KR20040028865A

KR20040028865A - 글리메피리드를 가용화시켜 투명 내용액으로 함유한연질캅셀제

Info

Publication number: KR20040028865A
Application number: KR1020040007174A
Authority: KR
Inventors: 양주환
Original assignee: 주식회사 서흥캅셀
Priority date: 2004-02-04
Filing date: 2004-02-04
Publication date: 2004-04-03
Also published as: KR100588810B1

Abstract

본 발명은 글리메피리드(Glimepiride 이하 글리메피리드)를 가용화하여 투명한 연질캅셀로 하는 제형 및 그의 제법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 글리메피리드 0.1∼3.0 중량%에 친수성 기재인 폴리에틸렌글리콜 400∼600을 40∼75 중량%, 가용화제 및 용출촉진제 12∼44 중량%, 피마자유폴리옥실유도체(Polyoxyethylene Caster Oil Derivatives : 상품명 Cremophor RH40, Cremophor EL)에서 선택된 1종 이상의 안정화제 9∼20 중량% ; 구연산, 아세트산, 젖산에서 선택된 유기산 1∼3 중량%, 적량의 정제수, 농글리세린을 혼합 가용화시킨 내용액을 젤라틴 피막으로 제피시켜 제조된 글리메피리드를 가용화시킨 연질캅셀제를 제공하는 것이다.

Description

글리메피리드를 가용화시켜 투명 내용액으로 함유한 연질캅셀제{Soft capsule containing transparent solubilized glimepiride solution as core ingredient}

본 발명은 글리메피리드의 용출을 보다 신속하게 향상시킬 수가 있는 제형으로써 글리메피리드를 가용화시킨 내용물을 함유하는 연질캅셀 제형 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

글리메피리드는 {1-[[p-[2-(3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카르복스미돌)에틸]페닐]-설포닐]-3-(트랜스-4-메틸사이클로헥실)우레아} (C₂₄H₃₄N₄O₅S : 490.6)로써 제 2세대 설폰요소제로써, 기존의 설폰요소제와는 수용체의 결합부위가 달라 설폰요소제에서 나타날 수 있는 심혈관계 부작용의 위험의 적고 또한 작용시간이 길어 하루1회 투여로 효과를 볼 수 있는 약제이다.

글리메피리드 약물은 글리부리드(영명: Glyvuride), 글리피지드(영명: Glipizide)와 함께 제 2세대 경구용 설폰요소제(Sulfonylurea (SU))의 하나로써 식이요법, 운동요법, 체중감량 등으로만 조절되지 않는 인슐린-비의존성 환자를 위한 치료제로써 인슐린과 동시에 쓸 수 있는 유일한 설포닐우레아로 1995년 FDA의 승인을 받았다.

이러한 약리 작용을 갖는 글리메피리드 약물은 백색의 분말로 유기용매에 조금 용해되며, 물 또는 유성용제에 용해되지 않는 성질이 있다.

그러나 현재의 글리메피리드 약물은 기존의 제형이 정제로 되어 있는데 정제의 경우에는 약물이 글리메피리드와 같이 난용성의 제제의 경우에는 일반적으로 용출속도 및 용출율이 낮기 때문에 생체 흡수속도 및 생체 흡수속도 및 생체 이용률이 더디어서 약물의 발현에 문제가 있다.

한편 정제와 같은 기존 제형의 경우, 원료의 형상 또는 원료의 결정 형태에 따라 용출속도 및 용출율이 달라지는 등의 문제가 발생하지만 연질캅셀로 하여 가용화하는 경우 이와 같은 문제를 해결할 수 있다.

그러나 글리메피리드 약물을 연질캅셀 제형으로 하여 용출속도와 용출율을 향상시키고자 할 때에는 주성분 약물을 유성 또는 친수성 기제에 현탁시키는 방법으로써는 그 효과가 크지 않기 때문에 보다 용출속도와 용출율을 크게 향상시키기 위해서는 약물을 가용화시켜 연질캅셀의 내용물로 함이 요구되고 있다.

