/或球柱形(囊状)表面。特别地，可形成形成有圆形表面的快速口腔分散剂型，特别是球柱形剂型，以模仿其他常见处方药和非处方药的胶囊和椭圆体形状。本领域技术人员会理解，上述实施例是非限制性的，并且每种剂型可构造成无数种形状。
在可与上文和本文所述的任何一个或多于一个实施方案组合使用的一些实施方案中，快速口腔分散剂型可形成为单一剂型，其包含包裹和隔离一个或多于一个内腔的单一结合粉末基质。单一剂型可具有一个、两个、三个或多于三个内腔。单一剂型或片剂具有完全由多个结合粉末层形成的基质，每个结合粉末层通过如下形成：将一层粉末材料放置在先前形成的结合粉末层上，并且选择性地将粉末材料一起结合在先前形成的结合粉末层上以形成下一个结合粉末层。
在可与上文和本文所述的任何一个或多于一个实施方案组合使用的一些实施方案中，快速口腔分散剂型可包含两个独立本体，包括容器本体和盖体，其固定在一起以形成具有一个或多于一个内腔的两件式片剂。容器本体可包括第一结合粉末材料并且使用第一结合粉末材料形成，并且盖体可包括第二结合粉末材料并且使用第二结合粉末材料形成。第一结合粉末材料可包括第一粉末材料和第一黏结材料的互连基体，并且第二结合粉末材料可包括第二粉末材料和第二黏结材料。第一粉末材料和第二粉末材料以及第一黏结材料和第二黏结材料可分别选自上述粉末材料和黏结材料中的任一种。在一些实施方案中，第一结合粉末材料和第二结合粉末材料可以包含相同的组合物。
根据本发明，容器本体可具有一个或多于一个腔体，包括基底和从基底延伸并且具有内表面、上表面和外表面的周向壁。容器本体内的一个或多于一个腔体由基底和周向壁的内表面界定。
根据本发明，盖体可具有下表面，所述下表面配置成定位在周向壁的上表面上方，覆盖一个或多于一个腔体以形成内腔。在可与上文和本文所述的任何一个或多于一个实施方案组合使用的一些实施方案中，盖体的下表面可包括周缘部和内部，内部包括突出部。突出部可在周缘部的下方延伸并且具有与周缘部内表面的一部分摩擦接合的环形外表面。盖体可具有从下表面的周缘部延伸的周向壁，周向壁具有底表面和内表面，其中盖体周向壁的内表面与容器本体周向壁的外表面的至少一部分摩擦接合。在一个进一步的实施方案中，盖体的周向壁可沿着容器本体的周向壁的整个长度延伸并且与容器本体的周向壁摩擦接合，从而使剂型具有由容器本体的基底和盖体周向壁的底表面限定的平面底表面。
在可与上文和本文所述的任何一个或多于一个实施方案组合使用的一些实施方案中，用于将盖体固定到容器本体的方式可包括设置在盖体下表面的至少一部分与容器本体周向壁的上表面之间的黏结材料。黏结材料可设置在盖体突出部的环形外表面的至少一部分与容器本体的周向壁的内表面之间。黏结材料可设置在容器本体的周向壁的外表面和与容器本体重叠的盖体周向壁的内表面之间。在可与上文和本文所述的任何一个或多于一个实施方案组合使用的一些实施方案中，黏结材料可设置在上述任何表面的一个或多于一个局部或选定部分之间。在一个非限制性实例中，黏结材料可以以足以将盖体和容器本体固定在一起的量间歇地和非连续地施用在一个或多于一个表面上。在另一个非限制性实例中，可沿盖体的下表面和/或容器本体周向壁的上表面的圆周连续施用黏结材料，以便在组合剂型中的盖体和容器本体之间形成密封。
黏结材料可选自水溶性稀释剂、水溶性黏结剂、水溶性成膜剂和水溶性胶凝剂，包括它们的组合。黏结材料的非限制性实例包括甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇、聚维酮、共聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、明胶、酪蛋白、琼脂、瓜尔胶、结冷胶、黄原胶、刺槐豆胶、藻酸盐、角叉菜胶、羟丙基淀粉、预胶化淀粉、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚葡萄糖或聚乙烯醇，或其衍生物，以及它们的组合。在可与上文和本文所述的任何一个或多于一个实施方案组合使用的一些实施方案中，黏结剂是湿活化的，并且以溶液、分散体或凝胶的形式施用。在可与上文和本文所述的任何一个或多于一个实施方案组合使用的一些实施方案中，黏结剂是湿活化的，并且通过喷射打印头以溶液、分散体或凝胶的形式施用。
在可与上文和本文所述的任何一个或多于一个实施方案组合使用的一些实施方案中，黏结材料可以是热活化黏结材料，其中黏结材料设置在盖体的下表面和周向壁的上表面之一或两者上，但盖体和容器本体不彼此黏结直到两个本体通过一定波长的光、特别是红外光加热和/或活化。在可与上文和本文所述的任何一个或多于一个实施方案组合使用的一些实施方案中，黏结材料可作为熔体(或热软化材料)施用到盖体的下表面和容器本体的周向壁的上表面之一或两者，或者以其他方式施加到由盖体和容器本体的相交处限定的接缝。
热活化黏结材料可选自水溶性稀释剂、水溶性黏结剂、水溶性成膜剂和水溶性胶凝剂，包括它们的组合，其在熔融应用或热软化应用过程中表现出足够的化学稳定性。热活化黏结材料的非限制性实例包括甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇、聚维酮、共聚维酮、羟丙基纤维素、泊洛沙姆、聚乙二醇或聚乙烯醇，或其衍生物，以及它们的组合。
在可与上文和本文所述的任何一个或多于一个实施方案组合使用的一些实施方案中，通过施用激光以沿着由盖体和容器本体的相交处限定的接缝选择性地熔化、软化、烧结和/或熔合材料，将盖体固定到容器本体上。
在可与上文和本文所述的任何一个或多于一个实施方案组合使用的一些实施方案中，用于将盖体固定到容器本体上的装置可包括在周向壁的上表面上的第一机械固定装置和在盖体上的第二机械固定装置，它们彼此配合以将盖体机械地固定到容器本体上。第二机械固定装置可设置在盖体的下表面上。第一机械固定装置和第二机械固定装置可配置为增加盖体和容器本体之间的接触表面的表面积，提供增强的摩擦接合和/或在其上施用黏结材料的另外表面。第一机械固定装置可包含形成在周向壁的上表面的周缘部中的一个或多于一个谷部，第二机械固定装置可包含形成在盖体的下表面的周缘部上的一个或多于一个峰部，盖体的一个或多于一个峰部与容器本体的一个或多于一个谷部对齐并且固定至容器本体的一个或多于一个谷部。或者，第一机械固定装置可包括形成在周向壁的上表面的周缘部上的一个或多于一个峰部，第二机械固定装置可包含形成在盖体的下表面的周缘部中的一个或多于一个谷部，并且容器本体的一个或多于一个峰部与盖体的一个或多于一个谷部对齐并且固定至盖体的一个或多于一个谷部。在可与上文和本文所述的任何一个或多于一个实施方案组合使用的一些实施方案中，在第一机械固定装置和第二机械固定装置的一部分之间，以及在容器本体和盖体之间的其他接触表面之间还可设置黏结材料。
本发明还提供形成快速口腔分散容器的方法，所述容器可用于形成上述单一剂型和两件式剂型的任一种。形成具有用于容纳药物或其他有效载荷物的腔体的快速口腔分散容器的方法可包括以下步骤：形成快速口腔分散的容器基底；形成快速口腔分散的周向壁；将未结合的粉末材料从填充的容器中除去，由此形成具有腔体的快速口腔分散容器。用于形成容器基底的方法可包括以下步骤：a)将粉末材料分配到基底粉末层中；b)将黏结液体分配到基底粉末层上，以形成结合的基底-基质层；c)任选地重复步骤a)和b)一次或多于一次。
在可与上文和本文所述的任何一个或多于一个实施方案组合使用的一些实施方案中，用于形成周向壁的方法可包括以下步骤：d)将粉末材料分散到容器基底顶部的中间粉末层中；e)将黏合液体分配到中间粉末层的周缘部上，而不将黏合液体分配到中间粉末层的内部上，以形成由结合到容器基底的黏合壁-基质层组成的填充容器，和由未结合的粉末材料组成的内部；f)任选地重复步骤d)和e)一次或多于一次。
在可与上文和本文所述的任何一个或多于一个实施方案组合使用的一些实施方案中，除去未结合的粉末材料的步骤包括以下子步骤：提供真空系统，其包括空气入口和用于将环境空气吸入空气入口的空气抽吸装置；将空气入口定位在填充容器的上方；将环境空气吸入定位的空气入口，以使填充容器内未结合的粉末材料流化；并且将未结合的粉末与环境空气吸入空气入口中。除去未结合的粉末材料的步骤包括将填充容器倒转并且从填充容器中倒出未结合的粉末材料的子步骤。用于形成容器本体的方法还可包括以下步骤：使用粉末回收系统回收除去的未结合粉末材料，并且将未结合的粉末材料返回至粉末储槽。快速口腔分散容器可形成为任何开放式三维形状，该形状的顶部表面中形成腔体。快速口腔分散容器的形状是开放式圆柱体或开放式截头圆锥体。
在可与上文和本文所述的任何一个或多于一个实施方案组合使用的一些实施方案中，快速口腔分散的单一剂型可由上述任何快速口腔分散容器形成。形成单一快速口腔分散剂型的方法可包括以下步骤：i)形成上述任何快速口腔分散容器；ii)将一种或多于一种有效载荷材料分散到腔体中；iii)在腔体和腔体内的一种或多于一种颗粒材料上以及在容器周向壁的上表面上形成粉末材料的上层；iv)将黏结液体分配到粉末材料上层的一部分上，以在腔体顶部形成结合粉末上层，从而形成或封闭内腔；v)任选地进行步骤iii)和iv)一次或多于一次，由此形成包含腔体内的有效载荷材料的快速口腔分散剂型。在各种实施方案中，单一剂型中包含的有效载荷材料包含一种或多于一种药物，以及在各种实施方案中的固体或颗粒药物。在各种实施方案中，单一剂型中包含的有效载荷材料包含一种或多于一种安慰剂材料，例如作为非限制性实例的未结合粉末材料。在各种实施方案中，单一剂型中包含的有效载荷材料包含一种或多于一种固体赋形剂。
根据本发明，一种或多于一种固体或颗粒有效载荷材料包含或基本组成为或组成为药物。在可与上文和本文所述的任何一个或多于一个实施方案组合使用的一些实施方案中，一种或多于一种颗粒有效载荷材料包含药物和一种或多于一种上述任何赋形剂。一种或多于一种赋形剂可包含具有与结合粉末基质中的粉末材料相同组成的粉末材料。在另一个实施方案中，一种或多于一种赋形剂可由具有与结合粉末基质中的粉末材料相同组成的粉末材料组成。在另一个实施方案中，包含药物的有效载荷物可通过喷雾干燥、包衣、制粒、化学络合、共结晶或其组合制成的工程颗粒的形式提供。在可与上文和本文所述的任何一个或多于一个实施方案组合使用的一些实施方案中，可将一种或多于一种颗粒有效载荷材料分配到腔体中，直到腔体完全充满。在另一个实施方案中，分配到腔体中的一种或多于一种颗粒有效载荷材料可部分地填充腔体。在用一种或多于一种颗粒有效载荷材料部分填充腔体时，可将一种或多于一种填充材料分配到腔体中和有效载荷材料的顶部，直到腔体填充或完全填充。在一个实施方案中，一种或多与一款种填充材料可在药物或其他有效载荷材料与封闭腔体的粉末材料上层之间提供物理和/或化学阻挡。一种或多于一种填充材料可选自：碳酸钙、乳酸钙、磷酸钙、硅酸钙、硫酸钙、纤维素、葡萄糖、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、乳糖、碳酸镁、氧化镁、麦芽糊精、麦芽糖、甘露糖醇、微晶纤维素、聚乙二醇、碳酸氢钠、碳酸钠、氯化钠、山梨糖醇、淀粉、蔗糖、滑石海藻糖和木糖醇，包括它们的组合。在另一个实施方案中，填充材料可以是超级崩解剂，其可用于增强剂型的口腔分散性。超级崩解剂可选自羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠和交聚维酮，包括它们的组合。在一个非限制性实例中，部分填充有组成为或基本组成为药物的颗粒组合物的腔体可通过分配一定量的未结合的粉末材料来填充，在填充的腔体和容器周向壁的上表面上形成粉末材料的上层之前，所述未结合的粉末材料具有与结合粉末基质中的粉末材料相同的组成。
根据本发明，包括容器本体和盖体的快速口腔分散两件式剂型可使用包括以下步骤的方法由上述任何快速口腔分散容器形成：(a)提供由第一结合粉末材料制成的多孔、耐用容器本体，容器本体具有基底、从基底延伸并且具有内表面、上表面和外表面的周向壁，容器本体具有由基底和围向壁的内表面界定的一个或多于一个腔体；(b)提供包含第二结合粉末材料的多孔、耐用盖体；(c)将固体药物或其他有效载荷材料分配到腔体中；(d)将盖体放置在周向壁的上表面上，以形成容纳固体药物或其他有效载荷材料的内腔；和(e)将盖体固定到容器本体上，由此形成快速口腔分散剂型。在各种实施方案中，两件式剂型中包含的颗粒材料包含一种或多于一种药物。在各种实施方案中，两件式剂型中包含的颗粒材料包含一种或多于一种安慰剂材料，例如作为非限制性实例的未结合的粉末材料。在各种实施方案中，两件式剂型中包含的颗粒材料包含一种或多于一种固体赋形剂。
根据本发明，形成盖体的方法可利用与上述形成容器基底类似的步骤，即：将粉末材料分散成粉末层中；将黏结液体分配到粉末层上，以形成结合基质层；并且任选地重复上述步骤一次或多于一次以形成盖体。盖体的下表面可包含周缘部分和内部，内部包括突出部，其中突出部在周缘部下方延伸并且具有环形外表面，并且当盖体放置在周向壁的上表面上时，突出部延伸到内腔的一部分中，并且突出部的环形外表面与周向壁的内表面的一部分摩擦接合。盖体可具有从下表面的周缘部延伸的周向壁，周向壁具有底表面和内表面，其中当盖体固定到容器本体时，盖体周向壁的内表面与容器本体周向壁的外表面的至少一部分摩擦接合。如上所述，盖体周向壁的内表面可与容器本体周向壁的整个外表面摩擦接合，以便形成快速口腔分散剂型的平面底表面。
根据本发明，容器本体和盖体中的至少一个还包含黏结材料，黏结材料施用到选自如下的表面的至少一部分：周向壁的上表面；周向壁的内表面；盖体下表面的周缘部；突出部的环形外表面；容器本体周向壁的外表面；以及周向壁的内表面，包括它们的组合。固定盖体的步骤包括将盖体黏结到容器本体上。黏结剂化合物可以是上述黏结剂化合物中的任一种，包括它们的组合。
在另一个实施方案中，将盖体固定到容器本体上的步骤包括以下子步骤：在容器本体周向壁的上表面上形成第一机械固定装置；并且在盖体上形成第二机械固定装置，其中第一机械固定装置配置为与第二机械固定装置配合和摩擦接合以将盖体机械地固定到容器本体上。第一机械固定装置和第二机械固定装置可包括可配合在一起以将盖体机械地固定到容器本体上的任一组互补结构。第一机械固定装置和第二机械固定装置可包括在盖体的下侧和周向壁的上表面上的峰部和谷部的任何组合，如上所述。第一机械固定装置包含形成在容器本体周向壁的上表面中的一个或多于一个谷部，第二机械固定装置包含形成在盖体下表面的围缘部中的一个或多于一个峰部，一个或多于一个谷部和一个或多于一个峰部中至少之一还包含施用到其上的黏结材料；将盖体固定在容器本体上的步骤包括以下子步骤：将盖体的一个或多于一个峰部与容器本体的一个或多于一个谷部配合，并且将盖体黏结在容器本体上。
热成型剂型
在各种实施方案中，在多孔制品的各种实施方案中的基质，以及在其他各种实施方案的基质中，单一剂型或两件式剂型的容器本体和/或盖体，可使用热方式而不使用或最少使用打印液体或其他溶剂基本上形成。热方式可包括选择性或有针对性地施加热能(在非限制性实例中，定向激光，使用在工艺中使用的技术，例如选择性激光烧结或选择性激光熔化)，或本体技术，例如在模具中加热。在各种实施方案中，基质可通过沉积和/或形成可热熔粉末材料层，并且将可热熔粉末材料活化成结合基质而形成。在一些实施方案中，结合基质还可描述为颗粒附聚物。利用可热熔粉末材料形成结合基质的方法和装置可涉及将可热熔粉末材料铺展成一层，包括在前一层或多层之上，并且基质可直接在剂型包装内形成基质，例如泡罩包装，或在固定体积或可变体积的模腔内。
在本说明书教导和描述沉积和/或形成粉末材料层，并且随后使用黏结液体选择性地润湿和黏结粉末材料的情况下，替代地，这种方法和技术以及用于沉积和/或形成粉末材料层的任何装置和系统，可用于形成或沉积可热熔粉末材料层，并且选择性地活化可热熔粉末材料以将可热熔粉末材料层的选定部分或多个部分或全部形成为结合基质或颗粒附聚物的一个或多于一个部分或全部。
在一个非限制性实例中，用于热成型具有用于容纳药物或其他有效载荷材料的腔体的快速口腔分散容器的方法可包括以下步骤：热成型快速口腔分散容器基底；热成型快速口腔分散周向壁；从成型容器中除去未结合的粉末材料，由此形成具有腔体的快速口腔分散容器。热成型容器基底的方法可包括以下步骤：a)将可热熔粉末材料分配到基底粉末层中，可热熔粉末材料包括热黏结剂；b)将定向热能施加到基底粉末层上以热活化热黏结剂，形成结合基底-基质层；c)任选地在结合基底-基质层的顶部上重复步骤a)和b)一次或多于一次。在可与上文和本文所述的任何一个或多于一个实施方案组合使用的一些实施方案中，用于热成型周向壁的方法可包括以下步骤：d)将可热熔粉末材料分散到容器基底顶部的中间粉末层中；e)向中间粉末层的周缘部上施加定向热能以活化周缘部中的热黏结剂，而不向中间粉末层的内部上施加热能；f)任选地在结合壁-基质层的顶部上重复步骤d)和e)一次或多于一次，以形成由结合到容器基底的结合壁-基质层组成的粉末填充容器，和含有未结合的粉末材料的内部。
在各种实施方案中，可热熔粉末材料包含颗粒或纤维形式的热黏结剂。一旦将可热熔粉末材料设置在通常具有均匀厚度的层内，就可在整个表面区域或在表面区域的预选部分上加热该层，以便软化或熔化热黏结剂颗粒。可热熔粉末材料的加热部可在表面区域的预选部分之内和下方形成结合基质，同时在未加热的层的一部分或多部分中留下未结合的任何剩余未活化的可热熔粉末材料。
在各种实施方案中，可热熔粉末材料层内包含的颗粒可通过暴露于激光辐射而选择性地结合。暴露于层的预定和选定区域部分的激光辐射可熔化或液化(完全或部分)可热熔粉末材料内的热黏结剂，将这种选定部分中的可热熔粉末黏结在一起成为颗粒附聚物的结合粉末部分。未暴露于激光辐射的可热熔粉末的其他区域部分可保持未结合。然后，使暴露的结合部分冷却，直到熔化或软化的热黏结剂硬化和/或固化，留下在一些区域部分包含未结合的热熔性粉末的材料的加工层，以及在其余区域部分通过热黏结剂结合的颗粒附聚物。或者，可热熔粉末材料层的整个表面积可形成为颗粒附聚物。将更多量的可热熔粉末材料散布在加工层顶部并且将可热熔粉末材料暴露于激光辐射的步骤逐层重复，直到容器本体、盖体和/或剂型的形成是完整的，完整的制品由颗粒附聚物的结合基质组成。特别地，完整的容器可由一个或多于一个内腔组成，其中每个内腔包含未结合的可热熔粉末材料。
在各种实施方案中，可热熔粉末材料包括混合物，所述混合物包含一种或多于一种热黏结剂、至少一种糖或糖醇，以及任选的一种或多于一种赋形剂、药物和/或有效载荷材料。
在各种实施方案中，热黏结剂具有玻璃化转变温度，在所述温度下热黏结剂和至少其外表面软化并且可与可热熔粉末材料的相邻颗粒材料内聚地接触。在各种实施方案中，热黏结剂可包含两种或多于两种热黏结剂，其中每种热黏结剂可具有其自身独立的玻璃化转变温度、重量和算术平均粒径分布或平均粒径分布。可热熔粉末材料内任何热黏结剂材料的黏结能力可根据其重量含量、粒径分布、玻璃化转变温度和其活化的加热温度而增加或减少。热黏结剂的玻璃化转变温度通常将低于可热熔粉末材料的一种或多于一种其他颗粒组分的玻璃化转变温度，所述一种或多于一种其他颗粒组分例如糖或糖醇和一种或多于一种赋形剂、药物和/或有效载荷材料。优选地，热黏结剂的玻璃化转变温度比可热熔粉末材料内的其他颗粒组分的玻璃化转变温度低至少2℃，并且更优选地低至少5℃。这允许可热熔粉末材料的其他颗粒组分在热黏结剂材料软化和/或熔化的同时保持固体，接触和/或扩散成与剩余的散装粉末接触。
在各种实施方案中，可热熔粉末材料的一部分或整个层可均匀加热至低于但通常接近于可热熔粉末材料内包含的任何热黏结剂的玻璃化转变温度的分段温度。在分段温度下，热黏结剂材料和其他颗粒组分保持固体和自由流动。通过将可热熔粉末材料层或其一部分的温度升高到分段温度，当热源指向热熔粉末材料层的预选定表面区域时，由热源施加的热量的强度和持续时间可最小化。结果，可热熔粉末层的温度可仅在表面区域的预选定部分处更有效地升高以接近热黏结剂的玻璃化转变温度处或附近的活化温度，而不选择的部分保持在分级温度处或接近于分级温度。在达到活化温度时，活化的热黏结剂可开始软化、熔化并且与可热熔粉末材料中保持固体的相邻颗粒组分内聚地黏结，以形成结合基质。
在另一个实施方案中，热装置可包括热源，其将热能引导至待结合区域，同时屏蔽热能在可热熔粉末层的待保持未结合和未附聚的区域处或至其上的传递。这种引导热能的非限制性实例可包括辐射源、对流加热、射频加热、声波加热或微波加热，而屏蔽装置可包括施加在其上以覆盖可热熔粉末层待保持未结合的部分的表面的区域模板。模板可由一种或多于一种材料组成，这些材料可以反射或吸收热能，以便防止或极大地限制其渗透到下面的粉末材料中。
在各种实施方案中，可将合适的热源引导到以高分辨率加热可热熔粉末材料层的选定部分或特定平面表面，以便避免加热粉末层待保持未附聚的非预期部分。合适热源的非限制性实例可以是辐射加热器、传导加热、对流加热、射频加热、声波加热、微波加热或激光加热。在各种实施方案中，热源包括用于将热能选择性地引导以仅在粉末层的待热黏结的平面部分之上和之中增加可热熔粉末材料的温度，同时限制或防止粉末层的待保持未黏结和未附聚的剩余平面部分之上和之中的热能的装置。
在一个实施方案中，所述装置可包括目标热源，所述目标热源仅在待黏结的可热熔粉末层的区域处以热能为目标。这种靶向热能的非限制性实例是激光热源。
附图说明
图1显示本发明的圆柱形快速口腔分散剂型的透视图，具有说明包含在剂型内腔内的药物的剖面图。
图2说明将一堆粉末材料从粉末源沉积到凹部中。
图3说明形成具有基本上均匀厚度的第一粉末材料层。
图4说明将打印液体施用到基本上均匀的第一粉末材料层上，以形成润湿的粉末层。
图5说明在第二基本上均匀的粉末材料层的周缘部施用打印液体，以形成具有润湿的周缘部和中心未润湿部分的第二增量层。
图6说明在凹部内形成的容器的一个实例，所述容器具有基底、周向壁和填充有未润湿、未结合的粉末的中心腔体。
图7显示形成容器周向壁的增量层的周缘结合部的示例性基本上均匀宽度的俯视图。
图8显示具有两个腔体的容器的透视图。
图9显示具有三个腔体的容器的透视图。
图10说明通过位于腔体内的真空装置施加真空并且从容器中排出未润湿/未结合的粉末。
图11说明真空移液管，其可降低到容器的未结合粉末中，并且在腔体内沿圆周和径向移动以排出未结合的粉末。
图12说明通风罩内抽真空系统的操作，说明在具有未润湿/未结合粉末的中心部分的容器上方产生湍流气流。
图13说明用一种或多于一种固体药物在容器的空腔的左侧L上完全填充，或者在右侧R上部分填充。
图14说明通过将一种或多于一种填充材料沉积在已在腔体内的一种或多于一种固体药物的顶部上来完全填充图13右侧所示的部分填充的腔体。
图15说明在左侧L上，在腔体填充药物的顶部上形成粉末材料的基本均匀上层，并且在右侧R上将打印液体施用到粉末的基本均匀上层上。
图16说明在左侧L上形成包围腔体填充药物的上界基质层，以形成快速口腔分散剂型，并且在右侧R上在填充剂型的凹部处施加盖膜以形成剂型产品。
图17至图21说明成形、填充和密封具有内腔的单一、部分封闭的剂型，所述内腔形成在包装的凹部内。图17显示在图6所示的凹部内形成的容器本体的剖视图，在所述容器本体上沉积一层(或多于一层)粉末材料增量层。
图18说明了例如用黏结液体形成容器本体的盖，所述盖具有未结合粉末材料的区域以形成端口开口，并且容器本体具有填充有未结合粉末材料的内腔。
图19显示图18的形成的单一、部分封闭剂型的截面图，其中未结合的粉末材料通过盖中的端口开口从腔体中排出。
图20显示用于通过盖中的端口开口用有效载荷材料部分或完全填充图18的容器本体的空腔的装置。
图21显示封闭和密封盖中的端口开口，以形成具有容纳有效载荷材料的腔体的填充密封剂型。
图22显示具有圆形上表面的细长容器本体和具有与容器本体的上表面相同尺寸的圆形下表面的细长盖体的分解图。
图23显示由图22的容器本体和盖体组装而成的球柱形两件式剂型的透视图。
图24显示具有椭圆形上表面的容器本体和具有与容器本体的上表面相同尺寸的椭圆形下表面的盖体的分解图。
图25显示由图24的容器本体和盖体组装而成的卵形两件式剂型的透视图。
图26显示具有矩形上表面的容器本体和具有与容器本体的上表面相同尺寸的矩形下表面的盖体的分解图。
图27显示由图26的容器本体和盖体组装而成的长方体两件式剂型的透视图。
图28显示具有容器本体和上盖体的圆柱形两件式剂型的分解透视图。
图29显示另一个圆柱形、两件式剂型的分解透视图，其中盖体具有从上盖体的下表面延伸的内部突出部。
