CN101141953A - 结晶抑制剂及其在明胶胶囊中的用途 - Google Patents

Abstract

本发明描述了包封水不溶性活性成分和赋形剂的软明胶胶囊，其包括稳定水不溶性抑制剂的结晶抑制剂。所述结晶抑制剂具有至少一种单酰基甘油，其酰基为6－18个碳原子的脂肪酸残基。与不存在结晶抑制剂的组合物相比，所述胶囊组分抗混浊、形成粗乳状液和/或活性成分结晶。

Description

结晶抑制剂及其在明胶胶囊中的用途

技术领域

本发明涉及软胶胶囊组合物的稳定化，所述组合物包封水不溶性活性物质和结晶抑制剂的乳剂，其中所述结晶抑制剂为单酰基甘油。

背景技术

Lachmann，在″Theory and Practice of Industrial Pharmacy″，Lea和Febiger，Philadelphia，第二版中描述了三种不同类型的适于包封入软明胶胶囊的填充组合物。

1)填充组合物，其主要成分(例如赋形剂或溶剂)为与水不混溶性物质，比如油、脂肪、挥发(挥发性的)油、氯代烃、酯、醚、高级醇和有机酸。

2)填充组合物，其主要成分为水能混溶性、不挥发性物质，比如聚乙二醇或乳化剂。

3)填充组合物，其主要成分为水能混溶性、相对挥发性物质，比如甘油、丙二醇和苯甲醇。

填充组合物2和3被认为很难包封。例如，Lachmann声明3种组合物，特别是包含超过5％的水和低分子、有机、水溶性物质的那些(例如乙醇、酮和胺)不能被包封。

已知从生物高分子(例如多糖或蛋白质)制备凝胶剂会经历称为脱水收缩的现象。在该过程期间，大约来说，由于使大分子链彼此接近的分子内氢键且尤其是分子间氢键，包含在凝胶中的水被从分子间隙挤出。作为该现象的结果，包含在凝胶中的水最初被从物理凝胶边界挤出，转入周围环境。软明胶胶囊(即，以工业规模制备的由壳和填充组合物组成的胶囊)也经历脱水收缩，其中壳为从明胶凝胶制备，填充组合物包含活性成分(例如药品、化妆品、食品产品或食品添加剂)。

由于上述原因，如果填充组合物为2型或3型，很难制备具有明胶壳和填充组合物的软明胶胶囊。而且，由于下述原因，如果在包封后最初几小时期间，所述填充组合物与由于脱水收缩从明胶壳转入组分中的一定含量的水不相容，则也很难制备软明胶胶囊。因为下述原因之一，由于水不相容性，1型和2型填充组合物很难包封到明胶壳中：

a.胶囊组分(即填充物)为疏水性的，且几乎全都与水不混溶。在将所述成分封入明胶胶囊后，由于水从胶囊转入所述成分中，胶囊成分是分隔的。因此，水不溶性物质可容易结晶。

b.组分为疏水性的(亲脂性的)，但包含表面活性剂(tensides)，其中组合物的总HLB值为使所述组合物能够吸收(容许)一些含量的水。然而，可容许的水的含量通常少于由于脱水收缩转入所述成分中的水的含量。因此，产生W/O(油包水)乳剂，胶囊成分可逆地变得混浊。由于脱水收缩从壳转入胶囊组分中的水的含量通常为5至15％w/w。如果所述组分的组成能够吸收不超过10且特别不超过5wgt％的水而没有引起相分离，则出现混浊。

c.组分为亲脂性的，但包含这样的类型和量的表面活性剂(tenides)：其含量可以容许至少5％或至少10％w/w的来自脱水收缩的水。然而，所述组分的至少一种挥发性成分在水中显示出使得制备的胶囊不稳定的低溶解度。

与设计用于软明胶胶囊的上述类型组分的相关问题的解决方法包括下述的：

I.对于问题a(即疏水性组分问题)，由于它们的充分使用组成与水绝对不混溶性，水相在包封后分离，可在胶囊的干燥过程中再次吸收进入明胶壳。解决该问题的方法专利EP 00671901的目的。