특히 글리메피리드와 같은 난용성 약물을 가용화시켜 연질캅셀화 함으로써 생체 이용률을 향상시킨 연질캅셀 제형은 다른 난용성 약물의 경우 국내외적으로 개시된 바 있으며, 그 예로써 은행잎 엑기스 연질캅셀제 및 그의 제조방법(국내특허 제112,624호, 제138,500호, (주)서흥캅셀), 파모티딘을 가용화시킨 내용물을 함유한 연질캅셀제(국내특허 제201,906호, (주)서흥캅셀), 비페닐디메틸디카르복실레이트를 가용화시킨 연질캅셀제(국내특허 제201,907호, (주)서흥캅셀) 등을 들 수 있다.

그러나 글리메피리드의 가용화를 통한 연질캅셀 제형의 개발은 상기 개시된 난용성 약물의 경우와는 다른 적절한 가용화 방법이 요구되는 것이다.

본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 상기와 같이 기존 제형의 용출속도및 생체 흡수 속도를 보다 향상시켜 당뇨병 환자에게 신속하게 약물의 발현이 나타나게 제형을 개발하기 위한 것으로써, 약물의 인체 흡수율 및 생체 흡수속도가 월등히 향상된 연질캅셀제를 개발하기 위한 것이다.

그러나 연질캅셀 제형으로 할 경우에는 일반적으로 알려진 연질캅셀 내용물의 처방 및 제조 방법인 콩기름, 소맥배아유, 월견초종자유 등과 같은 식물유 또는 중쇄지방산트리글리세라이드(MCT)와 같은 유성의 성질을 갖는 기제에 밀납 등의 현탁화제를 사용하여 주성분 약물을 현탁시키는 방법으로 할 경우에는 난용성 약물일 때에는 약물의 용출속도와 용출율을 크게 향상시키기에는 어려움이 있다.

또한 상기의 일반적인 연질캅셀 내용물 처방 및 제조 방법 보다 다소 진보된 방법으로 알려진 폴리에틸렌글리콜 400∼600 등과 같은 친수성 액상 기제에 폴리에틸렌글리콜 1,500∼6,000 등과 같은 친수성 반고형상 또는 고상의 물질을 혼합하여 주성분 약물을 현탁시키는 방법으로 할 경우에도 상기의 방법보다는 다소 용출속도와 용출율이 좋아질 수도 있지만 그 효과를 크게 기대할 수는 없다.

따라서 본 발명의 목적은 글리메피리드 0.1∼3.0 중량%에 친수성 기재인 폴리에틸렌글리콜 400∼600을 40∼75 중량%, 가용화제 및 용출촉진제 12∼44 중량%,피마자유폴리옥실유도체(Polyoxyethylene Caster Oil Derivatives : 상품명 Cremophor RH40, Cremophor EL)에서 선택된 1종 이상의 안정화제 9∼20 중량% ; 구연산, 아세트산, 젖산에서 선택된 유기산 1∼3 중량%, 적량의 정제수, 농글리세린을 혼합 가용화시킨 내용액을 젤라틴 피막으로 제피시켜 제조된 글리메피리드를 가용화시킨 연질캅셀제를 제공하는 것이다.

이때 상기 가용화제 및 용출촉진제는 라우로글리콜 90 (화학명: 프로필렌글리콜 모노라울레이트), 카프리욜 90 (화학명: 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트), 프로필렌카보네이트, 트란스큐톨-P (화학명: 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르)에서 선택된 1종 이상임을 특징으로 한다.

또한 본 발명은 가용화제 및 용출촉진제를 혼합 용해시킨 후 글리메피리드를 투입하여 약 60℃에서 교반 용해시키고, 약 40℃까지 냉각한 후, 안정화제, 친수성기제, 유기산, 정제수 등을 가하여 교반 용해시킨 후 실온으로 냉각하여 내용액을 균질화시킨 후 기포를 제거시켜 내용액을 제조하고 젤라틴 피막을 제피시킴을 특징으로 하는 글리메피리드를 가용화시킨 연질캅셀제의 제조방법을 제공하는 것이다.

이하 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.

본 발명의 구성으로써 첫째, 글리메피리드를 가용화시킴과 동시에 특히 용출율을 향상시키기 위하여 프로필렌글리콜 모노라울레이트, 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌카보네이트, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르를 적용한다. 이에 본 발명에서는 상기의 성분을 12∼44 중량%를 사용하여 본 발명의 목적을 달성하였다.