图30显示剂型的一个替代实施方案的透视图，所述剂型具有从盖体的下表面延伸的多个峰部和形成在容器本体的上表面中的多个互补谷部。
图31显示通过固定图29的盖体和容器本体组装的剂型的透视图。
图32显示盖体和容器本体的一个替代实施方案的分解透视图，所述盖体具有从盖体下表面的周缘部延伸并且径向超出容器本体的外围壁的周向壁。
图33显示通过将图32的盖体放置在容器本体上而组装的剂型的透视图。
图34显示盖体和容器本体的一个替代实施方案的分解透视图，所述盖体具有从盖体下表面延伸的三个销，以接合容器本体的周向壁中对应的三个槽。
图35显示盖体和容器本体的另一个替代实施方案的分解透视图，所述盖体具有从盖体的外周表面延伸的一对相对销，以接合容器本体周向壁的上表面中对应形状的一对槽。
图36显示通过将图35的盖体放置在容器本体上而组装的剂型的透视图。
图37显示盖体和容器本体的一个替代实施方案的分解透视图，所述盖体在盖体的外围壁中具有一对梯形槽，以接合容器本体的周向壁顶部的一对梯形销。
图38显示通过将容器本体中的梯形销接合到盖体中的梯形槽中，将盖体组装至图37上的容器本体。
图39显示具有锥形螺纹段的盖体，所述锥形螺纹段接合容器本体的匹配锥形槽段，用于通过螺纹动作将盖体接合至容器本体。
图40至图46说明在开放式打印床内形成多个容器本体。图40显示开放式打印床装置，其中构建板叠加在高度可调的平台上。
图41显示第一系列步骤中的剂型加工，用于通过如下形成容器本体的多个基底：降低构建板以提供腔体，在构建板的上表面上在腔体内放置一层粉末，并且将黏结液体沉积到粉末层的选定部分上以形成由结合粉末基质组成的多个基底。
图42显示第二系列步骤中的剂型加工，用于通过如下形成容器本体的多个周向壁：降低构建板以提供腔体，在腔体内在前一层的未结合粉末以及结合粉末基底上放置一层粉末，将黏结液体沉积到粉末层的选定部分上以在多个基底上形成由结合粉末基质组成的多个周向壁。
图43显示第三系列步骤中的剂型加工，用于通过如下完成容器本体的多个周向壁：降低构建板以提供腔体，在腔体内在前一层的未结合粉末以及结合粉末周向壁上放置一层粉末，将黏结液体沉积到粉末层的选定部分上以形成由结合粉末基质组成的周向壁的多个上部。
图44显示第四系列步骤中的剂型加工，用于从容器本体的周向壁内抽空未结合的粉末，并且沉积颗粒有效载荷材料以填充抽空的容器本体。
图45显示第五系列步骤中的剂型加工，用于通过如下形成填充容器本体的多个容器顶部：降低构建板以提供腔体，在腔体内在前一层的未结合粉末以及填充容器本体上放置一层粉末，将黏结液体沉积到粉末层的选定部分上以在多个填充容器本体上形成由结合粉末基质组成的多个容器顶部，以形成多个剂型。
图46显示用于从容器本体的周向壁内排空未结合的粉末并且沉积颗粒有效载荷材料以填充排空的容器本体的替代方法。
图47显示在一系列步骤中通过如下形成底面朝上的多个容器本体的替代方法：在一层或多于一层中形成多个周向壁部的上部，然后在一层或多于一层中形成剩余的周向壁部，并且然后在周向壁部上形成由结合粉末基质组成的多个基底，以形成多个剂量容器本体。
图48显示在3DP装置组件的开放式打印床内形成多个容器的示例性布置的俯视图。
图49至图54说明成型、填充和密封具有内腔的单一、部分封闭的剂型，其在3DP装置组件的开放式打印床上形成。图49显示由多个构建粉末材料的增量层形成的容器本体的剖视图，其具有基底和周向壁，具有由填充有构建粉末材料的周向壁界定的开口腔体。在步骤D3的图43中显示在开放式打印床中加工的多个容器本体。
在本实施方案中，如图50所示，构建板306下降一个增量距离，并且一个(或多于一个)基本上均匀的构建粉末材料增量层施用到形成的容器本体和构建粉末材料上，并且构建粉末层的上表面上的区域说明打印液体将引导到的位置。
图51显示形成的单一、部分封闭剂型的截面图，所述剂型具有填充有未结合粉末材料的内腔，以及由构建粉末材料层的选定打印形成的顶盖，顶盖具有由未润湿和未结合的构建粉末形成的端口开口。
图52显示使用抽真空系统通过端口开口从腔体内除去未结合的粉末材料。
图53显示用有效载荷材料部分或完全填充部分封闭剂型的空腔的装置。
图54显示关闭和密封盖中的端口开口，以形成填充和密封的剂型。
图55显示单一、部分封闭的剂型的替代实施方案，所述剂型具有在容器本体的周向壁中形成的端口开口。
图56显示图55的单一、部分封闭的剂型，所述剂型填充有通过容器本体的周向壁的端口开口的有效载荷。
图57至图60说明成型、填充和密封具有内腔和在容器本体的周向壁中的端口开口的单一、部分封闭的剂型的替代实施方案。图57显示由多个构建粉末材料的增量层形成的容器本体的剖视图，其具有基底和周向壁，并且一个(或多于一个)基本上均匀的构建粉末材料增量层被施用到形成的容器本体和构建粉末材料上。在步骤D3的图43中显示在开放式打印床中加工的多个容器本体。
图58说明通过印刷构建粉末层在容器本体上形成的单一顶部，将未润湿的构建粉末封闭在容器主体的内腔内。
图59说明用钻孔装置和用于从腔体内排出未润湿构建粉末的装置在周向侧壁中形成开口。
图60显示在有效载荷材料通过端口开口沉积并进入剂型内腔以及端口开口密封之后的最终的制剂。
图61说明在左侧L上在剂型包装的凹部基底内形成的第一层可热熔粉末材料，并且在右侧R上将热能引导穿过第一层的整个表面以形成稳定颗粒附聚物的热熔第一层。
图62说明在左侧L上将第二层可热熔粉末材料施加到热熔第一层上，并且在右侧R上将热能针对第二层粉末的周缘部，将选定的周缘部形成为稳定颗粒附聚物，同时第二层的剩余中心部分保持未结合。
图63说明在左侧L上将第三层可热熔粉末材料施加到热熔第二层上，并且在右侧R上将热能针对第三层粉末的周缘部，将选定的周缘部形成为稳定颗粒附聚物，同时第三层的剩余中心部分保持未结合。
图64说明具有五个完整层的部分热熔制品，其中第四层和第五层基本上形成为第三层，其中在左侧L上，在热熔第五层上形成第六层可热熔粉末材料，并且在右侧R上，热能针对第六层粉末的周缘部，将选定的周缘部形成为稳定颗粒附聚物，同时第六层的剩余中心部分保持未结合。
图65说明在左侧L上图45的部分成型容器，其中真空系统将未结合的热熔粉末从中心部分抽出，留下空腔，并且在右侧R上用颗粒药物完全填充空腔。
图66说明在左侧L上顶层的可热熔粉末材料位于第六层的周缘热熔部和填充药物的中心部分的上表面上，并且在右侧R上热能引导穿过第一层的整个表面以形成热熔第一层的稳定颗粒附聚物，将药物封闭在剂型的稳定颗粒附聚物的腔体内。
图67和图68说明在3DP装置组件的开放式打印床内形成多个容器本体的过程中的选定步骤，通过在开放式打印床的上表面内放置一层可热熔粉末，并且将热能引导穿过层表面的选定部分用于增加可热熔粉末材料的温度，形成热熔层部分，以及屏蔽在可热熔粉末层的待保持未结合和未附聚的区域处或至所述区域上的热能的传递。
图69显示用于允许热能通过开口以形成均匀圆形图案的屏蔽件的第一实施方案。
图70显示用于允许热能通过开口以形成环形或环状图案的屏蔽件的第二实施方案。
具体实施方式
定义
如本文所用，关于剂型，术语“腔体”和“内腔”可互换地指隔室或空隙，所述隔室或空隙配置用于包含和隔离本发明任何剂型内的一种或多于一种固体材料、特别是一种或多于一种药物，所述隔室或空隙由容器基底和剂型周向壁的内表面界定。术语“腔体”还可指具有开口顶表面的腔体，用于将固体材料接收到腔体中，而术语“内腔”可指在其封闭以形成快速口腔分散剂型之后的腔体。
如本文所用，关于剂型，术语“单一”是指具有单个无缝结合基质的剂型，所述单一无缝结合基质具有围绕并包围内腔的两个或多于两个元件，例如基底部、周向壁和盖部，而不是具有固定在一起的分离的容器本体和盖的两件式剂型。
如本文所用，术语“3DP”是指代“正在三维打印”、“已经三维打印”或其其他这种词形变化形式的缩写。
如本文所用，术语“夯实”涉及在减小粉末物质体积的力下减小粉末物质体积内的孔隙率或孔隙体积的行为。夯实可用夯实系统来进行，由此使特别是在凹部内的一个或多于一个增量形成的粉末层的体积成形和/或减小。
如本文所用，关于包装，术语“凹部”是指形成为剂型包装的一部分的空间腔体。包装的凹部部的非限制性实例包括泡罩、杯子、荚或能够接收和容纳可流动材料例如粉末或液体的其他包装容器。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指这些化合物、材料、组合物和/或剂型，其在合理医学判断范围内适合用于与人和动物组织接触并且没有过度的毒性、刺激、过敏反应或任何其他问题或并发症，与合理的收益/风险比相称。
如本文所用，术语“衍生物”是指a)在结构上与第一化学物质相关并且理论上可从其衍生的化学物质；b)由相似的第一种化合物形成的化合物，或可想到由另一种第一种化合物产生的化合物，如果第一种化合物的一个原子被另一个原子或原子团替代的话；c)从母体化合物衍生或获得并且含有母体化合物的基本元素的化合物；或d)可在一个或多于一个步骤中由具有相似结构的第一化合物产生的化合物。
如本文所用，术语“口腔分散”是指可在口腔中以最少量唾液或水分散或崩解的剂型。术语“快速口腔分散”是指服用的剂型可在口腔中以最少量唾液或水在90秒或更短内分散或崩解。
如本文所用，关于3DP构建工艺，术语“成形”是指改变材料增量层的一个或多于一个表面的形状、或多个的一层或多层的形状的行为。形状的改变可以是整个表面或表面的仅一部分，并且通常是成形步骤中的上表面。根据需要，改变的形状可以是平的或平面的、凸起的、凹部的或任何其它形状。上表面改变的形状可与下表面的形状不同。
如本文所用，术语“三维打印构建系统”或“3DP构建系统”通常包括粉末分层系统(区域)，其中粉末材料被沉积和/或分层为增量粉末层，并且然后粉末材料选择性地形成为一种或多于一种结合粉末基质。在一个非限制性实例中，结合粉末基质由打印系统(区域)形成，其中黏结液体作为打印液体根据预定图案施用到增量粉末层上，由此形成包含结合粉末基质的部分或完全结合粉末层(增量打印层)。
本发明的实施方案
根据本发明的快速口腔分散剂型的非限制性实例示于图1中。如图1所示，剂型1为圆柱形，并且包含具有基底3的下部2、具有顶表面5的上部4和环形周向壁6。剂型具有内腔，所述内腔填充有未结合的固体药物M，并且由周向壁6的内表面沿周向界定。下部2、上部4和环形周向壁6包含单个互连和单一基质，所述基质封闭和隔离剂型1内的内腔。
在各种实施方案中，互连基质可由粉末材料的相邻颗粒组成，这些颗粒通过黏结材料连接并且黏结在一起，黏结材料可与粉末材料的颗粒和其他黏结材料黏结。
在各种实施方案中，可使用增材制造装置、系统和工艺形成图1所示的剂型。增材制造工艺以及相关装置和系统的一个非限制性实例是三维打印(3DP)构建工艺。通常，3DP系统包括形成一层构建粉末的粉末分层系统，以及根据预定图案将打印液体(通常包含黏结材料)施用到构建粉末层上的打印系统，由此黏结构建粉末并且形成打印或结合粉末层。高度可调节平台可与粉末分层系统配合使用以在另一个的顶部形成增量打印层以垂直构建本发明的剂型，由此形成包含多个增量打印层的制品。在另一个实施方案中，打印增量层的数量可在如下范围内：至少3层至至少50层，或至少10层至多50层，或至少15层至至少45层，或至少20层至至少40层，或至少5层至至少15层，或至少5层至至少10层。
重复散布粉末和沉积打印液体液滴的过程，直到完成制品所需的层数。由于打印液体从一层渗透到相邻的另一层使得一个增量层中的粉末材料可黏结至相邻的先前形成的增量层，导致这些层彼此黏结。在初始三维结构完成后，残留的黏结液体可通过干燥工艺从制品中除去或减少。干燥工艺中溶剂的蒸发导致具有三维结构的结合基质包含结合粉末材料和黏结材料的颗粒。所得剂型的物理性质，包括硬度、堆积密度、崩解时间、溶出时间、生物利用度、水分含量、口感和脆碎度，通常可通过选择性地改变如下方面来控制：增量粉末层厚度、粉末组成、打印流体组成、层上的打印流体饱和度以及剂型中包含的赋形剂的实体和量，其非限制性实例包括崩解剂、黏结剂、甜味剂、表面活性剂的实体和量。此外，API化合物或药物的实体、量和物理形式还可具有一定效果，如下文进一步详细描述。
根据本文所述的各种实施方案，根据本发明的另一种快速口腔分散剂型的实例如图16所示，并且在下文中更详细地描述。
关于剂型，特别是快速口腔分散剂型，在一个非限制性实例中，图2说明在泡罩包装凹部10内沉积第一预定量的包含颗粒的粉末材料9以形成为薄膜或层压材料的片材11的步骤。作为一个非限制性示例，泡罩包装凹部可使用常规冷成型或热成型工艺形成。凹部10具有封闭端12和形成凹部10内空间14的边界的外壁13。粉末材料9从进料容器或料斗中通过粉末计量装置(未示出)排出。通常，粉末计量装置设计和配置成从进料容器分配预定量的粉末材料9，其可包括预定体积量的粉末材料9或预定质量的粉末材料9。在所示的实施方案中，预定量的粉末材料9以粉末材料9的堆15的形式沉积在凹部10的封闭端12上。在一个实施方案中，预定量的粉末材料9可以是预定体积的粉末材料，粉末材料9大概具有基本上均匀的粉末密度，使得预定体积输送基本上固定物质重量的粉末材料9。在另一个实施方案中，预定量的粉末材料9可以是预定物质重量的粉末材料。再有，推定粉末密度基本上均匀，预定物质重量提供基本上固定体积的粉末材料9。在所示实施方案中，预定物质重量的粉末材料9提供一定体积的粉末材料9，其足以在凹部10内的空间14的底部内形成固定体积的基本上均匀的粉末层。在另一个实施方案中，可通过本领域已知的任何方式将预定量的粉末材料9机械地配给和/或计量到凹部10中，其非限制性实例描述于美国专利第9,409,699号和第9,828,119号、美国专利公开第2017/0322068号和第2018/0031410号以及美国专利申请第62/745,750号中，其公开内容通过引用整体并入。机械给药和/或计量装置的另一个非限制性实例可包括可从ChemSpeed Technologies(https://www.chemspeed.com/flex-powderdose/)获得的重量法粉末分配/粉末给药装置，其公开内容通过引用整体并入。
在将预定量的粉末材料9分散到凹部10中后，粉末材料9可通过本领域已知的任何调平方式形成为具有基本上均匀厚度的基底粉末层，如图3所示。这种调平方式的非限制性实例包括：夯实；横向、轨道和/或垂直振荡；振动；刷涂；和抽真空。特别地，美国专利第10,071,372号和美国专利公开第2017/0312179号，其公开内容通过引用整体并入本文，描述分配预定量的粉末材料9并且随后将粉末材料9形成为基本上均匀的层的系统。在一个实施方案中，调平装置可以是夯实系统，其非限制性示例描述于上述美国专利公开第62/745,750号中。如图3所示，夯实系统可使用具有与粉末材料9的堆15接触的下表面的夯实机以形成具有基本上均匀厚度t的均匀粉末层。夯实机可用于形成具有基本上均匀厚度的增量层和/或压制打印剂型的多个层，如下文进一步详述。
在另一个实施方案中，基底粉末层20或下面进一步详细讨论的任何连续的增量粉末层的基本上均匀的厚度，可具有如下范围内的预定高度：至少0.005英寸、至多0.1英寸；或至少0.01英寸、至多0.08英寸；或至少0.02英寸、至多0.06英寸；或至少0.03英寸、至多0.05英寸；或至少0.025英寸、至多约0.05英寸。在另一个实施方案中，任何粉末层的基本上均匀的厚度可在如下范围内；至少0.1mm、至多2.5mm；或至少0.5mm、至多2.0mm；或至少0.5mm、至多1.5mm；或至少1mm、至多1.5mm；或至少0.75mm、至多1.25mm。在另一个实施方案中，任何粉末层的基本上均匀的厚度可在如下范围内：至少约100微米至约500微米、或至少约100微米至约400微米、或至少约100微米至约300微米。
不受特定理论的限制，随着使用更厚的增量层，可沉积增加量的黏结液体以确保在层以及层与层之间、具体是从结合的粉末层和下面的先前形成的结合粉末层的平面或厚度内的充分黏结。相反，对于较薄的增量层，可沉积较少量的黏结液体以获得相同程度的黏结。对于每层沉积给定量的黏结液体，使用较大的层厚度可降低(恶化)剂型的可操作性，但减少(改善)分散时间。如果一个层相对于给定量的液体太厚，则可能会形成层状缺陷并且导致剂型沿层的平面界面破裂(分层)，或剂型本身根本不可能具有足够的强度来处理。
在另一个实施方案中，基底粉末层20或下文进一步详细讨论的任何连续增量粉末层可具有预定质量的沉积粉末材料，部分基于结合粉末层的所需厚度。在另一个实施方案中，分配粉末材料以形成结合粉末层的量可在如下范围内：至少1mg至至多1g；或至少10mg至至多500mg；或至少25mg至至多300mg；或至少50mg至至多250mg；或至少100mg至至多200mg；或至少125mg至至多175mg。
图4显示在图示的左侧中将黏结液体施用到基本上均匀的基底粉末层20上的步骤。在各种实施方案中，黏结液体含有(包含)黏结材料，或构建粉末含有(包含)颗粒黏结材料，或黏结液体和构建粉末两者都含有(包含)黏结材料。可以使用3DP方法和系统将黏结液体作为打印液体施用，例如如下中描述的那些：美国专利第6,471,992号、第6,945,638号、第7,300,668号、第7,875,290号、第8,088,415号和第8,888,480号，其公开内容通过引用整体并入。打印液体可以滴状或类似滴状的流体单元分配。打印头、基材或两者都可移动以促进液滴的沉积。液滴可连续分配，形成与打印头喷嘴和基材的相对运动或移动相对应的线。这些液滴之间的间距是液滴到液滴的间距，它是喷嘴的液滴分配速率以及喷嘴和基材的相对移动速率的函数。在完成一条线之后，另一条线可以与较早沉积的线相邻地沉积并且与较早沉积的线隔开作为线到线间距的距离。在各种实施方案中，液滴可从多个间隔开的打印喷嘴分配，排列成一排或多排，并且连续形成与打印头的运动相对应的一排液滴线，其中喷嘴到喷嘴的间距导致具有液滴到液滴间距的液滴线。液滴可从每个喷嘴连续分配，形成与打印头喷嘴横向于打印头喷嘴行的运动或移动相对应的液滴列线。这些液滴之间的间距是行间距，它是喷嘴的液滴分配速率和打印头横向移动速率的函数。
图4中，通过从喷射打印喷嘴组件22的打印喷嘴23分配黏结液体的液滴21来沉积第一预定量的打印液体。黏结液体可分配在基本上均匀的基底粉末层20的整个表面上。在打印液体是包含黏结材料的黏结液体的实施方案中，黏结液体的液滴21将基本上均匀的基底粉末层20的颗粒黏结成粘性粉末-液体基质，形成基本上均匀的第一层润湿粉末24，如图4所述的右侧所示。在一个典型的实施方案中，黏结液体包括一定量的溶剂，所述溶剂在所得湿润的粉末层中保持过量，并且优选除去以形成最终的黏结粉末层。在另一个实施方案中，通过加热或用红外辐射照射结合粉末层，可从该层中蒸发掉过量溶剂，例如如下中所述：美国专利第6,990,748号、第6,047,484号和第4,631,837号，其公开内容通过引用整体并入本文。
在另一个实施方案中，构建粉末材料可以是包含多种颗粒组分的散装粉末。在另一个实施方案中，多种颗粒组分中的一种或多于一种可包括一种或多于一种药学上可接受的赋形剂，其选自：崩解剂、颗粒黏结材料、表面活性剂、助流剂、甜味剂、调味剂、湿润剂、抗氧化剂、防腐剂和稀释剂，包括它们的组合。在另一个实施方案中，一种或多于一种药学上可接受的赋形剂还可溶解、悬浮或以其他方式包含在黏结液体中。每种赋形剂可根据需要独立地选自水溶性、水性流体可溶、部分水溶性、部分水性流体可溶、水不溶性或水性流体不溶性赋形剂，以提供所需的打印基质内的颗粒间结合性质。大多数药学上可接受的赋形剂，包括小分子和聚合物两者，可用于支持药物的活性或稳定性和/或促进剂型在适当水性流体(例如水或唾液)存在下的快速分散。这些赋形剂中的一些适用于本发明的三维打印工艺，其列入药用赋形剂手册中(Eds.A.Wade and P.J.Weller,Second edition,AmericanPharmaceutical Association,The Pharmaceutical Press,London,1994)。
在另一个实施方案中，散装粉末中可包含一种或多于一种崩解剂。特定崩解剂的用途和实体可在每次出现时独立选择，其取决于剂型所需的分散性质。在另一个实施方案中，散装粉末可包含按散装粉末的重量计如下重量范围内的崩解剂：至少5％至至多30％；或至少10％至至多25％；或至少15％至至多25％；或至少18％至至多24％；或至少18％至至多23.7％；或至少1％至至多30％；或至少1％至至多25％；或至少20％至至多25％。在另一个实施方案中，崩解剂可选自：微晶纤维素、交聚维酮(交联聚乙烯吡咯烷酮)、交联羧甲基纤维素或羟基乙酸淀粉钠，包括它们的组合。在另一个实施方案中，崩解剂可以是微晶纤维素，包括一种或多于一种等级的
Figure GDA0004146104140000291
微晶纤维素，可得自Sigma-Aldrich。
在一个实施方案中，一种或多于一种黏结材料可包含在散装粉末或黏结液体中。可在每次出现时独立地选择黏结材料。当黏结材料与来自打印头的黏结液体接触时，或者当它作为黏结液体存在于黏结液体本身中时，发生颗粒黏附到黏结剂材料上和/或由黏结剂材料黏合。黏结材料优选是水溶性的、水性流体可溶的、部分水溶性的或部分水性流体可溶的。黏结液体可包含按黏结液体的重量计如下重量范围内的黏结材料：至少1％至至多20％；或至少5％至至多15％；或至少8％至至多12％。在一些实施方案中，散装粉末包含至多15重量％、例如至多10重量％的黏结材料。在另一个实施方案中，散装粉末包含按散装粉末的重量计如下重量范围内的黏结材料：至少5％至至多15％；或至少8％至至多14％；或至少9％至至多11％。在另一个实施方案中，打印剂型可包含按剂型的重量计如下重量范围内的黏结剂材料：至少1％至至多20％；或至少5％至至多14％；或至少8％至至多12％。黏结材料仅存在于黏结液体中、仅存在于散装粉末中或同时存在于黏结液体和散装粉末中。
在一个实施方案中，黏结材料可选自水溶性合成聚合物、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、预胶化淀粉、改性淀粉、羟丙基甲基纤维素等。优选的黏结剂是聚乙烯吡咯烷酮例如PVP K30、改性淀粉(例如辛烯基琥珀酸淀粉钠)、甘露醇或它们的组合。可使用K值不同于30的PVP，包括但不限于PVP K25和PVP K90。喷雾干燥的乳糖、果糖、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、甘露糖醇或木糖醇也可用作黏结材料，尽管它们在许多应用中通常表现出低强度的黏结性质。
不受特定理论的限制，结合材料和崩解剂的存在、实体和浓度会影响剂型的硬度、脆碎度和分散时间。通常，剂型中存在的黏结材料的量越大，硬度越高，脆碎度越低并且分散时间越慢。另一方面，增加崩解剂的量通常提供较低的硬度、增加的脆性和较快的分散时间。因此，在另一个实施方案中，本发明的快速口腔分散剂型包含平衡量的黏结剂和崩解剂，这取决于剂型所需的硬度、脆碎度和分散时间。
在可与上文和本文所述的任何一个或多于一个实施方案组合使用的一些实施方案中，一种或多于一种甜味剂可包含在散装粉末或黏结液体中。当至少一种甜味剂存在于至少黏结液体、并且优选黏结液体和散装粉末两者中时，可实现固体药物或其他赋形剂的掩味。甜味剂的存在和实体可在每次出现时独立选择。在另一个实施方案中，黏结液体和散装粉末可以具有至少一种共同的甜味剂，例如在一个非限制性实例中，当黏结液体和散装粉末各自包含相同的甜味剂并且散装粉末包含另外的甜味剂时。在另一个实施方案中，散装粉末包含至多5重量％的甜味剂，或至多2重量％的甜味剂，或至多1.5重量％的甜味剂。在另一个实施方案中，黏结液体包含至多5重量％，或包含至少0.5重量％、至多4重量％的甜味剂；或至少1重量％、至多3重量％的黏结液体。
在一个实施方案中，甜味剂可选自甘草酸衍生物，例如，在一个非限制性实例中，
Figure GDA0004146104140000301
(甘草酸单铵)、糖精钠、蔗糖、甜菊糖、三氯蔗糖、阿斯巴甜代糖、乙酰磺胺酸钾和纽甜，包括它们的组合。在另一个实施方案中，三氯蔗糖可包含在黏结液体中。在另一个实施方案中，甜味剂包含在黏结剂中。在另一个实施方案中，甜味剂包含在黏结液体和散装粉末中。在另一个实施方案中，甜味剂可选自乙酰磺胺酸钾、阿力甜、甘草酸铵、阿斯巴甜代糖、可压缩糖、糖果糖、玉米糖浆固体、葡萄糖、无水葡萄糖、赤藓糖醇、果糖、半乳糖、甘油、甘氨酸、甘草甜素、菊粉、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、液体葡萄糖、麦芽糖醇、麦芽糖醇溶液、麦芽糖、甘露糖醇、D-甘露糖、新橙皮苷二氢查耳酮、纽甜、糖精、糖精钠、甜蜜素、山梨糖醇、三氯蔗糖、蔗糖、塔格糖、索马甜、海藻糖和木糖醇。
