JP2023533478A - 内部空洞を有する迅速口内分散可能な錠剤 - Google Patents

内部空洞を有する迅速口内分散可能な錠剤 Download PDF

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Abstract

多孔性の結合粉末マトリックス及び１つ以上の内部空洞を有する迅速に口内分散可能な剤形、並びにそれを製造する３次元印刷法を提供する。各内部空洞は、剤形の外側の外部環境からペイロードを隔離しながら、１つ以上のペイロード、特に医薬品を収容するように構成される。各ペイロードは、結合粉末マトリックス又は結合液と組み合わせる必要なく、本来の形でその空洞内に収容できる。剤形は、中に含まれるペイロード又は薬剤とは無関係に、水又は唾液中で２分以内に崩壊することができる。剤形は、単一の錠剤として、又は容器本体及び１つ以上の空洞及びその内部のペイロードを隔離すると共に固定する蓋体を有する２片の錠剤として形成することができる。【選択図】図１

Description

本発明は、薬剤、医薬品添加剤（pharmaceutical excipient）、及び他のペイロード（payload）を含む投薬形態又は錠剤形態を製造する分野に関する。
発明の背景
固体の経口剤形、特に錠剤及びカプセル剤は、処方薬及び非処方薬の双方を服用する被験者にとって長い間一般的な投与経路であった。合成及び／又は固体粉末、粒子、又は凝集体に形成できる医薬品有効成分（ＡＰＩ）は、錠剤又はカプセルに便利に製造でき、ほとんどの人はそのような剤形を最小量の液体、通常は水で丸ごと飲み込むことができる。
しかしながら、若者及び高齢者を含むかなりの数の患者は、固形剤形、特に高用量のＡＰＩ及び／又は剤形自体内でＡＰＩを支持するのに必要な賦形剤を含有する剤形を飲み込むのが困難である。嚥下困難は、患者のコンプライアンスの低下につながる。この問題を解決するためのいくつかの試みは、経口液体及び注射製剤の開発につながるが、安定性、汚染、及び不正確な投与量はすべて、そのような剤形を使用する際の欠点であった。
迅速に分散可能な固形経口剤形の製造は、薬剤を飲み込むのが困難な人々に薬剤を提供するための別の潜在的な解決策であった。迅速に口内分散可能な剤形は、口の中で最小限の唾液又は水で分散又は崩壊することができる。そのような剤形は、飲み込みやすく、正確に投与することができ、場合によっては、より迅速な治療作用を提供することができる。米国特許第7,749,533号は、薬物、多孔性プラスチック物質、水浸透促進剤、結合剤及び薬物を含む顆粒を含有する剤形を開示する。顆粒は、剤形を作成するために圧縮する必要がある。米国特許第4,371,516号及び同第5,738,875号は、凍結乾燥剤形を開示し、米国特許第5,178,878号は、ソフト圧縮した口内分散可能な剤形を開示する。発泡剤形及び不溶性微粒子の急速放出コーティングが米国特許第5,578,322号及び同第5,607,697号に記載される。凍結乾燥フォーム及び液体が米国特許第4,642,903号及び同第5,631,023号に記載される。溶融紡糸剤形が米国特許第4,855,326号、同第5,380,473号及び同第5,518,730号に記載される。米国特許公開第2007/0218129号は、水への分散時に７１０μｍ未満のサイズを有する粒子の形態を有する即時放出分散性及び口内分散性固体医薬組成物を開示し、ここで製剤は湿式造粒によって製造され、崩壊時間は５３～６０秒である。上に挙げた特許及び特許刊行物のそれぞれの開示は、参照によりその全体が組み込まれる。
迅速に口内分散可能な剤形はまた、３ＤＰ装置アセンブリ及びシステムを利用する３次元印刷（３ＤＰ）プラットフォームを含む付加製造を用いて製造される（米国特許第6,471,992号、同第9,114,072号、同第9,314,429号、同第9,339,489号、同第9,463,160号、同第9,492,380号、同第9,616,018号を参照）。米国特許第9,669,009号、同第10,029,909号、及び同第10,420,785号、並びに米国特許公開番号2003/0133975、同第2012/0207929号、同第2017/0202807号、及び同第2017/0258763号を参照）。特に３ＤＰプラットフォームは一般に、粉末の薄層を表面に広げ、液体の制御された堆積（「印刷」)によって粉末の選択された領域を結合する、固体自由造形及び／又はラピッド・プロトタイピング技術を含むことができる。この基本操作をレイヤーごとに繰り返し、それぞれの新しいレイヤーが、以前に印刷したレイヤー上に形成され、接着されて、最終的に立体的なオブジェクトが作成される。印刷したオブジェクトが十分な凝集力を持っている場合、それらは、オブジェクト内又はオブジェクトの周囲の未結合の粉末から分離される場合がある。
付加製造又は３ＤＰ物品のためのいくつかのシステム及び装置アセンブリが市販されているか、又は他の者によって使用されている。例えばマサチューセッツ工科大学３次元プリント研究室（ケンブリッジ、ＭＡ）、Z Corporation（現在、3D Systemsの一部）の３ＤＰ及びＨＤ３ＤＰ（商標）システム(バーリントン、ＭＡ)、The Ex One Company, L.L.C.(アーウィン、ＰＡ)、Soligen(ノースリッジ、ＣＡ)、Specific Surface Corporation(フランクリン、ＭＡ)、TDK Corporation(千葉県、日本)、Therics L.L.C.(アクロン、ＯＨ、現在Integra Lifesciencesの一部)、Phoenix Analysis & Design Technologies(テンペ、ＡＺ)、Stratasys, Inc.のDimension（商標）システム(エデン プレーリー、ＭＮ)、Objet Geometries(ビレリカ、ＭＡ又はレホボト、イスラエル)、Xpress3D(ミネアポリス、ＭＮ)、及び3D SystemsのInvision（商標）システム(バレンシア、ＣＡ)。迅速に口内分散可能な錠剤を形成できる３ＤＰシステムの非限定的な例が、米国特許第8,888,480号、同第9,517,591号、同第9,517,592号、同第9,610,735号、同第9,908,293号、同第10,118,335号、及び同第10,449,712号、並びに米国特許公開番号2018/05号及び同2014/0001521号に記載され、それらの開示は、その全体が参照により組み込まれる。
それにもかかわらず、いくつかのＡＰＩ化合物は、急速な崩壊速度を示しながら、貯蔵及び取り扱いに耐えるのに十分な硬度及び摩損度（friability）を有する口腔内分散性剤形を構築するのに必要な、粉末、バインダ材料、又は製造条件と適合しない。また、ＡＰＩ化合物を含む迅速に口内分散可能な型を含む剤形の製造に用いられる多くの付加製造及び３ＤＰシステム及び技術は、多くの場合、回収できない過剰なＡＰＩ廃棄物をもたらす。したがって、ＡＰＩ化合物自体の無駄を最小限に抑えながら、より多くのＡＰＩ化合物を収容できる、改善されたより便利な迅速に口内分散可能な剤形が必要とされている。
本発明は、内部に配置される１つ以上の内部空洞を有する多孔性物品を記載し、各物品は結合粉末材料を有する。結合粉末材料は、粉末材料及びバインダ材料の粒子の相互接続マトリックスを有することができる。空洞の各々は、物品の相互接続されるマトリックスの一部内に隔離されている。１つを越える空洞を有する物品では、各空洞を物品内の他の空洞から隔離することもできる。内部空洞のいずれか１つ又は複数は、１つ以上のペイロード材料を含むことができる。ペイロード材料は、相互接続マトリックスを有する結合粉末材料の組成とは異なる組成とすることができる。以下の説明は、本発明に関連し、本発明によるものである。
本発明によると、物品は、錠剤又はカプセルなどの迅速に口内分散可能な剤形とすることができる。結合粉末材料は、粉末材料及びバインダ材料と同様に摂取可能である。１つ以上の内部空洞内に含まれるペイロード材料は、１つ以上の固体薬剤、特に粉末、粒子、結晶又は共結晶、ホットメルト押出、又は凝集薬剤を有することができる。含まれるペイロード材料はまた、１つ以上の液体、半固体、ペースト、ゲル又は流動性材料を有することができ、それらのいずれかは薬剤とすることができる。迅速に口内分散可能な剤形のマトリックス又は１つ以上の空洞内のペイロード材料のいずれか又は双方は、１つ以上の薬学上許容可能な賦形剤をさらに有することができ、その非限定的な例として、結合剤、崩壊剤、分散剤、甘味料、流動促進剤、香料、界面活性剤、保湿剤、防腐剤、酸化防止剤、希釈剤を挙げることができる。また、粉末材料及び／又はバインダ材料内に含まれるいくつかの材料は、複数のタイプの賦形剤の特性を有することができる。非限定的な例として、グリセリンを有する剤形内で、グリセリンは、保湿剤、甘味料、防腐剤、潤滑剤、けん化剤、又は溶媒と同様の特徴を示すことができる。
本明細書に記載の迅速に口内分散可能な剤形はいずれも、付加製造システム、特に三次元印刷（３ＤＰ）システムを使用して、ハイスループット連続、半連続、又はバッチ製造技術を使用して、最小限の製品損失、高効率、高い製品再現性で形成することができる。したがって、本明細書に記載される態様及び特徴は、剤形内に１つ以上の医薬品及び／又はペイロードを含むように構成される１つ以上の内部空洞を有する迅速に口内分散可能な剤形を形成する付加製造及び３ＤＰベースの方法を提供する。
口内で迅速に分散可能な剤形は、任意の従来の積層造形又は３ＤＰフリーフォーム製作システム及び／又は粉末材料の床又は他の供給源から物体を構築するように構成される構築プラットフォームを利用する装置アセンブリ、特に米国特許第6,471,992号及び同第8,888,480号（これらの開示内容はその全体が参照として組み込まれる）に記載されるシステム又はアセンブリのいずれかを使用して形成することができる。印刷が完了すると、各剤形は未結合の粉末から分離でき、場合によっては、未結合の粉末の少なくとも一部をその後再利用して、追加の剤形又は付加的に製造された物体を形成することができる。
口内で迅速に分散可能な剤形は、任意の積層造形又は３ＤＰ製造システム及び／又は構築プラットフォームのくぼみ内の物体の調製のために構成された装置アセンブリ、特に米国特許公開公報第2018/0141275号（その開示内容はその全体が参照として組み込まれる）に記載されるシステム又はアセンブリのいずれかを使用して形成することができる。剤形は、開いた粉末床ではなく、構築プラットフォームの各くぼみ内に独立して形成される一連の複数の増分層によって形成することができる。印刷が完了した後、物品をくぼみから排出することができ、続いて任意に乾燥させ、未結合の粉末から分離し、除塵し、及び／又は包装することができる。
口内で迅速に分散可能な剤形は、付加製造又は３ＤＰ製造システム及び／又は包装材料のくぼみ内で対象物をその場で（in situ）形成するように構成される装置アセンブリ、特に国際特許公開公報WO2020/081561（その開示内容はその全体が参照として組み込まれる）に記載されるシステム又はアセンブリのいずれかを使用して形成することができる。パッケージングは、１つ以上のくぼみを有することができ、いくつかの態様において、複数のくぼみのパターンを有することができる。そのようなパッケージングの非限定的な例として、ブリスターパック及び使い捨ての単回投与ブリスターパックが挙げられる。
本明細書に記載される口内で迅速に分散可能な剤形はいずれも、結合粉末材料を有し、１つ以上の内部空洞を有する、多孔性で耐久性のある本体を有することができる。結合粉末材料は、少なくとも１つの摂取可能な粉末材料及び少なくとも１つの摂取可能なバインダ材料の相互接続されるマトリックスを有することができる。マトリックスは、定義された全体のかさ密度、水性流体中の崩壊（分散）時間、水性流体中の溶解時間、及び含水量を有することができ、それらをまとめて調整して、改善された化学的安定性、十分な硬度、低摩損度、及び少量の水性液体での極度に急速な分散時間のバランスを提供することができる。
口内で迅速に口内分散可能な剤形は、物理的な保管及び取り扱いに耐えるように形成できるが、少量の液体の存在下でその結合粉末マトリックスが急速に分散／崩壊するため、有用である。本明細書に記載の剤形のいずれか１つの口腔内分散性は、剤形が、水、唾液、ジュース、牛乳、飲料、体液、ソーダ又はそれらの組合せなどの少量の水性流体、典型的には対象の口内でどれだけ迅速に崩壊するかによって特徴付けることができる。剤形は、少量の水で９０秒以内、非限定的な例により、６０秒以内、３０秒以内、１５秒以内、１０秒以内、及び５秒以内に崩壊することができる。少量の水は、非限定的な例により、少なくとも１ｍｌ、少なくとも５ｍｌ、又は少なくとも１０ｍｌのうちの１つが挙げられ、最大５０ｍｌ、最大２０ｍｌ、最大１５ｍｌ、最大１０ｍｌ、最大５ｍｌ、及び最大１ｍｌのうちの１つが挙げられる。ある態様において、小容量の水は、一口の水であり、最大５０ｍｌ、わずか１ｍｌ以下の容量を有する。
本明細書に記載の摂取可能な粉末材料は、上述の賦形剤のいずれかを含む、１つ以上の粉末状、粒状、結晶性、又は凝集した薬学上許容可能な賦形剤を有することができる。いくつかの態様において、摂取可能な粉末材料を有する１つ以上の賦形剤は、崩壊剤、固体バインダ材料、分散材料、及び流動促進剤、並びにそれらの組合せからなる群から選択することができる。摂取可能な粉末材料の非限定的な例として、マンニトール、微結晶性セルロース、ポビドン、及びコロイド状二酸化ケイ素を有するブレンドがある。様々な態様において、摂取可能な粉末材料の一部は、薬剤化合物を有することができ、いくつかの態様において、粒状の薬剤化合物を有することができる。
本明細書に記載の摂取可能なバインダ材料は、上述の摂取可能な結合液内、及び／又は印刷液内に提供することができる。いくつかの態様において、結合液体は液体成分を有することができ、その非限定的な例には有機溶媒又は水が含まれ、摂取可能な粉末材料内に含まれる固体バインダ材料を溶解するか、及び／又は活性化することができる。一部の３ＤＰベースの製造方法で利用されるように、印刷ヘッドから結合液が分配される場合、結合液は、代わりに「印刷液（printing liquid）」又は「印刷流体（printing fluid）」と呼ばれることがある。結合液又は印刷液はまた、液体内に溶解又は懸濁される１つ以上の薬剤又は賦形剤を有することができる。いくつかの態様において、１つ以上の賦形剤は、薬学上許容可能な賦形剤とすることができ、崩壊剤、摂取可能なバインダ材料、湿潤剤、甘味料又は着香剤、防腐剤、溶媒、及び界面活性剤、並びにそれらの組合せからなる群から選択することができる。３ＤＰベースの製造方法において印刷液として任意に用いることができる結合液の非限定的な例として、水、イソプロパノール、グリセリン、ポリソルベート２０、及びポビドンを有する液体組成物がある。
本明細書に記載の１つ以上の内部空洞は、それぞれ個別に、剤形の体積の少なくとも１％の体積、又は非限定的な例により、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、又は少なくとも２０％、又は少なくとも２５％の体積を有し、及び剤形の体積の最大７５％、又は非限定的な例により、最大６０％、最大５５％、最大５０％の体積を有する。本明細書に記載の任意の他の態様と組み合わせて使用することができる本発明のある態様において、剤形は、単一の内部空洞、２つの内部空洞、３つの内部空洞、又はそれ以上の内部空洞を有することができる。内部空洞の体積サイズは、迅速に口内分散可能な剤形の全体の体積及び寸法、並びに内部空洞に添加されるペイロード材料の所望の投与量に基づいて選択することができる。内部空洞の体積サイズは、少なくとも１０マイクロリットル、又は少なくとも２５ミリリットル、又は少なくとも１００ミリリットル、及び最大約１ミリリットル、又は最大約５００マイクロリットル、又は最大約１００マイクロリットルとすることができる。
本明細書に記載の、剤形内の空洞又は複数の空洞内の１つ以上のペイロード材料又はペイロード薬物は、その空洞内に収容できる限り、任意の質量を有することができ、対象物の投薬要件に基づく。非限定的な例として、また別の態様において、ヒト又は他の哺乳動物への投与用に構成される剤形は、少なくとも約１マイクログラムから最大で少なくとも約５グラムまでの範囲の質量を有する１つ以上の薬剤又は他のペイロードを有することができる。別の態様において、より大量の投与用に構成される剤形は、例えば大型動物に投与される場合、その非限定的な例には、ウマ又はウシなどの家畜、又はゾウ又はキリンなどの動物園の動物を挙げることができるが、その場合、最大で５グラム、又は最大で１０グラムの質量を有する１つ以上の薬剤又はペイロードを有することができる。
別の態様において、剤形は、例えば少なくとも１マイクログラムから１ミリグラムまでの微量で正確に投与することが困難な可能性のある薬剤又は他のペイロードの投与のために構成することができる。非限定的な一例において、選択された印刷液に溶解することが知られている薬剤の既知の濃度のストック溶液を調合し、続いて、印刷液を直接形成するとき、又は印刷を形成する前に１つ以上の希釈液で希釈し、剤形内の薬物の所望の濃度を達成することができる。同様に、及び別の非限定的な例において、医薬品を、１つ以上の賦形剤と一緒に均一になるように組み合わせて、ブレンドし、粒子状混合物を形成することができ、それを用いて、バルクの粉末材料を形成し、迅速に口内分散可能な剤形を構築するのに用いることができる。
本明細書に記載されるように、迅速に口内分散可能な剤形は、単一の内部空洞に薬剤を有する１つのペイロード材料、又は２つ以上のペイロード薬剤が互いに対して不活性であり、剤形の同じ空洞内で互いに直接接触して保存することができる場合、単一の内部空洞に薬剤を有する２つ以上のペイロード材料のいずれかを含むことができる。本明細書に記載の任意の他の態様と組み合わせて用いることができる迅速に口内分散可能な剤形の態様は、特に２つ以上の薬剤を併用療法として投与できるが一緒に保管すると互いに反応したり投与前に薬剤の１つが劣化したりする可能性がある場合、２つ以上のペイロード薬剤を２つ以上の内部空洞に別々に含有することができる。同様に、及び様々な態様において、剤形は、粉末材料内に散在する薬剤も含む一方で、内部空洞内に薬剤を含むことができる。様々な態様において、薬剤は粉末材料内に散在させることができるが、そうでなければ薬剤と時期尚早に反応し、及び／又は剤形外の環境から保護され得る固体賦形剤又は他の材料が内部空洞内に含まれる。本明細書に記載の任意の他の態様と組み合わせて用いることができる迅速に口内分散可能な剤形のいくつかの態様において、薬剤の代わりに、迅速に口内分散可能な剤形は、１つ以上の内部空洞内にプラセボ材料を含むことができ、該プラセボ材料は、薬剤を含むが薬理学的効果を持たない迅速に口内分散可能な剤形の味、食感、及び全体的な経験を模倣することを目的とする。プラセボ材料は、結合粉末マトリックス中の摂取可能な粉末材料と同じ組成を有する非結合粉末材料とすることができる。
いくつかの態様において、内部空洞を有し、剤形内の内部空洞を囲む単一の蓋を有する容器本体を有し、該容器本体（例えば、底部又は周辺壁）又は該単一の蓋内であってそれを通過するポート開口部を有する、迅速に口内分散可能な単一の部分的に封入された剤形を提供する。ポート開口部は、容器本体内に形成される１つ以上の内部空洞と流体連通する。ポート開口部は典型的には、造形粉末材料から形成される場合、蓋の一部、又は容器本体のその部分であり、微粒子造形粉末材料は、蓋又は容器本体の結合粉末マトリックスの形成の間、結合されないままであった（例えば、印刷又は結合液体と接触していない）。蓋及び容器本体が一旦形成されると、蓋又は容器本体の部分の未結合の造形粉末が除去され、ポート開口部を形成する。容器本体の１つ以上の内部空洞内に含まれる未結合の粉末材料は、ポート開口部を通して排出することができる。
ポート開口部の有効なサイズ又は直径は、その製造後に部分的に封入される剤形の空洞内に閉じ込められる可能性があるよりも未結合の造形粉末を排出するのに必要なだけ大きくすることができ、できる限り最小のサイズ又は直径にすることができ、未結合の粉末材料のほとんど又は全てを一旦排出し、ペイロード材料が剤形の内部空洞に堆積すると、続くポート開口部の閉鎖及び／又はシールを簡素化するか又は改善することができる。ポート開口部の断面サイズは典型的には、ポート開口部を通して未結合の粉末材料を空気流動化するか、吸引するか、又は注ぎ出すことによって内部空洞から未結合の粉末材料を排出するのに十分な有効なサイズ又は直径であり、排気された内部空洞をペイロード材料で満たすのに十分なサイズである。次いで、ペイロード材料が空洞内に配置される部分的に封入される剤形は、適切な水溶性又は摂取可能な材料をポート開口部内に挿入するか又は配置することにより、閉じて密封することができる。迅速に口内分散可能な、単一の、部分的に封入される剤形は、3DPアセンブリのオープンプリントベッド内、又はブリスターパッケージなどの剤形パッケージのくぼみ内、又は固定容量又は可変容量モールド空洞内で調製することができる。
本明細書に記載の任意の他の態様と組み合わせて用いることができる迅速に口内分散可能な剤形のいくつかの態様において、迅速に口内分散可能な剤形は、１つ以上の内部空洞の境界を形成する剤形の内面の少なくとも一部に塗布するか又はコーティングする溶解性バリア材料をさらに有することができる。溶解性バリア材料を内部空洞の内容物とマトリックスを有する結合粉末材料との間に配置し、内部空洞の内容物が結合粉末材料内に移動し、場合によっては剤形から一緒に外れるのを抑制するか又は防止することができる。溶解性バリア材料は、水溶性希釈剤、水溶性結合剤、水溶性フィルム形成剤、及び水溶性ゲル化剤、並びにそれらの組み合わせからなる群から選ばれる。溶解性バリア材料は、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、エリスリトール、イソマルト、ポビドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ゼラチン、カゼイン、寒天、グアーガム、ジェランガム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、アルギネート、カラギーナン、ヒドロキシプロピルスターチ、アルファ化デンプン、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、ポリデキストロース、又はポリビニルアルコール、及びそれらの誘導体及び／又は組み合わせを有することができる。
本明細書に記載の任意の他の態様と組み合わせて用いることができる迅速に口内分散可能な剤形のいくつかの態様において、迅速に口内分散可能な剤形を任意の三次元幾何学形状に形成することができる。いくつかの態様において、剤形は、不規則又は規則的な多面体、「ｎ」個の規則的な面を有する角柱の形状とすることができ、例えば、３、４、５、６、又は８の規則的な面、角柱、角錐台、スクートイド、錐台、円錐錐台、球錐台、及び円錐台セクションなど錐台などの形状とすることができる。剤形の形状の非限定的な例として、四角形、円形、及び楕円形の円柱が挙げられる。他の態様において、迅速に口内分散可能な剤形は、非限定的な例として、上面及び／又は底面の丸みを帯びた表面、球状、楕円体、及び／又は球状（カプセル）形状の表面などの１つ以上の丸みのある表面を有することができる。特に、丸みのある表面で形成される迅速に口内分散可能な剤形、特に球面円柱状（spherocylindlical）の剤形は、他の一般的な処方薬及び市販薬のカプセル及び楕円体形状を模倣するように形成することができる。当業者は、上記の例が非限定的であること、及び各剤形を構成できる無限の数の形状があることを理解するであろう。
上記及び本明細書に記載の態様のうちの任意の１つ以上と組み合わせて用いることができるいくつかの態様において、迅速に口内分散可能な剤形は、１つ以上の内部空洞を包み、分離する単一の結合粉末マトリックスを有する、単一剤形に形成することができる。単一の剤形は、１つ、２つ、３つ、又はそれ以上の内部空洞を有することができる。単一剤形又は錠剤は、複数の結合粉末層から完全に形成され、各結合粉末層が粉末材料の層を前に形成された結合粉末層の上に配置し、先に形成された結合粉末層に対して粉末材料を選択的に一緒に結合することによって次の結合粉末層を形成するマトリックスを有する。
上記及び本明細書に記載の態様のいずれか１つ以上と組み合わせて用いることができるいくつかの態様において、迅速に口内分散可能な剤形は、容器本体及び蓋体を含む、２つの別個の本体を有し、一緒になって、１つ以上の内部空洞を有するツーピース錠剤を形成することができる。容器本体は、第１の結合粉末材料を有し、それを用いて形成することができ、蓋体は、第２の結合粉末材料を有し、それを用いて形成することができる。第１の結合粉末材料は、第１の粉末材料と第１のバインダ材料の相互接続マトリックスを有することができ、第２の結合粉末材料は、第２の粉末材料と第２のバインダ材料を有することができる。第１の粉末材料及び第２の粉末材料、並びに第１のバインダ材料及び第２のバインダ材料は、上記の粉末材料及びバインダ材料のいずれかからなる群からそれぞれ選択することができる。いくつかの態様において、第１の結合粉末材料及び第２の結合粉末材料は、同じ組成を有することができる。
本発明によれば、容器本体は、１つ以上の空洞を有することができ、底部及び該底部から延び、内面、上面、及び外面を有する周辺壁を含むことができる。容器本体内の１つ以上の空洞は、底部及び周辺壁の内面によって境界付けられる。
本発明によれば、蓋体は、周辺壁の上面の上に配置されるように構成される下面を有し、１つ以上の空洞を覆って内部空洞を形成することができる。上記及び本明細書で説明した態様のいずれか１つ以上と組み合わせて用いることができるいくつかの態様において、蓋体の下面は、周辺部分及び内部部分を有することができ、内部部分は突起部分を含む。突起部分は、周辺部分の下に延在し、周辺壁の内面の一部と摩擦係合する環状外面を有することができる。蓋体は、下面の周辺部分から延在する周囲壁を有することができ、周囲壁は、底面及び内面を有し、蓋体の周囲壁の内面は、容器本体の周辺壁の外面の少なくとも一部と摩擦係合する。さらなる態様において、蓋体の周囲壁は、容器本体の周辺壁の全長に沿って延在し、これと摩擦係合することができ、剤形に、容器本体の底部及び蓋本体の周囲壁の底部によって画定される平坦な底面を与える。
上記及び本明細書で説明した態様のいずれかの１つ以上と組み合わせて用いることができるいくつかの態様において、蓋体を容器本体に固定する手段は、蓋体の底面の少なくとも一部と容器本体の周辺壁の上面との間に配置される接着剤を有することができる。接着材は、蓋体の突起部の環状外面の少なくとも一部と容器本体の周辺壁の内面との間に配置することができる。接着材は、容器本体の周辺壁の外面と、容器本体に重なる蓋体の周囲壁の内面との間に配置することができる。上記及び本明細書に記載の態様のいずれか１つ以上と組み合わせて用いることができるいくつかの態様において、接着剤材料は、上記の表面のいずれかの１つ以上の局所的又は選択された部分の間に配置することができる。非限定的な一例において、接着剤は、蓋本体と容器本体を一緒に固定するのに十分な量で、表面の１つ以上にわたって間欠的かつ不連続に塗布することができる。別の非限定的な例において、接着材料は、蓋体と組み立てられた剤形の容器本体との間にシールを形成するために、蓋体の下面及び／又は容器本体の周辺壁の上面の円周に沿って連続的に塗布することができる。
接着材料は、水溶性希釈剤、水溶性結合剤、水溶性フィルム形成剤、及び水溶性ゲル化剤、並びにそれらの組合せからなる群から選択することができる。接着材料の非限定的な例として、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、エリスリトール、イソマルト、ポビドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ゼラチン、カゼイン、寒天、グアーガム、ジェランガム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、アルギン酸塩、カラギーナン、ヒドロキシプロピルスターチ、アルファ化デンプン、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、ポリデキストロース、又はポリビニルアルコール、もしくはそれらの誘導体、及びそれらの組み合わせを挙げることができる。上記及び本明細書に記載の態様のうちの任意の１つ以上と組み合わせて用いることができるいくつかの態様において、接着剤は湿気で活性化され、溶液、分散液、又はゲルとして塗布される。上記及び本明細書に記載の態様のいずれか１つ又は複数と組み合わせて用いることができるいくつかの態様において、接着剤は湿気で活性化され、インクジェットプリントヘッドを介して溶液、分散液、又はゲルとして塗布される。
上記及び本明細書に記載の態様のいずれか１つ又は複数と組み合わせて用いることができるいくつかの態様において、接着材料は、熱活性化接着材料とすることができ、該接着材料は、蓋体の下面と周辺壁の上面のいずれか一方又は双方に配置されるが、蓋体と容器本体は、２つの物体が光の波長、特に赤外光によって加熱及び／又は活性化されるまで、互いに接着されない。上記及び本明細書で説明した態様のいずれか１つ以上と組み合わせて用いることができるいくつかの態様において、接着材料を溶融物（又は熱軟化材料）として、蓋体の下面及び容器本体の周辺壁の上面のいずれか一方又は双方に、さもなければ蓋体及び容器本体の交差線によって決められる継ぎ目に塗布することができる。
熱活性化接着材料は、溶融塗布中又は熱軟化塗布中、十分な化学的安定性を示す、水溶性希釈剤、水溶性結合剤、水溶性フィルム形成剤、及び水溶性ゲル化剤、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択することができる。熱活性化接着材料の非限定的な例として、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、エリスリトール、イソマルト、ポビドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、又はポリビニルアルコール、もしくはそれらの誘導体、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
上記及び本明細書で説明した態様のいずれか１つ以上と組み合わせて用いることができるいくつかの態様において、蓋体は、蓋本体と容器本体の交差線によって決められる継ぎ目に沿って材料を選択的に溶融するか、軟化するか、焼結するか、及び／又は融合するレーザーの適用を介して容器本体に固定される。
上記及び本明細書で説明された態様のうちの任意の１つ以上と組み合わせて用いることができるいくつかの態様において、蓋体を容器本体に固定する手段は、蓋体を容器本体に機械的に固定するために互いに結合する、周辺壁の上面上の第１の機械的固定具及び蓋体上の第２の機械的固定具を有することができる。第２の機械的固定具は、蓋体の下面に配置することができる。第１の機械的固定具及び第２の機械的固定具は、蓋体と容器本体との接触面の表面積を増加させるように構成することができ、強化した摩擦係合及び／又は接着剤を塗布する追加の表面を提供する。第１の機械的固定具は、周辺壁の上面の周辺部分に形成される１つ以上の谷部を有することができ、第２の機械的固定具は、蓋体の下面の周辺部分に形成される１つ以上の頂部を有することができ、蓋体の１つ以上の頂部が、容器本体の１つ以上の谷部と位置合わせされて固定される。あるいは、第１の機械的固定具は、周辺壁の上面の周辺部分に形成される１つ以上の頂部を有することができ、第２の機械的固定具は、蓋体の下面の周辺部分に形成される１つ以上の谷部を有することができ、容器本体の１つ以上の頂部は、蓋体の１つ以上の谷部と位置合わせされて固定される。上記及び本明細書で説明される態様のうちの任意の１つ以上と組み合わせて用いることができるいくつかの態様において、接着材料は、第１の機械的固定具と第２の機械的固定具との間、及び容器本体と蓋体との接触面間にも配置することができる。
本発明はまた、上記の単一剤形及びツーピース剤形のいずれかを形成するのに利用することができる迅速に口内分散可能な容器を形成する方法を提供する。薬剤又は他のペイロードを収容する空洞を有する迅速に口内分散可能な容器を形成する方法は、迅速に口内分散可能な容器の底部を形成する工程；迅速に口内分散可能な周辺壁を形成する工程；及び充填された容器から未結合の粉末材料を除去する工程；を有することによって空洞を有する迅速に口内分散可能な容器を形成することができる。容器底部を形成する方法は、ａ）粉末材料を底部粉末層に分配する工程；ｂ）結合液体を底部粉末層上に分配し、結合底部マトリックス層を形成する工程；及びｃ）任意に工程ａ）及びｂ）を１回以上繰り返す工程；を有することができる。
上記及び本明細書で説明する態様のいずれか１つ以上と組み合わせて用いることができるいくつかの態様において、周辺壁を形成する方法は、ｄ）粉末材料を容器底部上の中間粉末層に分配する工程；中間粉末層の内部部分上には結合液を分配させないで、中間粉末層へ周辺部分上に結合液を分配し、容器底部に結合する結合壁－マトリックス層及び未結合の粉末材料からなる内部部分からなる充填容器を形成する工程；及びｆ）任意に工程ｄ）及びｅ）を１回以上繰り返す工程；を有することができる。
上記及び本明細書で説明した態様のうちの任意の１つ以上と組み合わせて用いることができるいくつかの態様において、未結合の粉末材料を除去する工程は、次のサブ工程を有する：すなわち、空気入口及び該空気入口に環境空気を引き込む空気引き込み手段を有する真空システムを提供する工程；充填された容器の上に空気入口を配置する工程；配置された空気入口に環境空気を引き込み、充填された容器内の未結合の粉末材料を流動化する工程；及び未結合の粉末を環境空気と共に空気入口に引き込む工程。未結合の粉末材料を除去する工程は、充填された容器を反転するサブ工程；及び充填された容器から未結合の粉末材料をデカントするサブ工程を有する。容器本体を形成する方法は、粉末回収システムを用いて、除去された未結合の粉末材料を回収する工程；及び未結合の粉末材料を粉末リザーバに戻す工程をさらに有することができる。迅速に口内分散可能な容器は、形状の上面に空洞が形成される空洞を有する任意の開口の３次元形状に形成することができる。迅速に口内分散可能な容器は、開口の円筒形又は開口の円錐台形断面のいずれかの形状である。
上記及び本明細書に記載の任意の１つ以上の態様と組み合わせて用いることができるいくつかの態様において、迅速に口内分散可能な単一剤形は、上記の迅速に口内分散可能な容器のいずれかから形成することができる。単一の迅速に口内分散可能な剤形を形成する方法は、ｉ）上記の迅速に口内分散可能な容器のいずれかを形成する工程；ｉｉ）１つ以上のペイロード材料を空洞に分配する工程；ｉｉｉ）空洞及び該空洞内の１つ以上の粒状材料の上、及び容器周辺壁の上面の上に粉末材料の上層を形成する工程；ｉｖ）粉末材料の上層の一部の上に結合液を分配して、空洞の上に結合粉末上層を形成し、内部空洞を形成するか又は封入する工程；及びｖ）任意に工程ｉｉｉ）及びｉｖ）を１回以上実行する工程；を有し、それにより空洞内にペイロード材料を含有する迅速に口内分散可能な剤形を形成する。様々な態様において、単一剤形内に含まれるペイロード材料は、１つ以上の薬剤を有し、様々な態様において、固体又は粒状の薬剤を有する。様々な態様において、単一剤形内に含まれるペイロード材料は、非限定的な例として、未結合の粉末材料などの１つ以上のプラセボ材料を有する。様々な態様において、単一剤形内に含まれるペイロード材料は、１つ以上の固体賦形剤を有する。