본 발명의 구성으로써 둘째, 글리메피리드를 가용화시킨 후에 가용화된 약물을 약학적 조성물로써 친수성 기제에 처방함으로써 약물의 분산성과 용출율을 향상시켰다. 이에 본 발명에서 적용하는 친수성기제로써는 연질캅셀에서 적용이 가능한 성분 중에서도 폴리에틸렌글리콜 400∼600, 프로필렌글리콜, 농글리세린, 정제수 등을 포함한다.

단 본 발명의 실시예에서는 폴리에틸렌글리콜 400, 농글리세린, 정제수를 40∼75 중량% 사용함으로써 본 발명의 목적을 달성하였다.

본 발명의 구성으로써 셋째, 글리메피리드를 가용화시킨 후 안정화제로써 pH 조정제인 구연산, 아세트산, 젖산 등을 사용할 수가 있는데 본 발명에서는 구연산을 1∼3 중량% 사용하여 본 발명의 목적을 달성하였다.

본 발명의 구성으로써 넷째, 글리메피리드를 가용화시킨 후 가용화된 약물과 친수성 기제의 안정화제로써 피마자유폴리옥실 유도체를 사용할 수가 있었는데 본발명에서는 Polyoxyl 35 castor oil(상품명 Cremophor EL)과 Polyoxyl 40 hydrogenatede castor oil(상품명 Cremophor RH40) 9∼20 중량%를 사용함으로써 본 발명의 목적을 달성하였다.

본 발명에서의 글리메피리드를 가용화하여 투명한 내용약물을 조제하는 방법은 먼저 라우로글리콜 90(상품명: Lauroglycol 90)과 프로필렌카보네이트를 혼합한 다음 글리메피리드를 서서히 투입하여 혼합하고, 약 60℃에서 용해시키고 투명하게 완전히 용해된 약물을 서서히 교반하면서 약 40℃까지 냉각한다.

크레모퍼 RH40 (상품명: Cremophor RH40), 폴리에틸렌글리콜 400, 농글리세린 그리고/또는 구연산을 정제수에 용해한 수용액/정제수의 순서로 40℃까지 냉각된 상기의 약물에 투입하여 교반하여 크레모퍼 RH40을 용해시킨다.

완전하게 투명하게 용해된 약물을 서서히 교반하면서 실온으로 냉각한 다음 균질화된 약물을 진공펌프를 사용하여 기포를 제거하여 연질캅셀의 내용물로 한다.

본 발명에서의 연질캅셀 피막은 일반적으로 연질캅셀 제조용으로 사용되고 있는 젤라틴과 가소제로써 농글리세린, 디-소르비톨액, 용제로써 정제수를 사용하여 젤라틴 용액을 제조하여 성형후 연질캅셀 제피로 한다. 이 때 연질캅셀 피막 제조시 첨가제로써 차광제, 착색제, 착향제, 보존제 등을 첨가하여도 관계는 없다.

또한 글리메피리드를 가용화한 내용물을 함유한 연질캅셀의 성형은 기존에 잘 알려진 바와 같은 방법인 로타리식 자동충전기를 사용하여 통상의 충전방법으로 성형한 다음 건조 및 선별공정을 거쳐 본 발명의 발명품으로 한다.

이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이러한 실시예들로 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

(실시예 1) 연질캅셀제의 제조

1캅셀 내용물 550mg 중

글리메피리드 1.00mg

프로필렌카보네이트 125.00mg

라우로글리콜90 50.00mg

크레모퍼 RH40 115.00mg

폴리에틸렌글리콜400 230.00mg

정제수 15.00mg

농글리세린 14.00mg

상기의 조성물로 한 약물의 조제방법은 먼저 프로필렌카보네이트 1,250g과라우로글리콜 90 500g에 글리피리드 10g을 투입하고 혼합한다.

이 혼합물을 약 60℃로 유지한 상태에서 Paddle stirer(교반기)로 약 1,200∼2,000rpm으로 교반하면서 용해를 확인한다. 글리메피리드가 완전히 용해된 것이 확인되면 서서히 교반하면서 약 40℃의 상태로 냉각한다.

이 혼합물을 약 40℃로 유지한 상태에서 크레모퍼 RH40 1,150g, 폴리에틸렌글리콜 400 2,300g, 정제수 150g, 농글리세린 140g의 순서로 순차적으로 투입하고 교반하면서 크레모퍼 RH40의 용해를 확인한다.