在一个实施方案中，一种或多于一种调味剂可包含在散装粉末或黏结液体中。调味剂的存在和实体在每次出现时都可独立选择。在另一个实施方案中，调味剂是水溶性的、水性流体可溶的、部分水溶性的或部分水性流体可溶的。按黏结液体的重量计，黏结液体可包含至少0.01重量％至至多5重量％；或至少0.1重量％至至多1重量％；或至少0.2重量％至至多0.5重量％范围内的调味剂。调味剂可提供在粉状载体上。载体可选自：淀粉、纤维素和其他赋形剂，其中可以吸收、吸附、包封或以其他方式装载调味剂，包括它们的组合。在另一个实施方案中，按散装粉末的重量计，散装粉末可包含加载有调味剂的载体为至少0.1重量％至至多10重量％；或至少1重量％至至多9重量％；或至少2重量％至至多8重量％。按剂型的重量计，剂型可包含加载有调味剂的载体为至少0.1重量％至至多10重量％；或至少1重量％至至多9重量％；或至少2重量％至至多8重量％。调味剂可仅包含在黏结液体中、仅包含在散装粉末中或包含在黏结液体和散装粉末两者中。
在另一个实施方案中，一种或多于一种调味剂可选自留兰香、胡椒薄荷、薄荷、香草醛、橙子、柠檬、柑橘、酸橙、葡萄、樱桃、草莓、巧克力和咖啡，包括它们的组合。
在另一个实施方案中，一种或多于一种表面活性剂可包含在散装粉末或黏结液体中。表面活性剂的存在和实体可在每次出现时独立选择。黏结液体或散装粉末可包含一种或多于一种表面活性剂为至少0.1重量％至至多4重量％；或至少1重量％至至多3重量％；或至少1.5重量％至至多2.5重量％。
在一个实施方案中，一种或多于一种表面活性剂可选自聚山梨醇酯(用脂肪酸酯化的PEG化山梨糖醇(山梨糖醇的衍生物))和泊洛沙姆，包括它们的组合。聚山梨醇酯可选自：聚山梨醇酯20(聚氧乙烯(20)山梨糖醇单月桂酸酯)、聚山梨醇酯40(聚氧乙烯(20)山梨糖醇单棕榈酸酯)、聚山梨醇酯60(聚氧乙烯(20)山梨糖醇单硬脂酸酯)、聚山梨醇酯80(聚氧乙烯(20)山梨糖醇单油酸酯)、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆(包含中心(聚(环氧丙烷))，两侧是(聚(环氧乙烷)的两条链，例如
Figure GDA0004146104140000321
)和低分子量聚乙二醇(例如PEG 400)，包括它们的组合。泊洛沙姆可选自泊洛沙姆124、188、237、338或407，包括它们的组合。
在另一个实施方案中，一种或多于一种防腐剂可以任选地包含在散装粉末或黏结液体中。防腐剂的存在和实体可在每次出现时独立选择。合适防腐剂的非限制性实例包括抗真菌或抗微生物防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯。在另一个实施方案中，黏结液体可包含至少0.001重量％至至多0.2重量％的一种或多于一种防腐剂。
在另一个实施方案中，一种或多于一种助流剂可任选地包含在散装粉末中。助流剂的存在和实体可在每次出现时独立选择。按散装粉末的重量计，散装粉末可包含助流剂为至少0.1重量％至至多2.0重量％；或至少0.25重量％至至多1.5重量％；或至少0.5重量％至至多1.0重量％。助流剂可包含气相二氧化硅(胶体二氧化硅)。
在另一个实施方案中，两种或多于两种赋形剂可作为共制颗粒包含在散装粉末材料中，其非限制性实例是
Figure GDA0004146104140000322
(BASF Pharma)，其包含93％(w/w)乳糖、3.5％(w/w)聚维酮和3.5％(w/w)交聚维酮。
在一个非限制性实例中，散装粉末材料可由葡萄糖组成。在另一个非限制性实例中，散装粉末材料可包含至多75％(w/w)抗坏血酸，其余为葡萄糖。
在各种实施方案中，散装粉末材料和/或黏结液体可包含药物化合物，包括例如下列任何一种或多于一种药物。散装粉末材料和/或黏结液体中包含的药物可与包含在沉积到本文所述任何快速口腔分散片剂的腔体中的有效载荷物中的任何药物相同或不同。在一个非限制性实例中，散装粉末材料可包含盐酸二甲双胍、微晶纤维素、聚维酮、二氧化硅、玉米淀粉和任选的一种或多于一种甜味剂，特别是选自三氯蔗糖和甘草酸单铵的甜味剂，包括它们的组合。
在另一个实施方案中，散装粉末和/或黏结液体可包含甘油(1,2,3-丙三醇)，其可表现出保湿剂、甜味剂、防腐剂、润滑剂、皂化剂或溶剂的特性。甘油在3DP剂型中的应用描述于美国专利第9,314,429号、第9,339,489号、第9,492,380号、第9,669,009号和第10,028,909号中，其公开内容通过引用整体并入。
在另一个实施方案中，甘油可包含在黏结液体中。在另一个实施方案中，黏结液体包含甘油、水和至少一种有机溶剂。在另一个实施方案中，按黏结液体的重量计，黏结液体可包含甘油为至少1重量％至至多10重量％；或至少2重量％至至多8重量％；或至少3重量％至至多5重量％。在另一个实施方案中，按剂型的重量计，剂型可包含甘油为至少0.05重量％至至多5重量％；或至少0.25重量％至至多2.0重量％；或至少0.5重量％至至多1.5重量％；或至少0.5重量％至至多1.0重量％。
在另一个实施方案中，按黏结液体的重量计，黏结液体可包含一种或多于一种有机溶剂为至少1重量％至至多25重量％；或至少5重量％至至多20重量％；或至少10重量％至至多15重量％。一种或多于一种有机溶剂是选自如下的醇：乙醇、甲醇、丙醇和异丙醇，包括它们的组合。
为了促进形成内腔，3D打印组件的打印头和喷嘴可配置或编程以将黏结液体的液滴施用到基本上均匀的粉末层的任何特定部分、特别是该层的周缘部。图5和图6显示沉积另外预定量的粉末的非限制性实例，所述粉末沉积为中间增量层或形成为中间增量层，其中每一层都具有其自身基本上均匀的厚度。图5中，在图示的左侧中，仅在第二基本上均匀的粉末材料层25a的周缘部25b处施用黏结液体，以形成具有润湿粉末25c的周缘部并且留下未润湿、未结合的粉末25d的中心部分的第二增量层25，如图示的右侧所示。随后，可将第三粉末层施加到第二增量层上的基本上均匀的第三粉末层中，并且仅在粉末材料的周缘部施用黏结液体液滴，以形成具有周缘结合部26c和未润湿、未结合的粉末26d的中心部的第三增量层26，如图6所示。重复该过程以形成第四、第五、第六和第七增量层(分别为27、28、29和30)导致用于剂型的容器31，其具有基底32、周向壁33和填充34有未润湿、未结合的构建粉末材料50的中心腔体，如图6所示。
本领域技术人员将理解，通过上述方法形成的容器可包含任意数量的连续中间周缘结合层以形成周向壁，并且为了清楚起见省略这样的实例。另外，在形成形成内腔边界的周缘结合层之前，剂型可包含任意数量的基底粉末层，其中整个层包含结合粉末基质，并且为了清楚起见也省略这样的实例。完成的剂型还可包括任何数量的粉末层，其包含剂型的上部或盖，其中整个层包含结合粉末基质。在一个非限制性实例中，包含剂型的基底和/或上部的剂型的“端”部可包含1至10、1至7、2至7、2至5或4到6个打印增量层。在另一个非限制性实例中，包含剂型周向壁的剂型中间部可包含2至10、2至7、2至5或4至7个打印增量层。在一个进一步的实施方案中，“端”部中的一者或两者的一部分或周向壁可具有打印到一个或多于一个增量层的表面中的标记、来源或设计。
在另一个实施方案中，限定容器周向壁的增量层的周缘结合部可具有基本上均匀的厚度。图7显示是容器31的第二增量层25的示例性俯视图，在图示的第一象限(I)中，其中周向壁33具有基本上均匀的宽度w1，围绕中心填充的腔体34。对于圆柱形容器，包括快速口腔分散容器，限定周向壁33的每个增量层可具有相同的基本上均匀的宽度w。在另一个实施方案中，可修改基本上匀的宽度以影响包括但不限于如下的因素：所需的剂型硬度和脆性、所期望或所需的内腔体积和/或所需的剂型在少量水的口腔分散性。在另一个实施方案中，周缘结合部可具有如下范围内的基本上均匀的宽度：至少0.5mm至至多10mm；或至少1.0mm至至多5.0mm；或至少1.5mm至至多3mm。在另一个实施方案中，周缘结合部的基本上均匀的宽度w相对于整个层的半径r的比率可以是至少1:10或至少1:9或至少1:8或至少1:7或至少1:6或至少1:5到至多1:4、至多1:6或至多1:8。相对于容器的半径，具有不同的基本上均匀的宽度或厚度的几个周缘结合的增量层的非限制性实例在图7所示的第二象限(II)中示为壁宽w2、在第三象限(III)中示为壁宽w3以及在第四象限(IV)中示为壁宽w4，其中周向壁的宽度或厚度w与容器的半径或有效半径r的比率为约4:1至约1:8，以及在一些实施方案中，约1:3至约1:6或约1:4至约1:5。
在各种实施方案中，并且关于形状类似于图1的剂型1的剂型所示，容器本体内的两个或多于两个腔体的两种非限制性布置在图8和图9中示出。图8描绘容器90内的腔体91a和91b的布置，其中每个腔由周向壁92和二等分的内壁93界定。图9描绘容器95内的腔体96a、96b和96c的布置，其中每个腔体分别由周向壁97和两个内壁98a和98b、98a和98c或98b和98c界定。在本发明的实施方案中，打印液体可以形成容器本体的周向壁的外周图案以及从外周图案延伸到内部区域中形成容器本体的内壁的一条或多条连续线施加到打印区域内的粉末层上，以将剂型的内部区域分成两个或多于两个有角度布置和分隔的腔体(图8和图9中显示扇形片段，径向(在同心环中)或轴向(在通过剂型深度的层中))。本领域技术人员将理解，有无数打印图案可用于在打印区域的中心部分中沉积打印液体，以便形成由内壁限定的任意数量腔体。
因此，快速口腔分散容器通常可通过包括以下步骤的方法形成：形成快速口腔分散容器基底和形成快速口腔分散周向壁。在另一个实施方案中，用于形成容器基底的方法可包括以下步骤：a)将粉末材料分散到基底粉末层中；b)将包含黏结材料的打印液体分配到基底粉末层上以形成结合基底-基质层；c)任选地重复步骤a)和b)一次或多于一次，并且用于形成周向壁的方法可包括以下步骤：d)将粉末材料分散到容器基底顶部的中间粉末层中；e)将打印液体分配到中间粉末层的周缘部上，而不将打印液体分散到中间粉末层的内部上，以形成：由结合到容器基底的结合壁-基质层组成的填充容器，和由未结合的粉末材料组成的内部；和f)任选地重复步骤d)和e)一次或多于一次。
在另一个实施方案中，未结合的粉末材料可使用粉末抽空装置和系统从填充腔体中排出。在一些实施方案中，粉末抽空系统可包括真空系统，所述真空系统配置为流化和除去粉末材料而不损坏或干扰包含容器基底和周向壁的结合基质。在第一非限制性实例中，真空系统可包括用于从单个腔体中除去未结合粉末的抽真空装置，如图10所示。抽真空装置35可处于适当位置以流化未结合的构建粉末材料50并且将其从凹部10内的快速口腔分散容器31的腔体34中移除。抽真空装置35包括具有出口、吸入端37和入口、粉末端38的吸入圆柱体36。抽真空装置35位于凹部10内并且与快速口腔分散容器31的腔体34基本上轴向对齐。如带有字母“V”的箭头所示，通过远程真空源对圆柱体36的内部施加吸力。真空源可通过本领域中可提供可控真空量的任何已知装置来调节。圆柱体36中的真空导致通过入口端38吸入空气，从而使构建粉末材料50的颗粒从腔体34中抽出并且进入抽真空装置36的入口端38中。圆柱体36和入口端38可配置为插入到部分填充的腔体34中，如图10所示，以确保完全除去未结合的构建粉末材料50。当入口端38朝向容器基底32降低时，真空的施加可小心地控制和减小以降低进入的空气流将损坏或干扰容器基底32和周向壁33的粉末和黏结剂的基质的风险。最终，整个体积的未结合的构建粉末材料50从腔体中抽出并且从圆柱体36的出口端37中抽出。在另一个实施方案中，由抽真空系统吸取的未结合粉末可沉积到粉末储槽中并且储存以备将来使用。
在粉末抽空装置和系统的一个替代实施方案中，相对于腔体的直径或宽度的较小直径的真空吸管可用于从构建的容器本体腔体内抽真空未结合的粉末材料。如图11中所示，可将小直径真空吸管的入口尖端置于未结合的粉末材料的表面上方。通过对吸管的出口端施加真空，入口尖端可降低(在垂直或y方向上)进入未结合的粉末，并且在腔体内沿圆周(c方向)和径向或横向(x、y方向)移动，以将粉末吸入入口尖端并且将未结合的粉末从腔体中排出。
在另一个实施方案中，粉末抽空装置可包括多个真空吸管，其以矩阵形式排列并且配置或适于作为一组一致地或单独地移动到和位于相应的间隔开的容器本体基质中，以抽空它们各自的未结合粉末。
在粉末抽空装置和系统的另一个实施方案中，未结合的粉末材料可流化并且从相同构建平台内的多个快速口腔分散容器、特别是相同包装例如泡罩包装内的多个容器的腔体中除去。未结合的粉末可通过在填充的腔体正上方引导湍流，即多个方向的空气或气体流来流化。在一个进一步的实施方案中，屏蔽板或掩蔽板可放置在多个容器上，所述板具有穿孔，所述穿孔暴露在填充的腔体内的未结合粉末，但也隔离容器本身，因为湍流空气或气流经过腔体。
在一个非限制性实例中并且如图12所示，抽真空系统可包括通风罩40，其布置在多个快速口腔分散容器31之上，所述多个快速口腔分散容器填充有未结合的构建粉末50并且布置在多个凹部10内。在一些实施方案中，多个凹部10可设置在一个泡罩包装或多个泡罩包装内。在通风罩40内，环境空气或气体可通过多个空气入口41吸入以在容器上方产生湍流空气流43，从而使未结合的构建粉末材料50从每个腔体34流化和排空。湍流空气和流化粉末都可通过罩40的出口部42处的远程真空源施加到本体内部的吸力从罩中排出。在另一个实施方案中，出口部可包含筛网、网或过滤器，用于收集和/或重新引导未结合的粉末材料进入粉末储槽以备将来使用，如上所述，同时允许空气或气体自由通过出口。
图12说明湍流空气流43在空腔34之一上方的作用，其在图示的四个部分中示出。第一分段A是在凹部10内并且在腔体34内具有未结合的构建粉末材料50的容器31。第二分段B说明在凹部10内的粉末填充容器31上方产生湍流空气流43。第三分段C描述未结合的构建粉末材料50进行流化、向上抽吸并且从腔体34中排出，留下在凹部10内具有空腔34的快速口腔分散容器31，如第四部分D所示。
在另一个实施方案中，粉末抽空装置和系统，代替使用抽真空系统从腔体中除去未结合的粉末材料，快速口腔分散容器可反而手动或机械倒置，并且从容器中倒出粉末材料。
在另一个实施方案中，快速口腔分散容器可经受高频振动或外部超声处理，由此使未结合的粉末从腔体中基本上排出。当容器本体竖直或倒置时，可施用振动或超声处理，并且以受控频率从腔体中清空粉末材料，而不干扰或损坏容器的结合粉末基质。用于振动和/或超声处理物体的系统在本领域中是众所周知的。
在各种实施方案中，本文描述的粉末抽空装置由自动控制器系统控制以从容器成形系统内的构建容器本体中排出未结合的粉末。
在各种实施方案中，一旦未结合的粉末材料从快速口腔分散容器中除去，空腔就可部分或全部填充有一种或多于一种固体、粉末或颗粒药物。在另一个实施方案中，一种或多于一种药物各自都可是细粉、粗粉或颗粒粉。在另一个实施方案中，一种或多于一种药物各自可以是水溶性的，或者可以是水性流体可溶的、部分水溶性的、部分水性流体可溶的、水不溶性的或水性流体不溶性的。
在另一个实施方案中，一种或多于一种药物可进行包衣、掩味、附聚和/或交联。用于掩味药物的组分描述于美国专利第9,492,380号中，其公开内容通过引用整体并入。掩味方法可包括添加包衣，其非限制性实例包括水不溶性包衣、酸溶性包衣、阳离子聚丙烯酸酯包衣、聚甲基丙烯酸酯包衣、涂布有可摄入聚合物的离子交换树脂、乙基纤维素包衣和纤维素聚合物。可使用蜡质材料掩味药物，所述蜡质材料不是离子聚合物或共聚物、丙烯酸酯聚合物或共聚物、甲基丙烯酸酯聚合物或共聚物、或肠溶聚合物。蜡质材料可选自二棕榈硬脂酸甘油酯(BIOGAPRESS VEGETAL)、二硬脂酸甘油酯(
Figure GDA0004146104140000371
)、棕榈硬脂酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯(COMPRITOL 888)、甘油单酯和甘油二酯混合物(GELEOL)、单硬脂酸甘油酯、蜂蜡、巴西棕榈蜡或鲸蜡酯蜡。蜡质材料可以是二棕榈硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。形成预附聚粉末颗粒的方法和系统描述于美国专利第9,314,429号中，其公开内容通过引用整体并入。
在另一个实施方案中，两种或多于两种药物可组合成粉末组合物并且放入单个腔体中。在另一个实施方案中，第一药物可放入第一腔体，第二药物可放入第二腔体，以此类推，使得具有多个腔体的容器可在每个腔体中容纳单个药物，所述腔体通常是隔离的并且与其他腔体不物理接触。在另一个实施方案中，一种或多于一种药物可与一种或多于一种固体药学上可接受的赋形剂组合以形成组合物。在另一个实施方案中，一种或多于一种固体药学上可接受的赋形剂可以选自上述任何赋形剂。在另一个实施方案中，一种或多于一种固体药学上可接受的赋形剂可包含用于形成结合粉末基质的未结合形式的粉末材料。在一个进一步的实施方案中，一种或多于一种固体药学上可接受的赋形剂可仅由粉末材料组成。
在另一个实施方案中，放入腔体中的固体药物可以是任何粉末、颗粒、结晶或附聚药物。在另一个实施方案中，药物可选自食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗的任何药物(参见例如，“Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations”,40th Edition,U.S.Department of Health and Human Services(2020))。药理活性和/或药物的非限制性实例包括：局部麻醉剂、抗癫痫药和抗惊厥药；抗阿尔茨海默病药物；镇痛药；抗痛风药；抗高血压药；抗心律失常药：利尿药；治疗肝病的药物；治疗胰腺疾病的药物；抗组胺药；抗过敏药；糖皮质激素；性激素药物和避孕药；降血糖药；抗骨质疏松症药物；抗生素；磺胺类药物；喹诺酮类；和其他合成抗菌药物；抗结核药物；抗病毒药物；抗肿瘤药物；免疫调节剂，美容活性剂；和抗癌药。在另一个实施方案中，药物可选自：(R)-氟利托林((R)-folitixorin)、利多卡因、11-二-氘亚油酸乙酯、16-脱氢孕烯醇酮、17-β-雌二醇、2-亚氨基生物素、3,5-二碘甲状腺丙酸、5-氟-2-脱氧胞苷、6-巯基嘌呤、依多曲肽、阿巴卡韦、鲍鱼血蓝蛋白、阿比美吡、abediterol、玻玛西林、艾贝司他、阿比特龙、阿卡替尼、阿坎酸、阿坎酸钙、阿卡波糖、阿西鲁司特、醋克利定、醋氯芬酸、盐酸关附甲素、乙酰吗喃、醋纽拉酸、醋氨酚、乙酰半胱氨酸、乙酰吉他霉素、乙酰-L-肉碱盐酸盐、乙酰水杨酸、阿昔洛韦、阿昔莫司、阿扎司特、依曲替酸、阿地溴铵、阿地溴铵、阿考比芬、阿克拉沙星(acorafloxacin)、阿考替胺、阿伐斯汀、阿克他利、阿达帕林、阿达帕林、阿德福韦酯、腺苷蛋氨酸、adoair、阿法替尼、阿非昔芬、阿氟色替、阿戈美拉汀、枸橼酸爱地那非、aladorian、甲磺酸丙左那氟沙星、醋酸阿拉瑞林、甲磺酸阿拉曲伐沙星、阿苯达唑、硫酸沙丁胺醇、albuterpenoids、阿卡他定、阿多柔比星、阿来替尼、阿伦膦酸盐、阿仑膦酸钠、阿仑膦酸钠水合物、阿仑膦酸、阿法骨化醇、阿法沙龙、阿芬太尼、阿夫唑嗪、阿利色替、阿利吉仑、阿拉泊韦、阿利维A酸、尿囊素、阿利沙坦酯、别嘌呤醇、阿莫曲坦、阿格列汀、苯甲酸阿格列汀、阿洛司琼、阿博利布、α-酮戊二酸盐、α-硫辛酸、α1抗胰蛋白酶、α-环糊精稳定萝卜硫素、阿普唑仑、前列地尔、前列地尔α-环糊精包合物、altiratinib、六甲蜜胺、altropane、硫酸铝、爱维莫潘、阿伏西地、金刚烷胺、盐酸金刚烷胺、安贝生坦、氨溴索、盐酸氨溴索、amcasertib、苯丙胺、苯丙胺磺化二乙烯苯-乙烯苯共聚物、阿米吡啶、磷酸阿米吡啶、氨磷汀、阿米卡星、阿米洛利、氨基乙酰、氨基戊酮酸、盐酸氨基戊酮酸、氨基蝶呤、胺碘酮、阿米莫德、氨磺必利、盐酸阿米法定、阿米替林、氨来呫诺、氨氯地平、氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、右旋樟脑磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、烟酸氨氯地平、乳清酸氨氯地平、乳酸铵、阿莫地喹、阿莫罗芬、氨磺洛尔、阿莫西林、阿莫西林水合物、安非他明、天冬氨酸苯丙胺、硫酸苯丙胺、两性霉素B、两性霉素B胆固醇硫酸酯、两性霉素B脂质复合物、氨苄西林钠、安吡昔康、氨力农、氨柔比星、呱氨托美汀、安塞曲匹、阿拉格列汀、阿那格雷、阿拉莫林、阿那曲唑、安克洛酶、雄激素、穿心莲内酯、阿奈可他、阿尼芬净、阿尼西坦、阿尼普酶、安罗替尼、安他唑啉、抗雄激素、抗瘤酮A-10、抗瘤酮AS2-1、盐酸安妥沙星、安卓奎诺尔、阿贝他酮、阿帕他胺、甲磺酸阿帕替尼、阿帕齐醌、阿吡莫德甲磺酸盐、阿哌沙班、阿朴吗啡、盐酸阿扑吗啡、阿普斯特、阿瑞吡坦、阿立他滨、阿拉姆霍尔、阿雷地平、阿拉沙康唑(arasertaconazole)、阿拉沙康唑硝酸盐、阿巴氯芬、普拉卡阿巴氯芬、阿贝卡星、硫酸阿贝卡星、阿地肝素钠、阿福特罗、阿加曲班、芳卤芬酯、阿莫氯醇、阿立哌唑、月桂酰阿立哌唑、三氧化二砷、亚砷酸、甲磺酸蒿酚、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿醇、马来酸青蒿烷、青蒿琥酯、Artiss、asapiprant、阿塞那平、阿西马多林、阿托屈姆、黄芪甲苷、阿舒瑞韦、阿他西呱、阿塔鲁伦、阿扎那韦、硫酸阿扎那韦、阿替洛尔、托莫西汀、阿托伐他汀、阿托伐他汀钙、阿托伐他汀锶、阿托伐醌、阿曲生坦、阿托品、金诺芬、auriclosene、培戈-阿伐普他钠、阿瓦科潘、阿伐那非、阿凡泊帕、阿维巴坦、阿维巴坦钠、AvidinOx、阿肽地尔、阿维替尼、avoral