II.对于问题b，由于向明胶组合物加入了结合水的物质，减少了从壳转入胶囊组分的水的含量。解决该问题的方法的一个实例在专利US 4,804,542中提供。所述结合水的物质可以为，例如淀粉、纤维素、奶粉、不吸湿的单、二和寡糖、硅酸镁、二氧化硅及其混合物。另外，可改变组成，以使得组分与水绝对不混溶，从而使组分转变成上述a)项中描述的组分(例如，挥发油的包封WO/95/09604，环孢素的包封)。

III.对于问题c，加入增加组分中挥发性成分的水溶性物质。这些物质包括，例如聚乙烯吡咯烷(Povidones，Kollidones)、聚氧乙烯山梨醇和聚乙二醇(参见EP 0120248 Bl)。

解决方法I-III有许多不利。首先，如果将填充组合物转入全部与水不混溶的溶液中，如在解决方法I中描述的，活性成分在所述溶液中的生物利用度通常会降低。情况是因为只有当不混溶性水层渗透穿过靠近肠上皮的表面及其形成的亲脂性物质吸收的亲水性屏障时，转运穿过肠细胞膜才有可能。第二，从纯实际的观点看，向明胶组合物中加入结合水的物质(解决方法II)不会解决由于脱水收缩大量水水穿过明胶凝胶进入胶囊组分的问题，比如加入任一这些结合水的物质需要明胶组合物中最初的水量以增加操作的技术可行性。第三，加入增加水不溶性物质在水中溶解度的物质(解决方法III)通常导致与壳相互作用和要包封的组分性质的衰退。

Lachmann进一步注意到极低浓度的聚山梨酯或Triton X-100类型的亲水性表面活性剂(tensides)可以有效地减慢晶体在水中的生长。然而，这一效应经证明对于设计用于软明胶胶囊的填充组合物的复杂系统无效。而且，增加组分粘性的高分子添加剂的使用似乎也是无效的，因为药物添加剂通常不能溶于两亲性填充组合物中。

重要地是，增加水不溶性物质溶解性的药物助剂(例如增溶剂和表面活性剂)的加入并不总是有效的。在水中显示出这种低溶解性的值得注意的物质实例为环胞菌素，即环状十一烷肽(undecapeptides)，上述药物助剂对增加所述物质的水溶性无效。基于溶剂体系的环胞菌素的药物制剂的特征在于它们不是完全疏水性的和不是全部与水不混溶的，所述溶剂体系由亲脂性成分(例如油成分)、溶剂(例如乙醇)和可具有乳化性质的两亲性成分(例如卵磷脂和PEG)。它们的HLB值能使水被吸收至某一限定值，然而，该值低于包封后水从壳转入明胶胶囊组分的量。

解决上述制剂问题的其它解决方法基于减少转入明胶组合物的水的含量，其通过降低包封期间明胶/组分重量比(通过使用具有薄壁的明胶壳等)，或者通过用大量增塑剂(例如甘油、丙二醇、山梨醇等，参见GB 2282586)部分替换明胶组合物中一定量的水，所述方法伴有主要的技术问题。在明胶组合物中最初水含量的简单减少导致有必要处理具有非常高粘度的明胶混合物，其对包封设备有不利影响。用增塑剂替换大量的水导致产生的明胶混合物显示出高粘附性和低熔点，明胶凝胶带(strips)由所述混合物制备。用于形成第二凝胶基质的物质的使用通常导致产生非常易于破裂的软胶囊。

期望发现一种适当的物质，其以最少的或合理的浓度增加可被组合物吸收的(容许)的水的含量，而不引起相分离(即混浊和/或形成粗乳状液和/或水不溶性组分结晶化)。在某些特定的情况下，发现适当的添加剂也会提供其它益处。例如，用包含易挥发性物质比如乙醇的填充组合物，非常充分的干燥过程可引起这些挥发性物质损失和它们在组分中的浓度降低。降低挥发性物质的浓度低于临界限的一个不利后果是由于活性物质的结晶引起组分不稳定，所述活性物质最初溶解在挥发性物质中。适当的添加剂也有助于稳定这样的组合物。