本発明によれば、１つ以上の固体又は粒状のペイロード材料は、薬剤を有するか、薬剤のみから本質的になるか、又は薬剤のみからなる。上記及び本明細書に記載の任意の１つ以上の態様と組み合わせて用いることができるいくつかの態様において、１つ以上の粒状ペイロード材料は、薬剤及び上記の賦形剤のいずれか１つ以上を有する。１つ以上の賦形剤は、結合粉末マトリックス中の粉末材料と同じ組成を有する粉末材料を有することができる。別の態様において、１つ以上の賦形剤は、結合粉末マトリックス中の粉末材料と同じ組成を有する粉末材料のみからなることができる。別の態様において、薬剤を有するペイロードは、噴霧乾燥、コーティング、造粒、化学的錯化、共結晶化、又はそれらの組み合わせを介して製造される設計した粒子の形状で提供することができる。上記及び本明細書に記載の態様のうちの任意の１つ以上と組み合わせて用いることができるいくつかの態様において、空洞が完全に満たされるまで、１つ以上の粒状ペイロード材料を空洞内に分配することができる。別の態様において、空洞内に分配される１つ以上の粒状ペイロード材料は、空洞を部分的に満たすことができる。空洞を１つ以上の粒状ペイロード材料で部分的に充填すると、空洞が充填又は完全に充填されるまで、１つ以上の充填材料を空洞内及びペイロード材料の上に分配することができる。ある態様において、１つ以上の充填材料は、薬剤又は他のペイロード材料と、空洞を取り囲む粉末材料の上層との間に物理的及び／又は化学的障壁を提供することができる。１つ以上の充填剤材料は、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、硫酸カルシウム、セルロース、デキストロース、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、ラクトース、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース、タルク、トレハロース、及びキシリトール、及びそれらの組み合わせからなる群から選ぶことができる。別の態様において、充填剤材料は、剤形の口腔内分散性を高めるのに利用できる超崩壊剤とすることができる。超崩壊剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、及びクロスポビドン、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択することができる。非限定的な例において、薬剤のみからなるか、又は薬剤のみから本質的になる粒状組成物で部分的に充填された空洞は、充填された空洞及び容器周辺壁の上面の上に粉末材料の上層を形成する前に、一定量の未結合の粉末材料を分配することによって充填することができ、未結合の粉末材料は、薬剤と同じ組成を有する。
本発明によれば、容器本体及び蓋体を有する迅速に口内分散可能なツーピース剤形は、以下の工程を有する方法を用いて、上記の迅速に口内分散可能な容器のいずれかから形成することができる：（ａ）第１の結合粉末材料で作られた多孔性で耐久性のある容器本体を提供する工程であって、該容器本体は、底部と、該底部から延在し且つ内面、上面、及び外面を有する周辺壁を有し、容器本体が底部及び周辺壁の内面によって境界が定められる１つ以上の空洞を有する工程；（ｂ）第２の結合粉末材料を有する、多孔性で耐久性のある蓋体を提供する工程；（ｃ）固形薬剤又は他のペイロード材料を空洞に分配する工程；（ｄ）周辺壁の上面に蓋体を載置し、固体薬剤又は他のペイロード材料を含む内部空洞を形成する工程；（ｅ）蓋体を容器本体に固定し、それによって迅速に口内分散可能な剤形を形成する工程。様々な態様において、ツーピース剤形内に含まれる粒状材料は、１つ以上の薬剤を有する。様々な態様において、ツーピース剤形内に含まれる粒状材料は、非限定的な例として、非結合粉末材料などの１つ以上のプラセボ材料を有する。様々な態様において、ツーピース剤形内に含有される粒状材料は、１つ以上の固体賦形剤を有する。
本発明によれば、蓋体を形成する方法は、容器底部を形成する上記と同様の工程を利用することができる。すなち、粉末層に粉末材料を分配する工程；結合液を該粉末層上に分配し、結合マトリックス層を形成する工程；及び任意に上記の工程を１回以上繰り返し蓋体を形成する工程；である。蓋体の下面は周辺部分及び内部部分を有することができ、内部部分は突起部分を含み、該突起部分は周辺部分の下に延在し、環状の外面を有し、蓋本体が周辺壁の上面上に配置されると、突起部分は、内部空洞の一部に延在し、突起部分の環状外面が周辺壁の内面の一部と摩擦係合する。蓋体は、下面の周辺部分から延在する周囲壁を有することができ、該周囲壁は底面及び内面を有し、蓋体が容器本体に固定されると、蓋体の周囲壁の内面は、容器本体の周辺壁の外面の少なくとも一部と摩擦係合する。迅速に口内分散可能な剤形の平坦な底面を形成するために、上記のように、蓋体の周囲壁の内面は、容器本体の周辺壁の外面全体と摩擦係合することができる。
本発明によれば、容器本体及び蓋体の少なくとも一方は、接着材料をさらに有し、該接着材料は、周辺壁の上面；周辺壁の内面；蓋体の下面の周辺部分；突起部分の環状外面；容器本体の周辺壁の外面；及び周囲壁の内面；並びにそれらの組合せからなる群から選ばれる表面の少なくとも一部に適用される。蓋体を固定する工程は、蓋体を容器本体に接着する工程を有する。接着剤化合物は、それらの組み合わせを含む、上記の接着剤化合物のいずれであってもよい。
別の態様において、蓋体を容器本体に固定する工程は、容器本体の周辺壁の上面上に第１の機械的固定具を形成するサブ工程；及び蓋体上に第２の機械的固定具を形成するサブ工程を有し、第１の機械的固定具は、第２の機械的固定具と嵌合し且つ摩擦係合し、蓋体を容器本体に機械的に固定するように構成される。第１の機械的固定具及び第２の機械的固定具は、一緒になって蓋体を容器本体に機械的に固定するのに嵌合することができる任意の組の相補的構造を有することができる。第１の機械的固定具及び第２の機械的固定具は、上述のように、蓋体の下側及び周辺壁の上面に頂部と谷部の任意の組み合わせを有することができる。第１の機械的固定具は、容器本体の周辺壁の上面に形成される１つ以上の谷部を有し、第２の機械的固定具は、蓋体の下面の周辺部分に形成される１つ以上の頂部を有し、１つ以上の谷部及び１つ以上の頂部のうちの少なくとも１つは、そこに塗布される接着剤をさらに有し；蓋体を容器本体に固定する工程は、蓋本体の１つ以上の頂部を容器本体の１つ以上の谷部に嵌合させるサブ工程；及び蓋本体を容器本体に接着させるサブ工程を有する。
熱成形剤形
種々の態様において、多孔性物品の種々の態様におけるマトリックス、及び他の種々の態様におけるマトリックスにおいて、単一剤形又はツーピース剤形の容器本体及び／又は蓋体は、熱的手段を用いて、印刷液又は他の溶媒を用いずに、又は最小限に用いて実質的に形成することができる。熱的手段は、熱エネルギーの選択的又は的を絞った適用（非限定的な例において、選択的レーザー焼結又は選択的レーザー溶融などのプロセスで用いられる技術を用いる指向性レーザー）、又は金型内での加熱などのバルク技術を挙げることができる。様々な態様において、マトリックスは、熱溶融性粉末材料の層を堆積させるか及び／又は形成することによって形成され、熱溶融性粉末材料を活性化して結合マトリックスにすることができる。いくつかの態様において、結合マトリックスは、粒状の凝集体とも説明することができる。熱溶融性粉末材料を利用して多量のマトリックスを形成する方法及び装置は、熱溶融性粉末材料を、前の層又は複数の層の上を含む、層へと広げることを含むことができ、マトリックスは、ブリスターパッケージなどの剤形パッケージ内で直接、又は固定容量又は可変容量の金型空洞内でマトリックスを形成することができる。
本明細書は、粉末材料の層を堆積させるか及び／又は形成し、続いて結合液を用いて粉末材料を選択的に濡らし、結合することを教示し且つ説明するが、代わりに、そのような方法及び技術、並びに粉末材料の層を堆積させるか及び／又は形成する任意の装置及びシステムを熱溶融性粉末材料の層を形成又は堆積するために用いることができ、熱溶融性粉末材料を選択的に活性化し、熱溶融性粉末材料の層の選択された一部又は複数の部分又はすべてを結合マトリックス又は粒状凝集体の１つ以上の部分又はすべてに形成することができる。
非限定的な一例において、薬剤又は他のペイロード材料を収容する空洞を有する迅速に口内分散可能な容器を熱成形する方法は、迅速に口内分散可能な容器底部を熱成形する工程；迅速に口内分散可能な周辺壁を熱成形する工程；及び未結合の粉末材料を成形される容器から除去する工程を有することができ、それによって、空洞を有する迅速に口内分散可能な容器を形成する。容器底部を熱成形する方法は、ａ）熱溶融性粉末材料を底部粉末層に分配する工程であって該熱溶融性粉末材料が熱バインダを有する工程；ｂ）指向性熱エネルギーを底部粉末層に適用して、熱バインダを熱的に活性化し、結合底部マトリックス層を形成する工程；ｃ）任意に工程ａ）及びｂ）を、結合底部マトリックス層上で１回以上繰り返す工程；を有することができる。上記及び本明細書に記載の態様のいずれか１つ以上と組み合わせて用いることができるいくつかの態様において、周辺壁を熱成形する方法は、ｄ）熱溶融性粉末材料を容器底部上の中間粉末層に分配する工程；ｅ）中間粉末層の内側部分に熱エネルギーを加えずに、中間粉末層の周辺部分に指向性熱エネルギーを加えて周辺部分の熱バインダを活性化する工程；及びｆ）任意に結合壁マトリックス層上で工程ｄ）及びｅ）を１回以上繰り返し、容器底部及び未結合の粉末材料を含む内側部分と結合する結合壁マトリックス層からなる粉末充填容器を形成する工程；を有することができる。
様々な態様において、熱溶融性粉末材料は、粒状又は繊維状の熱バインダを有する。熱溶融性粉末材料が、典型的には均一な厚さを有して層内に配置されると、熱バインダの粒子を軟化又は溶融させるために、層をその全表面積にわたって、又は表面積の予め選択された部分で加熱することができる。熱溶融性粉末材料の加熱された部分は、表面領域の事前に選択された部分内及びその下の双方で結合マトリックスを形成することができるが、加熱されない層の一部又は複数の部分に残っている不活性化熱溶融性粉末材料は結合されずに残る。
さまざまな態様において、熱溶融性粉末材料の層内に含まれる粒子は、レーザー放射への曝露によって選択的に接合することができる。層の所定の選択された領域部分にさらされたレーザー放射線は、熱溶融性粉末材料内の熱バインダを（完全に又は部分的に）溶融又は液化することができ、そのような選択された部分の熱溶融性粉末を一緒に結合して粒状凝集体の結合粉末部分にすることができる。レーザー放射にさらされない熱溶融性粉末の他の領域部分は、未結合のままにすることができる。その後、さらされた結合部分は、溶融又は軟化した熱バインダが硬化及び／又は固化するまで冷却され、一部の領域部分に未結合の熱溶融性粉末を有する材料の処理層が残り、残りの領域部分では熱バインダによって結合された粒状凝集体が残る。あるいは、熱溶融性粉末材料層の全表面積を粒状凝集体に形成することができる。処理層の上にさらなる量の熱溶融性粉末材料を広げ、熱溶融性粉末材料をレーザー照射にさらす工程は、容器本体、蓋体、及び／又は剤形の形成が完了するまで、層ごとに繰り返され、粒状凝集体の結合マトリックスからなる完成品が完成する。特に、完成した容器は、１つ以上の内部空洞からなり、各内部空洞は未結合の熱溶融性粉末材料を含む。
様々な態様において、熱溶融性粉末材料は、１つ以上の熱バインダ、少なくとも１つの炭水化物又は炭水化物アルコール、及び任意に１つ以上の賦形剤、薬剤及び／又はペイロード材料を有する混合物を有する。
様々な態様において、熱バインダは、熱バインダ及び少なくともその外面が軟化するガラス転移温度を有し、熱溶融性粉末材料の隣接する粒状材料と凝集的に接触することができる。様々な態様において、熱バインダは、２つ以上の熱バインダを有することができ、各熱バインダは、それ自体の独立したガラス転移温度、重量、及び平均又は平均粒径分布を有することができる。熱溶融性粉末材料内の熱バインダ材料の結合容量は、その重量含有量、粒径分布、ガラス転移温度、及び活性化される加熱温度の関数として増加するか又は減少することができる。熱バインダは典型的には、炭水化物又は炭水化物アルコール及び１つ以上の賦形剤、薬剤及び／又はペイロード材料などの熱溶融性粉末材料の１つ以上の他の粒状成分のガラス転移温度よりも低いガラス転移温度を有する。好ましくは、熱バインダのガラス転移温度は、熱溶融性粉末材料内の他の粒状成分のガラス転移温度よりも少なくとも２℃、より好ましくは少なくとも５℃低い。これにより、熱溶融性粉末材料の他の粒状成分は、熱バインダ材料が軟化及び／又は溶融する間、固体のままとし、残りのバルク粉末と接触するか及び／又は拡散して接触することができる。
さまざまな態様において、熱溶融性粉末材料の層の一部又は全体を、熱溶融性粉末材料内に含まれる任意の熱バインダのガラス転移温度より低いが、典型的にはそれに近い段階温度まで均一に加熱することができる。ステージング温度では、熱バインダ材料とその他の粒状成分は固体のまま自由に流動する。熱溶融性粉末材料の層又はその一部の温度をステージング温度まで上昇させることにより、熱源が熱溶融性粉末材料の層の予め選択された表面積に向けられたときに、熱源による熱の強度及び持続時間を最小限にすることができる。その結果、熱溶融性粉末層の温度は、熱バインダのガラス転移温度又はその近くの活性化温度に近づくように、表面積の事前に選択された部分でのみより効率的に上昇させることができ、選択されていない部分はそのままであり、又はステージング温度に近い。活性化温度に達すると、活性化された熱バインダは軟化、融解し始め、結合マトリックスを形成するために、固体のままである熱溶融性粉末材料の隣接する粒状成分に凝集結合することができる。
別の態様において、熱手段は、結合すべき領域に熱エネルギーを向けるが、熱溶融性粉末層の未結合及び未凝集のままとすべき領域又はその領域上への熱エネルギーの送達を遮蔽する、熱源を有することができる。そのような指向性熱エネルギーの非限定的な例として、放射源、対流加熱、高周波加熱、音波加熱、又はマイクロ波加熱が挙げられる一方、遮蔽手段は、未結合のままとすべき熱溶融性粉末の層の一部の表面を覆うのに適用される面テンプレートを含むことができる。テンプレートは、下にある粉末材料への浸透を防止するか又は大幅に制限するために、熱エネルギーを反射するか又は吸収することができる１つ以上の材料を有してなることができる。
様々な態様において、適切な熱源は、未凝集のままとすべき粉末層の意図しない部分を加熱しないようにするために、熱溶融性粉末材料層の選択された部分又は特定の平面を高解像度で加熱するように向けることができる。適切な熱源の非限定的な例として、放射ヒーター、伝導加熱、対流加熱、高周波加熱、音波加熱、マイクロ波加熱、又はレーザー加熱を挙げることができる。様々な態様において、熱源は、熱融着すべき粉末の層の平面部分上及びそこへのみ熱溶融性粉末材料の温度を上昇させるための熱エネルギーを選択的に向ける一方、未結合及び未凝集のままとすべき粉末の層の残りの平面部分上又はそこへは熱エネルギーを制限するか又は避ける手段を含む。
ある態様において、前記手段は、結合すべき熱溶融性粉末層の領域のみに熱エネルギーを向ける標的熱源を有することができる。そのような標的熱エネルギーの非限定的な例は、レーザー熱源である。
図１は、本発明の円筒形の迅速に口内分散可能な剤形の斜視図を示し、断面は、剤形の内部空洞内に含まれる薬剤を示す。 図２は、粉末源からくぼみに粉末材料の山を堆積させることを示す。 図３は、実質的に均一な厚さを有する粉末材料の第１の層の形成を示す。 図４は、粉末材料の実質的に均一な第１の層上に印刷液を塗布して、湿った粉末層を形成することを示す。 図５は、粉末材料の第２の実質的に均一な層の周辺部分に印刷液を塗布して、湿った周辺部分と中央の非湿潤部分を有する第２の増分層を形成することを示す。 図６は、くぼみ内に形成される容器の例を示し、該容器は、底部、周辺壁、及び非湿潤の未結合の粉末で充填される中央空洞を有する。 図７は、容器の周辺壁を形成する増分層の周辺結合部分の例示的な実質的に均一な幅の平面図を示す。 図８は、２つの空洞を有する容器の斜視図を示す。 図９は、３つの空洞を有する容器の斜視図を示す。 図１０は、空洞内に配置され、容器から未湿潤／非結合の粉末を排出する真空装置による真空の適用を示す。 図１１は、容器の未結合の粉末内に下降させ、空洞内で円周方向及び半径方向に操作して未結合の粉末を排出することができる真空ピペットを示す。 図１２は、換気フード内の真空システムの動作を示し、非湿潤／未結合の粉末の中央部分を有する容器上に乱気流が発生することを示す。 図１３は、１つ以上の固形薬剤で、容器の空の空洞の左側Ｌを完全に充填すること、及び代替的に右側Ｒを部分的に充填することを示す。 図１４は、すでに空洞内にある１つ以上の固体薬剤の上に１つ以上の充填材料を堆積させることによる、図１３の右側に示される部分的に充填された空洞の完全な充填を示す。 図１５は、左側Ｌに、空洞充填薬剤の上に粉体材料の実質的に均一な上部層を形成することを示し、右側Ｒに、粉末の実質的に均一な上部層上に印刷液を塗布することを示す。 図１６は、左側Ｌに、空洞充填薬剤を包囲する上部結合マトリックス層を形成し、迅速に口内分散可能な剤形を形成することを示し、右側Ｒに、剤形が充填されるくぼみの上に蓋フィルムを適用しことを示す。 図１７～２１は、パッケージングのくぼみ内に形成される、内部空洞を有する単一の部分的に封入される剤形の形成、充填、及びシールを示す。図１７は、図６に示すようにくぼみ内に形成される容器本体の断面図を示し、その上に粉末材料の１つ（又は複数）の増分層が堆積されることを示す。 図１８は、未結合粉末材料の領域を有する容器本体の蓋を例えば結合液で形成し、ポート開口部、及び未結合の粉末材料で満たされる内部空洞を有する容器本体を形成することを示す。 図１９は、蓋のポート開口部を通して空洞から排出される未結合の粉末材料で、図１８の形成された単一の部分的に封入された剤形の断面図を示す。 図２０は、図１８の容器本体の空の空洞を、蓋のポート開口部を介してペイロード材料で部分的又は完全に充填する手段を示す。 図２１は、蓋のポート開口部を閉鎖し且つ密封し、ペイロード材料を含む空洞を有する充填及び密封剤形が形成されることを示す。 図２２は、円形の上面を有する細長い容器本体と、容器本体の上面と同じサイズの円形の下面を有する細長い蓋体との分解図を示す。 図２３は、図２２の容器本体及び蓋体から組み立てられる球形のツーピース剤形の斜視図を示す。 図２４は、楕円形の上面を有する容器本体と、容器本体の上面と同じサイズである楕円形の下面を有する蓋体との分解図を示す。 図２５は、図２４の容器本体及び蓋体から組み立てられる卵形のツーピース剤形の斜視図を示す。 図２６は、長方形の上面を有する容器本体と、容器本体の上面と同じサイズである長方形の下面を有する蓋体との分解図を示す。 図２７は、図２６の容器本体及び蓋体から組み立てられた立方体のツーピース剤形の斜視図を示す。 図２８は、容器本体と上部蓋体を有する、円筒形のツーピース剤形の分解斜視図を示す。 図２９は、蓋体が上部蓋体の下面から延びる内部突起部分を有する、別の円筒形のツーピース剤形の分解斜視図を示す。 図３０は、蓋本体の下面から延びる複数の頂部及び容器本体の上面に形成される複数の相補的な谷部を有する剤形の代替の態様の斜視図を示す。 図３１は、図２９の蓋本体及び容器本体を固定することにより組み立てられる剤形の斜視図を示す。 図３２は、蓋体及び容器本体の代替態様の分解斜視図を示し、蓋体は、蓋体下面の周辺部分から延在し、容器本体の周囲壁を半径方向に超えて延びる周囲壁を有する。 図３３は、図３２の蓋体を容器本体上に配置することにより組み立てられる剤形の斜視図を示す。 図３４は、蓋体及び容器本体の代替態様の分解斜視図を示し、蓋体は、蓋体の下面から延在する３組のピンを有し、容器本体の周辺壁の対応する３組のスロットと係合する。 図３５は、蓋体と容器体の別の代替態様の分解斜視図を示し、蓋体は、蓋体の外側周辺面から延在する一対の対向ピンを有し、容器本体の周辺壁の上面にある対応する形状の一対のスロットと係合する。 図３６は、図３５の蓋体を容器本体上に配置することにより組み立てられる剤形の斜視図を示す。 図３７は、蓋本体及び容器本体の代替態様の分解斜視図を示し、蓋本体は蓋本体の周囲壁に一対のくさび石（keystone）スロットを有し、容器本体の周辺壁上の一対のくさび石ピンと係合する。 図３８は、容器本体のくさび石ピンを蓋本体のくさび石スロットに係合させることにより、図３７の容器本体に組み立てられる蓋本体を示す。 図３９は、ねじ込み動作により蓋体を容器本体に係合させるために、容器本体の一致する先細のスロットセグメントと係合する先細のねじ山セグメントを有する蓋体を示す。 図４０～４６は、オープンプリントベッド内での複数の容器本体の形成を示す。図４０は、高さ調節可能なプラットフォーム上に構築プレートを重ねるオープンプリントベッド装置を示す。 図４１は、構築プレートを下げて空洞を提供し、空洞内の粉末の層を構築プレートの上部に配置し、粉末層の選択された部分上に結合液を堆積させ、結合粉末マトリックスからなる複数の底部を形成することによる、容器本体の複数の底部を形成する、第１の一連の工程における剤形の処理を示す。 図４２は、構築プレートを下げて空洞を提供し、空洞内の粉末の層を未結合粉末の前の層及び結合粉末底部上に配置し、粉末層の選択された部分上に結合液を堆積させ、複数の底部上に結合粉末マトリックスからなる複数の周辺壁を形成することによる、容器本体の複数の周辺壁を形成する、第２の一連の工程における剤形の処理を示す。 図４３は、構築プレートを下げて空洞を提供し、空洞内の粉末の層を未結合粉末の前の層及び結合粉末底周辺壁上に配置し、粉末層の選択された部分上に結合液を堆積させ、結合粉末マトリックスからなる周辺壁の複数の上部部分を形成することによる、容器本体の複数の周辺壁を完成させる、第３の一連の工程における剤形の処理を示す。 図４４は、容器本体の周辺壁内から未結合の粉末を排出させ、粒状ペイロード材料を堆積し、排出された容器本体を充填する、第４の一連の工程における剤形の処理を示す。 図４５は、構築プレートを下げて空洞を提供し、空洞内に粉末の層を未結合粉末の前の層及び充填した容器本体上に配置し、粉末層の選択された部分上に結合液を堆積させ、複数の充填した容器本体上に結合粉末マトリックスからなる複数の容器上部を形成し、複数の剤形を形成することによる、充填した容器本体用の複数の容器上部を形成する、第５の一連の工程における剤形の処理を示す。 図４６は、容器本体の周辺壁内から未結合の粉末を排出し、粒子ペイロード材料を堆積させ、排出された容器本体を充填する代替方法を示す。 図４７は、複数の周辺壁部分の上部部分を１つ以上の層で形成し、次に周辺壁の残りの部分を１つ以上の層で形成し、その後、周辺壁部分上の結合粉末マトリックスからなる複数の底部を形成し、複数の投与容器本体を形成することによる、底面を上にして一連の工程で複数の容器本体を形成する代替方法を示す。 図４８は、３ＤＰ機器アセンブリのオープンプリントベッド内に形成される複数の容器の例示的な配置の平面図を示す。 図４９～５４は、３ＤＰ装置アセンブリのオープンプリントベッド内に形成される、内部空洞を有する単一の部分的に封入された剤形の形成、充填、及びシールを示す。図４９は、造形粉末材料の複数の増分層から形成され、底部及び周辺壁を有し、造形粉末材料で充填される周辺壁により境界付けられた開放空洞を有する容器本体の断面図を示す。オープンプリントベッドで処理される複数の容器本体を図４３の工程Ｄ３に示す。 本態様において、図５０に示すように、構築プレート３０６を漸進的な距離だけ下降させ、造形粉末材料の１つ（又は複数）の実質的に均一な漸増層を、形成された容器本体及び造形粉末材料の上に適用し、造形粉末層の上面上の領域は、印刷液が向けられる場所を示す。 図５１は、未結合の粉末材料で満たされる内部空洞及び造形粉末材料の層の選択された印刷から形成される上蓋を有する、形成される単一の部分的に封入された剤形の断面図を示し、上蓋は、非湿潤で未結合の造形粉末から形成されるポート開口部を有する。 図５２は、空洞内から未結合の粉末材料をポート開口部を通して除去する排出システムの使用を示す。 図５３は、部分的に封入された剤形の空の空洞をペイロード材料で部分的又は完全に充填する手段を示す。 図５４は、充填及び密封剤形を形成するための、蓋のポート開口部の閉鎖及び密封を示す。 図５５は、容器本体の周辺壁に形成されるポート開口部を有する、部分的に封入された一体型剤形の別の態様を示す。 図５６は、容器本体の周辺壁のポート開口部を通してペイロードが充填される、図５５の単一の部分的に封入された剤形を示す。 図５７～６０は、容器本体の周辺壁に内部空洞及びポート開口部を有する単一剤形の別の態様の形成、充填及び密封を示す。図５７は、底部及び周辺壁を有する造形粉末材料の複数の増分層から形成される容器本体の断面図を示し、造形粉末材料の１つ（又は複数）の実質的に均一な増分層が形成される容器本体及び造形粉末材料上に適用される。オープンプリントベッドで処理される複数の容器本体を図４３の工程Ｄ３に示す。 図５８は、造形粉末層を印刷し、容器本体の内部空洞内に非湿潤の造形粉末を封入することによる、容器本体上に形成される単一の上部を示す。 図５９は、ボーリング手段と、非湿潤の造形粉末を空洞内から排出する手段とを用いて周辺側壁にポート開口部を形成することを示す。 図６０は、ポート開口部を介して剤形の内部空洞内にペイロード材料を堆積させ、ポート開口部をシールした後の、完成した投薬物品を示す。 図６１は、左側Ｌに、剤形パッケージのくぼみの底部内に形成される熱溶融性粉末材料の第１の層を示し、右側Ｒに、第１の層の全面に熱エネルギーを向け、熱溶融された第１の層の安定した粒状凝集体を形成することを示す。 図６２は、左側Ｌに、熱溶融された第１の層上の熱溶融性粉末材料の第２の層を示し、右側Ｒに、粉末の第２の層の周辺部分を標的とする熱エネルギーを示し、選択された周辺部分が安定化した粒状凝集体に形成する一方、第２の層の残りの中央部分は未結合のままであることを示す。 図６３は、左側Ｌに、熱溶融された第２の層上の熱溶融性粉末材料の第３の層を示し、右側Ｒに、粉末の第３の層の周辺部分を標的とする熱エネルギーを示し、選択された周辺部分が安定化した粒状凝集体に形成する一方、第３の層の残りの中央部分は未結合のままであることを示す。 図６４は、完成した５つの層を有する部分的に熱溶融された物品を示し、第４及び第５の層は実質的に第３の層として形成され、左側Ｌでは、熱溶融可能な粉末材料の第６の層が熱溶融された第５の層上に形成され、右側Ｒでは、粉末の第６の層の周辺部分を対象とした熱エネルギーを示し、選択された周辺部分が安定化した粒状凝集体に形成する一方、第６の層の残りの中央部分は未結合のままであることを示す。 図６５は、左側Ｌに、図４５の部分的に形成される容器を示し、真空システムが未結合の熱溶融性粉末を中央部分から引き出して空の空洞を残し、右側Ｒに、空の空洞の粒子状薬剤で完全に充填されることを示す。 図６６は、左側Ｌに、第６層の周辺熱溶融部分の上面上の熱溶融性粉末材料の上層及び中央部分充填薬剤を示し、右側Ｒに、第１の層の全面に向けられた熱エネルギーを示し、熱溶融した第１の層の安定化した粒状凝集体が形成され、剤形の安定化した粒状凝集体の空洞内に薬剤を封入することを示す。 図６７及び図６８は、オープンプリントベッドの上面内に熱溶融性粉末の層を配置し、該層の表面の選択された部分に熱エネルギーを向け熱溶融性粉末材料の温度を上昇させ、熱溶融した層の部分を形成し、未結合且つ未凝集のままとすべき熱溶融性粉末層の領域に又は領域上に熱エネルギーの送達を遮蔽することによる、３ＤＰ装置アセンブリのオープンプリントベッド内に複数の容器本体を形成する方法での選択された工程を示す。 図６７及び図６８は、オープンプリントベッドの上面内に熱溶融性粉末の層を配置し、該層の表面の選択された部分に熱エネルギーを向け熱溶融性粉末材料の温度を上昇させ、熱溶融した層の部分を形成し、未結合且つ未凝集のままとすべき熱溶融性粉末層の領域に又は領域上に熱エネルギーの送達を遮蔽することによる、３ＤＰ装置アセンブリのオープンプリントベッド内に複数の容器本体を形成する方法での選択された工程を示す。 図６９は、熱エネルギーが開口部を通過して均一な円形パターンを形成することを可能にするシールドの第１の態様を示す。 図７０は、熱エネルギーが開口部を通過して環状又はリングパターンを形成することを可能にするシールドの第２の態様を示す。
発明の詳細な説明
定義
本明細書で用いられる用語「空洞」及び「内部空洞」は、剤形に関して、互換的に、１つ以上の固体材料、特に１つ以上の薬剤を収容及び隔離するように構成される区画又は空所を指し、本発明の任意の剤形内で、容器底部及び剤形の周辺壁の内面によって境界づけされる。「空洞」という用語は、固体材料を空洞内に受容するための開いた上面を有する空洞を指すこともできる一方、「内部空洞」という用語は、迅速に口内分散可能な剤形から密閉された後の空洞を指すことができる。
本明細書で用いられる用語「単一（unitary）」は、剤形に関して、一緒に固定された別個の容器本体と蓋体を有するツーピース剤形と対照的に、内部空洞、例えば底部、周辺壁、及び蓋部を取り囲み封入する２つ以上の要素を有する単一の継ぎ目のない結合マトリックスを有する剤形を指す。
本明細書で用いられる「３ＤＰ」という用語は、「三次元印刷する」、「三次元印刷した」、又は他のそのような活用形のいずれかを指す略語である。
本明細書で用いられる「タンピング」という用語は、粉末の塊の体積を減少させる力の下で、粉末の塊の体積内の気孔率又は細孔容積を減少させる行為に関する。タンピングはタンパーシステムで行うことができ、これにより、特にくぼみ内で粉末の漸進的に形成される層の１つ以上の体積を成形するか、及び／又は縮小する。
本明細書で用いられる場合、パッケージに関する「くぼみ」という用語は、剤形のためのパッケージングの一部に形成される空間空洞を指す。パッケージングのくぼみ部分の非限定的な例として、ブリスター、カップ、ポッド、又は粉末又は液体などの流動性材料を受け取り、収容できる他のパッケージ容器が含まれる。
本明細書で用いられる場合、「薬学上許容可能な」という用語は、正当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題や合併症がなく、妥当な利益／リスク比に見合ったものである、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適した化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指す。
本明細書で用いられる場合、「誘導体」という用語は、ａ）第１の化合物と構造的に関連し、それから理論的に導出可能な化学物質；ｂ）類似の第１の化合物から形成される化合物、又は第１の化合物の１つの原子が別の原子又は原子団で置き換えられている場合、別の第１の化合物から生じると想像できる化合物；ｃ）親化合物から誘導又は取得され、親化合物の必須元素を含む化合物；又はｄ）類似構造の第１の化合物から１つ以上の工程で生成できる化学化合物；のいずれかを指す。
本明細書で用いられる場合、「口内分散可能な」という用語は、口の中で最小量の唾液又は水で分散又は崩壊できる剤形を指す。「迅速に口内分散可能な」という用語は、口の中で最小量の唾液又は水で９０秒以内に分散又は崩壊できる剤形を指す。
本明細書で用いられる場合、「成形」という用語は、３ＤＰ造形プロセスに関して、材料の増分層の１つ以上の表面の形状、又は複数層の形状を変更する行為を指す。形状の変更は、表面全体又は表面の一部のみの変更であり、典型的には成形工程での上面である。変更された形状は、必要に応じて、平坦又は平面、凸状、凹状、又は任意の他の形状とすることができる。変更された上面の形状は、下面の形状とは異なるものにすることができる。
本明細書で用いられる場合、「３次元印刷構築システム」又は「３ＤＰ構築システム」という用語は一般に、粉末材料が増分粉末層に堆積されるか及び／又は積層され、次いで粉末材料が１つ以上の結合粉末マトリックスに選択的に形成される粉末積層システム（領域）を有する。非限定的な一例において、結合粉末マトリックスは、結合液体が印刷液体として所定のパターンに従って増分粉末層に塗布され、それによって結合粉末マトリックスを有する、部分的又は完全に結合粉末層（増分印刷層）を形成する印刷システム（領域）で形成される。
本発明の態様
本発明による迅速に口内分散可能な剤形の非限定的な例を図１に示す。図１に示すように、剤形１は円筒形状を有し、底部３を有する下部２、上面５を有する上部４、及び環状周辺壁６を有する。剤形は、未結合の固体薬剤Ｍで充填され、周辺壁６の内面によって円周方向に境界づけられる内部空洞を有する。下部２、上部４、及び環状周辺壁６は、剤形１内の内部空洞を取り囲み、隔離する単一の相互接続された単一マトリックスを有する。
種々の態様において、相互接続マトリックスは、粉末材料の粒子及び他のバインダ材料と結合することができるバインダ材料によって接続され且つ結合する粉末材料の隣接する粒子からなることができる。
様々な態様において、図１に示す剤形は、付加造形装置、システム及びプロセスを用いて形成することができる。付加製造プロセス、並びに関連する装置及びシステムの非限定的な一例として、３次元印刷（３ＤＰ）構築プロセスがある。一般に、３ＤＰシステムは、造形粉末の層を形成する粉末層化システム、及び典型的にはバインダ材料を含む印刷液を所定のパターンに従って造形粉末の層に塗布する印刷システムを含み、それらによって、造形粉末を結合し、印刷した層又は結合粉末層を形成する。粉末層化システムと協働して高さ調節可能なプラットフォームを利用して、増分の印刷層を次々と形成し、本発明の剤形を垂直に構築し、それにより、増分に印刷される複数の層を含む物品を形成することができる。別の態様において、印刷された増分層の数は、少なくとも３層から少なくとも５０層まで、又は少なくとも１０層から５０層まで、又は少なくとも１５層から少なくとも４５層まで、又は少なくとも２０層から少なくとも４０層まで、又は少なくとも５層から少なくとも１５層まで、又は少なくとも５層から少なくとも１０層までの範囲とすることができる。
粉末を広げて印刷液の液滴を付着させるプロセスを、物品の所望の数の層が完成するまで繰り返す。ある増分層の粉末材料が隣接する以前に形成される増分層に接着できるように、ある層から隣接する他の層への印刷液の浸透により、層は互いに接着する。最初の３次元構造の完成後、残留結合液は、乾燥プロセスによって物品から除去又は減少させることができる。乾燥プロセス中の溶媒の蒸発により、結合粉末材料の粒子とバインダ材料を有する３次元構造を有する結合マトリックスが得られる。得られた剤形の物理的特性、硬度、かさ密度、崩壊時間、溶解時間、生物学的利用能、含水量、口当たり及び摩損度は一般に、増分粉末層の厚さ、粉末組成、印刷流体組成、層上の印刷流体飽和レベル、及び剤形内に含まれる賦形剤の同一性（identity）及び量を選択的に変化させることによって制御することができる。その非限定的な例には、崩壊剤、結合剤、甘味料、界面活性剤の同一性及び量が挙げられる。さらに、さらに詳細に後述するように、ＡＰＩ化合物又は医薬品の同一性、量、及び物理的形態も影響を与えることができる。
本明細書に記載の様々な態様によれば、本発明による別の迅速に口内分散可能な剤形の例を図１６に示し、以下により詳細に説明する。
剤形、及び特に迅速に口内分散可能な剤形に関して、非限定的な例において、図２は、フィルム又はラミネート材料のシート１１に形成されるブリスターパックのくぼみ１０内に、粒子を有する第１の所定量の粉末材料９を堆積させる工程を示す。非限定的な例として、ブリスターパックのくぼみは、従来の冷間成形又は熱成形プロセスを用いて形成することができる。くぼみ１０は、閉鎖端１２及びくぼみ１０内の空間１４の境界を形成する外壁１３を有する。粉末材料９は、粉末投入装置（図示せず）を通して、供給容器又はホッパーから排出される。典型的には、粉末投入装置は、所定容量の粉末材料９又は所定量の粉末材料９を含むことができる供給容器から所定量の粉末材料９を分配するように設計及び構成される。図示の態様において、所定量の粉末材料９は、粉末材料９の山１５の形状のくぼみ１０の閉鎖端１２上に堆積される。ある態様において、所定量の粉末材料９は、所定容量の粉末材料とすることができ、該粉末材料９は、所定容量が粉末材料９の実質的に固定された質量を分配するように実質的に均一な粉末密度を有すると推定される。別の態様において、所定量の粉末材料９は、粉末材料の所定の質量とすることができる。また、実質的に均一な粉末密度を仮定すると、所定の質量は、粉末材料９の実質的に固定された容量を分配する。図示の態様において、所定質量の粉末材料９は、くぼみ１０内の空間１４の底部分内で、固定した容量の実質的に均一の粉末層を形成するのに十分な容量の粉末材料１９を提供する。別の態様において、所定量の粉末材料９は、当業界で既知の任意の手段によって、くぼみ１０に機械的に投入するか及び／又は計量することができる。既知の手段の非限定な例は、米国特許第9,409,699及び同第9,828,119号、米国特許公開公報2017/0322068号及び同2018/0031410号、並びに米国特許出願番号62/745,750に記載され、これらの開示はその全てが参考として組み込まれる。機械的な投入及び／又計量装置の非限定的な例として、ChemSpeed Technologies (https://www.chemspeed.com/flex-powderdose/)から入手可能な重量測定粉末分配／粉末投与装置が挙げられ、その開示はその全体が参照として組み込まれる。