stat、axelopran、阿西替尼、阿扎胞苷、氮杂胞苷、阿扎司琼、壬二酸、氮卓斯汀、盐酸氮卓斯汀、阿齐瑞格、阿折地平、阿齐沙坦、阿齐沙坦酯钾、阿齐沙坦三甲基乙醇胺、阿齐利特、阿奇霉素、乳糖酸阿奇霉素、氨曲南、氨曲南赖氨酸、阿兹夫定、巴氯芬、巴非替尼、黄芩素、黄芩苷、BAK游离拉坦前列素、巴洛沙星、巴柳氮、巴柳氮钠、班布特罗、巴拉塞替、甲基巴多索隆、巴瑞替尼、巴尼地平、巴米沙尼、琥珀酸贝替芬丁、苯卓昔芬、贝拉布韦、二丙酸倍氯米松、二丙酸倍氯米松、贝达喹啉、贝多拉君、贝利司他、贝洛拉尼、贝洛替康、贝派地酸、百纳培南、贝那普利、苯环喹溴铵、苯达莫司汀、盐酸苯达莫司汀、贝尼地平、苄丝肼、贝马莫德、苯扎氯铵、苯氢可酮、苄硝唑、苯佐卡因、过氧化苯甲酰、盐酸苄达明、贝他斯汀、贝他斯汀钙二水合物、水杨酸贝他斯汀、贝拉康坦、贝前列素钠、贝西沙星、贝西福韦、贝西吡啶、β-榄香烯、倍他司汀、无水甜菜碱、倍他米松、丁酸丙酸倍他米松、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、倍他米隆、倍他洛尔、盐酸倍他洛尔、乌拉胆碱、贝曲西班、贝伐珠单抗、贝格列净、蓓萨罗丁、苯扎贝特、比安芬净(biafungin)、比阿培南、比卡鲁胺、bicizar、比克替拉韦、双环醇、比拉斯汀、比马前列素、比美替尼、生物素、比拉瑞塞二水合物、枸橼酸铋钾、没食子酸铋、碱式依卡倍特铋、bisnorcymserine、比索洛尔、富马酸比索洛尔、必特螺旋霉素、比萨洛姆、博莱霉素、布南色林、盐酸博安霉素、波普瑞韦、硼替佐米、波生坦、波生坦水合物、博舒替尼、勃法克坦、布瑞哌唑、布瑞西利钠、布加替尼、布里菌素、布立匹肽、溴莫尼定、布西多福韦、布林佐胺、丙氨酸布立尼布、布立西坦、溴夫定、溴珠单抗、溴基安定、溴芬酸、溴芬酸钠、溴隐亭、bronchostat、溴替唑仑、苔藓抑素-1、布新洛尔、布拉地新、布地缩松、布地品、丁咯地尔、bulaquin、布那唑嗪、布帕利昔、布比卡因、盐酸布比卡因、丁丙诺啡、盐酸丁丙诺啡、安非他酮、盐酸安非他酮、布利沙福、醋酸布舍瑞林、丁螺环酮、盐酸丁螺环酮、白消安、白舒非、布替萘芬、酒石酸布托啡诺、丁苯酞、卡巴他赛、卡麦角林、卡博特韦、苹果酸卡博替尼、卡达唑胺、卡屈沙星、咖啡因、枸橼酸咖啡因、cafnea、盐酸卡氟替布、卡泊三醇、钙三醇、醋酸钙、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、聚卡波非钙、卡尔法坦、钙锰福地吡、珂立苏、camicinal、甲磺酸卡莫司他、喜树碱、卡格列净、坎地沙坦、坎地沙坦酯、坎磷酰胺、坎格雷洛、大麻二酚、卡培他滨、卡马替尼、辣椒素、卡托普利、卡马西平、卡贝缩宫素、卡比多巴、卡比沙明、羧甲司坦、卡铂、卡比多巴、卡菲偌米布、卡格鲁酸、卡利拉嗪、卡立氨酯、卡莫司汀、甲基胡萝卜素、卡替洛尔、盐酸卡替洛尔、卡芦莫南、卡维地洛、磷酸卡维地洛、卡泊芬净、儿茶素、西博帕多、西地尼布、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢硫脒、五水头孢唑林钠、头孢卡品、头孢地尼、头孢妥仑匹酯、头孢吡肟、盐酸头孢吡肟、盐酸头孢他美酯、头孢地尔、头孢拉凡星、头孢克肟、头孢哌酮、头孢哌酮钠、头孢噻利、头孢噻肟、头孢噻肟钠、头孢替安、头孢唑兰、头孢匹罗、头孢泊肟、头孢丙烯、头孢洛林、头孢洛林酯、头孢他啶、头孢布烯、头孢托罗酯、硫酸头孢洛赞、头孢曲松、头孢曲松钠、头孢呋辛、头孢呋辛钠、塞来昔布、西戈斯韦、塞利洛尔、cellprotect、cenestin、西尼韦罗、森沙戊定(censavudine)、辛那法定(centanafadine)、头孢菌素、ceralifimod、赛度替尼、色瑞替尼、硝酸铈、西替利司他、西替利嗪、西曲酸酯、西维美林、鹅去氧胆酸、chlocibutamine、洗必泰、醋酸氯地孕酮、绿原酸、氯喹、氯氧喹、氯苯那敏、马来酸氯苯那敏、扑尔敏、氯酞酮、氯噻酮、胆钙化醇、胆酸、甘磷酸胆碱、胆碱依帕司他、胆碱非诺贝特、环索奈德、环吡酮胺、环孢素、西多福韦、西多塞平、西司他丁、西拉普利、西尼地平、西洛他唑、西咪替丁、西那卡塞、马来酸桂哌齐特、透明质酸钠、酒石酸西尼必利、西帕加明、环丙贝特、环丙沙星、盐酸环丙沙星、西帕他格、circadin、苯磺顺阿曲库胺、顺铂、西酞普兰、氢溴酸西酞普兰、胞二磷胆碱、瓜氨酸、克拉屈滨、克拉霉素、克拉维酸钾、克拉维酸、克拉生坦、氯维地平、克拉夫定、克林霉素、盐酸克林霉素、磷酸克林霉素、氯碘羟喹、氯巴占、丙酸氯倍他索、丙酸氯倍他索泡沫、氯膦酸、氯法拉滨、氯法齐明、氯米帕明、盐酸氯米帕明、氯硝西泮、可乐定、盐酸可乐定、氯吡格雷、苯磺酸氯吡格雷、硫酸氢氯吡格雷、氯吡格雷樟脑磺酸盐(clopidogrel camsylate)、氯吡格雷硫酸氢盐、氯吡格雷萘二磺酸盐、树脂酸氯吡格雷、克霉唑、氯氮平、腺苷钴胺、可比司他、考比替尼、考前列酮、可待因、可待因-磺化二乙烯苯-乙烯苯共聚物、秋水仙碱、胆骨化醇、考来维仑、考来替兰、考福辛达罗帕特、棕榈胆磷、粘菌素甲烷磺酸钠、考尼伐坦、库潘尼西、组氨酸铜、11-脱氧皮质酮-17α-丙酸酯、科西特康、克拉尼布、吖啶酮乙酸钠、克立硼罗、克里唑蒂尼、克罗非马、克罗布林、色甘酸、色甘酸钠、二盐酸库他美新、氰钴胺、乳酸赛克力嗪、盐酸环苯扎林、环磷酰胺、一水合环磷酰胺、环孢素、环丙孕酮、醋酸环丙孕酮、阿糖胞苷、阿糖胞苷烷磷酯、达比加群酯、达拉非尼、达卡他韦、达克替尼、达巴万星、达塞曲匹、达伐吡啶、达福普汀、达肝素钠、达那肝素钠、达那唑、danirixin、达诺瑞韦、丹曲林钠、达鲁舍替、达帕康唑、达格列嗪、丙二醇达格列嗪、达哌唑、达匹韦林、达泊西汀、达普司他、氨苯砜、达非那新、达雷那新、地瑞那韦、达沙布韦、达沙替尼、达索曲林、柔红霉素、地西他滨、decuprate、德法替尼、地拉罗司、去铁酮、甲磺酸去铁胺、地夫可特、deflexifol、德拉沙星、地依麦迪、地拉普利、盐酸地拉普利、地拉韦啶、德尼布林、去氧穿心莲内酯、硫酸皮肤素、地氟醚、盐酸地昔帕明、地氯雷他定、去氨加压素、醋酸去氨加压素、去氧孕烯、地奈德、去甲文拉法辛、氢溴酸右美沙芬、多替泊芬、氘化左旋多巴、氘化文拉法辛、氘代丁苯那嗪、地塞米松、醋酸地塞米松、地塞米松培酯、棕榈酸地塞米松、地塞米松磷酸钠、右苯丙胺、地塞米诺右旋糖酐、右酮洛芬氨丁三醇、右兰索拉唑、右美托咪啶、右哌甲酯、右旋普拉克索、右雷佐生、右索他洛尔、糖酸右旋苯丙胺、硫酸右旋苯异丙胺、右美沙芬、氢溴酸右美沙芬、右丙氧芬、双醋瑞因、盐酸二乙酰吗啡、环氧乳醇、地西泮、二氮嗪胆碱、双氯芬酸、双氯芬酸钾、双氯芬酸钠、双氯非那胺、双环铂、去羟肌苷、地诺孕素、二氟泼尼酯、地高辛、二高-γ-亚麻酸、双氢麦角汀、二氢麦角胺、甲磺酸二氢麦角胺、地尔硫卓、盐酸地尔硫卓、地美司钠、富马酸二甲酯、地来西坦、地诺前列酮、二苯基环丙烯酮、dipraglurant、双嘧达莫、二喹福索四钠、地红霉素、地舒芬通钠、双硫仑、地蒽酚、d-美沙酮、多卡巴胺、多西紫杉醇、dociparstat、甘二醇、多非利特、多拉司琼、多替拉韦、多潘立酮、甲苯磺酸多纳非尼、多奈哌齐、盐酸多奈哌齐、多巴胺、多拉韦林、多利培南、多佐胺、盐酸多佐胺、多司马酯、多沙氯铵、多沙唑嗪、甲磺酸多沙唑嗪、盐酸多塞平、度骨化醇、多西氟啶、多索茶碱、阿霉素、盐酸阿霉素、多西环素、盐酸多西环素、琥珀酸杜克西拉明、屈大麻酚、决奈达隆、屈螺酮、屈昔多巴、D-塔格糖、度洛西汀、盐酸度洛西汀、度他雄胺、杜韦利西布、依巴斯汀、依柏康唑、依布硒啉、依卡倍特、硝酸益康唑、依考匹泮、依达拉奉、依地西汀、马来酸盐艾多奈匹、依度沙班、依伐他酮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坦酯、奥美沙坦酯、奥达特罗、盐酸奥达特罗、奥洛他定、盐酸奥洛他定、奥普力农、奥沙拉嗪、奥替普拉、高三尖杉酯碱、奥玛环素、奥格列汀、奥马索龙、奥比他韦、奥美卡米夫梅卡比尔、ω-3羧酸奥美拉唑、奥米加匹、奥莫康唑、奥那司匹、奥那司酮、恩丹西酮、ondelopran、奥匹卡朋、奥匹哌醇、哌醋甲酯、奥生乐赛特、奥瑞莫德、奥利万星、奥利司他、鸟氨酸苯乙酸、奥诺前列素、沃塔紫杉醇、奥特罗内尔、orthovisc、奥维匹坦、奥司他韦、奥西卓司他、奥希替尼、Osiris Phleum pratense、奥培米芬、氧嗪酸钾、奥特康唑、奥沙利铂、草酰乙酸、氧雄龙、奥沙西泮、奥卡西平、奥芬达唑、氧化谷胱甘肽钠、奥拉西坦、奥昔布宁、盐酸奥昔布宁、羟考酮、盐酸羟考酮、羟甲唑啉、盐酸羟甲唑啉、羟吗啡酮、催产素、奥扎格雷、盐酸奥扎格雷、奥扎格雷钠、奥扎莫德、奥泽沙星、紫杉醇、聚谷氨酸紫杉醇、帕瑞替尼、帕博西尼、帕利哌酮、棕榈酸帕利培酮、棕榈羟乙酰胺、帕洛诺司琼、帕罗伐汀、帕米膦酸二钠、胰脂肪酶、帕尼培南、帕比司他、泮托拉唑、对乙酰氨基酚、帕瑞昔布、帕立骨化醇、帕利瑞韦、帕肝素钠、帕罗格列、巴龙霉素、帕罗西汀、盐酸帕罗西汀半水合物、甲磺酸帕罗西汀、帕替罗姆钙、埃博霉素、帕唑帕尼、帕珠沙星、甲磺酸帕珠沙星、五氟骨化醇、培菲替尼、聚乙二醇化非格司亭、培比洛芬、培马贝特、培美曲塞二钠、吡嘧司特、吡嘧司特钾、吡嘧司特钠、喷昔洛韦、长托宁、喷他脒、三胺五乙酸一钙三钠、喷替酸三钠、戊四唑、木聚硫钠、喷司他丁、己酮可可碱、帕拉米韦、吡仑帕奈、perchlozone、培瑞维A酸、全氟戊烷、perflubronemulsion、全氟溴辛烷、培高利特、马来酸哌克昔林、哌立福辛、培哚普利、培哚普利精氨酸、哌罗匹隆、派伏司他、培西达替尼、PhagoBioDerm、芬克罗酮、异硫氰酸苯乙酯、盐酸酚苄明、芬特明、盐酸芬特明、甲磺酸酚妥拉明、丁酸苯酯、苯福林、盐酸苯肾上腺素、苯妥英、叠氮膦、哌仑他韦、毕西巴尼、胡黄连活素、苦鬼臼脂素、匹多莫德、毛果芸香碱、盐酸毛果芸香碱、吡西卡尼、盐酸派吗色替、匹莫范色林、吡美莫司、匹莫苯、松属素、匹诺司他、吡格列酮、盐酸吡格列酮、酰胺哌啶酮、哌库溴铵、哌拉西林、哌拉西林钠、哌喹、磷酸哌喹、盐酸哌啶酮、胡椒碱、piperphentonamine、吡拉西坦、吡柔比星、吡非尼酮、phmenol、吡罗美拉汀、哌罗替尼、吡罗昔康、吡罗昔康-β-环糊精包合物、匹伐他汀、匹伐他汀钙、替洛利生、匹杉琼、普拉米星、普来可那立、普乐沙福、普那布林、波卡帕韦、氢吗啡酮、普达非洛、聚普瑞锌、帕马考昔、虎杖甙、聚氧化铵、pomaglumetad methionil、泊马度胺、普纳替尼、ponesimod、卟吩姆钠、泊沙康唑、posiphen、碳酸氢钾、枸橼酸钾、克拉维酸钾、波齐替尼、普雷司他、帕拉德福韦、氨基蝶呤、普拉克索、普拉西坦、普鲁司特、普鲁司特水合物、普拉睾酮、普拉格雷、普伐他汀、哌唑嗪、松龙苯芥、泼尼松龙、醋酸泼尼松龙、泼尼松龙磷酸钠、泼尼松、普瑞巴林、倍美安、普沙托韦、普托马尼、previdersin、普瑞色替、磺丙呲啶、丙胺卡因、普瑞利韦、盐酸丙卡特罗、丙氯拉嗪、马来酸丙氯拉嗪、profezyme、孕酮、孕激素、孕激素地诺孕素、氯胍、异丙嗪、promitil、普罗帕酮、丙帕锗、异丙酚、普萘洛尔、盐酸普萘洛尔、舍尼通、普索洛尔、普卢卡必利、普卢利沙星、prurisol、不溶性普鲁士蓝、伪麻黄碱、盐酸伪麻黄碱、葛根素、甲磺酸普喹替尼、吡嗪酰胺、盐酸吡多胺、盐酸吡哆醇、乙胺嘧啶、咯萘啶、马来酸吡咯替尼、夸西泮、富马酸喹硫平、奎硫平、盐酸喹高莱、盐酸喹那普利、硫酸奎尼丁、硫酸奎宁、奎奴普丁、奎西诺司他、盐酸奎扎替尼、雷贝拉唑、雷贝拉唑钠、雷贝莫德、消旋卡多曲、雷得唑来、拉多替尼、拉非酰胺、雷利替尼、雷利帕格、雷洛昔芬、雷特格韦、雷替曲塞、雷马曲班、雷美替胺、雷米普利、雷莫司琼、雷尼替丁、枸橼酸铋雷尼替丁、雷诺嗪、雷沙吉兰、盐酸拉维达韦、raxatrigine、瑞巴派特、rebastinib、瑞波西汀、甲磺酸瑞波西汀、瑞西利塞钠、recoflavone、瑞达泊芬、布洛芬、萘普生、格隆溴铵、瑞法替尼、瑞戈非尼、瑞来巴坦、瑞诺必利、瑞卢戈利、瑞美谷兰、雷米芬太尼、盐酸雷米芬太尼、瑞马唑仑、甲苯磺酸瑞马唑仑、依碳酸瑞格列净、瑞格列奈、瑞帕利辛、瑞吡司特、氨来呫诺、盐酸氯环嗪、布西拉明、胍那苄、马吲哚、纳曲酮、尼替西农、昂丹司琼、phacetoperane、瑞替加滨、罗格列酮、苯丁酸钠、树脂毒素、雷西莫特、瑞诺司他、白藜芦醇、瑞格列汀、瑞他帕林、瑞替加滨、维甲酸、retosiban、瑞伐拉赞、雷芬那辛、瑞肝素钠、大黄酸、铼-186依替膦酸盐、利巴韦林、瑞博西尼、瑞考司他、利地利唑、ridostin、利福布丁、利福平、利福霉素、利福喷丁、利福昔明、rigosertib钠、瑞拉帕地、利匹韦林、盐酸利匹韦林、利鲁唑、金刚烷乙胺、rimeporide、利美索龙、利奥西呱、盐酸瑞舒地尔水合物、利塞膦酸钠、利培酮、利托那韦、利伐沙班、利斯的明、利维潘钠、利扎曲普坦、苯甲酸利扎曲普坦、rmulation、罗西替尼、罗氟司特、罗他霉素、罗拉吡坦、罗莫肽、ronacaleret、罗奈帕司他、ronopterin、罗匹尼罗、盐酸罗匹尼罗、罗哌卡因、玫瑰红钠、罗格列酮、马来酸罗格列酮、罗格列酮钠、罗他福辛、罗苏伐他汀、罗苏伐他汀钙、罗替戈汀、洛替瑞林、罗沙司他、罗红霉素、卢比替康、磷酸瑞卡帕布、卢非酰胺、芦氟沙星、卢帕他定、芦可替尼、磷酸左奥硝唑酯二钠、沙柔比星、沙库巴曲、沙芬酰胺、沙丁胺醇、硫酸沙丁胺醇、水杨酸、沙美特罗、昔萘酸沙美特罗、salubrinal、沙尔威辛、来昔屈南钐(153Sm)、沙米啡烷、S-氨氯地平烟酸酯、沙帕他滨、沙丙蝶呤、二盐酸沙丙蝶呤、沙奎那韦、塞卡替尼、沙瑞环素、沙罗格列扎、盐酸沙格雷酯、沃利替尼、沙格列汀、东莨菪碱、蝎毒、ω-3多不饱和脂肪酸、塞克硝唑、醋酸烯诺孕酮、司来吉兰、盐酸司来吉兰、塞立加压素、赛乐西帕、塞利西利、塞利尼索、司来司他、司美替尼、塞鲁帕奈、塞帕诺隆、塞曲司特、司洛匹坦、舍他康唑、硝酸舍他康唑、齐派思酮、舍曲林、盐酸舍曲林、塞替匹仑、碳酸司维拉姆、盐酸司维拉姆、seviteronel、七氟醚、瑟夫肝素钠、马来酸西布曲明、甲磺酸西布曲明、西地那非、枸橼酸西地那非、水飞蓟宾二偏琥珀酸酯、西米色替、西洛多辛、磺胺嘧啶银、西美瑞韦、盐酸希明替康、盐酸西莫替尼、辛伐他汀、喜诺替康、西尼莫德、西罗莫司、西他沙星、西他列汀、磷酸西他列汀、西维来司他、西索菲兰、异菝葜皂甙元、S-莫达非尼、索布佐生、七叶皂苷钠、抗坏血酸钠、苯甲酸钠、碳酸氢钠、色甘酸钠、葡萄糖酸钠铁复合物、甘氨双唑钠、呱仑酸钠、透明质酸钠、伊班膦酸钠、硝酸钠、亚硝酸钠、羟丁酸钠、苯乙酸钠、苯丁酸钠、连多硫酸钠、硫酸普拉睾酮钠、丙酮酸钠、牛磺胆酸钠、硫代硫酸钠、环硅酸锆钠、索非布韦、索吡溴铵、索非那新、索拉格龙、索利那新、索利霉素、索尼得吉、索诺利塞、槐果碱、盐酸槐定碱、索拉非尼、山梨糖醇、索格列净、索替莫德、sotrastaurin、施泰可、索伐瑞韦、司帕沙星、斯帕森坦、司培替尼、螺普利、螺内酯、角鲨胺、锡泊芬、司他夫定、S-泰妥拉唑、司替宁、司替戊醇、链脲佐菌素、丙二酸锶、雷奈酸锶、琥珀酸、硫糖铝、羟基氧化蔗糖铁、舒芬太尼、舒他兰锌、舒更葡糖、舒巴坦、舒巴坦钠、硫酸舒欣啶、磺胺甲氧吡嗪、柳氮磺胺吡啶、索凡替尼、磺酰脲类、萝卜硫素、丹参酮IIA磺酸钠、舒林酸、舒洛地特、磺胺甲基异噁唑、舒噻嗪、舒马曲坦、琥珀酸舒马曲坦、舒尼替尼、日长石、suplasyn、甲磺司特、苏拉明钠、盐酸维拉帕米、利匹韦林、噁唑烷酮类抗菌剂、苏沃雷生、他卡西醇、他克林、他克莫司、他达拉非、氯苯唑酸、他非诺喹、他氟前列素、他氟肝素钠、taladegib、他拉泊芬、他拉唑帕尼、他利克索、他替瑞林、他米巴罗汀、他莫昔芬、坦舒罗新、盐酸坦舒罗新、坦度螺酮、坦螺旋霉素、他喷他多、他利那新、tarenflurbil、溴他替尼、他司利塞、他司美琼、他喹莫德、他伐硼罗、他维乐肽、他扎罗汀、他泽司他、他唑巴坦、他唑巴坦钠、替比培南匹酯、替卡法林、特考韦瑞、鸢尾苷元磺酸钠、替地沙米、磷酸泰地唑胺、特诺司他、替加氟、替加色罗、替考拉宁、特拉普韦、醋酸特拉司酮、替拉替尼、替比夫定、泰利霉素、替米沙坦、特罗司他乙酯、temanogrel、替莫普利、替莫泊芬、替莫唑胺、替西罗莫司、tenalisib、替那帕诺、特力利汀、替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺、富马酸替诺福韦酯、天冬氨酸替诺福韦、富马酸替诺福韦酯、特泊替尼、替普瑞酮、特美丙醇、特拉唑嗪、特比萘芬、盐酸特比萘芬、特麦角脲、特立氟胺、特伐替尼、特索芬辛、睾酮、十一烷酸睾酮、丁苯那嗪、丁卡因、盐酸丁卡因、四氢大麻二酚、四硫钼酸盐、四氢唑林、替扎卡托、沙利度胺、席栗替尼、茶叶碱、治疗剂、噻嗪类利尿剂、盐酸噻吩诺啡、噻替哌、凝血酶、thromboreductin、甲状腺素、噻加宾、噻萘普汀、替勃龙、替格瑞洛、噻氯匹定、替加环素、替鲁膦酸二钠、噻吗洛尔、马来酸噻吗洛尔、替硝唑、甲硝磺酰咪唑、亭扎肝素钠、噻康唑、硫普罗宁、噻托溴铵、噻托溴铵一水合物、白三烯受体阻滞药(tipelukast)、提培匹定、替比法尼、盐酸替吡嘧啶、替拉那韦、替拉扎明、tirasemtiv、替拉扎特、替罗非班、盐酸替罗非班、替伐替尼、替沃扎尼、替扎尼定、妥布霉素、托可索仑、维A生育醇酯、托法替尼、托格列净、托卡朋、托利咪酮、托哌酮、托特罗定、酒石酸托特罗定、托伐普坦、托那博沙、托吡酯、托匹司他、拓扑替康、盐酸拓扑替康、托拉塞米、toreforant、托瑞米芬、托舍多特、妥舒沙星、艾曲泊帕、tozadenant、曲贝替定、trabodenoson、曲地匹坦、曲马多、盐酸曲马多、曲美替尼、群多普利、氨甲环酸、曲尼司特、藏红花酸二钠盐、跨上皮核黄素、盐酸川丁特罗、曲伏前列素、曲唑酮、海藻糖、琥珀酸曲格列汀、苏消安、曲前列环素、二乙醇胺曲前列素、维甲酸、曲安奈德、3-氨基吡啶-2-甲醛硫代缩氨基脲(triapine)、三唑仑、三苯双脒、三氯噻嗪、曲西立滨、三氯苯达唑、三氯卡班、盐酸曲恩汀、曲法罗汀、曲氟尿苷、三氟醋铆酸、三庚酸甘油脂、曲洛司坦、苯磺酸曲美布汀3-硫代氨甲酰酯、甲苯磺酸曲美布汀、曲美孕酮、甲氧苄啶、三甲曲沙、三硝酸酯、三钾二枸橼酸铋、曲非奈肽、托品酰胺、托吡西隆、托司氯铵、曲伐沙星、曲昔匹特、妥卡替尼、妥布特罗、盐酸泰乐地平、乌苯美司、泛癸利酮、乌布吉泮、乌地那非、乌司他丁、乌利司他、乌利替尼、乌倍他索、芜地溴铵(umeclidinium)、芜地溴铵(umeclidiniumbromide)、乌帕司他、uprosertib、尿嘧啶、乌拉地尔、尿苷三乙酸酯、尿多酸肽、熊去氧胆酸、熊果酸、法硼巴坦、伐达度司他、伐昔洛韦、盐酸伐昔洛韦、缬苯那嗪、伐地昔布、缬更昔洛韦、硬脂酸伐昔洛韦、丙戊酸、戊柔比星、缬沙坦、缬沙坦三钠半五水合物、万古霉素、盐酸万古霉素、凡德他尼、伐尼瑞韦、伐诺司林、伐彭达韦、盐酸伐地那非、瓦伦尼克林、聚多卡醇(varithena)、伐利替尼、vatiquinone、vavelta、维利帕尼、维帕他韦、维司曲格、维罗非尼、维特克拉、文拉法辛、盐酸文拉法辛、vepoloxamer、维拉帕米、盐酸维拉帕米、verdinexor、酚瑞净、维利西呱、维立诺雷、维纳卡兰、盐酸维纳卡兰、维罗舒地尔、维替泊芬、verubecestat、维芦布林、维沙莫德、维司力农、维贝格龙、维卡格雷、氨己烯酸、维兰特罗、维兰特罗三苯乙酸盐、维拉立生、维拉佐酮、维格列汀、硫酸长春新碱、长春氟宁、长春瑞滨、长春西汀、长春福肽(vintafolide)、viralym-C、维莫德吉、vistusertib、维生素E烟酸酯、vizomitin、伏格列波糖、伏拉色替、volixibat乙醇钾水合物、富马酸沃诺拉赞、沃拉帕沙、伏立康唑、伏立诺他、沃替西汀、氢溴酸沃替西汀、vosaroxin、伏西瑞韦、华法林、珍米洛非班、依米他韦、优克那非、扎波沙星、扎鲁司特、扎西他滨、扎来普隆、扎托洛芬、扎米司他、扎那米韦、zemiStatin、Z-因多昔芬盐酸盐、齐泊腾坦、齐德巴坦、齐多夫定、齐留酮、醋酸锌、净司他丁斯酯、齐拉西酮、左芬普利、zogenix、唑来膦酸盐D,L-赖氨酸一水合物、唑来膦酸二钠、唑来膦酸、唑利氟达星、佐米曲普坦、唑吡坦、酒石酸唑吡坦、唑尼沙胺、佐匹克隆、佐替平、珠卡赛辛、珠氯噻醇和醋酸珠黄醇，以及包括它们的组合。
在一些实施方案中，药物可以一种或多于一种形式提供，这些形式会在剂型形成过程中表现出降低的功效或稳定性，特别是如果药物暴露于打印流体和/或与结合粉末基质中的其他组分相互作用。在一些实施方案中，API化合物本身对构建剂型的工艺条件是敏感的。在另一个实施方案中，药物可通过喷雾干燥、包衣、制粒、化学络合、共结晶或它们的组合制成的工程颗粒的形式提供。在一些实施方案中，药物可与包含在容器本体或盖体中的一种或多于一种赋形剂在化学上不相容。这种包衣的非限制性实例可包括掩味剂以及控释剂或缓释剂，其可用于延迟药物的溶出直至摄入崩解的剂型之后。在一些实施方案中，API化合物或药物作为一个整体可对湿气、液体、光和/或高温中的一种或多于一种敏感。
不受特定理论的限制，对结合粉末基质内的一种或多于一种工艺条件或组分的敏感性会对药物的物理或化学不稳定性；API化合物的溶出、释放或功效；和/或剂型的感官或其他物理性质产生负面影响。因此，开发含有这种敏感物质的剂型所需的时间通常是漫长而费力的。然而，在另一个实施方案中，包含对条件或工艺敏感的API化合物或药物的剂型的研究和开发时间可通过将它们分配到预先形成的容器本体中，并且根据形成本文所述剂型的任何方法用预先形成的盖体封闭它们来减少。使用这种预成型容器本体和盖体允许在不同于用于制造容器本体和盖体的工艺条件下填充药物(和任选的其他组分)。这种方法可用于避免液体暴露、烘箱暴露或其他对某些API或药物不利的工艺条件。在一个非限制性实例中，预成型容器本体和盖体用于允许以优选的固态形式干填充药物作为共晶，由此避免共晶的溶出和潜在后续重结晶为一个或多于一个不想要的晶体形式或易受形式变化的无定形物质。在另一个非限制性实例中，预成型的容器本体和盖体用于允许干填充并入一种或多于一种药物的泡腾材料，由此避免在加工过程中无意引发泡腾反应的液体接触。在另一个非限制性实例中，预成型的容器本体和盖体用于允许干填充包衣的API或药物，由此避免可损害包衣功能的液体暴露和/或烘箱暴露，这种包衣功能包括掩味、控制释放或修饰释放或延长释放、出于化学稳定性原因的物理隔离或本领域中公认的其他药学目的。
在另一个非限制性实例中，预成型的容器本体和盖体用于允许以无定形固体分散体(ASD)形式提供的API或药物的干燥环境温度填充，由此避免可损害ASD功能的不希望的液体暴露和/或烘箱暴露。正如相关领域所认识到的，ASD可用于提高水溶性差的化合物的生物利用度，例如生物药剂学分类系统(BCS)的II类和/或IV类化合物。通常，ASD是通过基于溶剂的方法或基于熔合的方法制造的，其目的是将药物保持在无定形状态，保持药物稳定性特征，并且创建可使用常规剂型制造技术方法容易加工的自由流动粉末。特别地，基于熔合的方法可包括热熔挤出物的热动力学加工以形成多颗粒制剂，该制剂可定制以提供诸如修饰释放(例如延长释放、控制释放和其他释放分布)、增强的生物利用度、掩味、改善溶解度和/或药物稳定性等性质。用于生产具有这种性质的多颗粒制剂的方法和设备描述于例如美国专利第9,050,254号和第10,132,565号，以及美国专利公开第2011/0014295号和第2021/0038520号中，其公开内容通过引用整体并入本文。
在另一个非限制性实例中，预成型的容器本体和盖体用于允许以熔融挤出物或最初通过熔融挤出形成的其他工程颗粒形式提供的API或药物的干燥环境温度填充，由此避免不希望的液体暴露和/或另外的热暴露，其可损害熔融挤出物或最初通过熔融挤出形成的其他工程颗粒的一种或多于一种功能。
在另一个非限制性实例中，预成型的容器本体和盖体用于允许在干燥环境温度下填充口服可用的蛋白质、肽、单克隆抗体、疫苗或其他生物制剂，由此避免不希望的液体暴露和/或烘箱暴露，其可损害蛋白质、肽、单克隆抗体、疫苗或其他生物制剂的物理或化学稳定性或生物活性。
在另一个实施方案中，药物可以是由FDA或类似管理机构批准的化合物，用于作为临床试验的一部分施用于对象。在另一个实施方案中，固体药物可以是安慰剂物质，其旨在模拟含有药物但不具有药理作用的快速口腔分散剂型的味道、质地和整体体验。
在另一个实施方案中，在沉积一种或多于一种固体药物之前，可溶解的阻隔材料可沉积到腔体中，以抑制或防止一种或多于一种药物迁移到构成剂型的结合粉末材料中。与粉末和黏结材料一样，与构成片剂的多孔结合粉末基质材料相比，可溶解的阻隔材料也可类似速率或更快速率摄入和分散在水溶液中。可溶解的阻隔材料的非限制性实例可选自：甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇、聚维酮、共聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、明胶、酪蛋白、琼脂、瓜尔胶、结冷胶、黄原胶、刺槐豆胶、藻酸盐、角叉菜胶、羟丙基淀粉、预胶化淀粉、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚葡萄糖或聚乙烯醇，包括它们的衍生物和/或组合。
在另一个实施方案中，预定质量的一种或多于一种固体颗粒有效载荷材料，例如颗粒药物，可沉积到腔体中并且包含在腔体中。可通过本领域已知的任何方式将预定量的按质量或体积计的颗粒有效载荷材料机械配给和/或计量到凹部中，其非限制性实例描述于美国专利第9,409,699号和第9,828,119号，以及美国专利公开第2017/0322068号和第2018/0031410号中，其公开内容通过引用整体并入。在另一个实施方案中，包含在剂型中的一种或多于一种药物(无论是沉积在腔体内还是散布在剂型的互连基质中)的质量可以是以下中的任一个：至少1微克或至少1毫克或至少5毫克或至少10毫克或至少25毫克或至少50毫克或至少75毫克或至少100毫克或至少200毫克或至少250毫克或至少300毫克或至少400毫克或至少500毫克或至少600毫克或至少700毫克或至少800毫克或至少900毫克或至少1克或至少2克或至少3克或至少4克或至少5克或至少10克到至多10克或至多5克或至多1克或至多500毫克或至多250毫克或至多100毫克、至多10毫克。在另一个实施方案中，沉积到腔体中或散布在剂型的互连基质中的一种或多于一种固体药物的质量可在上面列举的任何值之间并且包括这些值的范围内，其包括但不限于：至少1微克至至多10克；或至少1毫克至至多1克；或至少1毫克至至多10毫克；或至少10毫克至至多100毫克；或至少100毫克至至多200毫克；或至少100毫克至至多500毫克。