发明概述

本发明提供一种明胶胶囊，其组分包括水不溶性活性成分(例如医药产品、化妆产品、食品或食品添加剂)和结晶抑制剂，所述结晶抑制剂有助于稳定水不溶性活性成分和防止由于从脱水收缩或胶囊内部的其它其它环境变化出现的水引起的混浊、形成粗乳状液和/或活性成分结晶。

本发明也提供一种制备明胶胶囊的方法，所述明胶胶囊的组分包括水不溶性活性成分和结晶抑制剂。

这些及其它优点将在下述详细说明中变得显而易见。

发明详述

本发明提供一种软明胶胶囊，其包封难于包封的组分(例如，参见上述问题b中描述的那些)，除了存在由于脱水收缩的水，不会引起混浊或产生粗乳状液和因此引发活性物质结晶。已经发现如果将结晶抑制剂加入到所述组分中；它们变得稳定，保持了所述组分的透明性(即没有混浊或混浊有限)，且防止了产生粗乳状液。另外，如果将油比如植物油用作溶解水不溶性活性成分的赋形剂，则可获得油的部分亲水化(hydrophilization)。

本发明的软明胶胶囊包括明胶壳和胶囊组分，所述胶囊组分包括：水不溶性活性成分(参见下述某些实施例)，其溶于赋形剂中。所述赋形剂包括具有至少一种单酰基甘油的结晶抑制剂。典型地，所述单酰基甘油的酰基部份为由6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17至18个碳原子组成的脂肪酸残基。残基指脂肪酸的酰基部分(即烷基羰基部分)。作为存在结晶抑制剂的结果，本发明可以提供稳定的、包含水不溶性成分的软明胶胶囊。结晶抑制剂的实例包括甘油单油酸酯、甘油单亚油酸酯、甘油单棕榈酸酯、甘油单硬脂酸酯、甘油单月桂酸酯、甘油单辛酸酯、甘油单癸酸酯及其混合物。所述结晶抑制剂可按占组分重量的2、3、4、5、6、7、8、9至10％w/w的量存在。所述结晶抑制剂也可以具有多于一种单酰基甘油(例如2或3个)。

由6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17至18个碳原子组成的脂肪酸的实例包括油酸、亚油酸、棕榈酸、硬脂酸、月桂酸、辛酸和己酸。

本发明的明胶胶囊的赋形剂除了包括结晶抑制剂(或抑制剂)外，还可包括：(a)亲水性溶剂(例如，乙醇)，(b)亲脂性溶剂(例如，天然的或合成的油添加剂，比如玉米油或植物油)，(c)表面活性剂(例如，卵磷脂，脂肪酸的甘油基大环内酯或植物、动物或合成油)，和(d)亲脂性载体。表面活性剂也称为两亲性物质，其是本领域众所周知的。所述甘油基大环内酯类的脂肪酸部份的实例由6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17至18个碳原子组成。所述亲脂性载体通常具有类似于亲脂性溶剂的性质；它们有助于将活性成分转运到吸收部位。亲脂性载体的实例包括甘油和由6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17至18个碳原子的脂肪酸或其混合物组成的二酯或三酯或甘油和油(例如植物油、动物油或合成油)或油的混合物的二酯或三酯。所述成分在赋形剂的的含量的实例为≤25％w/w的亲水性溶剂、≥20％w/w的亲脂性载体、≤50％w/w的表面活性剂和任选地抗氧剂，所述表面活性剂的HLB值为＞11。

由6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17至18个碳原子组成的脂肪酸的实例包括油酸、亚油酸、棕榈酸、硬脂酸、月桂酸、辛酸和己酸。

本发明的组合物可以特别地对于在水中具有低溶解度和在溶剂体系中显示出最大生物利用度的药理学活性物质是有益的，所述溶剂体系由亲脂性成分(例如油成分)、溶剂(例如乙醇)和可具有乳化性质的表面活性剂(例如卵磷脂、脂肪酸的甘油基大环内酯或植物油)组成。

本发明的胶囊组分的特征在于它们不是完全疏水性的和绝对与水不混溶的。相反，它们的HLB值能使一些含量的来自脱水收缩的水被吸收达到某一极限浓度。该浓度通常将比包封后从壳转入组分中的水的世纪量低几倍。预期由于本发明要求的组合物所述组分将不会结晶。而且，来自脱水收缩的过量的水可通过本文讨论的干燥过程除去。