所定量の粉末材料９をくぼみ１０に分散させると、図３に示すように、粉末材料９は、当技術分野で知られている任意の平準化手段により、実質的に均一な厚さを有する底部粉末層に形成することができる。そのような平準化手段の非限定的な例として、タンピング；横方向、軌道方向、及び／又は垂直方向の変動（oscillation）;振動；ブラッシング；及び真空化；が挙げられる。特に、米国特許第10,071,372号及び米国特許公開第2017/0312179号（これらの開示内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）は、所定量の粉末材料９を分配し、且つ続いて粉末材料９を実質的に均一な層に形成するシステムを開示する。ある態様において、平準化手段はタンピングシステムとすることができ、その非限定的な例は上記米国特許出願番号第62/745,750号に記載されている。タンピングシステムは、図３に示すように、粉末材料９の山１５と接触する下面を有するタンパを用いて、実質的に均一な厚さｔを有する均一な粉末層を形成することができる。タンパを用いて、以下でさらに詳細に説明するように、実質的に均一な厚さを有する増分層を形成するか及び／又は印刷された剤形の複数の層を圧縮することができる。
別の態様において、底部粉末層２０、又は以下でさらに詳細に論じる連続する増分粉末層のいずれかの実質的に均一な厚さは、少なくとも０．００５インチから０．１インチまで；又は少なくとも０．０１インチ、最大０．０８インチ；又は少なくとも０．０２インチ、最大０．０６インチ；又は少なくとも０．０３インチ、最大０．０５インチ；又は少なくとも０．０２５インチ、最大約０．０５インチ；の範囲の所定の高さを有することができる。別の態様において、粉末層のいずれかの実質的に均一な厚さは、少なくとも０．１ｍｍから２．５ｍｍまで；又は少なくとも０．５ｍｍ、最大２．０ｍｍ；又は少なくとも０．５ｍｍ、最大１．５ｍｍ；又は少なくとも１ｍｍ、最大１．５ｍｍ；又は少なくとも０．７５ｍｍ、最大１．２５ｍｍ；の範囲内とすることができる。別の態様において、粉末層のいずれかの実質的に均一な厚さは、少なくとも約１００ミクロンから約５００ミクロンまで、又は少なくとも約１００ミクロンから約４００ミクロンまで、又は少なくとも約１００ミクロンから約３００ミクロンまでの範囲とすることができる。
特定の理論に限定されるものではないが、より厚い増分層が用いられると、増加する量の結合液を付着させて、層毎に、具体的には粉末層が結合されたものから、その下の以前に形成された結合粉末層に至るまで、層の面内又は厚さの両方で十分な結合を確実にすることができる。逆に、より薄い増分層の場合、同程度の結合を得るために付着させる結合液の量を少なくすることができる。層ごとに堆積される結合液の任意の量に対して、より厚い層を使用すると、剤形の取り扱い性が低下（悪化）する可能性があるが、分散時間は短縮（改善）される。ある量の液体に対して層が厚すぎると、層状の欠陥が形成され、層の平面界面に沿って剤形が破損する可能性がある（層間剥離)か、又は剤形そのものがもはや取り扱うのに十分な強度を有しない可能性がある。
別の態様において、底部粉末層２０、又は以下でさらに詳細に論じる連続する増分粉末層のいずれかは、結合層の所望の厚さに部分的に基づいて、堆積粉末材料の所定の質量を有することができる。別の態様において、結合粉末層を形成するのに分配される粉末材料の量は、少なくとも１ｍｇから１ｇまで；又は少なくとも１０ｍｇから５００ｍｇまで；又は少なくとも２５ｍｇから３００ｍｇまで；又は少なくとも５０ｍｇから２５０ｍｇまで；又は少なくとも１００ｍｇから２００ｍｇまで；又は少なくとも１２５ｍｇから１７５ｍｇまで；の範囲とすることができる。
図４は、図の左側に、実質的に均一な底部粉末層２０上に結合液を塗布する工程を示す。様々な態様において、結合液は、バインダ材料又は造形粉末を含み（有し）、造形粉末は、粒状バインダ材料を含み（有し）、又は結合液と造形粉末の双方がバインダ材料を含む（有する）。結合液は、第6,471,992号、同第6,945,638号、同第7,300,668号、同第7,875,290号、同第8,088,415号、及び同第8,888,480号（これらの開示は参照によりその全体が組み込まれる）に記載されているものなどの３ＤＰ方法及びシステムを用いて、印刷液として塗布することができる。印刷液は、滴又は滴に似た液体単位で分配できる。プリントヘッド、基板、又はその両方が移動して、液滴の付着を促進することができる。インク滴は、プリントヘッドノズルと基板の相対な動き又は移動に対応する線を形成する連続して分配することができます。これらの液滴間の間隔は液滴間間隔であり、これはノズルからの液滴分配速度と、ノズルと基板の相対移動速度の関数である。１つのラインの完成後、別のラインが先に配置されたラインに隣接して配置され、ライン間の間隔である距離だけ先に配置されたラインから分離される。さまざまな態様において、液滴は、間隔を空けて配置された複数の印刷ノズルから分配され、１つ以上の行に配置され、連続して、プリントヘッドの動きに対応する液滴の行ラインを形成することができる。ノズルの間隔により、液滴間の間隔を有する液滴のラインが得られる。液滴は、プリントヘッドノズルの列を横断するプリントヘッドノズルの動き又は動きに対応する液滴の列ラインを形成する各ノズルから連続して分配することができる。これらの液滴間の間隔はライン間間隔であり、これはノズルからの液滴分配速度とプリントヘッドの横方向の移動速度の関数である。
図４において、インクジェットプリントノズルアセンブリ２２のプリントノズル２３から結合液の液滴２１を分配することによって、第１の所定量の印刷液が堆積される。結合液を、実質的に均一な底部粉末層２０の全面にわたって分配することができる。印刷液が結合材料を有する結合液である実施形態において、図４の右側の図が示すように、結合液の液滴２１は、実質的に均一なベース粉末層２０の粒子を結合して凝集性の粉末－液体マトリックスを形成し、実質的に均一な、湿潤粉末２４の第１の層を形成する。典型的な実施形態において、結合液は、結果として得られる湿潤粉末層に過剰に残る量の溶媒を含み、好ましくは除去されて完成した結合粉末層を形成する。別の態様において、例えば、米国特許第6,990,748号、同第6,047,484号、及び同第4,631,837号（これらの開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているように、結合粉末層を加熱又は赤外線で照射することにより、結合粉末層から過剰な溶媒を蒸発させることができる。
別の態様において、造形粉末材料は、複数の粒状成分を含むバルク粉末とすることができる。別の態様において、複数の粒状成分の１つ以上は、崩壊剤、粒状バインダ材料、界面活性剤、流動促進剤、甘味料、香味料、湿潤剤、酸化防止剤、防腐剤、及び希釈剤、並びにそれらの組み合わせから群から選ばれる１つ以上の薬学上許容可能な賦形剤を挙げることができる。別の態様において、１つ以上の薬学上許容可能な賦形剤は、溶解するか、懸濁するか、又は結合液内に別の方法で有してなってもよい。各賦形剤は独立に、水溶性、水性流体可溶性、部分的に水溶性、部分的に水性流体可溶性、必要に応じて、水不溶性又は水性液体不溶性賦形剤からなる群から選ばれることができ、印刷されたマトリックス内で所望の粒子間結合特性を提供する。小分子とポリマーの両方のほとんどの薬学上許容可能な賦形剤を使用して、医薬品の活性又は安定性をサポートし、及び／又は適切な水性流体、例えば水又は唾液の存在下で剤形の迅速な分散を促進することができる。本発明の３次元印刷プロセスでの使用に適したこれらの賦形剤のいくつかは、Handbook of Pharmaceutical Excipients (Eds. A. Wade and PJ Weller, Second edition, American Pharmaceutical Association, The Pharmaceutical Press, London, 1994）にリストアップされている。
別の態様において、１つ以上の崩壊剤をバルク粉末に含めることができる。特定の崩壊剤の使用及び同一性は、剤形の所望の分散特性に依存して、発生ごとに独立して選択することができる。別の態様において、バルク粉末は、バルク粉末の重量に対して、少なくとも５％から３０％まで；又は少なくとも１０％から２５％まで；又は少なくとも１５％から２５％まで；又は少なくとも１８％から２４％まで；又は少なくとも１８％から２３．７％まで；又は少なくとも１％から３０％まで；又は少なくとも１％から２５％まで；又は少なくとも２０％から２５％まで；の重量範囲で崩壊剤を含むことができる。別の態様において、崩壊剤は、微結晶性セルロース、クロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）、クロスカルメロース、又はデンプングリコール酸ナトリウム、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択することができる。別の態様において、崩壊剤は、Sigma-Aldrichから入手可能なAVICEL（登録商標）微結晶性セルロース、を含む１つ以上のグレードを含む、微結晶性セルロースとすることができる。
ある態様において、１つ以上のバインダ材料は、バルク粉末内又は結合液内に有することができる。バインダ材料は、発生ごとに独立して選択することができる。バインダ材料への及び／又はバインダ材料による粒子の付着は、バインダ材料がプリントヘッドからの結合液と接触するとき、又はバインダ材料が結合液として結合液自体に存在するときに生じる。バインダ材料は、好ましくは、水溶性、水性流体可溶性、部分的な水溶性、又は部分的な水性流体可溶性である。結合液は、結合液の重量の少なくとも１％から２０％まで；又は少なくとも５％から１５％まで；又は少なくとも８％から１２％まで；の重量範囲でバインダ材料を含むことができる。いくつかの態様において、バルク粉末は、最大１５重量％、例えば最大１０重量％のバインダ材料を有する。別の態様において、バルク粉末は、バルク粉末の重量に対して、少なくとも５％から１５％まで；又は少なくとも８％から１４％まで；又は少なくとも９％から１１％まで；の重量範囲でバインダ材料を有する。別の態様において、印刷された剤形は、剤形の重量に対して、少なくとも１％から２０％まで；又は少なくとも５％から１４％まで；又は少なくとも８％から１２％まで；の重量範囲でバインダ材料を含むことができる。バインダ材料は、結合液のみ、バルク粉末のみ、又は結合液とバルク粉末の両方に存在する。
ある態様において、バインダ材料は、水溶性合成ポリマー、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、ラクチトール、エリスリトール、α化デンプン、加工デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどからなる群から選択することができる。好ましいバインダは、ポリビニルピロリドン、例えばＰＶＰ Ｋ３０、加工デンプン（例えば、オクテニルコハク酸デンプンナトリウム）、マンニトール、又はそれらの組み合わせである。Ｋ値が３０とは異なるＰＶＰを用いてことができ、ＰＶＰ Ｋ２５及びＰＶＰ Ｋ９０を含むがこれらに限定されない。噴霧乾燥ラクトース、フルクトース、スクロース、デキストロース、ソルビトール、マンニトール、又はキシリトールもバインダ材料として利用できるが、一般に多くの用途で低強度の結合特性を示す。
特定の理論に制限されることなく、結合物質及び崩壊剤の存在、同一性、及び濃度は、剤形の硬度、摩損度、及び分散時間に影響を与えることができる。一般に、剤形中に存在するバインダ材料の量が多ければ多いほど、硬度が高くなり、摩損度が低くなり、分散時間が遅くなる。一方、崩壊剤の量を増やすと、一般に硬度が低くなり、摩損度が増し、分散時間が速くなる。したがって、別の態様において、本発明の迅速に口内分散可能な剤形は、剤形の所望の硬度、摩損度、及び分散時間に依存して、バランスの取れた量のバインダ及び崩壊剤を有する。
上記及び本明細書に記載の任意の１つ以上の態様と組み合わせて用いることができるいくつかの態様において、１つ以上の甘味料をバルク粉末内又は結合液内に有することができる。少なくとも１つの甘味料が少なくとも結合液、好ましくは結合液とバルク粉末の両方に存在する場合、固体薬剤又は他の賦形剤の味マスキングを達成することができる。甘味料の存在及び同一性は、出現ごとに独立して選択することができる。別の態様において、非限定的な例において、結合液とバルク粉末がそれぞれ同じ甘味料を有し、バルク粉末が追加の甘味料を有する場合、結合液とバルク粉末は共通の少なくとも１つの甘味料を有することができる。別の態様において、バルク粉末は、最大５重量％の甘味料、又は最大２重量％の甘味料、又は最大１．５重量％の甘味料を有する。別の態様において、結合液は、最大５％の甘味料を含むか、又は結合液の少なくとも０．５重量％から４重量％まで；又は少なくとも１重量％から最大３重量％まで；の範囲の甘味料を有する。
ある態様において、甘味料は、非限定的な例において、Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ（登録商標）（グリチルリチン酸モノアンモニウム）などのグリチルリチン酸誘導体、サッカリンナトリウム、スクロース、ステビア、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、及びネオテーム、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択することができる。別の態様において、スクラロースを結合液に含めることができる。別の態様において、甘味料は、結合液内に含まれる。別の態様において、甘味料は、結合液及びバルク粉末の双方に含まれる。別の態様において、甘味料は、アセスルファムカリウム、アリテーム、グリチルリチン酸アンモニウム、アスパルテーム、圧縮糖、菓子用砂糖、固形コーンシロップ、デキストロース、無水デキストロース、エリスリトール、フルクトース、ガラクトース、グリセリン、グリシン、グリチルリチン、イヌリン、イソマルト、ラクチトール、液糖、マルチトール、マルチトール溶液、マルトース、マンニトール、Ｄ－マンノース、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、ネオテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、シクラミン酸ナトリウム、ソルビトール、スクラロース、スクロース、タガトース、ソーマチン、トレハロース、及びキシリトールからなる群から選択することができる。
ある態様において、バルク粉末内又は結合液内に１つ以上の香味料を含めることができる。香味料の存在と同一性は、出現ごとに独立して選択することができる。別の態様において、香味料は、水溶性、水性流体可溶性、部分的水溶性、又は部分的水性流体可溶性である。結合液は、結合液中の香味料を少なくとも０．０１重量％から５重量％まで；又は少なくとも０．１重量％から１重量％まで；又は少なくとも０．２重量％、最大０．５重量％；の範囲の有することができる。香味料は、粉末担体上に提供することができる。担体は、デンプン、セルロース、及び香味料を吸収、吸着、カプセル化、又は装填することができる他の賦形剤、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択することができる。別の態様において、バルク粉末は、バルク粉末中、香味料を装填した担体を少なくとも０．１重量％から１０重量％まで；又は少なくとも１重量％から９重量％まで；又は少なくとも２重量％から８重量％まで；の範囲で有することができる。剤形は、剤形中、香味料を装填した担体を少なくとも０．１重量％から１０重量％まで；又は少なくとも１重量％から９重量％；又は少なくとも２重量％から８重量％まで；の範囲で有することができる。香味料は、結合液内のみ、バルク粉末内のみ、又は結合液とバルク粉末の双方内に含めることができる。
別の態様において、１つ以上の香味料は、スペアミント、ペパーミント、ミント、バニラ、オレンジ、レモン、シトラス、ライム、グレープ、チェリー、ストロベリー、チョコレート、及びコーヒー、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択することができる。
別の態様において、バルク粉末内又は結合液内に１つ以上の界面活性剤を有することができる。界面活性剤の存在及び同一性は、発生ごとに独立して選択することができる。結合液又はバルク粉末は、１つ以上の界面活性剤を少なくとも０．１重量％から４重量％まで；又は少なくとも１重量％から３重量％まで；又は少なくとも１．５重量％から２．５重量％まで；の範囲で有することができる。
ある態様において、１つ以上の界面活性剤は、ポリソルベート（脂肪酸でエステル化したＰＥＧ化ソルビタン（ソルビトールの誘導体））及びポロキサマー、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択することができる。ポリソルベートは、ポリソルベート２０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート）、ポリソルベート４０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート）、ポリソルベート６０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート）、ポリソルベート８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）、ラウリル硫酸ナトリウム、（ポリ（エチレンオキシド）の２つの鎖が隣接し中央に（ポリプロピレンオキシド）を有する）ポロキサマー（例えばＬＵＴＲＯＬ（登録商標））、及び低分子量ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００）、及びそれらの組み合わせからからなる群から選択することができる。ポロキサマーは、ポロキサマー１２４、１８８、２３７、３３８、又は４０７、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択することができる。
別の態様において、１つ以上の防腐剤を任意にバルク粉末内又は結合液内に有することができる。防腐剤の存在と同一性は、出現ごとに独立して選択することができる。適切な防腐剤の非限定的な例として、メチルパラベン及びプロピルパラベンなどの抗真菌又は抗菌防腐剤が挙げられる。別の態様において、結合液は、１つ以上の防腐剤を少なくとも０．００１重量％から０．２重量％までで有することができる。
別の態様において、１つ以上の流動促進剤を任意にバルク粉末内に有することができる。流動促進剤の存在と同一性は、出現ごとに個別に選択できる。バルク粉末は、バルク粉末中、流動促進剤を少なくとも０．１重量％から２．０重量％まで；又は少なくとも０．２５重量％から１．５重量％まで；又は少なくとも０．５重量％から１．０重量％まで；の範囲で有することができる。流動促進剤は、ヒュームドシリカ（コロイド状二酸化ケイ素）を有することができる。
別の態様において、２つ以上の賦形剤を共顆粒としてバルク粉末材料内に有することができ、その非限定的な例として、９３％（ｗ／ｗ）ラクトース、３．５％（ｗ／ｗ）ポビドン、及び３．５％（ｗ／ｗ）クロスポビドンを有するLudipress（登録商標）（BASF Pharma）がある。
非限定的な例において、バルク粉末材料はデキストロースのみから成ることができる。別の非限定的な例において、バルク粉末材料は、７５％（ｗ／ｗ）までのアスコルビン酸と残りのデキストロースから成ることができる。
様々な態様において、バルク粉末材料及び／又は結合液は、例えば、以下に挙げる薬剤の任意の１つ以上を含む薬剤化合物を有することができる。バルク粉末材料及び／又は結合液内に含まれる薬剤は、本明細書に記載の迅速に口内分散可能な錠剤のいずれかの空洞内に堆積されるペイロード内に有する任意の薬剤と同一であっても又は異なってもよい。非限定的な例において、バルク粉末材料は、メトホルミン塩酸塩、微結晶性セルロース、ポビドン、シリカ、コーンスターチ、及び任意で１つ以上の甘味料、特にスクラロース及びグリチルリチン酸モノアンモニウム、並びにそれらの組合せからなる群から選択される甘味料を有することができる。
別の態様において、バルク粉末及び／又は結合液は、保湿剤、甘味料、防腐剤、潤滑剤、けん化剤、又は溶媒の特徴を示すことができるグリセリン（グリセロール）を有することができる。３ＤＰ剤形におけるグリセリンの使用は、米国特許第9,314,429号、同第9,339,489号、同第9,492,380号、同第9,669,009号、及び同第10,028,909号に記載され、これらの開示は参照によりその全体が組み込まれる。
別の態様において、グリセリンを結合液内に有することができる。別の態様において、結合液は、グリセリン、水、及び少なくとも１つの有機溶媒を有する。別の態様において、結合液は、結合液中、グリセリンを少なくとも１重量％から１０重量％まで；又は少なくとも２重量％から８重量％まで；又は少なくとも３重量％から５重量％まで；の範囲で有することができる。別の態様において、剤形は、剤形中、グリセリンを少なくとも０．０５重量％から５重量％まで；又は少なくとも０．２５重量％から２．０重量％まで；又は少なくとも０．５重量％から１．５重量％まで；又は少なくとも０．５重量％から１．０重量％まで；の範囲で有することができる。
別の態様において、結合液は、結合液中、１つ以上の有機溶媒を少なくとも１重量％から２５重量％まで；又は少なくとも５重量％から２０重量％まで；又は少なくとも１０重量％から１５重量％まで；の範囲で有することができる。１つ以上の有機溶媒は、エタノール、メタノール、プロパノール、及びイソプロパノール、並びにそれらの組合せからなる群から選択されるアルコールである。
内部空洞の形成を容易にするために、３Ｄプリントアセンブリのプリントヘッド及びノズルは、粉末の実質的に均一な層の任意の特定の部分、特に層の周辺部分に結合液の液滴を適用するように構成又はプログラムすることができる。図５及び６は、各層がそれ自体の実質的に均一な厚さを有する、中間増分層として堆積するか又は中間増分層に形成される追加の所定量の粉末の堆積の非限定的な例を示す。図５において、図の左側に、粉末材料の第２の実質的に均一な層２５ａの周辺部分２５ｂにのみ結合液が塗布され、湿潤粉末２５ｃの周辺部分を有する第２の増分層２５を形成し、図の右側に示す、未湿潤、未結合の粉末の中央部分２５ｄを残す。続いて、第３の粉末層を第２の増分層上に実質的に均一な第３の粉末層に適用し、結合液の液滴を粉末材料の周辺部分にのみ適用して、図６に示すように、周辺に結合部分２６ｃ及び未湿潤、未結合の粉末の中央部分２６ｄを有する第３の増分層２６を形成する。第４、第５、第６、及び第７の増分層（それぞれ２７、２８、２９、及び３０）を形成するプロセスを繰り返すと、図６に示すように、底部３２、周辺壁３３、及び未湿潤、未結合の造形粉末材料５０で満たされた中央空洞３４を有する剤形用の容器３１が得られる。
当業者は、上記のプロセスによって形成される容器が、周辺壁を形成するために任意の数の連続した中間周辺結合層を有することができることを理解するであろうので、そのような実施例は明確性のために省略する。さらに、剤形は、内部空洞の境界を形成する周辺結合層を形成する前に、層全体が結合粉末マトリックスを有する任意の数の底部粉末層を有することができ、そのような例も明確性のために省略する。完成した剤形はまた、層全体が結合粉末マトリックスを有する、剤形の上部又は蓋を有する任意の数の粉末層を有することができる。ある非限定的な例において、剤形の「末端」部分は、剤形の底部及び／又は上部のいずれかを含み、印刷増分層を１～１０層、１～７層、２～７層、２～５層、又は４～６層有することができる。別の非限定的な例において、剤形の周辺壁を有する剤形の中間部分は、印刷増分層を２～１０層、２～７層、２～５層、又は４～７層有することができる。さらなる態様において、「端」部分又は周辺壁の一方又は双方の一部は、増分層の表面に印刷された証印、ソース、又はデザインを有することができる。
別の態様において、容器周辺壁を画定する増分層の周辺結合部分は、実質的に均一な厚さを有することができる。図７は、容器３１の第２の増分層２５の例示的な上面図を示し、図の第１の象限（Ｉ）において、周辺壁３３は実質的に均一な幅ｗ１を有し、中央充填空洞３４を囲む。迅速に口内分散可能な容器を含む円筒形容器の場合、周辺壁３３を画定する増分層のそれぞれは、同じ実質的に均一な幅ｗを有することができる。別の態様において、実質的に均一な幅を変更して、剤形の所望の硬度及び摩損度、内部空洞の所望の又は必要な容積、及び／又は少量の水での所望の口腔内分散性を含むがこれらに限定されない要因に影響を与えることができる。別の態様において、周辺結合部分は、少なくとも０．５ｍｍから１０ｍｍまで；又は少なくとも１．０ｍｍから５．０ｍｍまで；又は少なくとも１．５ｍｍから３ｍｍまで；の範囲の実質的に均一な幅を有することができる。別の態様において、層全体の半径ｒに対する周辺結合部分の実質的に均一な幅ｗの比率は、少なくとも１：１０、又は少なくとも１：９、又は少なくとも１：８、又は少なくとも１：７、又は１：６、又は少なくとも１：５、及び１：４まで、１：６まで、又は１：８まで、とすることができる。容器の半径に対する異なる実質的に均一な幅又は厚さを有するいくつかの周辺結合増分層の非限定的な例として、図７の図の第２象限（ＩＩ）の壁幅ｗ２として、図７の図の第３象限（ＩＩＩ）の壁幅ｗ３として、及び第４象限（ＩＶ）の壁幅ｗ４として示され、周辺壁の幅または厚さｗ：容器の半径又は有効半径ｒの比は、約４：１～約１：８であり、いくつかの態様において、約１：３～約１：６、又は約１：４～約１：５である。
様々な態様において、図１の剤形１の形状と同様の形状の剤形に関して図示する、容器本体内の２つ以上の空洞の２つの非限定的な配置を図８及び９に図示する。図８は、容器９０内の空洞９１ａ及び９１ｂの配置を示し、各空洞は、周辺壁９２及び二分する内壁９３によって境界付けられている。図９は、容器９５内の空洞９６ａ、９６ｂ、及び９６ｃの配置を示し、各空洞は、周辺壁９７及び２つの内壁９８ａと９８ｂ、９８ａと９８ｃ、又は９８ｂと９８ｃによってそれぞれ境界付けられている。本発明の態様において、印刷液は、容器本体の周辺壁を形成する周辺パターンで、及び容器本体の内壁を形成する周縁パターンから内部領域に延びる１つ以上の連続線で、印刷領域内の粉末層上に塗布し、剤形の内部領域を、角度を付けて（図８及び図９に示すパイ形状のセグメントで）、放射状に（同心リングに）、又は軸方向に（剤形の深さによる層で）配置され隔離される２つ以上の空洞に分けることができる。当業者は、内壁によって画定される任意の数の空洞を形成するために、印刷領域の中央部分に印刷液を堆積させるのに利用できる無数の印刷パターンがあることを理解するであろう。
したがって、迅速に口内分散可能な容器は、一般に、迅速に口内分散可能な容器底部を形成し、迅速に口内分散可能な周辺壁を形成する工程を有する方法によって形成することができる。別の態様において、容器底部を形成する方法は、ａ）粉末材料を底部粉末層に分散する工程；ｂ）バインダ材料を有する印刷液を底部粉末層上に分配して、結合底部マトリックス層を形成する工程；及びｃ）任意に工程ａ）及びｂ）を１回以上繰り返す工程；を有することができ、周辺壁を形成する方法は、ｄ）粉末材料を容器底部上の中間粉末層に分散させる工程；ｅ）中間粉末層の内側部分に印刷液を分散させることなく、中間粉末層の周辺部に印刷液を分配し、容器底部に結合される結合壁マトリックス層、及び未結合の粉末材料からなる内部部分からなる充填容器を形成する工程；及びｆ）任意に工程ｄ）及びｅ）を１回以上繰り返す工程；を有することができる。
別の態様において、未結合の粉末材料は、粉末排出装置及びシステムを用いて、充填された空洞から空にすることができる。いくつかの態様において、粉末排出システムは、容器底部及び周辺壁を有する結合マトリックスを損傷又は乱すことなく、粉末材料を流動化し除去するように構成される真空システムを有することができる。第１の非限定的な例において、真空システムは、図１０に示すように、単一の空洞から未結合の粉末を除去する真空装置を含むことができる。真空装置３５は、くぼみ１０内の迅速に口内分散可能な容器３１の空洞３４から未結合の造形粉末材料５０を流動化し除去する位置にある。真空装置３５は、出口である吸引端３７、及び入口である粉末端３８を有する吸引円筒体３６を有する。真空装置３５は、くぼみ１０内に配置され、迅速に口内分散可能な容器３１の空洞３４と実質的に軸方向に位置合わせされる。吸引は、「Ｖ」の文字の矢印で示すように、遠隔真空源によって円筒形本体３６の内部に適用される。真空源は、制御可能な量の真空を提供できる、当業界で既知の任意の装置により調整することができる。円筒形本体３６内の真空は、入口端３８を通る空気の取り込みをもたらし、造形粉末材料５０の粒子を空洞３４から吸引装置３６の入口端３８内に引き出す。円筒形本体３６及び入口端３８は、図１０に示すように、部分的に充填された空洞３４に挿入されるように構成することができ、未結合の造形粉末材料５０の完全な除去を確実にする。入口端部３８が容器底部３２に向かって下降するにつれて、真空の適用を注意深く制御し、減少させて、入ってくる空気流が容器底部３２及び周辺壁３３の粉末及びバインダのマトリックスを損傷又は妨害するリスクを低減することができる。最終的に、未結合の造形粉末材料５０の全量が空洞から引き出され、円筒形本体３６の出口端３７から出る。別の態様において、真空システムによって吸い上げられる未結合の粉末は、粉末リザーバと将来の使用のために保管される。
粉末排出装置及びシステムの別の態様において、空洞の直径又は幅に対してより小さな直径の真空ピペットを用いて、構築された容器本体の空洞内から未結合の粉末材料を吸引することができる。図１１に示すように、小径の真空ピペットの入口チップは、未結合の粉末材料の表面の上に配置できる。ピペットの出口端に真空が適用されると、入口チップを（垂直方向又はｙ方向に）未結合の粉末の中に下げ、空洞内で円周方向（ｃ方向）及び半径方向又は横方向（ｘ、ｙ方向）に操作し、粉末を入口チップに引き込み、未結合の粉末を空洞から排出することができる。
別の態様において、粉体排出装置は、マトリクス状に配置され、グループとして、又は個別に、離間した容器本体の対応するマトリクス内及びマトリクス内で一斉に移動するように構成又は適合される、複数の真空ピペットを有し、それぞれの未結合の粉末を排出することができる。
粉末排出装置及びシステムの別の態様において、未結合の粉末材料を流動化し、同じ構築プラットフォーム内の複数の迅速に分散可能な容器、特にブリスターパックなどの同じパッケージング内の複数の容器の空洞から除去することができる。未結合の粉末は、乱流、すなわち多方向の空気又はガスのグローを、充填された空洞のすぐ上に向けることによって流動化することができる。さらなる態様において、シールド又はマスキングプレートを複数の容器の上に配置することができ、このプレートは、充填された空洞内の未結合の粉末を露出させるだけでなく、乱気流又はガス流が空洞上を通過する際に容器自体を隔離する穿孔を有する。
非限定的な例において、図１２に示すように、真空システムは、未結合の造形粉末５０で充填され、複数のくぼみ１０内に配置される複数の迅速に口内分散可能な容器３１の上に配置される換気フード４０を有することができる。いくつかの態様において、複数のくぼみ１０は、ブリスターパック又は複数のブリスターパック内に配置することができる。換気フード４０内では、複数の空気入口４１を通して環境空気又はガスを引き込んで、容器の上に乱気流４３を生成し、空洞３４のそれぞれから未結合の造形粉末材料５０を流動化し、空にすることができる。フード４０の出口部分４２で遠隔真空源によって本体の内部に適用される吸引によって、乱気流及び流動化粉末の双方をフードから排出することができる。別の態様において、出口部分は、上述したとおり、将来の使用のため、未結合の粉末材料を粉末リザーバに収集するか及び／又は向け直すスクリーン、メッシュ、又はフィルタを含むことができる。
図１２は、４つの例示の区画で示す、空洞３４のうちの１つの上の乱気流４３の効果を示す。第１の区画Ａは、くぼみ１０内の容器３１を示し、空洞３４内に未結合の造形粉末材料５０を有する。第２の区画Ｂは、くぼみ１０内の粉末充填容器３１の上に生成される乱気流４３を示す。第２の区画Ｃは、第４の区画Ｄに示すように、未結合の造形粉末材料５０が流動化され、上方に引き寄せられ、空洞３４から排出され、くぼみ１０内に空になった空洞３４を有する迅速に口内分散可能な容器３１を残すことを示す。
別の態様の粉末排出装置及びシステムでは、未結合の粉末材料を空洞から除去する真空システムを用いる代わりに、迅速に口内分散可能な容器を手動又は機械的に反転させることができ、粉末材料を容器から移される。
別の態様において、迅速に口内分散可能な容器を高周波振とう又は外部超音波処理にかけることができ、それによって未結合の粉末を空洞から実質的に排出される。振とう又は超音波処理は、容器本体が直立又は逆さまのとき、容器の結合粉末マトリックスを乱したり損傷したりすることなく、空洞から粉末材料を空にする制御された周波数で適用することができる。物体を振とう及び／又は超音波処理するシステムは、当技術分野で周知である。
様々な態様において、本明細書に記載の粉末排出装置は、自動コントローラシステムによって制御され、容器形成システム内の構築された容器本体から未結合の粉末を排出する。
様々な態様において、未結合の粉末材料が迅速に口内分散可能な容器から除去されると、空になった空洞は、その後、１つ以上の固体、粉末、又は粒子状の薬剤で部分的又は完全に満たすことができる。別の態様において、１つ以上の薬剤のそれぞれは、細かい、粗い、又は顆粒状の粉末とすることができる。別の態様において、１つ以上の薬剤のそれぞれは、水溶性、又は水性流体可溶性、部分的に水溶性、部分的に水性流体可溶性、水不溶性、又は水性流体不溶性とすることができる。
別の態様において、１つ以上の薬剤をコーティング、味マスキング、凝集、及び／又は架橋することができる。薬剤の味をマスキングする成分は、米国特許第9,492,380号に記載され、その開示は参照によりその全体が組み込まれる。味をマスキングする方法として、コーティングの添加を挙げることができ、その非限定的な例には、水不溶性コーティング、酸可溶性コーティング、カチオン性ポリアクリレートコーティング、ポリメタクリレートコーティング、摂取可能なポリマーでコーティングされたイオン交換樹脂、エチルセルロースコーティング、及びセルロースポリマーが挙げられる。薬剤は、イオン性ポリマー又はコポリマー、アクリレートポリマー又はコポリマー、メタクリレートポリマー又はコポリマー、又は腸溶性（enteric）ポリマーではないワックス状物質を用いて味をマスキングすることができる。ワックス状物質は、ジパルミトステアリン酸グリセリル（BIOGAPRESS VEGETAL）、ジステアリン酸グリセリル（PRECIROL（登録商標））、パルミトステアリン酸グリセロール、ジベヘン酸グリセリル（COMPRITOL 888）、モノ及びジグリセリド混合物（GELEOL）、モノステアリン酸グリセロール、蜜蝋、カルナバ蝋、又はセチルエステルワックスからなる群から選択することができる。ワックス状物質は、ジパルミトステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルとすることができる。前凝集粉末粒子を形成するプロセス及びシステムは、米国特許第9,314,429号に記載され、その開示は参照によりその全体が組み込まれる。
別の態様において、２つ以上の薬剤を組み合わせて粉末組成物にし、単一の空洞に入れることができる。別の態様において、複数の空洞を有する容器が、単一の薬剤を各空洞に、典型的には分離され、互いに物理的に接触しないで収容できるように、第１の薬剤を第１の空洞に配置し、第２の薬剤を第２の空洞に配置し、以下同様とすることができる。別の態様において、１つ以上の薬剤を、１つ以上の固体の薬学上許容可能な賦形剤と組み合わせて、組成物を形成することができる。別の態様において、１つ以上の固体の薬学上許容可能な賦形剤は、上記の賦形剤のいずれかから選択することができる。別の態様において、１つ以上の固体の薬学上許容可能な賦形剤は、結合粉末マトリックスを形成するのに用いられる未結合形態の粉末材料を有することができる。さらなる態様において、１つ以上の固体の薬学上許容可能な賦形剤は、粉末材料のみからなることができる。