在可与上文和本文所述的任何一个或多于一个实施方案组合使用的另一个实施方案中，分配到快速口腔分散容器的腔体中的包含一种或多于一种药物的颗粒有效载荷材料的体积足以填充该腔体。如图13左侧的图示所示，颗粒有效载荷材料60具有顶表面61，其与周向壁33的上表面62平齐以完全填充腔体34。在可与上文和本文所述的任何一个或多于一个实施方案组合使用的另一个实施方案中，如图13图示的右侧所示，颗粒有效载荷材料60的体积可足以部分填充腔体34的体积，使得颗粒有效载荷材料60的顶表面61低于周向壁33的上表面62的水平。随后可通过将一种或多于一种填充材料63分配到颗粒有效载荷材料60的顶部来填充部分填充有颗粒有效载荷材料60的腔体，直到填充材料63的顶表面64与周向壁33的上表面62基本上平齐，如图14所示。在另一个实施方案中，一种或多于一种填充材料可以是用于形成结合粉末基质的未结合形式的粉末材料。在另一个实施方案中，在封闭完成剂型内部的腔体之前，可添加一种或多于一种填充材料以在剂型的药物与外部的外部环境之间提供物理和/或化学阻挡。根据本发明，一种或多于一种填充材料可选自碳酸钙、乳酸钙、磷酸钙、硅酸钙、硫酸钙、纤维素、葡萄糖、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、乳糖、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、麦芽糖、甘露醇、微晶纤维素、聚乙二醇、碳酸氢钠、碳酸钠、氯化钠、山梨糖醇、淀粉、蔗糖、滑石、海藻糖和木糖醇，以及它们的组合。在一个非限制性实例中，散装粉末材料和/或填充材料可由90％(重量/重量)碳酸钙和10％(重量/重量)聚维酮组成。
在另一个实施方案中，填充材料可以是超级崩解剂。如本文所用，“超级崩解剂”是可包含在剂型中以在接触液体例如唾液或水时增强其口腔分散性的材料或组合物。不受特定理论的限制，认为超级崩解剂材料在水存在下溶胀。当位于内腔内的超级崩解剂在剂型部分崩解后暴露于液体时，超级崩解剂的溶胀可在腔体内产生内部压力并且加速剂型剩余部分的崩解。超级崩解剂的非限制性实例包括羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠和交聚维酮。包含在填充材料中的超级崩解剂可选自上面列举的任何超级崩解剂，包括它们的组合。
在另一个实施方案中，可通过覆盖容器的上表面和包含在一个或多于一个腔体内的一种或多于一种药物、赋形剂、可溶解的阻隔材料和/或填充材料，由上述任何容器构成快速口腔分散剂型。每个腔体在剂型的内部变得与其他腔体和剂型外部的环境隔离。
在一个非限制性实例中，并且在另一个实施方案中，具有基本上均匀厚度的粉末材料上层70可形成在由周向壁33的上表面62和颗粒有效载荷材料60的顶表面61形成的共面表面上，如图15图示的左侧所示。如图15图示的右侧所示，可将打印液体的液滴21按图案和体积施用到粉末材料70的上层，以形成在填充有颗粒有效载荷材料60的腔体顶部具有结合粉末上层72的剂型；在凹部10内形成单一剂型80，如图16所示。在形成单一剂型80时，形成粉末材料的上层和在腔体顶部分配打印液体的步骤可任选地另外进行一次或多于一次。
部分封闭的剂型
在本发明的一个实施方案中，提供单一的部分封闭的剂型，其具有内腔，并且具有位于容器本体内并且穿过容器本体(例如，穿过基底或周向壁)或封闭容器本体的盖部的端口开口。端口开口与形成在容器本体内的一个或多于一个腔体流体连通。端口开口通常是盖或容器本体的一部分，在该部分中在形成盖或容器本体的结合粉末基质期间，颗粒粉末材料保留未结合(例如，未用打印液体打印)。一旦盖和容器本体已形成，包含在容器本体的一个或多于一个内腔内的任何未结合的粉末材料可通过端口开口排空。
端口开口可以是任何可成形的形状，尽管优选圆形或椭圆形。端口开口的截面尺寸通常在有效尺寸或直径上足以通过流化或倾倒未结合的粉末材料经过端口开口从内腔中排出未结合的粉末材料，并且足以允许用有效载荷材料填充排空的内腔。在将有效载荷材料连同任何任选的填充材料一起放置在内腔内之后，端口开口可如本文所述进行关闭和密封。端口开口的有效尺寸或直径在尺寸或直径上可尽可能小以简化或改善端口开口的后续关闭和/或密封，一旦大部分或所有未结合的粉末材料已排空并且有效载荷材料沉积到剂型的内腔中。
图17显示在凹部10内形成的容器本体31的截面图，所述凹部10具有填充有未结合的构建粉末材料50的腔体34。在所述凹部上形成具有基本上均匀厚度的一个(或多于一个)构建粉末材料的增量上层70。如图18的左侧所示，打印液体21沉积在构建粉末材料的增量上层70的预选部分上，尽管避免打印液体沉积的是区域84，形成围绕未打印区域84的打印层或润湿层83。在图18的右侧中，润湿层83形成容器本体的盖85的结合粉末基质，具有未结合粉末材料的区域以形成端口开口86，通常位于盖85的中心附近或附近。
在大多数情况下，端口开口的有效开口尺寸或直径通常为约1毫米(mm)并且至多约5mm，可以是约2mm至4mm、约2mm至3mm、约3mm至4mm和约4mm至5mm。形成在剂型的盖子或容器本体的基底的端口开口的相对有效尺寸或直径小于容器的盖子或基底的有效尺寸或直径的50％，更通常小于25％，甚至更通常小于15％。
所得的单一、部分封闭的剂型包括容器本体31，所述容器本体具有填充有未结合的构建粉末材料50的内腔34、覆盖有结合粉末基质材料的单一盖85并且具有端口开口86。图19显示抽空系统V，用于通过盖85中的端口开口86从腔体34内抽空或除去未结合的构建粉末材料50。在图示的实施方案中，抽真空系统示为真空系统，其从腔体34内抽吸空气和流化未结合的构建粉末材料50。连接到真空系统V的管87的远侧末端可插入到盖85中的端口开口86中以帮助排出大部分或全部未结合的构建粉末材料50，以留下空的或基本上空的腔体34。管87中的入口开口应大于颗粒构建粉末材料的最大粒径。
在大部分或全部未结合的构建粉末材料50从腔体34中排出之后，有效载荷材料60可沉积到被排空的腔体中。图20显示用于通过盖中的端口开口部分或完全填充空腔34的装置，其中包含有效载荷材料60。有效载荷材料可通过任何公知的方式沉积到腔体34中，例如如图所示的吸管88或注射针，其可通过端口开口86插入腔体34中以避免有效载荷材料的流失或损失。有效载荷材料可以是本文所述的任何固体、颗粒、液体、半固体或工程颗粒和材料。在一些实施方案中，在有效载荷材料60已沉积到腔体中之后，可沉积通常对有效载荷材料呈惰性的填充材料以填充腔体34的剩余体积。在一些实施方案中，仅有一小部分未结合的构建粉末材料50可从腔体34中取出，如图20所示，按体积计的该小部分足以为少量或小体积的有效载荷材料60提供空间。
在有效载荷材料沉积到部分封闭的剂型的腔体中之后，可关闭和密封盖85中的端口开口86以防止有效载荷材料和任何剩余的未结合的构建粉末材料逸出。图21显示填充并且密封端口开口86的塞子89。塞子89的密封材料可以是固体或固化材料，并且优选水溶性和可摄入材料。优选的材料是在正常室温或储存温度下的固体或蜡状材料，并且在升高的温度下可熔化以流入并且密封端口开口86的边缘。密封材料的非限制性实例是脂肪、水溶性聚合物、聚乙二醇、糖和糖醇，包括本文所述的任何一种或多于一种热黏结材料。
分离容器和盖子
在另一个实施方案中，不是打印一个或多于一个结合粉末上层以形成作为单个连续基质的带有盖的容器本体，而是可形成容器31，然后用有效载荷材料60和任选的填充材料63填充，以及快速口腔分散盖可放置并且固定在分离形成的快速口腔分散容器31的上表面上。本文描述由分开形成的容器本体和盖体形成快速口腔分散片剂的方法。
与容器本体分开形成盖体可以是有利的，因为这使得快速口腔分散片剂能够在同一设施的不同区域内或在多个设施之间方便地构建和处理，而不必在一个地方或一个设施、或同时形成整个片剂。在一个非限制性实例中，一组容器本体和盖体可在第一设施中单独形成，随后作为套件包装并且运送至第二设施。在第二设施中，一种或多于一种有效载荷材料可分配到容器本体的内腔中，并且可将盖体固定到容器本体上，以形成快速口腔分散片剂。在一个进一步的实施方案中，在将一种或多于一种有效载荷材料分配到内腔中并且固定容器本体和盖体在一起以形成片剂之前，可将成形的容器和盖体储存选自数小时、数天、数周、数月或数年的一段时间。
在一个非限制性实例中，由容器本体和盖体组成的套件可提供给即时护理设施，例如医院、诊所、疗养院或药房。在一些实施方案中，容器本体可在容器本体、盖体和有效载荷材料到达即时护理设施时立即用有效载荷材料、特别是包括一种或多于一种药物的有效载荷材料来填充。在其他实施方案中，容器本体和/或盖体可在护理点设施中储存一段时间，直到需要或规定特定的快速口腔分散片剂。
在另一个实施方案中，盖体可形成为具有相对于容器本体的上表面和/或内腔互补的形状和尺寸。在另一个实施方案中，当盖体固定到容器本体上时，盖体可形成为完全覆盖内腔，从而防止固体药物从快速口腔分散片剂中意外或偶然释放以及片剂外部环境造成的潜在损害。在一个进一步的实施方案中，盖体可形成为也覆盖容器本体的上表面。作为一个非限制性实例，并且在另一个实施方案中，可形成盖体，使其与圆柱形容器本体的上表面具有相同的直径，以形成圆柱形快速口腔分散片剂。在另一个实施方案中，盖体可形成为延伸超出容器本体的上表面。在另一个实施方案中，盖体可形成为伸超出容器本体的上表面并且沿容器本体周向壁或其外表面而延伸。这种盖体的非限制性实例及其相对于容器本体的互补形状在下文中进一步详述。
在另一个实施方案中，盖体可形成为相对于容器本体的高度具有任何所需的高度。在另一个实施方案中，盖体可形成为具有等于或小于容器本体高度的高度。在另一个实施方案中，盖体相对于容器本体的高度比可选自：小于1:1；小于0.95:1；小于0.9:1；小于0.85:1；小于0.8:1；小于0.75:1；小于0.7:1；小于0.65:1；小于0.6:1；小于0.55:1；小于0.5:1；小于0.45:1；小于0.4:1；小于0.35:1；小于0.3:1；小于0.25:1；小于0.2:1；小于0.15:1；和小于0.1:1。在另一个实施方案中，盖体可形成为具有等于或大于容器本体高度的高度。在另一个实施方案中，盖体相对于容器本体的高度比可选自：大于1:1；大于1.05:1；大于1.1:1；大于1.15:1；大于1.2:1；大于1.25:1；大于1.3:1；大于1.35:1；大于1.4:1；大于1.45:1；大于1.5:1；大于1.55:1；大于1.6:1；大于1.65:1；大于1.7:1；大于1.75:1；大于1.8:1；大于1.85:1；大于1.9:1；大于1.95:1；和大于2:1。这种盖体的非限制性实例及其相对于容器本体的互补尺寸在下文中进一步详述。
在另一个实施方案中，盖体可具有形成为具有与容器本体周向壁的平面上表面相同的尺寸和几何形状的平面下表面。如上一般地描述对这种几何形状的选择。在图22和图23、图24和图25以及图26和图27中示出形成为具有相对于相应容器本体的平面上表面具有互补尺寸和形状的平面下表面的盖体的几个非限制性实例，包括具有圆形、椭圆形和矩形下表面的盖体，其可分别固定到具有相应圆形、椭圆形和矩形上表面的容器本体上。图22和图23显示由具有圆形下表面132A的盖体131A和具有圆形上表面134A的容器本体133A组装而成的球柱形剂型130A的分解图和透视图。图24和图25分别显示由具有椭圆形下表面132B的盖体131B和具有椭圆形上表面134B的容器本体133B组装而成的卵形剂型130B的分解图和透视图。图26和图27分别显示由具有矩形下表面132C的盖体131C和具有矩形上表面134C的容器体133C组装而成的长方体形状的剂型130C的分解图和透视图。在其他实施方案中，与图26和图27中的盖体131C类似，图22至图25中所示并具有内腔的任何盖体131A或131B可任选地构造成具有纯色的内部。
在另一个实施方案中，盖体可通过如下的一种或组合的方式固定到容器本体上，包括一种或多于一种黏结材料施加到盖体和容器本体之一或两者上，机械固定形成于盖体和容器本体之一或两者中或与之相关联，以及盖体和容器本体之间摩擦接合，包括它们的组合。通过任何方式，并且在另一个实施方案中，一旦将盖体和容器本体固定在一起，所得剂型可具有承受剪切力、扭曲力和/或冲击力的能力，这些剪切力、扭曲力和/或冲击力可导致盖体和容器本体在给药于使用者之前无意或偶然彼此分离。
在另一个实施方案中，盖体和容器体可通过黏结材料黏结地固定在一起，所述黏结材料设置在盖体和容器本体的相对表面和接触面上。通常，合适的黏结材料可具有承受上述任何力的强度，同时对正在摄取快速口腔分散剂型的使用者无毒。在另一个实施方案中，这种黏结材料可选自甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇、聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮(PVP、共聚维酮)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、明胶、酪蛋白、琼脂、瓜尔胶、结冷胶、黄原胶、刺槐豆胶、藻酸盐、角叉菜胶、羟丙基淀粉、预胶化淀粉、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚葡萄糖或聚乙烯醇，包括它们的衍生物和/或它们的组合。
在一个进一步的实施方案中，黏结材料可以是在加热或热活化到至少高于材料软化点的温度并且任选地在材料的熔点或熔点以上进行加热时变成黏结剂的材料。黏结材料可通过将加热元件(例如温控烙铁)与盖体和/或容器本体的接合处直接接触，靠近它们的相对表面和接触表面而传导加热。在另一个实施方案中，黏结材料可通过在盖体和/或容器本体的接合处靠近它们的相对表面和接触表面引导辐射热，例如红外线或激光而辐射加热。
可热活化的黏结材料的非限制性实例是甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇、聚维酮、共聚维酮、羟丙基纤维素、泊洛沙姆、聚乙二醇和聚乙烯醇。在一个非限制性实例中，可热活化的黏结材料，例如甘露醇，可单独包含在容器本体和/或盖体的互连基质内，其中可通过对盖体和容器本体之间的一个或多于一个接触点加热以将它们密封在一起来形成快速口腔分散片剂。
在一个非限制性实例中，黏结材料可以是包含在构建粉末材料中的组分颗粒化合物或组合物，并且在一些实施方案中，黏结材料还可以是包含在构建粉末材料中的黏结材料，包括本文标识为黏结材料的任何化合物。包含在构建粉末中的黏结材料的一个非限制性实例是甘露醇。容器本体和盖体的结合粉末基质可包含分布在整个基质中的黏结材料的颗粒。通过将热量(传导性、对流性或辐射性)施加到一个或多于一个接合点，在所述接合点处盖体的表面面对并且接触容器本体，设置在盖体和容器本体的任一者(或两者)的结合粉末基质的接触表面处的黏结材料的一部分可软化或熔化并且流动成与两个表面相互接触，从而将两个表面在一个或多于一个接合点处黏结在一起。在其他实施方案中，通过沿着容器本体和盖体的相对表面连续地(传导性、对流性或辐射性)施加热量，可在两个本体表面之间形成连续的黏结和密封界面。
在图28所示的第一个非限制性实例中，可通过将圆柱形容器本体101与圆柱形盖体102固定来形成剂型。容器本体101具有圆形基底103和具有内径d1和外径d2的周向壁104。周向壁104从基底103的周缘延伸，并且具有外表面105和上表面106。盖体102具有周向边缘107和圆形底表面111，其直径d3等于或大于容器101的外径d2。如图所示，盖体102的圆形底表面111和圆形容器基底103相互平行。盖体102的周缘部112接触周向壁104的上表面106，并且内部113覆盖腔体110。尽管为清楚起见显示空腔，但有利地是在盖体施加和固定至容器本体时，可部分或完全填充有一种或多于一种颗粒有效载荷材料，包括一种或多于一种药物。如上所述的单一片剂形式通常需要将上层的粉末材料施加到由容器周向壁的上表面以及腔体内的一种或多于一种颗粒有效载荷材料两者形成平面表面的顶部，以便使上层具有基本上均匀的厚度。相比之下，如下所述，盖体下表面的周缘部可单独固定到容器本体的周向壁上，而不必固定盖体下表面的内部。因此，具有一组标准化尺寸和性能的单一剂型可用于在腔内容纳任何所需剂量或体积的一种或多于一种药物，包括至多腔体本身的体积。
在另一个实施方案中，黏结剂材料可施加到容器本体、盖体或两者的任何表面上，其在组装剂型中形成接触表面。使用图28的剂型作为一个非限制性实例，可将黏结材料施加到盖体下表面111的周缘部112和容器本体周向壁104的上表面106中的任一者或两者，包括其中的选定部分。在一个实施方案中，黏结材料可施加和分布在盖体和容器本体之间的整个接触表面上，或者它可施加以使其局部于接触表面的选定的多个部分或区域。本领域技术人员可基于多种因素来确定所施加的黏结材料的实体和位置，包括但不限于剂型的所需硬度、口腔分散性和稳定性。在一个替代实施方案中，当容器本体内的一种或多于一种颗粒有效载荷材料完全填充内腔的体积并且具有与容器本体周向壁的上表面齐平的顶表面时，黏结材料也可施加到颗粒有效载荷材料的顶表面110和/或盖体下表面的内部。在将黏结材料直接施用到固体药物的实施方案中，可选择黏结材料使得相对于固体药物是惰性的并且不影响其稳定性和/或药物活性。
在另一个实施方案中，盖体和/或容器本体可构造成具有一种或多于一种结构特征，所述结构特征增加盖体和容器本体之间接触表面的表面积。在图29所示的一个实施方案中，盖体120可形成为具有从下表面111延伸的突出部121。突出部121具有高度h的环形侧壁表面122和具有直径d3’的底表面123。在另一个实施方案中，环形外表面122可具有足以固定盖体120的任何高度，同时在腔体110内为颗粒有效载荷材料提供足够空间。在将盖体120放置在周向壁104的上表面106上时，突出部121延伸到组装剂型125的腔体110中，在盖体120和容器本体101之间形成另外的接触表面。在一个实施方案中，固定突出部121的底表面123接触内腔110内的颗粒有效载荷材料，而在另一个实施方案中，固定突出部121的底表面123不接触内腔内的颗粒有效载荷材料110。
在另一个实施方案中，突出部121的直径d3’可配置为相同的，或仅略大于容器本体101的内腔110的直径d1，以允许突出部121的外侧壁表面122与周向壁104上端的内表面109摩擦接合。
在一个替代实施方案中，突出部121的直径d3’可配置为略小于内腔的直径d1，但对于周向壁104的环形外表面122和内表面109足够大以在施用黏结材料时彼此黏结。在一个进一步的实施方案中，黏结材料也可施用到盖体的周缘下表面112和/或周向壁104的上表面106。
在各种实施方案中，盖体和容器本体可具有相互机械或物理接合的匹配或一致的机械特征，其防止盖体相对于容器本体在至少一个方向上移动，而不是组装时盖体位于容器本体上以封闭容器本体的腔体。如本文所用，术语“机械接合”或“物理接合”是指一个本体的表面或边缘与另一个本体的表面或边缘直接接触或接近接触以防止在至少一个方向上移动。当沿三个方向中的如下一个或多于一个方向组装时，配合机械特征的接合可防止盖体相对于容器本体移动和/或远离容器本体：一个轴向，如图28中的轴线100所示，其中盖体可从容器本体向上提起；一个或多于一个横向，图示为在图28所示的x-y平面中的移动，其中盖体可横向于轴线100在一个或多于一个角度方向上横向滑移开；以及一个旋转方向，如图28所示围绕轴线100的角旋转c，其中盖体可围绕轴线100旋转。
作为一个非限制性实例，图29中所示的盖体120具有突出部121，所述突出部在组装时从下表面111部分地延伸到容器本体101的腔体110中，由此提供机械或物理接合从而防止盖体相对于容器本体在x-y平面中的所有横向方向上的横向移动。相比之下，在图22至图28所示的盖体和容器本体中，一旦盖体与容器本体就位并且与容器本体组装以封闭容器本体的腔体，则盖体可在三个方向中的任何一个中移动以与容器本体分离：轴向向上、任意横向和旋转方向。在这种实施方案中，盖体和容器本体通过一些黏结剂或单一机构固定或黏附在一起。盖体120的突出部121的周缘与容器本体101周向壁104上端的内表面109的配合在制品的后续处理、包装及使用期间保持盖体120与容器本体101接合。
通常，配合或一致的机械固定装置可包括第一机械元件，所述第一机械元件配合或一致地接合一个或多于一个第二机械元件。第一机械元件的一个非限制性实例可选自凸片、脊、峰部、销、旋钮或类似或等同的延伸特征，并且第二机械元件的一个非限制性实例可选自谷部、凹口、切口、槽、螺纹或类似或等同的接收特征。将这种机械元件作为特征形成结合粉末基质的方法，包括使用3DP，在本领域中是众所周知的。在另一个实施方案中，一个或多于一个第一机械元件可形成在盖体中，而一个或多于一个第二机械元件可形成在容器本体中。在另一个实施方案中，一个或多于一个第一机械元件可形成在容器本体中，而一个或多于一个第二机械元件可形成在盖体中。在另一个实施方案中，相同片剂内的盖体和容器本体可各自包含第一和第二机械元件。
在一个非限制性实例中，并且在另一个实施方案中，容器本体周向壁的上表面可形成多个峰部，所述峰部可以与形成在盖体下表面中的多个谷部配合。在一个替代实施方案中，可在盖体下表面中形成多个峰部，其可与形成在容器本体周向壁的上表面中的多个谷部配合。在任一布置中，盖体上的峰部可形成为具有相对于容器本体上峰部之间的空间互补的结构，使得当盖体正确对齐并且放置在容器本体顶部上时，可增加容器本体和盖体之间接触表面的数量和总表面积。可将黏结材料施用到这些附加表面中的一个或多于一个以在容器本体和盖体之间提供更牢固的配合。
如图30所示，盖体152的底表面161可包括由盖谷部166隔开的多个盖峰部165，盖峰部可分别与对应形状的多个容器峰部175和容器谷部176相配合，所述容器峰部和容器谷部具有互补形状的结构，并且形成在容器本体151的周向壁154的上表面156中。固定盖体152和容器本体151形成剂型150，如图31所示。在各种实施方案中，峰部165、175中的每一个相对于彼此可具有相同的尺寸，但是在替代实施方案中，峰部165、175中的一个或多于一个相对于其他峰部165、175可更大、更小或具有不同的形状，只要分别在容器本体和盖体上存在具有互补尺寸和形状以接收它们的对应数量的谷部176、166即可。不受特定理论的限制，提供一系列重复的均匀大小和/或形状的峰部165、175和谷部166、176可提供精确的配合，以确保每次组装剂型150时盖体152在盖体152与容器本体151的任何取向上合理地放置到容器本体151上。在另一个实施方案中，除了上述任何一个或多于一个接触表面之外，还可将黏结材料施用到一个或多于一个峰部和/或谷部。
在另一个实施方案中，盖体也可形成容器的形状，构造成倒置并且放置在容器本体101上，从而产生剂型200，其中盖体包围容器本体101的上表面106并且沿周向壁104的外表面105的至少一部分延伸。如图32所示，盖体202具有从盖体下表面211的周缘部212延伸的周向壁207，并且具有底缘面215和内表面216。内表面216形成为限定盖体下表面211的直径d4可与容器基底103的直径d2相同或仅略小于容器基底103的直径d2，以允许外周壁207的内表面216与周向壁104的外表面105摩擦接合。在一个实施方案中，外周壁207可构造成使其内表面216可与周向壁104的整个外表面105接合，并且与容器基底103形成剂型200的平面底表面217，如图33所示。在一个替代实施方案中，盖体下表面211的直径d4可配置为略大于容器基底103的直径d2，但足够小以在将黏结材料施用到外周207的内表面216、周向壁104的外表面105或两者时，使外周壁207的内表面216黏结到周向壁104的外表面105。
图34显示如下的一个实施方案：盖体252具有从盖体252的下表面255延伸的三个销258，以接合容器本体251的周向壁254中的对应三个槽259。盖体252还包括部分地延伸到容器本体251的腔体256中的内部突起257。与槽259接合的销258防止盖体252相对于容器本体251的角旋转和横向移动。销258的侧边缘与槽259的内表面的配合在制品的后续处理、包装和使用期间保持盖体252与容器本体251接合。