本发明也提供一种制备稳定的软明胶胶囊的方法，所述软明胶胶囊包括水不溶性成分和结晶抑制剂(以及本文提及的其它赋形剂)。所述方法包括将胶囊组分密封在明胶壳中，接着使用气流在约25、30、35至40℃的温度下干燥所述胶囊。干燥后，所述方法可进一步包括在乙醇浴(例如无水乙醇)中使所述明胶胶囊脱水。脱水可在存在抗粘合添加剂的情况下进行以防止胶囊彼此粘附。抗粘合添加剂的实例包括卵磷脂和三酰基甘油，其中所述酰基部分具有6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17至18个碳原子。

如本文使用的水不溶性指需要存在增加其溶解性并因此使其生物利用度达到可接受的程度的赋形剂的成分。

如本文使用的活性成分指期望向需要其的患者给药的医药产品、化妆产品、食品或食品添加剂。

水不溶性活性物质可非限定地选自肾上腺素能药；肾上腺皮质类固醇；肾上腺皮质抑制剂；醛固酮拮抗剂；氨基酸；合成代谢剂；强壮剂；镇痛药；麻醉药；减食欲药；抗痤疮剂；抗肾上腺素药；抗过敏药；抗变形虫药；补血药；抗心绞痛药；抗关节炎药；抗哮喘药；抗动脉粥样硬化药；抗菌药；抗胆碱能药，抗胆碱能；抗凝剂；抗惊厥药；抗抑郁药；抗糖尿病药；止泻药；抗利尿药；抗催吐药；抗癫痫药；抗纤维蛋白溶解药；抗真菌药；止血药；抗组胺药；抗高血脂药；抗高血压药；抗低血压药；抗感染药；抗炎药；抗微生物药；抗偏头痛药；抗有丝分裂物质；抗霉菌药，止恶心药，抗肿瘤药，抗中性白细胞减少药，抗寄生虫药；抗增殖药；抗精神病药；抗风湿药；抗皮脂溢药；抗分泌药；解痉药；抗血栓形成药；抗溃疡药；抗病毒药；食欲抑制药；血糖调节剂；骨吸收抑制剂；支气管扩张药；心血管药；胆碱能药；抑制剂；诊断助剂；利尿药；多巴胺能剂；雌激素受体激动剂；溶解血纤维蛋白剂；荧光剂；自由氧游离基清除剂；胃酸抑制剂；胃肠蠕动效应物；糖皮质激素；毛发生长兴奋剂；止血剂；组胺H2受体拮抗剂；激素；血胆固醇过少药；血糖过低药；降血脂药；降血压药；显像剂；免疫剂；免疫调节剂(immunomodulator)；免疫调节剂(immunoregulator)；免疫刺激剂；免疫抑制剂；角质层分离剂；LHRH激动剂；情感调节剂；粘液溶解药；散瞳药；鼻腔减充血剂；神经肌肉的阻滞剂；神经保护剂；NMDA拮抗剂；非激素的甾醇衍生物；纤溶酶原活化因子；血小板活化因子拮抗剂；血小板凝聚集抑制剂；治疗精神病药；放射剂；抗疥螨剂；硬化剂；镇静剂；镇静催眠药；选择性的，腺苷Al拮抗剂；5-羟色胺拮抗剂；5-羟色胺抑制剂；5-羟色胺受体拮抗剂；类固醇；甲状腺激素；甲状腺抑制剂；拟甲状腺素药；镇静剂；肌萎缩性侧索硬化症剂；脑缺血剂；佩吉特病药剂；不稳定的心绞痛剂；血管收缩剂；血管扩张剂；伤口愈合剂；黄嘌呤氧化酶抑制剂。

实施例

为了阐述本发明，给出下述非限定性实施例。

实施例1

包含亲脂性免疫抑制剂的明胶胶囊组分的组成：

环胞菌素                     100mg

无水乙醇                     120mg

Macrogol 1100三油酸甘油酯    222mg

卵磷脂                       73mg

玉米油                       533mg

甘油单油酸酯                 60mg

将甘油单油酸酯溶于玉米油中，向其中加入Macrogol、无水乙醇、卵磷脂和环胞菌素。在适当的仪器中混合该混合物，过滤穿过5μm过滤筒。将如此制备的溶液填充在椭圆形11号明胶胶囊中，在旋转(转鼓式)干燥器中用在28℃的温度下的加压气流干燥60分钟。在卵磷脂在无水乙醇的1％溶液中使所述预干燥的胶囊脱水5分钟。将所述胶囊至于盘架干燥器中2至3天，最后包装在铝泡罩中。