別の態様において、空洞内に配置される固体医薬は、任意の粉末、粒状、結晶性、又は凝集した医薬とすることができる。別の態様において、医薬は、食品医薬品局（ＦＤＡ）によって治療のために承認された医薬のいずれかから選択することができる(例えば、「治療的同等性評価を有する承認医薬品」、第40版、米国保健社会福祉省(2020)（“Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations”, 40th Edition, U.S. Department of Health and Human Services (2020)）を参照のこと)。薬理学的活性及び／又は医薬品の非限定的な例として、局所麻酔薬、抗てんかん薬及び抗けいれん薬；抗アルツハイマー病薬；鎮痛薬；痛風治療薬；抗圧薬；抗不整脈薬；利尿薬；肝疾患を処置する薬;膵臓疾患を処置する薬；抗ヒスタミン薬；抗アレルギー;グルココルチコイド;性ホルモン薬及び避妊薬；血糖降下薬;抗骨粗鬆症薬;抗生物質;スルホンアミド類;キノロン類;及び他の合成抗菌薬；抗結核薬；抗ウイルス薬；抗新生物薬；免疫調節剤、美容活性剤；及び抗がん剤が挙げられる。別の態様において、医薬は以下からなる群から選択することができる:(R)－フォリチキソリン、リドカイン、11－ジ重水素－エチルリノール酸、16－デヒドロ－プレグネノロン、17－β－エストラジオール、2－イミノビオチン、3,5－ジヨードチロプロピオン酸、5－フルオロ－2－デオキシシチジン、6－メルカプトプリン、エドトレオチド、アバカビル、アワビヘモシアニン、アバメタピル、アベジテロール、アベマシクリブ、アベキシノスタット、アビラテロン、アカラブルチニブ、アカンプロセート、アカンプロサートカルシウム、アカルボース、アセビルスタット、アセクリジン、アセクロフェナク、アセヒチシン塩酸塩、アセマンナン、アセノイラミネート酸、アセトアミノフェン、アセチルシステイン、アセチルキタサマイシン、アセチル-L-カルニチン塩酸塩、アセチルサリチル酸、アシクロビル、アシピモックス、アシタザノラスト、アシトレチン、アクリジニウム、臭化アクリリジニウム、アコルビフェン、アコラフロキサシン、アコチアミド、アクリバスチン、アクタリット、アダパレン、アダパレン、アデフォビルジピボキシル、アデメチオニン、アドエア、アファチニブ、アフィモキシフェン、アフレセルチブ、アゴメラチン、アイルデナフィルクエン酸塩、アラドリアン、アラレボナジフロキサシンメシル酸塩、酢酸アラレリン、メシル酸アラトロフロキサシン、アルベンダゾール、硫酸アルブテロール、アルブテルペノイド、アルカフタジン、アルドキソルビシン、アレクチニブ、アレンドロネート、アレンドロネートナトリウム、アレンドロネートナトリウム水和物、アレンドロン酸、アルファカルシドール、アルファキサロン、アルフェンタニル、アルフゾシン、アリセルチブ、アリスキレン、アリスポリビル、アリトレチノイン、アラントイン、アリサルタニソプロキシル、アロプリノール、アルモトリプタン、アログリプチン、安息香酸アログリプチン、アロセトロン、アルペリシブ、アルファケトグルタル酸、アルファリポ酸、α-ランティトリプシン、α-シクロデキストリン安定化スルフォラファン、アルプラゾラム、アルプロスタジル、アルプロスタジルアルファデックス、アルチラチニブ、アルトレタミン、アルトロパン、硫酸アルミニウム、アルビモパン、アルボシディブ、アマンタジン、アマンタジン塩酸塩、アンブリセンタン、アンブロキソール、アンブロキソール塩酸塩、アンカセルチブ、アンフェタミン、アンフェタミンポリスティレックス、アミファンプリジン、リン酸アミファンプリジン、アミフォスチン、アミカシン、アミロリド、アミノレブリン、アミノレブリン酸、アミノレブリン酸塩酸塩、アミノプテリン、アミオダロン、アミセリモド、アミスルプリド、アミチファジン塩酸塩、アミトリプチリン、アムレキサノックス、アムロジピン、アムロジピン、アムロジピンベシル酸塩、アムロジピンベシル酸塩、アムロジピンカムシル酸塩、アムロジピンマレイン酸塩、アムロジピンニコチン酸塩、アムロジピンオロチン酸塩、乳酸アンモニウム、アモジアキン、アモロルフィン、アモスラロール、アモキシシリン、アモキシシリン水和物、アンフェタミン、アンフェタミンアスパラギン酸、アンフェタミン硫酸塩、アムホテリシンB、アムホテリシンBコレステリル硫酸塩、アムホテリシンＢ脂質複合体、アンピシリンナトリウム、アンピロキシカム、アムリノン、アムルビシン、アムトルメティングアシル、アナセトラピブ、アナグリプチン、アナグレリド、アナモレリン、アナストロゾール、アンクロド、アンドロゲン、アンドログラフォライド、アネコルターブ、アニデュラファンギン、アニラセタム、アニストレプラーゼ、アンロチニブ、アンタゾリン、抗アンドロゲン、抗ネオプラストンＡ－１０、抗ネオプラストンＡＳ２－１、アントフロキサシン塩酸塩、アントロキノノール、アパベタロン、アパルタミド、メシル酸アパチニブ、アパジクオン、メシル酸アピリモド、アピキサバン、アポモルヒネ、アポモルヒネ塩酸塩、アプレミラスト、アプレピタント、アプリシタビン、アラムコール、アラニジピン、アラセルタコナゾール、硝酸アラセルタコナゾール、アルバクロフェン、アルバクロフェンプラカルビル、アルベカシン、硫酸アルベカシン、アルデパリンナトリウム、アルフォルモテロール、アルガトロバン、アルハロフェネート、アリモクロモール、アリピプラゾール、アリピプラゾールラウロキシル、酸化ヒ素、ヒ素酸、メシル酸アルテフェノメル、アルテメテル、アルテモチル、アルテニモール、マレイン酸アルテロラン、アルテスネート、アルティス、アサピプラント、アセナピン、アシマドリン、アストドリマー、アストラガロシド、アスナプレビル、アタシグアト、アタルレン、アタザナビル、硫酸アタザナビル、アテノロール、アトモキセチン、アトルバスタチン、アトルバスタチンカルシウム、アトルバスタチンストロンチウム、アトバコン、アトラセンタン、アトロピン、オーラノフム、オーリクローセン、アバシンカプタッペゴールナトリウム、アバコパン、アバナフィル、アバトロンボパグ、アビバクタム、アビバクタムナトリウム、アビジンオックス、アビプタジル、アビチニブ、アボラルスタット、アキセロプラン、アキシチニブ、アザシチジン、アザシチジン、アザセトロン、アゼライン酸、アゼラスチン、アゼラスチン塩酸塩、アゼリラゴン、アゼルニジピン、アザルサルタン、アジルサルタンメドキソミルカリウム、アジルサルタントリメチルエタノールアミン、アジミドリド、アジスロマイシン、アジスロマイシンラクトビオネート、アズトレオナム、アズトレオナムリジン、アズブジン、バクロフェン、バフェチニブ、バイカレイン、バイカリン、BAKフリーラタノプロスト、バロフロキサシン、バルサラジド、バルサラジドナトリウム、バンブテロール、バラセルチブ、バルドキソロンメチル、バリシチニブ、バルニジピン、バスミサニル、コハク酸バテフェンテロール、バゼドキシフェン、ベクラブビル、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベダキリン、ベドラドリン、ベリノスタット、ベロラニブ、ベロテカン、ベンペド酸、ベナペネム、ベナゼプリル、臭化ベンシクロキジウム、ベンダムスチン、ベンダムスチン塩酸塩、ベニジピン、ベンセラジド、ベンタマピモド、塩化ベンザルコニウム、ベンズヒドロコドン、ベンズニダゾール、ベンゾカイン、ベンゾイルペルオキシド、ベンジダミンＨＣＬ、ベポタスチン、ベポタスチンカルシウム二水和物、サリチル酸ベポタスチン、ベラクタント、ベラプロストナトリウム、ベシフロキサシン、ベシフォビル、ベシピルジン、β-エレメン、ベタヒスチン、無水ベタイン、ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ベタミプロン、ベタキソロール、ベタキソロール塩酸塩、ベタネコール、ベトリキサバン、ベバシズマブ、ベキサグリフロジン、ベキサロテン、ベザフィブラート、ビアファンギン、ビアペネム、ビカルタミド、ビシザール、ビクテグラビル、ビシクロル、ビラスチン、ビマトプロスト、ビニメチニブ、ビオチン、ビラブレシブ二水和物、ビスカルクエン酸カリウム、サブガレートビスマス、ビスマスエカベット、ビスノルシムセリン、ビソプロロール、フマル酸ビソプロロール、ビテスピラマイシン、ビキサロマー、ブレオマイシン、ブロナンセリン、ボアンマイシン塩酸塩、ボセプレビル、ボルテゾミブ、ボセンタン、ボセンタン水和物、ボスチニブ、ボバクタント、ブレクスピプラゾール、ブリシクリブナトリウム、ブリガチニブ、ブリラシジン、ブリマピチド、ブリモニジン、ブリンシドフォビル、ブリンゾラミド、ブリバニバラニネート、ブリバラセタム、ブリブジン、ブロルシズマブ、ブロマゼパム、ブロムフェナク、ブロムフェナクナトリウム、ブロモクリプチン、ブロンコスタット、ブロチゾラム、ブリオスタチン-1、ブシンドロール、ブクラデシン、ブデソニド、ブジピン、ブフロメジル、ブラキン、ブナゾシン、ブパリシブ、ブピバカイン、ブピバカイン塩酸塩、ブプレノルフィン、ブプレノルフィン塩酸塩、ブプロピオン、ブプロピオン塩酸塩、ブリキサフォール、酢酸ブセレリン、ブスピロン、ブスピロン塩酸塩、ブスルファン、ブスルフェックス、ブテナフィン、酒石酸ブトルファノール、ブチルフタリド、カバジタキセル、カベルゴリン、カボテグラビル、カボザンチニブS-リンゴ酸塩、カダゾリド、カドロフロキサシン、カフェイン、クエン酸カフェイン、カフィネア、カフセルチブ塩酸塩、カルシポトリオール、カルシトリオール、酢酸カルシウム、カルシウムフォリン酸、レボホリン酸カルシウム、ポリカルボフィルカルシウム、カルファクタント、カルマンガフォジピル、カルサーフ、カミシナール、メシル酸カモスタット、カンプトテシン、カナグリフロジン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、カンフォスファミド、カングレロル、カンナビジオール、カペシタビン、カプマチニブ、カプサイシン、カプトプリル、カルバマゼピン、カルベトシン、カルビドパ、カルビノキサミン、カルボシステイン、カルボプラチン、カルジドパ、カルフィルゾミブ、カルグルミカシド、カリプラジン、カリスバメート、カルムスチン、カロテガストメチル、カルテオロール、カルテオロール塩酸塩、カルモナム、カルベジロール、カルベジロールリン酸、カスポファンギン、カテキン、セブラノパドール、セディラニブ、セファクロル、セファドロキシル、セファチアミジン、セファゾリンナトリウム五水和物、セフカペン、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セフェピム、セフェピム二塩酸塩、セフェタメトピボキシル塩酸塩、セフィデロコール、セフィラバンシン、セフミノックス、セフォペラゾン、セフォペラゾンナトリウム、セフォセリス、セフォタキシム、セフォタキシムナトリウム、セフォティアム、セフォゾプラン、セフピロム、セフポドキシム、セフプロジル、セフタロリン、セフタロリンフォサミル、セフタジジム、セフチブテン、セフトビプロールメドカリル、硫酸セフトロザン、セフトリアキソン、セフトリアキソンナトリウム、セフロキシム、セフロキシムナトリウム、セレコキシブ、セルゴシビル、セリプロロール、セルプロテクト、セネスチン、セニクリビロック、センサブジン、センタナファジン、セファロスポリン、セラリフィモド、セルデュラチニブ、セリチニブ、硝酸セリウム、セチリスタット、セチリジン、セトラキサート、セビメリン、ケノデオキシコール酸、クロシブタミン、クロルヘキシジン、酢酸クロルマジノン、クロロゲン酸、クロロキン、クロロオキソキノリン、クロルフェニラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、クロルフェニラミンポリスティレックス、クロルタリドン、コレカルシフェロール、コール酸、コリンアルフォスセルレート、コリンジエパレスタット、コリンフェノフィブラート、シクレソニド、シクロピロキソラミン、シクロスポリン、シドフォビル、シドキセピン、シラスタチン、シラザプリル、シルニジピン、シロスタゾール、シメチジン、シナカルセット、マレイン酸シネパジド、シンヒアルロン酸ナトリウム、酒石酸シニタプリド、シパルガミン、シプロフィブラート、シプロフロキサシ
ン、シプロフロキサシン塩酸塩、シラパランタグ、サーカジン、ベシル酸シサトラクリウム、シスプラチン、シタロプラム、シタロプラム、臭化水素酸シタロプラム、シチコリン、シトルリン、クラドリビン、クラリスロマイシン、クラブラン酸カリウム、クラブラン酸、クラゾセンタン、クレビジピン、クレブジン、クリンダマイシン、クリンダマイシン塩酸塩、リン酸クリンダマイシン、クリオキノール、クロバザム、クロベタソルプロピオン酸、クロベタソルプロピオネートフォーム、クロドロン酸、クロファラビン、クロファジミン、クロミプラミン、クロミプラミン塩酸塩、クロナゼパム、クロニジン、クロニジン塩酸塩、クロピドグレル、クロピドグレルベシル酸塩、クロピドグレル重硫酸塩、クロピドグレルカムシル酸塩、クロピドグレル硫酸水素塩、クロピドグレルナパジシル酸塩、クロピドグレルレジネート、クロトリマゾール、クロザピン、コバマミド、コビシスタット、コビメチニブ、コビプロストン、コデイン、コデインポリスティレックス、コルヒチン、コレカルシフェロール、コレセベラム、コレスチラン、コルフォルシンダロペート、コルフォセリルパルミテート、コリスチメチンナトリウム、コニバプタン、コパンリシブ、コッパーヒスチジン、コルテキソロン１７α－プロピオン酸、コシテカン、クレノラニブ、クリダニモドナトリウム、クリサボロール、クリゾチニブ、クロフェレマー、クロリブリン、クロモグリク酸、クロモリンナトリウム、クタメシン二塩酸塩、シアノコバラミン、乳酸シクリジン、シクロベンザプリン塩酸塩、シクロホスファミド、シクロホスファミド一水和物、シクロスポリン、シプロテロン、酢酸シプロテロン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、ダビガトランエテキシレート、ダブラフェニブ、ダクラタスビル、ダコミチニブ、ダルババンシン、ダルセトラピブ、ダルファンプリジン、ダルフォプリスチン、ダルテパリンナトリウム、ダナパロイドナトリウム、ダナゾール、ダニリキシン、ダノプレビル、ダントロレンナトリウム、ダヌセルチブ、ダパコナゾール、ダパグリフロジン、ダパグリフロジンプロパンジオール、ダピプラゾール、ダピビリン、ダポキセチン、ダプロデュスタット、ダプソン、ダリフェナシン、ダリナパルシン、ダルナビル、ダサブビル、ダサチニブ、ダソトラリン、ダウノルビシン、デシタビン、デクレート、デファクチニブ、デフェラシロックス、デフェリプロン、メシル酸デフェロキサミン、デフラザコート、デフレキシフォール、デラフロキサシン、デラマニド、デラプリル、デラプリル塩酸塩、デラビルジン、デニブリン、デオキシアンドログラフォライド、デマタン硫酸塩、デスフルラン、デシプラミン塩酸塩、デスロラタジン、デスモプレシン、酢酸デスモプレシン、デソゲストレル、デソニド、デスベンラファキシン、臭化水素酸デウデキストロメトルファン、デューテポルフィン（deuteporfin）、重水素化レボドパ、重水素化ベンラファキシン、デュテトラベナジン、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、シペシル酸デキサメタゾン、パルミチン酸デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、デキサンフェタミン、デキサナビノールデクスフェラム、デクスケトプロフェントロメタモール、デクスランソプラゾール、デクスメデトミジン、デクスメチルフェニデート、デクプラミペキソール、デクスラゾキサン、デキソタロール、デキストロアンフェタミンサッカレート、デキストロアンフェタミン硫酸塩、デキストロメトルファン、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、デキストロプロポキシフェン、ジアセレイン、ジアモルヒネ塩酸塩、ジアンヒドロガラクチトール、ジアゼパム、ジアゾキシドコリン、ジクロフェナク、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナミド、ジシクロプラチン、ジダノシン、ジエノゲスト、ジフルプレドネート、ジゴキシン、ジホモガンマリノレン酸、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴタミン、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、ジルチアゼム、ジルチアゼム塩酸塩、ジメスナ、ジメチルフマル酸塩、ジミラセタム、ジノプロストン、ジフェニルシクロプロペノン、ジプラグラント、ジピリダモール、ジクアホソルテトラナトリウム、ジリスロマイシン、ジスフェントンナトリウム、ジスルフィラム、ジトラノール、D-メタドン、ドカルパミン、ドセタキセル、ドシパルスタット、ドコサノール、ドフェチリド、ドラセトロン、ドルテグラビル、ドンペリドン、トシル酸ドナフェニブ、ドネペジル、ドネペジル塩酸塩、ドーパミン、ドラビリン、ドリペネム、ドルゾラミド、ドルゾラミド塩酸塩、ドスマルファート、塩化ドキサキュリウム、ドキサゾシン、メシル酸ドキサゾシン、ドキセピン塩酸塩、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソフィリン、ドキソルビシン、ドキソルビシン塩酸塩、ドキシサイクリン、ヒクリン酸ドキシサイクリン、コハク酸ドキシラミン、ドロナビノール、ドロネダロン、ドロスピレノン、ドロキシドパ、D-タガトース、デュロキセチン、デュロキセチン塩酸塩、デュタステリド、デュベリシブ、エバスチン、エベルコナゾール、エブセレン、エカベット、硝酸エコナゾール、エコピパム、エダラボン、エディボキセチン、マレイン酸エドネルピン、エドキサバン、エファチュタゾン、エファビレンツ、エフィナコナゾール、エフロルニチン、エホニジピン塩酸塩、エグアレンナトリウム、エイコサペンタエン酸モノグリセリド、エラフィブラノール、エラゴリックスエラミプレチド、エルバスビル、エルデカルシトール、エレクラジン、エレスクロールナトリウム、エレトリプタン、エリグルスタッタレート、エロビキシバット、エルトロンボパグ、エルキサドリン二塩酸塩、エルビテグラビル、エムドゲイン、エメダスチン、エメラミド、エミクススタット、エモデプシド、エンパグリフロジン、エムリカサン、エムトリシタビン、エナラプリル、エナラプリルマレイン酸、エナシデニブ、エンセニクリン、クエン酸エンクロミフェン、エンコラフェニブ、エンドキシフェン、エノボサルム、エノキサシングルコン酸塩、エノキサパリンナトリウム、エンプロスチル、エンタカポン、エンタソブリン、エンテカビル、マレイン酸エンテカビル、エンチノスタット、エントスプレチニブ、エントレクチニブ、エンザルタミド、エンザスタウリン、エパカドスタット、エパルレスタット、エペリゾン、エペトラボロール、硫酸エフェドリン、エピナスチン塩酸塩、エピネフリン、エピルビシン、エピルビシン塩酸塩、エピサルバン、エピチニブ、エプレレノン、エポプロステノール、エプリステリド、エプロディサート、エプロサルタン、エプタプラチン、エラバサイクリン、エルダフィチニブ、エルドステイン、メシル酸エリブリン、エルロチニブ、エルタペネム、エルテベレル、エルツグリフロジン、エリスロマイシン、エリスロマイシンアシストレート、エリスロマイシンスチノプラート、エスシタロプラム、エスケタミン、エスケタミン塩酸塩、エスリカルバゼピンアセテート、エスモロール塩酸塩、エソメプラゾール、エソメプラゾールマグネシウム、エソメプラゾールストロンチウム、エソメプラゾール、エステトロール、エストラジオール、酢酸エストラジオール、エストラジオールシピオネート、吉草酸エストラジオール、エストロジオール、エストロゲン、エスベラプロストナトリウム、エスゾピクロン、エタミカスタット、エタンブトール塩酸塩、エタセレン、エチニルエストラジオール、フマル酸エチル水素カルシウム、エチル水素フマル酸マグネシウム、フマル酸エチル水素亜鉛（ethylhydrogenfumara tezinc）、エチニルエストラジオール、エチドロン酸、硫酸エチミシン、エチリノテカンペゴル、エチゾラム、エトドラク、エトノゲストレル、エトポシド、リン酸エトポシド、エトリコキシブ、エトラビリン、エトリパミル、ユーパチリン、イベンアミド塩酸塩、エベロリムス、エボホスファミド、エボグリプチン、エキセメスタン、エキセンジン(9-39)、塩化エキセポルフィニウム、エザチオスタット、エゼチミブ、エズトロミド、ファドルミジン、ファドロゾール、ファルダプレビル、ファレカルシトリオール、ファムシクロビル、ファミチニブ、ファモチジン、ファンプリジン、ファロペネム、塩化ファシチバント、ファソラセタム、ファスジル、ファスジル塩酸塩、メシル酸ファスジル、ファビピラビル、フェバルバメート、フェブキソスタット、フェドバパゴン、フェルバメート、フェルビナクトロメタモール、フェロジピン、フェミトラ、フェンフルラミン塩酸塩、フェノバム、フェノフィブラート、フェノフィブリン酸、フェノルドパム、フェノテロール、フェンレチニド、フェンタニル、クエン酸フェンタニル、フェンチコナゾール、フェルマゲート、クエン酸第二鉄、フェリクマルトール、フェルモキシトール、フェソテロジンフマル酸塩、フェビピプラント、フェキシニダゾール、フェキソフェナジン、フィブリンシーラント、フィブリノーゲン、フィブリノゲンシーラント、フィダキソマイシン、フィラネシブ、フィルゴチニブ、フィロシクロビル、フィマポルフィン、フィマサルタン、フィナフロキサシン、フィナフロキサシン塩酸塩、フィナステリド、フィネレノン、フィンゴリモド、フィパメゾール、フィルテカンペゴール、フレカイニド、フレロキサシン、フリバンセリン、フロモキセフ、フロクスリジン、フルアゾールパリ、フルコナゾール、フルダラビン、フルマチニブ、フルマゼニル、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオラパシン、フルオロウラシル、フルオキセチン、フルオキセチン塩酸塩、フルピルチン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェナキセチル、フルルビプロフェンナトリウム、フルリスロマイシン、フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フルトリマゾール、フルバスタチン、フルボキサミン、葉酸、フォリネート、フォリウムイチョウ、フォメピゾール、フォナデルパー、フォンダパリヌクスナトリウム、フォレチニブ、フォルメスタン、フォルモテロール、フマル酸フォルモテロール、フォロデシン、フォサンプレナビル、フォスアプレピタント、フォスホブレタブリン、フォスホスブレタブリン二ナトリウム、フォスフルコナゾール、フォスホマイシン、フォスホマイシンジナトリウム、フォスフォマイシントロメタモール、フォシノプリル、フォシノプリルナトリウム、フォスホミドマイシン、フォスフェニトイン、フォスプロポフォール、フォスラボナゾール、フォスタマチニブ、フォステムサビルトロメタミン、フォタグリプチン安息香酸、フォテムスチン、フロバトリプタン、フルキンチニブ、フドステイン、フルベストラント、フナピド、フロセミド、フシジン酸、ガバペンチン、ガバペンチンナカルビル、メシル酸ガベキサート、ガシクリジン、ガドブトロール、ガドバーセタミド、ガドキセチン酸二ナトリウム、ガランタミン、ガレテロン、ガリデシビル、硝酸ガリウム、ガルニセルチブ、ガンボギン酸、ガナキソロン、ガンシクロビル、ガネテスピブ、酢酸ガニレリックス、ガレノキサシン、ガチフロキサシン、メシル酸ガチフロキサシン、ゲダトリシブ、ゲフィチニブ、ゲムカベン、ゲムシタビン、ゲムシタビン塩酸塩、ゲムフィブロジル、ゲミフロキサシン、ゲミグリプチン、ゲミグリプチン酒石酸、ゲニステイン、ゲンタマイシン、ゲンチオピクリン、ゲピロン、ゲポチダシン、ゲストデン、ゲストリノン、マレイン酸チモロール、ギルテリチニブ、ジメラシル、ジンセノサイドＣ－Ｋ、ジンセノサイドＲｇ３、ジビノスタット、グラスデギブ、酢酸グラチラマー、グレカプレビル、グリサチニブグリコレート、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グルホスファミド、グルタミン、グルタチオナルセンオキシド、フェニル酪酸グリセロール、グリコピロニウム、臭化グリコピロニウム、トシル酸グリコピロニウム、グリチルリチン酸（glycyrrhizi cacid）、ガングリオシド、ゴロチモド、ゴソグリプチン、グラニセトロン、グラニセトロン塩酸塩、グラゾプレビル、グアイフェネシン、グアイメサール、グアンファシン、グスペリムス三塩酸塩、ヘモフィルスインフルエンザ、プロピオン
酸ハロベタゾール、ハロファントリン、ハロメタゾン、ヒーロン、ヘマトポルフィリン、ヘミアルギン酸塩、ヘモコアグラーゼアキュータス、ヘパリン、ハービロン、ヘトロンボパグ、ヘクテンド、ヒゲナミン塩酸塩、ヒスタミン二塩酸塩ＨＰＰＨ光増感剤、ヒトアポトランスフェリン、ヒトプラスミノーゲン、フペルジンＡ、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドララジン、塩酸塩、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコドン、酒石酸水素ヒドロコドン、ポリスティレックスヒドロコドン、ヒドロコルチゾン、過酸化水素、ヒドロモロホン、ヒドロモルフォン塩酸塩、ヒドロキソコバラミン、ヒドロキシカルバミド、ヒドロキシクロロキン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、ヒドロキシサフフロルイエローＡ、ヒラスタン、ヒペリシン、ヒポエトキシド、イバンドロネート、イバンドラン酸、イベロガストＮ、イボドゥタント、イブルチニブ、イブジラスト、イブプロフェン、イブチリド、フマル酸イブチリド、イコサブテート、イコサペント、イコサペンテチル、イコサペンテルエステル、イコチニブ塩酸塩、イダロピルジン、イダサヌトリン、イデベノン、イデラリシブ、イドクスウリジン、イドロノキシル、イフェトロバン、イフェトロバンナトリウム、イグラチモド、イランソプラゾール、イラプラゾール、イロペリドン、イロプロスト、イロプロストベタデエクスクラスレート、イマチニブ、イマチニブメシル酸塩、イメグリミン、イミダフェナシン、イミダプリル、サリチル酸イミダゾール、イミドール塩酸塩、イミグリプチン二塩酸塩、イミペネム、イミキモド、イミソパセムマンガネセ、イムレコキシブ、インカドロン酸、インコボツリヌムトキシン、インダカテロール、インダカテロールマレイン酸塩、インダパミド、インデロキサジン、インジミテカン、インジナビル、インジセトロン、インドメタシン、インドラミン、インドテカン、インドキシモド、イネカルシトール、インフィグラチニブ、インガビリン、インゲノルメブテート、吸入ナトリウム亜硝酸塩、カルボキシマルトース第二鉄、イノシン、インテピルジン、ヨージコナゾール、イパタセルチブ二塩酸塩、イプラグリフロジン、イプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、イプタカリム、イルベサルタン、イリノテカン、イリノテカン塩酸塩、イリノテカンスクロソファート、イロフルベン、鉄イソマルトシデル１０００、コハク酸鉄タンパク質、イロススタット、マレイン酸イルソグラジン、塩化イサブコナゾニウム／硫酸塩、イソジブト、イソフルラン、イソニアジド、イソプロピルウノプロストン、硝酸イソソルビジ、一硝酸イソソルビド、イソステビオール、イソチアフルジン、イソトレチノイン、イスラジピン、イスタロキシム、イストラデフィリン、イタシチニブ、イトプリド塩酸塩、イトラコナゾール、イバブラジンヘミスルフェート、イバブラジン塩酸塩、イバカフトール、イベルメクチン、イボシデニブ、アフリベルセプト、イキサベピロン、クエン酸イキサゾミブ、カリクレイン、カンベイド、ケタミン、ケタンセリン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラク、ケトロラックトロメタミン、ケトチフェン、ケベトリン、クコアミンブＢメシル酸塩、Ｌ－４－クロロキヌレニン、ラシジピン、ラコサミド、ラクチトール、ラダリキシン、ラドスチジル、ラフルニムス、ラフチジン、ラミブジン、ラモトリギン、ランジオロール、ランジオロール塩酸塩、オクタン酸ラニナミビル、ラノコナゾール、ランソプラゾール、炭酸ランタン、ラパチニブ、ラキニモド、ラロムスチン、ラスミジタン、ラソフォキシフェン、ラタノプロスト、ラタノプロステネブノド、ラウフルミド、レディパスビル、レファムリン、レフルノミド、レンボレキサント、レナリドマイド、レンチナン、レンチナン硫酸塩、レンチナンウイルス、メシル酸レンバチニブ、レルカニジピン、レシヌラド、レテプリニム、レテルモビル、レトロゾール、ロイシン、酢酸ロイプロレリン、レバルブテロール、レバルブテロール塩酸塩、レバミゾール、レバムロジピン、ベシル酸レバムロジピン、マレイン酸レバムロジピン、レベチラセタム、レボブピバカイン、レボカバスチン、レボカバスチン塩酸塩、レボカルニチン、レボセチリジン二塩酸塩、レボドパ、メシル酸レボドキサゾシン、レボフロキサシン、レボケトコナゾール、レボミルナシプラン、レボナジフロキサシンアルギニン塩、レボノルゲストレル、ブタン酸レボノルゲストレル、レボフェンシノネート塩酸塩、レボルニダゾール、レボルファノール、レボシメンダン、レボチロキシンナトリウム、レボタス、L-グルタミン、リドカイン、リフィテグラスト、リグストラジン塩酸塩、リマプロスト、リナグリプチン、リネゾリド、リオチロニン、リオチロニンナトリウム、リポビーン、リポソームクルクミン、リポテイコ酸、リラナフテート、リスデキサンフェタミン、リシノプリル、リソフィリン、マレイン酸リスリド水素、クエン酸リチウム、コハク酸リチウム、リキシバプタン、ロバプラチン、ロベグリタゾン、炭酸ロデナフィル、ロフェキシジン、ロメフロキサシン、ロメリジン、ロメリジン二塩酸塩、ロミタピド、ロナファルニブロニダミン、ロペラミド、ロペラミドオキシド、ロピナビル、ロラタジン、ロラゼパム、ロルカセリン、ロレディプロン、ロラチニブ、Ｌ－オルニチンＬ－アスパラギン酸、ロルノキシカム、ロサルタン、ロサルタンカリウム、ロスマピモド、ロテプレドノレタボネート、ロバスタチン、ロキサピン、ロキソプロフェン、L-プラジカンテル、ルビプロストン、ルカントン、ルセラスタット、ルシナクタント、ルシタニブ塩酸塩、ルリコナゾール、ルマカフトール、トルエンスルホン酸ルマテペロン、ルメファントリン、ルミラコキシブ、ルナカルシポール、ルラシドン、ルルビネクテジン、ルセオグリフロジン水和物、ルストロンボパグ、アセチルサリチル酸リジン、マシモレリン、マシテンタン、マフェニド、炭酸マグネシウム、イソグリチルリチン酸マグネシウム、マンガフォジピル、マニジピン、マニジピン二塩酸塩、マンニトール、マラビロック、マリバビル、マリゾミブ、マシルカスト、マシチニブ、マボグルラント、マキサカルシトール、メベンダゾール、メビフォン、メカミルアミン、メカミルアミン塩酸塩、メクロレタミン、メコバラミン、メドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、メフロキン、メゲストロール、メゲストロールアセテート、マイスオシュリ、メレボドパ、メロキシカム、メルファラン、メルファランフルフェナミド塩酸塩、メマンチン、メマンチン塩酸塩、亜硫酸水素メナジオンナトリウム、メナテトレノン、メパクリン、メキノール、メルカプトアミン、酒石酸水素メルカプトアミン、メルカプトアミン塩酸塩、メルカプトプリン、メレスチニブ、メロペネム、メロトシン、メサラミン、メサラジン、メタカビル、メタドキシン、メタミゾレナトリウム、メタキサロン、メトゴリン、メトホルミン、メトホルミン塩酸塩、メタドン、メタゾラミド、メトトレキサート、メトキシフルラン、メチルアミノレブリン塩酸塩、臭化メチルナルトレキソン、メチルナルトレキソン、メチルフェニデート、メチルフェニデート塩酸塩、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンアセトネート、塩化メチルチオニニウム、メチロシン、メトクロプラミド、メトプロロール、コハク酸メトプロロール、メトリフォン酸塩、メトロニダゾール、メチラポン、メキシレチン、ミベフラジル、ミコナゾール、ミコナゾール硝酸塩、ミダゾラム、ミダゾラム塩酸塩、ミドドリン、ミドスタウリン、ミファムルチド、ミフェプリストン、ミガラスタット、ミグリトール、ミグルスタット、ミルナシプラン、ミルリノン、ミルテフォシン、ミナプリン、ミノサイクリン、ミノサイクリン塩酸塩、ミノドロン酸、ミノキシジル、ミラベグロン、ミリプラチン水和物、ミロデナフィル、ミロデナフィル塩酸塩、ミロガバリン、ミルタザピン、ミソプロストール、ミチグリニド、マイトマイシン、ミトキサントロン、ミトキサントロン塩酸塩、ミボチレート、ミゾラスチン、ミゾリビン、モセチノスタット二臭化水素酸塩、モクロベミド、モダフィニル、ドキシサイクリン、モディパファント、モエキシプリル、モフェゾラク、モリダスタット、モリンドン塩酸塩、モメロチニブ、モメタゾン、モネパンテル、グリチルリチン酸モノアンモニウム、モノベンゾン、アルファルミノールナトリウム、モノテルペンペリリルアルコール、モンテルカスト、モンテルカストナトリウム、モンモリロナイト、モラシジン、モリニダゾール、モルヒネ、モルヒネグルクロニド、モルヒネピタバスタチン、モルヒネ硫酸塩、メシル酸モルフォチアジン、モサプリド、モトリモド、モキシデクチン、モキシフロキサシン、モキシフロキサシン塩酸塩、モクソニジン、モクソニジン塩酸塩、モザバプタン、ムパルフォスタットナトリウム、ムピロシン、ミコバクトビル、ミコフェノール酸モフェチル、ミリスチルニコチネート、ナビロン、ナビキシモルス、ナブメトン、N-アセチルシステイン、ナシステリン、ナジフロキサシン、ナドロール、ナドロパリンカルシウム、ナフチフィン塩酸塩、ナフトピジル、ナルブフィン、セバシン酸ナルブフィン、ナルデメジン、ナルフラフィン、ナルメフェン、ナロキセゴール、ナロキソン、ナロキソン塩酸塩、ナルトレキソン、ナルトレキソン塩酸塩、ナルゾタン、デカン酸ナンドロロン、ナパブカシン、ナファゾリン、ナフトキン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、メシル酸ナクォチニブ、ナラトリプタン、ナルラプレビル、ナサパケ、ナサルプラーゼ、ナストラゼピドカルシウム、ナテグリニド、ナバメペント、ナザルチニブ、ネビボロール、ネクパラニブ、ネダプラチン、ネドクロミル、ネララビン、ネルフマビル、ネロタンセリン、ネモナプリド、ネモノキサシン、ネオアンドログラフォライド、ネオサキシトキシン、ネオスチグミンメチルサルフェート、ネパデュタント、ネパフェナク、ネピカスタット、ネポロン、ネラメキサン、ネラチニブ、ネリドロン酸、ネタルスジル、ネチルマイシン、ネツピタント、ネビラピン、ナイアシン、ニカルジピン、ニセルゴリン、ニコランジル、ニコチフロリン、ニコチン、ニコチン酸、ニクサミド、ニフェジピン、ニフェカラント、ニフェビロック、ニフルチモックス、ニフルジド、ニコマイシン、ニロチニブ、ニルタミド、ニルバジピン、ニメスリド、ニモジピン、ニモラゾール、ニンゲチニブ、ニンテダニブ、ニラパリブ、ニソルジピン、ニタゾキサニド、ニチシノン、ニトレンジピン、一酸化窒素、ニトログリセリン、ニトログリセリン、ニザチジン、ノクサバン、ノラトレキセド、酢酸ノメゲストロール、ノルレルゲストロミン、ノルエピネフリン、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、エナン酸ノルエチンドロン、ノルエチステロン、酢酸ノルエチステロン、ノルフロキサシン、ノルゲスチマート、ノリボガイン、ノルルソデオキシコール酸、オベチコール酸、オクテニジン、コハク酸オクトヒドロアミノアクリジン、オクトレオチド、オクトレオチド塩酸塩、オダラスビル、オダナカチブ、オジパルシル、オフロキサシン、オランザピン、オラパリブ、オレソキシム、オリセリジン、オルメサルタン、オルメサルタンシレキセチル、オルメサルタンメドキソミル、オロダテロール、オロダテロール塩酸塩、オロパタジン、オロパタジン塩酸塩、オルプリノン、オルサラジン、オルチプラズ、オマセタキシンメペスクシナート、オマダサイクリン、オマリグリプチン、オマベロキソロン、オムビタスビル、オメカムチブメカルビル、オメガ-3カルボン酸オメプラゾール、オミガピル、オモコナゾール、オナレスピブ、オナプリストン、オンダンセトロン、オンデロプラン、オピカポン、オピプラモール、メチルフェニデート、オルシノシド、オリロチモド、オリタバンシン、オルリスタット、オルニチンフェニルアセテート、オルノプロスチル、オルタタキセル、オルテロネル、オルソビスク、オルベピタント、オセルタミビル、オシロドロスタット、オシメルチニブ、オシリスフレウムプラテンセ、オスペミフェン、オテラシルカリウム、オテセコナゾール、オキサリプラチン、オキサロ酢酸、オキサアンドロロン、オキサゼパム、オキサカルバゼピン、オクスフェンダゾ