图35显示如下的另一个实施方案：盖体272具有一对矩形销278，从盖体272的周缘277外表面的相对侧延伸，以接合并且装配在一对同形槽279内，所述同形槽形成在容器本体251的周向壁274的上表面276的相对侧中。如图36所示，销278与槽279接合，防止盖体272相对于容器本体271的角旋转和向内轴向移动，而盖体272的周缘277的外表面与容器本体的周向壁275的内表面接合防止盖体272相对于容器本体271的横向移动。销278的侧边缘与槽279的内表面的配合在制品的后续处理、包装和使用期间保持盖体272与容器本体271接合。
图37显示如下的一个实施方案：盖体282在延伸的周向壁284中具有一对径向相对的梯形槽289，以及容器本体281具有从容器本体281的上表面287延伸的一对径向相对的梯形销288。销288具有与槽289一致的形状和尺寸，但通常长度和尺寸稍短以允许该对销288横向滑入该对槽289中。图38显示通过首先对齐从容器本体281轴向偏移的盖体282，使得销288从槽289横向对齐，然后将容器本体281中的梯形销288接合进入盖体282中的梯形槽289，将盖体282组装到容器本体281上。随后，盖体282横向移动，使得两个销288同时滑入对应的槽289中。在该实施方案中，接合的盖体282防止在轴向上和在滑动方向以外的任何其他横向方向上相对于容器本体281旋转地移动。梯形槽289的内表面与梯形销288的外表面的配合在制品的后续处理、包装和使用期间保持盖体282与容器本体281接合。
图39显示如下的一个实施方案：盖体292具有从盖体292的下表面293的突出部294向外延伸的一对部分锥形螺纹298。每个螺纹298的前缘299配置为与容器本体291的内壁295内的锥形槽290接合。每个螺纹298的前缘299可与相应的槽290对齐，然后随着盖体292的下表面293下降到容器本体291的上表面297上，沿顺时针方向c旋转。在制品的后续处理、包装和使用期间，螺纹298的外表面与槽290的内表面的配合保持盖体292与容器本体291接合。
在另一个实施方案中，上述任何快速口腔分散结构都可在任何具有开放式打印床的3DP设备组件中形成。3DP设备组件的一个这样的非限制性实例描述于美国专利第8,888,480号中，其公开内容通过引用整体并入。
图40显示构建模块300的局部横截面图，所述构建模块包括具有内壁301b和上表面301a的本体301和具有上表面302a的高度可调平台302。可移除的构建板306放置在平台302的顶部。形成快速口腔分散剂型的工艺步骤在一系列步骤中说明，在下面各种平台高度调整阶段标记为步骤A、B、C和D。在处于初始平台阶段0处的起始位置描绘构建模块300和可移除构建板306的上表面306a。
在图41所示的步骤A1中，可移除构建板306的上表面306a在构建模块300的内壁301b内降低(小箭头向下)，形成由内壁301b和可移除构建板306的上表面306a界定的腔体303。应理解，步骤A1中所示的分段图示延伸到整个构建模块。
在工艺步骤B1中，基本均匀的粉末层124沉积在腔体303内并且使其上表面125与构建模块的上表面301a的位置齐平(处于相同高度)。通常，粉末层124是通过将一定体积的粉末材料沉积到腔体303中而形成的，所述粉末材料足以填充腔体303的整个体积，并且使用调平刀片或辊调平上表面。应理解，步骤B1中所示的分段图示延伸到整个构建模块。
在工艺步骤C1中，将打印液体通过如下以预定图案和预定量沉积：打印设备27将液滴流21从喷嘴23喷出到粉末层124的顶表面125上。在所示工艺中，喷出多个液滴流21a的图案，每个图案区域都是圆形的。打印图案中所表达的打印液体形成一层打印粉末134，其包括预定图案的打印粉末材料和非打印粉末材料。应理解，步骤C1中所示的分段图示延伸到整个构建模块。
在完成液体打印之后，第一层打印粉末材料134形成为第一层结合粉末144，其包括预定图案区域的结合粉末和剩余区域的未结合(未打印)粉末材料，如步骤D1所示。结合粉末的每个图案化区域对应于剂型的圆形基底(例如图1中所示的圆形基底3)的面积和厚度。应理解，步骤D1中所示的分段图示延伸到整个构建模块。
在一些实施方案中，步骤A1、B1、C1和D1的工艺可连续重复另外的一次或多于一次，以沉积第二层粉末材料，在与第一层打印粉末134的打印粉末材料区域对准的打印图案中沉积黏结液体，并且形成容器本体的多个更厚的两层(或多于两层)圆形基底。
在图42所示的步骤A2中，可移除构建板306的上表面306A再次在构建模块300内降低一个增量距离，在第一层结合粉末144的上表面上方重新形成腔体303。
在工艺步骤B2中，另一基本上均匀的粉末层124沉积在第一层结合粉末144的上表面上方的腔体303内，并且使其上表面125与构建模块的上表面301a的位置齐平(在相同高度)。
在工艺步骤C2中，将打印液体通过如下以第二预定图案和预定量沉积：打印设备27将液滴流21从喷嘴喷出到第二粉末层224的顶表面上。在所示的工艺中，喷出多个液滴流21b的图案，每个图案区域都是环形的。以打印图案喷出的打印液体形成第二打印粉末层234，其包括外环形式的预定图案的打印粉末材料与在润湿的外环内的中心区域中的未润湿、未结合的粉末。
在完成液体打印后，第二层打印粉末材料234形成为第二层结合粉末244，其包括预定图案区域的结合粉末和剩余区域的未结合(未打刷)粉末材料，如步骤D2所示。结合粉末的每个图案化区域对应于剂量的环形壁(例如图1中所示的环形壁6)的面积和厚度，在相邻环形壁部104内和其间具有未结合的粉末材料。
在一些实施方案中，步骤A2、B2、C2和D2的工艺可连续重复另外一次或多于一次，以沉积另外的粉末材料层，在与第一层打印粉末234的打印粉末材料区域对准的打印图案中沉积黏结液体，并且形成容器本体的多个更厚的两(或更多)层环形壁。图43说明在第二层结合粉末244的顶部上形成第三层结合粉末344的步骤A3、B3、C3和D3，从而形成第二层环形壁104。
完成环形壁104的打印就完成容器本体101，如图28所示。在一些实施方案中，可停止打印工艺并且从构建模块300和可移除构建板306取出打印的容器本体101，并且与任何未结合的粉末材料分离。
在图44所示的步骤A4中，将腔体掩模板310放置在第三层结合粉末344的上表面上方、构建模块300上方，并且将真空罩320放置在腔体掩模板310上方。腔体掩模板310包括弹性材料片材或板材，其延伸到构建模块的开放区域。腔体掩模板310包括成形的开口311，其定位在腔体掩模板310中以与多个容器部分的每个腔体34对准。优选地，腔体掩模板310具有下表面，所述下表面放置成与打印的容器部件的上边缘接触，并且成形开口311定位以避免流化和排空留在成形容器部件的外表面之间的未结合粉末材料，以防止或抑制成形的容器部件在后续工艺步骤中的转移或横向移动。
在图44所示的步骤B4中，施加真空并且抽吸的空气使打印容器部件的腔体内的未结合粉末流化，而不移位或移动打印的结合粉末容器部件或该容器部件之间的未结合粉末。
在步骤C4中，停止抽真空并且将真空罩320从腔体掩模板310上方撤出。
在步骤D4中，包含一种或多于一种药物的颗粒有效载荷材料60以预定量沉积到每个腔体34中。预定的按质量或体积计的量的颗粒有效载荷材料60可以机械计量和/或通过本领域已知的任何方式计量到腔体34中，其非限制性实例描述于美国专利第9,409,699号和第9,828,119号，以及美国专利公开第2017/0322068号和第2018/0031410号中，其公开内容通过引用整体并入。
在图45所示的步骤A5中，可移除构建板306的上表面306a再次在构建模块300内降低一个增量距离，在第三结合粉末层344的上表面上方重新形成腔体303，其中腔体填充有颗粒有效载荷材料60。
在工艺步骤B5中，另一基本上均匀的粉末层424沉积在第三结合粉末层344的上表面上方的腔体303内，并且使其上表面与构建模块的上表面301a的位置齐平(处于相同高度)。
在工艺步骤C5中，将打印液体通过如下以第四预定图案和预定量沉积：打印设备27将液滴流21从喷嘴喷出到第四粉末层424的顶表面上。在图示的工艺中，喷出多个液滴流21的图案，每个图案区域都是圆形的。以打印图案喷出的打印液体形成一层打印粉末425，其包括预定图案的打印粉末材料和非打印粉末材料。
在完成液体打印之后，第四层打印粉末材料425形成为第四层，其包括预定图案化区域的结合粉末444和剩余区域的未结合(未打印)粉末材料，如步骤D5所示。结合粉末444的每个图案化区域对应于剂型1的圆形顶部(例如图1中所示的圆形顶部5)的面积和厚度。
图46显示用于从成形的容器本体101的腔体34内提取未结合粉末的一个替代方法，作为上述图44的方法的选择。步骤A4’显示真空罩320放置在第三结合粉末层344的上表面之上，在构建模块300上方。真空罩320具有基本上为构建模块300的上部开口面积的入口开口面积321。真空罩320包括延伸穿过入口开口区域321的粗筛网322，粗筛网322中的开口足够大以允许流化的未结合粉末材料吸入真空罩320并且进入粉末回收系统，尽管不是如此大以至于打印的容器本体101不会拉入真空系统或从它们的位置移动。优选地，粗筛网322具有下表面323，其放置成与打印容器部件的上边缘接触以防止它们在构建板306上移动。
在图46所示的步骤B4’中，施加真空并且抽吸的空气使打印容器本体101内及其周围的未结合粉末流化，而基本上不移位打印的结合粉末容器本体101。
在图46所示的步骤C4’中，停止抽真空并且从构建模块300上方撤回真空罩320。每个容器本体101示为具有下基底103，其中环形壁104围绕腔体34。
在图46所示的步骤D4'中，包含一种或多于一种药物的颗粒有效载荷材料60以预定量沉积到每个腔体34中。预定的按质量或体积计的量的颗粒有效载荷材料可机械地计量和/或通过本领域已知的任何方式计量到腔体34中，其非限制性实例描述于美国专利第9,409,699号和第9,828,119号，以及美国专利公开第2017/0322068号和第2018/0031410号中，其公开内容通过引用整体并入。
图47显示用于在一系列步骤中形成多个容器本体的替代方法，其使用上述结合粉末打印方法，其中形成底面朝上的容器本体。步骤A6中的工艺显示在形成粉末层并且在粉末层的选定部分上打印黏结液体以形成由结合粉末基质组成的多个上周向壁部104a之后完成的步骤，说明容器本体的顶侧面(周向壁的上部)向下成形，而步骤B6中的工艺显示在形成粉末层并且在粉末层的选定部分上打印黏结液体以形成由结合粉末基质组成的周向壁104的其余部分之后完成的步骤。步骤C6中的工艺显示在形成粉末层并且在粉末层的选定部分上打印黏结液体以在周向壁部上形成由结合粉末基质组成的多个基底之后完成的步骤，以形成多个的底侧面(基底)朝上的剂量容器本体。在形成容器本体之后，可进一步处理打印层以将容器本体与未结合的粉末材料分离，未结合的粉末材料可回收和任选地循环。分离的容器本体可任选地除尘，并且运输以进一步处理和加工成剂型，或任选地包装为单独制品。
在可与本文所述的任何其他实施方案一起使用的本发明的一个实施方案中，可将快速口腔分散剂型打印为相同构建表面顶部上的对象阵列。图48显示打印的快速口腔分散容器101阵列在构建板306上的样本分布的俯视图。然而，本领域技术人员将理解，基于构建平台的大小和3DP设备组件的能力，可在相同构建表面上以任何模式构建任意数量的对象，并且为了清楚起见省略其他此类实例。
在另一个实施方案中，根据与所述和上文描绘的相同或相似的方法，还可在具有开放式打印床的3DP设备组件中形成多个盖体。在另一个实施方案中，盖体可打印在与容器本体不同的构建表面上。在另一个实施方案中，盖体可同时打印在与容器本体相同的构建表面上。
单一、部分封闭的剂型
图49至图54说明形成、填充和密封具有在3DP设备组件的开放式打印床中形成的内腔的单一、部分封闭剂型。图49显示容器本体501的截面图，所述容器本体由多个的构建粉末材料520的增量层形成，容器本体501具有基底503和周向壁504，具有由填充有诱捕的构建粉末材料50的周向壁504界定的腔体534。在图43中的步骤D3显示在开放式打印床中处理的多个容器本体。
在本实施方案中，如图50所示，开放式打印床的构建板306下降一个增量距离，并且构建粉末材料的基本上均匀的增量层524施加在成形的容器本体501和构建粉末材料50上，以及构建粉末层524上表面525上的区域(箭头)说明将引导打印液体以形成结合粉末基质的位置。所述区域(箭头)具有与容器本体501的周向壁504共同延伸的周边，并且包括不会打印打印(黏结)液体的内部区域，因此，构建粉末材料不会转化为结合粉末基质。
图51显示由打印液体的打印产生的成形的单一、部分封闭剂型509的截面图。成形的单一、部分封闭的剂型509具有填充有未结合粉末材料50的内腔534，以及通过构建粉末层524的选择打印由结合粉末基质形成的顶盖506。顶盖506与周向壁504的上边缘一起固定或单一成形。顶盖506具有端口开口508，其由构建粉末层524的未润湿和未结合的构建粉末形成。
图52显示使用抽空系统通过端口开口从腔体内除去未结合的粉末材料。抽空系统V通过盖子506中的端口开口508从腔体534内排出或除去未结合的构建粉末材料50。在所示的实施方案中，抽空系统示为抽吸空气和流化腔体534内的未结合构建粉末材料50的真空系统。连接到真空系统V的管87的远侧末端可插入盖子506中的端口开口508中以帮助排出大部分或全部未结合的构建粉末材料50，以留下空的或基本空的腔体534。管87中的入口开口应大于颗粒构建粉末材料的最大粒径。管87中的入口开口可手动插入端口开口，也可在自动控制下机械插入。
在大部分或全部未结合的构建粉末材料50从腔体534中排空之后，有效载荷材料60可沉积到排空的腔体中。图53显示用于通过盖子506中的端口开口508用有效载荷材料60部分或完全填充空腔534的装置。有效载荷材料可通过任何公知的方式沉积到腔体534中，例如所示的吸管88或注射针，其可通过端口开口508插入并且进入腔体534以避免有效载荷材料的流失或损失。有效载荷材料可以是本文所述的固体、颗粒、液体、半固体或工程颗粒和材料中的任一种。在一些实施方案中，在有效载荷材料60已沉积到腔体中之后，通常与有效载荷材料呈惰性的填充材料(未示出，但本文描述)，可沉积以填充腔体534的剩余体积。在一些实施方案中，仅有一小部分的未结合构建粉末材料50可从腔体534抽出，按体积计的该小部分足以为少量或小体积的有效载荷材料60提供空间。
包含在部分封闭剂型509的腔体586中的未结合构建粉末50可排空而剂型509保留在开放式打印床中，如图52所示，或可远离开放式打印床进行进一步处理以将部分封闭的剂型509与未结合的粉末材料分离，未结合的粉末材料可回收和任选地循环。分离的部分封闭剂型509可以任选地除尘，并且运输以进一步处理和加工成剂型，或任选地包装为单独制品。
在有效载荷材料沉积到部分封闭的剂型509的腔体534中之后，可以关闭和密封盖子85中的端口开口508以防止有效载荷材料50和任何剩余的未结合构建粉末材料60逸出腔体，在密封的内腔内形成包含有效载荷的最终的单一剂量制品550，以及进一步形成包含有效载荷材料(例如药物)的快速或分散单一剂量制品。图54显示塞子589填充并且密封端口开口508。塞子89的密封材料可以是固体或固化材料，优选为水溶性和可摄入材料。优选的材料是在正常室温或储存温度下的固体或蜡状材料，并且在升高的温度下可熔化以流入并且密封端口开口86的边缘。密封材料的非限制性实例是脂肪、水溶性聚合物、聚乙二醇、糖和糖醇，包括本文所述的任何一种或多于一种热黏结材料。
在另一个实施方案中，不是在单一盖内形成端口开口，端口开口可以在剂型的周向壁中形成，并与容器内的内腔流体连通。在盘形剂型的周向形成端口开口的优点在于，围绕端口开口的周向壁的结合粉末基质具有比容器本体的盖部或基底更好的结构完整性。形成端口开口的周向壁部分也可以形成得更厚，以获得更好的结构完整性。用剂型产品的标识或其他标记压印、压花或印刷剂型的顶盖部和基底部，并且在剂型的周向壁中形成端口开口，避免了标识或其他标记的损坏。
图55示出了形成的单一、部分封闭的剂型509，剂型509具有在周向壁504中形成的端口开口518，与容器501内的内腔534流体连通。端口开口518由未润湿和未结合的构建粉末形成，该构建粉末在之前沉积的构建粉末层中的周向壁段的印刷期间未被润湿或印刷。
容纳在腔体534内的构建粉末50可以如上所述例如通过真空系统移除或抽空。如图56所示，如上所述，有效载荷材料60可以通过任何公知的方式通过周向壁504中的端口开口518沉积到真空腔534中。如上文所述和图52所示，在有效载荷沉积到部分封闭的剂型509的腔体534中之后，可以关闭并密封周向壁504中的端口开口518，以防止有效载荷60和任何剩余的未结合的构建粉末材料50逸出腔体。
在另一个实施方案中，如图57至图60所示，在完成单一剂型的印刷之后，可以形成用于从填充或部分填充的腔体中除去未结合的粉末材料的端口或开口。与图50类似，图57示出了开放式打印床306顶部的容器本体501的剖视图，容器本体501由多个构建粉末材料520的增量层形成，容器本体501包括基底503和周向壁504，容器本体具有由周向壁504结合的腔体534，所述周向壁504填充有截留的构建材料50。在形成的容器本体501和构建粉末材料50上施用基本均匀的构建粉末材料增量层524，构建粉末层524的上表面525上的区域(箭头)说明了印刷液体将直接形成结合粉末基质。与图50所示的印刷液体的施用相反，尽管区域(箭头)具有与容器本体501的周向壁504共同延伸的周边，但整个增量层524与印刷(黏结剂)液体接触，因此将整个增量层524转化为结合粉末基质，并形成与容器本体501一体的盖部506，如图58所示。所形成的单一、完全封闭的剂型519具有填充有未结合粉末材料50的内腔534。顶盖506的结合粉末基质与周向壁504的上边缘固定或整体形成。
图59示出了使用钻孔装置55的剖视图，如图59所示，钻孔装置55作为钻头，在单一、全封闭剂型519的周向壁504中形成端口开口528。一旦形成了端口开口528，还可以使用抽空系统V通过周向壁504中的端口开口508从腔体534内抽空或移除未结合的构建粉末材料50。在所示实施例中，抽空系统V被示为真空系统，该真空系统在形成端口开口528时抽吸空气和结合基质的一部分，或者从腔体534内抽吸未结合的构建粉末材料50。如图52所示，连接至排空系统V的管87的远端可插入盖506中的端口开口508中，以帮助排空大部分或全部未结合的构建粉末材料50，从而留下空的或基本上空的腔体534。
在大部分或全部未结合的构建粉末材料50从腔体534中排出后，可将有效载荷材料60沉积到排出的腔体中。图60示出了用有效载荷材料60通过周向壁504中的端口开口528部分或完全填充腔体534的装置。有效载荷材料可以是本文所述的固体、颗粒、液体、半固体或工程颗粒和材料中的任何一种，并且可以如上所述通过任何公知的方式通过端口开口528沉积到腔体534中。在一些实施方案中，在有效载荷材料60已沉积到腔体中之后，通常与有效载荷材料呈惰性的填充材料(未示出，但本文描述)，可沉积以填充腔体534的剩余体积。在一些实施方案中，仅有一小部分的未结合构建粉末材料50可从腔体534抽出，按体积计的该小部分足以为少量或小体积的有效载荷材料60提供空间。
当剂型519仍在开放式打印床(未示出)上时，可以发生端口开口528的形成和完全封闭的剂型519的腔体534中包含的未结合的构建粉末50的排出中的一个或两个。可选地，完全封闭的剂型519还可以在远离开放式打印床的地方加工，以形成端口开口528和/或将完全封闭的制剂519与未结合的粉末材料分离，粉末材料可以回收并任选地再循环。
在有效载荷60沉积到剂型519的腔体534中之后，可以关闭并密封周向壁504中的端口开口528，以防止有效载荷60和任何剩余的未结合的构建粉末材料50逸出腔体，从而形成包含有效载荷60的最终的单一剂量制品560，和在密封的内腔50内包含有效载荷材料，例如药物的口腔分散的单一剂量制品。图60示出了填充和密封端口开口528的塞子589。上述任何密封材料均可用于形成塞子并密封端口开口518的边缘。
在另一个实施方案中，除了在周向壁504内形成端口开口528之外，端口开口可以替代地形成在剂型519的单一盖506中，并与容器501(未示出)内的内腔534流体连通。
打印液体
在另一个实施方案中，由3DP设备组件(包括上述任何系统)分配的打印液体液滴的间距可根据打印系统的分辨率来描述，通常表示为每英寸点数(dpi)，其为液滴间距的倒数。例如，300dpi和600dpi的分辨率分别对应于约84.7微米和约42.3微米的液滴间距。液滴到液滴的间距(在一行内)或行间距(液滴从一行到下一行的间距)或任何其他液滴间距可根据以dpi表示的分辨率来描述。在一些实施方案中，用于制备剂型的逐层说明可包含一系列像素化图像，其特征在于在两个正交线性方向中的每一个方向上以dpi为单位的分辨率。在某些情况下，这些像素化图像是1位单色图像，也称为二进制或双级图像，其中每个像素包含一位信息(0或1)，其可在屏幕上表示为黑色或白色。
在其他实施方案中，用于制备剂型的逐层说明可包含一系列体素或单位体积，其由快轴运动方向上的一个液滴间距、慢轴运动方向上的一个行间距和垂直方向上的一个层厚度来定义。一些单位体积可被粉末颗粒占据，而单位体积的其余部分可以是空白空间，其称为空隙体积。如本文所用，术语“饱和度”或“打印密度”描述多少空隙体积被分配为该特定体素内的液滴或流体单元的液体所占据。饱和度还可描述分配的流体体积与体素中的空白空间体积的比率。一般来说，饱和度可选择为略小于或近似等于1.0(还表示为100％饱和度)。在一些实施方案中，在本文所述的任何基于3DP的方法中，打印步骤的饱和度可在约10％至约110％、约15％至约80％、约20％至约50％或约15％至约35％的范围内，或者按整个剂型中合计，或者另外按剂型的选定区域计。
在某些情况下，剂型局部区域的相对结合量通过剂型设计中的“灰度”(即使用灰度打印图案)来实现。在用于机器指令的1位单色图像的情况下，灰度通过改变剂型选定区域或剂型选定层或整个剂型中“黑色”像素相对于“白色”像素的数量来实现。任何其他区域可以是使用所有黑色像素的“纯色”。在一些实施方案中，剂型设计包括“纯色”外部和“灰度”内部。在一些实施方案中，可用白色像素之间等距的黑色像素来实现灰度化，以达到灰度化区域中黑色与白色像素的整体比率。在其他实施方案中，可通过在白色像素中随机放置黑色像素来实现灰度化，以实现灰度化区域中黑色与白色像素的整体比率。还在其他实施方案中，可利用白色像素中的黑色像素的选定图案(例如，平行线、散列图案、点图案)来实现灰度化，以实现灰度化区域中的黑色与白色像素的整体比率。
在各种实施方案中，对于两个正交线性方向中的每一个，打印系统可以不同的相应液滴间距施加液滴。每个方向的dpi可因所使用的3DP系统而异，并且在某些情况下可能会因打印头上喷嘴的总数和原始间距、打印头与基材(即，正在形成的制品)之间相对运动的轴和速度，以及每个喷嘴可喷射独特液滴的定时频率而异。这些和相关因素是公认的并且是本领域公知的。在一个非限制性实例中，第一液滴间距选自200dpi至500dpi，相对于第一正交线性方向，并且第二液滴间距选自700dpi至1800dpi，相对于第二正交线性方向。
合适的打印装置可包括具有连续喷射打印头的那些或具有按需滴落打印头的那些。连续喷射打印头在将打印流体沉积到粉末层上的同时提供连续喷射或喷雾的液滴。按需滴落打印头仅在收到指令、要求或操作命令时才将打印流体液滴沉积到粉末层上。打印头可以预定速率(例如扫描速率)从左到右、或从左到右扫描或施加流体到粉末层的表面，以形成一排液滴。
不受特定理论的限制，认为当比较每单位时间恒定体积的打印流体沉积时，高扫描速率将导致较低的饱和度，而低扫描速率将导致较高的饱和度。当黏结材料存在于黏结剂溶液中时，认为打印速度加倍，例如从1.0m/s到2.0m/s，可将沉积在片剂中的黏结剂溶液的总体积减少大约一半(假设喷嘴的分配速率恒定)。相比之下，认为随着打印速度的增加，片剂的堆积密度降低。还可看到片剂的尺寸和重量同时减少，这可能是由于沉积在粉末上的黏结剂液滴总体积的减少会导致黏结剂溶液在粉末中铺展的程度降低。此外，认为提高打印速度还可降低闪蒸时间和硬度，以及增加片剂的脆碎度，因为随着打印速度的增加，片剂减少的比例降低。还认为，提高打印速度还可增加片剂内部的空隙体积。