实施例2

包含亲脂性免疫抑制剂的明胶胶囊组分的组成：

他克莫司       5mg

无水乙醇       15mg

聚山梨酯80     50mg

卵磷脂         15mg

Miglyol 812    150mg

甘油单油酸酯    15mg

将甘油单油酸酯溶于Miglyol 812中，向其中加入聚山梨酯、无水乙醇、卵磷脂和他克莫司。在适当的仪器中混合该混合物，穿过5μm的过滤筒过滤。将所述溶液填充入长椭圆形的5号明胶胶囊中，在旋转(转鼓式)干燥器中用在30℃下的加压气流干燥约30分钟。在6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17至18个碳原子的三酰基甘油和无水乙醇的混合物中使所述预干燥的胶囊脱水。将所述胶囊置于盘架干燥器中2至3天，最后包装在铝泡罩中。

实施例3

比较在加入5％w/w的多种乳液稳定剂后安慰剂的稳定性(robustness)。

通过进行滴定实验定量明胶胶囊组分对进入内部的水的抗性。当在室温下使用磁力搅拌器恒定搅拌时，用水逐渐地滴定设计用于胶囊的亲脂性组分，直到清澈的油状液体开始变成乳状的浑浊的乳剂。

在下表中用诱导所述组分乳化需要的水的量(％w/w)表示所述组分的稳定性。

乳液稳定剂	稳定性(重量％)
		聚山梨酯80	0.47
二甘油单油酸酯	1.68
		Miglyol 812	0.57
十甘油单油酸酯	1.02
		十甘油单月桂酸酯	0.84
十甘油十油酸酯	0.85
		甘油单油酸酯	4.98
甘油单亚油酸酯	3.23

上述实施例阐述了与不存在结晶抑制剂的组合物相比，本发明组合物的耐水性增加了。预期这一增加的耐水性会转化为胶囊增加的稳定性。

虽然本发明已经参照其特定的实施方案进行了描述和阐述，本领域技术人员应当理解在不背离本发明的精神和范围内，可进行操作和方案的各种适应、改变、修饰、置换、删除或增加。因此，其意味着本发明由随后的权利要求书的范围限定，尽可能宽地解释权利要求书是合理的。

Claims (19)

1.一种软明胶胶囊，其包括

a.明胶壳；和

b.胶囊成分，其包含溶于赋形剂中的水不溶性活性成分，其中所述

赋形剂包括：包含单酰基甘油化合物的结晶抑制剂。

2.权利要求1的胶囊，其中所述单酰基甘油的酰基部分为由6-18个碳原子组成的脂肪酸残基。

3.权利要求2的胶囊，其中所述结晶抑制剂的含量为占所述组分重量的2-10％w/w。

4.权利要求2的胶囊，其中所述结晶抑制剂包括两种不同的单酰基甘油。

5.权利要求2的胶囊，其中所述结晶抑制剂选自甘油单油酸酯、甘油单亚油酸酯、甘油单棕榈酸酯、甘油单硬脂酸酯、甘油单月桂酸酯、甘油单辛酸酯、甘油单癸酸酯及其组合。

6.权利要求2的胶囊，其中所述赋形剂进一步包括：油，所述水不溶性活性剂和结晶抑制剂溶于所述油中。

7.权利要求6的胶囊，其中所述油为植物油。

8.权利要求7的胶囊，其中所述植物油被所述结晶抑制剂部分亲水化。

9.权利要求2的胶囊，其中所述赋形剂进一步包括：亲脂性载体、亲水性溶剂和表面活性剂。

10.权利要求9的胶囊，其中所述亲脂性载体为甘油和由6-18个碳原子组成的脂肪酸或脂肪酸的组合的二酯或三酯。

11.权利要求9的胶囊，其中所述赋形剂包括：≤25％w/w的亲水性溶剂、≥20％w/w的亲脂性载体和≤50％的表面活性剂，其中所述表面活性剂具有的HLB值＞11，且所述亲脂性载体为甘油和由6-18个碳原子组成的脂肪酸或脂肪酸的组合的二酯或三酯。