ール、酸化グルタチオンナトリウム、オキシラセタム、オキシブチニン、オキシブチニン塩酸塩、オキシコドン、オキシコドン塩酸塩、オキシメタゾリン、オキシメタゾリン塩酸塩、オキシモルフォン、オキシトシン、オザグレル、オザグレル塩酸塩、オザグレルナトリウム、オザニモド、オゼノキサシン、パクリタキセル、パクリタキセルポリグルメックス、パクリチニブ、パルボシクリブ、パリペリドン、パルミチン酸パリペリドン、パルミドロール、パロノセトロン、パロバロテン、パミドロン酸二ナトリウム、パンクレリパーゼ、パニペネム、パノビノスタット、パントプラゾール、パラセタモール、パレコキシブ、パリカルシトール、パリタプレビル、パルナパリンナトリウム、パログレリル、パロモマイシン、パロキセチン、パロキセチン塩酸塩半水和物、メシル酸パロキセチン、パチロマーカルシウム、パトゥピロン、パゾパニブ、パズフロキサシン、パズフロキサシンメシル酸塩、ペフカルシトール、ペフィシチニブ、ペグイル化アポフィルグラスチム、ペルビプロフェン、ペマフィブラート、ペメトレキセド二ナトリウム、ペミロラスト、ペミロラストカリウム、ペミロラストナトリウム、ペンシクロビル、ペネヒクリジン塩酸塩、ペンタミジン、ペンテト酸塩カルシウム三ナトリウム、ペンテト酸亜鉛三ナトリウム、ペンテトラゾール、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ペントキシフィリン、ペラミビル、ペランパネル、パークロゾン、ペレチノイン、ペルフレナペント、ペルフルブロネマルジョン、臭化ペルフルオロオクチル、ペルゴリド、マレイン酸ペルヘキシリン、ペリフォシン、ペリンドプリル、ペリンドプリルアルギニン、ペロスピロン、ペボネジスタット、ペキシダルチニブ、ファゴバイオダーム、フェンクロベンピロン、フェネチルイソチオシアネート、フェノキシベンザミン塩酸塩、フェンテルミン、フェンテルミン塩酸塩、フェントラミンメシル酸塩、フェニル酪酸塩、フェニルエフリン、フェニルエフリン塩酸塩、フェニトイン、ホスファジド、ピブレンタスビル、ピシバニル、ピクロリブ、ピクロポドフィリン、ピドチモド、ピロカルピン、ピロカルピン塩酸塩、ピルジカイニド、ピマセルチブ塩酸塩、ピマバンセリン、ピメクロリムス、ピモベンダン、ピノセンブリン、ピノメトスタット、ピオグリタゾン、ピオグリタゾン塩酸塩、ピパンペロン、ピペクロニウム、ピペラシリン、ピペラシリンナトリウム、ピペラキン、リン酸ピペラキン、ピペリドン塩酸塩、ピペリン、ピペルフェントナミン、ピラセタム、ピラルビシン、ピルフェニドン、フメノール、ピロメラチン、ピロチニブ、ピロキシカム、ピロキシカンベタデックス、ピタバスタチン、ピタバスタチンカルシウム、ピトリサント、ピキサントロン、プラゾマイシン、プレコナリル、プレリキサフォール、プリナブリン、ポカバビル、ヒドロモルフォン、ポドフィロックス、ポラプレジンク、ポルマコキシブ、ポリダチン、ポリオキシドニウム、ポマグルメタッドメチオニル、ポマリドマイド、ポナチニブ、ポネシモド、ポルフィマーナトリウム、ポサコナゾール、ポシフェン、重炭酸カリウム、クエン酸カリウム、クラブラン酸カリウム、ポジオチニブ、プラシノスタット、プラデフォビル、プララトレキサート、プラミペキソール、プラミラセタム、プランルカスト、プランルカスト水和物、プラステロン、プラスグレル、プラバスタチン、プラゾシン、プレドニムスチン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾン、プレガバリン、プレムプロ、プレサトビル、プレトマニド、プレビデルシン、プレキサセルチブ、プリドピジン、プリロカイン、プリテリビル、プロカテロール塩酸塩、プロクロルペラジン、マレイン酸プロクロルペラジン、プロフェザイム、プロゲステロン、プロゲストゲン、プロゲストゲンジエノゲスト、プログアニル、プロメタジン、プロミチル、プロパフェノン、プロパゲルマニウム、プロポフォール、プロプラノロール、プロプラノロール塩酸塩、プロスタ、プロキソドロール、プルカロプリド、プルリフロキサシン、プルリゾール、プルシアンブルー不溶性、プソイドエフェドリン、プソイドエフェドリン塩酸塩、プエラリン、メシル酸プキチニブ、ピラジナミド、ピリドキサミン二塩酸塩、ピリドキシン塩酸塩、ピリメタミン、ピロナリジン、ピロルチニブマレイン酸塩、クアゼパム、フマル酸クエチアピン、クエチアピン、キナゴリド塩酸塩、キナプリル塩酸塩、硫酸キニジン、硫酸キニーネ、キヌプリスチン、キシノスタット、キザルチニブ二塩酸塩、ラベプラゾール、ラベプラゾールナトリウム、ラベキシモド、ラセカドトリル、ラデゾリド、ラドチニブ、ラルフマミド、ラリメチニブ、ラリネパグ、ラロキシフェン、ラルテグラビル、ラルチトレキセド、ラマトロバン、ラメルテオン、ラミプリル、ラモセトロン、ラニチジン、ラニチジンビスマスクエン酸塩、ラノラジン、ラサギリン、ラビダスビル塩酸塩、ラキサトリギン、レバミピド、レバスチニブ、レボキセチン、メシル酸レボキセチン、レシリシブナトリウム、レコフラボン、レダポルフィン、イブプロフェン、ナプロキセン、臭化グリコピロニウルン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、レレバクタム、レレノプリド、レルゴリックス、レメグルラント、レミフェンタニル、レミフェンタニル塩酸塩、レミマゾラム、トシル酸レミマゾラム、エタボネートレモグリフロジン、レパグリニド、レパリキシン、レピリナストアンレキサノックス、クロルシクリジン塩酸塩、ブシラミン、グアナベンズ、マジンドール、ナルトレキソン、ニチシノン、オンダンセトロン、ファセトペラン、レチガビン、ロシグリタゾン、フェニル酪酸ナトリウム、レジニフェラトキシン、レシキモド、レスミノスタット、レスベラトロール、レタグリプチン、レタパムリン、レチガビン、レチノイン酸、レトシバン、レバプラザン、レベフェナシン、レビパリンナトリウム、ライン、レニウム-186エチドロネート、リバビリン、リボシクリブ、リコリノスタット、リジニラゾール、リドスチン、リファブチン、リファンピシン、リファマイシン、リファペンチン、リファキシミン、リゴセルチブナトリウム、リラプラジブ、リルピビリン、リルピビリン塩酸塩、リルゾール、リマンタジン、リメポリド、リメキソロン、リオシグアト、リパスジル塩酸塩水和物、リセドロネートナトリウム、リスペリドン、リトナビル、リバロキサバン、リバスチグミン、リビパンセルナトリウム、リザトリプタン、安息香酸リザトリプタン、ルミュレーション、ロシレチニブ、ロフルミラスト、ロキタマイシン、ロラピタント、ロムルチド、ロナカレレット、ロネパルスタット、ロノプテリン、ロピニロール、ロピニロール塩酸塩、ロピバカイン、ローズベンガルナトリウム、ロシグリタゾン、ロシグリタゾンマレイン酸塩、ロシグリタゾンナトリウム、ロスタフロキシン、ロスバスタチン、ロスバスタチンカルシウム、ロチゴチン、ロバチレリン、ロキサデュスタット、ロキシスロマイシン、ルビテカン、リン酸ルカパリブ、ルフィナミド、ルフロキサシン、ルパタジン、ルキソリチニブ、Ｓ－（－）－オルニダゾールリン酸二ナトリウム、サバルビシン、サクビトリル、サフィナミド、サルブタモール、硫酸サルブタモール、サリチル酸、サルメテロール、サルメテロールキシナフォエート、サルブリナール、サルビシン、サマリウム(153Sm)レキシドロナム、サミドロファン、ニコチン酸Ｓ－アムロジピン、サパシタビン、サプロプテリン、サプロプテリン二塩酸塩、サキナビル、サラカチニブ、サレサイクリン、サログリタザール、サルポグレレート塩酸塩、サボリチニブ、サクサグリプチン、スコポラミン、サソリ毒、オメガ－３多価不飽和脂肪酸、セクニダゾール、酢酸セゲステロン、セレギリン、セレギリン塩酸塩、セレプレシン、セレキシパグ、セリシクリブ、セリネキソール、セリシスタット、セルメチニブ、セルランパネル、セプラノロン、セラトロダスト、セルロピタント、セルタコナゾール、硝酸セルタコナゾール、セルチンドール、セルトラリン、セルトラリン塩酸塩、セチピプラント、炭酸セベラマー、セベラマー塩酸塩、セビテロネル、セボフルラン、セブパリンナトリウム、マレイン酸シブトラミン、メシル酸シブトラミン、シルデナフィル、クエン酸シルデナフィル、シリビニン二水素コハク酸塩、シルミタセルチブ、シロドシン、スルファジアジン銀、シメプレビル、シミテカン塩酸塩、シモチニブ塩酸塩、シンバスタチン、シノテセアン、シポニモド、シロリムス、シタフロキサシン、シタグリプチン、シタグリプチンリン酸、シベレスタット、シゾフィラン、スミラゲニン、Ｓ－モダフィニル、ソブゾキサン、アエシネートナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、クロモグリク酸ナトリウム、グルコン酸第二鉄ナトリウム錯塩、グリシダゾールナトリウム、グアレン酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、イバンドロン酸ナトリウム、硝酸ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、オキシベートナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、フェニル酪酸ナトリウム、ポリスルチオ酸ナトリウム、プラステロン硫酸ナトリウム、ピルビン酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、シクロケイ酸ジルコニウムナトリウム、ソフォスブビル、臭化ソフィロニウム、ソラベグロン、ソリフェナシン、ソリスロマイシン、ソニデギブ、ソノリシブ、ソフォカルピン、ソホリジン塩酸塩、ソラフェニブ、ソルビトール、ソタグリフロジン、ソチリモド、ソトラスタウリン、ソチル化（sotylize）、ソバプレビル、スパルフロキサシン、スパルセンタン、スペブルチニブ、スピラプリル、スピロノラクトン、スクアラミン、スタンソポルフィン、スタブジン、Ｓ－テナトプラゾール、ステプロニン、スチリペントール、ストレプトゾシン、マロン酸ストロンチウム、ラネリン酸ストロンチウム、コハク酸、スクラルファート、スクロフェリン酸オキシ水酸化物、スフェンタニル、スルファラン亜鉛（suftalanzinc）、スガマデックス、スルバクタム、スルバクタムナトリウム、硫酸スルカルジン、スルファメトキシピラジン、スルファサラジン、スルファチニブ、スルホニル尿素、スルフォラファン、スルホタンシノンナトリウム、スリンダク、スロデキシド、スルファメトキサゾール、スルチアム、スマトリプタン、コハク酸スマトリプタン、スニチニブ、サンストーン、スプラシン、スプラタストトシル酸塩、スラミンナトリウム、ベラパミル塩酸塩、リルピビリン、ステゾリド、スボレキサント、タカルシトール、タクリン、タクロリムス、タダラフィル、タファミディス、タフェノキン、タフルプロスト、タフォキシパリンナトリウム、タラデギブ、タラポルフィン、タラゾパリブ、タリペキソール、タルチレリン、タミバロテン、タモキシフェン、タムスロシン、タムスロシン塩酸塩、タンドスピロン、タネスピマイシン、タップエンタドール、タラフェナシン、タレンフルビル、臭化タルロキソチニブ、タセリシブ、タシメルテオン、タスキニモド、タバボロール、タビレルミド、タザロテン、タゼメトスタット、タゾバクタム、タゾバクタムナトリウム、テビペネムピボキシル、テカルファリン、テコビリマット、テクトリゲニンスルホン酸ナトリウム、テジサミル、テジゾリドリン酸塩、テフモスタット、テガフール、テガセロド、テイコプラニン、テラプレビル、酢酸テラプリストン、テラチニブ、テルビブジン、テリスロマイシン、テルミサルタン、テロトリステートチプラート、テマノグレル、テモカプリル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テナリシブ、テナパノール、テネリグリプチン、テノホビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルジピボキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルアスパラギン酸塩、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノキシカム、テポチニブ、テプレノン、テラメプロコール、テラゾシン、テルビナフィン、テルビナフィン塩酸塩、テルグリド、テリフルノミド、テセバチニブ、テソフェンシン、テストステロン、ウンデカン酸テストステロン、テトラベナジン、テトラカイン、テトラカイン塩酸塩、テトラヒドロカンナビジオール、テトラチオモリブデン酸塩、
テトリゾリン、テザカフトール、サリドマイド、テリアチニブ、テオフィリン、治療薬、チアジド、チエノルフィン塩酸塩、チオテパ、トロンビン、トロンボレダクチン、チロキシン、チアガビン、チアネプチン、チボロン、チカグレロル、チクロピジン、チゲサイクリン、チルドロネート二ナトリウム（tiludronatedi sodium）、チモロール、マレイン酸チモロール、ティンダマックス、チニダゾール、ティンザパリンナトリウム、チオコナゾール、チオプロニン、臭化チオトロピウム、臭化チオトロピウム一水和物、ティペルカスト、ヒベンズ酸チペピジン、チピファルニブ、チピラシル塩酸塩、チプラナビル、チラパザミン、チラセムティブ、チリラザド、チロフィバン、チロフィバン塩酸塩、チバンチニブ、チボザニブ、チザニジン、トブラマイシン、トコフェルソラン、トコレチネート、トファシチニブ、トホグリフロジン、トルカポン、トリミドン、トルペリゾン、トルテロジン、酒石酸トルテロジン、トルバプタン、トナベルサット、トピラメート、トピロキソスタット、トポテカン、トポテカン塩酸塩、トラセミド、トレフォラント、トレミフェン、トセドスタット、トスフロキサシン、トトロンボパグ、トザデナント、トラベクテジン、トボデノソン、トラディピタント、トラマドール、トラマドール塩酸塩、トラメチニブ、トランドラプリル、トラネキサム酸、トラニラスト、トランスクロセチネートナトリウム、経上皮リボフラビン、トランタンテロール塩酸塩、トラボプロスト、トラゾドン、トレハロース、コハク酸トレラグリプチン、トレオスルファン、トレプロスチニル、トレプロスチニルジオラミン、トレチノイン、トリアムシノロンアセトニド、トリアピン、トリアゾラム、トリベンジミジン、トリクロルメチアジド、トリシリビン、トリクラベンダゾール、トリクロカルバン、トリエンチン塩酸塩、トリファロテン、トリフルリジン、トリフルサール、トリヘプタノイン、トリロスタン、トリメブチン3-チオカルバモイルベンゼンスルホン酸塩、トリメブチントシル酸塩、トリメゲストン、トリメトプリム、トリメトレキサート、トリ硝酸塩、ジシトラートビスマス酸三カリウム、トロフメチド、トロピカミド、トロピセトロン、トロスピウムクロリド、トロバフロキサシン、トロキシピド、ツカチニブ、ツロブテロール、タイラージピン塩酸塩、ウベニメクス、ユビデカレノン、ウブロゲパント、ウデナフィル、ウリナスタチン、ウリプリスタール、ウリクセルチニブ、ウロベタゾール、ウメクリジニウム、臭化ウメクリジニウム、ウパモスタット、ウプロセルチブ、ウラシル、ウラピジル、ウリジン三酢酸、ウロアシチド、ウルソデオキシコール酸、ウルソール酸、バボルバクタム、バダドゥスタット、バラシクロビル、バラシクロビル塩酸塩、バルベナジン、バルデコキシブバルガンシクロビル、ステアリン酸バロマシクロビル、バルプロ酸、バルルビシン、バルサルタン、バルサルタン三ナトリウムヘミ五水和物、バンコマイシン、バンコマイシン塩酸塩、バンデタニブ、バニプレビル、バノキセリン、バペンダビル、バルデナフィル塩酸塩、バレニクリン、バリテナ、バリチニブ、バチキノン、バベルタ、ベリパリブ、ベルパタスビル、ベルセトラグ、ベムラフェニブ、ベネトクラクス、ベンラファキシン、ベンタファキシン塩酸塩、ベポロキサマー、ベラパミル、ベラパミル塩酸塩、ベルディネクサー、ベレゲン、ベリシグアト、ベリヌラド、ベルナカラント、ベルナカラント塩酸塩、ベロスジル、バーテポルフィン、ベルベセスタット、ベルブリン、ベサトリモド、ベスナリノン、ビベグロン、ビカグレル、ビガバトリン、ビランテロール、トリフェナテートビランテロール、ビラプリサン、ビラゾドン、ビルダグリプチン、硫酸ビンクリスチン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビンポセチン、ビンタフォリド、ビラリム－Ｃ、ビスモデギブ、ビスツセルチブ、ビタミンＥニコチン酸塩、ビゾミチン、ボグリボース、ボラセルチブ、ボリキシバットエタノール酸カリウム水和物、ボノプラザンフマル酸塩、ボラパクサール、ボリコナゾール、ボリノスタット、ボルチオキセチン、ボルチオキセチン臭化水素酸塩、ボサロキシン、ボキシラプレビル、ワルファリン、キセミロフィバン、イミタスビル、ヨンケナフィル、ザボフロキサシン、ザフィルルカスト、ザルシタビン、ザレプロン、ザルトプロフェン、ザミカスタット、ザナミビル、ゼミスタチン、Ｚ－エンドキシフェン塩酸塩、ジボテンタン、ジデバクタム、ジドブジン、ジロイトン、酢酸亜鉛、ジノスタチン刺激剤、ジプラシドン、ゾフェノプリル、ゾゲニックス、ゾレドロネートＤ，Ｌ－リジン一水和物、ゾレドロネート二ナトリウム、ゾレドロン酸、ゾリフロダシン、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、酒石酸ゾルピデム、ゾニサミド、ゾピクロン、ゾテピン、ズカプサイシン、ズクロペンチキソール、及び酢酸ズレチノール並びにそれらの組合せ。
いくつかの態様において、薬剤は、特に薬剤が印刷流体に曝露されるか、及び／又は結合粉末マトリックス内の他の成分と相互作用する場合、剤形の形成中に効力又は安定性の低下を示す可能性がある１つ以上の形態で提供することができる。いくつかの態様において、ＡＰＩ化合物はそれ自体が、剤形を構築するためのプロセス条件に敏感である。別の態様において、薬剤は、噴霧乾燥、コーティング、造粒、化学的錯化、共結晶化、又はそれらの組み合わせによって作製された人工粒子の形態で提供することができる。いくつかの態様において、薬剤は、容器本体又は蓋本体内に含有する１つ以上の賦形剤と化学的に不適合とすることができる。そのようなコーティングの非限定的な例として、味マスキング剤、及び、崩壊した剤形が摂取されるまで薬剤の溶解を遅らせるために利用することができる徐放剤（controlled-release agents or extended-release agents）を挙げることができる。いくつかの態様において、ＡＰＩ化合物又は薬剤は全体として、湿気、液体、光、及び／又は温度のうちの１つ以上に敏感であり得る。
特定の理論に限定されるものではないが、結合粉末マトリックス内の１つ以上のプロセス条件又は成分に対する感受性は、薬剤の物理的又は化学的不安定性；ＡＰＩ化合物の溶解、放出、又は有効性；及び／又は剤形の官能特性又は他の物理的特性；に悪影響を及ぼす可能性がある。結果として、そのような敏感な物質を含む剤形を開発するのに必要な時間は多くの場合、膨大で骨の折れるものである。しかしながら、別の態様において、条件－方法に敏感なＡＰＩ化合物又は薬剤を含む剤形の研究開発時間は、本明細書に記載の剤形を形成する方法にしたがって、それらを予め形成された容器本体に分配し、それらを予め形成された蓋体で封入することによって減少させることができる。このような予備成形された容器本体及び蓋体を使用すると、容器本体及び蓋体を作製するのに用いられるものとは異なるプロセス条件下で薬剤（及び任意に他の成分）を充填することが可能になる。このアプローチを用いて、特定のＡＰＩや医薬品にとって望ましくない液体への暴露、オーブンへの暴露、又はその他のプロセス条件を回避することができる。非限定的な一例において、予備成形された容器本体及び蓋体を用いて、共結晶として好ましい固体状態の形態で薬剤を乾式充填できるようにし、それにより１つ以上の望ましくない結晶形、又は形が変化する非晶質材料として共結晶の溶解及びその後の再結晶を避けることができる。別の非限定的な例において、予め形成された容器本体と蓋体を用いて、１つ以上の薬剤を組み込んだ発泡性材料の乾式充填を可能にし、それにより処理中に発泡反応を不注意に引き起こす液体接触を回避することができる。別の非限定的な例において、予め形成された容器本体及び蓋本体を用いて、コーティングしたＡＰＩ又は医薬品の乾式充填を可能にし、それにより、当技術分野で認識されている、味のマスキング、制御又は改変又は延長された放出、化学的安定性の理由による物理的分離、又は他の薬学的目的を含むコーティング機能などのコーティングの機能を損なう可能性のある液体への曝露及び／又はオーブンへの曝露を回避することができる。
別の非限定的な例において、予め成形された容器本体及び蓋体を用いて、非晶質固体分散体（ＡＳＤ）の形態で提供されるＡＰＩ又は薬剤の乾燥周囲温度での充填を可能にし、それによりＡＳＤの機能を損なう可能性のある、望ましくない液体への曝露及び／又はオーブンへの暴露を回避することができる。関連分野で認識されているように、ＡＳＤを用いて、バイオ医薬品分類システム（ＢＣＳ）のクラスＩＩ及び／又はクラスＩＶの化合物など、水溶性が低い化合物の生物学的利用能を改善することができる。一般に、ＡＳＤは、溶媒ベースのアプローチ又は融合ベースのアプローチのいずれかによって製造され、その目的は、薬を非晶質状態に維持し、薬剤安定特性を保持し、従来の剤形製造技術を用いて簡単に処理できるさらさらした粉末を作成することにある。特に、融合ベースのアプローチには、改変放出（例えば、持続放出、制御放出、及び他の放出プロファイル）、向上した生物学的利用能、味のマスキング、溶解性の改善、及び／又は医薬品の安定化などの特性を提供するように調整できる多粒子製剤を形成するホットメルト押出物の熱動力学的処理を挙げることができる。そのような特性を有する多粒子製剤を製造する方法及び装置は、例えば、米国特許第9,050,254号及び同第10,132,565号、並びに米国特許公開第2011/0014295号及び同第2021/0038520号に記載され、これらの開示はその全体が参照として本明細書に組み込まれる。
別の非限定的な例において、予め形成された容器本体及び蓋体を用いて、溶融押出物又は最初に溶融押出によって形成されたその他の人工粒子の形態で提供されるＡＰＩ又は医薬品を乾燥した周囲温度で充填できるようにし、それにより、溶融押出物又は最初に溶融押出によって形成された他の人工粒子の１つ以上の機能を損なう可能性のある望ましくない液体への露出及び／又は追加の熱的暴露を回避することができる。
別の非限定的な例において、予め形成された容器本体及び蓋体を用いて、経口で利用可能なタンパク質、ペプチド、モノクローナル抗体、ワクチン、又は他の生物製剤を乾燥した周囲温度で充填できるようにし、それによりタンパク質、ペプチド、モノクローナル抗体、ワクチン、又は他の生物製剤の物理的又は化学的安定性、又は生物学的作用を損なう可能性のある望ましくない液体への露出及び／又はオーブンへの暴露を回避することができる。
別の態様において、薬剤は、臨床試験の一部として被験者に投与するためにＦＤＡ又は同様の管理機関によって承認された化学化合物とすることができる。別の態様において、固体薬剤は、薬剤を含む迅速に口内分散可能な剤形の味、食感、及び全体的な経験を模倣することを意図するが、薬理学的効果は持たないプラセボ材料とすることができる。
別の態様において、剤形を構成する結合粉末材料への１つ以上の薬剤の移動を抑制又は防止するために、１つ以上の固体薬剤を堆積させる前に、溶解可能なバリア材料を空洞内に堆積させることができる。粉末材料及びバインダ材料と同様に、溶解可能なバリア材料も、錠剤を構成する多孔性結合粉末マトリックス材料と比較して、同様の速度又はより速い速度で摂取及び水溶液に分散することができる。溶解可能なバリア材料の非限定的な例は、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、エリスリトール、イソマルト、ポビドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ゼラチン、カゼイン、寒天、グアーガム、ジェランガム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、アルギン酸塩、カラギーナン、ヒドロキシプロピルデンプン、アルファ化デンプン、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、ポリデキストロース、又はポリビニルアルコール誘導体及び／又はそれらの組み合わせからなる群から選択することができる。
別の態様において、１つ以上の固体粒子ペイロード材料、例えば粒状薬剤の所定の質量を空洞内に堆積させて収容することができる。粒状ペイロード材料の質量又は体積による所定の量は、当技術分野で知られている任意の手段によってくぼみに機械的に投与するか及び／又は計量することができ、その非限定的な例は、米国特許第9,409,699号及び同第9,828,119号、並びに米国特許公開第2017/0322068号及び同第2018/0031410号に記載され、これらの開示は、参照によりその全体が組み込まれる。別の態様において、剤形内に含まれる１つ以上の薬剤の質量は、空洞内に堆積されるか、又は剤形の相互接続されたマトリックス内に散在するかにかかわらず、少なくとも１マイクログラム、又は少なくとも１ミリグラム、又は少なくとも５ミリグラム、又は少なくとも１０ミリグラム、又は少なくとも２５ミリグラム、又は少なくとも５０ミリグラム、又は少なくとも７５ミリグラム、又は少なくとも１００ミリグラム、又は少なくとも２００ミリグラム、又は少なくとも２５０ミリグラム、又は少なくとも３００ミリグラム、又は少なくとも４００ミリグラム、又は少なくとも５００ミリグラム、又は少なくとも６００ミリグラム、又は少なくとも７００ミリグラム、又は少なくとも８００ミリグラム、又は少なくとも９００ミリグラム、又は少なくとも１グラム、又は少なくとも２グラム、又は少なくとも３グラム、又は少なくとも４グラム、又は少なくとも５グラム、又は少なくとも１０グラムとし、且つ最大１０グラム、又は最大５グラム、又は最大１グラム、又は最大５００ミリグラム、又は最大２５０ミリグラム、又は最大１００ミリグラム、最大１０ミリグラムのいずれか１つとすることができる。別の態様において、空洞内に堆積するか、又は剤形の相互接続されたマトリックス内に散在する１つ以上の固体薬剤の質量は、少なくとも１マイクログラムから１０グラムまで；又は少なくとも１ミリグラムから１グラムまで；又は少なくとも１ミリグラムから１０ミリグラムまで；又は少なくとも１０ミリグラムから１００ミリグラムまで；又は少なくとも１００ミリグラムから２００ミリグラムまで；又は少なくとも１００ミリグラムから５００ミリグラムまで；を挙げることができるがこれらに限定されない、上記で挙げた数値間の範囲及び上記で挙げた数値のいずれを含むことができる。
上記及び本明細書に記載の態様のうちの任意の１つ以上と組み合わせて用いることができる別の態様において、迅速に口内分散可能な容器の空洞内に分配される１つ以上の薬剤を有する粒状ペイロード材料の体積は、空洞を埋めるのに十分とすることができる。図１３の図の左側に示すように、粒状ペイロード材料６０は、空洞３４を完全に満たすために周辺壁３３の上面６２と平面である上面６１を有する。図１３の図の右側に示す、上記および本明細書で説明される態様のうちの任意の１つ以上と組み合わせて用いる場合、粒状ペイロード材料６０の容積は、粒状ペイロード材料６０の上面６１が、周辺壁３３の上面６２のレベル以下となるように、空洞３４の容積を部分的に満たすのに十分にすることができる。図１４に示すように、充填材料６３の上面６４が周辺壁３３の上面６２と実質的に平面になるまで、１つ以上の充填材料６３を粒状ペイロード材料６０の上面に分配することにより、粒状ペイロード材料６０で一部充填する空洞を実質的に充填することができる。別の態様において、１つ以上の充填材料は、結合粉末マトリックスを形成するのに用いられる粉末材料の未結合形態とすることができる。別の態様において、完成した剤形の内部の空洞を閉鎖する前に、１つ以上の充填材料を添加し、薬剤と剤形の外側の外部環境との間に物理的及び／又は化学的バリアを提供することができる。本発明によれば、１つ以上の充填材料は、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、硫酸カルシウム、セルロース、デキストロース、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、ラクトース、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース、タルク、トレハロース、及びキシリトール、並びにそれらの組合せからなる群から選択することができる。非限定的な例において、バルク粉末材料及び／又は充填材料は、９０％（ｗ／ｗ）の炭酸カルシウム及び１０％（ｗ／ｗ）のポビドンからなることができる。
別の態様において、充填材料は超崩壊剤とすることができる。本明細書で用いられる場合、「超崩壊剤」は、唾液又は水などの液体と接触した際の口腔内分散性を高めるために剤形内に有することができる材料又は組成物である。特定の理論に拘束されるわけではないが、超崩壊性材料は水の存在下で膨潤すると考えられている。内部空洞内に位置する超崩壊剤が剤形の部分崩壊時に液体にさらされると、超崩壊剤の膨潤により空洞内に内圧が生じ、剤形の残りの部分の崩壊が加速することができる。超崩壊剤の非限定的な例には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、及びクロスポビドンが挙げられる。充填材料内に有する超崩壊剤は、上記の超崩壊剤のいずれか、及びその組合せからなる群から選択することができる。
別の態様において、迅速に口内分散可能な剤形は、容器の上面と１つ以上の空洞内に含まれる１つ以上の薬剤、賦形剤、溶解可能なバリア材料、及び／又は充填材料を覆うことによって、上記の容器のいずれかから構築することができる。空洞の各々は、剤形の内部で、他の空洞及び剤形の外側の環境の双方から隔離される。
非限定的な例及び別の態様において、図１５の図の左側に示すように、実質的に均一な厚さを有する粉末材料７０の上層を、周辺壁３３の上面６２及び粒状ペイロード材料６０の上面６１によって形成される同一平面上に形成することができる。図１５の図の右側に示すように、印刷液の液滴２１を、粒状ペイロード材料６０で充填される空洞の上に結合粉末上層７２を有する剤形を形成するパターン及び容積で粉末材料７０の上層に適用し、図１６に示すくぼみ１０内の単一剤形を形成することができる。粉末材料の上層を形成し、空洞状に印刷液を分配する工程は、単一の剤形８０を形成するのに、任意に１回以上追加で行うことができる。
部分的に封入された剤形
本発明のある態様において、内部空洞を有し、容器本体内及び容器本体を貫通する（例えば、基部又は周壁を貫通する）ポート開口部又は容器本体を舟生する蓋部分を有する、単一の部分的に封入された剤形が提供される。ポート開口部は、容器本体内に形成される１つ以上の空洞と流体連通している。ポート開口部は典型的には、蓋又は容器本体の結合粉末マトリックスの形成中に粒状粉末材料が結合されずに残った（例えば、印刷液で印刷されない）蓋又は容器本体の部分である。蓋及び容器本体が一旦形成されると、容器本体の内部空洞内に含まれる未結合の粉末材料は、ポート開口部を通して排出することができる。
ポート開口部は、任意の形成可能な形状であってもよいが、円形又は楕円形が好ましい。ポート開口部の断面サイズは典型的には、非結合粉末材料をポート開口部を通して流動化するか又は注ぎ出すことによって内部空洞から非結合粉末材料を排出するのに有効なサイズ又は直径で十分であり、排出された内部空洞をペイロード材料で充填することができるのに十分である。ペイロード材料が任意の充填材料とともに内部空洞内に配置された後、ポート開口部は、本明細書で論じられるように閉じられ、シールすることができる。ポート開口部の有効なサイズ又は直径は、未結合の粉末材料の大部分又はすべてが排出され、剤形の内部空洞にペイロード材料が堆積された後、ポート開口部の後続の閉鎖及び／又は密閉を簡素化又は改善することができるサイズ又は直径を可能な限り最小にすることができる。
図１７は、図６に示すように、未結合の造形粉末材料５０で満たされた空洞３４を有し、その上に造形粉末材料の１つ（又は複数）の増分上層７０が実質的に均一な厚さを有して形成される、くぼみ１０内に形成される容器本体３１の断面図を示す。図１８の左側に示すように、印刷液２１は、造形粉末材料の増分上層７０の予め選択された部分上に堆積されるが、印刷液の堆積を回避する領域８４は、未印刷領域８４で囲まれる印刷層又は湿潤層８３を形成する。図１８の右側において、湿潤層８３が容器本体の蓋８５の結合粉末マトリックスを形成し、未結合の粉末材料の領域を有し、蓋８５の中央付近に典型的には配置されるポート開口部８６を形成する。
ほとんどの場合、ポート開口部の有効開口サイズ又は直径は典型的には、約１ミリメートル（ｍｍ）から約５ｍｍまでであり、約２ｍｍ～４ｍｍ、約２ｍｍ～３ｍｍ、約３ｍｍ～４ｍｍ、及び約４ｍｍ～５ｍｍであり得る。剤形の蓋、又は容器本体の底部に形成されるポート開口部の相対的な有効サイズ又は直径は、容器の蓋又は底部の有効サイズ又は直径の５０％未満、より典型的には２５％未満、さらにより典型的には１５％未満である。
得られた単一、部分的に封入された剤形は、未結合造形粉末材料５０で満たされる内部空洞３４を有する容器本体３１を有し、結合粉末マトリックス材料の単一蓋８５で覆われ、かつポート開口部８６を有する。図１９は、蓋８５内の開口８６を通して、空洞３４内から未結合の造形粉末材料５０を真空引き又は除去する真空排気システムＶを示す。図示の態様において、排気システムは、空気及び流動化未結合造形粉末材料５０を空洞３４内から引き込む真空システムとして図示されている。真空システムＶに接続されるチューブ８７の遠位先端を蓋８５内のポート開口部８６に挿入して、未結合の造形粉末材料５０のほとんど又はすべてを排気するのを支援し、空又は実質的に空の空洞３４を残すことができる。チューブ８７内の入口開口部は、粒状造形粉末材料の最大粒径よりも大きくなければならない。
未結合の造形粉末材料５０のほとんど又はすべてを空洞３４から排出した後、ペイロード材料６０を排出した空洞内に堆積することができる。図２０は、ペイロード材料６０で、蓋のポート開口部を通して空の空洞３４を部分的又は完全に充填する手段を示す。ペイロード材料を、図示するピペット８８、又はペイロード材料のこぼれ又は損失を避けるために、ポート開口部８６を通して空洞３４内に挿入することができる注射針などの任意の周知の手段によって空洞３４内に堆積させることができる。ペイロード材料は、本明細書に記載の固体、粒子、液体、半固体、又は人工粒子及び材料のいずれかとすることができる。いくつかの態様において、ペイロード材料６０を空洞内に堆積した後、典型的にはペイロード材料に対して不活性である充填材料を堆積させて、空洞３４の残りの容積を充填することができる。図２０に示すように、未結合の造形粉末材料５０のごく一部のみを空洞３４から引き出すことができ、体積でわずかな部分は、ペイロード材料６０の少量又は容積のための空間を提供するのに十分である。
部分的に封入された剤形の空洞内にペイロードを配置した後、蓋８５のポート開口部８６を閉じて密封し、ペイロード及び残りの未結合の造形粉末材料が逃げるのを防ぐことができる。図２１は、ポート開口部８６を充填しシールするプラグ８９を示す。プラグ８９のシール材料は、固体又は固化材料、好ましくは水溶性及び摂取可能な材料とすることができる。好ましい材料は、通常の室温又は保管温度で固体又はワックス状の材料であり、高温で溶融してポート開口部８６に流れ込み、その縁を密閉する。シーリング材料の非限定的な例は、脂肪、水溶性ポリマー、ポリエチレングリコール、炭水化物、炭水化物アルコール、上述の熱結合材料のいずれかの１つ以上である。
容器と蓋を分ける
別の態様において、１つ以上の結合粉末上層を印刷して、単一の連続したマトリックスとして蓋を備えた容器本体を形成するのではなく、容器３１を形成し、次いでペイロード材料６０及び任意に充填材料６３で充填することができ、別個に形成された迅速に口内分散可能な蓋を、迅速に口内分散可能な容器３１の上面に配置し及び固定することができる。別個に形成された容器本体及び蓋体から迅速に口内分散可能な錠剤を形成する方法は、本明細書に記載されている。
容器本体とは別に蓋体を形成することは、錠剤全体を一つの場所又は施設で、又は同時に形成する必要がなく、同じ施設の異なる領域内で、又は複数の施設間で、迅速に口腔内分散可能な錠剤を便利に構築及び取り扱うことができるため、有利であり得る。非限定的な例において、容器本体と蓋体のセットは、第１の施設で別々に形成され、その後、キットとしてパッケージ化され、第２の施設に出荷される。第２の施設では、容器本体の内部空洞に１つ以上のペイロードを分配することができ、蓋体を容器本体に固定して、迅速に口内分散可能な錠剤を形成することができる。さらなる態様において、形成された容器及び蓋本体は、１つ以上のペイロードを内部空洞に分配し、容器本体及び蓋体を一緒に固定して錠剤を形成する前に、数時間、数日、数週、数ヶ月、又は数年からなる群から選択される期間保存することができる。
非限定的な例において、容器本体及び蓋体からなるキットは、病院、クリニック、老人ホーム、又は薬局などの療養所の先端（point-of-care facility）に提供することができる。いくつかの態様において、容器本体、蓋体、及びペイロードが療養所の先端に到着するとすぐに、容器本体をペイロード、特に１つ以上の薬剤を有するペイロードで充填することができる。他の態様において、容器本体及び／又は蓋体は、特定の迅速に口内分散可能な錠剤が必要とされるか又は処方されるまで、療養所の先端で一定期間保管することができる。
別の態様において、蓋体は、容器本体の上面及び／又は内部空洞に対して相補的な形状及びサイズを有するように形成することができる。別の態様において、蓋体は、容器本体に固定されるときに内部空洞を完全に覆うように形成することができ、経口の迅速に分散可能な錠剤からの偶発的又は偶発的な固体薬剤の放出及び錠剤の外部環境からの潜在的な損傷を防止する。さらなる態様において、蓋体は、容器本体の上面も覆うように形成することができる。非限定的な例として、及び別の態様において、円筒形容器本体の上面と同じ直径を有するように蓋体を形成して、円筒形の迅速に口内分散可能な錠剤を形成することができる。別の態様において、蓋体は、容器本体の上面を越えて延びるように形成することができる。別の態様において、蓋体は、容器本体の上面を越えて、容器本体の周辺壁の一方又は外面に沿って延びるように形成することができる。そのような蓋体の非限定的な例、及び容器本体に対するそれらの相補的な形状は、以下でさらに詳述する。