当使用连续喷射打印头时，打印头可以约0.5米/秒至3.0米/秒的速率扫描。当使用按需滴落喷射打印头时，打印头可以0.1米/秒至1米/秒、或约0.15米/秒至约0.5米/秒的速率扫描。
通常，单个液滴的大小或体积可以根据需要变化，例如，通过选择不同的3DP设备组件，或相同机器上的不同打印头组件，或相同打印头和相同机器上的不同参数。不受特定理论的限制，认为增加液滴的尺寸或体积可增加饱和度，而当以恒定扫描速率沉积打印流体时，减小液滴的尺寸或体积可降低饱和度。在另一个实施方案中，当使用连续喷射打印头时，打印头输送的液滴尺寸可在直径约15微米至约150微米的范围内。在另一个实施方案中，当使用按需滴落喷射打印头时，打印头输送的液滴尺寸可在直径约50微米至约500微米的范围内。
打印头输送的流体的流速还可根据需要变化。不受特定理论的限制，认为增加流速可增加饱和度，并且当以恒定扫描速率沉积打印流体时降低流速可降低饱和度。通常，打印头可沉积打印流体的液滴以在粉末层中形成其平行线。在另一个实施方案中，当使用连续喷射打印头时，行间距可在约20微米至约1000微米、约50至约500微米或约100至约200微米微米的范围内。当使用按需滴落喷射打印头时，行间距可在约20微米至约300微米、约40微米至约100微米或约55微米至75微米的范围内。
在另一个实施方案中，剂型中的水分质量可以量化为干燥损失的质量百分比(LOD)。在另一个实施方案中，剂型可包含不大于10重量％、不大于7.5重量％、不大于5重量％、不大于4重量％、不大于3重量％、不大于2.5重量％、不大于2重量％或不大于1.5重量％的水分，如通过LOD在120℃确定。在另一个实施方案中，剂型可包含至少0.1重量％、至少0.2重量％、至少0.5重量％、至少0.75重量％、至少1重量％、至少1.5重量％、至少2重量％、至少2.5重量％、至少3重量％、至少4重量％或至少5重量％的水分，如通过LOD在120℃确定。在另一个实施方案中，剂型包含介于如下值之间并且包括如下值的任何范围内的水分：0.1重量％至10重量％，包括但不限于：至少约0.1重量％、至多约10重量％；或至少约0.2重量％、至多约7.5重量％；或至少约0.5重量％、至多约5重量％；或至少约0.5重量％、至多约4重量％；或至少约1重量％、至多约3重量％。
粉末床选择性热黏结
在本发明的一个实施方案中，粉末床选择性热黏结工艺和设备可用于使用热能源由可热熔粉末材料形成热熔剂型。
在另一个实施方案中，热熔剂型可在剂型包装如泡罩包装的凹部内形成。
图61说明在左侧L上，在剂型包装的凹部10的基底12内形成的基本上均匀厚度t的可热熔粉末材料650的第一层620，和在右侧R上，控制排放热发射源622的发光元件623的基质以将热能621引导穿过第一粉末层620的整个表面以提高可热熔粉末材料的温度，其在冷却时形成热熔第一层624的稳定颗粒附聚物。
图62说明在左侧L上，可热熔粉末材料650的后续或第二层625形成在热熔第一层的稳定颗粒附聚物624上，和在右侧R上，热发射源622将热能621对准第二层625的可热熔粉末材料650的选定周缘部625c中的可热熔粉末材料，将选定周缘部625c内的可热熔粉末材料热结合成稳定颗粒附聚物，其还结合或附接至其下的热熔第一层624，同时限制或避免将热能施加到可热熔粉末材料的第二层625的保持未黏合和未附聚的剩余中心部625d上。
图63说明在左侧L上，可热熔粉末材料650的后续或第三层626形成在选择性热熔的第二层625上，和在右侧R上，热发射源622将热能621对准第三层626的选定周缘部626c中的可热熔粉末材料650，再次将选定周缘部626c内的可热熔粉末材料热结合成稳定颗粒附聚物，所述附聚物还结合或附接至其下的第二层的周缘部625c的稳定颗粒附聚物625，同时限制或避免将热能施加到第三层626的保持未结合和未附聚的剩余中心部626d上。
图64说明具有五个完成的层的部分热熔制品，第四层627和第五层628基本上形成为第三层626，其中在左侧L上，可热熔粉末材料650的后续或第六层629形成在选择性热熔的第五层628上，和在右侧R上，热发射源622将热能621对准在第六层629的选定周缘部629c中的可热熔粉末材料650处，再次将选定周缘部629c中的可热熔粉末材料热结合成稳定颗粒附聚物，其还结合或附接到第五层628的周缘部628c的稳定颗粒附聚物，同时限制或避免将热能施加到在第六层629的保持未黏合和未聚集的剩余中心部629d上。
图65说明在左侧L上的图64的部分成型容器，真空系统35将未结合的可热熔粉末650从中心部抽出，留下空腔634，和在右侧R上，用颗粒(有效载荷)药物660完全填充空腔634至上表面661。
图66说明在左侧L上，可热熔粉末材料650的顶层或最后层670形成在第六层(629)的外周热熔部分629c的上表面和中心部填充药物660的上表面661之上和上方，和在右侧上，热发射源622将热能621引导穿过热熔粉末材料650的顶层670的整个表面662，其在冷却时形成热熔顶层672的稳定颗粒附聚物，将药物660包围在形成的剂型680的稳定颗粒附聚物的壁腔体634内。
热黏结剂是玻璃化转变温度范围为如下的材料：约20℃至约160℃、优选约40℃至约140℃、更优选约55℃至约100℃。热黏结剂可以是结晶或无定形的，并且具有在熔化后在冷却至低于其玻璃化转变温度时重新固化的能力。合适的热黏结剂实例包括脂肪如可可脂、氢化植物油如棕榈仁油、棉籽油、葵花籽油和大豆油、甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯、磷脂、蜡如巴西棕榈蜡、鲸蜡、蜂蜡、小烛树蜡、虫胶蜡、微晶蜡和石蜡、水溶性聚合物如聚乙二醇、聚己内酰胺，合适的脂肪酸酯，其包括蔗糖脂肪酸酯、单、二和三甘油酯、山嵛酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯，三硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、GlycoWax-932、月桂酰聚乙二醇32甘油酯和硬脂酰聚乙二醇32甘油酯、聚环氧乙烷和衍生物以及蔗糖酯。优选地，热黏结剂选自氢化植物油、聚乙二醇、蜡及其混合物。在一个实施方案中，在可热熔粉末材料中使用并包含多于一种的热黏结剂。
特别优选的热黏结剂是聚乙二醇(PEG)，其具有至少95重量％的如通过常规手段例如光或激光散射或筛分分析测量的小于100微米的PEG颗粒，和3350道尔顿至8000道尔顿的分子量。
可热熔粉末材料混合物中存在的热黏结剂的量与所用热黏结剂的粒径成正比。当可热熔粉末材料(和热熔黏结基体)中至多95重量％的热黏结剂的粒径小于约100微米(通过常规方法例如光或激光散射或筛分分析测量)时，可热熔粉末材料可包含10重量％至20重量％的热黏结剂。当可热熔粉末材料(和热熔黏结基体)中大于50重量％的热黏结剂具有通过筛分分析测得的约100微米至约400微米的粒径时，可热熔粉末材料可包含15重量％至40重量％的热黏结剂。热黏结剂粉末的较低粒径有助于结合基质内的较高表面积，其中当加热然后冷却时热黏结剂有助于更大的黏结作用。
可热熔粉末材料的另一组分是至少一种糖或糖醇，其选自葡萄糖、蔗糖、赤藓糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、乳糖、异麦芽酮糖醇、淀粉水解物的，其包括糊精、葡萄糖结合剂和麦芽糊精等，以及它们的混合物。糖物质有助于所得剂型的溶解性和口感，并且还有助于将干燥的热黏结剂分布在更宽的表面积上。糖可以以剂型的约5％至约95％的水平存在，例如剂型的约20％至约90％或约40％至约80％。
随着热黏结剂的粒径减小，需要较少的热量(就加热时间和温度而言)来熔化热黏结剂颗粒的外表面以熔合附聚物并且达到相同的硬度。在一个实施方案中，糖或糖醇的粒径可影响所使用的热黏结剂的水平，其中糖或糖醇的较高粒径提供较低的表面积并且随后需要较低水平的热黏结剂。在一个实施方案中，其中当糖或糖醇具有大于100μm的平均粒径并且是大于50重量％的可热熔粉末材料时，热黏结剂占可热熔粉末材料的10重量％至20重量％。
如本文对于通过沉积和/或形成粉末材料层并且用黏结液体润湿而形成的黏合基质所述，可热熔粉末材料层可任选地在形成之后且在加热或熔合步骤之前进行夯实或压缩，以便减少空隙空间并且从可热熔粉末混合物中除去空气。在一个实施方案中，压实步骤没有足够的压力或力将片剂形状保持在一起。在一个实施方案中，夯实步骤使用小于0.3千牛顿的力进行。在各个实施方案中，可在结合基质冷却时并且在其完全冷却和硬化之前夯实结合基质或颗粒附聚物。
可热熔粉末材料和由其形成的颗粒附聚物的温度可使用热电偶温度测量传感器，例如可从Hewitt Industries商购获得的K型热电偶测量。
可将形成的层中的可热熔粉末材料加热到一定温度和持续一段时间以软化和/或熔化部分或基本上遍及整个粉末层的热黏结剂。熔化的热黏结剂开始流动并且形成熔合的附聚物部分，将多个颗粒熔合在一起，并且将可热熔粉末材料层熔合到下面的结合粉末层。可热熔粉末中的其他颗粒组分可保持固态并且保持其物理性质、包括硬度。加热时间取决于热黏结剂的种类和其特定大小尺寸，特别是可热熔粉末材料层的厚度，并且必须与温度相结合足以熔化和稳定颗粒附聚物。
加热可热熔粉末材料层平面中选定部分的合适热源应以高分辨率指向层的特定平面表面，以便避免加热粉末层的不想要加热并且附聚的部分。合适的热源可以是辐射加热器、传导加热、对流加热、射频加热、声波加热、微波加热或激光加热。在各种实施方案中，热源包括用于选择性地引导热能以提高可热熔粉末材料的温度的装置，热源仅在粉末层的待热结合的平面部分之上和之中，同时限制或防止热能在粉末层的保持未黏合和未附聚的其余平面部分之上或之中。
在一个实施方案中，所述装置可包括目标热源，所述目标热源仅在可热熔粉末层的待结合的区域处以热能为目标。这种目标热能的非限制性实例可包括激光热源。
在一个优选实施方案中，激光热源发射一定波长的电磁辐射，并且可包括一个或多于一个激光器。激光器的类型可包括，例如CO2激光器、红外激光器和二极管激光器，例如蓝色二极管激光器。热黏结材料使热黏结材料在加热到其玻璃化转变温度或熔融温度后进行加热并且软化和/或熔化。电磁辐射可以是电磁波谱的红外线、可见光或紫外线区域内的电磁辐射。激光功率可以瓦特为单位，并且是至少0.5W，包括至少1W、至少1.5W和至少2W，到至多140W，包括至多80W、至多7W、至多5W和/或至多3W。
激光发射的电磁辐射波长范围为200纳米(nm)至11微米(μm)、优选315nm至1.4μm、更优选380nm至800nm，例如400nm至610nm、优选400nm至500nm、更优选430nm至470nm。其他合适的波长范围可包括9.4μm至11μm，例如10.2μm至10.8μm、优选约10.6μm。另一合适的激光器发射750nm至850nm范围内、例如约800nm的电磁辐射。
使用激光热源的目标加热使用如下范围内的扫描速度进行：5mm/s至50,000mm/s、优选10mm/s至1,000mm/s、更优选20mm/s至300mm/s和最优选30mm/s至200mm/s。
选择性激光激活使用如下范围内的表面温度进行：0-200℃、优选40℃至180℃、最优选70℃至170℃。
可改变的参数通常包括激光的类型及因此的其波长，以及激光功率、扫描速度、打印分辨率(层高)、束斑尺寸、可热熔粉末材料层的表面温度、环境或腔室温度，以及构建平台的初始位置及其下降速度。
在各种实施方案中，可热熔粉末材料层的高度范围为0.001mm至15mm，其可包括至少0.025mm、至少0.05mm、至少0.1mm和至少0.5mm，到至多10mm，包括至多5mm、至多2mm到至多1mm。
合适的激光束斑尺寸通常在0.0025mm至1mm的范围内，例如0.05mm至0.5mm、优选0.1mm至0.3mm，例如0.2mm。增加斑尺寸可用于增加激光束相互作用时间。通常，这受调整扫描速度的影响。
在另一个实施方案中，所述装置可包括热源，其将热能引导至待结合的区域，同时屏蔽热能在可热熔粉末层的待保持未结合和未附聚的区域处或至其上的传递。这种引导热能的非限制性实例可包括辐射源、对流加热、射频加热、声波加热或微波加热，而屏蔽装置可包括施加在其上以覆盖可热熔粉末层的待保持未结合的部分的表面的区域模板，其中模板是可以反射或吸收热能，以防止或极大地限制其渗透到下面粉末材料中的材料。
图67和图68说明用于形成一个或多于一个多孔制品的方法中的选定步骤，每个多孔制品具有一个或多于一个设置在内部的内腔。方法可包括以下步骤：沉积一层可热熔粉末材料，在粉末层的上表面上放置屏蔽件，以及引导热能通过屏蔽件中的一个或多于一个开口以选择性地将可热熔粉末材料黏结成稳定的颗粒附聚物，同时留下可热熔粉末材料与热能隔绝以保持未结合和未附聚的部分。
图67说明类似于图40中所示和描述的构建模块300的模块700。在步骤A-1中，可移除构建板706的上表面706a在构建模块700的内壁701b内降低(小箭头向下)，形成由可移除构建板706的内壁701b和上表面706a界定的腔体703。应理解，步骤A-1中所示的分段图示延伸到整个构建模块。
在图67的工艺步骤A-2中，基本上均匀的可热熔粉末层724沉积在腔体703内并且使其上表面725与构建模块的上表面701a的位置齐平(处于相同高度)。典型地，可热熔粉末层724通过将一定体积的可热熔粉末材料沉积到腔703体中而形成，其量足以填充腔体703的整个体积，并且使用调平刀片或辊调平上表面。应当理解，步骤A-2中所示的分段图示延伸到整个构建模块。
在图67的工艺步骤A-3中，屏蔽件590位于可热熔粉末层724的上表面725上方。屏蔽件590通常是平面材料591，其具有穿过平面材料形成的开口，并且放置在上方并且基本上平行于可热熔粉末层724的上表面725。在一些实施方案中，热源是激光光源。平面材料可由一种或多于一种能够反射或吸收激光热能的材料形成，以防止或极大地限制激光热能通过其渗透到下面的粉末材料中。为了形成稳定的颗粒附聚物的均匀圆形第一层或基底层，屏蔽件590中的开口592是开放的圆形，开口592在平面材料591中以选定的图案间隔开，如图69所示由边缘593限定。屏蔽件590可直接放置在可热熔粉末层724的上表面725上方，或者可替代地在其上方间隔合适的距离。应理解，步骤A-3中所示的片段图示延伸到整个构建模块。
在定位屏蔽件590之后，如图67的步骤A-4所示，从能量源722的发光元件723发射激光721。发光元件723的区域形状和图案可以与构建模块700的可移除构建板706相同的形状放置在能量源722的下表面上，使得可移除构建板706的整个表面和均匀的可热熔粉末层724同时暴露于发射的热能。在一个替代实施方案中，激光热源可具有较小的光发射区域，其可在屏蔽件590上方横向操纵以在预定的持续时间和热能模式暴露可移除构建板706和均匀的可热熔粉末层724。穿过屏蔽件590中的开口592的激光能量撞击可热熔粉末层724的上表面725的暴露部726，以加热暴露表面726下方的可热熔粉末材料，其导致可热熔粉末材料内的热黏结材料充分软化和/或熔化。可选择能量强度和持续时间以提供暴露表面部726中的热黏结材料的充分软化和熔化，同时避免热黏结材料的完全液化，同时屏蔽件590防止或最小化可热熔粉末材料724在屏蔽件表面部727中的加热和结合或附聚。应理解，步骤A-4中所示的分段图示延伸到整个构建模块。
在停止或除去热能之后，从上表面725上方移除屏蔽件590，露出选择性热熔的第一层或基底层775，如图67的步骤A-5所示。当暴露的加热粉末材料冷却时，暴露表面726下方的可热熔粉末材料已变得黏结在一起成为稳定的颗粒附聚物，形成容器制品的热熔基底部734，而屏蔽部727中的可热熔粉末材料保持未黏合和自由流动。结合粉末的每个图案化区域对应于剂型的圆形基底(例如图1中所示的圆形基底3)的面积和厚度。应理解，步骤A-5中所示的分段图示延伸到整个构建模块。
在一些实施方案中，步骤A-1至A-5的工艺可连续重复另外一次或多于一次，以形成容器本体的多个更厚的两个(或多于两个)层的圆形基底。第二可热熔粉末材料层沉积在选择性结合的第一层775上，屏蔽件590定位成开口592与第一层775的稳定颗粒附聚物734对准。通过开口592暴露的粉末材料通过激光的热能热熔合并且结合成新成形的稳定颗粒附聚物，所述附聚物还结合至选择性热熔的第一层775下方的稳定颗粒附聚物734。
在图68所示的步骤B-1中，可移除构建板706的上表面706a再次降低构建模块700内的一个增量距离，在选择性结合的粉末层514的上表面上方重新形成腔体703。
在图68的工艺步骤B-2中，另一基本上均匀的可热熔粉末层754沉积在腔体703内，并且使其上表面755与构建模块的上表面701a的位置齐平(处于相同高度)。
在图68的工艺步骤B-3中，第二屏蔽件595位于第二可热熔粉末层754的上表面755上方。屏蔽件595类似于上述第一屏蔽件590的材料和构造，但具有通过平面材料形成的不同开口以将下方的可热熔粉末层暴露在不同图案的激光下。第二屏蔽件595放置在第二可热熔粉末层754的上表面755上方并且与其基本上平行。为了在第一层或基底层734和热熔第一层775上形成多个环形壁部，屏蔽件595中的开口是限定在圆形边缘598和内部、中心部597之间的基本上完整的环形空间596，其可通过薄连接器599连接到边缘598，如图69所示。薄连接器足够窄以致它们基本上不干扰可热熔粉末材料的加热。开口596在平面材料中以选定的图案间隔开，如图70所示，使得当屏蔽件595直接放置在第二粉末层754的上表面755上方或可替代地在上方间隔适当距离时，开口596与在选择性热熔的第一层755中形成基底层734的稳定颗粒附聚物的外围对齐。应理解，图68的步骤B-3中所示的分段图示可延伸到整个构建模块。
在定位屏蔽件595之后，如步骤B-4所示，从能量源722的发光元件723发射激光721。穿过屏蔽件595中的开口596的激光能量撞击第二可热熔粉末层754的上表面755的暴露部757，以加热暴露表面757下方的可热熔粉末材料，其使热黏结材料在可热熔粉末材料内充分软化和/或熔化。可选择能量强度和持续时间以提供暴露表面部757中的热黏结材料的充分软化和熔化，同时避免热黏结材料的完全液化。屏蔽件595防止或最小化可热熔粉末材料754在屏蔽表面部758和759中的加热、结合或附聚，并且将保持未结合和未熔合的粉末材料。应理解，步骤B-4中所示的分段图示可延伸到整个构建模块。
在停止或移除热能之后，从上表面755上方移除屏蔽件595，露出选择性热熔的第二层776，如步骤B-5中所示。当暴露的加热粉末材料冷却时，暴露表面757下面的可热熔粉末材料已结合在一起成为稳定颗粒附聚物，形成热熔的第二层部736，其形成容器制品的周向壁的第一层。结合粉末的每个图案化区域736对应于剂型的周向壁(例如图1中所示的周向壁6)的面积和厚度，而屏蔽部758和759中的可热熔粉末材料754保持未结合和自由流动。应理解，步骤B-5中所示的分段图示延伸到整个构建模块。
在一些实施方案中，图68的步骤B-1至B-5的工艺连续重复另外一次或多于一次，以通常使用相同的可热熔粉末材料、屏蔽件595和热源而形成由两层或更多层稳定颗粒附聚物组成的周向容器壁。
环形壁层的热熔形成容器本体，例如图11中所示的周向壁92。在一些实施方案中，可停止热熔合工艺并且将热熔合容器本体从构建模块和可移除构建板中移除，并且与任何未结合的粉末材料分离。
在一些实施方案中，留在位于成形容器本体外表面之间或容器本体腔体内的任何未结合的可热熔粉末材料都可使用本文描述和说明的方法排空，例如在图10至图12中，当形成单独腔体的容器本体时，或例如在图44中，当形成单一的填充药物的容器时。
在图示的实施方案中，多个容器本体在开放式打印床内形成。然而，普通技术人员理解，沉积一层可热熔粉末材料、在粉末层的上表面上放置屏蔽件以及引导热能通过屏蔽件中的一个或多于一个开口以选择性地黏结可热熔性粉末材料成为稳定颗粒附聚物的步骤，可在包装材料的凹部或口袋例如泡罩内进行。
在另一个实施方案中，所述装置可包括热源，所述热源通过成型模具或泡罩包装的外壁和/或基底将热能传递到可热熔粉末材料层中，在该成型模具或泡罩包装中原位形成剂型，其仅围绕粉末材料层的外周加热可热熔粉末材料，从而限制热能渗透到粉末层的内部。这种目标热能的非限制性实例可包括传导热源。可控制通过成型模具或泡罩包装的外壁和/或基底传递的热能的速率和总量，以实现与外壁和/或基底相邻的周缘部中的可热熔粉末材料的温度升高至使本体温度达到或高于热黏结剂的玻璃化转变温度，以软化和/或熔化仅在这样的周缘部中的热黏结材料，从而将其他颗粒组分黏结成结合基质。可热熔粉末材料层的内部与外壁和/或基底隔开一段距离，可不加热或有限加热，使得可热熔粉末材料层内部的本体温度保持在低于热黏结剂的玻璃化转变温度，使得热黏结材料颗粒和其他颗粒状其他颗粒组分保持固态、未结合和未附聚。
在切断通过外壁和/或基底的热传递和/或通过冷却外壁和/或基底从外壁和/或基底提取热量时，本体温度下降到低于热黏结剂的玻璃化转变温度，使得热黏结材料重新固化以在层的周缘部形成稳定颗粒附聚物。在层充分冷却至环境温度后，热黏结材料硬化以形成稳定颗粒附聚物。
在热黏结剂已加热到软化和/或熔化热黏结剂并且黏结其他颗粒组分的温度之后，冷却熔融的热黏结材料。时间和冷却介质温度使得熔化或软化的热黏结剂固化。通常，冷却介质为气体，例如空气、氮气、二氧化碳或其他惰性气体。在一个实施方案中，目标冷却介质温度为约25℃至约0℃，冷却时间为约10秒至约60秒。一般来说，冷却期间冷却介质温度越高，冷却时间越长。在一个实施方案中，冷却在室温(25℃)下进行大于5分钟。
在一些实施方案中，装置用于将一层或多层粉末材料加热到低于但通常接近于热黏结材料的玻璃化转变温度的阶段温度。在分段温度下，热黏结材料和其他颗粒组分保持固体和自由流动。通过将可热熔粉末材料的温度升高至分段温度，当热源指向可热熔粉末材料层的预选表面积时，可最小化由激光热源施加的热量的强度和持续时间。结果，可热熔粉末层的温度可仅在表面区域的预选部分处更有效地升高以逼近接近、等于或高于热黏结剂的玻璃化转变温度的活化温度，而处于未选择或未对准用于加热的部分保持在阶段温度处或接近阶段温度，并且低于其中包含的热黏结材料的玻璃化转变温度。在达到活化温度后，活化的热黏结剂可开始软化、熔化，并且与热熔粉末材料中保持固体的相邻颗粒组分黏结在一起，以便形成结合基质。在一些实施方案中，本体可热熔粉末材料在分段温度下储存，并且在分段温度下沉积到粉末材料层中。在一些实施方案中，本体可热熔粉末材料在从其储存转移到其沉积到粉末材料层的过程中加热至阶段温度。在一些实施方案中，可热熔粉末材料在其形成粉末材料层时或之后并且在用热能激活或对准粉末层的选定部分之前，加热至阶段温度。
在与通过沉积和/或成型粉末材料层并且用黏结液体润湿而形成的本文所述结合基质相同的条件和相同的范围内，通过加热可热熔粉末材料形成的结合基质能够在与水性液体接触时快速溶解，包括快速口腔分散。
在另一个实施方案中，本发明的快速口腔分散剂型的特征在于它们的总硬度和脆碎特性。在另一个实施方案中，基质的硬度可在整个基质中相同(均匀)。在另一个实施方案中，基质的硬度可在相同基质内变化。在另一个实施方案中，容器本体的硬度可在相同剂型内的容器本体硬度的+/-10％内。在另一个实施方案中，相同剂型中的容器本体和盖体具有相同硬度。在一些实施方案中，剂型的一部分的硬度可大于剂型的另一部分的硬度。在一个非限制性实例中，并且在另一个实施方案中，剂型的一个或多于一个基底层可具有大于包括剂型周向壁和/或上部的层的硬度，以提供额外保护防止剂型受损。在另一个实施方案中，剂型基底部的硬度可比剂型的其他部分高至少1.05倍、至少1.1倍、至少1.2倍、至少1.3倍、至少1.4倍、至少1.5倍、至少1.75倍、至少2倍、至少2.5倍、至少3倍、至少5倍、至少7倍或至少10倍。
在另一个实施方案中，一些实施方式中，剂型具有使剂型具有至少六个月的保质期的总硬度。在另一个实施方案中，一些实施方式中，剂型具有使剂型具有至少一年的保质期的总硬度。在另一个实施方案中，彼此分开储存的快速口腔分散容器和/或盖体具有大于一年的保质期。