크레모퍼 RH40이 완전히 용해된 것이 확인되면 서서히 교반하면서 실온의 상태로 냉각한 다음 진공펌프를 사용 기포를 제거하여 10,000캅셀 분량의 연질캅셀 내용물로 한다.

본 실시예에서의 연질캅셀 피막의 제조는 일반적으로 알려진 방법으로 젤라틴-가소제 피막 용액을 제조하여 1캅셀당 젤라틴 150mg, 농글리세린 50mg, D-소르비톨액 15mg이 되게 한다.

본 실시예에서의 가용화제제의 연질캅셀 제조는 일반적으로 사용하고 있는 로타리식 자동충전기를 이용하여 통상의 충전방법으로 OVAL 10 Type, 내용물 충전량 550mg으로 성형한 다음 건조 및 선별공정을 거쳐 시제품을 제작하고 다음의 실시예 3에서 용출율 평가를 하였다.

(실시예 2) 연질캅셀제의 제조

1캅셀 내용물 550mg 중

글리메피리드 1.00mg

프로필렌카보네이트 125.00mg

라우로글리콜90 50.00mg

크레모퍼 RH40 115.00mg

폴리에틸렌글리콜400 215.00mg

정제수 15.00mg

구연산 15.00mg

농글리세린 14.00mg

상기의 조성물로 한 약물의 조제방법은 먼저 프로필렌카보네이트 1250g과 라우로글리콜90 500g에 글리피리드 10g을 투입하고, 혼합한다.

이 혼합물을 약 60℃로 유지한 상태에서 Paddle stirer(교반기)로 약 1,200∼2,000rpm으로 교반하면서 용해를 확인한다. 글리메피리드가 완전히 용해된 것이 확인되면 서서히 교반하면서, 약 40℃의 상태로 냉각한다.

이 혼합물을 약 40℃로 유지한 상태에서 크레모퍼 RH40 1,150g, 폴리에틸렌글리콜 400 2,150g, 농글리세린 140g의 순서로 순차적으로 투입하고 교반하면서 크레모퍼 RH40의 용해를 확인한다.

크레모퍼 RH40이 완전히 용해된 것이 확인되면 서서히 교반하면서 실온의 상태로 냉각한 다음 정제수 150g에 구연산 150g을 용해한 혼합물을 투입하고 교반한다.

상기의 혼합물을 진공펌프를 사용, 기포를 제거하여 10,000캅셀 분량의 연질캅셀 내용물로 한다.

(비교예 1)

비교예의 실험은 글리메피리드를 연질캅셀 내용물로써 가장 널리 사용되고 있는 방법인 식물유에 왁스류를 혼합하여 현탁시키는 방법으로 하였고, 다음과 같이 연질캅셀 샘플을 제조하여 비교하였다.

1캅셀 내용물 550mg중

글리메피리드 1.00mg

콩기름 489.00mg

백납 35.00mg

레시틴 25.00mg

상기의 조성물로 한 연질캅셀 내용물의 조제는 콩기름 4,890g과 백납 350g, 레시틴 250g을 혼합, 약 70℃ 가온한 후 서서히 냉각한 후 글리메피리드 10g을 투입, 교반기를 사용하여 충분히 균질화, 탈포함으로써 10,000 캅셀 분량의 비교 샘플 내용물로 한다.

이하 젤라틴 피막 용액의 제조와 연질캅셀 샘플은 상기의 실시예 1의 방법과동일하게 제조하였고, 이 샘플을 갖고 실시예 1, 2에서 제조한 시제품과 다음의 실시예 3에서 용출율의 비교 실험을 하였다.

(실시예 3) 용출율 실험 및 비교 평가

용출율의 비교평가는 본 발명에 적용하는 글리메피리드 약물을 수용성기제에 가용화시킨 연질캅셀제(실시예 1, 실시예 2)와 비교 실험군으로써 글리메피리드를 현탁시킨 연질캅셀제(비교예 1)과 현재 시판되고 있는 시판정제 1를 가지고 실험하였다.

글리메피리드의 용출시험은 B.P.와 대한약전의 용출시험법 제2법(Paddle법)에 따라 인공1액 900ml를 가지고 100rpm으로 30분간 실시하였으며, 액체크로마토그래프 실험법으로 시험하였다.

결과는 (표 1)과 같다.