別の態様において、蓋体は、容器本体の高さに対して任意の所望の高さを有するように形成することができる。別の態様において、蓋体は、容器本体の高さと同等又はそれ以下の高さを有するように形成することができる。別の態様において、蓋体の高さと容器本体との比は、１：１未満；０．９５：１未満；０．９：１未満；０．８５：１未満；０．８：１未満；０．７５：１未満；０．７：１未満；０．６５：１未満；０．６：１未満；０．５５：１未満；０．５：１未満；０．４５：１未満；０．４：１未満；０．３５：１未満；０．３：１未満；０．２５：１未満；０．２：１未満；０．１５：１未満；０．１：１未満；らなる群から選択することができる。別の態様において、蓋体は、容器本体の高さ以上である高さを有するように形成することができる。別の態様において、蓋体の高さの容器本体に対する比は、１：１より大きい；１．０５：１より大きい；１．１：１より大きい；１．１５：１より大きい；１．２：１より大きい；１．２５：１より大きい；１．３：１より大きい；１．３５：１より大きい；１．４：１より大きい；１．４５：１より大きい；１．５：１より大きい；１．５５：１より大きい；１．６：１より大きい；１．６５：１より大きい；１．７：１より大きい；１．７５：１より大きい；１．８：１より大きい；１．８５：１より大きい；１．９：１より大きい；１．９５：１より大きい；２：１より大きい：値からなる群から選択することができる。このような蓋本体の非限定的な例、及び容器本体に対するそれらの相補的なサイズは、以下でさらに詳述する。
別の態様において、蓋体は、容器本体周辺壁の平面上面と同じサイズ及び幾何学形状を有するように形成された平面下面を有することができる。そのような幾何学形状の選択は一般に、上述した。対応する容器本体の平坦な上面に対して相補的なサイズ及び形状を有する平坦な下面を有するように形成される蓋体のいくつかの非限定的な例を、図２２及び２３、２４及び２５、並びに２６及び２７に示す。ここでは、対応する円形、楕円形、及び長方形の上面をそれぞれ有する容器本体に固定できる、円形、楕円形、及び長方形の下面を有する蓋本体が含まれる。図２２及び２３は、円形の下面１３２Ａを有する蓋体１３１Ａ及び円形の上面１３４Ａを有する容器本体１３３Ａから組み立てられる球形円柱剤形１３０Ａの分解図及び斜視図を示す。図２４及び２５は、楕円形の下面１３２Ｂを有する蓋体１３１Ｂ及び楕円形の上面１３４Ｂを有する容器本体１３３Ｂから組み立てられる卵形剤形１３０Ｂの分解図及び斜視図をそれぞれ示す。図２６及び２７は、長方形の下面１３２Ｃを有する蓋体１３１Ｃ及び長方形の上面１３４Ｃを有する容器本体１３３Ｃから組み立てられる立方体形状を有する剤形１３０Ｃの分解図及び斜視図をそれぞれ示す。他の態様において、図２２～２５に図示し、内部空洞を有する蓋体１３１Ａ又は１３ＩＢのいずれかは、図２６及び２７の蓋体１３１Ｃと同様に、固体内部部を有するように任意に構築することができる。
別の態様において、蓋体は、蓋体及び容器本体の一方又は双方に適用される１つ以上の接着材料、蓋体及び容器本体の一方又は双方に形成されるか又はそれと共にある機械的固定、及び蓋体と容器本体との間の摩擦係合、並びにこれらの組合せの１つ以上を含む固定の１つ又は組合せにより、容器本体に固定することができる。任意の手段によって、また別の態様において、蓋体と容器本体が一緒に固定されると、結果として得られる剤形は、ユーザーに投与される前に、蓋体と容器本体を不注意又は偶発的に互いに分離させるせん断力、ねじれ力、及び／又は衝撃力に耐える能力を有することができる。
別の態様において、蓋体及び容器本体は、蓋体及び容器本体の対向面及び接触面に配置される接着剤を用いて接着剤で一緒に固定することができる。一般に、適切な接着材料は、上記の力のいずれにも耐える強度を有する一方、迅速に口内分散可能な剤形を摂取している使用者に対して無毒であることができる。別の態様において、そのような接着材料は、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、エリスリトール、イソマルト、ポビドン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、コポビドン）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ゼラチン、カゼイン、寒天、グアーガム、ジェランガム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、アルギン酸塩、カラギーナン、ヒドロキシプロピルスターチ、アルファ化デンプン、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、ポリデキストロース、又はポリビニルアルコール、並びにその誘導体及び／又はその組合せからなる群から選択することができる。
さらなる態様において、接着剤材料は、少なくとも材料の軟化点を超える温度に加熱又は熱活性化され、場合によってはその融点以上に加熱されると、接着剤になる材料とすることができる。接着材料は、温度制御されたはんだごてなどの加熱要素を、蓋本体及び／又は容器本体の接合部に直接接触させて、それらの対向面及び接触面に近接して配置することによって、伝導的に加熱することができる。別の態様において、接着材料は、赤外線又はレーザー光などの放射熱を、蓋本体及び／又は容器本体の接合部で、それらの対向面及び接触面に近接させることによって放射加熱することができる。
熱活性化可能な接着材料の非限定的な例は、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、エリスリトール、イソマルト、ポビドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、及びポリビニルアルコールである。非限定的な例において、マンニトールなどの熱活性化可能な接着材料は、容器本体及び／又は蓋体の相互接続されたマトリックス内に個別に含まれることができ、蓋本体と容器本体の間の１つ以上の接触点に熱を加えてそれらを一緒に密閉することによって迅速に口内分散可能な錠剤を形成することができる。
非限定的な例いおいて、接着材料は、造形粉末材料内に含まれる構成粒子化合物又は組成物とすることができ、いくつかの態様において、接着材料は、本明細書でバインダ材料として識別される任意の化合物を含む、造形粉末材料内に含まれるバインダ材料とすることもできる。造形粉末に含まれる接着材料の非限定的な一例は、マンニトールである。容器本体と蓋体の両方の結合粉末マトリックスは、マトリックス全体に分散されるバインダ材料の粒子を含むことができる。蓋体の表面が容器本体と向き合って接触する１つ以上の接合点に（伝導、対流、又は放射によって）熱を加えることによって、蓋体及び容器本体のいずれか（又は双方）の結合粉末マトリックスの接触面に配置されるバインダ材料の一部が軟化又は溶融し両面と相互に接触するところに流れて、２つの表面を１つ以上の接合点で接着することができる。他の態様において、容器本体と蓋本体の対向面に沿って連続的に熱を（伝導、対流、又は放射で）加えることで、２つの本体表面の間に連続的な結合界面及び密封界面を形成することができる。
図２８に示す第１の非限定的な例において、剤形は、円筒形の容器本体１０１を円筒形の蓋体１０２で固定することによって形成することができる。容器本体１０１は、円形の底部１０３、及び内径ｄ１及び外径ｄ２を有する周辺壁１０４を有する。周辺壁１０４は、底部１０３の周辺から延在し、外面１０５及び上面１０６を有する。蓋体１０２は、周囲端１０７及び容器１０１の外径ｄ２以上である直径ｄ３を有する円形の下面１１１を有する。図示のように、蓋体１０２の円形の下面１１１と円形の容器底部１０３とは互いに平行である。蓋体１０２の周辺部分１１２は周辺壁１０４の上面１０６と接触し、内部部分１１３は空洞１１０を覆う。空洞は、明確にするために空であるように示されているが、蓋体が容器本体に適用され固定されたとき、薬剤を含む１つ以上の粒状ペイロード材料で一部又は完全に充填することができるのがよい。上記のように、単一の錠剤の形態は一般に、上層が実質的に均一な厚さを有するために、容器周辺壁の上面並びに空洞内部の粒状ペイロード材料の双方により形成される平面上に適用される粉末材料の上層が必要である。対照的に、後述するように、蓋体下面の周辺部分は、蓋体下面の内側部分も固定する必要もなく、容器本体周辺壁のみに固定することができる。したがって、標準化された一連の寸法及び特性を有する単一剤形を利用して、空洞自体の容積を含む空洞内の任意の所望の投与量又は容積の薬剤を含有することができる。
別の態様において、組み立てられた剤形の接触面を形成する、容器本体、蓋体、又はその両方の任意の表面に接着材料を塗布することができる。非限定的な例として図２８の剤形を用いて、接着材料を、蓋本体の下面１１１の周辺部分１１２及び容器本体の周壁１０４の上面１０６のいずれか又は双方、並びにその選択された部分に塗布することができる。ある態様において、接着材料は、蓋体と容器本体との間の接触面全体に適用及び分配することができるか、又は接触面の選択された複数の部分又は領域に局所化されるように適用することができる。当業者は、剤形の所望の硬度、口腔内分散性、及び安定性を含むがこれらに限定されないいくつかの要因に基づいて、適用する接着材料の同一性及び位置を決定することができる。別の態様において、容器本体内の粒状ペイロード材料が内部空洞の容積を完全に満たし、容器本体の周辺壁の上面と平面である上面を有する場合、接着材料はまた、粒状ペイロード材料の上面１１０及び／又は蓋体下面の内部部分に適用することができる。接着剤が固体薬剤に直接適用される態様において、接着材料は、該固体薬剤に対して不活性であり、その安定性及び／又は医薬作用に影響を及ぼさないように選択することができる。
別の態様において、蓋体及び／又は容器本体は、蓋体と容器本体との接触面の表面積を増加させる１つ以上の構造的特徴を有するように構成することができる。図２９に示す態様において、蓋体１２０は、下面１１１から延びる突起部分１２１を有するように形成することができる。突起部分１２１は、高さｈを有する環状側壁面１２２、及び直径ｄ３’を有する底面１２３を有する。別の態様において、環状外面１２２は、空洞１１０内に粒状ペイロード材料に十分なスペースを提供しながら、蓋体１２０を固定するのに十分な任意の高さを有することができる。蓋体１２０を周辺壁１０４の上面１０６に載置すると、突起部分１２１が組み立てられた剤形１２５の空洞１１０に延び、蓋体１２０と容器本体１０１とに追加の接触面を形成する。ある態様において、固定した突起部分１２１の底面１２３は、内部空洞１１０内の粒状ペイロード材料と接触する一方、他の態様において、固定した突起部分１２１の底面１２３は、内部空洞１１０内の粒状ペイロード材料と接触しない。
別の態様において、突起部分１２１の直径ｄ３’は、容器本体１０１の内部空洞１１０の直径ｄ１と同じであるか，又はほんの少し大きい程度となるように構成することができ、突起部分１２１の外側側壁表面１２２が周辺壁１０４の上端の内面１０９と摩擦係合することを可能にする。
別の態様において、突起部分１２１の直径ｄ３’は、内部空洞の直径ｄ１よりもわずかに小さく構成することができるが、環状の外表面１２２及び周辺壁１０４の内面１０９が接着材料の適用時に互いに接着するのに十分な大きさである。さらなる態様において、接着材料を、蓋体の周辺下面１１２及び／又は周辺壁１０４の上面１０６にも適用することができる。
様々な態様において、蓋体及び容器本体は、組み立て時に蓋体が容器本体上に固定して容器本体の空洞を閉鎖する以外、容器本体に対して少なくとも一方向に蓋体の移動を防止する、互いに機械的又は物理的に係合する嵌合又は一致する機械的特徴を有することができる。本明細書で使用される「機械的に係合する」又は「物理的に係合する」という用語は、一方の本体の表面又はエッジが、他方の本体の表面又はエッジと直接又はほぼ接触して、少なくとも一方向への移動を防止することを意味する。噛み合う機械的特徴の係合は、組み立て時、蓋体が３つの方向の１つ以上に容器本体に対して移動するのを防止するか、及び／又は容器本体から分離するのを防止することができる。ここで、３つの方向とは、蓋体が容器本体から上方に上げることができる図２８の軸線１００で例示する軸方向、蓋体が軸線１００を横切って１つ以上の角度方向に横方向にスライドすることができる図２８に示すｘ－ｙ面内の移動として例示する１つ以上の横方向、及び蓋体が軸線１００を中心に回転することができる図２８の軸線１００を中心とした角回転ｃとして例示する回転方向、である。
非限定的な例として、図２９に示す蓋体１２０は、組み立てられると、下面１１１から容器本体１０１の空洞１１０内に部分的に延びる突起部分１２１を有し、それによって、ｘ－ｙ平面における全ての横方向における容器本体に対する蓋体の横方向の移動を防止する機械的又は物理的係合を提供する。比較すると、図２２～図２８に示す蓋体及び容器本体において、蓋体を一旦容器本体上に固定し組み立てて容器本体の空洞を閉鎖すると、蓋体は、容器本体から分離する３つの方向、軸方向の上方、任意の横方向、及び回転方向、のいずれかに移動することができる。このような態様において、蓋本体及び容器本体は、何らかの接着剤又は一体化機構によって一緒に固定されるか又は貼付される。蓋体１２０の突起部分１２１の周辺端が容器本体１０１の周辺壁１０４の上端の内面１０９と嵌合することにより、その後の物品の取り扱い、包装及び使用中に蓋体１２０を容器本体１０１と係合させたままにする。
一般に、嵌合又は一致する機械的固定具は、第２の１つ以上の機械要素と嵌合又は一致して係合する第１の機械要素を有することができる。第１の機械要素の非限定的な例は、タブ、リッジ、ピーク、ピン、ノブ、又は類似又は同等の延長機能からなる群から選択することができ、第２の機械要素の非限定的な例は、谷、ノッチ、カット、スロット、ねじ山、又は類似又は同等の受け取り機能からなる群から選択することができる。３ＤＰを用いることを含めて、そのような機械的要素を特徴として結合粉末マトリックスに形成するためのプロセスは、当技術分野で周知である。別の態様において、１つ以上の第１の機械要素を蓋本体に形成することができる一方、１つ以上の第２の機械要素を容器本体に形成することができる。別の態様において、１つ以上の第１の機械要素を容器本体に形成することができる一方、１つ以上の第２の機械要素を蓋体に形成することができる。別の態様において、同じ錠剤内の蓋本体及び容器本体は、それぞれ第１及び第２の機械要素を含むことができる。
非限定的な例において、また別の態様において、蓋体の下面に形成される複数の谷部と合致することができる、容器本体の周辺壁の上面に複数の頂部を形成することができる。別の態様において、容器本体の周辺壁の上面に形成される複数の谷と合致することができる、蓋体の下面に複数の頂部を形成することができる。いずれの構成においても、蓋体の頂部は、容器本体の頂部の間の空間に対して相補的な構造を有するように形成することができ、蓋体が容器本体の上に適切に位置合わせされて配置されると、容器本体と蓋本体の間の接触面の数及び全体の表面積を増やすことができる。接着材料をこれらの追加面の１つ以上に塗布して、容器本体と蓋本体との間により確実な嵌合を提供することができる。
図３０に示すように、蓋体１５２の下面１６１は、蓋の谷部１６６によって分離される複数の蓋の頂部１６５を含むことができ、蓋の谷１６６は、容器本体１５１の周辺壁１５４の上面１５６に形成される、相補的な形状構造を有する、対応する形状の複数の容器の頂部１７５及び容器の谷部１７６とそれぞれ対合することができる。蓋体１５２及び容器本体１５１を固定することにより、図３１に示す剤形１５０が形成される。様々な態様において、頂部１６５、１７５の各々は互いに対して同一のサイズを有することができるが、代替の態様において、頂部１６５、１７５の１つ以上は、対応する数の谷部１７６、１６６が、それらを受けるのに相補的なサイズ及び形状を有して、それぞれ容器本体及び蓋体に存在する限り、より大きく、より小さく、又は、他の頂部１６５、１７５に対して異なる形状を有することができる。特定の理論に制限されることなく、一連の均一なサイズ及び／又は形状の頂部１６５、１７５及び谷部１６６、１７６を繰り返すことにより、蓋本体１５２は、剤形１５０が組み立てられる各回に、容器本体１５１に対して蓋体１５２を任意の向きで容器本体１５１上に適切に配置されることを保証する正確な適合を提供することができる。別の態様において、上述の接触面のいずれか１つ以上に加えて、１つ以上の頂部及び／又は谷部に接着剤を塗布することができる。
別の態様において、蓋体はまた、反転して容器本体１０１の上に置かれるように構成される容器の形状に形成することができ、蓋体が容器本体１０１の上面１０６を包み、周辺壁１０４の外面１０５の少なくとも一部に沿って延在する剤形２００を作り出す。図３２に示すように、蓋体２０２は、蓋体下面２１１の周辺部２１２から延び、底端面２１５及び内面２１６を有する周囲壁２０７を有する。内面２１６は、容器底部１０３の直径ｄ２と同じであるか、又は若干小さい、蓋本体下面２１１の直径ｄ４を画定するように形成され、周囲壁２０７の内面２１６が周辺壁１０４の外面１０５と摩擦係合することができる。ある態様において、周囲壁２０７は、図３３に示すように、その内面２１６が周辺壁１０４の外面１０５全体と係合し、容器底部１０３を有する剤形２００の平坦な底面２１７を形成することができるように構成することができる。別の態様において、蓋体下面２１１の直径ｄ４は、容器底部１０３の直径ｄ２よりわずかに大きいが、接着材料を周辺壁２０７の内面２１６、周辺壁１０４の外面１０５のいずれか又は双方に適用する際、周辺壁２０７の内面２１６が周辺壁１０４の外面１０５と接着するのに十分小さいように構成することができる。
図３４は、蓋体２５２の下面２５５から延在し、容器本体２５１の周辺壁２５４内の対応する３つのスロット２５９と係合する３つのピン２５８を有する蓋体２５２の態様を示す。蓋体２５２はまた、容器本体２５１の空洞２５６内に部分的に延びる内部突起２５７を含む。スロット２５９と係合するピン２５８は、容器本体２５１に対する蓋体２５２の角回転及び横方向移動の双方を防止する。ピン２５８の側縁がスロット２５９の内面と嵌合することにより、その後の物品の取り扱い、包装及び使用の間、容器本体２５１と蓋体２５２との係合が維持される。
図３５は、蓋本体２７２の周縁２７７の外面の反対側から延びる一対の長方形状のピン２７８を有し、容器本体２５１の周壁２７４の上面２７６の反対側に形成される一対の合同状のスロット２７９に係合しその中に嵌合する蓋体２７２の別の態様を示す。スロット２７９に係合するピン２７８は、図３６に示すように、容器本体２７１に対する蓋体２７２の角回転及び内方の軸方向移動を防止する一方、蓋体２７２の周縁２７７の外面が容器本体の周辺壁２７５の内面に係合して、容器本体２７１に対する蓋体２７２の横方向の移動を防止する。ピン２７８の側縁がスロット２７９の内面と嵌合することにより、物品のその後の取り扱い、包装及び使用の間、蓋本体２７２と容器本体２７１との係合が維持される。
図３７は、延在する周辺壁２８４に一対の径方向に対向するくさび石型スロット２８９を有する蓋体２８２、及び容器本体２８１の周辺壁２８４の上面２８７から延びる一対の径方向に対向するくさび石型ピン２８８を有する容器本体２８１の一態様を示す。ピン２８８は、スロット２８９の合同形状及び寸法であるが、典型的には、一対のピン２８８が一対のスロット２８９に横方向にスライドすることを可能にするために、わずかに短い長さ及び寸法である。図３８は、まず蓋体２８２を、ピン２８８がスロット２８９から横方向に揃うように、容器本体２８１から軸方向にオフセットして位置合わせし、次いで容器本体２８１内のくさび石ピン２８８を蓋本体２８２内のくさび石スロット２８９に係合させることによって、容器本体２８１に組み立てられる蓋体２８２を示す。続いて、２つのピン２８８が同時に対応するスロット２８９にスライドするように、蓋本体２８２を横方向に移動する。この態様において、係合した蓋体２８２は、容器本体２８１に対して軸方向、回転方向、及び摺動方向以外の任意の横方向に移動することを防止する。くさび石形状スロット２８９を内面とくさび石形状ピン２８８の外面と嵌合することにより、物品のその後の取り扱い、包装及び使用中に、蓋体２８２と容器本体２８１との係合が維持される。
図３９は、蓋体２９２の下面２９３の突起部分２９４から外側に延びる一対の一部テー傾斜したネジ山（thread）２９８を有する蓋体２９２の一態様を示す。各ネジ山２９８の先端縁２９９は、容器本体２９１の内壁２９５内の傾斜したスロット２９０と係合するように構成される。各ネジ山２９８の前縁２９９は、それぞれのスロット２９０に位置合わせされ、次いで、蓋体２９２の下面２９３が容器本体２９１の上面２９７上に下降するように、時計回りの方向ｃに回転させることができる。ネジ山２９８の外面をスロット２９０の内面と嵌合することにより、物品のその後の取り扱い、包装及び使用の間、蓋本体２９２と容器本体２９１との係合が維持される。
別の態様において、上記の迅速に口内分散可能な構造はいずれも、オープンプリントベッドを有する任意の３ＤＰ装置アセンブリで形成することができる。３ＤＰ機器アセンブリのそのような非限定的な例の１つは、米国特許第8,888,480号に記載され、その開示は参照によりその全体が組み込まれる。
図４０は、内壁３０１ｂ及び上面３０１ａを有する本体３０１と、上面３０２ａを有する高さ調節可能なプラットフォーム３０２とを有する構築モジュール３００の部分断面図を示す。取り外し可能な構築プレート３０６は、プラットフォーム３０２の上部に配置される。口内で迅速に分散可能な剤形を形成するためのプロセス工程を、様々なプラットフォームの高さ調節の段階での工程Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤとしてラベルした、一連の工程で示す。構築モジュール３００及び取り外し可能な構築プレート３０６の上面３０６ａは、最初のプラットフォームステージ０の開始位置に描かれる。
図４１に示す工程Ａ１では、取り外し可能な構築プレート３０６の上面３０６ａが、構築モジュール３００の内壁３０１ｂ内で下げられ（下向きの小さい矢印）、取り外し可能な構築プレート３０６の内壁３０１ｂ及び上面３０６ａによって境界付けられる空洞３０３を形成する。工程Ａ１に示す区画の図は、構築モジュール全体に及ぶことを理解すべきである。
プロセス工程Ｂ１において、粉末１２４の実質的に均一な層が空洞３０３内に堆積され、その上面１２５が構築モジュールの上面３０１ａの位置と（同じ高さで）レベルが合わせられる。典型的には、粉末層１２４は、空洞３０３の全容積を十分に満たす量以上の粉末材料を空洞３０３内に堆積させ、レベリングブレード又はローラを用いて上面をレベリングすることによって形成される。工程Ｂ１に示す区画の図は、構築モジュール全体に及ぶことを理解すべきである。
プロセス工程Ｃ１では、ノズル２３から粉末層１２４の上面１２５上に液滴２１の流れを表現する印刷装置２７によって、印刷液が、所定のパターン及び所定の量で堆積される。図示のプロセスにおいて、各パターン領域が円形である、液滴２１ａの流れの複数のパターンが表現される。印刷パターンで表現された印刷液は、所定のパターンの印刷粉体材料及び非印刷粉体材料を含む印刷粉末層１３４を形成する。工程Ｃ１に示す区画の図は、構築モジュール全体に及ぶことを理解すべきである。
液体印刷の完了後、印刷した粉末材料の第１の層１３４は、工程Ｄ１に示す、結合粉末の所定のパターン化された領域及び未結合（非印刷）の粉末材料の残りの領域を有する、結合粉末の第１の層１４４に形成される。結合粉末のパターン化した領域の各々は、図１に示す円形底部３などの剤形の円形底部の面積及び厚さに対応する。工程Ｄ１に示す区画の図は、構築モジュール全体に及ぶことを理解すべきである。
いくつかの態様において、工程Ａ１、Ｂ１、Ｃ１、及びＤ１の一連のプロセスをさらに１回以上繰り返して、粉末材料の第２の層を堆積させ、印刷した粉末の第１の層１３４の印刷した粉末材料の領域を伴うレジストリ内の印刷パターン内に結合液を堆積し、容器本体のための複数のより厚い２層（又はそれ以上）の円形底部を形成することができる。
図４２に示す工程Ａ２において、取り外し可能な構築プレート３０６の上面３０６Ａは、構築モジュール３００内で増分距離だけ再び下げられ、結合粉末の第１の層１４４の上面の上に空洞３０３を再形成する。
プロセス工程Ｂ２において、粉末１２４の別の実質的に均一な層が結合粉末１４４の第１の層の上面の上方の空洞３０３内に堆積され、その上面１２５が構築モジュールの上面３０１ａの位置と（同じ高さで）レベルが合わせられる。
プロセス工程Ｃ２において、ノズル２３から第２の粉末層２２４の上面上に液滴２１の流れを表現する印刷装置２７によって、印刷液が、第２の所定のパターン及び所定の量で堆積される。図示のプロセスにおいて、各パターン領域が環状である、液滴２１ｂの流れの複数のパターンが表現される。印刷パターンで表現された印刷液は、湿潤の外側リング内の中央領域に未湿潤の、未結合の粉末を有する外側リングの形態の印刷された粉末材料の所定のパターンを含む、印刷された粉末の第２の層２３４を形成する。
液体印刷が完了した後、印刷された粉末材料の第２の層２３４は、工程Ｄ２に示すように、結合した粉末の所定のパターン領域及び未結合の（非印刷の）粉末材料の残りの領域を有する、結合粉末２４４の第２の層に形成される。結合粉末のパターン化された領域のそれぞれは、隣接する環状壁部分１０４内及びその間にある未結合の粉末材料を有する、図１に示す環状壁６などの剤形のための環状壁の領域及び厚さに対応する。
いくつかの態様において、工程Ａ２、Ｂ２、Ｃ２、及びＤ２の一連のプロセスをさらに１回以上繰り返し、粉末材料の追加の層を堆積させ、印刷した粉末の第１の層２３４の印刷した粉末材料の領域を伴うレジストリ内の印刷パターンに結合液を堆積し、容器本体のための複数のより厚い２層（又はそれ以上）の層状の環状壁を形成することができる。図４３は、結合粉末２４４の第２の層の上に結合粉末３４４の第３の層を形成し、環状壁１０４の第２の層を形成する工程Ａ３、Ｂ３、Ｃ３、及びＤ３を示す。
環状壁１０４の印刷が完了すると、図２８に示す容器本体１０１が完成する。いくつかの態様において、印刷プロセスを停止し、印刷された容器本体１０１を構築モジュール３００及び取り外し可能な構築プレート３０６から取り外し、未結合の粉末材料から分離することができる。
図４４に示す工程Ａ４において、空洞マスクシート３１０を結合粉末３４４の第３の層の上面の上、構築モジュール３００の上に配置し、真空フード３２０が空洞マスクシート３１０上に配置される。空洞マスクシート３１０は、構築モジュールの開放領域を横切って延びる弾性材料のシート又はプレートを含む。空洞マスクシート３１０は、空洞マスクシート３１０内に配置され、複数の容器部分の空洞３４のそれぞれと位置合わせされる成形開口３１１を含む。好ましくは、空洞マスクシート３１０は、印刷された容器部品の上縁と接触するように配置される下面を有し、成形開口部３１１は、成形された容器部品の外面間に配置されたままの未結合の粉末材料を流動化及び排出することを回避するように配置され、続くプロセス工程で形成される容器部分のシフト又は横方向の移動を防止するか又は阻害する。
図４４に示す工程Ｂ４において、真空が適用され、引き込まれた空気が、容器部品間の印刷された結合粉末容器部品又は未結合の粉末を変位又は移動させることなく、印刷された容器部品の空洞内の未結合の粉末を流動化する。
工程Ｃ４において、真空が停止され、真空フード３２０が空洞マスクシート３１０の上から引き抜かれる。
工程Ｄ４において、１つ以上の薬剤を有する粒状ペイロード材料６０が、所定量で各空洞３４内に堆積される。粒状ペイロード材料６０の質量又は体積による所定量は、当技術分野で公知の任意の手段によって、空洞３４に機械的に投与されるか及び／又は計量することができ、その非限定的な例は、米国特許第9,409,699号及び同第9,828,119号、並びに米国特許公報第2017/0322068号及び同第2018/0031410号に記載されて、その開示は参照によりその全体が組み込まれる。
図４５に示す工程Ａ５において、取り外し可能な構築プレート３０６の上面３０６ａを、構築モジュール３００内で増分距離だけ再び下降させ、粒状ペイロード材料６０で満たされた空洞を有する結合粉末３４４の第３層の上面の上に空洞３０３を再形成する。
プロセス工程Ｂ５において、粉末４２４の別の実質的に均一な層が、結合粉末３４４の第３の層の上面の上面の上の空洞３０３内に堆積され、その上面は、構築モジュールの上面３０１ａの位置と（同じ高さで）レベルが合わせられる。
プロセス工程Ｃ５において、ノズルから第４の粉末層４２４の上面に液滴２１の流れを表現する印刷装置２７によって、印刷液が、第４の所定のパターン及び所定の量で堆積される。図示のプロセスにおいて、各パターン領域が円形である、液滴２１の流れの複数のパターンが表現される。印刷パターンで表現された印刷液は、印刷された粉末材料及び未印刷の粉末材料の所定のパターンを含む印刷された粉末４２５の層を形成する。
液体印刷が完了した後、印刷された粉末材料の第４の層４２５は、工程Ｄ５に示すように、結合粉末４４４の所定のパターン領域及び未結合の（非印刷の）粉末材料の残りの領域を有する、第４の層に形成される。結合粉末４４４のパターン化された領域のそれぞれは、図１に示す円形頂部５などの剤形のための円形頂部の領域及び厚さに対応する。
図４６は、図４４について上述したプロセスのオプションとして、形成した容器本体１０１の空洞３４内から未結合の粉末を抽出する代替プロセスを示す。工程Ａ４'は、構築モジュール３００上の、結合粉末３４４の第３の層の上面上に配置される真空フード３２０を示す。真空フード３２０は、構築モジュール３００の実質的に上部開放領域の入口開放領域３２１を有する。真空フード３２０は、入口開放領域３２１を越えて延在する粗スクリーン３２２を含み、該粗スクリーン３２２の開口部は、流動化された未結合の粉末材料を真空フード３２０及び粉末回収システムに引き込むのに十分な大きさであるが、印刷された容器本体１０１が真空システムに引き込まれなく、又はその位置から移動することなく程度に大きくない。好ましくは、粗スクリーン３２２は、印刷された容器部品の上端と接触するように配置され、構築プレート３０６上に移動するのを防止する。
図４６に示す工程Ｂ４’において、真空が適用され、引き込まれた空気が、印刷された結合粉末容器本体１０１を実質的に変位させることなく、印刷された容器本体１０１内及びその周囲の未結合の粉末を流動化する。
図４６に示す工程Ｃ４’において、真空が停止され、真空フード３２０が構築モジュール３００上から引き抜かれる。各容器本体１０１は、空洞３４を取り囲む環状壁１０４を備えた下部底部１０３を有するように示されている。
図４６に示す工程Ｄ４'において、１つ以上の薬剤を含む粒状ペイロード材料６０が、所定量で各空洞３４内に堆積される。粒状ペイロード材料６０の質量又は体積による所定量は、当技術分野で公知の任意の手段によって、空洞３４に機械的に投与されるか及び／又は計量することができ、その非限定的な例は、米国特許第9,409,699号及び同第9,828,119号、並びに米国特許公報第2017/0322068号及び同第2018/0031410号に記載されて、その開示は参照によりその全体が組み込まれる。
図４７は、上述の結合粉末印刷プロセスを用いる、一連の工程で複数の容器本体を形成する代替プロセスを示し、容器本体は底面を上にして形成される。工程Ａ６のプロセスは、粉末層を形成し、粉末層の選択された部分に結合液を印刷して、結合粉末マトリックスからなる複数の上部周辺壁部分１０４ａを形成した後の完成した工程を示し、容器本体の上側（周辺壁の上部）が下に形成される一方、工程Ｂ６のプロセスは、粉末層を形成し、粉末層の選択された部分に結合液を印刷して結合粉末マトリックスからなる周辺壁１０４の残りを形成した後の完成した工程を示す。工程Ｃ６のプロセスは、粉末層を形成し、粉末層の選択された部分上に結合液を印刷して、周辺壁部分上に結合粉末マトリックスからなる複数の底部を形成し、底側（底部）を上に向けて複数の投与容器本体を形成した後に完了した工程を示す。容器本体を形成した後、印刷された層をさらに処理し、回収し、任意に再利用することができる未結合の粉末材料から容器本体を分離することができる。分離された容器本体は、必要に応じて除塵し、さらなる処理及び剤形への加工のために輸送するか、又は必要に応じて別個の物品として包装することができる。
本明細書に記載の任意の他の態様と共に用いることができる本発明のある態様において、迅速に口内分散する剤形は、同じ造形面の上に一連のオブジェクトとして印刷することができる。構築プレート３０６上の印刷された迅速に口内分散可能な容器１０１のアレイのサンプル分布を示す上面図を図４８に示す。しかしながら、当業者は、任意の数の物体を、
構築プラットフォームのサイズ及び３ＤＰ機器アセンブリの機能に基づいて任意のパターンで、同じ造形面上に構築できることを理解するであろうので、明確にするために他のそのような例を省略する。
別の態様において、複数の蓋体はまた、上述及び上記で図示したのと同じ又は類似のプロセスに従って、オープンプリントベッドを有する３ＤＰ装置アセンブリで形成することができる。別の態様において、容器本体とは別の造形面に蓋体を印刷することができる。別の態様において、容器本体と同じ造形面上に蓋体を同時に印刷することができる。
単一の、部分的に封入された剤形
図４９～５４は、３ＤＰ装置アセンブリのオープンプリントベッド内に形成される、内部空洞を有する単一の部分的に密閉された剤形の形成、充填、及びシールを示す。図４９は、造形粉末材料５２０の複数の増分層から形成される容器本体５０１の断面図を示し、容器本体５０１は、底部５０３及び周辺壁５０４を有し、空洞５３４が閉じ込められた造形粉末材料５０で満たされた周辺壁５０４によって境界付けられている。オープンプリントベッドで処理される複数の容器本体を図４３の工程Ｄ３に示す。
本態様において、図５０に示すように、オープンプリントベッドの構築プレート３０６が増分距離だけ下げられ、造形粉末材料の実質的に均一な増分層５２４が、形成された容器本体５０１及び造形粉末材料５０上に適用され、造形粉末層５２４の上面５２５上の領域（矢印）は、結合粉末マトリックスを形成する印刷液が向けられる場所を示す。領域（矢印）は、容器本体５０１の外周辺壁５０４と同延の周囲を有し、印刷（バインダ）液が印刷されず、その結果、造形粉末材料が結合粉末マトリックスに変換されない内部領域を含む。
図５１は、印刷液の印刷から得られる、形成される単一の部分的に封入された剤形５０９の断面図を示す。形成された単一の部分的に封入された剤形５０９は、未結合の粉末材料５０で満たされる内部空洞５３４、及び造形粉末層５２４の選択された印刷によって結合粉末マトリックスから形成される上蓋５０６を有する。上蓋５０６の結合粉末マトリックスは、周辺壁５０４の上縁に固定されるか、又は一体的に形成される。上蓋５０６は、造形粉末層５２４の非湿潤で未結合の造形粉末から形成されるポート開口部５０８を有する。
図５２は、未結合の粉末材料を空洞内からポート開口部を通して除去する排出システムの使用を示す。排気システムＶは、未結合の造形粉末材料５０を、空洞５３４内から蓋５０６のポート開口部５０８を通して排出又は除去する。図示の態様において、排気システムは、空洞５３４内から空気及び流動化する未結合の粉末材料５０を引き込む真空システムとして示している。真空システムＶに接続されるチューブ８７の遠位端を蓋５０６のポート開口部５０８に挿入し、未結合の造形粉末材料５０のほとんど又はすべてを排出するのを助け、空又は実質的に空の空洞５３４を残すことができる。チューブ８７の入口開口部は、粒状造形粉末材料の最大粒径より大きくなければならない。チューブ８７の入口開口部は、手動でポート開口部に挿入することができ、又は自動制御下で機械的に挿入することができる。
未結合の造形粉末材料５０のほとんど又はすべてが空洞５３４から排出された後、ペイロード材料６０を排気された空洞内に堆積することができる。図５３は、蓋５０６のポート開口部５０８を通して空の空洞５３４をペイロード材料６０で部分的又は完全に充填する手段を示す。ポート開口部５０８を通して空洞５３４内に挿入しペイロード材料のこぼれ又は損失を避けることができる、図示するピペット８８、又は注射針のような任意の既知の手段で空洞５３４へペイロード材料を堆積させることができる。ペイロード材料は、本明細書に記載の固体、粒子、液体、半固体、又は人工粒子及び材料のいずれかとすることができる。いくつかの態様において、ペイロード材料６０が空洞内に堆積された後、典型的にはペイロード材料と不活性である充填材料（図示されていないが、本明細書に記載されている）を堆積し空洞５３４の残りの堆積を満たすことができる。いくつかの態様において、ペイロード材料６０の少量又は体積のための空間を提供するのに十分であるほんの小部分の未結合の造形粉末材料５０を空洞５３４から引き込むことができる。