在另一个实施方案中，根据快速口腔分散剂型、快速口腔分散容器和/或快速口腔分散盖体的总硬度(根据USP<1217>通过片剂断裂力测定法测定)可在选自如下的范围内：至少约1kp、至多约20kp；至少约1kp、至多约10kp；至少约1kp、至多约7kp；至少约3kp、至多约9kp；至少约1kp、至多约3kp；至少约4.5kp、至多约6kp；至少约2.5kp、至多约6.5kp；至少约3kp、至多约6kp；或至少约1kp、至多约5kp。在另一个实施方案中，快速口腔分散剂型、容器本体和/或盖体的总硬度为至少l kp或至少2kp或至少3kp。在另一个实施方案中，快速口腔分散剂型、容器本体和/或盖体的总硬度是不大于l0 kp或不大于8kp或不大于6kp。
快速口腔分散剂型、容器本体或盖体的脆碎度是指结合粉末基质在操作或处理时从其外边缘和表面损失材料的趋势。当物体硬度增加时，脆碎度降低。在另一个实施方案中，快速口腔分散剂型、容器本体或盖体可具有小于约25％、优选小于约10％的脆碎度，如根据USP第<1216>章所确定。
本发明的制品应具有足够的完整性以允许将制品包装、储存和运输给使用者，以及在打开其包装并且向使用者或第三人给药时具有足够的完整性。在一些实施方案中，包含容器本体和盖体的制品在容器本体和盖体之间应具有足够的固定或稳固水平，无论是通过黏结剂固定或机械固定，或它们的组合，使得制品可倒置而不使盖体与容器本体分离，或者制品中所含的任何内容物，例如制品中所容纳的颗粒材料或药物，没有损失或流失。在一些实施方案中，容器本体和盖体之间的固定强度足以承受盖体、容器本体和/或制品的任何内容物的悬挂重量而不会失效。在一些实施方案中，盖体至容器本体的固定足以承受拉伸载荷大于或等于0.005N、大于或等于0.01N、大于或等于0.02N、大于或等于0.05N或大于或等于0.1N，而无故障。在一些实施方案中，测试片剂硬度(即，片剂断裂力，USP<1217>)的本发明制品表现出的硬度为大于0.5kp、大于1.0kp、大于1.5kp、大于2.0kp、大于3.0kp、大于4.0kp、大于5.0kp或大于10.0kp。在一些实施方案中，本发明的制品可单独或与本发明的其他特征组合承受如上所述或本文其他地方所述的拉伸载荷和压缩载荷(断裂力)。
在另一个实施方案中，包含快速或分散剂型、容器本体或盖体的结合粉末基质的孔隙率可在基质总体积的至少约10％、至多约90％；或至少约30％、至多约70％的范围内。在另一个实施方案中，结合粉末基质的堆积密度(通过测量和/或计算确定)可在至少约150mg/mL、至多约1300mg/mL；或至少约400(mg/mL)、至多约1000(mg/mL)的范围内。
在另一个实施方案中，当置于水性流体中时，一种或多于一种药物的溶出时间慢于并且独立于快速口腔分散剂型本身的分散时间。在另一个实施方案中，可实现药物的快速溶出，其中包含在快速口腔分散剂型中的一种或多于一种药物的不小于75重量％(或其中至少75重量％)当放置在水环境中时，例如在一个非限制性实例中，在对象的消化道内，在选自如下的时间内溶解：20分钟或更少；10分钟或更少；5分钟或更少；4分钟或更少；3分钟或更少；2分钟或更少；或1分钟或更少。在另一个实施方案中，快速口腔分散剂型中包含的一种或多于一种药物的不小于95重量％(或至少95重量％)当置于水性环境中时，在选自如下的时间内溶解：20分钟或更少；10分钟或更少；5分钟或更少；4分钟或更少；3分钟或更少；2分钟或更少；或1分钟或更少。
在一个替代实施方案中，可实现药物的受控释放，其中在给定时间段内仅一小部分药物溶解。在一个非限制性实例中，并且在另一个实施方案中，快速口腔分散剂型中包含的一种或多于一种药物的不大于50重量％(或其中小于50重量％)当放置在水性环境中时，在选自如下的时间内溶解：20分钟或更少；10分钟或更少；5分钟或更少；4分钟或更少；3分钟或更少；2分钟或更少；或1分钟或更少。在另一个实施方案中，快速口腔分散剂型中包含的一种或多于一种药物的不大于10重量％(或其中小于10重量％)当置于水性环境中时，在选自如下的时间内溶解：20分钟或更少；10分钟或更少；5分钟或更少；4分钟或更少；3分钟或更少；2分钟或更少；或1分钟或更少。
在另一个实施方案中，一种或多于一种药物的受控溶出可替代地定义为在指定时间内溶解在水性流体中的一种或多于一种药物的质量百分比。在另一个实施方案中，在将快速口腔分散剂型置于水性流体中之后10分钟溶解的一种或多于一种药物的质量百分比可选自如下值：小于50重量％；小于45重量％；小于40重量％；小于35重量％；小于30重量％；小于25重量％；小于20重量％；小于15重量％；小于10重量％；小于5重量％；和小于1重量％。在另一个实施方案中，在将快速口腔分散剂型置于水性流体中之后10分钟，一种或多于一种药物的小于40重量％溶解。在另一个实施方案中，在将快速口腔分散剂型置于水性流体中之后10分钟，一种或多于一种药物的小于30重量％溶解。
在另一个实施方案中，在将快速口腔分散剂型置于水性流体中之后2分钟溶解的一种或多于一种药物的质量百分比可选自如下值：小于20重量％；小于15重量％；小于10重量％；小于8重量％；小于6重量％；小于5重量％；小于4重量％；小于3重量％；小于2重量％；和小于1重量％。在另一个实施方案中，在将快速口腔分散剂型置于水性流体中之后2分钟，一种或多于一种药物的小于8重量％溶解。在另一个实施方案中，在将快速口腔分散剂型置于水性流体中之后2分钟，一种或多于一种药物的小于4％溶解。
在一些实施方案中，上述任何溶出时间都可在特征在于pH为1.2或4.5或6.8的水性环境中实现，并且在USP桨式装置中以50RPM或75RPM或100RPM和900mL或950mL或1000mL的体积进行测试。
鉴于以上描述和以下实施例，本领域普通技术人员将能够在不进行过度实验的情况下实践所要求保护的本发明。参考以下实施例将更好地理解前述内容，这些实施例详述用于制备本发明实施方案的某些程序。所有对这些实施例的引用都是为了说明的目的。以下实施例不应认为是详尽无遗的，而仅是说明本发明所考虑的许多实施方案中的少数实施例。
实施例
以下工作实例和预言实例说明目前最广为人知的本发明的实施方案。然而，应理解，以下仅是本发明原理的的示例性或说明性应用。在不脱离本发明的精神和范围的情况下，本领域技术人员可设计多种修改和替代的组合物、方法和系统。因此，虽然本发明已在上文中进行特定描述，但以下实施例提供与目前认为是本发明的最实用和优选实施方案相关的进一步细节。
实施例1：具有包含在内腔内的药物的单一快速口腔分散剂型的制备
以下材料和方法用于制备具有包含在内腔中的药物的三维印刷的单一快速口腔分散剂型。在一系列预成型、热成型的泡罩凹部内形成多个片剂。打印液体的成分和使用的粉末以及构建顺序如下所示：
表1
打印流体组分 重量％
25mM磷酸盐缓冲溶液 72.0
聚山梨醇酯20 1.90
异丙醇 12.3
甘油 3.80
聚维酮K29/32 10.00
合计 100
表2
粉末1组分 重量％
甘露醇50C 42.5
甘露醇160C 42.5
Avicel PH101 7.0
聚维酮K29/32 7.0
Cab-O-Sil 1.0
合计 100
表3
药物粉末 重量％
具有掩味包衣的化合物A 100
合计 100
表4
Figure GDA0004146104140000901
然后将泡罩凹部内形成的片剂风干。片剂硬度范围为1.4kp至3.4kp。片剂的口腔崩解时间为6.8秒至27.0秒。
实施例2：具有含有在内腔内的固体有效载荷材料的两件式快速口腔分散安慰剂剂型的制备
制备具有包含在内腔内的固体材料的三维打印的快速口腔分散剂型。多种剂型在构建模块内的开放体中，使用美国专利第8,888,480号中描述的程序生产。每个剂型由两部件(一个容器本体和一个盖体)通过施用黏结流体将它们固定在一起进行组装。容器本体与盖体分开形成。粉末材料与实施例1中使用的粉末1相同。打印液体和黏结液体的成分如下所示：
表5
Figure GDA0004146104140000911
多个容器本体使用与上述实施例1中类似的构建顺序形成，其中形成固体基底层，然后以环图案印刷多个增量中间层，以形成容器本体的周向壁。调整施加到周向壁最上层的打印流体的图案以在周向壁上表面的相对侧中形成一对形状一致的槽，基本上如图35所示。使用与容器本体的基层相似的程序形成每个盖体，不同之处是形成一对矩形销以从盖体的外周边缘的外表面的相对侧延伸，也如图35所示。
成型后，盖体和容器本体在对流烘箱中在60℃下干燥，并且用真空和压缩空气与松散的未打印粉末分离。每个容器本体的中心腔体部分填充有作为安慰剂材料的粉末1并且平整，直到外周上表面以下的粉末材料的深度与盖体的厚度大致相同。可以使用药物，例如实施例1中的药物来填充腔体，而不是使用作为安慰剂材料的粉末1。使用黏结流体将盖体黏附到容器本体上，其中盖体销与成形在容器本体中的槽对齐，以产生基本上如图36所示的剂型。所有剂型在环境条件下干燥过夜。
剂型的硬度范围为3.6kp至7.5kp，崩解时间范围为3秒至17秒。
实施例3：具有包含在内腔内的固体有效载荷材料的单一快速口腔分散剂型的制备
以下材料和工艺用于制备具有包含在内腔内的固体有效载荷材料的三维打印的快速口腔分散剂型。打印流体和粉末的成分如下所示：
表7
Figure GDA0004146104140000921
表8
Figure GDA0004146104140000931
将预定质量或体积的粉末1计量加入预先形成的泡罩腔体中并且整平以形成具有基本上均匀厚度的增量层。根据预定的形状图案、饱和度、行间距和打印流体的流率，将打印流体作为液滴施用至增量层以结合其中的颗粒。通过将打印流体施用至一个或多于一个增量层的基本上所有表面区域以形成结合基质来形成基底。通过仅将打印流体施用至一个或多于一个增量中间层的周边部分，同时使每个中间层的中心部未结合，在顶部形成周向壁并且与基底结合。使用任何打印流体I-A至I-E。使用粉末1的II-A至II-E中的任一种。一些剂型包含单一打印流体I-A至I-E和单一粉末1的II-A至II-E。
重复该工艺直到形成具有基底和从基底延伸的周向壁的容器。容器部内的松散、未结合的粉末1通过真空或压缩空气除去。药物粉末III-A至III-E使用体积或重量计量装置以容器形状放置和平整。然后将粉末1和打印流体施加到由药物粉末和周向壁上表面形成的共享表面上，使用与上述用于形成基底类似的程序，以包围药物粉末并且构建剂型的基质上部。所得单一3DP快速口腔分散剂型通过任何合适的方式干燥，以将溶剂和水分的量减少至所需水平。
表9
Figure GDA0004146104140000941
作为用药物粉末III-A至III-E中的任一种填充中心腔体的一个替代方案，可替代地使用任何固体材料，例如粉末1的材料II-A至II-E中的任一种。
实施例4：具有包含在内腔内的固体有效载荷材料的两件式快速口腔分散剂型的制备
以下材料和工艺用于制备具有包含在内腔内的固体有效载荷材料的三维打印、快速口腔分散剂型。可使用上述实施例3中描述的任何打印流体I-A至I-E、粉末1的材料II-A至II-E或药物粉末III-A至III-E。
包含基底和周向壁的容器本体可使用美国专利第8,888,480号和/或上述实施例2中描述的程序形成。使用与容器本体类似的程序单独形成盖体，并且包含与容器本体相同的粉末组合物或不同的粉末组合物。盖体形成为具有与容器的上表面互补的形状，使得在组装时容器的中心腔体可被盖体封闭。
容器本体和盖体通过任何合适的方式干燥，以将溶剂和水分的量减少至所需水平，并且用真空或压缩空气与松散的未打印粉末分离。通过用上述药物粉末III-A至III-E中的任一种、粉末1的材料II-A至II-E中的任一种或其他固体材料填充容器的中心腔体来组装剂型。盖体放置在填充容器的顶部，并且通过机械锁定或施用聚合物溶液或低熔点材料作为黏结剂黏附、固定或以其他方式固定至容器本体。如果使用聚合物溶液，则所得两件式3DP快速口腔分散剂型通过任何合适的方式干燥，以将溶剂和水分的量减少至所需水平。
实施例5：剂型的表征
以下程序用于表征三维打印的快速口腔分散剂型
表面纹理和目视检查
借助或不借助显微镜来目视检查剂型。分析表面纹理以确定它是粗糙还是光滑，以及上表面上的标记边缘和晶片周边的边缘是干净锐利还是粗糙和参差不齐。
硬度
根据USP<1217>(第31版)使用VK 200片剂硬度测试仪(Varian,US)通过片剂断裂力测定法分析剂型的总硬度。强度或硬度通过断裂试验测量，其中剂型位于测试器的钳口之间并且施加力直到剂型断裂。断裂处的载荷以千克力或千磅(kp)为单位返回。千磅是力测量的公制单位，1kp相当于9.807牛顿。至少测试6个剂型。剂型的硬度范围为约0.5kp至约3.0kp。
分散时间
根据USP<701>中规定的方案，使用篮架组件将一种或多于一种片剂浸入液体、优选水中，分析剂型在水性流体中的分散时间。将未包衣或平包衣的片剂放入篮子内的容器或管中，并且将篮子浸入保持在37+/-2℃下的浸渍流体中。根据所需的释放位置，将含有延迟或缓释包衣的片剂浸入模拟胃或肠内生理条件的流体中。
剂型的分散时间为7秒至27秒。
堆积密度
基质的堆积密度通过测量剂型的重量并且将此值除以剂型的计算体积来确定。体积通过测量剂型的尺寸并且根据剂型形状使用适当数学公式来计算。例如，对于截头圆锥剂型，其体积使用形式π*r2*H计算，其中r是剂型顶表面和底表面的平均半径，H是其高度。因此，重量为1.05g、具有高度为0.537cm和平均半径为0.782cm的剂型，具有约1.032cm3的体积和约1.021g/cm3的堆积密度，其相当于约1021mg/ml。
API的溶出
溶出测试根据工业指南进行(参见Section 3.3.2；Waiver of In VivoBioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid OralDosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System.August2000.Section IIIc,p 7)。遵照USP<711>的方法。使用USP Apparatus II(桨)以100rpm使用900mL的下列脱气溶出介质进行溶出：模拟唾液(10mM磷酸钠、15mM氯化钠、pH 6.5的缓冲液、在37℃下。2分钟后释放1.7％的化合物A。

Claims (16)

1.一种快速口腔分散剂型，包括包含结合粉末材料的多孔耐用本体，所述本体具有一个或多于一个内腔，优选其中所述结合粉末材料包括至少一种可摄入粉末材料和至少一种可摄入黏结材料的互连基质。
2.根据权利要求1所述的剂型，其中所述可摄入粉末材料包含一种或多于一种药物赋形剂，其选自：黏结剂、崩解剂、分散剂、甜味剂、助流剂、调味剂、表面活性剂、湿润剂、防腐剂、抗氧化剂、溶剂和稀释剂，包括它们的组合，并且所述可摄入黏结材料选自：水溶性合成聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、预胶化淀粉、改性淀粉、羟丙基甲基纤维素、喷雾干燥乳糖、果糖、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、甘露糖醇和木糖醇，包括它们的组合，并且优选其中所述可摄入粉末材料包括甘露醇、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和胶体二氧化硅，并且黏结液体包括水、异丙醇、甘油、聚山梨醇酯20和聚乙烯吡咯烷酮。
3.一种快速口腔分散剂型，其包含：
多孔、耐用的容器本体，其包含第一结合粉末材料，所述第一结合粉末材料包含第一可摄入粉末材料和第一可摄入黏结材料的互连基质，所述容器本体具有基底、从所述基底延伸并且具有内表面、上表面和外表面的周向壁，所述容器本体具有由所述基底和所述周向壁的所述内表面界定的一个或多于一个腔体；
多孔、耐用的盖体，其包含第二结合粉末材料，所述第二结合粉末材料包含第二可摄取粉末材料和第二可摄取黏结材料的互连基质，所述盖体具有下表面，所述下表面配置为定位在所述周向壁的所述上表面上方，以覆盖所述一个或多于一个腔体并且形成一个或多于一个内腔；和
用于将所述盖体固定到所述周向壁上的装置，
其中
所述第一可摄入粉末材料和所述第二可摄入粉末材料独立地包含一种或多于一种药物赋形剂，其选自：黏结剂、崩解剂、分散剂、甜味剂、助流剂、调味剂、表面活性剂、湿润剂、防腐剂、抗氧化剂、溶剂和稀释剂，包括它们的组合；和
所述第一可摄入黏结材料和所述第二可摄入黏结材料独立地选自：水溶性合成聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、预胶化淀粉、改性淀粉、羟丙基甲基纤维素、喷雾干燥乳糖、果糖、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、甘露糖醇和木糖醇，包括它们的组合。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的剂型，其中一个或多于一个内腔的体积为所述剂型体积的至少5％，其中优选一种或多于一种颗粒药物隔离在所述一个或多于一个内腔内，优选其中一种或多于一种药物的质量为至少1毫克至至多10克。
5.根据权利要求4所述的剂型，其进一步包含可溶解阻隔材料，所述可溶解阻隔材料包被在形成所述一个或多于一个内腔的边界的内表面的至少一部分上，并且优选其中所述可溶解阻隔材料设置在所述一种或多于一种药物和所述结合粉末材料之间，抑制或防止所述一种或多于一种药物迁移到所述结合粉末材料中。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的剂型，其中用于固定的装置包括施加到如下至少之一的黏结材料：(i)所述盖体的下表面和所述周向壁的上表面任一或两者的一部分，(ii)所述盖体的所述周向壁的内表面和所述容器本体的所述周向壁的外表面任一或两者的一部分，其中所述黏结材料优选选自：甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇、聚维酮、共聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、明胶、酪蛋白、琼脂、瓜尔胶、结冷胶、黄原胶、刺槐豆胶、藻酸盐、角叉菜胶、羟丙基淀粉、预胶化淀粉、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚葡萄糖和聚乙烯醇，以及它们的组合。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的剂型，其中所述用于固定的装置包含在所述周向壁的所述上表面上的第一机械固定装置和在所述盖体优选在所述盖体的所述下表面上的第二机械固定装置，其中所述第一机械固定装置和所述第二机械固定装置彼此配合将所述盖体机械地固定到所述容器本体上。
8.根据权利要求7所述的剂型，其中(i)所述第一机械固定装置包含形成在所述周向壁的所述上表面的周缘部中的一个或多于一个谷部，所述第二机械固定装置包含形成在所述盖体的所述下表面的周缘部上的一个或多于一个峰部，并且所述盖体的所述一个或多于一个峰部与所述容器本体的所述一个或多于一个谷部对准并且固定至所述容器本体的所述一个或多于一个谷部；(ii)所述盖体具有从所述下表面的所述周缘部延伸的外围壁，所述外围壁具有底表面和内表面，其中所述盖体的所述外围壁的所述内表面与所述容器本体的所述周向壁的所述外表面的至少一部分摩擦接合，或(iii)所述剂型具有平面的底表面，所述底表面由所述容器本体的所述基底和所述盖体的所述外围壁的所述底表面限定。
9.一种形成具有用于容纳药物的腔体的快速口腔分散容器本体的方法，所述方法包括以下步骤：
i)形成快速口腔分散容器基体，包括以下步骤：
a)将可摄入构建粉末材料分散到基底粉末层中；
b)将包含可摄入黏结材料的黏结液体分配到基底粉末层上以形成第一基底水平的结合粉末基质；和
c)任选地重复步骤a)和b)一次或多于一次以形成第二或更多基底水平的所述结合粉末基质，并且由此形成所述容器基体；
ii)形成快速口腔分散的周向壁，包括以下步骤：
d)将可摄入构建粉末材料分散到所述容器基体顶部的中间粉末层中；
e)将包含可摄入黏结材料的黏结液体分配到与所述容器基体的外周对齐的所述中间粉末层的周缘部上，而不将所述黏结液体分散到所述中间粉末层的内部上，以形成第一周向壁水平的结合粉末基质，所述结合粉末基质结合到所述容器基体上并且具有填充有未结合的构建粉末材料的内部；和
f)任选地但优选地重复步骤d)和e)一次或多于一次以形成第二或更多周向壁水平的所述结合粉末基质，并且由此形成与所述容器基体结合的周向壁；和
iii)除去未结合的构建粉末材料，由此形成快速口腔分散容器本体，所述快速口腔分散容器本体具有腔体并且包含所述快速口腔分散容器基体和快速口腔分散周向壁；
优选地，其中所述构建粉末材料包含一种或多于一种药物赋形剂，所述一种或多于一种药物赋形剂选自：黏结剂、崩解剂、分散剂、甜味剂、助流剂、调味剂、表面活性剂、湿润剂、防腐剂、抗氧化剂、溶剂和稀释剂，并且所述黏结液体包含一种或多于一种药物赋形剂，所述一种或多于一种药物赋形剂选自：崩解剂、湿润剂、甜味剂或调味剂、防腐剂、溶剂和表面活性剂，包括它们的组合，优选水、异丙醇、甘油、聚山梨醇酯20和聚乙烯吡咯烷酮。
10.根据权利要求9所述的方法，其中从填充容器本体中除去所述未结合的构建粉末材料的步骤包括以下的至少一个子步骤：
(a)提供真空系统，所述真空系统包含空气入口和用于将环境空气吸入所述空气入口的空气吸入装置；
将所述空气入口定位在填充容器本体上；
将所述环境空气吸入定位的空气入口，以流化所述填充容器本体内的未结合的构建粉末材料；和
将所述填充容器本体内所述未结合的构建粉末与所述环境空气一起吸入所述空气入口；和
(b)倒转所述填充容器本体，和
从所述填充容器本体中倒出所述未结合的构建粉末材料。
11.根据权利要求9或权利要求10所述的方法，其中所述方法还包括以下步骤：使用构建粉末回收系统回收除去的未结合构建粉末材料；并且将回收的未结合构建粉末材料返回到构建粉末储槽。
12.一种形成具有内腔的快速口腔分散剂型的方法，包括以下步骤：
i)形成根据权利要求9-11所述的快速口腔分散容器本体；
ii)将一种或多于一种颗粒有效载荷材料分散到所述腔体中；
iii)在所述腔体和所述容器的周向壁的上表面上形成构建粉末材料的上层；
iv)将黏结液体分配到所述构建粉末材料的上层的一部分上，以在所述腔体顶部形成结合粉末上层，从而形成容纳所述一种或多于一种颗粒有效载荷材料的内腔；和
v)任选地进行步骤iii)和iv)一次或多于一次，由此形成快速口腔分散剂型。
13.根据权利要求12所述的方法，其中分配一种或多于一种颗粒材料的步骤包括将一种或多于一种填充材料分配到所分配的颗粒材料上，直到填充腔体的子步骤。
14.一种形成在口腔快速分散剂型的内腔中容纳固体药物的快速口腔分散剂型的方法，其包括以下步骤：
(a)提供由第一结合粉末材料制成的多孔耐用容器本体，所述容器本体具有基底、从所述基底延伸并且具有内表面、上表面和外表面的周向壁，所述容器本体具有一个或多于一个由所述基底和所述周向壁的内表面界定的腔体；
(b)提供包含第二结合粉末材料的多孔、耐用盖体；
(c)将一种或多于一种颗粒有效载荷材料分配到所述腔体中，所述一种或多于一种颗粒有效载荷材料包含药物；
(d)将盖体放置在所述周向壁的所述上表面上，以形成容纳所述一种或多于一种颗粒有效载荷材料的内腔；和
(e)将所述盖体固定到所述容器本体上，由此形成所述快速口腔分散剂型。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，所述容器本体和所述盖体中的至少一个还包括黏结材料，所述黏结材料设置在并且优选施用到选自如下的表面的至少一部分上：所述容器本体的所述周向壁的上表面、所述容器本体的所述周向壁的内表面、所述盖体的下表面的周缘部、所述盖体的突出部的环形外表面及它们的组合；并且将所述盖体通过所述黏结材料黏结到所述容器本体上。
16.根据权利要求14或15所述的方法，其中所述黏结材料包括热活化黏结剂化合物，并且优选地，所述热活化黏结剂化合物是所述构建粉末材料的组分。
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