12.权利要求9的胶囊，其进一步包含一种为油的亲脂性溶剂。

13.权利要求9的胶囊，其中所述亲水性溶剂为乙醇。

14.权利要求9的胶囊，其中所述表面活性剂为甘油大粒凝胶酯。

15.权利要求9的胶囊，其中所述赋形剂进一步包括抗氧剂。

16.权利要求9的胶囊，其中所述水不溶性活性成分选自：肾上腺素能药；肾上腺皮质类固醇；肾上腺皮质抑制剂；醛固酮拮抗剂；氨基酸；合成代谢剂；强壮剂；镇痛药；麻醉药；减食欲药；抗痤疮剂；抗肾上腺素药；抗过敏药；抗变形虫药；补血药；抗心绞痛药；抗关节炎药；抗哮喘药；抗动脉粥样硬化药；抗菌药；抗胆碱能药，抗胆碱能；抗凝剂；抗惊厥药；抗抑郁药；抗糖尿病药；止泻药；抗利尿药；抗催吐药；抗癫痫药；抗纤维蛋白溶解药；抗真菌药；止血药；抗组胺药；抗高血脂药；抗高血压药；抗低血压药；抗感染药；抗炎药；抗微生物药；抗偏头痛药；抗有丝分裂物质；抗霉菌药，止恶心药，抗肿瘤药，抗中性白细胞减少药，抗寄生虫药；抗增殖药；抗精神病药；抗风湿药；抗皮脂溢药；抗分泌药；解痉药；抗血栓形成药；抗溃疡药；抗病毒药；食欲抑制药；血糖调节剂；骨吸收抑制剂；支气管扩张药；心血管药；胆碱能药；抑制剂；诊断助剂；利尿药；多巴胺能剂；雌激素受体激动剂；溶解血纤维蛋白剂；荧光剂；自由氧游离基清除剂；胃酸抑制剂；胃肠蠕动效应物；糖皮质激素；毛发生长兴奋剂；止血剂；组胺H2受体拮抗剂；激素；血胆固醇过少药；血糖过低药；降血脂药；降血压药；显像剂；免疫剂；免疫调节剂(immunomodulator)；免疫调节剂(immunoregulator)；免疫刺激剂；免疫抑制剂；角质层分离剂；LHRH激动剂；情感调节剂；粘液溶解药；散瞳药；鼻腔减充血剂；神经肌肉的阻滞剂；神经保护剂；NMDA拮抗剂；非激素的甾醇衍生物；纤溶酶原活化因子；血小板活化因子拮抗剂；血小板凝聚集抑制剂；治疗精神病药；放射剂；抗疥螨剂；硬化剂；镇静剂；镇静催眠药；选择性的，腺苷A1拮抗剂；5-羟色胺拮抗剂；5-羟色胺抑制剂；5-羟色胺受体拮抗剂；类固醇；甲状腺激素；甲状腺抑制剂；拟甲状腺素药；镇静剂；肌萎缩性侧索硬化症剂；脑缺血剂；佩吉特病药剂；不稳定的心绞痛剂；血管收缩剂；血管扩张剂；伤口愈合剂；和黄嘌呤氧化酶抑制剂。

17.一种制备软明胶胶囊的方法，包括：

a.软明胶壳；和

b.胶囊组分，其包含：一种溶于赋形剂中的水不溶性活性成分和一种结晶抑制剂，其中所述赋形剂包括：包含单酰基甘油化合物；所述方法包括：

i.将组分密封在所述明胶壳中；和

ii.在25-40℃的温度下，用气体干燥所得胶囊。

18.权利要求17的方法，其进一步包括：

iii.使干燥后的胶囊在存在抗粘添加剂的情况下在乙醇浴中脱水。

19.权利要求18的方法，其中所述乙醇为无水的，所述抗粘添加剂为三酰基甘油，且所述三酰基甘油的酰基部分为一个或多个由6-18个碳原子组成的脂肪酸残基。