部分的に封入された剤形５０９の空洞５８６に含まれる未結合の造形粉末５０は、図５２に示すように、剤形５０９がオープンプリントベッドに留まっている間に排出するか、又はオープンプリントベッドから離れてさらに処理し、回収し、任意に再利用することができる未結合の粉末材料から部分的に封入された剤形５０９を分離することができる。分離された部分的に封入された剤形５０９は、必要に応じて除塵し、さらなる処理及び剤形への加工のために輸送するか、又は必要に応じて別個の物品として包装することができる。
部分的に封入された剤形５０９の空洞５３４内にペイロードが置かれた後、蓋８５のポート開口部５０８は閉じて、シールされ、ペイロード６０及び残りの未結合の造形粉末材料５０が空洞から逃げるのを防ぎ、ペイロードを含む完成した単一の投与物品５５０、さらに、シールした内部空洞内に、薬剤などのペイロード材料を含む迅速に口内分散可能な単一の投与物品を形成する。図５４は、ポート開口部５０８を充填して封止するプラグ５８９を示す。プラグ８９の封止材料は、固体又は固化材料、好ましくは水溶性及び摂取可能な材料とすることができる。好ましい材料は、通常の室温又は保管温度で固体又はワックス状の材料であり、高温で溶融して、ポート開口部８６の縁に流れ込み、シールするのがよい。封止材料の非限定的な例は、本明細書に記載の任意の１つ以上の熱結合材料を含む、脂肪、水溶性ポリマー、ポリエチレングリコール、炭水化物及び炭水化物アルコールである。
別の態様において、単一蓋内にポート開口部を形成するのではなく、ポート開口部は、剤形の周辺壁へと形成し、容器内の内部空洞と流体連通させることができる。ディスク形状の剤形の周囲にポート開口部を形成する利点は、ポート開口部を取り囲む周辺壁の結合粉末マトリックスが、容器本体の蓋部分又は底部よりも優れた構造的一体性を有することであり得る。ポート開口部が形成される周辺壁の部分は、よりよい構造的一体性のためにより厚く形成することもできる。剤形の上蓋部分と底部分は、剤形製品のためにロゴ又は他のマークで刻印、エンボス加工、又は印刷され、剤形の周辺壁にポート開口部を形成することはロゴ又は他のマークを傷つけるのを避ける。
図５５は、容器５０１内の内部空洞５３４と流体連通する、周辺壁５０４に形成されるポート開口部５１８を有する、形成された単一の部分的に封入された剤形５０９を示す。ポート開口部５１８は、以前に堆積された造形粉末層の周辺壁セグメントの印刷中に湿潤されないか又は印刷されない未湿潤で未結合の造形粉末から形成される。連続した上蓋部分５０６は、最上部の造形粉末層５２５上に印刷することができ、それにより、未湿潤のポート開口部５１８を有する単一の部分的に密閉された剤形５０９を形成する。
空洞５３４内に収容される造形粉末５０は、上述のように、例えば真空システムによって除去又は排気することができる。図５６に示すように、ペイロード材料６０は、上述したように、任意の周知の手段によって、周辺壁５０４のポート開口部５１８を通して真空空洞５３４内に堆積させることができる。ペイロードが部分的に封入された剤形５０９の空洞５３４内に配置された後、上記及び図５２に示すように、周辺壁５０４のポート開口部５１８を閉じシールし、ペイロード６０及び残りの未結合の造形粉末材料５０が空洞から漏れるのを防ぐことができる。
別の態様において、図５７～６０に示すように、単一剤形の印刷が完了した後に、充填又は一部充填した空洞から未結合の粉末材料を除去するポート又は開口部を形成することができる。図５０と同様に、図５７は、オープンプリントベッド３０６の上にある容器本体５０１の断面図を示し、容器本体５０１は、造形粉末材料５２０の複数の増分層から形成され、容器本体５０１は底部５０３及び周辺壁５０４を有し、閉じ込められた造形粉末材料５０で満たされた周辺壁５０４によって境界付けられた空洞５３４を有する。造形粉末材料の実質的に均一な増分層５２４が、形成された容器本体５０１及び造形粉末材料５０の上に適用され、造形粉末層５２４の上面５２５上の領域（矢印）は、結合粉末マトリックスを形成するために印刷液が向けられる場所を示す。図５０に示すような印刷液の適用とは対照的に、領域（矢印）は、容器本体５０１の外周辺壁５０４と同延の周囲を有するが、増分層５２４全体が印刷（バインダ）と接触し、それゆえに、増分層５２４全体を結合粉末マトリックスに変換し、図５８に示すように、容器本体５０１と一体の蓋部分５０６を形成する。形成された単一の完全に密閉された剤形５１９は、未結合の粉末材料５０で満たされる内部空洞５３４を有する。上蓋５０６の結合粉末マトリックスは、周辺壁５０４の上縁に固定されるか、又は一体的に形成される。
図５９は、単一の完全密閉した剤形５１９の周辺壁５０４にポート開口部５２８を作成するためのドリルビットとして図５９に示すように、ボーリング手段５５の使用の断面図を示す。ポート開口部５２８が一旦作成されると、排気システムＶを用いて、空洞５３４内から周辺壁５０４のポート開口部５０８を通って、未結合の造形粉末材料５０を排気又は除去することもできる。図示の態様において、排気システムＶは、ポート開口部５２８が形成されると、空洞５３４内から空気及び結合マトリックスの一部又は未結合の造形粉末材料５０のいずれかを引き込む真空システムとして図示する。図５２に示すように、排気システムＶに接続されるチューブ８７の遠位端を蓋５０６のポート開口部５０８に挿入し、未結合の造形粉末材料５０の大部分又はすべてを排出するのに補助し、空又は実質的に空の空洞５３４を残すことができる。
未結合の造形粉末材料５０のほとんど又はすべてが空洞から排出された後、５３４において、排気された空洞内にペイロード材料６０を堆積することができる。図６０は、周囲辺壁５０４のポート開口部５２８を通して空の空洞５３４をペイロード材料６０で一部又は完全に充填する手段を示す。ペイロード材料は、固体、微粒子、液体、半固体又は本明細書に記載した人工粒子及び材料のいずれかとすることができ、上述のように、ポート開口部５２８を通って空洞５３４内に任意の周知の手段によって堆積することができる。いくつかの態様において、ペイロード材料６０が空洞内に堆積された後、典型的にはペイロード材料と不活性である充填材料（図示されていないが、本明細書で説明される）を堆積し、空洞５３４の残りの容積を充填することができる。いくつかの態様において、ペイロード材料６０の少量又は体積のための空間を提供するのに十分であるほんの小部分の未結合の造形粉末材料５０を空洞５３４から引き込むことができる。
ポート開口部５２８の形成及び完全に封入された剤形５１９の空洞５３４に含まれる未結合の造形粉末５０の排出の一方又は両方は、剤形５１９がまだオープンプリントベッド上にある間に行うことができる（図示しない)。あるいは、完全に封入された剤形５１９は、オープンプリントベッドから離れてさらに処理されて、ポート開口部５２８を形成するか、及び／又は完全に封入された剤形５１９を、回収され任意で再利用することができる未結合の粉末材料から分離することができる。
ペイロード６０が剤形５１９の空洞５３４内に配置された後、周辺壁５０４のポート開口部５２８を閉じて密封し、ペイロード６０及び残りの未結合の造形粉末材料５０が空洞から逃げるのを防止し、ペイロードを含む完成した単一の投与物品５６０、さらに、シールした内部空洞５０内に、薬剤などのペイロード材料を含む迅速に口内分散可能な単一の投与物品を形成することができる。図６０は、ポート開口部５２８を充填及び密閉するプラグ５８９を示す。上記のシーリング材料のいずれかを利用して、プラグを形成し、ポート開口部５２８の縁をシールすることができる。
別の態様において、周壁５０４内にポート開口部５２８を形成するのではなく、代わりにポート開口部を剤形５１９の単一蓋５０６内に形成し、容器５０１内の内部空洞５３４と流体連通させることができる（図示しない）。
印刷液
別の態様において、上述のシステムのいずれかを含む３ＤＰ機器アセンブリによって分配される印刷液体の液滴の間隔は、印刷システムの解像度に関して説明することができ、しばしば液滴間隔の逆数であるインチ当たりのドット数（ｄｐｉ）として表される。例えば、３００及び６００ｄｐｉの解像度は、それぞれ約８４．７ミクロン及び約４２．３ミクロンの液滴間隔に対応する。ドロップ間の間隔（ライン内）、又はライン間隔（１つのラインから次のラインまでの液滴の間隔）、又は液滴のその他の間隔は、ｄｐｉで表される解像度で説明できる。いくつかの態様において、剤形を作製するための層ごとの指示は、２つの直交直線方向のそれぞれにおけるｄｐｉ単位の解像度によって特徴付けられる一連のピクセル画像から構成され得る。場合によって、これらのピクセル画像は１ビットのモノクロ画像であり、バイナリ又は２値画像とも呼ばれ、各ピクセルは画面上で黒又は白として表現される１ビットの情報（０又は１）を含む。
他の態様において、剤形を作製するための層ごとの指示は、動きの速い軸方向における１滴毎の間隔、動きの遅い軸方向における１つの線毎の間隔、及び垂直方向における１つの層の厚さによって決まる一連のボクセル、又は単位体積から成ることができる。単位体積の一部は粉末粒子で占めることができる一方、残りの単位体積は空隙容量（void volume）と呼ばれる空のスペースとすることができる。本明細書で使用する「飽和レベル」又は「印刷濃度」という用語は、その特定のボクセル内の液滴又は流体単位として分配される液体によって、空隙容量がどの程度占められているかを表す。飽和レベルは、分配される流体の体積とボクセル内の空きスペースの体積との比率で表すこともできる。一般に、飽和レベルは、１．０（１００％飽和とも表現される）よりもわずかに小さいか、ほぼ１．０に等しくなるように選択できる。いくつかの態様において、本明細書に記載の３ＤＰベースの方法のいずれかにおける印刷工程の飽和レベルは、剤形全体で総体的に、又は剤形の選択された領域でのいずれかで、約１０％～約１１０％、約１５％～約８０％、約２０％～約５０％、又は約１５％～約３５％の範囲とすることができる。
場合によっては、剤形の局所領域における結合の相対量は、剤形設計における「グレースケーリング」（すなわち、グレースケール印刷パターンの使用）によって達成される。機械命令に用いられる１ビットのモノクロ画像の場合、グレースケールは、剤形の選択された領域又は剤形の選択された層におけるか、又は剤形全体における、「白」ピクセルに対する「黒」ピクセルの数を変更することによって達成される。すべての黒のピクセルを使用することで「ベタ」にできるその他の領域。いくつかの態様において、剤形設計は、「固体」外部及び「グレースケール」内部を含む。いくつかの態様において、グレースケール化は、グレースケール化された領域内の白ピクセルに対する黒ピクセルの全体的な比率に到達するために、白ピクセルの間に等間隔の黒ピクセルを用いて達成することができる。他の態様において、グレースケール化は、グレースケール化された領域内の黒と白のピクセルの全体的な比率を達成するために、白のピクセルの間にランダムに配置された黒のピクセルで達成することができる。さらに別の態様において、グレースケール化は、グレースケール化された領域内の白と黒のピクセルの全体的な比率を達成するために、白のピクセルの中の黒のピクセルの選択されたパターン（例えば、平行線、ハッシュパターン、ドットパターン）で達成することができる。
様々な態様において、印刷システムは、２つの直交する直線方向のそれぞれに対して異なるそれぞれの液滴間隔で液滴を適用することができる。各方向のｄｐｉは、使用する３ＤＰシステムに基づいて異なる場合があり、場合によっては、プリントヘッドのノズルの合計数と本来の間隔、プリントヘッドと基体(つまり、 .、形成される物品)との間の相対運動の軸及び速度、及び各ノズルが固有の液滴を放出できるタイミング周波数などの要因に基づいて異なる場合がある。これら及び関連する因子は当技術分野で認識されており周知である。非限定的な一例において、第１の液滴間隔は、第１の直交直線方向に関して２００ｄｐｉから５００ｄｐｉまで選択され、第２の液滴間隔は、第２の直交直線方向に関して７００ｄｐｉから１８００ｄｐｉまで選択される。
適切な印刷装置には、連続ジェットプリントヘッドを有するもの、又はドロップオンデマンドプリントヘッドを有するものを含めることができる。連続ジェットプリントヘッドは、粉末層上に印刷液を堆積させながら、液滴の連続ジェット又はスプレーを提供する。ドロップオンデマンドプリントヘッドは、指示、要求、又は操作コマンドを受信した場合にのみ、印刷液の液滴を粉末層に堆積させる。プリントヘッドは、粉体層の表面を左から右に、又は右から左に、所定の速度、例えば走査速度で走査又は流体を適用して、液滴のラインを形成することができる。
特定の理論に制限されることなく、単位時間あたりの一定体積での印刷液の堆積を比較すると、スキャンレートが高いと飽和レベルが低くなり、スキャンレートが低いと飽和レベルが高くなると考えられている。結合液中にバインダ材料が存在する場合、印刷速度を２倍に、例えば１．０ｍ／ｓから２．０ｍ／ｓにすると、（ノズルからの分注速度が一定であると仮定すると）錠剤に付着する結合剤溶液の総体積を約半分に減らすことができると考えられる。対照的に、印刷速度が増加するにつれて、錠剤のかさ密度が低下すると考えられる。錠剤の寸法及び重量の同時減少もまた見られ得、粉末上に堆積した結合剤液滴の総体積の減少が粉末中に広がる結合剤溶液の程度の減少をもたらし得るという事実に起因し得る。さらに、印刷速度を上げると、印刷速度が速くなるにつれて錠剤の減少の割合が減少する結果として、フラッシュ時間及び硬度が低下し、錠剤の摩損度も増加する可能性があると考えられる。また、印刷速度を上げると、錠剤内の空隙容量も増加する可能性があると考えられる。
連続ジェットプリントヘッドを使用する場合、プリントヘッドは約０．５ｍ／秒から３．０ｍ／秒の速度でスキャンできる。ドロップオンデマンドジェットプリントヘッドを使用する場合、プリントヘッドは０．１ｍ／秒から１ｍ／秒の速度で、又は約０．１５ｍ／秒から約０．５ｍ／秒の速度でスキャンできる。
一般に、個々の液滴のサイズ又は体積は、例えば、異なる３ＤＰ装置アセンブリ、又は同じ機械上の異なるプリントヘッドコンポーネント、又は同じプリントヘッド及び同じ機械上の異なるパラメータの選択によって、所望に応じて変化させることができる。特定の理論によって制限されることなく、液滴のサイズ又は体積を増加させることは飽和レベルを増加させることができる一方、液滴のサイズ又は体積を減少させることは、印刷流体が一定のスキャン速度で堆積されるときの飽和レベルを低下させることができると考えられる。別の態様において、連続ジェットプリントヘッドを使用する場合、プリントヘッドによって送達される流体液滴のサイズは、直径が約１５ミクロンから約１５０ミクロンの範囲とすることができる。別の態様において、ドロップオンデマンドプリントヘッドを使用する場合、プリントヘッドによって送達される流体液滴のサイズは、直径が約５０ミクロンから約５００ミクロンの範囲とすることができる。
プリントヘッドによって供給される流体の流量も、必要に応じて変化させることができる。特定の理論によって制限されることなく、流量を増加させると飽和レベルを増加させることができ、流量を減少させることは、印刷流体が一定のスキャン速度で堆積されるときの飽和レベルを低下させることができると考えられる。一般に、プリントヘッドは、印刷流体の液滴を堆積させて、粉末層内にその平行線を形成することができる。別の態様において、連続ジェットプリントヘッドを使用する場合、行間隔は、約２０ミクロン～約１０００ミクロン、約５０～約５００ミクロン、又は約１００～約２００ミクロンの範囲とすることができる。別の態様において、ドロップオンデマンドジェットプリントヘッドを使用する場合、行間隔は、約２０ミクロン～約３００ミクロン、約４０ミクロン～約１００ミクロン、又は約５５ミクロン～７５ミクロンの範囲とすることができる。
別の態様において、剤形内の水分の質量は、乾燥の結果として失われる質量パーセント（ＬＯＤ）として定量化することができる。別の態様において、剤形は、１２０℃でのＬＯＤによって決定される、１０重量％以下、７．５重量％以下、５重量％以下、４重量％以下、３重量％以下、２．５重量％以下、２重量％以下、又は１．５重量％以下で水分を有することができる。別の態様において、剤形は、１２０℃でのＬＯＤによって決定される、少なくとも０．１重量％、少なくとも０．２重量％、少なくとも０．５重量％、少なくとも０．７５重量％、少なくとも１重量％、少なくとも１．５重量％、少なくとも２重量％、少なくとも２．５重量％、少なくとも３重量％、少なくとも４重量％、又は少なくとも５重量％の水分を有することができる。別の態様において、剤形は、少なくとも約０．１重量％から約１０重量％までのいかなる範囲で水分を有し、少なくとも約０．１重量％から約１０重量％まで；又は少なくとも約０．２重量％から約７．５重量％；又は少なくとも約０．５重量％から約５重量％まで；又は少なくとも約０．５重量％から約４重量％まで；又は少なくとも約１重量％から約３重量％まで；を挙げられるがこれらに限定されない。
粉末床（powder bed）選択的熱接合
本発明のある態様において、粉末床選択的熱結合プロセス及び装置を用いて、熱エネルギー源を用いる熱溶融性粉末材料から熱溶融剤形を形成することができる。
別の態様において、熱溶融剤形は、ブリスターパッケージなどの剤形パッケージのくぼみ内に形成することができる。
図６１は、左側Ｌに、剤形パッケージのくぼみ１０の底部１２内に形成される、実質的に均一な厚さｔの熱溶融性粉末材料６５０の第１の層６２０を示し、右側Ｒに、熱溶融性粉末材料の温度を上昇させるために、熱放出源６２２の発光要素６２３のマトリックスの放出が制御されて、第１の粉末層６２０の表面全体にわたって熱エネルギー６２１を誘導し、冷却すると、熱溶融された第１の層６２４の安定化した粒状凝集体を形成することを示す。
図６２は、左側Ｌに、熱溶融した第１の層の安定化した粒状凝集体６２４上に形成される熱溶融性粉末材料６５０の後続又は第２の層６２５を示し、右側Ｒに、熱を放出する層６２５を示す。熱源６２２は、第２の層６２５の熱溶融性粉末材料６５０の選択された周辺部分６２５ｃ内の熱溶融性粉末材料に熱エネルギー６２１を向け、選択された周辺部分６２５ｃ内の熱溶融性粉末材料を熱的に結合して安定化した粒状凝集体にする。その下の熱溶融した第１の層６２４に結合又は付着し、結合も凝集もしていないままの熱溶融性粉末材料の第２の層６２５の残りの中央部分６２５ｄへの熱エネルギーの適用を制限又は回避することを示す。
図６３は、左側Ｌに、選択的に熱溶融した第２の層６２５上に形成される熱溶融性粉末材料６５０の後続又は第３の層６２６を示し、右側Ｒに、熱発生源６２２は、第３の層６２６の選択された周辺部分６２６ｃ内の熱溶融性粉末材料６５０に熱エネルギー６２１を加え、選択された周辺部分６２６ｃ内の熱溶融性粉末材料を再び熱結合して安定化した粒状凝集体にし、これも安定化した粒状凝集体に結合又は付着する。結合も凝集もしていないままの第３の層６２６の残りの中央部分６２６ｄへの熱エネルギーの適用を制限又は回避しながら、下の第２の層６２５の周辺部分６２５ｃの熱エネルギーの適用を制限又は回避することを示す。
図６４は、実質的に第３の層６２６として形成される第４の層６２７及び第５の層６２８を有する、完成した５つの層を有する一部熱溶融した物品を示し、左側Ｌに、熱溶融性粉末材料６５０の後続又は第６の層６２９が選択的に熱溶融した第５の層６２８上に形成され、右側Ｒに、熱放射源６２２が、第６の層６２９の選択した周辺部分６２９ｃ内の熱溶融性粉末材料６５０に熱エネルギー６２１を向け、選択した周縁部分６２９ｃ内の熱溶融性粉末材料を安定化した粒状凝集体に結合し、それはまた、第５の層６２８の周辺部分６２８ｃの安定化した粒状凝集体に結合又は付着し、結合も凝集もしていないままの第６の層６２９の残りの中央部分６２９ｄへの熱エネルギーの適用を制限又は回避することを示す。
図６５は、左側Ｌに、図６４の一部形成された容器を示し、中央部分から未結合の熱溶融性粉末６５０を引き出して、空の空洞６３４を残す真空システム３５を示し、右側Ｒに、上面６６１への粒状（ペイロード）薬剤６６０で空の空洞６３４を完全な充填することを示す。
図６６は、左側Ｌに、熱溶融性粉末材料６５０の上部又は最後の層６７０が、第６の層（６２９）の周辺熱溶融部分６２９ｃの上面及び中央部分充填薬剤６６０の上面６６１の上に形成されることを示し、右側Ｒに、熱放射源６２２が、熱溶融性粉末材料６５０の上層６７０の全表面６６２にわたって熱エネルギー６２１を導き、冷却すると、得られる剤形６８０の安定化した粒状凝集体の壁のある空洞６３４内に薬剤６６０を封入する、熱溶融最上層６７２の安定化した粒状凝集体を形成することを示す。
熱バインダは、ガラス転移温度が約２０～約１６０℃、好ましくは約４０～約１４０℃、より好ましくは約５５～約１００℃の材料である。熱バインダは結晶性又はアモルファスとすることができ、溶融後、ガラス転移温度未満に冷却すると再固化する能力を有する。適切な熱バインダの例として、カカオバターなどの脂肪、パーム核油、綿実油、ヒマワリ油、及び大豆油などの硬化植物油、モノ、ジ、及びトリグリセリド、リン脂質、カルナバワックス、鯨ろう、蜜ろう、キャンデリラワックス、シェラックワックス、マイクロクリスタリンワックス、及びパラフィンワックスなどのワックス、ポリエチレングリコール、ポリカパラクトンなどの水溶性ポリマー、スクロース脂肪酸エステル、モノ、ジ、及びトリグリセリド、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、トリラウリル酸グリセリル、ミリスチン酸グリセリル、GlycoWax-932、ラウロイルマクロゴール-32グリセリド、及びステアロイルマクロゴール-32グリセリドを含む適切な脂肪酸エステル、ポリエチレンオキシド及び誘導体、及びスクロースエステル類が挙げられる。好ましくは、熱バインダは、硬化植物油、ポリエチレングリコール、ワックス、及びそれらの混合物から選択される。ある態様において、２つ以上の熱バインダが使用され、熱溶融性粉末材料に含まれる。
特に好ましい熱バインダは、光又はレーザー散乱又はふるい分析などの従来の手段によって測定される１００ミクロン未満のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）粒子を少なくとも９５重量％有し、分子量が３３５０～８０００ダルトンであるＰＥＧである。
熱溶融性粉末材料混合物中に存在する熱バインダの量は、用いる熱バインダの粒径に比例する。熱溶融性粉末材料（及び熱溶融結合マトリックス）中の熱バインダの最大９５重量％までが、（光又はレーザー散乱又はふるい分析などの従来の手段によって測定した）約１００ミクロン未満の粒径を有する場合、熱溶融性粉末材料は、熱バインダを１０～２０重量％の範囲で有することができる。熱溶融性粉末材料（及び熱溶融結合マトリックス）中の熱バインダの５０重量％超が、ふるい分析によって測定される約１００～約４００ミクロンの粒径を有する場合、熱溶融性粉末材料は、熱バインダを１５～４０重量％有することができる。熱バインダ粉末の粒径が小さいほど、結合したマトリックス内の表面積が大きくなり、熱バインダは、加熱してから冷却すると、より大きな結合効果に寄与する。
熱溶融性粉末材料の別の成分は、デキストリン、デキストリン、及びマルトデキストリンなどを含むデキストロース、スクロース、エリスリトール、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、ラクトース、イソマルト、デンプン加水分解物、及びそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの炭水化物又は炭水化物アルコールである。炭水化物材料は、結果として得られる剤形の溶解性及び口あたりに寄与し、また乾燥熱バインダをより広い表面積にわたって分配するのを助けることによっても寄与する。炭水化物は、剤形の約５％～約９５％、例えば、剤形の約２０％～約９０％又は約４０％～約８０％のレベルで存在することができる。
熱バインダの粒径が減少するにつれて、熱バインダ粒子の外面を溶融して凝集物を融合させ、同じ硬度を達成するために必要な熱は（加熱時間及び温度に関して）より少なくなる。ある態様において、炭水化物又は炭水化物アルコールの粒径は、用いる熱バインダのレベルに影響を与える可能性があり、炭水化物又は炭水化物アルコールの粒径が大きいほど表面積が小さくなり、必要な熱バインダのレベルが低くなる。ある態様において、炭水化物又は炭水化物アルコールの平均粒径が１００μｍを超え、熱溶融性粉末材料のうちの５０重量％を超える場合、炭水化物又は炭水化物アルコールは、熱バインダは、熱溶融性粉末材料のうち１０～２０重量％有する。
粉末材料の層を堆積及び／又は形成し、結合液で湿潤させることにより形成される結合マトリックスについて本明細書に記載されるように、熱溶融性粉末材料の層は、空隙を減らし、熱溶融性粉末混合物から空気を除去するために、形成後及び加熱又は溶融工程前に任意にタンピング又は圧縮することができる。ある態様において、タンピング工程は、錠剤の形状を一緒に保持するのに十分な圧力又は力ではない。ある態様において、タンピング工程は、０．３キロニュートン未満の力を用いて実施される。様々な態様において、結合マトリックス又は粒状凝集体は、結合マトリックスが冷却すると、完全に冷却及び硬化する前にタンピングすることができる。
熱溶融性粉末材料及びそれから形成される粒状凝集体の温度は、Hewitt Industriesから市販される熱電対タイプＫなどの熱電対温度測定センサーを用いて測定することができる。
形成された層中の熱溶融性粉末材料は、粉末層の一部又は実質的にその全体にわたって熱バインダを軟化するか及び／又は溶融する温度まで及びその時間、加熱することができる。溶融した熱バインダは流れ始め、溶融した凝集部分を形成し、複数の粒子を一緒に溶融し、熱溶融性粉末材料の層を下の結合粉末層に溶融する。熱溶融性粉末中の他の粒状成分は固体のままであり、硬度を含むそれらの物理的特性を維持することができる。加熱時間は、熱バインダの種類とその特定のサイズ寸法、特に熱溶融性粉末材料の層の厚さに依存し、粒子凝集体を溶融して安定化させるのに十分な温度でなければならない。
熱溶融性粉末材料の層の平面内の選択した部分を加熱する適切な熱源は、加熱せずに凝集させないことを意図した粉末層の部分を加熱させないために、層の特定の平面表面に高解像度で向けられるべきである。適切な熱源は、放射ヒーター、伝導加熱、対流加熱、高周波加熱、音波加熱、マイクロ波加熱、又はレーザー加熱とすることができる。様々な態様において、熱源は、熱融着される粉末の層の平面部分上及びその中にのみ熱溶融性粉末材料の温度を上昇させるための熱エネルギーを選択的に向ける一方、未結合で未凝集のままとする粉末の層の残りの平面部分上又は該部分へ熱エネルギーを限定するか又は防止する手段を含む。
ある態様において、前記手段は、結合すべき熱溶融性粉末層の領域のみに熱エネルギーを向ける標的熱源を有することができる。そのような標的熱エネルギーの非限定的な例として、レーザー熱源を挙げることができる。
好ましい態様において、レーザー熱源は、ある波長で電磁放射を放出し、１つ以上のレーザーを含むことができる。レーザーのタイプには、例えば、ＣＯ２レーザー、赤外線レーザー、及び青色ダイオードレーザーなどのダイオードレーザーを挙げることができる。熱バインダ材料は、そのガラス転移温度又は溶融温度に加熱された後、熱バインダ材料を加熱し、軟化及び／又は溶融させる。電磁放射は、電磁スペクトルの赤外、可視又は紫外領域内の電磁放射とすることができる。レーザー出力はワットで測定でき、少なくとも０．５Ｗであり、少なくとも１Ｗ、少なくとも１．５Ｗ、及び少なくとも２Ｗを含み、及び最大１４０Ｗであり、最大８０Ｗ、最大７Ｗ、最大５Ｗ、及び／又は最大３Ｗを含む。
レーザーは、２００ナノメートル（ｎｍ）から１１マイクロメートル（ｐｍ）、好ましくは３１５ｎｍ～１．４μｍ、より好ましくは３８０ｎｍ～８００ｎｍ、例えば４００ｎｍ～６１０ｎｍ、好ましくは４００ｎｍ～５００ｎｍ、より好ましくは４３０ｎｍ～４７０ｎｍの範囲の波長を有する電磁放射を放出する。他の適切な波長範囲として、１０．２～１０．８μｍなどの９．４～１１μｍ、好ましくは約１０．６μｍ近辺を挙げることができる。別の適切なレーザーは、約８００ｎｍなどの７５０～８５０ｎｍの範囲の電磁放射を放出する。
レーザー熱源を有する標的加熱は、５ｍｍ／ｓ～５０，０００ｍｍ／ｓの範囲、好ましくは１０ｍｍ／ｓ～１，０００ｍｍ／ｓ、より好ましくは２０ｍｍ／ｓ～３００ｍｍ／ｓ、最も好ましくは３０ｍｍ／ｓ～２００ｍｍ／ｓの範囲のスキャン速度を用いて行われる。
選択的レーザー活性化は、０～２００℃、好ましくは４０～１８０℃、最も好ましくは７０～１７０℃の範囲の表面温度を用いて行われる。
通常、変更できるパラメータには、レーザーの種類とその波長、レーザー出力、スキャン速度、印刷解像度(層の高さ)、ビームスポットサイズ、熱溶融性粉末材料層の表面温度、周囲温度又はチャンバー温度、及び構築プラットフォームの初期位置とその低下速度が含まれる。
様々な態様において、熱溶融性粉末材料の層の高さは、０．００１ｍｍ～１５ｍｍの範囲であり、これは、少なくとも０．０２５ｍｍ、少なくとも０．０５ｍｍ、少なくとも０．１ｍｍ、及び少なくとも０．５ｍｍ、及び最大５ｍｍ、最大２ｍｍ、及び最大１ｍｍを含む最大１０ｍｍである。
適切なレーザービームスポットサイズは典型的には０．００２５ｍｍ～１ｍｍの範囲、例えば０．０５～０．５ｍｍ、好ましくは０．１～０．３ｍｍ、例えば０．２ｍｍである。スポットサイズを大きくすると、レーザービームの相互作用時間を長くすることができる。通常、これはスキャン速度を調整することによって影響を受ける。
別の態様において、前記手段は、結合すべき領域に熱エネルギーを向ける熱源を有する一方、未結合及び非凝集のままとする熱溶融性粉末層の領域又は領域上への熱エネルギーの送達を遮蔽することができる。そのような指向性熱エネルギーの非限定的な例として、放射源、対流加熱、高周波加熱、音波加熱、又はマイクロ波加熱を挙げることができる一方、遮蔽手段として、未結合のままとすべき熱溶融性粉末の層の部分の表面を覆うのに適用される領域テンプレートを挙げることができ、該テンプレートは、熱エネルギーを反射するか又は吸収して、その下の粉末材料への浸透を防止するか又は大幅に制限することができる材料である。
図６７及び６８は、内部に配置された１つ以上の内部空洞をそれぞれが有する、１つ以上の多孔性物品を形成するプロセスにおける選択された工程を示す。方法は、熱溶融性粉末材料の層を堆積する工程、シールドを粉末層の上面上に配置する工程、及びシールド内の１つ以上の開口部を通して熱エネルギーを向け、熱溶融性粉末材料を選択的に結合して安定化した粒状凝集体とする一方、熱エネルギーから遮蔽された熱溶融性粉末材料の部分を残して、未結合で非凝集のままとする工程を含むことができる。
図６７は、図４０に示し説明した構築モジュール３００と同様のモジュール７００を示す。工程Ａ１において、取り外し可能な構築プレート７０６の上面７０６ａが、モジュール７００の内壁７０１ｂ内に下げられ（小さな矢印が下向き）、内壁７０１ｂ及び取り外し可能な構築プレート７０６の上面７０６ａにより境界づけられる空洞７０３を形成する。工程Ａ１に示す区画の図は、構築モジュール全体に及ぶことを理解すべきである。
図６７のプロセス工程Ａ－２において、熱溶融性粉末７２４の実質的に均一な層が空洞７０３内に堆積され、その上面７２５が、構築モジュールの上面７０１ａの位置（同じ高さで）でのレベルとする。典型的には、熱溶融性粉末層７２４は、空洞７０３の全容積を満たすのに十分な量を超える量の熱溶融性粉末材料を空洞７０３内に堆積させることによって形成され、上面はレベリングブレード又はローラーを使用してレベリングされる。工程Ａ－２に示す区画の図は、構築モジュール全体に及ぶことを理解すべきである。
図６７のプロセス工程Ａ－３において、シールド５９０は、熱溶融性粉末層７２４の上面７２５上に配置される。シールド５９０は典型的には、平面材料を通して形成される開口部を有する平面材料５９１であり、熱溶融性粉末層７２４の上面７２５の上方であってそれと実質的に平行に配置される。いくつかの態様において、光源はレーザー光源である。平面材料は、レーザー光の熱エネルギーを反射するか又は吸収して、下の粉末材料へのレーザー光の熱エネルギーの浸透を防止するか又は大幅に制限することができる１つ以上の材料から形成することができる。安定化した粒状凝集体の均一な円形の第１の又は底部の層を形成するために、シールド５９０の開口部５９２は開いた円であり、開口部５９２は、図６９に示すようにリム５９３によって定義される、平面材料５９１内の選択されたパターンで離間される。シールド５９０は、熱溶融性粉末層７２４の上面７２５上に直接配置されるか、又は代わりに、その上に適切な距離を置いて配置される。工程Ａ－３に示す区画の図は、構築モジュール全体に及ぶことを理解すべきである。
シールド５９０を位置決めした後、図６７の工程Ａ－４に示すように、エネルギー源７２２の発光素子７２３からレーザー光７２１を放射する。取り外し可能な構築プレート７０６及び均一な熱溶融性粉末層７２４の表面全体が同時に放射された熱エネルギーにさらされるように、エネルギー源７２２の下面に構築モジュール７００の取り外し可能な構築プレート７０６と同じ形状で発光素子７２３の面形状及びパターンを配置する。代替の態様において、レーザー光熱源は、シールド５９０上で横方向に操作され、所定の持続時間及び熱エネルギーのパターンで、取り外し可能な構築プレート７０６及び均一な熱溶融性粉末層７２４を露出させることができるより小さな発光領域を有することができる。シールド５９０の開口部５９２を通過するレーザー光エネルギーは、熱溶融性粉末層７２４の上面７２５の露出部分７２６に当たり、露出面７２６下の熱溶融性粉末材料を加熱し、熱溶融性粉末材料内の熱バインダを十分に軟化させるか及び／又は溶融させる。エネルギー強度及び持続時間は、露出表面部分７２６内の熱バインダ材料を十分に軟化させ且つ溶融する一方、熱バインダ材料の完全な液化を回避し、シールド５９０がシールドされた表面部分７２７内の熱溶融性粉末材料７２４の加熱、及び結合又は凝集を防止するか又は最小化するように選択することができる。工程Ａ－４に示す区画の図は、構築モジュール全体に及ぶことを理解すべきである。
熱エネルギーが停止するか又は除去された後、図６７の工程Ａ－５に示すように、シールド５９０が上面７２５から除去され、選択的に熱溶融した第１の層又は底部層７７５が現れる。露出され加熱した粉末材料が冷えると、露出面７２６の下の熱溶融性粉末材料は互いに結合しはじめ、安定した粒状凝集体になり、容器物品の熱溶融底部部分７３４を形成する一方、シールドした部分７２７の熱溶融性粉末材料は未結合で自由流動性のままである。結合粉末のパターン化領域のそれぞれは、図１に示す円形底部３などの剤形の円形底部の面積及び厚さに対応する。工程Ａ－５に示す区画の図は、構築モジュール全体に及ぶことを理解すべきである。
いくつかの態様において、工程Ａ－１～Ａ－５のプロセスを１回以上、一連で繰り返して、容器本体のための複数のより厚い２層（又はそれ以上）の円形底部を形成することができる。熱溶融性粉末材料の第２の層は、選択的に結合した第１の層７７５の上に堆積され、シールド５９０は、第１の層７７５の安定化した粒状凝集体７３４と一致するように配置される開口部５９２を有して配置される。開口部５９２を通って露出した粉末材料は、レーザー光の熱エネルギーにより熱溶融及び結合し、新たに形成される安定化した粒状凝集体となり、選択的に熱溶融した第１の層７７５の下の安定化した粒状凝集体７３４にも結合する。
図６８に示す工程Ｂ－１において、取り外し可能な構築プレート７０６の上面７０６ａは、構築モジュール７００内で増分距離だけ再び下げられ、選択的に結合した粉末層５１４の上面上に空洞７０３を再形成する。
図６８のプロセス工程Ｂ－２において、熱溶融性粉末７５４の別の実質的に均一な層が空洞７０３内に堆積され、その上面７５５は、構築モジュールの上面７０１ａの位置で（同じ高さで）レベルを同一にする。
図６８のプロセス工程Ｂ－３において、第２のシールド５９５は、第２の熱溶融性粉末層７５４の上面７５５上に配置される。シールド５９５は、上述の第１のシールド５９０の材料及び構造と同様である。ただし、平面材料を貫通して形成される異なる開口部を有し、下の熱溶融性粉末層を異なるパターンのレーザー光にさらす点で異なる。第２のシールド５９５は、第２の熱溶融性粉末層７５４の上面７５５の上方であってそれに対して実質的に平行に配置される。複数の環状壁部分を、熱溶融した第１の層７７５の第１の又は底部の層７３４上に形成するために、シールドの開口部５９５は、図７０に示すように、円形リム５９８と、薄いコネクタ５９９によりリム５９８に接合することができる内部中央部分５９７との間で画定する実質的に完全な環状空間５９６である。薄いコネクタは、熱溶融性粉末材料の加熱を実質的に妨げないほど十分に狭い。開口部５９６は、図７０に示すように、シールド５９５が第２の粉末層７５４の上面７５５上に直接配置されるか、又は適切な距離だけ上に離間されるとき、開口部５９６は、選択的に熱溶融した第１の層７５５内に底部層７３４を形成する安定化した粒状凝集体の周囲と一致するように、平面材料内で選択したパターンで離間される。図６８の工程Ｂ－３に示す区画の図は、構築モジュール全体に及ぶことを理解すべきである。