글리메피리드의 용출율 시험 결과

시험대상용출시간	실시예 1	실시예 2	비교예 1	시판정제	비고
시험대상용출시간	실시예 1	실시예 2	비교예 1	샘플	비고
5분	75.05%	72.52%	23.00%	45.08%
10분	78.08%	75.08%	28.05%	53.20%
15분	79.47%	70.08%	35.82%	68.08%
40분	81.20%	74.06%	45.03%	73.05%

상기의 실험 결과로 알 수 있듯이 본 발명의 조성물과 제조 방법으로 제조한 실시예 1, 2는 용출시험 시작 5분 70% 이상의 용출율을 나타냈으며, 이는 비교예 1 및 시판정제에 비하여 현저하게 용출속도가 빠른 결과를 얻었다.

용출시험 완료(40분 경과) 후의 용출율도 실시예가 시판정제보다 거의 같거나 9∼10% 높은 결과를 얻었다.

다음은 본 발명의 조성물과 제조 방법으로 제조한 실시예 1, 2의 시제품을 가지고 함량 안정성 시험을 하여 글리메피리드 약효의 안정성을 평가하였다.

안정성 시험은 가속조건 35℃, RH 75%의 가속조건에서 6개월간 실시하였다

함량시험은 액체크로마토그래프법으로, 이동상은 인산이수소나트륨, 아세토니트릴, 물(0.5g:500ml:500ml)로 혼합한 후, 20% 인산으로 pH를 2.5∼3.5로 조절한 것이며, 유속은 1.0ml/min으로 하고, 흡수파장 228nm에서 HPLC로 측정한다.

실험결과는 (표 2)와 같다.

함량 안정성시험 결과

분류	실시예 1	실시예 2	비고
초기	99.8.%	100.3%
35℃RH 75%	1개월	99.7%	99.3%
	2개월	98.2%	98.3%
	4개월	96.3%	97.9%
	6개월	95.7%	97.3%

상기 안정성 시험 결과, 본 발명의 조성물과 제조 방법으로 제조한 실시예 1, 2의 시제품 모두 만족할 만한 품질 상에 안정성을 유지하는 것을 알 수 있었다.

본 발명의 효과는 글리메피리드를 프로필렌카보네이트, 라우로글리콜 90 등의 용제에 가용화한 후 폴리에틸렌글리콜 400 등의 친수성 기제에 혼합한 하고 크레모퍼 RH40등의 계면활성제와 구연산 등의 pH 조정제를 사용하여 함량 안정성과 용출율을 기존의 정제보다 높인 투명한 내용물을 함유한 연질캅셀 제형을 개발할 수 있었다.

Claims

글리메피리드 0.1∼3.0 중량%에 친수성 기재인 폴리에틸렌글리콜 400∼600을 40∼75 중량%, 가용화제 및 용출촉진제 12∼44 중량%, 피마자유폴리옥실유도체(Polyoxyethylene Caster Oil Derivatives : 상품명 Cremophor RH40, Cremophor EL)에서 선택된 1종 이상의 안정화제 9∼20 중량% ; 구연산, 아세트산, 젖산에서 선택된 유기산 1∼3 중량%, 적량의 정제수, 농글리세린을 혼합 가용화시킨 내용액을 젤라틴 피막으로 제피시켜 제조된 글리메피리드를 가용화시킨 연질캅셀제
제 1항에 있어서, 상기 가용화제 및 용출촉진제는 라우로글리콜 90 (화학명: 프로필렌글리콜 모노라울레이트), 카프리욜 90 (화학명: 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트), 프로필렌카보네이트, 트란스큐톨-P (화학명: 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르)에서 선택된 1종 이상임을 특징으로 하는 글리메피리드를 가용화시킨 연질캅셀제
가용화제 및 용출촉진제를 혼합 용해시킨 후 글리메피리드를 투입하여 약 60℃에서 교반 용해시키고, 약 40℃까지 냉각한 후, 안정화제, 친수성기제, 유기산,정제수 등을 가하여 교반 용해시킨 후 실온으로 냉각하여 내용액을 균질화시킨 후 기포를 제거시켜 내용액을 제조하고 젤라틴 피막을 제피시킴을 특징으로 하는 제1항의 글리메피리드를 가용화시킨 연질캅셀제의 제조방법