シールド５９５を配置した後、工程Ｂ－４に示すように、エネルギー源７２２の発光素子７２３からレーザー光７２１が放射される。シールド５９５の開口部５９６を通過するレーザー光エネルギーは、第２の熱溶融性粉末層７５４の上面７５５の露出部分７５７に衝突し、露出面７５７の下の熱溶融性粉末材料を加熱し、熱溶融性粉末材料内の熱バインダ材料を十分に軟化及び／又は溶融させる。エネルギー強度及び持続時間は、露出表面部分７５７内の熱バインダ材料を十分に軟化させ且つ溶融する一方、熱バインダ材料の完全な液化を回避するように選択することができる。シールド５９５は、シールドした表面部分７５８及び７５９内の熱溶融性粉末材料７５４の加熱、及び結合又は凝集を防止するか又は最小化し、未結合で未溶融の粉末材料のままとする。工程Ｂ－４に示す区画の図は、構築モジュール全体に及ぶことを理解すべきである。
熱エネルギーが停止するか又は除去された後、工程Ｂ－５に示すように、シールド５９５は上面７５５上から除去され、選択的に熱融合した第２の層７７６が現れる。露出し加熱された粉末材料が冷却されると、露出した表面７５７下の熱溶融性粉末材料は、互いに結合し安定化した粒状凝集体となり、容器物品の周辺壁の第１の層を形成する熱融着した第２の層部分７３６を形成する。結合粉末のパターン化領域７３６の各々は、図１に示す周辺壁６などの剤形のための周辺壁の面積及び厚さに対応する一方、遮蔽部分７５８及び７５９内の熱溶融性粉末材料７５４は、未結合で自由に流れるままである。工程Ｂ－５に示す区画の図は、構築モジュール全体に及ぶことを理解すべきである。
いくつかの態様において、図６８の工程Ｂ－１～Ｂ－５のプロセスを一連で１回以上の追加で繰り返し、典型的には同じ熱融着性粉末材料、シールド５９５及び熱源を用いて、安定化した粒状凝集体の２つ以上の層からなる周辺容器壁を形成する。
環状壁層の熱融着により、図１１に示す周辺壁９２のような容器本体が完成する。いくつかの態様において、熱融着プロセスを停止し、熱融着した容器本体を構築モジュール及び取り外し可能な構築プレートから取り外し、任意の未結合粉末材料から分離することができる。
いくつかの態様において、形成した容器本体の外面間、又は容器本体の空洞内に位置したままの未結合の熱溶融性粉末材料は、例えば図１０～１２で別個の空洞を有する容器本体を形成する場合、又は例えば図４４で単一の薬剤充填容器を形成する場合、本明細書で説明及び図示する手段を用いて、排出することができる。
図示する態様において、複数の容器本体は、オープンプリントベッド内で形成される。しかしながら、当業者は、熱溶融性粉末材料の層を堆積させ、粉末層の上面上にシールドを配置し、シールドの１つ以上の開口部を通して熱エネルギーを向けて、熱溶融性材料を選択的に結合させて安定化された粒状凝集体とする工程は、ブリスターなどの包装材料のくぼみ又はポケット内で行うことができることを理解する。
別の態様において、前記手段は、剤形がその場で（in situ）形成される成形型又はブリスターパッケージの外壁及び／底部を介して熱融着性粉末材料の層に熱エネルギーを通す熱源を有することができ、これは、粉末材料の層の周辺のみの前記熱溶融性粉末材料を加熱するため、粉末層の内部への熱エネルギーの浸透を制限する。このような標的熱エネルギーの非限定的な例として、伝導熱源を挙げることができる。成形型又はブリスターパッケージの外壁及び／又は底部を介して伝達される熱エネルギーの速度及び総量を制御して、外壁及び／又は底部に隣接する周辺部分の熱溶融性粉末材料の温度を、熱バインダのガラス転移温度以上のバルク温度に上昇させ、そのような周辺部分でのみ熱バインダ材料を軟化させるか及び／又は溶融して、他の粒状成分を結合マトリックスに結合することができる。外壁及び／又は底部から離間する、熱融着性粉末材料の層の内側部分は、熱融着性粉末材料の層の内側部分におけるバルク温度を熱バインダのガラス転移温度未満に留まるように、熱バインダ材料の粒子及び他の粒状成分が固体で未結合で且つ非凝集のままとするように、加熱されないか又は限定的に加熱されてもよい。
外壁及び／又は底部を通る熱伝達を遮断するか、及び／又はそれらの冷却によって外壁及び／又は底部を通る熱を抽出すると、バルク温度は熱バインダのガラス転移温度以下に低下し、熱バインダ材料が再凝固して、層の周辺部に安定化した粒状凝集体を形成するようになる。層を周囲温度まで十分に冷却した後、熱バインダ材料は硬化して安定した粒状凝集体を形成する。
熱バインダを軟化及び／又は溶融し、他の粒状成分を結合する温度まで熱バインダを加熱した後、溶融した熱バインダ材料を冷却する。時間及び冷却媒体の温度は、溶融又は軟化した熱バインダが固化するようなものである。典型的には、冷却媒体は気体、例えば、空気、窒素、二酸化炭素、又は他の不活性ガスである。ある態様において、目標冷却媒体温度は約２５℃～約０℃であり、冷却時間は約１０秒～約６０秒である。一般に、冷却時の冷却媒体温度が高いほど、冷却時間は長くなる。ある態様において、冷却は室温（２５℃）で５分以上行う。
いくつかの態様において、熱結合材料のガラス転移温度よりも低いが、典型的にはそれに近い段階温度（staging temperature）まで粉末材料の層を加熱する手段。段階温度では、熱バインダ材料及びその他の粒状成分は固体のまま自由に流動する。熱溶融性粉末材料の温度を段階温度まで上昇させることにより、熱源が熱溶融性粉末材料の層の予め選択した表面積に向けられたときに、レーザー光熱源によって加えられる熱の強度及び持続時間を最小化することができる。その結果、熱溶融性粉末層の温度は、表面積の予め選択された部分でのみより効率的に上昇し、熱バインダのガラス転移温度近辺、その温度で、又はその温度以上の活性化温度に近づくことができる一方、加熱に選択されていないか又は加熱の対象とされていない部分は、段階温度で、又は該温度近辺へ留まり、そこに含まれる熱結合材料のガラス転移温度未満とすることができる。活性化温度に達すると、活性化した熱バインダは軟化し始め、溶融し、結合マトリックスを形成するために、固体のままである熱溶融性粉末材料中の隣接する粒状成分に凝集結合することができる。いくつかの態様において、バルク熱溶融性粉末材料は段階温度で貯蔵され、段階温度で粉末材料の層に堆積される。いくつかの態様において、バルク熱溶融性粉末材料は、貯蔵から粉末材料の層への堆積までの移送中に段階温度まで加熱される。いくつかの態様において、熱溶融性粉末材料は、粉末材料の層に形成されるとき、又は形成された後であって粉末層の選択した部分を熱エネルギーで活性化又は標的化する前に、段階温度まで加熱する。
熱溶融性粉末材料を加熱することにより形成される結合マトリックスは、水性液体と接触すると、迅速な口内分散性を含め、同じ条件下で、粉末材料の層を堆積するか及び／又は形成し、結合液で湿潤化することにより形成する本明細書に記載の結合マトリックスと同じ程度で急速に溶解することができる。
別の態様において、本発明の迅速に口内分散可能な剤形は、それらの全体的な硬度及び摩損度特性によって特徴付けることができる。別の態様において、マトリックスの硬度は、マトリックス全体で同じ（均一）とすることができる。別の態様において、マトリックスの硬度は、同じマトリックス内で変化することができる。別の態様において、容器本体は、同じ剤形内の容器本体の硬度の±１０％以内の硬度を有することができる。別の態様において、同じ剤形の容器本体と蓋体は同じ硬度を有する。いくつかの態様において、剤形の一部の硬度は、剤形の別の部分の硬度よりも大きくすることができる。非限定的な例において、及び別の態様において、剤形の１つ以上の底部層は、剤形の落下に対する追加の保護を提供するために、剤形の周辺壁及び／又は上部を有する層よりも大きい硬度を有することができる。別の態様において、剤形の底部部分の硬度は、剤形の他の部分よりも、少なくとも１．０５倍、少なくとも１．１倍、少なくとも１．２倍、少なくとも１．３倍、少なくとも１．４倍、少なくとも１．５倍、少なくとも１．７５倍、少なくとも２倍、少なくとも２．５倍、少なくとも３倍、少なくとも５倍、少なくとも７倍、又は少なくとも１０倍高くすることができる。
別の態様、いくつかの態様において、剤形は、剤形に少なくとも６ヶ月の貯蔵寿命を与える全体的な硬度を有する。別の態様、いくつかの態様において、剤形は、剤形に少なくとも１年の貯蔵寿命を与える全体的な硬度を有する。別の態様において、互いに別々に保存された迅速に口内分散可能な容器及び／又は蓋体は、１年を超える貯蔵寿命を有する。
別の態様において、迅速に口内分散可能な剤形、迅速に口内分散可能な容器、及び／又は迅速に口内分散可能な蓋体の（ＵＳＰ＜１２１７＞による錠剤破壊力アッセイにより測定される）全体的な硬度は、少なくとも約１ｋｐから約２０ｋｐまで；少なくとも約１ｋｐから約１０ｋｐまで；少なくとも約１ｋｐから約７ｋｐまで；少なくとも約３ｋｐから約９ｋｐまで；少なくとも約１ｋｐから約３ｋｐまで；少なくとも約４．５ｋｐから約６ｋｐまで；少なくとも約２．５ｋｐから約６．５ｋｐまで；少なくとも約３ｋｐから約６ｋｐまで；又は少なくとも約１ｋｐから約５ｋｐまで；からなる群から選択される範囲内とすることができる。別の態様において、迅速に口内分散可能な剤形、容器本体、及び／又は蓋体の全体の硬度は、少なくとも１ｋｐ、又は少なくとも２ｋｐ、又は少なくとも３ｋｐである。別の態様において、迅速に口内分散可能な剤形、容器本体、及び／又は蓋体の全体の硬度は、１０ｋｐ以下、又は８ｋｐ以下、又は６ｋｐ以下である。
迅速に口内分散可能な剤形、容器本体、又は蓋本体の摩損度は、結合粉末マトリックスが、操作又は取り扱い時にその外縁及び表面から材料を失う傾向を指す。物体の硬度が高くなると、摩損度は減少する。別の態様において、迅速に口内分散可能な剤形、容器本体、又は蓋体は、ＵＳＰ＜１２１６＞章に従って測定される、約２５％未満、好ましくは約１０％未満の摩損度を有することができる。
本発明の物品は、物品の包装、保管、及び使用者への輸送を可能にする十分な完全性、並びにその包装を開封し、使用者又は第三者に投与する間の十分な完全性を有するものとする。いくつかの態様において、容器本体及び蓋体を有する物品は、容器本体と蓋体との間に、容器本体から蓋本体を分離することなく、又は物品内に収容された粒状物質又は薬剤など、物品内に収容された内容物を紛失又はこぼすことなく、反転させることができるような、接着剤による固定、機械的固定、又はそれらの組み合わせによる十分なレベルの固定又は固定を有するものとする。いくつかの態様において、容器本体と蓋体との固定強度は、蓋体、容器本体、及び／又は物品の内容物の吊り下げられた重量を破損することなく支えるのに十分である。いくつかの態様において、容器本体への蓋体の固定は、破損することなく０．００５Ｎ以上、０．０１Ｎ以上、０．０２Ｎ以上、０．０５Ｎ以上、又は０．１Ｎ以上の引張荷重に耐えるのに十分である。いくつかの態様において、錠剤硬度（すなわち、錠剤破壊力、ＵＳＰ＜１２１７＞）について試験した本発明の物品は、０．５ｋｐ超、１．０ｋｐ超、１．５ｋｐ超、２．０ｋｐ超、３．０ｋｐ超、４．０ｋｐ超、５．０ｋｐ超、又は１０．０ｋｐ超の硬度を示す。いくつかの態様において、本発明の物品は、それ単独で、又は本発明の他の特徴と組み合わせて、上記又は本明細書の他の箇所で説明した引張荷重及び圧縮荷重（破断力）の両方に耐えることができる。
別の態様において、迅速に口内分散可能な剤形、容器本体、又は蓋本体を有する結合粉末マトリックスの多孔度は、マトリックスの全体積の少なくとも約１０％から約９０％まで；又は少なくとも約３０％から約７０％まで；の範囲とすることができる。別の態様において、結合粉末マトリックスの（測定及び／又は計算によって決定される）かさ密度は、少なくとも約１５０ｍｇ／ｍＬから約１３００ｍｇ／ｍＬまで；又は少なくとも約４００（ｍｇ／ｍＬ）から約１０００（ｍｇ／ｍＬ）まで；の範囲とすることができる。
別の態様において、１つ以上の薬剤の溶解時間は、水性流体中に置かれたときの迅速に口内分散可能な剤形自体の分散時間よりも遅く、それとは無関係である。別の態様において、薬剤の迅速な溶解を達成することができ、迅速に口内分散可能な剤形内に含まれる１つ以上の薬剤の７５重量％以上（又は少なくとも７５重量％）は、非限定的な例では、対象の消化管内などの水性環境に置かれたとき、２０分以内；１０分以内；５分以内；４分以内；３分以内；２分以内；又は１分以内からなる群から選択される時間で溶解する。別の態様において、迅速に口内分散可能な剤形内に含まれる１つ以上の薬剤の９５重量％以上（又は少なくとも９５重量％）は、水性環境に置かれたとき、２０分以内；１０分以内；５分以内；４分以内；３分以内；２分以内；又は１分以内からなる群から選択される時間で溶解する。
別の態様において、薬剤のごく一部のみが所与の時間内に溶解する、薬剤の制御された放出を達成することができる。非限定的な例において、及び別の態様において、迅速に口内分散可能な剤形内に含まれる１つ以上の薬剤の５０重量％以下（又は５０重量％未満）は、水性環境に置かれたとき、２０分以内；１０分以内；５分以内；４分以内；３分以内；２分以内；又は１分以内；から選択される時間で溶解する。別の態様において、迅速に口内分散可能な剤形内に含まれる１つ以上の薬剤の１０重量％以下（又は１０重量％未満）は、水性環境に置かれたとき、２０分以内；１０分以内；５分以内；４分以内；３分以内；２分以内；又は１分以内；から選択される時間で溶解する。
別の態様において、１つ以上の薬剤の制御された溶解は、代わりに、特定の時間内に水性流体内に溶解した薬剤の質量％によって定義することができる。別の態様において、迅速に口内分散可能な剤形を水性流体中に入れてから１０分後に溶解する１つ以上の薬剤の質量％は、５０重量％未満；４５重量％未満；４０重量％未満；３５重量％未満；３０重量％未満；２５重量％未満；２０重量％未満；１５重量％未満；１０重量％未満；５重量％未満；及び１重量％未満；からなる群から選択される値とすることができる。別の態様において、１つ以上の薬剤の４０重量％未満が、迅速に口内分散可能な剤形を水性流体に入れてから１０分後に溶解する。別の態様において、１つ以上の薬剤の３０重量％未満が、迅速に口内分散可能な剤形を水性流体に入れてから１０分後に溶解する。
別の態様において、迅速に口内分散可能な剤形を水性流体中に入れてから２分後に溶解する１つ以上の薬剤の質量％は、２０重量％未満；１５重量％未満；１０重量％未満；８重量％未満；６重量％未満；５重量％未満；４重量％未満；３重量％未満；２重量％未満；１重量％未満からなる群から選択される値とすることができる。別の態様において、迅速に口内分散可能な剤形を水性流体に入れてから２分後に、１つ以上の薬剤の８重量％未満が溶解する。別の態様において、迅速に口内分散可能な剤形を水性流体に入れてから２分後に、１つ以上の薬剤の４％未満が溶解する。
いくつかの態様において、上記の溶解時間はいずれも、ｐＨが１．２又は４．５又は６．８であることを特徴とする水性環境で達成され、ＵＳＰパドル装置内で５０ＲＰＭ又は７５ＲＰＭ又は１００ＲＰＭで体積が９００ｍＬ又は９５０ｍＬ又は１０００ｍＬで試験される。
上記の説明及び以下の実施例を考慮して、当業者は、過度の実験を行うことなく、特許請求される本発明を実施することができるであろう。上記は、本発明の態様の調製のための特定の手順を詳述する以下の実施例を参照することにより、よりよく理解されるであろう。これらの例に対するすべての参照は、説明を目的とし、以下の実施例は、網羅的であると考えるべきではなく、本発明によって企図される多くの態様のほんの一部を例示するものにすぎない。
以下の実施例及び予言的実施例は、現在最もよく知られている本発明の態様を例示する。しかし、以下は、本発明の原理の適用の単なる例示又は説明であることを理解すべきである。当業者は、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、多数の修正及び代替の組成物、方法、及びシステムを考案することができる。したがって、本発明を詳細に説明してきたが、以下の実施例は、本発明の最も実用的で好ましい態様であると現在考えられるものに関してさらに詳細を提供する。
実施例１：内部空洞内に含まれる薬剤を有する単一迅速に口内分散可能な剤形の調製
以下の材料及びプロセスを用いて、内部空洞内に薬剤が含まれる三次元印刷された単一の迅速に口内分散可能な剤形を調製した。一連の予め形成し熱成形したブリスターくぼみ内に複数の錠剤を形成した。用いる印刷液及び粉末の成分、並びに構築順序を以下に示す。
Figure 2023533478000002
Figure 2023533478000003
Figure 2023533478000004
Figure 2023533478000005
次に、ブリスターくぼみ内で形成しれた錠剤を風乾した。錠剤の硬度は１．４～３．４ｋｐの範囲であった。錠剤の口腔内崩壊時間は６．８～２７．０秒の範囲であった。
実施例２：内部空洞内に含まれる固体ペイロード材料を有するツーピースの迅速に口内分散可能なプラセボ剤形の調製
内部空洞内に含まれる固体材料を有する三次元印刷された迅速に口内分散可能な剤形を調製した。米国特許第8,888,480号に記載された手順を用いて、複数の剤形を構築モジュール内のオープンボディで製造した。各剤形は、容器本体と蓋本体の２つの部品から組み立てられ、接着液の塗布によって互いに固定された。容器本体を蓋本体とは別に形成した。粉末材料は、実施例１で用いたのと同じ粉末１であった。印刷液及び接着液の成分を以下に示す。
Figure 2023533478000006
Figure 2023533478000007
固体底部層を形成し、続いて複数の増分中間層がリングパターンで印刷し、容器本体の周囲壁を形成する、実施例１で上述したのと同様の構築順序を用いて複数の容器本体を形成した。実質的に図３５に示すように、周辺壁の上面の反対側に一対の合同形状のスロットを形成するように周辺壁の最上層に適用した印刷流体のパターンを調整した。また図３５に示すように、蓋体の周縁の外面の反対側から延びるように一対の長方形のピンを形成した以外、容器本体の底面層と同様な方法を用いて各蓋体を形成した。
成形後、蓋体及び容器体を対流式オーブンで６０℃で乾燥し、真空と圧縮空気で印刷されていないばらばらの粉末から分離した。各容器本体の中央の空洞をプラセボ材料としての粉末１で一部充填し、周辺の上面より下の粉末材料の深さが蓋体の厚さとほぼ同じになるまで平らにした。粉末１をプラセボ材料として用いる代わりに、実施例１の薬剤のような薬剤を用いて空洞を満たすことができる。接着液を用いて蓋体を容器本体に接着し、蓋体ピンを容器本体に形成したスロットと一致させて、実質的に図３６に示すような剤形を製造した。全ての剤形を周囲条件で一晩乾燥した。
剤形の硬度は、３．６～７．５ｋｐの範囲であり、その崩壊時間は、３～１７秒の範囲であった。
実施例３：内部空洞内に含まれる固体ペイロードを有する単一の迅速に口内分散可能な剤形の調製
以下の材料及び方法を用いて、内部空洞内に含まれる固体ペイロードを有する三次元印刷された迅速に口内分散可能な剤形を調製する。印刷液及び粉末の成分を以下に示す。
Figure 2023533478000008
Figure 2023533478000009
粉体１の所定の質量又は体積を、予め形成したブリスター空洞に投与し、平らにして、実質的に均一な厚さを有する増分層を形成する。所定の形状パターン、飽和レベル、ライン間隔、及び印刷液の流量に従って増分層に印刷液を液滴として適用し、その中の粒子が結合する。１つ以上の増分層の実質的にすべての表面に印刷液を適用することにより底部を形成し、結合マトリックスを形成する。各中間層の中央部分を未結合のままにして、１つ以上の増分中間層の周囲部分にのみ印刷液を適用することにより、周辺壁を底部上に形成し、該底部に結合する。印刷液Ｉ－Ａ～Ｉ－Ｅのいずれかを用いる。粉末１ＩＩ－Ａ～ＩＩ－Ｅのいずれかを用いる。いくつかの剤形は、単一の印刷液Ｉ－Ａ～Ｉ－Ｅ及び単一の粉末１ ＩＩ－Ａ～ＩＩ－Ｅを有する。
この方法を、底部及び底部から延びる周壁を有する容器が形成されるまで繰り返す。容器部分内のばらばらの、未結合の粉末１を、真空又は圧縮空気によって除去する。容積測定又は重量測定の投与手段を用いて、薬剤粉末ＩＩＩ－Ａ～ＩＩＩ－Ｅを容器の形状に入れ、平らにする。その後、粉末１及び印刷液を、上記で底部を形成するのに用いたのと同様の手順を用いて、薬剤粉末によって形成される共有表面及び周辺壁の上面に適用し、薬剤粉末を封入し、剤形の上部マトリックス部分を構築する。得られた一体型３ＤＰ迅速に口内分散可能な剤形を任意の適切な手段により乾燥し、溶媒及び水分の量が所望のレベルまで減らす。
Figure 2023533478000010
中央空洞を薬剤粉末ＩＩＩ－Ａ～ＩＩＩ－Ｅのいずれかで充填する代わりに、任意の固体材料、例えば、粉末１材料ＩＩ－Ａ～ＩＩ－Ｅのいずれかを代わりに使用することがｆできる。
実施例４：内部空洞内に含まれる固体ペイロードを有するツーピースの迅速に口内分散可能な剤形の調製
以下の材料及びプロセスを用いて、内部空洞内に含まれる固体ペイロードを有する三次元印刷された迅速に口内分散可能な剤形を調製する。上記実施例３に記載の印刷液Ｉ－Ａ～Ｉ－Ｅ、粉末１材料ＩＩ－Ａ～ＩＩ－Ｅ、又は薬剤粉末ＩＩＩ－Ａ～ＩＩＩ－Ｅのいずれかを利用することができる。
米国特許第8,888,480号及び／又は上記の実施例２に記載の手順を用いて、底部部分及び周辺壁を有する容器本体を形成することができる。容器本体と同様の手順を用いて、容器本体と同一の粉末組成物又は異なる粉末組成物のいずれかを有する蓋体を別個に形成する。容器の上面に対して相補的な形状を有するように蓋体を形成し、組み立て時に容器の中央空洞を蓋体によって囲むことができるようになっている。
任意の適切な手段により容器本体及び蓋本体を乾燥し、溶媒及び水分の量を所望のレベルまで減らし、真空又は圧縮空気で印刷されていないばらばらの粉末から分離する。容器の中央空洞を、上記の薬剤粉末ＩＩＩ－Ａ～ＩＩＩ－Ｅのいずれか、粉末１の材料ＩＩ－Ａ～ＩＩ－Ｅのいずれか、又は他の固体材料で満たすことにより、剤形を組み立てる。蓋体を充填した容器の上に置き、機械的ロック、又は接着剤としてのポリマー溶液又は低融点材料を塗布することにより、容器本体に蓋体を接着、固定、又は固定する。ポリマー溶液が用いる場合、任意の適切な手段により得られたツーピースの３ＤＰの迅速に口内分散可能な剤形を乾燥し、溶媒及び水分の量が所望のレベルまで減らす。
実施例５：剤形の特徴付け
以下の手順を用いて、三次元印刷された迅速に口内分散可能な剤形を特徴付ける
表面の質感と目視検査
顕微鏡の助けを借りて、又は使わずに視覚的に剤形を検査する。表面の質感を分析して、それが粗いか滑らかか、及び上面のしるしのエッジ及びウエハーの周囲のエッジがきれいで鋭いか、又は粗くてギザギザであるかを決定する。
硬度
ＶＫ２００錠剤硬度試験機（Ｖａｒｉａｎ、米国）を用いて、ＵＳＰ＜１２１７＞（第３１版）による錠剤破壊力アッセイにより測定する全体硬度について剤形を分析する。剤形をテスターの顎の間の中心に置き、剤形が壊れるまで力を加える破壊試験により、強度又は硬度を測定する。破壊時の荷重がキログラム－力、又はキロポンド（ｋｐ）で返される。キロポンドは力測定のメートル単位で、１ｋｐは９．８０７ニュートンに相当する。最低６つの剤形を試験する。剤形の硬度は、約０．５ｋｐから約３．０ｋｐの範囲である。
分散時間
ＵＳＰ＜７０１＞内に記載されたプロトコルに従って、１つ以上の錠剤を液体、好ましくは水に浸漬するバスケットラックアセンブリを用いて、水性流体中の分散時間について、剤形を分析する。未コーティングの錠剤又はプレーンコーティングした錠剤をバスケット内の容器又はチューブに入れ、３７±２℃に維持した浸漬液に該バスケットを浸漬する。遅延放出又は持続放出コーティングを含む錠剤を、所望の放出位置に応じて、胃又は腸内の生理学的条件をシミュレートする液体に浸漬する。
剤形の分散時間は、７秒～２７秒の範囲である。
かさ密度
マトリックスのかさ密度を、剤形の重量を測定し、その値を剤形の計算された体積で割ることによって測定する。剤形の寸法を測定し、剤形の形状に応じた適切な数式を用いて体積を計算する。例えば、円錐台形剤形の場合、その体積をπ＊ｒ２＊Ｈの形を用いて計算する。式中、ｒは剤形の上面と底面の平均半径であり、Ｈはその高さである。したがって、高さが０．５３７ｃｍであり平均半径が０．７８２ｃｍである重さ１．０５ｇの剤形は、体積が約１．０３２ｃｍ３のであり、かさ密度が約１．０２１ｇ／ｃｍ３であり、これは約１０２１ｍｇ／ｍｌに相当する。
ＡＰＩの溶解
溶解試験を、ガイダンス・フォー・インダストリー（Guidance for Industry）（セクション3.3.2; バイオ医薬品分類システムに基づく即時放出固体経口剤形のin vivo生物学的利用能及び生物学的同等性研究の放棄。2000年8月。セクションIIIc、p 7（Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System. August 2000. Section IIIc, p 7）を参照のこと)に従って実施する。ＵＳＰ＜７１１＞の方法に従った。溶解は、USP Apparatus II（パドル）を用いて１００ｒｐｍで、９００ｍＬの次の脱気溶解媒体：模擬唾液（１０ｍＭリン酸ナトリウム、１５ｍＭ塩化ナトリウム、３７℃でｐＨ６．５緩衝液）を用いて行う。化合物Ａは２分後に放出された。

Claims (16)

  1. 結合粉末材料を有する多孔性で耐久性のある本体を有する迅速に口内分散可能な剤形であって、該本体が１つ以上の内部空洞を有し、好ましくは結合粉末材料が少なくとも１つの摂取可能な粉末材料及び少なくとも１つの摂取可能なバインダ材料の相互接続されるマトリックスを有する、上記剤形。
  2. 摂取可能な粉末材料が、結合剤、崩壊剤、分散剤、甘味剤、流動促進剤、香味剤、界面活性剤、保湿剤、防腐剤、抗酸化剤、溶媒、及び希釈剤、並びにそれらの組合せからなる群から選択される１つ以上の医薬賦形剤を有し、
    摂取可能なバインダ材料は、水溶性合成ポリマー、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、ラクチトール、エリスリトール、アルファ化デンプン、加工デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、噴霧乾燥ラクトース、フルクトース、スクロース、デキストロース、ソルビトール、マンニトール、及びキシリトール、並びにそれらの組合せを有し、
    好ましくは、摂取可能な粉末材料がマンニトール、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、及びコロイダル二酸化ケイ素を有し、
    結合液は、水、イソプロパノール、グリセリン、ポリソルベート２０、及びポリビニルピロリドンを有する請求項１に記載の剤形。
  3. 第１の摂取可能な粉末材料及び第１の摂取可能なバインダ材料の相互接続されるマトリックスを有する第１の結合粉末材料を有する多孔性で耐久性のある容器本体であって、該容器本体が底部、該底部から延在する周辺壁であって内面、上面、及び外面を有する周辺壁を有し、底部及び周辺壁の内面により境界づけられる１つ以上の空洞を有する容器本体；
    第２の摂取可能な粉末材料及び第２の摂取可能なバインダ材料の相互接続されるマトリックスを有する第２の結合粉末材料を有する多孔性で耐久性のある蓋体であって、該蓋体は、前記周辺壁の上面の上に配置されるように構成される下面を有し、１つ以上の空洞を覆い、１つ以上の内部空洞を形成する蓋体；及び
    前記周辺壁に前記蓋体を固定する手段；
    を有する迅速に口内分散可能な剤形であって、
    第１の摂取可能な粉末材料及び第２の摂取可能な粉末材料は独立に、結合剤、崩壊剤、分散剤、甘味料、滑剤、着香剤、界面活性剤、湿潤剤、防腐剤、酸化防止剤、溶媒、及び希釈剤、並びにそれらの組合せからなる群から選ばれる１つ以上の医薬品添加剤を有し；
    第１の摂取可能なバインダ材料及び第２の摂取可能なバインダ材料は独立に、水溶性合成ポリマー、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、ラクチトール、エリスリトール、アルファ化デンプン、加工デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、噴霧乾燥ラクトース、フルクトース、スクロース、デキストロース、ソルビトール、マンニトール、及びキシリトール、並びにそれらの組合せを有する、上記迅速に口内分散可能な剤形。
  4. １つ以上の内部空洞が、剤形の体積の少なくとも５％である体積を有し、好ましくは、１つ以上の粒状薬剤が、１つ以上の内部空洞内に隔離され、好ましくは、１つ以上の薬剤が少なくとも１ミリグラム、最大１０グラムの質量を有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の剤形。
  5. １つ以上の内部空洞の境界を形成する内面の少なくとも一部の上にコーティングされる溶解可能なバリア材料をさらに含み、好ましくは該溶解可能なバリア材料が、１つ以上の薬剤と結合粉末材料との間に配置され、１つ以上の薬剤が結合粉末材料へと移動するのを阻害するか又は予防する、請求項４に記載の剤形。
  6. 固定手段が、（ｉ）蓋体の下面及び周辺壁の上面の少なくとも一方又は双方、（ｉｉ）蓋体の周囲壁の内面及び容器本体の周辺壁の外面の一方又は双方の一部、のうちの少なくとも１つに塗布される接着材料を有し、該接着材料がマンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、エリスリトール、イソマルト、ポビドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ゼラチン、カゼイン、寒天、グアーガム、ジェランガム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、アルギン酸塩、カラギーナン、ヒドロキシプロピルスターチ、アルファ化デンプン、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、ポリデキストロース、及びポリビニルアルコール、並びにそれらの組合せからなる群から好ましくは選ばれる、請求項１～５のいずれか一項に記載の剤形。
  7. 固定手段が、周辺壁の上面上の第１の機械的固定具、及び蓋体、好ましくは蓋体の下面上の第２の機械的固定具を有し、第１の機械的固定具及び第２の機械的固定具が共に機械的に蓋体を容器本体に固定する請求項１～５のいずれか１項に記載の剤形。
  8. （ｉ）第１の機械的固定具が周辺壁の上面の周縁に形成される１つ以上の谷部を有し、第２の機械的固定具が蓋体の下面の周縁上に形成される１つ以上の頂部を有し、蓋体の１つ以上の頂部が容器本体の１つ以上の谷部に位置合わせして固定されるか；（ｉｉ）蓋体が下面の周縁部から延在する周囲壁を有し、該周囲壁が底面及び内面を有し、蓋体の周囲壁の内面が容器本体の周辺壁の外面の少なくとも一部と摩擦係合するか；又は（ｉｉｉ）剤形が、容器本体の底面及び蓋体の周囲壁の底面によって決められる平坦底面を有する、請求項７に記載の剤形。
  9. 薬剤を収容する空洞を有する迅速に口内分散可能な容器本体を形成する方法であって、該方法は、
    ａ）摂取可能な造形粉末材料を底部粉末層に分散させる工程；
    ｂ）摂取可能なバインダ材料を有する結合液を前記底部粉末層上に分散させて結合粉末マトリックスの第１の底部レベルを形成する工程；
    ｃ）任意にａ）工程及びｂ）工程を１回又は複数回繰り返して結合粉末マトリックスの第２の底部レベル又はそれ以上の底部レベルを形成し、それによって容器底面を形成する工程；
    を有する
    ｉ）迅速に口内分散可能な容器底部を形成する工程；
    ｄ）摂取可能な造形粉末材料を容器底部上の中間粉末層に分散させる工程；
    ｅ）結合液を前記中間粉末層の内部に分散させることなく、容器底部の周縁と位置合わせする前記中間粉末層の周縁部に摂取可能なバインダ材料を有する結合液を分散させて、容器底部に結合される結合粉末マトリックスの第１の周辺壁であって未結合の造形粉末材料で満たされる内部を有する第１の周辺壁レベルを形成する工程；
    ｆ）任意に、好ましくはｄ）工程及びｅ）工程を１回又は複数回繰り返して結合粉末マトリックスの第２の周辺壁レベル又はそれ以上の周辺壁レベルを形成し、それによって容器底部に結合する周辺壁を形成する工程；
    を有する
    ｉｉ）迅速に口内分散可能な周辺壁を形成する工程；及び
    ｉｉｉ）未結合の造形粉末材料を除去し、これにより、空洞を有し、迅速に口内分散可能な容器底部及び迅速に口内分散可能な周辺壁を有する迅速に口内分散可能な容器本体を形成する工程；
    を有し、
    好ましくは、前記造形粉末材料が結合剤、崩壊剤、分散剤、甘味料、滑剤、着香剤、界面活性剤、湿潤剤、防腐剤、酸化防止剤、溶媒、及び希釈剤からなる群から選ばれる１つ以上の医薬品添加剤を有し、前記結合液が崩壊剤、湿潤剤、甘味料又は着香剤、防腐剤、溶媒、及び界面活性、並びにそれらの組合せ、好ましくは水、イソプロパノール、グリセリン、ポリソルベート２０、及びポリビニルピロリドンからなる群から選ばれる１つ以上の医薬品添加剤を有する、上記方法。
  10. 充填された容器本体から未結合の造形粉末材料を除去する工程が、
    （ａ）空気入口及び該空気入口に周囲空気を引き込む空気引き込み手段を有する真空システムを提供する工程であって；
    充填された容器本体の上に空気入口を配置し；
    配置される空気入口に周囲空気を引き込んで、充填された容器本体内の未結合の造形粉末材料を流動化させ；
    充填された容器本体内の未結合の造形粉末を周囲空気とともに空気入口に引き込む工程；及び
    （ｂ）充填された容器本体を反転させ、充填された容器本体から未結合の造形粉末材料を移す工程；
    を有する請求項９に記載の方法。
  11. 前記方法が、造形粉末回収システムを用いて、除去した未結合の造形粉末材料を回収する工程；及び回収した未結合の造形粉末材料を造形粉末リザーバに戻す工程；をさらに有する請求項９又は請求項１０のいずれかに記載の方法。
  12. 内部空洞を有する迅速に口内分散可能な剤形を形成する方法であって、
    ｉ）請求項９～１１に記載の迅速に口内分散可能な容器本体を形成する工程；
    ｉｉ）１つ以上の粒子ペイロード材料を前記空洞に分散させる工程；
    ｉｉｉ）空洞及び容器の周辺壁の上面上に造形粉末材料の上層を形成する工程；
    ｉｖ）結合液を造形粉末材料の上層の一部に分散させて、空洞の上に結合粉末上層を形成し、１つ以上の粒子ペイロード材料を含む内部空洞を形成する工程；及び
    ｖ）任意に、ｉｉｉ）工程及びｉｖ）工程を１回又は複数回実施する工程；
    を有し、それによって迅速に口内分散可能な剤形迅速に口内分散可能な剤形を形成する、上記方法。
  13. １つ以上の粒子材料を分散させる工程が、空洞が満たされるまで、分散される粒子材料上に１つ以上の充填材料を分配するサブ工程を有する請求項１２に記載の方法。
  14. 迅速に口内分散可能な剤形の内部空洞内に固形薬剤を含有する迅速に口内分散可能な剤形を形成する方法であって、
    （ａ）第１の結合粉末材料で製造される多孔性で耐久性のある容器本体であって、底部、底部から延在する周辺壁であって内面、上面、及び外面を有する周辺壁を有する容器本体を提供する工程であって、該容器本体が底部及び周辺壁の内面によって境界付けられる１つ以上の空洞を有する工程；
    （ｂ）第２の結合粉末材料を有する、多孔性で耐久性のある蓋体を提供する工程；
    （ｃ）薬剤を有する１つ以上の粒子ペイロード材料を空洞内に分配する工程；
    （ｄ）周辺壁の上面に蓋体を配置して、１つ以上の粒子ペイロード材料を含む内部空洞を形成する工程；及び
    （ｅ）蓋体を容器本体に固定する工程；
    を有し、それにより迅速に口内分散可能な剤形を形成する、上記方法。
  15. 前記容器本体及び前記蓋体のうちの少なくとも１つが接着材料をさらに有し、前記接着材料は、容器本体の周辺壁の上面、容器本体の周辺壁の内面、蓋体の下面の周縁部、蓋体の突出部の環状の外面、及びそれらの組合せからなる群から選択される表面の少なくとも一部に配置され、好ましくは塗布され、該接着材料を介して蓋体を容器本体に接着する、請求項１４に記載の方法。
  16. 接着材料が熱活性接着化合物を有し、好ましくは該熱活性接着化合物が造形粉末材料の成分である、請求項１４又は１５に記載の方法。
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